Влияние некоторых пролинсодержащих пептидов на гомеостаз слизистой оболочки желудка в экспериментах на животных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, доктор биологических наук Жуйкова, Светлана Евгеньевна

• Жуйкова, Светлана Евгеньевна
• доктор биологических наук
• 2003

Оглавление диссертации доктор биологических наук Жуйкова, Светлана Евгеньевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Гомеостаз слизистой оболочки желудка.

1.1. Повреждающие факторы желудочного сока.

1.1.1 Соляная кислота.

1.1.2. Пепсин.

1.2. Защитные факторы слизистой оболочки желудка.

1.2.1. Слизь.

1.2.2. Бикарбонаты.

1.2.3. Особенности эпителиального слоя.

1.2.4. Желудочный кровоток.

2. Нарушение гомеостаза слизистой оболочки желудка. Язвенная болезнь желудка у человека.

3. Характеристика некоторых коротких глицини пролинсодержащих пептидов.

3.1. Глипролины.

3.2. Семакс.

ОБЪЕКТЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

1. Исследование защитных свойств изучаемых пептидов в отношении слизистой оболочки желудка при воздействии различных повреждающих факторов.

1.1. Изучение влияния PGP на повреждения слизистой оболочки желудка, вызванные этанолом, индометацином и стрессом.

1.2. Изучение защитных свойств возможных метаболитов

PGP - пептидов PG, GP и аминокислот G и Р.

1.3. Изучение зависимости защитных свойств PGP и его возможных метаболитов - PG и GP - от дозы вводимых препаратов.

1.4. Изучение защитных свойств семакса.

1.5. Изучение защитных свойств PGP и возможного экзогенного источника глипролинов — коллагена в форме желатина - при пероральном введении.

2. Исследование возможных механизмов . защитного действия изучаемых пептидов в отношении слизистой оболочки желудка.

2.1. Изучение влияние PGP, семакса и амилина на желудочную секрецию.

2.2. Изучение влияния пептидов на желудочный кровоток.

2.3. Изучение влияния PGP, семакса и амилина на секреторную активность тучных клеток.

2.4. Изучение влияния пептидов на степень воспаления и скорость заживления хронических язв.

3. Изучение метаболизма PGP в организме.

3.1. Изучение основных путей деградации PGP при разных способах введения.

3.2. Изучение особенностей поступления PGP и его метаболитов в мозг и органы желудочно-кишечного тракта в норме и после кратковременного стресса.

4. Обсуждение результатов.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Влияние некоторых пролинсодержащих пептидов на гомеостаз слизистой оболочки желудка в экспериментах на животных»

Актуальность проблемы.

В последнее время появились основания для выделения в новое семейство регуляторных пептидов простейших пролин- и глицинсодержащих пептидов - глипролинов, - в том числе PGP, PG, GP (Ашмарин и др., 2002). Их биоактивность связана с торможением ряда элементов кровесвертывания и тромбоза (Ашмарин, Каразеева и др., 1998; Ашмарин, Пасторова и др., 1998), поддержанием гомеостаза слизистой оболочки желудка (СОЖ) (Абрамова и др. 1996; 1997; Ашмарин, Каразеева и др., 1998; Ашмарин, Самонина и др., 1999), регуляцией активности лейкоцитов (Haddox et al., 1999; Watanabe et al., 1994). Они также входят в состав ряда пептидов, относящихся к другим семействам регуляторных пептидов, например, энтеростатинов, p-казоморфинов и др. (Ашмарин и др., 2002).

Глипролины имеют два вероятных источника образования -эндогенный и экзогенный (Ашмарин и др., 2002). Первый связан с синтезом коллагена в фибробластах и с его катаболизмом. Коллаген чрезвычайно богат аминокислотами пролином и глицином в последовательности PG, GP, в меньшей степени PGP, GGP, GPG (Мазуров, 1974; Хилькин и др., 1976). Известно, что перед секрецией из коллагенсинтезирующих клеток коллаген проходит стадию созревания, состоящую в частичном разрушении уже собранных полипептидов. При этом около 90% деградированной части коллагена секретируется из клеток в виде малых пептидов, состоящих менее чем из 5 аминокислот (Bienkowski et al., 1978). Именно этот процесс может быть источником глипролинов, хотя прямых доказательств этому пока нет.

Катаболизм коллагена (а также другого белка, богатого GP и PG фрагментами - эластина), по-видимому, также может приводить к образованию глипролинов. Этот процесс в здоровом организме практически не изучен. На сегодняшний день существуют данные о значительном увеличении GP (и других дипептидов, содержащих на С-конце пролин или оксипролин) в моче при заболеваниях кожи (Faull et al., 1976; Le et al., 1999) и об образовании PGP при разрушении сетчатки глаза (Pfister et al., 1995).

Экзогенным источником глипролинов могут служить коллаген и эластин, поступающие в организм с пищей. Известно, что часть ди- и трипептидов проникают из кишечника в энтероциты в неизменном виде (Addison et al., 1975; Bai, Amidon, 1992). Есть прямые указания на проникновение в кровь из кишечника значительных количеств гидроксипролинсодержащих пептидов при приеме препаратов коллагена в форме желатина (Ашмарин и др., 2002).

Было показано, что прием желатина крысами в течение 5-10 дней, также как и пероральное введение PGP, приводит к уменьшению агрегации тромбоцитов (Ляпина и др., 2002). В связи с этим заслуживает изучения и способность коллагена в виде желатина проявлять не только антитромботические, но и гастропротективные качества, присущие глипролинам.

По-видимому, экзогенными источниками глипролинов могут являться и искусственно синтезированные пептиды, имеющие в своем составе последовательность PGP, такие как семакс и селанк. Они были получены путем присоединения последовательности PGP к С-концу таких нестабильных in vivo регуляторных пептидов, как АКТГ4-7 и тафцин соответственно. Наличие пролина в молекулах синтетических пептидов привело к значительно большей их устойчивости к действию протеаз, что позволило существенно увеличить длительность действия пептидов и оптимально решить проблему реализации их лекарственного потенциала (Ашмарин и др., 1997; Бойко и др., 1998; Potaman et al., 1991).

Изучение влияния семакса на процессы кровесвертывания и тромбоза показало, что присоединение последовательности PGP к АКТГ4.7 не только усилило его изначальную биологическую активность, но и дополнило ее эффектами самого PGP. Так, in vivo семакс обладает несколько меньшей, чем у глипролинов, но достаточно выраженной антикоагулянтной, фибринолитической и антитромбоцитарной ативностью. In vitro семакс нейтрален по отношению к параметрам гемостаза, что наводит на мысль о том, что для осуществления влияния на процессы фибринолиза и тромбоза необходим протеолиз семакса до PGP (Ашмарин и др., 1996; Ашмарин, 2001).

Защитные свойства глипролинов в отношении СОЖ ранее были показаны на крысах только для дозы 1 мг/кг при внутрибрюшинном введении (Абрамова и др. 1996). До сих пор не были изучены ни физиологические механизмы действия этих пептидов на гомеостаз СОЖ, ни, тем более, молекулярные. В связи с этим, актуальными являлись исследования влияния глипролинов как на устойчивость СОЖ к повреждающим агентам, так и на основные параметры гомеостаза слизистой оболочки желудка: секрецию кислоты, пепсина, бикарбонатов, желудочный кровоток и т.д. Большой интерес представляло также изучение влияния на гомеостаз СОЖ семакса и выявление доли участия PGP в гастропротективных эффектах этого гептапептида.

В настоящее время в литературе нет данных о содержании и преимущественной локализации эндогенных глипролинов, за исключением цикло-PG (эндогенного анксиолитика), обнаруженного в мозге крыс и мышей (Гудашева и др. 1996; Середенин и др., 2002; Gudasheva et al., 1996). Динамика концентраций глипролинов в тканях и жидкостях организма после их перорального и парентерального введения также неизвестна. В связи с открывающейся перспективой использования глипролинов и/или их предшественников в качестве антитромботических и противоязвенных агентов назрела необходимость целенаправленных исследований этих концентраций как в экспериментах на животных, так и у людей.

С другой стороны хочется отметить, что актуальным является не только комплексное изучение глипролинов, как нового класса регуляторных пептидов, но и сама проблема сохранения целостности слизистой оболочки желудка при воздействии на нее различных повреждающих факторов. Это связано с тем, что у людей язвенная болезнь относится к числу наиболее часто встречающихся заболеваний внутренних органов. По данным клиницистов ее распространенность среди взрослого населения составляет в настоящее время 7%-10%. Еще более высокой (14%-16%) оказывается частота язвенной болезни по материалам патологоанатомических исследований (Рысс, Звартау, 1998).

Широкая распространенность заболевания, хроническая форма болезни с постоянной угрозой осложнений, неэффективность современных лекарственных средств в плане предупреждения рецидивов, требует поиска более эффективных профилактических и лечебных противоязвенных средств. В связи с этим изучение гастропротективных свойств и механизмов действия глипролинов на гомеостаз СОЖ может иметь прямой выход в фармакологию. При этом несомненными преимуществами глипролинов и/или их источников перед другими лекарственными средствами могли бы стать комплексность воздействия, низкая токсичность, отсутствие привыкания и побочных эффектов.

Цель и задачи исследования.

Целью настоящей работы было изучение влияния глипролинов — пептида PGP и его метаболитов (PG и GP), а также вероятных источников глипролинов — коллагена и семакса - на повреждения

СОЖ различной этиологии; определение основных механизмов действия PGP и семакса на гомеостаз желудка; изучение метаболизма PGP в организме при разных способах введения.

Исходя из этого, были поставлены следующие задачи:

1. В экспериментах на животных исследовать влияние PGP и его метаболитов - PG, GP, пролина и глицина — на целостность слизистой оболочки желудка при воздействии на нее различных повреждающих факторов.

2. Изучить возможность проявления защитных свойств глипролинов в отношении СОЖ при введении их в составе семакса и коллагена.

3. Для определения основных механизмов защитного действия глипролинов в отношении слизистой оболочки желудка исследовать влияние PGP и семакса на

• секрецию кислоты, бикарбонатов и пепсиногена в желудке;

• базальный и уменьшенный повреждающими факторами кровоток в СОЖ;

• базальную и стимулированную секрецию тучных клеток;

• процессы воспаления и регенерации при повреждении слизистой оболочки желудка.

4. Определить время жизни PGP в крови и основной путь его деградации при разных способах введения в организм.

5. Исследовать возможность проникновения PGP и его метаболитов через гематоэнцефалический барьер, а также возможность накопления их в тканях желудочно-кишечного тракта и перераспределения между органами при кратковременном иммобилизационном стрессе.

Научная новизна.

В экспериментах на животных показаны гастропротективные свойства PGP и его метаболитов - PG и GP - в широком диапазоне концентраций при воздействии различных повреждающих факторов. Впервые выявлены защитные свойства в отношении слизистой оболочки желудка веществ, имеющих в своем составе последовательность PGP - семакса и коллагена в форме желатина.

Установлено, что PGP и семакс уменьшают как базальную, так и вызванную раздражением блуждающего нерва секрецию соляной кислоты в желудке. Семакс одновременно уменьшает секрецию пепсиногена и кратковременно стимулирует базальную секрецию бикарбонатов.

Для PGP, PG и семакса обнаружена способность нормализовать желудочный кровоток, нарушенный ульцерогенными агентами.

Выявлено, что PGP, GP, PG и семакс активизируют процессы рубцевания и эпителизации в зоне повреждений СОЖ, вызванных уксусной кислотой. Для PGP и GP продемонстрирована способность уменьшать степень воспаления в зоне язвенного дефекта на 5-й день после аппликации уксусной кислоты.

Впервые показано, что PGP и семакс могут стабилизировать тучные клетки при стрессе.

С помощью меченого тритием PGP установлена относительно высокая устойчивость трипептида к протеолизу. Впервые получены прямые доказательства прохождения PGP через стенку кишечника в неизменном виде, определены основные пути его деградации при разных способах введения.

Показано проникновение радиоактивной метки в мозг и накопление ее в желудочно-кишечном тракте после внутрибрюшинного введения в виде [3H]PGP. Установлено, что кратковременный иммобилизационный стресс может изменять распределение радиоактивной метки между органами через 30 мин после введения [3H]PGP, увеличивая ее содержание в мозге и желудке и уменьшая в кишечнике.

Положения, выносимые на защиту.

Представитель глипролинов PGP обладает выраженным защитным действием в отношении повреждений слизистой оболочки желудка различной этиологии. Его метаболиты - PG и GP — обладают собственной дифференцированной гастропротективной активностью. PG более эффективен на моделях повреждения слизистой оболочки желудка, вызванных нарушением в основном периферических механизмов поддержания желудочного гомеостаза, GP — центральных. Различия в эффективности PG и GP как защитных агентов слизистой оболочки желудка исчезают при увеличении дозы дипептидов.

Наличие в составе пептидов и белков последовательности PGP может наделять их биоактивностью глипролинов, что убедительно показано для семакса и коллагена в форме желатина.

Гастропротективный эффект глипролинов и семакса носит комплексный характер. Он связан с уменьшением повреждающих факторов желудочного сока (кислоты и пепсина), уменьшением воспаления в зоне повреждений слизистой оболочки желудка, стабилизацией тучных клеток, при одновременном увеличении таких защитных компонентов слизистой оболочки желудка как кровоток и бикарбонаты.

Величина противоязвенного эффекта PGP сопоставима с таковой у уже известных гастропротективных веществ, таких как атропин и новый панкреатический гормон амилин. Несомненным преимуществом PGP перед амилином является то, что последний имеет ярковыраженную гормональную активность, что может приводить к побочным эффектам при его использовании.

PGP относительно устойчив к протеолизу в желудочно-кишечном тракте и внутренних средах организма. Он способен в неизменном виде проникать из кишечника в кровь. Основным устойчивым метаболитом PGP в организме является дипептид PG. Обнаружение радиоактивной метки в мозге после системного введения меченного тритием PGP, свидетельствует о способности трипептида и/или его метаболитов проникать через гематоэнцефалический барьер и действовать на центральном уровне. Стресс может изменять распределение метки между органами, увеличивая ее концентрацию в мозге и желудке.

Практическое значение.

Показанное в экспериментах на животных гастропротективное действие может дать обоснование необходимости предклинических исследований PGP и/или его метаболитов — PG и GP — в качестве противоязвенных препаратов. Высокая устойчивость трипептида в крови, способность проникать из желудочного тракта в неизменном виде, сохранение противоязвенных эффектов при пероральном введении делает возможным применение препарата в виде удобных для приема человеком таблетированных и капсулированных форм. Положительное влияние PGP и его метаболитов на широкий спектр механизмов, принимающих участие в поддержании гомеостаза слизистой оболочки желудка (секрецию, кровоток, воспалительные процессы) делает его применение не зависимым от этиологии и типа патогенетических факторов, приведших к язвообразованию.

В связи с тем, что профилактические противоязвенные свойства показаны и для вероятного пищевого источника глипролинов — коллагена (в виде желатина) - открываются широкие перспективы профилактики нарушений гомеостаза слизистой оболочки желудка путем регулирования пищевого рациона человека и/или применения белков соединительной ткани в виде пищевых добавок.

Проведенные исследования также могут расширить спектр применения семакса. До сих пор этот препарат применялся в клинике только в качестве ноотропного и антигипоксического перепарата. Наличие у него гастропротективных свойств сделало возможным применение семакса в комплексной терапии язвенной болезни (Иваников и др., 2002).

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Физиология», Жуйкова, Светлана Евгеньевна

выводы

1. PGP при внутрибрюшинном введении обладает выраженным защитным действием в отношении повреждений слизистой оболочки желудка различной этиологии. Его метаболиты — PG и GP - обладают собственной дифференцированной гастропротективной активностью. PG более эффективен на моделях повреждения слизистой оболочки желудка, вызванных нарушением в основном периферических механизмов поддержания желудочного гомеостаза, GP - центральных. Различия в эффективности PG и GP как защитных агентов слизистой оболочки желудка исчезают при увеличении дозы дипептидов.

2. Величина противоязвенного эффекта PGP сопоставима с таковой у уже известных гастропротективных веществ, таких как атропин и новый панкреатический гормон амилин.

3. Глипролины обладают относительно высокой устойчивостью к гидролизу в желудочно-кишечном тракте и внутренних средах организма, которая вполне сопоставима с устойчивостью большинства традиционных фармакологических средств. Показано, что гастропротективные свойства сохраняются у PGP при пероральном введении и присущи вероятному источнику глипролинов - коллагену в форме желатина, применяемому в качестве пищевой добавки.

4. Защитные эффекты PGP, PG и GP в отношении слизистой оболочки желудка могут быть частично связаны с высвобождением при их гидролизе глицина, который, как показано в работе, обладает собственным противоязвенным действием на этаноловой и стрессорной моделях язвообразования. С другой стороны, показано, что PGP, PG, GP отличаются друг от друга и от аминокислот пролина и глицина как по своим противоязвенным эффектам на разных моделях вызова язв, так и по механизмам действия на гомеостаз СОЖ.

5. Основным устойчивым метаболитом PGP в организме является дипептид PG; GP образуется примерно в 3-4 раза меньше. Обнаружение радиоактивной метки в мозге после системного введения меченого тритием PGP, свидетельствует о способности трипептида и/или его метаболитов проникать через гематоэнцефалический барьер и действовать на центральном уровне. Стресс может изменять распределение метки между органами, увеличивая их концентрацию в мозге и дне желудка.

6. Пептид семакс, имеющий последовательность PGP на С-конце молекулы (MEHFPGP) при внутрибрюшинном введении, также как и PGP, защищает слизистую оболочку желудка от повреждений различной этиологии. Его противоязвенное действие осуществляется в гораздо меньших дозах, чем у PGP, то есть, связано не только с гидролизом его до PGP, но и с действием семакса в целом.

7. Гастропротективные эффекты глипролинов и семакса носят комплексный характер. Они связаны с уменьшением повреждающих факторов желудочного сока (кислоты и пепсина), уменьшением воспаления в зоне повреждений слизистой оболочки желудка, стабилизацией тучных клеток, при одновременном увеличении таких защитных компонентов слизистой оболочки желудка как синтез бикарбонатов и желудочный кровоток и ускорением скорости регенерации слизистой оболочки желудка.

8. Представленные в работе данные о гастропротективных свойствах глипролинов являются еще одним аргументом в пользу выделения коротких пролин- и глицинсодержащих пептидов в особый класс регуляторных пептидов со своей собственной биологической активностью и служат обоснованием необходимости предклинических исследований PGP и/или его метаболитов — PG и GP - в качестве новых противоязвенных препаратов.

9. Показанная высокая устойчивость трипептида в крови, способность проникать из желудочно-кишечного тракта в неизменном виде, сохранение противоязвенных эффектов при пероральном введении делает возможным применение глипролинов в виде удобных для приема человеком таблетированных и капсулированных форм.

10.В связи с тем, что профилактические противоязвенные свойства показаны и для вероятного пищевого источника глипролинов — коллагена (в виде желатина) — открываются широкие перспективы профилактики и лечения нарушений гомеостаза слизистой оболочки желудка путем регулирования пищевого рациона человека и/или применения соединительнотканных белков в виде пищевых добавок.

11. Проведенные исследования также могут расширить спектр применения семакса. До настоящего времени этот препарат применялся в клинике только в качестве ноотропного и антигипоксического перепарата. Наличие у него гастропротективных свойств делает возможным использование семакса в комплексной терапии язвенной болезни.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последнее годы по признакам сходной биологической активности и общему происхождению в отдельную группу регуляторных пептидов были выделены ди- и трипептиды, имеющие в своем составе аминокислоты пролин и глицин, в том числе PGP, PG, GP и др. Они получили название глипролинов.

Наши эксперименты показали, что представитель глипролинов PGP (3,7 мкмоль/кг внутрибрюшинно) обладает выраженным защитным действием в отношении повреждений слизистой оболочки желудка различной этиологии, уменьшая площадь повреждений СОЖ примерно на 60% у опытных животных по сравнению с контрольными на этаноловой, индометациновой и стрессорной моделях язвообразования. Было показано также, что в этой дозе при ежедневном введении PGP ускоряет заживление язв желудка, вызванных аппликацией уксусной кислоты. Изучение дозозависимости гастропротективных эффектов трипептида в диапазоне концентраций 0,2-53 мкмоль/кг на этаноловой и стрессорной модели язвообразования показало, что противоязвенные эффекты PGP проявляются при дозе 0,5 мкмоль/кг и мало меняются при увеличении дозы в 10-100 раз.

Метаболиты PGP - PG и GP - обладают собственной дифференцированной гастропротективной активностью. PG более эффективен на моделях повреждения слизистой оболочки желудка, вызванных нарушением в основном периферических механизмов поддержания желудочного гомеостаза, GP - центральных. Различия в эффективности PG и GP как защитных агентов слизистой оболочки желудка исчезают при увеличении дозы дипептидов до 53 мкмоль/кг.

Величина противоязвенного эффекта PGP и его метаболитов сопоставима с таковой у уже известных гастропротективных веществ, таких как атропин и новый панкреатический гормон амилин. Несомненным преимуществом глипролинов перед атропином и амилином является то, что, являясь фрагментами соединительнотканных белков, они обладают низкой токсичностью и практически не имеют побочных эффектов. Амилин имеет ярковыраженную гормональную активность, что может стать основным препятствием при его использовании в качестве противоязвенного агента. Показаны многочисленные побочные эффекты и для атропина (нарушение аккомодации, тахикардия, атония кишечника, головокружение и др.).

Исследование гастропротективных свойств аминокислот глицина и пролина показало, что пролин малоэффективен как антиульцерогенный агент. Противоязвенные эффекты PGP, PG и GP могут быть частично связаны с высвобождением при их гидролизе глицина который, как показано в работе, обладает собственным противоязвенным действием на этаноловой и стрессорной моделях язвообразования. PGP, PG и GP, по-видимому, могут являться соединениями, транспортирующими глицин к тканевым мишеням.

С другой стороны, показано, что PGP, PG, GP отличаются друг от друга и от исследованных аминокислот как по своим противоязвенным эффектам на разных моделях вызова язв, так и по механизмам действия. Исходя из этого, можно предположить, что глипролины могут иметь собственные специализированные рецепторы в системах защиты слизистой оболочки желудка.

В пользу этого свидетельствует и показанная нами относительно высокая стабильность глипролинов во внутренней среде организма. Исследования метаболизма PGP в экспериментах на кроликах показали, что при внутрибрюшинном введении время полужизни трипептида в плазме крови составляет более 2 ч, пик концентрации достигается через 30 мин после введения и его содержание в плазме составляет примерно 4,5% от общего количества введенного пептида. Часть пептида (примерно 2% от введенного) сохраняется в неизменном виде и через 5 ч после введения.

Полученные нами данные свидетельствовали о большем совпадении направленности и силы воздействия на гомеостаз СОЖ у PGP с PG, меньшем — с GP. Опыты с применением [3H]PGP подтвердили, что основным метаболитом PGP является дипептид PG, т.е. деградация пептида идет в основном за счет отщепления пролина с С-конца трипептида. GP образуется примерно в 3-4 раза меньше, чем PG.

Обобщая все сказанное, необходимо отметить, что защитное действие PGP в отношении СОЖ может быть связано как с действием самого трипептида в целом, так и с удачным сочетанием противоязвенных свойств всех возможных метаболитов, что и приводит к появлению у этого трипептида наиболее стабильных и хорошо выраженных противоязвенных свойств на всех изученных моделях язвообразования.

Одним из основных препятствий к применению регуляторных пептидов служит их быстрая деградация в желудочно-кишечном тракте. Проведенные нами исследования показали, что при внутрижелудочном и внутрикишечном введении (в капсулах, нерастворимых в желудке) меченого тритием PGP, в плазме крови обнаруживается интактный трипептид. Максимальное его количество, наблюдаемое на 30 мин после внутрижелудочного и на 60 мин после внутрикишечного введений, составляло примерно 1,5%-1,7% от введенного количества [3H]PGP. В крови в течение 5 ч эксперимента обнаруживались также дипептиды PG и GP.

Полученные нами данные о том, что PGP, PG и GP могут проникать в кровь из желудочно-кишечного тракта в неизменном виде позволяют косвенно подтвердить возможность поступления глипролинов в организм из внешнего источника — поступающих с пищей белков соединительной ткани - коллагена и эластина. Показано, что гастропротективные свойства сохраняются у PGP при пероральном введении и присущи вероятному источнику глипролинов — коллагену в форме желатина, применяемому в качестве пищевой добавки.

Кроме соединительнотканных белков, источниками глипролинов могут быть, по-видимому, и другие белки, имеющие в своем составе последовательность PGP, такие как казоморфины, энтеростатины и синтетические производные АКТГ4-7 и тафцина - семакс и селанк.

Наличие в составе пептидов и белков последовательности PGP не только увеличивает их устойчивость к гидролизу, но и может наделять их биоактивностью глипролинов, что убедительно показано для семакса (MEHFPGP) при изучении его влияния на гемостаз. Что касается гомеостаза слизистой оболочки желудка, то внутрибрюшинное введение семакса, так же как и PGP, защищает слизистую оболочку желудка от повреждений, вызванных различными ульцерогенными агентами. При этом семакс действует в гораздо меньших концентрациях, чем PGP, что может свидетельствовать о том, что защитное действие семакса в отношении слизистой оболочки желудка связано не только с гидролизом семакса до PGP, но и определяется действием семакса в целом.

Гастропротективное действие глипролинов и семакса носит комплексный характер. Оно связано с уменьшением повреждающих факторов желудочного сока (базальной и стимулированной секреции кислоты и пепсина), уменьшением воспаления в зоне повреждений слизистой оболочки желудка, стабилизацией тучных клеток, при одновременном увеличении таких защитных компонентов слизистой оболочки желудка как кровоток и бикарбонаты и ускорением скорости регенерации слизистой оболочки желудка (рис.52).

Рис. 52. Влияние глипролинов и семакса на гомеостаз слизистой оболочки желудка ("весы Шея" в модификации с использованием собственных данных и данных других авторов).

Обнаружение радиоактивной метки в мозге после системного введения меченого тритием PGP, свидетельствует о способности трипептида и/или его метаболитов проникать через гематоэнцефалический барьер и действовать на центральном уровне. Стресс может изменять распределение метки между органами, увеличивая их концентрацию в мозге и донной части желудка.

Показанное в экспериментах на животных гастропротективное действие может дать обоснование необходимости предклинических исследований PGP и/или его метаболитов - PG и GP - в качестве противоязвенных препаратов. Показанная высокая устойчивость трипептида в крови, способность проникать из желудочно-кишечного тракта в неизменном виде, сохранение противоязвенных эффектов при пероральном введении делает возможным применение глипролинов в виде удобных для приема человеком таблетированных и капсулированных форм. Положительное влияние PGP и его метаболитов на широкий спектр механизмов, принимающих участие в поддержании гомеостаза слизистой оболочки желудка (секрецию, кровоток, воспалительные процессы) делает их применение независимым от этиологии и типа патогенетических факторов, приведших к язвообразованию.

В связи с тем, что профилактические противоязвенные свойства показаны и для вероятного пищевого источника глипролинов -коллагена (в виде желатина) - открываются широкие перспективы профилактики и лечения нарушений гомеостаза слизистой оболочки желудка путем регулирования пищевого рациона человека и/или применения соединительнотканных белков в виде пищевых добавок.

Проведенные исследования также могут расширить спектр применения семакса. До настоящего времени этот препарат применялся в клинике только в качестве ноотропного и антигипоксического препарата. Наличие у него гастропротективных свойств делает возможным использование семакса в комплексной терапии язвенной болезни.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Жуйкова, Светлана Евгеньевна, 2003 год

1. Абрамова М.А., Самонина Г.Е., Ашмарин И.П. Пролин и простейшие пролинсодержащие фрагменты нейропептидов модулируют через центральные и периферические механизмы состояние слизистой оболочки желудка // Нейрохимия. 1996. Т. 13, Вып. 3. С. 209-214.

2. Абрамова МЛ., Самонина Г.Е., Мамедов Ч.В., Копылова Г.Н. Некоторые механизмы противоязвенного действия одного из простейших пролинсодержащих фрагментов регуляторных пептидов -Pro-Gly-Pro // Вестн. Моск. Ун-та. 1997. Сер. 16: «Биология», № 2. С. 7-10.

3. Ажгихин И.С. Простагландины новый класс биологически активных веществ // В кн.: Простагландины / Под ред. Ажгихина И.С. -М.: "Медицина". 1978. С. 6-83.

4. Алексеева Г.В., Боттаев Н.А., Горошкова В.В. Применение семакса в отдаленном периоде у больных с постгипоксической патологией мозга // Анестезиология и реаниматология. 1999. № 1. С. 40-43.

5. Асташкин Е.И., Беспалова Ю.Б., Гривенников И.А., Смирнов О.Н., Глезер М.Г., Грачев С.В., Мясоедов Н.Ф. Изучение влияния семакса на Са2+-ответы нейтрофилов человека // Докл. АН. Сер. биол. 2000. Т. 374, № 3. С. 401-403.

6. Ашмарин И.П. Прогнозируемые и неожиданные эффекты олигопептидов (глипролинов, аналогов АКТГ4.ю, тафцина и тиролиберина) // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2001. Т. 87, №11. Р. 1471-1476.

7. Ашмарин И.П., Каменский А.А., Ляпина Л.А., Мясоедов Н.Ф., Самонина Г.Е. Глипролины как самостоятельные регуляторы истабилизаторы других пептидов // Вопр. биол. медиц. и фармацевт, химии. 2002. № 1. С. 24-27.

8. Ашмарин И.П., Каменский А.А., Шелехов C.JI. Действие фрагмента адренокортикотропного гормона (AKTTVw) на обучение белых крыс при положительном подкреплении // Доклады АН СССР. 1978. Т. 240. № 5. С. 1245-1247.

9. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П. Нейропептиды // В кн.: Биохимия мозга / Под ред. Ашмарина И.П., Струкалова П.В., Ещенко Н.Д. -С-Пб.: Из-во С-Пб. Ун-та. 1999. С. 232-266.

10. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Лелекова Т.В. К вопросу о развитии проблемы эффективности сверхмалых доз биологически активных соединений // Рос. хим. журн. 1999. Т.53, № 5. С. 21-28.

11. Ашмарин И.П., Каразеева Е.П., Ляпина Л.А., Самонина Г.Е. Регуляторная активность простейших пролинсодержащих пептидов PG, GP, PGP и GPGG и возможные источники их биосинтеза // Биохимия. 1998. Т. 63, вып. 2. С. 149-155.

12. Ашмарин И.П., Ляпина Л.А., Пасторова В.Е. Модуляция гемостатических реакций in vitro и in vivo представителями семейств регуляторных пептидов // Вестн. РАМН. 1996. № 6. С. 50-57.

13. Ашмарин И.П., Пасторова В.Е., Ляпина Л.А. Влияние простейших пролинсодержащих пептидов на функциональную активность противосвертывающей системы и первичного гемостаза // Бюл. экспер. биол. и мед. 1998. Т. 125, № 5. С. 496-499.

14. Ашмарин И.П., Самонина Г.Е., Желязник Н.Я., Бакаева З.В. Протекторное действие пептида PGP на слизистую оболочку желудка //Докл. АН. 1999. Т. 368, № 5. С. 709-710.

15. Бакаева З.В., Бадмаева К.Е., Сергеев И.Ю., Самонина Г.Е. Влияние глипролинов на норадреналиновый тонус изолированного кольцевого сегмента аорты крысы // Бюл. экспер. биол. и мед. 2003. Т. 135, №4. С. 390-393.

16. Бродин С.В., Янович В.Х. Метаболизм 2-14С.глицина в тканях крыс in vivo // Укр. биохим. журнал. 1996. Т. 68, № 2. С. 34-37.

17. Булюсин В.Я., Нилова Т.Н., Шабанов П.Д. Лечение экспериментальных деструкций двенадцатиперстной кишки препаратами ноотропного действия // Бюл. экспер. биол. и мед. 1988. Т. 106, №11. С. 568-570.

18. Василенко В.Х., Гребен ев А.Л., Шептулин А. А. Язвенная болезнь//М.: «Медицина». 1987. 342 с.

19. Герман С.В., Жуйкова С.Е., Комаров Ф.И., Копылова Г.Н., Купер Г.Дж., Лукъянцева Г.В., Самопина Г.Е., Смирнова Е.А., Умарова Б.А. Панкреатический гормон амилин и целостность слизистой оболочки желудка // Вестник РАМН. 2001. Т. 12. С. 34-38.

20. Герман С.В., Купер Г.Дж., Самонина Г.Е., Серпа Р., Колокольникова О.А. Влияние панкреатического полипептида амилина на повреждения слизистой оболочки желудка // Рос. журн. гастроентерол. гепатол. проктол. 1997. Т.7, № 5. С. 93-97.

21. Глазова Н.Ю., Левицкая Н.Г., Андреева Л.А., Каменский А.А., Мясоедов Н. Ф. Ноотропные эффекты нового аналога фрагмента АКТГ(5-10) гексапептида AKTr(5-7)PGP // Докл. АН. 1999. Т. 367, № 1.С. 137-140.

22. Гривенников И.А., Долотов О.В., Голъдина Ю.И. Факторы пептидной природы в процессах пролиферации, дифференцировки и поддержания жизнеспособности клеток нервной системы млекопитающих // Молек. Биол. Т. 33, № 1. С.120-126.

23. Гудашева Т.А., Бойко С.С., Акпаров В.Х., Островская Р.У.,

24. Розанцев Г.Г., Воронина Т. А., Жердев В.П., Середенин С.Б. Идентификация в мозге крыс цикло-пролилглицина, нового эндогенного пептида с ноотропной активностью // Докл. РАН. 1996. Т. 350, №6. С. 834-836.

25. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга// М.: «Медицина». 2001. 328 с.

26. ДельВалль Д. Язвенная болезнь // В кн.: Патофизиология органов пищеварения (пер. с англ.) / Под ред. Наточина Ю.В. М.: "Бином", С-Пб.: "Невский диалект". 1997. С. 43-63.

27. Демченко Н.Т. Методы исследования мозгового кровообращения // В кн.: Методы изучения кровообращения / JL: «Наука». 1976. С. 104-124.

28. Дубинин В.А., Асмакова Л.С., Сохраненкова Н.Ю., Беспалова Ж.Д., Незавибатъко В.Н., Каменский А.А. Сравнительный анализ нейротропной активности экзорфинов производных пищевых белков //Бюл. экспер. биол. и мед. 1998. Т. 125, № 2. С. 153-157.

29. Железная JI.A. Структура и функции гликопротеинов слизи (муцинов) // Рос. журн. гастроентер. гепатол. колопрокт. 1998. Т. 8, № 1.С. 30-37.

30. Жуйкова С.Е., Самонина Г.Е., Ашмарин И.П. Сравнение противоязвенных свойств ОФ-900, ОФ-743 и их комбинации на разных моделях индукции вызова язв желудка у крыс // Бюл. экспер. биол. и мед. 1997. Т. 124, № 7. С.13-15.

31. Золотарев В.А., Поленов С.А., Лепнев Г.П., Разумова Н.А. Метод непрерывной количественной оценки секреции кислоты и бикарбонатов в желудке наркотизированных крыс // Физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 1996. Т. 82, № 7. С. 111-115.

32. Иванов Ю.В. Ультраструктурные изменения в поджелудочной железе крыс с острым панкреатитом после введения семакса // Экспер. клин, фармакол. 2000. Т. 63, № 6. С. 37-38.

33. Ивашкин В.Т. Helicobacter pilory: биологические характеристики, патогенез, перспективы эрадикации // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. Т. 7, № 1. С. 21-23.

34. Каменская М.А. Синаптическая передача. Медиаторы // В кн.: Биохимия мозга / Под ред. Ашмарина И.П., Стукалова П.В., Ещенко Н.Д. С-Пб.: Издательство С-Пб Ун-та. 1999. С. 179-204.

35. Каплан А.Я., Кошелев В.Б., Незавибатъко В.Н., Ашмарин И.П. Повышение устойчивости организма к гипоксии с помощью нейропептидного лекарственного препарата семакс // Физиология человека. 1992. Т. 18, № 5. С. 104-107.

36. Королева М.В., Мейзеров Е.Е., Незавибатъко В.Н., Каменский А. А., Дубинин В. А. Влияние гептапептида семакс на электроэнцефалограмму человека // Бюл. экспер. биол. и мед. 1996а. Т. 121, № 1.С. 116-117.

37. Королева М.В., Мейзеров Е.Е., Незавибатъко В.Н., Каменский А.А., Дубынин В.А., Яковлев Ю.Б. Изучение анальгетического действия препарата семакс// Бюл. экспер. биол. и мед. 19966. Т. 122, № 11. С. 527-529.

38. Кост Н.В., Соколов О.Ю., Габаева М.В., Гривенников И.А., Андреева Л.А., Мясоедов Н.Ф., Зозуля А.А. Ингибирующее действие семакса и селанка на энкефалиндеградирующие ферменты сыворотки крови человека // Биоорг. хим. 2001. Т.27, № 3. С. 180-183.

39. Курышева Н.И., Шпак А.А., Иойлева Е.Э., Галантер Л.И., Нагорнова Н.Д., Шубина Н.Ю., Слышалова Н.Н. «Семакс» в лечении глаукоматозной оптической нейропатии у больных с нормализованным офтальмотонусом // Вестн. офтальм. 2001. Т. 117, № 4,С. 5-8.

40. Левицкая Н.Г., Себенцова Е.А., Глазова Н.Ю., Воскресенская О.Г, Андреева Л.А. Алфеева Л.Ю., Каменский А.А., Мясоедов Н.Ф. Исследование нейротропной активности продуктов ферментативной деградации семакса//Докл. АН. 2000. Т. 372, № 2. С. 268-271.

41. Линднер Д.П., Поберий И.А., Розкин М.Я., Ефимов B.C. Морфометрический анализ популяции тучных клеток // Архив патологии. 1980. Т. 42, № 6. С. 60-62.

42. Лопина ОД. Физиология протонной помпы // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. Т. 7, № 5. С. 91-96.

43. Лопина О.Д., Котлобай А.А., Рубцов A.M. Молекулярные механизмы регуляции секреции соляной кислоты // Рос. журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1997. Т. 7, № 6. С. 15-19.

44. Лукьянцева Г.В. Участие панкреатического гормона амилина в поддержании гомеостаза слизистой оболочки желудка // Автор, дисс. канд. дис. 2002. 24 с.

45. Мазо В.К., Морозов И.А., Ширина Л.Н. Всасывание белковых макромолекул в желудочно-кишечном тракте взрослых млекопитающих // Успехи физиол. наук. 1989. Т. 20, № 3. С. 65-85.

46. Мазуров В.И. Биохимия коллагеновых белков // М.: «Медицина». 1974. 248 с.

47. Островская Р.У., Молодавкин Г.М., Трофимов С.С., Попова Р.Я., Гудашева ТА. Нейрофармакологические свойства производных пирацетама // Бюл. эксп. биол. и мед. 1982. Т. 94, № 12. С. 62-65.

48. Пасторова В.Е., Ляпина Л.А., Смолина Т.Ю., Ашмарин И.П. Антикоагулянтные и фибринолитические эффекты коротких пролинсодержащих пептидов // Изв. РАН. Сер. биол. 1998. № 3. С. 390-394.

49. Поленов С.А. Кровоснабжение органов желудочно-кишечного тракта //В кн.: Физиология кровообращения. Физиология сосудистой системы / Л.: "Наука". 1984. С. 470-472.

50. Полунин Г.С., Нуриева С.М., Баяндин Д.Л., Шеремет Н.Л., Андреева Л.А. Определение терапевтической эффективности новогоотечественного препарата «Семакс» при заболеваниях зрительного нерва//Веста, офтальм. 2000. Т. 116, № 1. С. 15-18.

51. Пономарева-Степная М.А., Незавибатъко В.Н., Антонова Л.В., Андреева JJ.A., Алфеева Л.Ю., Потаман В.Н., Каменский А.А., Ашмарин И.П. Аналог AKTTYio стимулятор обучения пролонгированного действия // Химико-фармацевтический журнал. 1984. №7. С. 790-795.

52. Рысс Е.С., Звартау Э.Э. Фармакотерапия язвенной болезни // М.: «Бином», С-Пб.: «Невский диалект». 1998. 253 с.

53. Самонина Г.Е., Нацвлишвили Н.А., Ашмарин И.П. Антиульцерогенное действие комбинации психостимулятора фенилалкилсиднониминового ряда и аргинина // Украинский физиолог, ж. 1991. Т. 37, № 6. С.43-47.

54. Самонина Г.Е., Сергеев В.И., Серпа Диас Р. Величина кровотока в желудке наркотизированных крыс в зависимости от степени пищевой депривации // Веста. Моск. Ун-та. 1999. Сер. 16, № 1. С. 912.

55. Самусев Р.П., Селин Ю.М. Анатомия человека // М.: «Медицина». 1990. 480 с.

56. Сафарова Э.Ф. Фармакологическое исследование цитопротекторного действия нейротропных пептидов // Автор, дисс. канд. биол. наук. М.: 2002. 21 с.

57. Сафарова Э.Ф., Шрам С.И., Гривенников И.А., Мясоедов Н.Ф. Трофическое действие ноотропных пептидных препаратов церебролизина и семакса на культивируемые клетки феохромоцитомы крысы // Бюл. эксп. биол. и мед. 2002. Т. 133, № 4. С. 462-465.

58. Сафарова Э.Ф., Шрам С.И., Золотарев Ю.А., Мясоедов Н.Ф. Влияниепептида семакс на выживаемость культивируемых клеток феохромоцотомы крысы при окислительном стрессе // Бюл. эксп. биол. и мед. 2003. Т. 135, № 3. С. 309-313.

59. Северъянова Л.А. Влияние адаптивных гормонов на интегративную деятельность мозга // М.: «Наука». 1988. 124 с.

60. Соколова Н.А. Регуляторные пептиды и вегетативная регуляция сердца // Патол. физиол. и эксперим. терап. 1988. № 6. С. 74-84.

61. Татаркин В.М. Возможности применения простагландинов и их прекурсоров в терапии заболеваний желудочно-кишечного тракта // В кн.: Простагландины / Под ред. Ажгихина И.С. М.: «Медицина». 1978. С. 183-209.

62. Тимофеева Н.М., Иезуитова Н.Н., Громова Л.В. Современные представления о всасывании моносахаридов, аминокислот и пептидов в тонкой кишке млекопитающих // Успехи физиол. наук. 2000. Т. 31, № 4. С. 24-37.

63. Умарова Б.А. Гепарин тучных клеток в адаптивных реакциях организма//Автор, дисс. докт. биол. наук. М.: 2000. 46 с.

64. Умарова БА., Шапиро Ф.Б., Струкова С.М. Участие гепарина тучных клеток в физиологических реакциях организма // Вестн. МГУ. Сер. 16. «Биология». 1994. № 3. С. 18-24.

65. Хилькин A.M., Шехтер А.Б., Истранов Л.И., Леменев В.Л. Коллаген и его применение в медицине. М.: «Медгиз». 1976. 228 с.

66. Хитрое Н.К. Медиаторы воспаления // В кн.: Воспаление / Под ред. Серова В.В., Паукова B.C. М.: «Медицина». 1995. С. 81-99.

67. Хугаева В.К., Александрии В.В. Зависимость терапевтического эффекта пептидного препарата семакс от степени тяжести ишемии мозга // Бюл. эксп. биол. и мед. 1997. Т. 124, № 7. С. 39-42.

68. Циммерман Я.С., Зиннатуллин М.Р. Helicobacter pylori и их роль в развитии хронического гастрита и язвенной болезни // Клин. Медицина. 1997. № 4. С. 8-13.

69. Черкасова К.А., Ляпина Л.А., Ашмарин И.П. Сравнительное действие препарата семакс и простейших пролинсодержащих пептидов в модуляции гемостатических реакций // Бюл. эксп. биол. и мед. 2001. Т. 132, №7. С. 620-622.

70. Яснецов В.В., Крылова И.Н., Проворнова Н.А. Фармакологическая коррекция нарушений мнестических функций, вызванных гипоксией и ишемией головного мозга, у крыс //

71. Авиакосмическая и экологическая медицина. 1998. Т. 32, № 1. С. 5560.

72. Яснецов В.В., Попов В.М., Киселева Н.М., Каменский А.А., Незавибатько В.Н. Вестибулопротекторные и антиамнестические свойства фрагментов адренокортикотропного гормона и их аналогов // Бюл. эксп. биол. и мед. 1995. Т. 119, № 6. С. 634-636.

73. Яснецов В.В., Правдивцев В.А., Крылова И.Н., Козлов С.Б., Проворнова Н.А. Влияние семакса и АКТГ 5-10 на импульсную активность центральных нейронов // Бюл. эксп. биол. и мед. 1998. Т. 125, №3. С. 304-306.

74. Allen A., Flemstrom G.F., Garner A., Kivilaakso E. Gastroduodenal mucosal protection //Physiol. Reviews. 1993. V. 73, № 4. C. 823-857.

75. Anan K., Donahue P.E., Doyle M.D., Nyhus L.M. Effects of afferent and efferent celiac nerves on acute gastric lesions: due to changes in blood flow? // Am. Surg. 1993. V. 59, № 8. P. 500-504.

76. Arakawa Т., Watanabe Т., Fukuda Т., Higuchi K., Fujiwara Y., Kobayashi K., Tarnawski A. Ulcer recurrence: cytokines and inflammatory response-dependent process // Dig. Dis. Sci. 1998. V. 43, Suppl. 9. P. S61-S66.

77. Asselin J., Knight C.G., Farndale R.W., Barnes M.J., Watson S.P. Monomeric (glicine-proline-hydroxyproline)lO repeat sequence is a partial agonist of the platelet collagen receptor glycoprotein VI // Biochem. J. 1999. V. 339(Pt. 2). P. 413-418.

78. Backwell F.R., Wilson D., Schweizer A. Evidence for a glycyl-proline transport system in ovine enterocyte brush-border membrane vesicles // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1995. V. 215, № 2. P. 561-565.

79. BaiJ.P., Amidon G.L. Structural specificity of mucosal-cell transport and metabolism of peptide drugs: implication for oral peptide drug delivery //Pharm. Res. 1992. V. 9, № 8. P. 969-978.

80. Balint G.A. On a possible interrelationship among smoking, gastric ulceration and endogenous prostacyclin // Exp. Toxicol. Pathol. 2002. V. 54, № 1. P. 39-41.

81. Ballinger A. Cytoprotection with misoprostol: use in the treatment and prevention of ulcers // Dig. Dis. 1994. V. 12, № 1. P. 37-45.

82. Battal M.N., Hata Y., Matsuka K. et al. Effect of prostaglandin I2 analogue, beraprost sodium, on bum-induced gastric mucosal injury in rats // Burns. 1997. V. 23, № 3. P. 232-237.

83. Bhaskar K.R., Gong D.H., Bansil R., Pajevic S., Hamilton J.A., Turner B.S., LaMont J. T. Profound increase in viscosity and aggregation of pig gastric mucin at low pH // Am. J. Physiol. 1991. V. 261, № 5. P. G827-G832.

84. Bickel M, Kauffman G.L. Gastric gel mucus thickness: effect of distention, 16,16-dimethyl prostaglandin E2, and carbenoxolone // Gastroenterology. 1981. V. 80. P. 770-775.

85. Bienkowski R.S., Cowan M.J., McDonald J.A., Crystal R.G. Degradation of newly synthesized collagen // J. Biol. Chem. 1978. V. 253, № 12. P. 4356-4363.

86. Blandizzi C., Colucci R., Carignani D., Lazzeri G., Del Tacca M. Positive modulation of pepsinogen secretion by gastric acidity after vagal cholinergic stimulation // J. Pharmacol. Exp. Therap. 1997. V. 283, № 3. P. 1043-1050.

87. Boron W.F., Waisbren S.J., Modlin I.M., Geibel J.P. Unique permeability barrier of the apical surface of parietal and chief cells in isolated perfused gastric glands // J. Exp. Biol. 1994. V. 196. P. 347-360.

88. Bowyer R.C., Jehanli A.M., Patel. G., Hermon-Taylor J. Development of enzyme-linked immunosorbent assay for free human pro-colipase activation peptide (APGPR) // Clin. Chim. Acta. 1991. V. 200, №2. P. 137-152.

89. Bregonzio C., Armando I., Ando H., Jezova M., Baiardi G., Saavedra J.M. Anti-inflammatory effects of angiotensin II ATi receptor antagonism prevent stress-induced gastric injury // Am. J. Physiol. 2003. V. 285, №2. P. G414-G423.

90. Brooks F.P. The pathophysiology of peptic ulcer: an overview // In book: Peptic ulcer disease. (Contemporaiy issues in Gastroenterology;

91. V.3) / Ed.: Brooks F.P., Cohen S., Soloway R.D. New York, Edinburgh, London, Melbourne: "Churchill Livingstone". 1985. P. 45-149.

92. Brown J.F., Keates A.C., Hanson P.J., Whittle B.J. Nitric oxide generators and cGMP stimulate mucus secretion by rat gastric mucosal cells //Am. J. Physiol. 1993. V. 265, № 3. P. G418-G422.

93. Bryan R.M.Jr. Cerebral blood floow and energy metabolism during stress //Am. J. Physiol. 1990. V. 259, № 2(Pt.2). P. H269-H280.

94. Brzozowski Т., Drozdowicz D., Majka J., Konturek S.J. Studies on gastroprotection induced by capsaicin and papaverine // J. Physiol. Pharmacol. 1992. V.43, № 4. P.309-322.

95. Brzozowski Т., Konturek S.J., Sliwowski Z. et al. Role of L-arginine, a substrate for nitric oxide-synthase, in gastroprotection and ulcer healing // J. Gastroenterol. 1997. V.32, № 4. P.442-452.

96. Bunce K.T., Grewal M., Parsons M.E. The effect of cimetidine on basal and stimulated pepsin secretion in the isolated whole stomach of the rat // British J. Pharmacol. 1981. V.73, № 1. P. 41-46.

97. Byun H.G., Kim S.K. Structure and activity of angiotensin I converting enzyme inhibitory peptides derived from Alaskan pollack skin // J. Biochem. Mol. Biol. 2002. V. 35, № 2. P.239-243.

98. Caroppo R, Debellis L., Valenti G., Alper S., Fromter E., Curci S. Is resting state НСОз" secretion in frog gastric fundus mucosa mediated by apical СГ/НСОз' exchange? // J. Physiol. (Lond). 1997. V. 499 (Pt. 3). P. 763-771.

99. Chen R.Y., Ross G., Chyu K.Y., Guth P.H. Role of L-arginine-derived nitric oxide in cholinergic dilation of gastric arterioles// Am. J. Physiol. 1993. V.265, № 6(Pt 2). P. H2110-H2116.

100. Chen X.C., Hua Z.C., Zhu D.X. A low molecular weight urokinase derivative with enhanced fibrin affinity. Biochem. Mol. Biol. Int. 1996. V. 39. P. 797-803.

101. Cho C.H., Chen B.W., Hui W.M., Lam S.K. The influence of acute or chronic nicotine treatment on ethanol-induced gastric mucosal damage in rats //Dig. Dis. Sci. 1990. V.35, N2 1. P.106-112.

102. Chuang C.N., Chen M.C.Y., Soil A.H. Gastrin-histamine interaction: direct and paracrine elements // Scand. J. Gastroenterol. 1991. V. 26, Suppl. 180. P. 95-103.

103. Clarke D.L., Thomson S.R. Attenuated gastric mucosal blood flow predicts non-healing of benign gastric ulcers // Eur. Surg. Res. 2002. V. 34, № 6. P. 432-436.

104. Cooper G.J. Amylin compared with calcitonin gene-related peptide: structure, biology, and relevance to metabolic disease // Endocr. Rev. 1994. V. 15, №2. P. 163-201.

105. Cooper G.J., Tse СЛ. Amylin, amyloid and age-related disease // Drags Aging. 1996. V. 9, № 3. P. 202-212.

106. Corbett M.E., Boyd E.J., Periston J.G., Wormsley K.G., Watt P. W., Rennie M. J. Pentagastrin increases pepsin secretion without increasing its fractional synthetic rate // Am. J. Physiol. 1995. V. 269, № 3. P. E418-E425.

107. Coskun Т., Chu S., Montrose H. Intragastric pH regulates conversion from net acid to net alkaline secretion by the rat stomach // Am. J. Physiol. 2001. V. 281. P. G870-G877.

108. Cucino C., Sonnenberg A. The long-term time trends of peptic ulcer and ulcerative colitis are interrelated // Am. J. Gastroenterol. 2002. V.97, № 10. P. 2657-2662.

109. Cunningham D.F., O'Connor B. Proline specific peptidases // Biochim. Biophys. Acta. 1997. V.1343, № 2. P. 160-186.

110. Curci S., Debellis L., Caroppo R., Fromter E. Model of bicarbonate secretion by resting frog stomach fundus mucosa. I. Transepithelial measurements//Pflugers Arch. 1994. V. 428. P. 648-654.

111. Curtis G.H., MacNaughton W.K., Gall D.G., Wallace J.L. Intraluminal pH modulates gastric prostaglandin synthesis // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1995. V.73,№ 1. P. 130-134.

112. Dabros W., Brzozowski Т., Konturek S.J., Stachura J. ECL cells involvement in the isoproterenol-induced gastroprotection. An ultrastructural study//Pol. J. Pathol. 1998. V.49, № 1. P. 3-13.

113. Debas H.T., Carvajal S.H. Vagal regulation of acid secretion and gastrin release // Yale J. Biol. Med. 1994. V. 67. P. 145-151.

114. Desai M.A., Mutlu M., Vadgama P. A study of macromolecular diflusion through native porcine mucus // Experientia. 1992. V. 48. P. 2226.

115. Descroix-Vagne M., Perret J.P., Daoud-El Baba M., Gros /., Rakotomalala H., Desvigne A., Jourdan G., Nicol P. Interaction between pepsin and acid secretion during fundic perfusion in cat and rabbit // Сотр. Biochem. Physiol. 1993. V.104A. P. 283-286.

116. Dimaline R., Evans D., Varro A., Dockray G. Reversal by omeprazole of the depression of gastrin cell function by fasting in the rat // J. Physiol. (Lond). 1991. V. 433. P. 483-493.

117. Ding M., Kinoshita Y., Kishi K., Nakata H., Hassan S., Kawanami

118. C., Sugimoto Y, Katsuyama M., Negishi M., Narumiya S., Ichikawa A., Chiba T. Distribution of prostaglandin E receptors in the rat gastrointestinal tract//Prostaglandins. 1997. V. 53, № 3. P. 199-216.

119. Eastwood G.L. Is smoking still important in the pathogenesis of peptic ulcer disease? // J. Clin. Gastroenterol. 1997. V. 25, Suppl. 1. P. Sl-S7.

120. Engel E., Guth P.H., Nishizaki Y, Kaunitz J.D. Barrier function of the gastric mucus gel // Am. J. Physiol. 1995. V. 269, № 6(Pt.l). P. G994-G999.

121. Fandriks L, Jonson C. Vagal and sympathetic control of gastric and duodenal bicarbonate secretion // J. Intern. Med. Suppl. 1990. V. 732. P. 103-107.

122. Ftindriks L, Stage L. Simultaneous measurements of gastric motility and acid-bicarbonate secretions in the anaesthetized cat // Acta. Physiol. Scand.1986. V.128. P. 563-573.

123. Farrell J .J., Taupin D., Koh T.J., Chen D., Zhao СМ., Podolsky

124. D.K., Wang T.C. TFF2/SP-deficient mice show decreased gastric proliferation, increased acid secretion, and increased susceptibility to NSAID injury // J. Clin. Invest. 2002. V. 109, № 2. P. 193-204.

125. Fault K.F., Schier G.M., Schlesinger P., Halpern B. The mass spectrometric identification of dipeptides in the urine of a patient suffering from chronic skin ulceration and oedema // Clin. Chim. Acta. 1976. V.15, №2. P. 313-321.

126. Feldman M. Comparison of the effects of over-the-counter famotidine and calcium carbonate antacid on postprandial gastric acid. A randomized controlled trial see comments. // JAMA. 1996. V. 275, № 18. P. 1428-1431.

127. Felley C.P., Qian J.M., Mantey S., Pradhan Т., Jensen R.T. Chief cell possess a receptor with high affinity for PACAP and VIP that stimulates pepsinogen release // Am. J. Physiol. 1992. V. 263, № 6. P. G901-G907.

128. Fiorucci S., McArthur K.E. Gastrin-releasing peptide directly releases pepsinogen from guinea pig chief cells // Am. J. Physiol. 1990. V. 259, № 5. P. G760-G766.

129. Flemstrom G. Effect of catecholamines, Ca+ and gastrin on gastric НСОз" secretion // Acta Physiol. Scand. 1978. Suppl.: Gastric ion transport. P. 81-90.

130. Flemstrom G., Isenberg J.I. Gastroduodenal mucosal alkaline secretion and mucosal protection // News Physiol. Sci. 2001. V.16. P. 2328.

131. Forssell H., Olbe L. Continuous computerized determination of gastric bicarbonate secretion in man // Scand. J. Gastroenterol. 1985. V.20. P. 767-774.

132. Frieri G., De Petris G., Aggio A., Santarelli D., Ligas E., Rosoni R., Caprilli R. Gastric and duodenal juxtamucosal pH and Helicobacter pylori // Digestion. 1995. V. 56, № 2. P. 107-110.

133. Friis-Hansen L. Gastric functions in gastrin gene knock-out mice // Pharmacol. Toxicol. 2002. V. 91, № 6, P. 363-367.

134. Friis-Hansen L., Sundler F., Li Y., Gillespie P.J., Saunders T.L., Greenson J.K., Owyang C., Rehfeld J.F., Samuelson L.C. Impaired gastric acid secretion in gastrin-deficient mice // Am. J. Physiol. 1998. V. 274. P. G561-G568.

135. Galli S.J., Wershil B.K., Bose R., Walker P.A., Szabo S. Ethanol-induced acute gastric injury in mast cell-deficient and congenic normal mice. Evidence that mast cell can augment the area of damage // Am. J. Pathol. 1987. V.128,№ 1. P. 131-140.

136. Gardner M.L.G. Gastrointestinal absorption of intact proteins // Annu. Rev. Nutr. 1988. V. 8. P.329-350.

137. Garner A. Effects of acetylsalicylate on alkalinization, acid secretion and electrogenic properties in the isolated gastric mucosa // Acta Physiol. Scand. 1977. V.99. P.281-291.

138. Garner A., Flemstrom G. Gastric НСО'з secretion in the guinea pig //Am. J. Physiol. 1978. V.234, № 6. P. E535-E541.

139. Gislason H., Sorbye H., Abdi-Dezfuli F. et al. Role of prostaglandins and histamine in hyperemic response to superficial and deep gastric mucosal injury and H* back-diffusion in cats // Dig. Dis. Sci. 1995. V.40, № 8. P.1669-1678.

140. Goel R.K., Chakravarty M., Abbas W.R., Singh K.P., Bhattacharya S.K. Effect of piracetam, a nootropic agent, on experimental gastric ulcer in rat // Indian J. Exp. Biol. 1990. V. 28, № 4. P. 337-340.

141. Graham D.Y., Ginger M.L., Evans D.G., Evans D.J., Klein P.D. Effect of triple therapy (antibiotics plus bismuth) on duodenal ulcer healing: a randomized controlled trial // Ann. Intern. Med. 1991. V. 115. P. 266-269.

142. Greenberg G., Fung L., Pocol-Daniel S. Regulation of somatostatin-14 and -28 secretion by gastric acid in dogs: differential role of cholecystokinin// Gastroenterology. 1993. V. 105. P. 1387-1395.

143. Gritti /., Banfi G., Roi G.S. Pepsinogens: physiology, pharmacology, pathophysiology and exercise // Pharmacol. Res. 2000. V. 41, №3. P. 265-281.

144. Guidobono F. Amylin and gastrointestinal activity // Gen. Pharmacol. 1998. V. 31., № 12. P. 173-177.

145. Guidobono F., Coluzzi M., Pagani F., Pecile A., Netti C. Amylin given by central and peripheral routes inhibits acid gastric secretion // Peptides. 1994. V. 15, № 4. P. 699-702.

146. Guidobono F., Pagani F., Ticozzi C., Sibilia V., Pecile A., Netti C. Protection by amylin of gastric erosions induced by indomethacin or ethanol in rats // Br. J. Pharmacol. 1997. V. 120, № 4. P. 581-586.

147. Guslandi M, Sorghi M., Pontikaki I., Tittobello A. Gastric microcirculation and bicarbonate production in heavy smokers // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. 1995. V. 7, № 10. P. 985-987.

148. Guslcmdi M., Tittobello A. Sustained enhancement of gastric НСОз secretion in humans by enprostil // Therapie. 1991. V. 46, № 1. P. 13-15.

149. Guttu K., Rosok В., Gislason H., Fandriks L., Svanes K., Gronbech J.E. Gastric bicarbonate secretion, acid secretion, and mucosal blood flow during influence of pentagastrin and omeprazole in the cat // Scand. J. Gastroenterol. 1991. V.26. P. 431-441.

150. Harada N., Okajima K., Murakami K., Uchiba M., Tanaka K., Okabe H., Takatsuki K. Novel role of prostacyclin in stress-induced gastric mucosal lesion formation in rats // J. Lab. Clin. Med. 1997. V.129, № 6. P.620-626.

151. Hawkey C.J., Rampton D.S. Prostaglandins and the gastrointestinal mucosa: are they important in its function, disease, or treatment? // Gastroenterol. 1985. V.89,№ 5. P.l 162-1188.

152. Heinemann A., Sattler V., Jocic M., Holzer P. Inhibition of acid-induced hyperaemia in the rat stomach by endogenous NK2 receptor ligands // Neurosci. Lett. 1997. V.237, № 2-3. P.133-135.

153. Helander H.F., Keeling D.J. Cell biology of gastric acid secretion // Baillieres Clin. Gastroenterol. 1993. V.7,№ 1. P. 1-21.

154. Hernandez D.E., Morin P., Salaiz А.В., Moreira M.A., Jennes L. Brain ACTH prevents stress gastric lesions in rats // Brain Res. Bull. 1990. V. 25, № 4. P. 605-607.

155. Hersey S.J., Sachs G. Gastric acid secretion // Physiol. Rev. 1995. V. 75. P. 155-189.

156. Heylings J.R., Garner A., Flemstrom G. Regulation of gastroduodenal НСО'з transport by luminal acid in the frog in vitro // Am. J. Physiol. 1984. V. 246. P. G235-G242.

157. Hill S.J., Ganellin C.R., Timmerman H., Schwartz J.C., Shankley N.P., Young J.M., Schunack W., Levi R., Haas H.L. International union of pharmacology. ХП1. Classification of histamine receptors // Pharmacol. Rev. 1997. V. 49, № 3. P. 253-278.

158. Hirose Я, Takeuchi K., Okabe S. Effect of indomethacin on gastric mucosal blood flow around acetic acid-induced gastric ulcers in rats // Gastroenterology. 1991. V.100,№ 5(Pt 1). P. 1259-1265.

159. Hirschowitz В.I., Helman С. A. Effects of fundic vagotomy and cholinergic replacement on pentagastrin dose responsive gastric acid and pepsin secretion in man // Gut. 1982. V. 23. P. 675-682.

160. Hisanaga Y., Goto H., Tachi K. et al. Implication of nitric oxide synthase activity in the genesis of water immersion stress-induced gastric lesions in rats: the protective effects of FK506 // Aliment. Pharmacol. Ther. 1996. V.10, № 6. P.933-940.

161. Ho S.B., Roberton A.M., Shekels L.L., Lyftogt C.T., Neihans G.A., Toribara N.W. Expression cloning of gastric mucin complementary DNA and localization of mucin gene expression I I Gastroenterology. 1995. V. 109. P. 735-747.

162. Hogan D.L., Ainsworth M.A., Isenberg J.I. Review article: gastroduodenal bicarbonate secretion // Aliment. Pharmacol. Ther. 1994. V.8, № 5. P. 475-488.

163. Holzer P. Role of sensory nerves in gastroprotection // Abstract of XXXIII Internat. Congr. Physiol. Sci. 1997. St. Peterburg. P.L009.03.

164. Holzer P., Pabst M.A. Visceral afferent neurons: role in gastric mucosal protection//News Physiol. Sci. 1999. V.14. P.201-206.

165. Holzer P., Guth P.H. Neuropeptide control of rat gastric mucosal blood flow. Increase by calcitonin gene-related peptide and vasoactive intestinal polypeptide, but not substance P and neurokinin A // Circ. Res. 1991. V.68,№ 1. P.100-105.

166. Holzer P., Wachter C., Jocic M, Heinemann A. Vascular bed-dependent roles of the peptide CGRP and nitric oxide in acid-evoked hyperaemia of the rat stomach // J. Physiol. (Lond). 1994. V.480 (Pt 3). P.575-585.

167. Horie S., Yano S., Watanabe K. Effects of drugs acting on СГ /НСОз" and Na+/H+ exchangers on acid secretion in the rat gastric mucosa sheet preparation // Eur. J. Pharmacol. 1992. V. 229, № 1. P. 15-19.

168. Horie S., Yano S., Watanabe K. Inhibition of gastric acid secretion in vivo and in vitro by an inhibitor of СГ/НСО3" exchanger, 4,4'-diisothiocyanostilbene-2,2'-disulfonic acid // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1993. V. 265, № 3. P. 1313-1318.

169. Howden C.W., Forrest J. A., ReidJ.L. Effects of single and repeated doses of omeprazole on gastric acid and pepsin secretion in man // Gut.1984. V. 25. P. 707-710.

170. Humphreys G.A., Davison J.S., Veale W.L. Hipothalamic neuropeptide Y inhibits gastric acid output in rat: role of the autonomic nervous system // Am. J. Physiol. 1992. V.263, № 5. P. G726-G732.

171. Jia L., Stamler J.S. Dual actions of S-nitrosylated derivative of vasoactive intestinal peptide as a vasoactive intestinal peptide-like mediator and a nitric oxide carrier // Eur. J. Pharmacol. 1999. V. 366, № 1. P.79-86.

172. Iiumoro Y., Bradford B.U., Forman D.T., Thurmcm R.G. Glycine prevents alcohol-induced liver injury by decreasing alcohol in the rat stomach//Gastroenterol. 1996. V.110. P. 1536-1542.

173. Isenberg J.I., Thompson J.C. Medical progress and ulcer disease: three key observations that changed the compass I I Gastroenterology. 1997. V. 113. P. 1031-1033.

174. Ito M., Shichijo K., Nakashima M, et al. Gastric mucosal blood flow in relation to stress-induced hypercontraction in spontaneously hypertensive rats //Jpn. J. Physiol. 1994. V.44, № 6. P.717-727.

175. Iwata F., Leung F.W. Misoprostol reverses the inhibition of gastric hyperemia and aggravation of gastric damage by tobacco cigarette smoke in the rat // Scand. J. Gastroenterol. 1995. V.30, № 4. P.315-321.

176. Janson J., Ashley R.H., Harrison D., Mclntyre S., Butler P.C. The mechanism of islet amyloid polypeptide toxicity is membrane disruption by intermediate-sized toxic amyloid particles // Diabetes. 1999. V.48. P. 491498.

177. Jin И.О., Lee K.Y., Chang T.-M., Chey W.Y., Dubois A. Secretin, a physiological regulator of gastric emptying and acid output in dogs // Am. J. Physiol. 1994. V. 267. P. G702-G708.

178. Jordan N., Newton J., Pearson J.P., Allen A. A new method for the visualization of in situ mucus layer in rat and man // Clin. Sci. (Colch). 1998. V. 95. P.97-106.

179. Kageyama T. Pepsinogens, progastricsins, and prochymosins: structure, function, evolution, and development // Cell. Mol. Life Sci. 2002. V. 59, №> 2. P. 288-306.

180. Kajimura M., Reuben M.A., Sachs G. The muscarinic receptor gene expressed in rabbit parietal cell is the M3 subtype // Gastroenterology. 1992. V. 103. P. 870-875.

181. Kalia N., Brown N.J., Jacob S., ReedM.W., Bardhan K.D. Studies on gastric mucosal microcirculation. 1. The nature of regional variations induced by ethanol injury // Gut. 1997. V. 40, № 1. P 31-35.

182. Kamiya Т., Kobayashi Y., HirakoM., Misu N., Nagao Т., Нага M., Matsuhisa E., Ando Т., Adachi H., Sakuma N., Kimura G. Gastric motilityin patients with recurrent gastric ulcers // J. Smooth Muscle Res. 2002. V. 38, № l.P. 1-9.

183. Kato S., Hirata Т., Takeuchi K. Nitric oxide, prostaglandin, and sensory neurons in gastric mucosal blood flow response during acid secretion in rats // Gen. Pharmacol. 1997. V.28, № 4. P.513-519.

184. Kawano STsuji S., Sato N., Kamada T. NSAIDS and the microcirculation of the stomach // Gastroenterol. Clin. North. Am. 1996. V.25, № 2. P.299-315.

185. Kiraly A., Suto G., Guth P.H., Tache Y. Peripheral mediators involved in gastric hyperemia to vagal activation by central TRH analog in rats //Am. J. Physiol. 1998. V. 274, №l(Pt 1). P. G170-G177.

186. Kiraly A., Suto G., Vincze A., Mezsik G. Acute and chronic surgical vagotomy (SV) and gastric mucosal vascular permeability in ethanol treated rats // Acta Physiol. Hung. 1992. V.80, №1-4. P.219-224.

187. Kitagawa H., Takeda F., Kohei H. Effect of endothelium-derived relaxing factor on the gastric lesion induced by HC1 in rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1990. V.253,№ 3. P.l 133-1137.

188. Kiviluoto Т., Ahonen M., Back N., Happola O., Mustonen H., Paimela #., Kivilaakso E. The pre-epithelial mucus-НСОЗ- layer protects against intracellular acidosis in acid-exposed gastric mucosa // Am. J. Physiol. 1993. V. 264, № 1. P. G57-G63.

189. Klamut M.J., Keshavarzian A. Stress ulcer // J. Assoc. Acad. Minor. Phys. 1992. V.3, № 3. P.89-94.

190. Kobayashi Т., Tonai S., Ishihara Y., Koga R., Okabe S., Watanabe T. Abnormal functional and morphological regulation of the gastric mucosa in histamine H2 receptor-deficient mice // J. Clin. Invest. 2000. V. 105. P. 1741-1749.

191. Konturek P.C., Brzozowski Т., Konturek S.J. et al. Activation of genes for growth factors and cyclooxygenases in rat gastric mucosa during recovery from stress damage // Eur. J. Pharmacol. 1998. V.342, № 1. P. 5565.

192. Konturek S.J., Brzozowski Т., Majka J., Szlachcic A., Pytko-Polonczyk J. Implications of nitric oxide in the action of cytoprotective drugs on gastric mucosa // J. Clin. Gastroenterol. 1993a. V.17. Suppl.l. P.S140-S145.

193. Konturek S.J., Brzozowski Т., Majka J., Dembinski A., Slomiany A., Slomiany B.L. Transforming growth factor alpha and epidermal growth factor in protection and healing of gastric mucosal injury // Scand. J. Gastroenterol. 1992. V.27, № 8. P.649-655.

194. Konturek S.J., Brzozowski Т., Pytko Polonczyk J., Drozdowicz D. Comparison of cholecystokinin, pentagastrin, and duodenal oleate in gastroprotection in rats // Scan. J. Gastroenterol. 1995. V.30, № 7. P.620-630.

195. Konturek S.J., Kwiecien N., Sito E., Obtulowicz W., Kaminski K., Oleksy J. Effects of ebrotidine on aspirin-induced gastric mucosal damage and blood flow in humans // Scan. J. Gastroenterol. 1993b. V.28, № 12. P. 1047-1050.

196. Kubes P., Wallace J.L. Nitric oxide as mediator of gastrointestinal mucosal injury? Say it ain't so // Mediators of Inflammation. 1995. V.4. P.397-405.

197. Kuratani K., Kodama H., Yamaduchi I. Enhancement of gastric mucosal blood flow by beta-3 adrenergic agonists prevents indomethacin-induced antral ulcer in the rat // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. V.270, № 2. P.559-565.

198. Kuwahira /., Gonzalez N.C., Heisler N., Piiper J. Regional blood flow in conscious resting rats determined by microsphere distribution // J. Appl. Physiol. 1993. V.74, № 1. P. 203-210.

199. Lacy E.R., Hund P., Tietge J. Effects of misoprostol, cimetidine, and ethanol on rat gastric plasma volume and morphology // J. Clin. Gastroenterol. 1990. V.12, Suppl.l. P. S158-S169.

200. Laine L.A. Helicobacter pylori and complicated ulcer disease // Am. J. Med. 1996. V. 100. P. 52S-57S.

201. Lanas A.I., Anderson J.W., Uemura N., Hirschowitz B.I. Effects of cholinergic, histaminergic, and peptidergic stimulation on pepsinogen secretion by isolated human peptic cells // Scand. J. Gastroenterol. 1994. V. 29, №8. P. 678-683.

202. Le J., Perier C., Peyroche S., Rascle F., Blanchon M.A., Gonthier R., FreyJ., Chamson A. Urine glycyl-L-proline increase and skin trophicity // Amino Acids. 1999. V. 17, № 3. P. 315-322.

203. Lee S.P. The mode of action of colloidal bismuth subcitrate // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1991. V. 185. P. 1-6.

204. Lempinen M, Inkinen K., Wolff H., Ahonen J. Connective tissue growth factor in indomethacin-induced rat gastric ulcer // Eur. Surg. Res. 2002. V. 34, № 3. P. 232-238.

205. Leung F.W., Tallos E.G., Tache F.Y., Guth P.H. Calcitonin gene-related peptide inhibits acid secretion without modifying blood flow // Am. J. Physiol. 1987. V. 252. P. G215-G218.

206. Lewis S.D., Nag AS., Lyle E.A., Mellot E.A. Inhibition of thrombin by peptides containing lysil-alpha-keto carbonyl derivatives. 1995. Thromb. Haemost. V.74. P. 1107-1112.

207. Li D.S., Raybould H.E., Quintero E., Guth P.H. Calcitonin gene-related peptide mediates the gastric hyperemic response to acid back-diffusion // Gastroenterology. 1992. V.102, № 4(Pt 1). P.l 124-1128.

208. Li D.S., Raybould H.E., Quintero E., Guth P.H. Role of calcitonin gene-related peptide in gastric hyperemic response to intragastric capsaicin // Am. J. Physiol. 1991. V. 261, № 4(Pt.l). P. G657-G661.

209. Li P., Chang T.M., Chey W.Y. Secretin inhibits gastric acid secretion via a vagal afferent pathway in rats // Am. J. Physiol. 1998. V. 275, № 1. P. G22-G28.

210. Li Z.Q., Mardh S. Interactions between Ca2+ and cAMP-dependent stimulatory pathways in parietal cells // Biochim. Biophys. Acta. 1996. V. 1311. P. 133-142.

211. Li Z.S., Fox-Threlkeld J.E., Fumess J.B. Innervation of intestinal arteries by axons with immunoreactivity for the vesicular acetylcholine transporter (VAChT) 11 J. Anat. 1998. V.192(Pt 1). P.107-117.

212. Ligumsky M., Sestieri M., Окоп Е., Gins burg I. Antioxidants ingibit ethanol-induced gastric injury in rat. Role of manganese, glycine, carotene // Scand. J. Gastroenterol. 1995. V.30, № 9. P.854-860.

213. Lin C.W., Bianchi B.R., Miller T.R., Witte D.G., Wolfram C.A. Both CCK-A and CCK-B/gastrin receptors mediate pepsinogen release in guinea pig gastric glands // Am. J. Physiol. .1992. V. 262, № 6. P. G1113-G1120.

214. Lin L., Okada S., York D.A., Bray G.A. Structural requirements for the biologycal activity of enterostatin// Peptides/ 1994. V. 15. P. 849-854.

215. Lin L., York D.A. Comparison of the effects of enterostatin on food intake and gastric empting in rats // Brain Res. 1997. V. 745. P. 205-209.

216. Lin S.K., Lambert J.R. Helicobacter pylori in ulcerogenesis // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1995. V. 210. P. 64-69.

217. Lippe I. Т., Holzer P. Participation of endothelium-derived nitric oxide but not prostacyclin in the gastric mucosal hyperaemia due to acid back-diffusion // Br. J. Pharmacol. 1992. V. 105, № 3. P.708-714.

218. Ma L., Chow J. Y, Cho C.H. Mechanistic study of adverse actions of cigarette smoke exposure on acetic acid-induced gastric ulceration in rats // Life Sci. 1998. V. 62, № 3. P. 257-266.

219. Mardh S., Song Y.H., Carisson C., Bjorkman T. Mechanisms of stimulation of acid production in parietal cells isolated from the pig gastric mucosa//Acta Physiol. Scand. 1987. V. 131. P. 589-598.

220. Maton P.N., Burton M.E. Antacids revisited: a review of their clinical pharmacology and recommended therapeutic use // Drugs. 1999. V.57, № 6. P. 855-870.

221. Matsueda K., Muraoka A., Umeda N., Misaki N., Uchida M., Kawano O. Effect of the luminal hydrogen ion on alkali and mucus secretion in the rat stomach // Scand. J. Gasrtoenterol. Suppl. 1989. V. 162. P. 35-38.

222. Matsuhisa T.M., Yamada N.Y., Kato S.K., Matsukura N.M.

223. Helicobacter pylori infection, mucosal atrophy and intestinal metaplasia in Asian populations: a comparative study in age-, gender- and endoscopic diagnosis-matched subjects // Helicobacter. 2003. V. 8, № 1. P. 29-35.

224. McDonald C., Trier J.S., Everett B. Cell proliferation and migration in the stomach, duodenum and rectum of man // Gastroenterology. 1964. V. 46. P. 405-417.

225. Mertz N.A., Hillings J., Eskerod O., Bukhave K., Rask M.J. Muscarinic Mi receptor inhibition reduces gastroduodenal bicarbonate secration and promotes gastric prostaglandin Ег synthesis in healthy volunteers // Gut. 1995b. V.36, № 4. P. 528-533.

226. Metcalfe D.D., Baram D., Mecori Y.A. Mast cell // Physiol. Rev. 1997. V. 77, № 4. P. 1033-1079.

227. Milani S., Calabro A. Role of growth factors and their receptors in gastric ulcer healing // Microsc. Res. Tech. 2001. V. 53, № 5. P. 360-371.

228. Morishita Т., Guth P.H. Escape of gastric submucosal arterioles from acetylcholine-induced dilatation // Microcirc. Endothelium Lymphatics. 1986a. V.3, № 1. P. 89-105.

229. Morishita Т., Guth P.H. Vagal nerve stimulation causes noncholinergic dilatation of gastric arterioles // Am. J. Physiol. 1986b. V. 250, № 5(Pt 1). P. G660-G664.

230. Mozsik G., Karadi O., Kiraly A., Debreceni A., FiglerM., NagyL., Par A., Par G., Suto G., Vincze A. The key-role of vagal nerve and adrenals in the cytoprotection and general gastric mucosal integrity // J. Physiol. Paris. 2001. V. 95. P. 229-237.

231. Noto Т., Nagasaki M, Endo T. Role of vagus nerves and gastrin in the gastric phase of acid secretion in male anesthetized rats // Am. J. Physiol. 1997. V. 272, № 2. P. G335-G339.

232. Odes H.S., Hogan D.L., Steinbach J.H., Ballesteros M.A., Koss M.A., Isenberg J.I. Measurement of gastric bicarbonate secretion in the human stomach: different methods produce discordant results // Scand. J. Gastroenterol. 1992. V. 27. P. 829-836.

233. Ohkura Y., Furihata Т., Kawamata H., Tabuchi M., Kubota K, Terano A., Sakai Т., Fujimori T. Evaluation of cell proliferation and apoptosis in Helicobacter pylori gastritis using an image analysis processor//Gastric Cancer. 2003. V. 6, № 1. P. 49-54.

234. Okabe S., Roth J.L.A., Pfeiffer C.J. A method for experimental, penetration gastric and duodenal ulcer in rat. Observation on normal healing//Am. J. Digestive Disease. 1971. V. 16, № 3. P. 277-284.

235. Overmier J.B., Murison R. Anxiety and helplessness in the face of stress predisposes, precipitates, and sustains gastric ulceration // Bihav. Brain Res. 2000. V. 110. P. 161-174.

236. Pfeiffer A., Rochlitz H., Noelke В., Таске R., Moser U., Mutschler E., Lambrecht G. Muscarinic receptors mediating acid secretion in isolated rat gastric parietal cells are of Мз type // Gastroenterology. 1990. V. 98, № 1. P. 218-222.

237. Pfeiffer C.J. Experimental analysis of hydrogen ion diffusion in gastrointestinal mucus glycoproteins // Am. J. Physiol. 1981. V. 240, № 1. P. G176-G182.

238. Potaman V.N. Alfeeva L.Y., Kamensky A.A., Levitskaya N.G., Nezavibatko V.N. N-terminal degradation of АСТЩ4-10) and its synthetic analog semax by the rat blood enzymes // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1991. V. 176, № 2. P. 741-746.

239. Potaman V.N. Alfeeva L.Y., Kamensky A.A., Nezavibatko V.N. Degradation of ACTH/MSH(4-10) and its synthetic analog semax by rat serum enzymes: an inhibitor study // Peptides. 1993. V.14, № 3. P. 491495.

240. Qian J.M., Rowley W.H., Jensen R.T. Gastrin and CCK activate phospholipase С and stimulate pepsinogen release by interacting with two distinct receptors // Am. J. Physiol. 1993. V. 264, № 4. P. G718-G727.

241. Qiu B.S., Pfeiffer C.J., Cho C.H. Effects of chronic nitric oxide synthase inhibition in cold-restraint and ethanol-induced gastric mucosal damage in rats // Digestion. 1996. V.57, №1. P. 60-66.

242. Raufman J.P. Gastric chief cell: receptors and signal transduction mechanisms//Gastroenterology. 1992. V. 102. P. 699-710.

243. Raufman J.P. Peptic activity and gastroduodenal mucosal damage // Yale J. Biol. Med. 1996. V. 69, № 1. P. 85-90.

244. Ray A.K., Dey P.K. Influence of glycyl-proline (a dipeptide sequence of P-LPH at 43-44 position) on central actions of morphine // In: Current status of centrally acting peptides / Adv. Biosci. 1982. V.38. P. 261-264.

245. Raybould H.E., Holzer P., Thiefin G., Holzer H.H., Yoneda M, Tache Y.F. Vagal afferent innervation and regulation of gastric function // Adv. Exp. Med. Biol. 1991. V. 298. P.109-127.

246. Richter С., Tanaka Т., Yada R.Y. Mechanism of activation of the gastric aspartic proteinases: pepsinogen, progastricsin and prochymosin // Biochem. J. 1998. V. 335(Pt. 3). P. 481-490.

247. Rioicc K.P., Wallace J.L. Mast cell activation augments gastric mucosal injury through a leukotriene-dependent mechanism // Am. J. Physiol. 1994. V. 266, № 5(Pt. 1). P. G863-G869.

248. Rosenstock S., Jorgensen Т., Bonnevie O., Andersen L. Risk factors for peptic ulcer disease: a population based prospective cohort study comprising 2416 Danish adults // Gut. 2003. V. 52, № 2. P. 186-193.

249. Rossmann H., Bachmann O., Vieillard-Baron D., Gregor M., Seidler U. Na+/HCCV cotransport and expression of NBC 1 and NBC2 in rabbit gastric parietal and mucous cells // Gastroenterology. 1999. V. 116. P. 1389-1398.

250. Rostom A, Dube C., Wells G., Tugwell P., Welch V., Jolicoeur E., McGowan J. Prevention of NSAtD-induced gastroduodenal ulcers // Cochrane. Database Syst. Rev. 2002. № 4. CD002296.

251. Samonina G., Ashmarin I., Lyapina L. Glyproline peptide family: review on bioactivity and possible origins // Pathophysiology. 2002. V. 8. P. 229-234.

252. Sanders M., Ayalon A., Roll M., Soli A. The apical surface of canine chief cell monolayers resists H* back-diffusion // Nature. V. 313. P. 52-54.

253. Sandin A., Andrews F.M., Nadeau J A., Nilsson G. Effect of nervous excitation on acid secretion in horses // Acta Physiol. Scand. 2000. V. 168, №3. P. 437-442.

254. Sato N., Kawano S., Tsuji S., Ogihara Т., Yamada S. Gastric blood flow in ulcer diseases // Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1995. V. 208. P. 14-20.

255. Scarpignato C. Nonsteroidal anti-inflammatory drags: how do they damage gastroduodenal mucosa? // Dig. Dis. 1995. V. 13, Suppl. 1. P. 9-39.

256. Schade C., Flemstrdm G., Holm L. Hydrogen ion concentration in the mucus layer on top of acid-stimulated and -inhibited rat gastric mucosa //Gastroenterology. 1994. V. 107. P. 180-188.1. Л I

257. Seidler U., Pfeiffer A. Inositol phospate formation and Ca .i in secretagogue-stimulated rabbit gastric mucous cells // Am. J. Physiol. 1991. V. 260, №1. P. G133-G141.i

258. Seidler U., Sewing K.F. Ca -dependent and -independent secretagogue action on gastric mucus secretion in rabbit mucosal explants // Am. J. Physiol. 1989. V. 256, № 4. P. G739-G746.

259. Sellers L.A., Allen A., Morris E.R., Ross-Murphy S.B. Mucus glycoprotein gels. Role of glycoprotein polymeric structure and carbohydrate side chains in gel-formation // Carbohydr. Res. 1988. V. 178. P. 93-110.

260. Sevak R., Paul A., Goswami S., Santani D. Gastroprotective effect of beta-3 adrenoreceptor agonists ZD 7114 and CGP 12177 A in rats I I Pharmacol. Res. 2002. V. 46, № 4. P. 351-356.

261. Sharma H.S., Dey P.K. Influence of long-term immobilization stress on regional blood-brain barrier permeability, cerebral blood flow and 5-HT level in conscious normotensive young rats // J. Neurol. Sci. 1986. V.72,№1.P. 61-76.

262. Singh G., Singh L., Raufman J.P. Y2 receptors for peptide YY and neuropeptide YY on dispersed chief cells from guanea pig stomach // Am. J. Physiol. 1992. V. 262. № 4. P. G756-G762.

263. Sizonenko S. V., Sirimanne E. S., Williams С. E., Gluckman P.D. Neuroprotective effects of the N-terminal tripeptide of IGF-1, glycine-proline-glutamate, in the immature rat brain after hypoxic-ischemic injury // Brain Res. 2001. Vol. 922. P. 42-50.

264. Sjdvall Н., Forssell H, Olbe L. Simultaneous measurement of gastric acid and bicarbonate secretion in man // Scand. J. Gastroenterol. 1989. V. 24. P. 1163-1171.

265. Smith J.L., Torres E.L. Effect of topical acid on pepsinogen secretion in man // Scand. J. Gastroenterol. 1990. V. 25. P. 372-378.

266. Solcia E., Rindi G., Bujfa R., Fiocca R., Capella C. Gastric endocrine cells: types, function and growth // Regulatory peptides. 2000. V. 93. P. 31-35.

267. Soil A.H., Amirian D.A., Thomas L.P., Reedy T.J., Elashoff J.D. Gastrin receptors on isolated canine parietal cells // J. Clin. Invest. 1984. V. 73. P. 1434-1447.

268. Sorbye H., Svanes K. The role of blood flow in gastric mucosal defence, damage and healing // Dig. Dis. 1994. V.12, № 5. P. 305-317.

269. Stuart T.A., Sardet C., Pouyssegur J., Schwartz M.A., Brown D., Alper S.L. Immunolocalization of anion exchanger AE2 Mid cation exchanger NHE-1 in distinct adjacent cells of gastric mucosa // Am. J. Physiol. 1994. V. 266, № 2(Pt.l). P. C559-C568.

270. Suzuki H., Masaoka Т., Miyazawa M, Suzuki M, Miura S., Ishii H. Gastric mucosal response to Helicobacter pylori // Keio. J. Med. 2002. V. 51, Suppl. 2. P. 40-44.

271. Synnerstad I, Ekblad E., Sundler F, Holm L. Gastric mucosal smooth muscles may explain oscillations in glandular pressure: role of vasoactive intestinal peptide // Gastroenterology. 1998. V. 114, №2. P. 284-294.

272. Synnerstad /., Johansson M., Nylander O., Holm L. Intraluminal acid and gastric mucosal integrity: the importance of blood-borne bicarbonate//Am. J.Physiol. 2001. V. 280,№ l.P. 121-129.

273. Szabo S. The mode of action of sucralfate: the lxlxl mechanism of action//Scand. J. Gastroenterol. Suppl. 1991. V. 185. P. 7-12.

274. Takeuchi K., Kato S., Takehara K., Asada Y, Yasuiro T. Role of nitric oxide in mucosal blood flow response and the healing of HC1-induced lesions in the rat stomach // Digestion. 1997. V. 58, № 1. P. 19-24.

275. Takeuchi K., Nishiwaki H., Okabe S. Cytoprotective action of mast cell stabilizers against ethanol-induced gastric lesions in rat // Jpn. J. Pharmacol. 1986. V. 42, № 2. P. 297- 307.

276. Takeuchi К., Ohuchi Т., Matsumoto J., Okabe S. Regulation of gastroduodenal bicarbonate secretion by capsaicin-sensitive sensory neurons in rats // J. Clin. Gastroenterol. 1993. V. 1. P. S33-S39.

277. Takeuchi K., Ueshima K., Matsumoto J., Okabe S. Role of capsaicin-sensitive sensory nerves in acide-induced bicarbonate secretion in rat stomach I I Dig. Dis. Sci. 1992. V. 37, № 5. P. 737-743.

278. Takeuchi K., Ueshima K., Okabe S. Stimulation of gastric bicarbonate secretion by an analog of thyrotropin-releasing hormone, YM-14673, in the rat // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1991b. V. 256, № 3. P. 10571062.

279. Tanaka M. Effects of medical vagotomy and sympathectomy on gastric mucosal prostaglandins in water immersion restrain rats // Nippon Shokakibyo Gakkai Zasshi. 1995. V. 92, № 8. P.l 133-1142.

280. Tao C., Yamamoto M., Mieno H., InoueM., Masujima Т., Kajiyama G. Pepsinogen secretion: coupling of exocytosis visualized by video microscopy and Ca2+.i in single cells // Am. J. Physiol. 1998. V. 274, № 6. P. G1166-G1177.

281. Tariq M., Al Moutaery A.R. Studies on the antisecretory, gastric anti-ulcer and cytoprotective properties of glycine // Res. Com. Molecular Path. Pharmacol. 1997. V. 97, № 2. P. 185-198.

282. Tarnawski A., Halter F. Cellular mechanisms, interactions, and dynamics of gastric ulcer healing // J. Clin. Gastroenterol. 1995. V. 21, Suppl. 1. P. S93-S97.

283. Tarn ok F., Mozsik G., Javor T. Comparison of inhibitory effects of atropine, cimetidine, and atropine plus cimetidine on the indomethacin-provoked gastric mucosal erosions in rats // Int. J. Tissue React. 1986. V.8, № 1. P. 41-45.

284. Taylor S.D., Soudah H.C., Chey W.Y., Scheiman J.M. Duodenal acidification and secretin, but not intraduodenal fat, inhibit human gastric acid secretion via prostaglandins I I Gastroenterology. 1994. V. 107. P. 1680-1685.

285. Tazi-Saad K., Chariot J., Del Tacca M., Roze C. Effect of alpha 2-adrenoceptor agonists on gastric pepsin and acid secretion in the rat // British J. Pharmacol. 1992. V. 106. P. 790-796.

286. Tepperman B.L., Jacob son E.D. Circulatory factor in gastric ulcer // In book: Peptic ulcer disease. (Contemporary issues in Gastroenterology;

287. V.3) / Ed.: Brooks F.P., Cohen S., Soloway R.D. New York, Edinburgh, London, Melbourne: "Churchill Livingstone". 1985. P. 261-278.

288. Tepperman B.L., Whittle B.J. Comparison of the effects of neuropeptide Y and noradrenaline on rat gastric mucosal blood flow and integrity//Br. J. Pharmacol. 1991. V. 102, № 1. P. 95-100.

289. Thangarajah #., Wong A., Chow D.C., Crothers J.M., Forte J.G. Gastric H-K-ATPase and acide-resistant surface proteins // Am. J. Physiol. 2002. V. 282, № 6. P. G953-G961.

290. Thiefin G., Raybould H.E., Leung F.W. et al. Capsaicin-sensitive afferent fibers contribute to gastric mucosal blood flow response to electrical vagal stimulation // Am. J. Physiol. 1990. V. 259, № 6(Pt 1). P. G1037-G1043.

291. Thiefin G., Tache Y, Leung F.W, Guth P.H. Central nervous system action of thyrotropin-releasing hormone to increase gastric mucosal blood flow in the rat // Gastroenterology. 1989. V. 97, № 2. P. 405-411.

292. Wachter C., Heinemann A., Jocic M., Holzer P. Visceral vasodilatation and somatic vasoconstriction evoked by acid challenge of the rat gastric mucosa: diversity of mechanisms // J. Physiol. (Lond). 1995. V.486(Pt 2). P. 505-516.

293. Waisbren S.J., Geibel J.P., Modlin I.M., Boron WF. Unusual permeability properties of gastric gland cell // Nature. 1994. V. 368. P. 332335.

294. Walker D., Thwaites D.T., Simmons N.L., Gilbert H.J., Hirst B.H. Substrate upregulation of the human small intestinal peptide transporter, hPepTl //J. Physiol. (L.). 1998. V. 507. P. 697-706.

295. Wank S.A. Cholecystokinin receptors // Am. J. Physiol. 1995. V. 269. P. G628-G646.

296. Weigert N., Schepp W., Haller A., Schusdziarra V. Regulation of gastrin, somatostatin and bombesin release from the isolated rat stomach by exogenous and endogenous gamma-aminobutyric acid // Digestion. 1998. V. 59,№ l.P. 16-25.

297. Welsh N. J., Shankley N.P., Black J.M. Comparative analysis of the vagal stimulation of gastric acid secretion in rodent isolated stomach preparations // Br. J. Pharmacol. 1994. V. 112. P. 93-96.

298. Winne D., Verheyen W. Diffusion coefficient in native mucus gel of rat small intestine //J. Pharm. Pharmacol. 1990. V. 42. P. 517-519.

299. Wu S., Giraud A., Mogard M, Sumii K., Walsh J. Effects of inhibition of gastric secretion on antral gastrin and somatostatin gene expression in rats //Am. J. Physiol. 1990. V. 258. P. G788-G793.

300. Wu S., Sumii K., Tari A., Sumii M, Walsh J. Regulation of antral gastrin and somatostatin gene expression during starvation and after refeeding//Gastroenterology. 1991. V. 101. P. 1552-1558.

301. Yagi K., Kato S., Ukawa H. Roles of prostaglandin E-receptor subtypes in gastric and duodenal bicarbonate secretion in rats // Gastroenterology. 1997. V. 113, № 5. P. 1553-1559.

302. Yamamoto O., Matsunaga Y, Haga N., Itoh Z. Vagavagal inhibition of motilin-indused phase III contractions by antral acidification in dog stomach // Am. J. Physiol. 1994. V. 267, № 1. P. G129-G134.

303. Yong D.G., GengB.Q., Gu G.G., Zhong F.M., Yu W.H. Anti-ulcereffect of anisodamine in rats I I Chung. Kuo. Yao. Li. Hsuen. Pao. 1991. V. 12, №6. P. 522-525.

304. Zhang J.F., Zheng F. The role of paraventricular nucleus of hypothalamus in stress-ulcer formation in rats // Brain Res. 1997. V. 761. № 2. P. 203-209.