Регуляция активности растворимой гуанилатциклазы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.01.04, кандидат биологических наук Пятакова, Наталья Владимировна

• Пятакова, Наталья Владимировна
• кандидат биологических наук
• 2012

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Пятакова, Наталья Владимировна

Введение

Цель и задачи исследования

Обзор литературы

Глава 1. Растворимая гуанилатциклаза

1. Основные свойства растворимой гуанилатциклазы

2. Гетеродимерная структура растворимой гуанилатциклазы

3. Функциональные характеристики субъединиц фермента

- ]\-концевой регуляторный домен

- Центральный димеризационный домен

- С-каталитический домен

4. Механизм каталитической активности растворимой гуанилатциклазы

Глава 2. Эндогенный оксид азота - активатор растворимой гуанилатциклазы

1. Образование эндогенного оксида азота

2. Активация фермента оксидом азота

3. Антигипертензивное действие оксида азота

4. Антиагрегантное действие оксида азота

5. Роль растворимой гуанилатциклазы в агрегации тромбоцитов 23 Материалы и методы исследований

1. Использованные реактивы и материалы

2. Объект исследования

3. Выделение тромбоцитов из крови человека

4. Получение препарата растворимой гуанилатциклазы тромбоцитов 32 человека

5. Получение препарата растворимой гуанилатциклазы легких крысы

6. Определение концентрации белка

7. Определение активности гуанилатциклазы

8. Определение количества цГМФ

9. Проведение агрегации тромбоцитов

10. Статистическая обработка результатов

Результаты исследований и их обсуждение

Глава 1. Новые доноры оксида азота (N0)) - активаторы гуанилатциклазы и 39 ингибиторы агрегации тромбоцитов.

1. Производные ]\-нитропиразола

2. Производные бензотетразин-1,3-диоксида

3. Бензодифуроксан

4. Производные фуроксана, конденсированные с пиридазин-ди-1Ч- 63 оксидным циклом

Глава 2. Новые ингибиторы 1ЧО-зависимой активации растворимой 70 гуанилатциклазы

1. Карнозин - эндогенный дипептид

2. Амброксол (1а$о1уап) - муколитический препарат

3. Артемизинин - антималярийный препарат 86 Заключение 93 Выводы 99 Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Регуляция активности растворимой гуанилатциклазы»

Эндогенный оксид азота (N0), оказавшийся эндотелиальным фактором релаксации (ЭДФР), является одним из основных сосудорасширяющих факторов. В 1998 г. американским ученым Роберту Ферчготту, Луису Игнарро и Фериду Мураду за открытие роли оксида азота, как сигнальной молекулы в регуляции сердечно-сосудистой системы была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине.

Эндогенный N0 образуется из Ь-аргинина за счет окисления азота аминогруппы гуанидинового фрагмента под действием Ь-аргинин-ИО-синтазы [1]. Он участвует во многих жизненно-важных процессах [2, 3], является мощным фактором гемостаза. Оксид азота ингибирует агрегацию тромбоцитов [4] и рассматривается в настоящее время как эндогенный вазодилататор [5]. Основным внутриклеточным рецептором N0 является растворимая гуанилатциклаза (гуанозин-5-трифосфатлиаза (циклизующая) ЕС.4.6.1.2.).

Фермент катализирует биосинтез циклического 3',5'-гуанозинмонофосфата (цГМФ) из гуанозин-5-трифосфата (ГТФ). Циклический ГМФ является вторичным посредником, мощным регулятором метаболизма клетки, в значительной степени определяющим ее функции. Биологические эффекты цГМФ опосредуются тремя основными типами внутриклеточных эффекторов: цГМФ-зависимыми протеинкиназами [6], регулируемыми цГМФ - ионными каналами и фосфодиэстеразой [7]. Антиагрегантные свойства и сосудорасширяющее действие оксида азота связаны с активацией растворимой гуанилатциклазы и накоплением цГМФ [8]. Гидролиз цГМФ осуществляет фосфодиэстераза [7]. Однако, основным ферментом обмена цГМФ является гуанилатциклаза, и за накопление цГМФ в клетках отвечает именно этот фермент.

Гуанилатциклаза существует в двух формах: мембраносвязанная и растворимая. Эти формы представляют собой не только разные белки, но и ферменты с различными механизмами регуляции [9]. Мембраносвязанная гуанилатциклаза - это мономер, представляющий собой единую полипептидную цепь [9]. Эта форма фермента служит рецептором для натрийуретических пептидов [10]. Растворимая гуанилатциклаза является гетеродимером, состоящим из двух иммунологически различных субъединиц

И].

В данной работе будет рассматриваться только растворимая форма гуанилатциклазы, поскольку именно этот фермент лежит в основе молекулярных механизмов действия оксида азота. Растворимая гуанилатциклаза является широко распространенным ферментом и обнаружена в цитозольной фракции практически всех клеток млекопитающих. Однако интерес к ней резко возрос только в конце 80-х гг. прошлого века, после установления эндогенной природы оксида азота и идентификации его в качестве эндотелиального фактора релаксации (ЭДФР) [12]. Именно тогда появилась новая внутриклеточная сигнальная система - оксид азота - растворимая гуанилатциклаза - цГМФ.

Важная роль повсеместно распространенной сигнальной системы N0 - растворимая гуанилатциклаза - цГМФ в функции клеток, нарушение активности этой системы при многих патологических состояниях (гипертония, астма, сепсис, злокачественные новообразования) требуют создания препаратов, которые направленно регулировали активность этой системы и таким образом устраняли бы возникшие нарушения. Подобные модуляторы активности гуанилатциклазы способствовали бы выяснению физиологической значимости этого фермента и могли бы использоваться в качестве терапевтических средств [13].

Оксид азота опосредует многочисленные физиологические и патофизиологические процессы в сердечно-сосудистой системе. Дисфункция эндотелия, выполняющего защитные функции, наблюдается при различных сердечно-сосудистых заболеваниях, включающих атеросклероз, гипертонию, сердечную недостаточность, инсульт. Нарушение функции эндотелия сопровождается дефицитом оксида азота, который приводит к возникновению и развитию различных патологических состояний. В этих условиях замена эндогенного N0, введением соединений, способных генерировать его в организме обеспечивает основу для широкого использования фармакологических средств для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

Наиболее известными лекарственными средствами, которые долгие годы используются для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, таких как стенокардия, тяжелые формы гипертонии, комплексного лечения инфаркта миокарда и сердечной недостаточности и связанных с дефицитом образования эндогенного оксида азота, являются органические нитраты (нитроглицерин и др.). Механизм действия этих соединений был установлен только в конце 70-х гг., когда было обнаружено, что в результате их метаболизма образуется оксид азота, активирующий гуанилатциклазу, что приводит к накоплению цГМФ и вазодилатации. Физиологичность действия органических нитратов привлекла к себе пристальное внимание исследователей. Усилия многих ученых во всем мире были направлены на синтез соединений, которые могли бы стать источником N0 при введении в живой организм и таким образом оказаться эффективными вазодилататорами.

Однако, нежелательные побочные эффекты, возникающие при длительном применении органических нитратов, в том числе развитие толерантности, ограничивают их использование. Тем не менее, несмотря на накопленное к настоящему времени большое число активаторов гуанилатциклазы, генерирующих оксид азота, поиск новых доноров N0, способных быть использованными в качестве лекарственных средств, но более эффективных и менее токсичных - продолжается.

Нарушение активности сигнальной системы N0 - растворимая гуанилатциклаза -цГМФ возникает не только при патологических состояниях связанных с недостатком образования эндогенного N0 в организме, но и при его избытке (астма, сепсис, септический шок). При септическом шоке наблюдается значительное снижение артериального давления и снижение чувствительности к сосудосуживающим агентам. В этих случаях в качестве терапевтических средств необходимо использовать ингибиторы ИО-зависимой активации гуанилатциклазы. Однако, такие соединения, в отличие от МО-доноров, практически отсутствуют. Такие известные ингибиторы, как метиленовая синь, Ь483583 неспецифичны и могут быть источником образования токсичных продуктов [14]. Известные ингибиторы ЫО-зависимой активации ОБС^ {1Н-[1,2,4]оксадиазол-[4,3-а]хиноксалин-1} и N82028 {4Н-бром-1,2,4-оксадиазол-(4,3-с1)(б)(1,4)оказин-1} оказались гем-зависимыми ингибиторами [15,16, 17].

В связи с вышеизложенным поиск новых ЫО-доноров, способных активировать гуанилатциклазу, оказывать гипотензивный эффект и проявлять антиагрегантные свойства, а также выявление и исследование новых соединений, селективно ингибирующих 1чЮ-зависимую активацию фермента является важным и актуальным не только для выяснения физиологической значимости внутриклеточной сигнальной системы N0 -растворимая гуанилатциклаза - цГМФ, но и для решения задач практической медицины.

Цель исследования

Изучение механизмов направленной регуляции растворимой гуанилатциклазы новыми активаторами и ингибиторами фермента.

Задачи исследования

1. Выявить в качестве активаторов растворимой гуанилатциклазы новые потенциальные доноры оксида азота, относящиеся к различным классам химических соединений:

- производные 1Ч-нитропиразола

- производные бензотетразин -1,3-диоксида

- бензодифуроксан

- производные фуроксана, конденсированные с пиридазин-ди-Ы-оксидным циклом

2. Изучить способность соединений генерировать оксид азота, активировать растворимую гуанилатциклазу и ингибировать АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов

3. Выявить и исследовать в качестве ингибиторов МО-зависимой активации растворимой гуанилатциклазы новые соединения, в том числе некоторые лекарственные препараты:

- карнозин - эндогенный дипептид ((З-аланил-Ь-гистидин)

- амброксол - муколитический препарат

- артемизинин - антималярийный препарат.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Пятакова, Наталья Владимировна

выводы

1. Новые, ранее не исследованные потенциальные доноры оксида азота: производные И-нитропиразола, различающиеся заместителями в 3, 4 и 5 положениях пиразольного кольца, 5-нитро, 7-нитро, и 5,7-динитробензотетразин-1,3 диоксиды, бензодифуроксан генерируют оксид азота (N0), активируют растворимую гуанилатциклазу и ингибируют АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов человека с интенсивностью находящейся в полном соответствии со способностью соединений генерировать N0 и активировать гуанилатциклазу.

2. Производное фуроксана, конденсированное с пиридазин-ди-Ы-оксидной группировкой - 4,7 -диметил-1,2,5-оксадиазол-[3,4-а?]пиридазин-1,5,6-триоксид (ОПТО), являющийся МО-донором и его структурный аналог, производное фуразана - 4,7-диметил-1,2,5-оксадиазол-{3,4-£/] пиридазин-5,6-диоксид (ОПДО), не генерирующего N0, являются мощными активаторами гуанилатциклазы и тормозят АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с одинаковой интенсивностью (ГС50 равной 5*10"7 М). Сделано заключение, что для проявления гипотензивных свойств механизм активации гуанилатциклазы должен быть (хотя бы частично) МО-зависимым, тогда как эффективность антиагрегантного действия не зависит от механизма активации фермента.

3. Карнозин (эндогенный дипептид) является селективным ингибитором МО-зависимой активации гуанилатциклазы. Он тормозит активацию фермента МО-донорами, но не влияет на стимуляцию гуанилатциклазы соединениями не генерирующими N0. Ингибирование карнозином N0 -зависимой активации гуанилатциклазы обусловлено взаимодействием карнозина с Бе2+ гема фермента.

4. Амброксол (муколитический препарат) и артемизинин (антималярийное средство) - ингибируют МО-зависимую активацию гуанилатциклазы и не влияют на активацию фермента протопорфирином IX. Выдвинуто представление, что молекулярный механизм терапевтического действия этих препаратов включает в себя ингибирование N0 -зависимой активации растворимой гуанилатциклазы.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Одной из основных задач данной работы было исследование способности новых доноров оксида азота активировать растворимую гуанилатциклазу и проявлять антиагрегантные свойства - ингибировать АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов.

Ранее нами было показано [77], что функционирование тромбоцитарной гуанилатциклазы и агрегационная способность тромбоцитов взаимосвязаны. Активация гуанилатциклазы тормозит агрегацию тромбоцитов и регуляторная роль гуанилатциклазы проявляется на самой ранней (обратимой) стадии агрегационного процесса. Поэтому, активаторы фермента будут не только ослаблять гиперагрегацию тромбоцитов, но и (что особенно важно) предупреждать (или ослаблять) спонтанную агрегацию, следовательно, предупреждать возникновение и развитие сосудистых осложнений.

При изучении новых доноров оксида азота особое внимание обращалось на способность активаторов фермента ингибировать АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Полученные результаты показали, что все исследованные >Ю-доноры активировали гуанилатциклазу пропорционально количеству образовавшегося оксида азота и ингибировали АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов с интенсивностью полностью соответствующей величине стимулирующего эффекта соединения на активность гуанилатциклазы.

В этой связи особого внимания заслуживает выявленный нами мощный антиагрегантный эффект исследованного производного Ы-нитропиразола - 3,5-диметил-Ы-нитропиразол. Соединение оказалось наиболее активным стимулятором гуанилатциклазной активности, а также мощным ингибитором АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов с величиной Ю50 равной 7'10"9М. Для сравнения величина ГС50 для нитропруссида натрия составляла 5*10"5М.

Из производных бензотетразин-1,3-ди-Ь[-оксида (ранее не исследованных классов доноров N0) наиболее эффективным активатором гуанилатциклазы оказался 7-нитробензотетразин-ди- И-оксид. Величина Ю50 ингибирования АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов этим соединением составляла на порядок ниже чем для нитропруссида натрия.

Впервые установлено, что известный вазодилататор (генерирующий оксид азота) бензодифуроксан, оказался мощным ингибитором агрегации тромбоцитов с величиной 1С5о равной 6-10"8М.

Эти результаты подтверждают полученные нами ранее данные при изучении различных МО-доноров [163 - 166], когда было показано, что внутри каждого класса исследованных МО-доноров наиболее активный донор N0 был наиболее мощным активатором гуанилатциклазы и наиболее сильным ингибитором АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

Таким образом, на основании величины стимулирующего эффекта соединения на гуанилатциклазу могла прогнозироваться фармакологическая активность (гипотензивная и антиагрегантная) исследованных доноров N0.

Известно, что основным недостатком использования нитровазодилататоров (генерирующих оксид азота) является возникновение нежелательных побочных эффектов, в том числе развитие толерантности, которое связывают с истощением эндогенных тиолов, необходимых для генерирования оксида азота из исследуемых N0-доноров [167 - 170]. В связи с этим, большое внимание уделяется соединениям, активирующим гуанилатциклазу по МО-независимому механизму. Именно поэтому в настоящее время в качестве новых МО-доноров часто исследуют производные фуроксана, которые нередко являются тиол-независимыми донорами оксида азота [95, 171, 172]. В дальнейших работах различных авторов были представлены данные о способности новых синтезированных фуроксанов быть не только вазодилататорами, но и эффективными антиагрегантами [173, 174].

В этом отношении особого внимания заслуживают полученные нами результаты по исследованию нового ИО-донора - ОПТО (4,7-диметил-1,2,5-оксадиазол[3,4-с1]-пиридазин-1,5,6-триоксид). Как уже указывалось выше, ОПТО генерирует оксид азота благодаря присутствию в его молекуле фуроксановой группировки. Однако, интенсивность активации гуанилатциклазы этим соединением была значительно выше, чем это соответствовало количеству образовавшегося оксида азота. Это обусловлено тем, что в молекуле ОПТО помимо фуроксановой группировки присутствует также пиридазин-ди-М-оксидная группа. Последняя резко усиливала активацию растворимой гуанилатциклазы благодаря своей способности взаимодействовать с Бе2* тема гуанилатциклазы независимо от N0, экстрагировать Ре из плоскости порфиринового кольца и вызывать сильный стимулирующий эффект по МО-независимому механизму. В результате совместного действия обеих группировок происходило резкое стимулирование гуанилатциклазной активности, которое вызывало мощное вазорелаксантное и антиагрегантное действие. Таким образом, ОПТО обладает цепными физиологическими свойствами, которые могут быть использованы при создании новых эффективных препаратов для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.

На основании данных полученных с ОПТО можно заключить, что для создания эффективных вазодилататоров соединение должно быть ИО-донором в молекуле которого дополнительно присутствует группировка, активирующая гуанилатциклазу по Ж)-независимому механизму. В результате, резко усиливается стимулирующий эффект использованного МО-донора и осуществляется мощное гипотензивное действие.

Сопоставление же свойств ОПТО (являющегося 1ЧО-донором) с его структурным аналогом ОПДО (производного фуразана, не генерирующего оксид азота) позволило дополнительно сделать и другие важные выводы. Если для проявления гипотензивных свойств исследуемыми соединениями механизм активации ими гуаиилатциклазы должен быть (хотя бы частично) ЫО-зависимым, то эффективность антиагрегантного действия активаторов гуаиилатциклазы не зависит от механизма активации фермента. Кроме того, как уже отмечалось выше, отличительной чертой антиагрегантов, являющихся активаторами гуаиилатциклазы, будет способность соединений не только снижать гиперагрегацию тромбоцитов, но и предупреждать спонтанную агрегацию а, следовательно, предупреждать возникновение и развитие сосудистых осложнений.

Таким образом, синтез новых доноров оксида азота, исследование их влияния на растворимую гуанилатциклазу, выявление среди них наиболее активных стимуляторов фермента для фармакологических исследований, является молекулярной основой для направленного поиска и создания новых, эффективных, антигипертензивных и антиагрегантных препаратов, а представленные данные являются важными для решения задач практической медицины.

Впервые выявленная способность карнозина - эндогенного дипептида ((З-аланил-Ь-гистидина) избирательно блокировать >Ю-зависимую активацию растворимой гуаиилатциклазы заслуживает особого внимания. Благодаря полученным результатам возникает возможность использования карнозина в качестве лечебного средства при патологических состояниях, связанных с избытком генерирования эндогенного оксида азота в организме и усилением активности внутриклеточной сигнальной системы N0 -растворимая гуанилатциклаза - цГМФ (например, при астме). Следует подчеркнуть, что карнозин нетоксичен, удобен для применения в клинической практике [121], соединение полностью метаболизируется в организме человека и не накапливается в органах млекопитающих при длительном применении. Известно, что карнозин уже используется в качестве лекарственного средства в офтальмологии [175,176].

Представленные результаты о вовлечении сигнальной системы N0 - растворимая гуанилатциклаза - цГМФ (прямо или косвенно) в механизм терапевтического действия амброксола (муколитического препарата) и артемизинина (антималярийного средства) имеет важное значение как для создания новых эффективных лекарственных препаратов, так и для уточнения (а возможно и пересмотра) существующих представлений о механизме действия известных лекарств [177].

Известные данные, что воспалительные процессы в дыхательных путях у людей больных астмой сопровождаются экспрессией индуцибельной NO-синтазы, привели к представлению о возможном создании новых муколитических препаратов на основе ингибиторов NO-синтазы [131]. С другой стороны, полученные нами данные о торможении амброксолом NO-зависимой активации растворимой гуанилатциклазы, впервые указывают на возможность создания новых муколитических средств на основе ингибиторов NO-зависимой активации растворимой гуанилатциклазы. Последнее обстоятельство имеет преимущество, поскольку при этом снижается в основном только избыточное образование N0 и не подавляется его синтез, который необходим для регуляции нормальных физиологических функций дыхательного тракта.

Молекулярный механизм выявленной и изученной нами ингибиторной активности артемизинина требует дальнейшего изучения. Однако, сам факт торможения артемизинином NO-зависимой активации растворимой гуанилатциклазы позволяет предположить перспективность поиска новых антималярийных средств среди ингибиторов NO-зависимой активации гуанилатциклазы. На это свойство артемизинина следует обратить особое внимание еще и потому, что как уже указывалось выше, в ряде случаев протекания малярии вызванной P. Falciparum возникает патологическое состояние, выражающееся в сильной системной легочной вазодилатации, что может приводить к летальным исходам [160]. Данное патологическое состояние имеет много общего с септическим шоком, который сопровождается резким усилением NO-зависимой активации гуанилатциклазы .[14]. Гипотензия при септическом шоке купировалась метиленовым синим, который повышал давление у каждого пациента [161, 162]. Не исключена возможность аналогичного действия артемизинина. Таким образом, представленные данные предполагают перспективность поиска новых антималярийных средств среди ингибиторов МО-зависимой активации растворимой гуанилатциклазы и обосновывают необходимость учета влияния антипротозойных и противопаразитных препаратов на активность растворимой гуанилатциклазы.

Итак, представленные в настоящей работе данные о механизмах направленной регуляции активности растворимой гуанилатциклазы, представляют значительный интерес не только в плане широких энзимологических исследований, но и для решения задач практической медицины.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Пятакова, Наталья Владимировна, 2012 год

1. Palmer R.M.J., Ashton D.S., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine.//Nature. 1988. V. 333. P. 664-666.

2. Snyder S.M. Nitric oxide: first in class of neurotransmitters.// Science. 1992. V. 257. P. 494496.

3. Hibbs J.B., J, Taintor R.R. and Vavrin Z. Macrophage cytotoxicity: role for L-arginine deiminase and imino nitrogen oxidation to nitrite.// Science. 1987. V. 235. P. 473-476.

4. Busse R. Luckhoff A. Bassenge E. Endothelium-derived relaxing factor ingibits platelet activation.//Naunyn Schmieberks Arch. Farmacol. 1987. V. 336. P. 566-567.

5. Moncada S., Higgs E.A. Molecular mechanism and therapeutic strategis related to nitric oxide.// FASEB J. 1995. V. 9. P. 1319-1330.

6. Hoffmann F., Feil R., Kleppisch T., Schlossmann J. Function of cGMP-dependent proteinkinases as revealed by gene deletion.//Physiol. Pev. 2006 V. 86. P. 1-23.

7. Beavo J.A. Cyclic nucleotide phosphodiesterases: functional implications of multiple isoforms.// Physiol. Rev. 1995. V. 75. P. 725-748.

8. Северина И.С. Растворимая гуанилатциклаза тромбоцитов: значение тема в регуляции ферментативной активности, роль фермента в агрегации тромбоцитов.// Биохимия. 1994. V. 59(3). Р. 325-339.

9. Lucas К. A., Pitari G.M., Kazeronian A., Ruitz-Stewart I., Park J., Schultz S., Chepenik K.P., Waldman S.A. Guanylyl cyclase and signaling by cyclic GMP.// Pharmacol. Rev. 2000. V. 52. P. 375-413.

10. Castro L.R., Verde I., Cooper D.M., Fischmeister R. Cyclic guanosine monophosphate compartmentation in rat cardiac myocytes.// Circulation. 2006. V. 113. P. 2221-2228.

11. Zabel U., Hausler G., Weeger M., Schmidt H.H. Homodimerization of soluble guanylyl cyclase affinity tag.// J. Biol. Chem. 1999. V. 274. P. 18149-18152.

12. Ignarro L.J., Napoli C., Loscalso J. Nitric oxide donors and cardiovascular agents modulating the bioactivity of nitric oxide. An overview.// Circ.Res. 2002. V. 90. P. 21-28.

13. Hobbs A.J., Ignarro L.J. Nitric oxide-cyclic GMP-signal transduction system.// Methods Enzymol. 1996. V. 269. P. 134-148.

14. Hobbs A. J. Soluble guanylate: the forgotten sibling.// TiPS. 1997. V. 18. P. 484 491.

15. Schrammel A., Behrends S., Schmidt K., Koesling D., Mayer B. Characterization of 1H-l,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-l-one (ODQ) as a heme site inhibitor of nitric oxidesensitive guanylyl cyclase.// Mol. Pharmacol. 1996. V. 50. P. 1-5.

16. Zhao Y., Brandish P.E., Di Valentin M., Schelvis J.P., Babcock G.T., Marietta M.A. Inhibition of soluble guanylate cyclase by ODQ. / Biochemistry. 2000. V. 39. P. 10848-10854.

17. Olesen S.P., Drejer J., Axelsson O., Moldt P., Bang L., Nielsen-Kudsk J.E., Busse R., Mulsch A. Characterization of NS2028 as a specific inhibitor of soluble guanylyl cyclase.// Br. J. Pharmacol. 1998. V. 123. P. 299-309.

18. DerbystrireE.R., Fernhoff N.B., Deng S., Marietta M.A. Nusleotede regulation of soluble guanylate cyclase substrate specificity.// Biochemestry.2009. V. 48 P. 7519-7524.

19. Gerzer R., Bohme E., Hofman F., Schultz G. Soluble guanylate cyclase purified from bovine lung contain heme and copper.// FEBS Lett. 1981. V. 132. P. 71-74.

20. Poulos T.L. Soluble guanylate cyclase.// Curr. Opin. Strukt. Biol. 2006. V. 16. P. 736-743.

21. Bellamy T.C., Wood K.S., Garthwaite J. On the activation of soluble guanylyl cyclase by nitric oxide.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2002. V. 99(1). P. 507-510.

22. Negrerie M., Bouzhir L., Martin J.L., Liebl U. Control of nitric oxide dynamics by guanylate cyclase in its activated state.// J. Biol. Chem. 2001. V. 276. P. 46816-46821.

23. Ignarro L.J., Adams J.B., Horwitz P.M., Wood K.S. Activation of soluble guanylate cyclase by NO-hemoproteins involves NO-heme exchange: comporison of heme-containing and heme-deficient enzyme forms.// J. Biol.Chem. 1986. V. 261. P. 4997-5002.

24. Северина И.С. Оксид азота. Роль растворимой гуанилатциклазы в механизмах его физиологических эффектов.// Вопр. мед. Химии. 2002. №. 48. С. 3-35.

25. Stone J.R., Marietta М.А. Soluble guanylyl cyclase from bovine lung: activation with nitric oxide and carbon monoxide and spectral characterisation of the ferrous and ferric states.// Biochemistry. 1994. V. 33. P. 5636-5640.

26. Braughler J. Soluble guanylate cyclase activation by nitric oxide and its reversal Involvement of sulfhydryl group oxidation and reduction.// Biochem. Pharmacol. 1983. V. 32. P. 811-818.

27. Wu X.B., Brune В., von Appen F., Ulrich V. Reversible activation of soluble guanylate cyclase by oxidizing agents.// Arch. Bioch. Biophys. 1992. V. 294. P. 55-82.

28. Murad F., Mittal C.K., Arnold W.P., Katsuki S., Kimura H. Guanylate cyclase activation by azide, nitrocompounds, nitric oxide and hydroxyl radical fnd inhibition by hemoglobin and mioglobin.//Adv. Cycl.Nucl. Res. 1978. V. 9. P. 145-158.

29. Graff G., Stephenson J.H., Glass D.B., Haddox M.K., Goldberg N.D. Activation of soluble splenic cellguanylate cyclase by prostaglandin endoperoxides and fatty acid hydroperoxides.// J. Biol.Chem. 1978. V. 10(253). P. 7662-7676.

30. Северина И.С., Бусыгина О.Г. Роль карнозина в функционировании растворимой гуанилатциклазы.//Биохимия. 1992. Т. 57. С. 1330-1336.

31. Koesling D., Herz J., Causepohl H., Niroomand F., Hinsch K.D., Mulsch A., Böhme E., Shultz G., Frank R. The primary structure of the 70 kDa subunit of bovine soluble guanylate cyclase.// FEBS Lett. 1988. V. 239. P. 29-34.

32. Yuen P.S., Potter L.R., Garbers D.L. A new form of guanylyl cyclase is preferentially expressed in rat kidney.//Biochemistry. 1990. V. 29. P. 10872-10878.

33. Gupta G., Azam M., Yang L., Danziger R.S. The beta2 subunit inhibits stimulation of the alpha 1 /beta 1 form of soluble guanylyl cyclase by nitric oxide. Potential relevance to regulation of blood pressure.// J.Clin.Invest. 1997. V. 100. P. 488-492.

34. Mayer B., Koesling D. cGMP signalling beyond nitric oxide.// Trends Pharmacol. Sci. 2001. V. 22. P. 546-548.

35. Lyer L.M., Anantharaman V., Aravind L. Ancient conserved domains shared by animal soluble guanylyl cyclase and bacterial signaling proteins.// BMS Genomics. 2003. 4,5.

36. Nioche P., Berka V., Vipond J., Mintin N., Tsai A.L., Raman C.S. Fentomolar sensitivity of a NO sensor from Clostridium butulinum.// Science. 2003. V. 306. P. 1550-1553.

37. Buechler W.A., Nacane M., Murad F. Expression of soluble guanylate cyclase activity requires both enzyme subunits.// Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 174. P. 351-357.

38. Wedel B., Harteneck C., Foerster J., Friede A., Shultz G., Koesling D. Functional domains of soluble guanylyl cyclase.// J. Biol. Chem. 1995. Y. 270. P. 24871-24875.

39. Foerster J.,Harteneck C., Malkewitz J., Shultz G., Koesling D. A functional heme-binding site of soluble guanylyl cyclase requires intact N-terminal of alpha 1 and beta 1 subunits.// Eur.J.Biochemistry. 1996. V. 240. P. 380-386.

40. Koglin M., Behrends S. A functional domain of the alpha 1 subunit of soluble guanylyl cyclase is necessary for activation of the enzyme by nitric oxide, YC-1 but is not involved in heme binding.// J. Biol. Chem. 2003. V. 278. P. 12590-12597.

41. Pellicena P.,Karow D.S., Boon E.M., Marietta M. Cristal structure of an oxygen-binding heme domain related to soluble guanylate cyclases.// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004. V. 101. P. 12854-12859.

42. Sohmidt R.M., Schramm M., Sohroder Н., Wunder F., Stasch J.P. Identification of residues crucially involved in the binding of the heme moiety of soluble guanylate cyclase.// J. Biol. Chem. 2004. V. 279. P. 3025-3032.

43. Wedel В., Humbert P., Harteneck C., Foerster J., Malkewitz J., Böhme E., Shultz G. Mutation of His-105 in the beta 1 subunit yields a nitric oxide insensitive form of soluble guanylyl cyclase.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1994. V. 91. P. 2592-2596.

44. Friede A., Wedel В., Harteneck С., Foerster J., Shultz G., Koesling D. Functions of conserved cysteines of soluble guanylyl cyclase.// Biochemistry. 1997. V. 36. P. 1194-1198.

45. Tesmer J. J., Sunahara R.K., Gilman A., Sprang S.R. Crystal structure of the catalytic domains of adenylyl cyclase in a complex with Gsalpha.GTPgammaS.// Science. 1997. V. 278. P. 1907-1916.

46. Liu Y., Ruoho A.E., Rao V.D., Harley J.H. Catalytic mechanism of the adenylyl and guanylyl cyclases: modeling and mutational analisis.// Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 1997. V. 94. P. 13414-13419.

47. Sunahara R.K., Beuve A., Tesmer J. J., Sprang S.R., Garbers D.L., Gilman A.G. Exchange of substrate and ingibitor specifities between adenylyl and guanylyl cyclases.// J. Biol. Chem. 1998. V. 273. P. 16332-16338.

48. Waldman S.A., Murad F. Cyclic GMP synthesis and function.// Pharmacol. Rev. 1987 V. 39. P. 163-196.

49. Мирошниченко В.П., Бусыгина О.Г., Северина И.С. Аналогия и различие растворимых форм гуанилатциклазы сердца и тромбоцитов крови крысы.// Вопр. мед. химии. 1989. №4. С. 60-66.

50. Palmer R.M.J., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium derived relaxing factor.//Nature. 1987. V. 327. P. 5524-5526.

51. Sase K., Mishel T. Caveolin versus calmodylin. Caunterbalancing allosteric modulators of endothelial nitric oxides synthase.// J. Biol. Chem. 1997 V. 272. P. 25907-25912.

52. Bellamy T.C.,Griffits C., Garthwaite J. Differential sensitivity of guanylyl cyclaseand mitochondrial respiration to nitric oxide measured using clamped concentration.// J. Biol. Chem. 2002. V. 777. P. 31801-31807.

53. Zhang H., Lu M., Zhang Y., Li Z. Primary response of the sGC heme binding domain to the cleavage of the Fe-His bond.// Bioinformation. 2008. V. 2. P. 296-300.

54. Capece L., Estrin D.A., Marti M.A. Dynamical characterization of the heme oxygen binding (HNOX) domain. Insight into soluble guanylate cyclase allosteric transition.// Biochemistry. 2008. Y. 47. P. 9416-9427.

55. Goodrich L.E., Paulat F., Praneeth V.K., Lehnert N. Electronic structure of heme-nitrosyls and significance for nitric oxide reactivity, sensing, transportand toxicity in biological systems.// Inorg. Chem. 2010. V. 49 (14). P. 6293-6316.

56. Ignarro L.J. Haem dependent activation of cytosolic guanylate cyclase by nitric oxide: a widespread signal transduction mechanism.// Bioch. Society Transactions. 1993. V. 20. P. 465469.

57. Ignarro L.J., Adams J.B., Horwitz P.M., Wood K.S. Activation of soluble guanylate cyclase by NO-heme proteins involves NO-heme change comparison of heme-containing and heme-deficient enzyme.// J. Biol. Chem. 1995. V. 261. P. 4997-5002.

58. Ignarro L.J., Napoli C., Loscalso J. Nitric oxide donors and cardiovascular agent modulating the bioactivity of nitric oxide.// Circ. Res. 2002. V. 90. P. 21-28.

59. Mason R.P., Cockcroft J.R. Fargeting nitric oxide with drug therapy.// J. Clin. Hypertens (Greenwich). 2006. (12Suppl 4). P. 40-52.

60. Gerzer R., Karrenbrock В., Siess W., Heim J.M. Direct comparison of the effect of SNP, Sin-1 and various nitrates on platelet aggregation and sGC activity.// Tromb. Res. 1988. V. 9(4). P. 341-353.

61. Zhou Q., Hellermann G.R., Solomonson L.P. Nitric oxide release from resting human platelets.// Tromb. Res. 1995. V. 77. P. 87-96.

62. Waldman R., Walter U. Cyclic nucleotides elevating vasodilators inhibit platelet aggregation at an early step of the activation cascade.// Eur. J. Pharmacol. 1989. V. 159(3) P. 317-321.

63. Born G.V. Adenosine diphosphate as a mediator of platelet aggregation in vivo; an editorial view.// Curculation. 1985. V. 72(4). P. 741-746.

64. Чирков Ю.Ю., Белушкина H.H., Тыщук И.А., Северина И.С. Роль гуанилатциклазы в регуляции агрегации тромбоцитов.// Вестник АМН СССР. 1991. №10. С. 51-54.

65. Severina I.S., Belushkina N.N. Increase in activating ability of human platelet guanylate cyclase during aggregation.// Biochem. Internat. 1992. V. 28(4). P. 621-631.

66. Чирков Ю.Ю., Белушкина H.H., Тыщук И.А., Северина И.С. Изменение гуанилатциклазной активности тромбоцитов человека при АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.// Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1991. Т. Ill (2).С. 152-154.

67. Chirkov Yu.Yu., Belushkina N.N., Severina I.S. Increase in reactivity of human platelet guanylate cyclase during aggregation potentiates the disaggregation capacity of sodium nitroprusside.//Clinic. Exptl. Pharmacol. Physiol. 1991. V. 18. P. 517-524.

68. Chirkov Yu.Yu., Tyshchuk I.A., Severina I.S. Guanylate cyclase in human platelets with different aggregability.// Experrientia. 1990. V. 46. P. 697-699.

69. Чирков Ю.Ю., Тыщук И.А., Северина И.С., Старосельцева JT.K. Гуанилатциклаза тромбоцитов человека при сахарном диабете.// Бюлл. Эксп. Биол. Мед. 1989. №3. С. 300302.

70. Kitagawa S., Kotani К., Kametani F. Inhibitory mechanism of cis-polyunsaturated fatty acids on platelet aggregation and membrane fluidity.// Biochem. Biophys. Acta.1990. V. 1054. P. 114-118.

71. Severina I.S. Soluble guanylate cyclase of platelets: function and regulation in normal and pathological states.// Edv. Enzyme Reg. 1992. V. 32 P. 35-56.

72. Severina I.S., Belushkina N.N., Grigoryev N.B. Inhibition of ADP-induced human platelet aggregation by a new class of soluble guanylate cyclase activators capable of nitric oxide generation.// Biochem. Molec. Biol. Internat. 1994. V. 33. P. 957-967.

73. Белушкина H.H., Григорьев Н.Б., Северина И.С. Ингибирование агрегации тромбоцитов человека новым классом активаторов гуанилатциклазы, генерирующих оксид азота.//Биохимия. 1994. Т. 59. С. 1689-1699.

74. Северина И.С. Тромбоцитарная гуанилатциклаза: роль гема в регуляции ферментативной активности и роль фермента в агрегации тромбоцитов.// Биохимия. 1994. Т. 59(3). С. 325-337.

75. Severina I.S., Bussygina O.G., Belushkina N.N., Grigoryev N.B. Guanidine thiol a new activator of soluble guanylate cyclase with antihypertensive and antiaggregatory properties.// Biochem. Molec. Biol. Internat. 1995. V. 36(4). P. 913-925.

76. Северина И.С. Растворимые формы гуанилатциклазы, механизм активации оксидом азота. Роль в агрегации тромбоцитов.// Вестник Российской Акад. Мед. Наук. 1995. №2. С. 41-46.

77. Белушкина Н.Н., Северина И.С. Ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов человека гуанидинотиолами новым классом активаторов гуанилатциклазы и субстратов NO-синтазы.// Биохимия. 1996. Т. 61. С. 12-16.

78. Chirkov Yu.Yu., Horowitz J.D. Impaired tissue responsiveness to organic nitrates and nitric oxide: a new therapeutic frontier.// Pharmacol. Ther. 2007. V. 116 (2). P. 287-305.

79. Chirkov Yu.Yu. Platelet hyperaggregability: impaired responsiveness to nitric oxide ("platelet NO resistance") as a therapeutic target. // Cardiovasc.Drug Ther. 2008 -22, 193-203.

80. Mergia E., Koesling D., Friebe A. Genetic mouse models of the NO-receptor soluble guanylyl cyclases.// Handb. Exp. Pharmacol. 2009. V. 191. P. 33-46.

81. Dangel O., Mergia E., Karlisch K., Groneberg D., Koesling D., Friebe A. Nitric oxide -sensitive guanylyl cyclase is the only nitric oxide receptor mediating platelet inhibition.// J. Tromb. Haemost. 2010. V. 8(6). P. 1343-1352.

82. Bradford H.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding.// Analytical Biochemistry. 1976. V. 72. P. 248-254.

83. Garbers D.L., Murad F. Guanylate cyclase assay: methods. // Adv. Cycl. Nucleotide Res. 1979. V. 10. P. 57-67.

84. Чирков Ю.Ю., Тыщук И.А., Белушкина H.H., Северина И.С. Гуанилатциклаза тромбоцитов крови человека.// Биохимия. 1987. Т. 52. С. 956-963.

85. Bayer J.H. The C-nitro derivatives of five-membered N-and N,0 heterocycles.// VCH Nitroazoles. 1986. V. 1. P. 368.

86. Левина В.И., Григорьев Д.А., Григорьев Н.Б. Использование реакции образования нитропруссид-иона для непрямого полярографического детектирования соединений, генерирующих окись азота.// Хим. Фарм. Журн. 1995. № 8. С. 56-59.

87. Koikov L.N., Alekseeva V.V., Lisitza E.A., Krichevsky E.S.,Grigoryev N.B.,Danilov A.V., Severina I.S., Pyatakova N.V., Granik V.G. Amidoximes and hidroxamic acids as nitric oxides donors.// Mendeleev Commn. 1998. P. 165-168.

88. Граник В.Г., Григорьев Н.Б. Оксид азота (NO). Новый путь к поиску лекарств.// М. «Вузовская книга» 2004. С. 58-196.

89. Курбанов И.С., Мордвинцев П.И., Алиев Д.И., Ванин А.Ф. Влияние тиоловых соединений железа на продукцию окиси азота из нитропруссида и нитроглицерина// Вопр.Мед.химии. 1989. Т. 35(6). С. 87-91.

90. Garthwaite J., Southam E., Boulton C.L., Nielsen E.B., Schmidt K., and Mayer B. Potent and selective inhibition of nitric oxide-sensitive guanylyl cyclase by l-H-l,2,4]oxadiazolo[4,3-a]quinoxalin-l-one.//Mol.Pharmacol. 1995. V. 48. P. 184-188.

91. Граник В.Г., Рябова С.Ю., Григорьев Н.Б. Экзогенные доноры N0 и ингибиторы его образования.// Успехи химии. 1997. Т.66(8). С. 792-807.

92. Ferioli R., Folko С.С., Ferriti A., Gasco A.M., Medana С., Fruttero R., Cerelli M., Gasko A. A new class of furoxan derivatives as NO-donors: mechanism of action and biological activity.// Br. J. Pharmacol. 1995. V. 114. P. 816-820.

93. Cerecetto H., Porcal W. Pharmacological properties of furoxans and bensofuroxans: recent development.//Mini Rev. Med. Chem. 2005. V. 5(1). P. 57-71.

94. Hecker M., Vorhoff W., Вага A.T., Mordvintceb P.I., Busse R. Characterization of furoxans as a new class of tolerance-resistent nitrovasodilators.// Naynyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1995. V. 351(4). P. 426-432.

95. Овчинников H.B., Хропов Ю.В., Бусыгина О.Г., Коц А.Я., Украинцев К.Э., Махова Н.Н., Буларгина Т.В., Северина И.С. Патент РФ №2123046. 1998.

96. Kamisaki Y., Waldman S.A., Murad F. The involvement of catalytic site tiol group in the activation of soluble guanylate cyclase by sodium nitroprusside.// Arch. Biochem. Biophys. 1986. V. 251. P. 709-714.

97. Reddy D.,Reddy N.S., Chandrashekar Т.К., van Willigen N. Oxidation of cobalt (II) tetrapyrroles in the presence of an electron acceptor.// Chem. Soc. Dalton Trans. 1991. P. 20972101.

98. Boldyrev A.A., Severin S.E. The fristidine-containingdipeptides,carnosine and anserine: distribution, properties and biological significance.// Advances in enzyme regulation. 1990. V. 30. P. 175-193.

99. Boldyrev A.A. Does carnosine possess direct antioxidant activity.// Int.J. Biochem. 1993. V. 25. P. 1101-1107.

100. Болдырев А.А. Антиоксидантное действие карнозина в экспериментах in vivo.// В Кн. Карнозин. Биологоическое значение и возможности применения в медицине. Из-во МГУ. 1998. С. 252-269.

101. Северина И.С. Гуанилатциклаза функции в норме и при патологии.// Вестник академии мед. наук. 1987. №7. С. 41-47.

102. Severina I.S., Bussygina O.G. Pole of heme in the regulation of human and rat plateletsoluble guanylate cyclase.// Biochem. Internat. 1991. V. 8. P. 1143-1154.

103. Tsai S., Adamik R.A.,Manganiello V., Vaughan M. Regulation of activity of purifiedguanylate cyclase from liver that is unresponsive to nitric oxide. // Biochem.J. 1985. V. 215. P.447.455.

104. Бусыгина О.Г., Северина И.С. Гемдефицитная растворимая гуанилатциклаза тромбоцитов крысы.//Биохимия. 1991. Т. 56. С. 487-493.

105. Северина И.С., Бусыгина О.Г., Пятакова Н.В. Карнозин как регулятор растворимой гуанилатциклазы.// Биохимия. 2000. Т. 65. С. 921-927.

106. Kharitonov S.A., Yates D.H., Robbins R.A., Logan-Sinclar R., Sinebourne E., Barnes P.J. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic patients.// Lancet. 1994. V. 343. P. 133135.

107. Nowak D., Antczak A., Krol M., Bialasiewicz P., Pietras T. Antioxidant properties of ambroxol.// Free Radical Biol. Med. 1994. V. 16. P. 517-522.

108. Dondorp A.M., Planche T., De Bel E.E., Angus B.J., Chotivanich K.T., Silamut K., Romijn J.A. Nitric oxides in plasma, urine and cerebrospinal fluid in patients with severe falciparum malaria.// Am. J. Trop. Med. Hyg. 1998. V. 59. P. 497-502.

109. Sinden R.E. Nitric oxide synthase activity in malaria-infected mice.// Parasite Immunol. 1996. V. 18. P. 535-538.

110. Jacobs P., Radzioch D., Stevenson M.M. Nitric oxide expression in the spleen, but not in the liver, correlates with resistance to blood-stage malaria in mice.// J. Immunol. 1995. V. 155. P. 5306-5313.

111. Goldberg D., Slater A.F., Cerami A., Henderson G.B. Hemoglobin degredation in the malaria parasite Plasmodium falciparum: an ordered process in a unique organelle.// Proc. Natl. Acad. Sci. 1990. V. 87. P. 2931-2935.

112. Robert A., Meunier B. Characterization of the first covalent adduct between artemisinin and heme model.// J. Am. Chem. 1997. V. 119. P. 5968-5969.

113. Ignatushchenko M.V., Winter R.W., Bachinger H.P., Hinrichs D.J., Riscol M.K. Xanthenes as antimalarial agents; studies of a possible mode of action.// FEBS Lett. 1997. V. 409. P. 67-73.

114. Gruetter C.A., Kadovitz P.J., Ignarro L.J. Methylene blue inhibits coronary arterial relaxation and guanylate cyclase activation by nitroglycerine, sodium nitrite and amyl nitrite.// Can. J. Physiol. Pharmacol. 1981. V. 59. P. 150-156.

115. Jefford C.W., Vicente M.G.H., Jacquier V.,Favarger F., Mareda J. The deoxygenation and isomerization of artemisinin and artemether and their relevance to antimalarial action.// Helv. Chim. Acta. 1996. V. 79. P. 1475-1487.

116. Cumming J.N., Ployradith P., Posner G.H. Antimalarial activity of artemisinin (qinghaosu) and related trioxanes: mechanism(s) of action.// Adv. Pharmacol. 1997. V. 37. P. 293-297.

117. Charoenpan P., Indrapasit S., Kiatboonsri S., Suvachitanant O., Tanomsup S. Pulmonary edema in severe falciparum malaria. Hemodynamic study and clinicophysiologic correlation.// Chest. 1990. V. 97. P. 1190-1197.

118. Bruneel F., Gachot B., Timist J.F., Wollf M., Bedos J.P., Regnier B.,Vacon F. Shock complicating severe falciparum malaria in European adults.// Intemsive Care Med. 1997. V. 23. P. 698-701.

119. Ряпосова И.К. Григорьев Н.Б. Северина И.С. Новый класс активаторов пастворимой гуанилатциклазы генерирующих оксид азота.// Биохимия. 1994. Т. 59(4). С. 537-542.

120. Severina I.S., Bussygina O.G., Vinograd, L.H., Grigoryev N.B. Mechanism of activation of soluble guanylate cyclase by guanidine thiols a new class of enzyme activators.// Biochem.Mol. Biol.Internat. 1996. V. 58. P. 501-511.

121. Koukov L.N., Alexeeva, N.V., Grigoryev, N.B.,. Levina V.I., Turchin, K.F., Filipenko, T.Ya., Severina, I.S., Ryaposova, I.K., Granik, V.G. Oximed of qinuclidine-3-oned as nitric oxide donors.// Mendeleev Commun. 1996. V. 3. P. 94-96.

122. Scatena R., Bottoni P., Martorana G.E., Giardina B. Nitric oxide donor drugs: an update on pathophysiology and therapeutic potential.// Expert.Opin.investing.Drug. 2005. V. 14(7). P. 835-846.

123. Munzel T. Recent findungs on nitrates: their action, bioactivation and development of tolerana.// Dtsch.Med.Wochenschr. 2008. V. 133(44). P. 2277-2282.

124. Hoenicka M., Schmid C. Cardiovasculareffects of modulators of soluble guanytyl cyclaseactivity cardiovasce. Hematol. Agents.// Med.Chem. 2008. V. 6(4). P. 287-301.

125. Van Bortel L.M., Tici F., Mascagni F. Efficacy and tolerability of nebivolol comparedwith other antihypertensive drugs: a meta-analysis.// Am.J.Cardiovasc.Drugs. 2008. V. 8(1). P.35.44.

126. Scatena R., Battoni P., Pontoglio A., Giardina B. Pharmacological modulation of nitric oxide release: new pharmacological perspectives, potential benafits and risks.// Curr.Med.Chem. 2010. V. 17(1). P. 61-63.

127. Turnbull C.M., Cena C., Truterro R., Gasco A., Rossi A.G., Megson I.L. Mechanism of action of novel NO-releasing furoxan derivatives of aspirin in human platelets.// Br.J.Pharmacol. 2006. V. 148(4). P. 517-526.