Изучение эндотелиопротективного действия ацетилизочистозида и его комбинации с эналаприлом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат медицинских наук Брусник, Максим Сергеевич

• Брусник, Максим Сергеевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Брусник, Максим Сергеевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Патогенетические основы эндотелиальной дисфункции.

1.2. Эндотелиопротективные свойства производных флавоноидов.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Моделирование дефицита оксида азота введением Ь-ЫАМЕ в сочетании с эмоционально-болевым стрессом и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций.

2.2. Проведение функциональных проб в острых экспериментах на наркотизированных крысах.

2.3. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции.

2.4. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании комбинированной Ь-ЫАМЕ и стресс-индуцированной ЭД.

2.5. Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента.

2.6. Статистическая обработка результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Разработка комплекса методических подходов для количественной оценки развития эндотелиальной дисфункции при введении Ь-ЫАМЕ в сочетании с эмоционально-болевым стрессом в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

3.2 Исследование эндотелиопротективной активности ацетилизочйстозида и эналаприла при комбинированной Ь-КАМЕ и стресс -индуцированной модели дефицита N0 с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и морфологических исследований. „.

3.3. Изучение эндотелиопротективной активности сочетанного применения ацетилизочистозида и ингибитора АПФ эналаприла при комбинированной Ь-КАМЕ и стресс-индуцированной модели дефицита N0.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение эндотелиопротективного действия ацетилизочистозида и его комбинации с эналаприлом»

К настоящему времени роль эндотелия доказана в патогенезе сердечнососудистых заболеваний. Эндотелиальная дисфункция (ЭД) рассматривается как предиктор целого ряда заболеваний, в том числе артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца, хронической сердечной недостаточности, а также патогенетическим компонентом органных повреждений при сахарном диабете, гипоэстрогенных и других состояниях [3, 87, 88, 90].

При данных заболеваниях эндотелий является первоочередной мишенью, поскольку участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [181,201].

При развитии различных патологических состояний участие эндотелия многогранно и связано как с регуляцией сосудистого тонуса, так и с участием в процессе атерогенеза, тромбообразования, защиты целостности сосудистой стенки и др. [21,23, 24, 26]. В качестве основных стимулов, вызывающих ответ эндотелиальной клетки следует выделить изменение скорости кровотока (увеличение напряжения сдвига), тромбоцитарные медиаторы (серотонин, АДФ, тромбин), а также циркулирующие и/или "внутристеночные" нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелии, брадикинин, гистамин и др.) [303].

Среди изобилия биологически активных веществ, вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота - N0. Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка N0 с помощью эндотелиальной Ж)-синтазы (еЖ)8) из Ь-аргинина. Это необходимо для поддержания нормального базального тонуса сосудов [7,13, 14, 90].

Недостаточная продукция N0 в сосудистом русле является ранним признаком ЭД. С одной стороны, это связано со снижением биодоступности

N0, с другой - со сниженной активностью еЖ)8 в результате присутствия эндогенных—или, экзогенных ингибиторов её функционирования или снижения доступности его субстрата, Ь-аргинина. В основе снижения биодоступности N0 лежат изменения продукции синтезируемых сосудистыми эндотелиальными клетками (ЭК) биологически активных соединений, среди которых наибольшее значение имеют свободные радикалы кислорода (СРК), которые, соединяясь с N0, образуют избыточное количество такой реактивной формы кислорода (РФК) как пероксинитрит (01400") [121]. Пероксинитрит являясь высокотоксичным соединением повреждает мембраны и ДНК клетки, вызывает мутации и перекисное окисление липидов низкой плотности [152]. При этом возникает оксидантный стресс, активирующий большое количество оксидантчувствительных факторов транскрипции (таких как нуклеарный фактор каппа-В (ЪШ-кВ), которые повышают экспрессию адгезивных молекул эндотелия (1САМ-1, УСАМ-1), а также различного рода факторов роста и хемокинов, способствующих развитию воспалительных и других процессов протекающих при атеросклерозе [47, 196].

Учитывая возможные механизмы реализации предотвращения развития ЭД, следует отметить, что одними из перспективных групп для фармакологической коррекции ЭД являются флавоноидные соединения [205, 206, 210]. Исследования, посвященные изучению ангиопротекторных и антиоксидантных свойств природных флавоноидов, в том числе и при диабетической микро- и макроангиопатии, выявили, что флавоноиды обладают эндотелиопротективным действием. Особенности антиоксидантного действия этих веществ состоят в том, что они могут инактивировать не только гидропероксидный, алкоксильный и липидные радикалы, но и супероксидный анион-радикал. Наличие антирадикальных свойств у данных соединений основывается на том, что химическая структура флавоноидов содержит ароматическое кольцо и присоединенные к нему гидроксильные группы, которые способны тормозить процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) на стадии кислородной инициации и передачи электронов с одной активной формы на другую. Возможным механизмом утилизации кислородных радикалов является способность гидроксильного соединения флавоноидов отдавать атом водорода и связывать более токсичные соединения, нейтрализуя их таким образом.

Цель исследования: изучение эндотелипротективного действия нового флавоноидного соединения ацетилизочистозида (гликозида 4 — глюкопиранозида изоскутелляреина) и его комбинации с ингибитором АПФ -эналаприлом в эксперименте.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Оценить развитие эндотелиальной дисфункции при комбинированной Ь-ИАМЕ и стресс - индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте с использованием результатов функциональных проб.

2. Исследовать влияние сочетанной Ь-ЫАМЕ и стрессорной патологии на динамику показателей биохимических маркеров и результатов морфологических исследований.

3. Изучить эндотелиопротективную активность ацетилизочистозида при Ь-ЫАМЕ и стресс - индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте.

4. Изучить эндотелиопротективную активность ингибитора АПФ -эналаприла при Ь-ИАМЕ и стресс - индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте.

5. Изучить эндотелиопротективную активность сочетанного применения ацетилизочистозида и ингибитора АПФ эналаприла при Ь-ЫАМЕ и стресс -индуцированной модели дефицита N0 в эксперименте.

Научная новизна исследования. В работе впервые предложен способ моделирования комбинированной Ь-ЫАМЕ и стресс - индуцированной N0-дефицитной эндотелиальной дисфункции. Продемонстрировано, что эндотелиальная дисфункция' характеризуется изменениями- соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) в 5 раз, резким снижением показателей биохимических маркеров (Total NO, экспрессия NO-синтазы), а также отрицательной динамикой морфологических показателей сердечнососудистой системы.

В работе впервые показано, что ацетилизочистозид 20 мг/кг (однократно внутрибрюшинно в течение 7 суток) оказывает эндотелийпротективное действие на модели комбинированной L-NAME и стресс - индуцированной NO-дефицитной ЭД. Эналаприл 0,5 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток) как монотерапия также обладает эндотелиопротективными эффектами на выбранной модели патологии. Сочетанное использование ацетилизочистозида с ингибитором АПФ эналаприлом показало положительное эндотелиопротективное взаимодействие.

Практическая значимость. В работе обоснована эффективность сочетанного применения ацетилизочистозида с ингибитором АПФ эналаприлом для коррекции комбинированной L-NAME и стресс -индуцированной NO-дефицитной ЭД в эксперименте. Показано, что их сочетанное использование позволяет нормализовать изменение соотношения сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид натрия (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) в 5 раз, предотвратить снижение показателей биохимических маркеров (Total NO, экспрессию N0-синтетазы), а также добиться положительной динамики морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы (диаметр миокардиоцитов, прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением и адренореактивности, и т.д.).

Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания ацетилизочистозида при состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией.

Внедрение результатов научных исследований. Материалы диссертационного исследования, касающиеся антигипертензивной и эндотелиопротективной активности эналаприла малеата «Рениприл» производства ОАО «Фармстандарт-Лексредства», включены в состав документов, поданных на регистрацию в МЗ РФ (РУ № 000084/01-2000).

Материалы диссертационного исследования, касающиеся изучения эндотелиопротективной активности ацетилизочистозида используются в лекционных курсах кафедр фармакологии КГМУ, фармхимии и фармакогнозии БелГУ.

Апробация работы. Материалы работы доложены 17 Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в 2010, на межвузовской научной конференции посвященной памяти проф. В.В.Пичугина и 75-летию КГМУ, итоговых научных сессиях и конференциях молодых ученых КГМУ в 2010. г. Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии и фармакотерапии, НИИ экологической медицины КГМУ. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту

1. Комбинированная L-NAME и стресс - индуцированная NO-дефицитная эндотелиальная дисфункция характеризуется изменениями соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) в 5 раз, резким снижением показателей биохимических маркеров (Total NO, экспрессия NO-синтазы), а также характерной динамикой морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы (диаметр миокардиоцитов и прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением, и адренореактивности и т.д.).

2. Ацетилизочистозид 20 мг/кг однократно в течение 7 суток внутрибрюшинно оказывает эндотелийпротективное действие на модели комбинированной Ь-ИАМЕ и стресс - индуцированной Ж)-дефицитной ЭД. Эналаприл^0,5 мг/кг однократно в течение 7 суток внутрижелудочно как монотерапия также обладали эндотелиопротективным эффектом на выбранной модели патологии. *

3. Сочетанное использование ацетилизочистозида (20 мг/кг) с эналаприлом 0,5 мг/кг оказывает выраженное эндотелиопротективное действие на модели комбинированной Ь-КАМЕ и стресс - индуцированного дефицита N0, что выражается в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов Т\Юх. При этом более существенно снижается АД, в отличие от монотерапии отдельно ацетилизочистозидом и эналаприлом. Результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивности на фоне снижения реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием комбинации ацетилизочистозида с эналаприлом увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов.

3. Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 210 источников, из них 32 отечественных и 178 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 124 страницах машинописи, содержит таблиц - 13, рисунков -31, схем - 1.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Брусник, Максим Сергеевич

выводы

17~ Комбинированная L-NAME и стресс - индуцированная^ модель дефицита оксида азота сопровождается у лабораторных животных развитием выраженной артериальной гипертензии (190/145 мм рт.ст.), повышением адренореактивности и снижением резервов сократимости. При этом коэффициент эндотелиальной дисфункции (КЭД®), представляющий собой соотношение площади под кривой сосудистой реакции на эндотелийнезависимую вазодилатацию (нитропруссид натрия) к площади сосудистой эндотелийзависимой вазодилатации (ацетилхолин) оказался в 5 раз выше, чем у интактных животных.

2. Сочетанная L-NAME и стрессорная модель патологии одновременно приводит к снижению, в 3,5 раза, уровня нитрит-ионов NOx и в 2 раза, снижается экспрессия фермента eNOS. Морфологически наблюдается гипертрофия миокарда и мышечного слоя сосудистой стенки.

3.Ацетилизочистозид в дозе 20 мг/кг однократно в течение 7 суток проявлял выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME и стресс-индуцированного дефицита NO, что выражалось в снижении КЭД до уровня интактных животных, а также в полном предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx. Результаты нагрузочных проб выявили предотвращение повышения адренореактивности и исчерпание миокардиального резерва на фоне повышения реакции на реоксигенацию. Ацетилизочистозид 20 мг/кг предотвращал увеличение поперечного диаметра миокардиоцитов. Монотерапия ацетилизочистозидом не позволяла достичь целевых значений артериального давления.

4. Эналаприл 0,5 мг/кг проявлял эндотелиопротективное и кардиопротективное действие на модели сочетанной L-NAME и стресс -индуцированного дефицита NO по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей. Монотерапия эналаприлом не достигала целевых значений артериального давления.

5. Комбинированное использование ацетилизочистозида (20 мг/кг) с эналаприлом 0,5 мг/кг оказывало эндотелиопротективное действие на модели комбинированной Ь-ЫАМЕ и стресс -индуцированного дефицита N0, выражающееся в снижении КЭД, а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов МЭх. Результаты нагрузочных проб выявили способность комбинации предотвращать повышение адренореактивности на фоне на фоне снижения сократимости миокарда на пике реоксигенации. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов под влиянием комбинации ацетилизочистозида с эналаприлом.

102

Заключение

Начальный этап наших исследований был посвящен формированию объективной методологии для изучения эндотелиальной дисфункции в эксперименте. Эксперименты проводились на белых крысах линии Wistar, моделировалась экспериментальная • патология, которая в последующем оценивалась с использованием физиологическими, биохимическими и морфологическими методами.

Моделирование эндотелиальной дисфункций (ЭД) ежедневным в/б введением в течение 7 дней крысам-самцам ингибитора фермента eNOS N-нитро-Ь-аргинин метилового эфира (L-NAME-индуцированная ЭД) приводит к выраженной артериальной гипертензии (АГ). Соответственно АД у животных с патологией составило САД - 190,3 ± 6,7, ДАД - 145,0 ± 3,9 мм рт.ст., тогда как у интактных животных САД - 137,7 ±3,7, ДАД - 101,9 ± 4,3 мм рт.ст. Следует отметить, что полученные результаты согласуются и подтверждают результаты подобных исследований, поскольку данная модель патологии воспроизводит дисфункцию эндотелия, развивающуюся в организме при повышенном уровне эндогенного ингибитора фермента eNOS ассиметрического диметиларгинина (АДМА) [45, 68, 145].

Так, известно, что повышенный уровень АДМА наблюдается при атеросклерозе [45, 57, 68, 145, 150], и коррелирует с выраженностью заболевания, а также со сниженной экскрецией продуктов метаболизма NO. Данное повышение концентрации АДМА является причиной дисфункции эндотелия при атеросклерозе, о чем свидетельствует, в частности, снижение эндотелийзависимой вазодилатации. Плазма крови больных атеросклерозом вызывает сокращение сосудистых колец in vitro, причем данный эффект устраняется при инкубации с L-аргинином. Также, торможение eNOS под влиянием АДМА приводит к оксидативному стрессу в эндотелиальных клетках (ЭК) и повышает экспрессию редокс-чувствительных генов, которые ' кодируют адгезивные молекулы эндотелия в такой же степени, как это имеет место на ранней стадии атеросклероза [58].

Механизм ингибирования выработки N0 в случае использования Ь-ИАМЕ заключается в конкурентном ингибировании фермента е!\Ю8 аналогом Ь-аргинина — Ь->1МА. Ь-ИАМЕ фактически является пролекарством: в организме этот эфир гидролизуется с участием специальных ферментов — эстераз, давая активный ингибитор — Ь-КЫА. В свою очередь, дефицит сосудистого N0 вызывает существенные изменения функций системы кровообращения в целом. Эти нарушения включают: снижение эффектов эндотелийзависимых вазодилататоров и повышение вазоконстрикторных влияний, рост АД, нарушения системной и региональной гемодинамики, функций сердца, увеличение экспрессии адгезивных молекул эндотелия, агрегации тромбоцитов; прилипание их и лейкоцитов к сосудистой стенке; пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток с образованием неоинтимы, синтез внеклеточного матрикса и др.[56,76].

Для оценки степени развития эндотелиальной дисфункции в ходе проведенных нами исследований был выявлен показатель, названный нами КЭД® (коэффициент эндотелиальной дисфункции), являющийся, отношением площади эндотелийнезависимой вазодилатации (ЭНВД) -восстановления АД в ответ на введение нитропруссида (НП) к площади эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) - восстановления АД в ответ на введение ацетилхолина (АХ). На наш взгляд именно КЭД® является объективным показателем ЭД, так как, с одной стороны, учитывает снижение вазодилатационного ответа на ацетилхолин, а с другой стороны, учитывает увеличение ответа вазодилатации на нитропруссид, который связан с гиперреактивностью точек приложения эндогенного N0 в результате его длительного дефицита.

Степень развития эндотелиальной дисфункции, выявленная с помощью КЭД®, демонстрировала увеличение данного показателя у животных с блокадой 1Ч0-синтазы - 5,4 по сравнению с интактными животными - 1,1.

L-NAME-индуцированная модель патологии приводит к повышению показателей~сократимости миокарда, ЛЖД, +dp/dt, -dp/dt. Значения были достоверно выше соответствующих значений интактных животных, что, вероятно, обусловлено гипертрофией левого желудочка. Кроме того, проба на адренореактивность, нагрузка сопротивлением на 25 секунде пережатия аорты и постгипоксическая реактивность миокарда сопровождались достоверно более высокими значениями ЛЖД и скоростных показателей, что также согласуется с данными по эндотелиальной дисфункции [124, 171].

Результаты* определения биохимических маркеров ЭД подтвердили результаты физиологических методов. Так, NO-продуцирующая функция эндотелия, исследованная на основании данных увеличения- экспрессии е-NOS (в процентах от контроля) и содержания нитрит-ионов NOx, обнаружила, что моделирование E-NAME- индуцированного дефицита N0 приводит к резкому снижению экспрессии e-NOS и содержания нитрит-ионов (NOx).

Также результаты гистологических исследований показали развитие гипертрофии- миокардиоцитов, утолщение мышечного слоя сосудистой стенки и спазм артериол, наиболее выраженный' в почечных артериях, а также «вздыбливание» эндотелиоцитов:

Данный комплекс методических подходов, использованный нами* с применением функциональных, биохимических и морфологических методов, связанный с развитием дефицита' N0! вследствие блокады N0-синтазы, позволил нам в достаточной степени объективно оценивать состояние функции эндотелия при моделировании» ЭД, и последующей ее фармакологическойкоррекции.

Используя^ данный методический комплекс, в дальнейшем были проведены сравнительные исследования» флавоноидного гликозида -ацетилизочистозида с ингибитором АПФ эналаприлом.

Как показали результаты исследования, на фоне L-NAME-индуцированного дефицита NO ацетилизочистозид в дозе 20 мг/кг снижал

КЭД (1,6±0Д) в сравнении с животными с патологией (5,4±0,6), не приводя цифры давления к заданному уровню. В данном случае это является свидетельством самостоятельного значения КЭД и вовлечения в патогенетический процесс не только нитроергической системы, но и всех элементов гуморального и нейрогенного контуров регуляции системы кровообращения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Брусник, Максим Сергеевич, 2010 год

1. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики / Г.Г. Автандилов. М.: РМАПО, 1994. - 512с.

2. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев. М.: ООО "Инсайт полиграфик", 2002. - 86 с.

3. Белоусов, Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причинаатеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции / Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека. 2000. - №6. - С. 62-72.

4. Галаган, М.Е. Гипотензивное действие оксида азота, продуцируемого из экзо-и эндогенных источников / М.Е.Галаган, А.В.Широколова, А.Ф. Ванин // Вопр. мед. химии.- 1991. Т. 37, № 1. - С. 67-70.

5. Гогин, Е.Е. Природа артериальной гипертензии. Роль и м есто ингибиторов АПФ среди прочих антигипертензивных средств / Е.Е. Гогин // Фарматека. 2002. - №2/3. - С. 14-23.

6. Ковалев Г.В., Спасов A.A., Богачев H.A. и др. Бюлл. эксперим. биологии и медицины. 1987. - Т . 104, №11. - с.588-590.

7. Мазуров, В.И. Эндотелиальная дисфункция при метаболическом синдроме / В.И. Мазуров, В.А. Якушева В.А. // Эфферентная терапия.2006.-Т. 12. №3. - С. 19-24.

8. Маколкин, В.И. Артериальная гипертония фактор риска сердечнососудистых заболеваний / В.И. Маколкин // Рус. мед. журн. — 2002. — Т. 10, № 19.-С. 862-864.

9. Маколкин, В.И. Новые возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / В.И. Маколкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика — 2005.- №5- С. 66-70.

10. Марков Х.М. Оксид азота в физиологии и патологии почек / Х.М. Марков // Вести РАМН. 1996. - №7. - С. 73-78.

11. Марков, Х.М. О регуляции деятельности сердца системой L-аргинин— оксид азота / Х.М. Марков, С.А. Надирашвили // Пат. физиол. экспер. тер. -2003.-№4. С. 9—11.

12. Марков, Х.М. L-аргинин — оксид азота в терапии болезней сердца, и сосудов / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - С. 87—95.

13. Марков, Х.М. NO и СО — новый класс сигнальных молекул / Х.М. Марков // Успехи физиол. наук. 1996. - Т. 27. - №4. - С. 30 - 43.

14. Марков, Х.М. Возрастные особенности коронарных эффектов оксида азота / Х.М. Марков, С.А. Надирашвили // Рос. педиатр, журн. 2004. -№4.-С. 17-21.

15. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - Т. 45, №12. - С. 62-80.

16. Марков, Х.М. О биорегуляторной системе L-аргинин-оксид азота / Х.М. Марков // Патол. физиол. экспер. тер. 1996. - №1. - С. 34-39.

17. Марков,,Х.М. Оксид азота и сердечно-сосудистая система / Х.М. Марков // Успехи физиол. наук. 2001. - Т 32. - №3. - С 49—65.

18. Марков, Х.М. Простаноиды и атеросклероз / Х.М. Марков // Патологическая физиология. 2004. - №1. -С. 2-8.

19. Марков, Х.М. Роль оксида азота и патогенезе болезней детского возраста / Х.М. Марков // Рос. вести перинатол. и педиат. 2000. - № 4. - С.43— 47.

20. Марков, Х.М. Сосудистые эффекты липопротеинов и оксид азота: клеточные и молекулярные механизмы / Х.М. Марков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. 2006. — №3. -С. 2-7.

21. Метельская, В. А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия / /Клинич. и лаб. диагностика. -2004,-№9.-С. 86.

22. Пашин, E.H. Кардиопротективное действие эмоксипина на модели гипоксия-реоксигенация / Е.Н.Пашин // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины и фармации: материалы конф. /КГМУ. Курск, 1993. - С. 171.

23. Пичугин, В.В. Биохимические и функциональные аспекты экспериментальной терапии расстройств кровоснабжения и биоэнергетики миокарда в острой стадии регионарной ишемии сердца: автореф. дис. д-ра мед. наук / В.В.Пичугин. М., 1979. - 25 с.

24. Покровский В.И., Виноградов Н.А. Оксид азота, его физиологические и патофизиологические свойства// Терапевтическийй архив. №1. - 2005. -С. 82-87.

25. Характеристика биохимических маркеров функции сосудистого эндотелия: разработка модельной системы с применением клеточных культур / В.А. Метельская, Н.Г. Туманова, О.А. Литинская и др. // Вопр. биол. медицины и фарм. химии. -2004. №2. - С. 34-39.

26. Accelerated intimal hyperplasia and increased endogenous inhibitors for NO synthesis in rabbits with alloxan-induced hyperglycaemia / H. Masuda, M. Goto, S. Tamaoki, H. Azuma // Br. J. Pharmacol. 1999. - Vol. 126. - P. 211218.

27. Accumulated endogenous NOS inhibitors, decreased NOS activity, and impaired cavernosal relaxation with ischemia / H. Masuda, T. Tsujii, N. Okuno et al. // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2002. - Vol. 282. -P.1730-1738.

28. Accumulation of an endogenous inhibitor of nitric oxide synthesis in chronic renal failure / P. Vallance, A. Leone, A. Calver et al. // Lancet. 1992. - Vol. 339.-P. 572-575.

29. Acute brain cytokine responses after global birth hypoxia in the rat / H. Ashdown, S. Joita, G.N. Luheshi, P.J. Boksa //Neurosci. Res. 2008. - Jul 14.

30. Agewall, S. Does a glass of red wine improve endothelial function?/ S. Agewall; S .^Wright, R.N. Doughty et al. // Eur. Heart. J. 2000. - N21. -P.74-78.

31. Aging-associated endothelial dysfunction in humans is reserved by L-Arginine / A. Chauhan, R.S. More, P.A. Mullins et al. // J. Am. Coll. Cardiol. 1996. -Vol. 28.-P. 1796— 1804.

32. Alderton, W. K. Nitric oxide synthases:structure, function and inhibition / W.K. Alderton, C.E. Cooper, R.G. Knowles // Biochem. J. 2001 - Vol. 357. -P. 593-615.

33. Angiotensin induces inflammatory activation of human vascular smooth muscle cells / R. Kranzhöfer, J. Schmidt, C.A. Pfeiffer et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 1999. - Vol. 19. - P. 1623-1629.

34. Assessment of nitric oxide synthase activity in vitro and in vivo by gas chromatography-mass spectrometry / D. Tsikas, I. Sandmann, A. Savva et al. // J. Chromatogr. B. Biomed. Sei. Appl. 2000. - Vol. - 742. - P. 143-145.

35. Association analysis of CA repeat polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene with essential hypertension in Japanese./ T. Nakayama, M. Soma, Y. Takahashi et al. //. Clin. Genet. 1997. - Vol. 51. - P. 26— 30.

36. Asymmetric dimethylarginine (ADMA): a novel risk factor for endothelial dysfunction: its role in hypercholesterolemia / R.H. Boger, S.M. Bode-Boger, A. Szuba et al. // Circulation. 1998. - Vol. 98. - P. 1842— 1847.

37. Asymmetric dimethylarginine, blood pressure, and renal perfusion in elderly subjects / J.T. Kielstein, S.M. Bode-Boger, J.C. Frolich et al. // Circulation. -2003.-Vol. 107.-P. 1891-1895.

38. Asymmetric dimethylarginine, C-reactive protein, and carotid intima-media thickness in end-stage renal disease / C. Zoccali, F.A. Benedetto, R. Maas et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - Vol. 13. - P. 490-496.

39. Asymmetrical dimethylarginine (ADMA) in critically ill patients: High plasma ADMA concentration is an independent risk factor of ICU mortality / R.J. Nijveldt, T. Teerlink, B. Van Der Hoven et al. // Clin. Nutr. 2033. - Vol. 22. -P. 23-30.

40. Asymmetrical dimethylarginine, an endogenous nitric oxide synthase inhibitor, in experimental hypertension / H. Matsuoka, S. Itoh, M. Kimoto et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 29. - P. 242-247.

41. Auger, J.M. Dynamic tyrosine kinase-regulated signaling and actin polymerisation mediate aggregate stability under shear / J.M. Auger, S.P. Watson // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. - Vol. 28. P. 1499-1504.

42. Awtry, E.H. Aspirin. / E.N.Awtry, J. Loscalzo // Circulation. 2000. - Vol. -101. P.1206-1218.

43. Barron, J.T. Energetic effects of adenosine on vascular smooth muscle / J.T. Barron, L. Gu // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2000. - Vol. 278. - P. 26-32.

44. Berk, B.C. Atheroprotective signaling mechanisms activated by steady laminar flow in endothelial cells / B.C. Berk // Circulation. 2008. - Vol. 117. - P. 1082-1089.

45. Bian, K. Vascular system: role of nitric oxide in cardiovascular diseases / K. Bian,M.E. Doursout, F. Murad // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2008. -Vol. 10.-P. 304-310.

46. Biochemical evidence for impaired nitric oxide synthesis in patients with peripheral arterial occlusive disease / R.H. Boger, S.M. Bode-Boger, W. Thiela et al. // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 2068— 2074.

47. Boger, R.H. Is asymmetric dimethylarginine a novel marker of atherosclerosis? / R.H. Boger, S.M. Bode-Boger, H. Matsuoka et al. // Circulation. 2000. -Vol. 101.-P. 160—161.

48. Brown, C.A. Coffee and tea consumption and the prevalence of coronary heart disease in men and women: results from the Scottish Heart Health Study/

49. C.A.Brown, C. Bolton-Smith, M.Woodward et al. // J Epidemiol Community Health. 1993.-Vol. 47.-P.171-175.

50. Caveolin, caveolae, and endothelial cell function / P.G. Frank, S.E. Woodman,

51. D.S. Park, M.P. Lisanti // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2003. - Vol. 23 -P. 1161 - 1168.

52. Chien, S. Role of shear stress direction in endothelial mechanotransduction / S. Chien // Mol. Cell. Biochem. 2008. - Vol. 5. - P. 1-8.

53. Chiu, J.J. Vascular endothelial responses to altered shear stress: Pathologic implications for atherosclerosis / J.J. Chiu, S. Usami, S. Chien // Ann. Med. -2008.-Vol. 18.-P. 1-10.

54. Chou E.J. Effect of ingestion of purple grape juice on endothelial function in patients with coronary heart disease / J.E.Chou, J.G.Keevil, S. Aeschlimann et al.// Am. J. Cardiol. 2001.-Vol.88.-P.553-555.

55. Churchill, E.N. The roles of PKC delta and epsilon isoenzymes in the regulation of myocardial ischaemia/reperfusion injury / E.N. Churchill, D. Mochly-Rosen // Biochem. Soc. Trans. 2007. - Vol. 35. - P. 1040-1042.

56. Circulating endothelial nitric oxide synthase inhibitory factor in some patients with chronic renal disease / S. Xiao, L. Wagner, R.J. Schmidt, C. Bay lis // Kidney Int. 2001. - Vol. 59. - P. 1466-1472.I

57. Cooke, J.P. A novel mechanism for pulmonary arterial hypertension? / J.P. Cooke//Circulation.-2003.-Vol. 108.-P. 1420—1421.

58. Cooke, J.P. Does AJDMA cause endothelial dysfunction? // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2000. - Vol. 20. - P. 2032-2037.

59. Cooke, J.P. Flow, NO and atherogenesis / J.P. Cooke // Proc. Nat. Acad. Sci. -2003. Vol.100. - P. 768-770.

60. Coronary endothelial dysfunction after ischemia and reperfusion and its prevention by ischemic preconditioning / P. Pagliaro, A. Chiribiri, D. Mancardi e. al. // Ital. Heart J.- 2003.- Vol. 4. N 6. - P. 383-394.

61. Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan / E.L. Schiffrin, J.B. Park, H.D. Intengan, R.M. Touyz // Circulation.- 2000. Vol. 101, N14. -P.1653-1659.

62. Das, M. Molecular mechanism of preconditioning / M. Das, D.K. Das // IUBMB Life. 2008. - Vol. 60. - P. 199-203.

63. Defective L-arginine nitric oxide pathway in offsping of essential hypertensive patients / S. Taddei, A. Virdis, P. Mattei el al. // Circulation. — 1996. - Vol. 94. P. 1296-1303.

64. Demrow, H.S. Administration of wine and grape juice inhibits in vivo platelet activity and thrombosis in stenosed canine coronary arteries / H.S. Demrow, P.R. Slane, J.F. Folts // Circulation. 1995. - Vol. 91. - P.l 182-1188.

65. Devasenapathy, N. Remote ischaemic preconditioning / N. Devasenapathy, G. Karthikeyan // Lancet. 2007. - Vol. 370. - P. 9604.

66. Development of «no-reflow» phenomenon in ischemia/reperfusion injury: failure of active vasomotility and not simply passive vasoconstriction / J.

67. Nanobashvili, C. Neumayer, A. Fuegl et al. // Eur. Surg. Res. 2003. - Vol. 35. -P: 417-424.

68. Dimethylarginine dimethylaminohydrolase regulates nitric oxide synthesis: genetic and physiological evidence / H. Dayoub, V. Achan, S. Adimoolam et al. // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 3042-3047.

69. Diminished NO release in chronic hypoxic human endothelial cells / L. Ostergaard, E. Stankevicius, M. R. Andersen et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2007. - Vol. 293. - P. 2894 - 2903.

70. Duffy, S.J. Short- and long-term black tea consumption reverses endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease/ S J.Duffy, J.F. Keaney Jr, M.Holbrook et al.// Circulation. 2001. - Vol.104. - P. 151-156.

71. Effect of shear stress on asymmetric dimethylarginine release from vascular endothelial cells / T. Osanai, M. Saitoh, S. Sasaki et al. // Hypertension. -2003. Vol. 42. - P. 985-990.

72. Enalapril and quinapril improve endothelial vasodilator function and aortic eNOS gene expression in L-NAME-treated rats / V. De Gennaro Colonna, G. Rossoni, A. Rigamonti et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 450, N1. - P. 61-66.

73. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis / H. Miyazaki, H. Matsuoka, J.P. Cooke et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. -P. 1141-1146.

74. EndoPDI, a Novel Protein-disulfide Isomerase-like Protein That Is Preferentially Expressed in Endothelial Cells Acts as a Stress Survival Factor /1.l

75. D. C. Sullivan, L. Huminiecki, J. W. Mooreet al. // J. Biol. Chem. 2003. -Vol. 278,-R47079 - 47088.

76. Endothelial actin cytoskeleton remodeling during mechanostimulation with fluid shear stress / E.A. Osbom, A. Rabodzey, C.F Jr. Dewey, J.H. Hartwig // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2006. - Vol. 290. - P. 444-452.

77. Endothelial dysfunction and hypertension in 5/6 nephrectomized rats are mediated by vascular superoxide / G. Hasdan, S. Benchetrit, G. Rashid et al. // Kidney Int. 2002. - Vol. 61. - P. 586-590.

78. Endothelial dysfunction in hypercholesterolemia is improved by L-arginine administration: Possible role of oxidative stress / H. Kawano, T. Motoyama, N. Hirai et al. // Atherosclerosis. 2002. - Vol. 161. P. 375-380.

79. Endothelial dysfunction induced by hyperhomocyst(e)inemia: role of asymmetric dimethylarginine / M.C. Stuhlinger, R.K. Oka, E.E. Graf et al. // Circulation. -2003. Vol. 108. - P. 933-938.

80. Endothelial dysfunction, oxidative stress, and risk of cardiovascular events in patients with coronary artery disease / T. Heitzer, T. Schlinzig, K. Krohn et al. // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 2673-2678.

81. Enhanced endothelial adhesiveness in hypercholesterolemia is attenuated by L-arginine /P.S. Tsao, L. McEnvoy, H. Drexler, et al. // Circulation. 1994. -Vol. 89.-P. 2176-2182.

82. Erdman, J.W. Proceedings of the ILSI North America Flavonoids Workshop/J.W. Erdman, D. Balentine, L.Arab et al. // J. Flavonoids and Heart Health. May 31-June 1. - 2005. - Washington. - D.C. J. Nutr. - Vol. - 137. -P.718 -737.

83. Evidence for dysregulation of dimethylarginine dimethylaminohydrolase I in chronic hypoxia-induced pulmonary hypertension / J. L. Millatt, G.S. Whitley, D. Li et al. // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 1493— 1498.

84. Expression of a functionally active gp91phox-containing neutrophil-type NAD(P)H oxidase in smooth muscle cells from human resistance arteries:

85. Regulation by angiotensin II / R.M. Touyz, X. Chen, F. Tabet et al. I I Circ. Res. 2OO2TV0I. 90. - P. 1205-1213.

86. Flow shear stress stimulates Gabl tyrosine phosphorylation to mediate protein kinase B and endothelial nitric-oxide synthase activation in endothelial cells / Z.G.Jin, C. Wong, J. Wu, B.C. Berk // J. Biol. Chem. 2005. - Vol. -280. - P. 12305-12309.

87. Free radical production by dysfunctional eNOS / M.C. Verhaar, P.E. Westerweel, A.J. van Zanneveld, T.J. Rabelink // Heart. 2004. - Vol. 90. - P. 494-495.

88. Freedman JE, Parker C III, Li L, et al. Select flavonoids and whole juice from purple grapes inhibit platelet function and enhance nitric oxide release. Circulation 2001; 103:2792-8.

89. Gao, R. Scutellarein inhibits hypoxia- and moderately-high glucose-induced proliferation and VEGF expression in human retinal endothelial cells / R. Gao, B.H. Zhu, S.B. Tang et al. // Acta Pharmacol Sin. 2008. - Vol. 29, № 6. - P. 707-712.

90. Geleijnse, J.M. Inverse association of tea and flavonoid intakes with incident myocardial infarction: the Rotterdam Study / J.M. Geleijnse, L.J. Launer,D.A. Van der Kuip, et al.// Am. J. Clin. Nutr. 2002. - Vol.75. - P.880-886.

91. Glucocorticoid^ regulate inducible nitric oxide synthase by inhibiting tetrahydrobiopterin synthesis and L-arginine transport / W.W. Simmons, D. Ungureanu-Longrois, K.G. Smth et al. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271 - P. 23928-23937.

92. Glucocorticoids mediate the enhanced expression of intestinal type II arginase and argininosuccinate lyase in postweaning pigs / N.E. Flynn, C.J. Meininger, K. Kelly et al. // J. Nutr. 1999. - Vol. 129. -P. 799-803.

93. Griendling, K. K. NAD(P)H oxidase: role in cardiovascular biology and disease / K.K. Griendling, D. Sorescu, M. Ushio-Fukai // Circ. Res. 2000. -Vol. 86.-P. 494-501.

94. Griendling, K.K. Oxidative stress and cardiovascular injury: Part I: Basic mechanisms-and in vivo monitoring of ROS / K.K. Griendling, G.A. FitzGerald // Circulation. 2003. - Vol.108. - P. 1912-1916.

95. Griffits, P.W. Nitric oxide synthases: properties and catalytic mechanism / P.W. Griffits, D.J. Stuehr // Ann. Rev. Physiol. 1995. - Vol.57. - P. 707— 736.

96. Guoyao, W.U. Arginine metabolism: nitric oxide and beyond / W.U. Guoyao, S.M. Morris // Biochem. J. 1998. - Vol. 336. - P. 1-17.

97. Heiss, C. Vascular effects of cocoa rich in flavan-3-ols / C. Heis, A. Dejam, P. Kleinbongard et al. //. JAMA. 2003. - Vol.290. -P.1030-1031.

98. Hertog, M.G. Antioxidant flavonols and ischemic heart disease in a Welsh population of men: the Caerphilly Study / M.G. Hertog, P.M. Sweetnam, A.M. Fehily et al. //. Am. J. Clin. Nutr. 1997. - Vol. -65. -P. 1489-1494.

99. Hertog, M.G.L. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen Elderly Study / M.G.L. Hertog, E.J.M. Feskens, P.C.H. Hollman et al.// Lancet. 1993.-Vol.342.-P. 1007-1011.

100. High-glucose-altered endothelial cell function involves both disruption of cell-to-cell connection and enhancement of force development / R. Nobe, M. Miyatake, T. Sone, K. Honda. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006. - Vol. 318. -P. 530-539.

101. Hodgson, J.M. Regular ingestion of black tea improves brachial artery vasodilator function / J.M. Hodgson, I.B. Puddey, V. Burke et al. // Clin. Sci. (Lond). 2002. - Vol.102. - P. 195-201.

102. Hornig, B. Bradykinin in human endothelial dysfunction / B. Hornig // Drugs. 1997. - Vol. 54, N 5. - P. 42-47.

103. Hypercholesterolemia enhances thromboembolism in arterioles but not venules: complete reversal by L-arginine / M.A.Broeders, G.J. Tangelder, D.W. Slaaf et al. // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2002. - Vol. 22. - P. 680-685.

104. Identification of protein disulfide isomerase as an endothelial hypoxic .stress.protein / K.K.Graven,C. Molvar,J.S. Roncaratietal. // AmJ. Physiol.1.ng. Cell. Mol. Physiol. 2002. - Vol. 282. - P. 996-1003.

105. Identification of two human dimethylarginine dimethylaminohydrolases with distinct tissue distributions and homology with microbial arginine de-iminases / J.M. Leiper, J. Santa Maria, A. Chubb et al. // Biochem. J. 1999. -Vol. 343.-P. 209—214.

106. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine dimethylaminohydrolase / R.Y. Lin, A. Ito, T. Asagami et.al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 987-992.

107. Increased endogenous nitric oxide synthase inhibitor in patients with congestive heart failure / M. Usui, H. Matsuoka, H. Miyazaki et al. // Life Sci.- 1998. Vol. 62. - P. 2425-2430.

108. Inducible nitric-oxide synthase generates superoxide from the reductase domain / Y. Xia, LJ. Roman, B.S.S. Masters, J.L. Zweier // J. Biol. Chem. -1998. Vol 273. - P. 22635-22639.

109. Influence of enalapril on the endothelial function of DOCA-salt hypertensive rats / V.W. Nunes, Z.B. Fortes, D. Nigro et al. // Gen. Pharmacol.- 2000. Vol. 34(2). - P. 117-125.

110. Influence of peroxynitrite on energy metabolism and cardiac function in a rat ischemia-reperfiision model / W. H. Lee, J. S. Gounarides, E. S. Roos, M.

111. S. Wolin // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - Vol. 285. - P. 1385 -1395

112. Inhibition of GAPDH activity by poly(ADP-ribose) polymerase activates three major pathways of hyperglycemic damage in endothelial cells / X. Du, T. Matsumura, D. Edelstein et al. // J. Clin. Invest. 2003. - Vol. 112. - P. 10491057.

113. Involvement of human PEC AM-1 in angiogenesis and in vitro endothelial cell migration / G. Cao, C. D. O'Brien, Z. Zhou et al. // Am. J. Physiol. Cell. Physiol. 2002. - Vol. 282. - P.l 181 - 1190.

114. Ischemic Preconditioning Phosphorylates Mitogen-activated Kinases and Heat Shock Protein 27 in the Diabetic Rat Heart / D. Ebel, O. Torna, S. Appier et all // Horm. Metab. Res. 2009. - № 41.- P. 10-15.

115. Keli, S.O. Dietary flavanoids, antioxidant vitamins, and incidence of stroke: the Zutphen study / O.S. Keli, M.G.L. Hertog, E.J.M. et al. // Arch. Intern. Med. 1996. - Vol.156. - P.637-642.

116. Knekt, P. Flavonoid intake and coronary mortality in Finland: a cohort study / P. Knekt, R. Jarvinen, A. Reunanen et al. // J. BMJ. 1996. - Vol.312. -P.478-481.

117. L-arginine normalizes coronary vasomotion in long-term smokers / R. Campisi, J. Czernin, R.F. Schoder R.F. et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. P. 491-497.

118. Laursen, J.B. Role of superoxide in angiotensin II-induced but not catecholamine-induced hypertension / J.B .Laursen, S.Rajagopalan, Z.Galis // Circulation. 1997. - Vol. 95. - P. 588-593.

119. Lin, K.Y. Impaired nitric oxide synthase pathway in diabetes mellitus: role of asymmetric dimethylarginine dimethylaminohydrolase / K.Y. Lin, A. Ito, T. Asagami et.al. // Circulation. 2002. - Vol. - 106. - P. 987-992.

120. Luscher, T.F. Endothelial control of vascular tone and growth / T.F1.scher // Clin. Exp. Hypertens. 1990. - Vol. 12. - P. 897-902.

121. Luscher, T.F. Endothelium derived vasoactive factors and regulation of vascular tone in human blood vessels / T.F Luscher // Lung. - Vol.168. - 1990. - P. 27-34:

122. Luscher, T.F. The pathogenesis of cardiovascular disease: role of the endothelium as a target and mediator / T.F. Luscher, G. Noll // Atherosclerosis.-1995.-.Vol. 118. P. 81-90.

123. Marin, J. Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions / J. Marin, M.A. Rodriguez-Martinez // Pharmacol. Ther. 1997. -Vol.,76.-P. 111-134.

124. Marked increase of asymmetric dimethylarginine in patients ' with incipient primary chronic- renal disease / J.T. Kielstein, R.H. Boger, S.M. Bode-Boger et al. // J. Am. Soc. Nephrol. 2002. - Vol. 13. - P. 170-176. •

125. Maxwell, A.J. Cardiovascular effects of L-arginine / A.J. Maxwell, J.P. Cooke // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 1998. - Vol. 7. - P. 63-70.

126. Mechanism of superoxide generation by neuronal nitric-oxide synthase / S. Pou, L. Keaton, W. Surichamorn, G.M. Rosen // J. Biol. Chem. 1999. -Vol.274.-P. 9573-9580;

127. Membrane stabilization in harvested vein graft storage: effects on adhesion molecule expression and nitric oxide synthesis / K.Mf Vüral^ M.C. Oz, H. Liao et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. 1999. - Vol. 16. - P. 150-155.

128. Metabolism of methylarginines by human vasculature; implication for the regulation of nitric oxide synthesis / R. J. MacAllister, S.A. Fikling, G.S. Whilley et al. // Br. J. Pharmacol. 1994. - Vol. 112. - P. 43— 48.

129. Michel, T. Nitric oxide synthases: which, where, how and why / T. Michel, O. Feron // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 100. - P. 2146-2152.

130. Miyazaki, H. Endogenous nitric oxide synthase inhibitor: a novel marker of atherosclerosis / H. Miyazaki, H. Matsuoka, J.P. Cooke et al. // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 1141-1146.

131. Molecularplasticity of vascular wall during N(G)- nitro-L-arginine-methyl ester- induced hypertension: modulation of proinflammatory signals / W. Ganzales, V. Fontaine, M.E. Pueyo et al. // Hypertension.— 2000.— Vol. 36.—P. 103—109.

132. Moncada, S. Molecular mechanisms and therapeutic strategies related to . nitric oxide / S. Moncada, E.A. Higgs // FASEB J. 1995. - Vol. 9. - P. 13191330.

133. Mukamal, K.J. Tea consumption and mortality after acute myocardial infarction / K.J. Mukamal, M. Maclure, J.E. Muller et al. // Circulation. -2002. Vol. 105.- P.2476-2481.

134. NAD(P)H oxidase inhibition improves endothelial function in rat and human blood vessels / C.A. Hamilton, M.J.„Brosnan, S.A1-Benna et. al. // Hypertension. 2002. Vol. 40. - P. 755-762.

135. Niebauer, J. NOS inhibition accelerates atherogenesis: reversal by exercise / J. Niebauer, A.J. Maxwell, P.S. Lin //. Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. -2003.-Vol. 285. P. 535-540.

136. Nilsson, I. Differential activation of vascular genes by hypoxia in primary endothelial cells / I. Nilsson, M. Shibuya, S. Wennstrom //.Exp. Cell. Res. 2004. - Vol. 299. - P. - 476-485.

137. Nitric oxide as a signaling molecule in the vascular system: an overview / L.J. Ignarro, G. Clrino, A. Casini, C. Napoli // J. Cardiolvasc. Pharmacol. -1999.-Vol. 34. — P.879-886.

138. Nitric oxide inhibition of lipid peroxidation: kinetics of reaction with lipid peroxyl radicals and comparison with alpha-tocopherol / V.B. O'Donnell, P.H. Chumley, N. Hogg et al. // Biochemistry. 1997. - Vol. 36. - P. 1521615223.

139. Nitric oxide/cGMP protects endothelial cells from hypoxia-mediated leakiness / G.K. Kolluru, K.P. Tamilarasan, A.S. Rajkumar et al. // Eur. J. Cell. Biol.-2008.-Vol. 87. — P. 147-161.

140. Opening of mitochondrial KATP channel occurs downstream of PKC-epsilon activation in the mechanism of preconditioning / Y. Ohnuma, T. Miura, T. Miki, et al. // Am. J. Physiol. Heart. 2002. Vol. 283. - P. 440 - 447.

141. O'Reilly JD, Mallet AI, McAnlis GT, et al. Consumption of flavonoids in onions and black tea: lack of effect on F2-isoprostanes and autoantibodies to oxidized LDL in healthy humans. Am J Clin Nutr 2001;73:1040-4.

142. Pacher, P. Nitric oxide and peroxynitrite in health and disease / P. Pacher, J.S. Beckman, L. Liaudet // Physiol. Rev.,- 2007. Vol 87. - P. 315424.

143. Palmer, R.M.J. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor / R.M.J. Palmer, A.G. Ferringe, S. Moneada // Nature. 1987. - Vol. 327. - P. 524 - 526.

144. Peters U, Poole C, Arab L. Does tea affect cardiovascular disease? A meta-analysis. Am J Epidemiol 2001;154:495-503.

145. Physiology and biochemistry of endothelial function in children with chronic renal failure / J.A. Kan, A.T. Donald, D.T. Vallance el al. // Kidney Intern. -1997. Vol. 52. - P. 468-^72.

146. Plasma concentration of asymmetric dimethylarginine, an endogenous inhibitor of nitric oxide synthase is elevated in hyperthyroid patients / C. Hermenegildo, P. Medina, M. Peiro et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. -Vol. 87. P. 5636-5640.

147. Plasma concentration of asymmetrical dimethylarginine and mortality in patients with end-stage renal disease: A prospective study / C. Zoccali, S. Bode-Boger, F. Mallamaci et al. //Lancet. -2001. Vol. 358. - P. 2113-2117.

148. Plasma concentrations of asymmetric dimethylarginine, a natural inhibitor of nitric oxide synthase, in normal pregnancy and preeclampsia / D.P.

149. Holden, S.A. Fickling, G. Whitley, S.S. Nussey // Am. J. Obstet. Gynecol. -1998,—Vol.-178.-P. 551-556.

150. Preconditioning ischemia attenuates molecular indices of platelet activation-aggregation / M.D. Linden, P. Whittaker, A.L. Frelinger et al. // J. Thromb. Haemost. 2006. - Vol. 4. - P. 2670-2677.

151. Prevention of atrial fibrillation following cardiac surgery: basis for a novel therapeutic strategy based on non-hypoxic myocardial preconditioning / R. Rodrigo, M. Cereceda, R. Castillo et al. //. Pharmacol. Ther. 2008. -Vol. 118.-P. 104-127.

152. Protein tyrosine kinase signaling is necessary for NO donor-induced late preconditioning against myocardial stunning / X.L.Tang, E. Kodani, H. Takano et al. // Am. J. Physiol. Heart. 2003. - Vol. 284. - P. 1441-1448.

153. Pyner, S. The role of free radicals in the muscle vasodilatation of systemic hypoxia in the rat / S. Pyner, A. Coney, J.M. Marshall. // Exp. Physiol. 2003. -Vol. 88. - P. 733-740.

154. Regulation of cytokine-induced nitric oxide synthesis by asymmetric dimethylarginine: role of dimethylarginine dimethylaminohydrolase / S. Ueda, S. Kato, H. Matsuoka et al. // Circ. Res. 2003. - Vol. 92. - P. 226-233.

155. Regulation of P-selectin expression in human endothelial cells by nitric oxide / V.E. Armstead, A.G. Minchenko, R.A. Schuhl et al. // Am. J. Physiol. -1997. Vol. 273. - P. 740-746.

156. Relationship between insulin resistance and an endogenous nitric oxide synthase inhibitor / M.C. Stuhlinger, F. Abbasi, J.W. Chu et al. // JAMA. -2002. Vol. 287. - P. 1420-1426.

157. Renin-angiotensin system blockade improves endothelial dysfunction in hypertension / K. Goto, K. Fujii, U. Onaka et al. // Hypertension. 2000. -Vol. 36, N4.-P. 575-580.

158. Rimm, E.B. Relation between intake of flavonoids and risk for coronary heart disease in male health professionals / E.B. Rimm, M.B. Katan, A. Ascherio et al. // Ann. Intern. Med. 1996. - Vol. 125. - P.384-389.

159. Risk of acute coronary events and serum concentration of asymmetrical dimethylarginine / V.P. Valkonen, H. Paiva, J.T. Salonen et al. // Lancet. -2001. -Vol. 358. P. 2127-2128.

160. Rubanyi, G.M. Effect of Cilazapril and indomethacin on endothelial dysfunction in the aortas of spontaneously hypertensive rats / G.M. Rubanyi, K. Kauser, T.J. Gruser // Cardiovasc Pharmacol. 1993. - Vol. 22(suppl. 5). -P 23-30.

161. Schiffrin, E.L A critical review of the role of endothelial factors in the pathogenesis of hypertension / E.L Schiffrin // J. Cardiovasc. Pharmacol. -2001.-Vol. 38.-P. 3-6.

162. Schroeter, H. (—)-Epicatechin mediates beneficial effects of flavanol-rich cocoa on vascular function in humans / H. Schroeter, C. Heiss, J. Balzer et al. //. Proc. Natl. Acad. Sei. U. S. A. 2006.-Vol.103.-P.1024-1029. .

163. Sesso, H.D. Coffee and tea intake and the risk of myocardial infarction / H.D. Sesso, J.M. Gaziano, J.F. Buring et al. //. Am. J. Epidemiol. 1999. -Vol.149.-P.162-167.

164. Sesso, H.D. Flavonoid intake and the risk of cardiovascular disease in women / H.D. Sesso, J.M. Gaziano, J.F. Buring et al. // Am. J. Clin. Nutr. -2003. Vol.77. - P. 1400-1408.

165. Sesso, H.D. Lack of association between tea and cardiovascular disease ---in college alumni / H.D. Sesso, R.S. Jr. Paffenbarger, Y. Oguma et al. // Int. J.

166. Epidemiol. 2003. - Vol.32. - P.527-533.

167. Study on the relationship between plasma nitrite and nitrate level and salt sensitivity in human hypertension : modulation of nitric oxide synthesis by salt intake / N. Fujiwara, T. Osanai, T. Kamada et al. / Circulation. — 2000. Vol. 101.-P. 856-861.

168. Stuehr, D. J. Mammalian nitric oxide synthases / D.J. Stuehr, // Biochem. Biophys. Acta. 1999. - Vol. 1411. - P. 217-230.

169. Superoxide generation by endothelial nitric oxide synthase: the influence of cofactors / J. Vasquez-Vivar, B. Kalyanaraman, R. Martasek et al. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1998. - Vol. 95. - P. 9220-9225.

170. Superoxide generation from endothelial nitric-oxide synthase / Y. Xia, A-L. Tsai, V. Berka, J.L. Zweier // J. Biol. Chem. 1998. - Vol. 273. -P.25804-25808.

171. Taniyama, Y. Reactive oxygen species in the vasculature: molecular and cellular mechanisms / Y. Taniyama, K.K. Griendling // Hypertension. 2003. -Vol. 42.-P. 1075—1081.

172. The angiotensin II receptors / M. De. Gasparo, K.J. Catt, T. Inagami et al. // International Union of Pharmacology. XXIII. Pharmacol Rev. 2000. -Vol. 52. P. 415-472.

173. The vascular effects of L-Arginine in humans. The role of endogenous insulin. / D. Giugliano, R. Marfella, G. Verazzo et al. // J. Clin. Invest. 1997. -Vol.99. P. 433-438.

174. Thompson, L. P. Chronic hypoxia decreases endothelial nitric oxide synthease protein expression in" fetal guinea pig / L. P. Thompson, Y. Dong7/ Hearts Reproductive Sciences. 2005. - Vol. 12. - P. 388 - 395.

175. Tschudi, M.R. Nitric oxide: the endogenous nitrate in the cardiovascular system / M.R. Tschudi, T.F. Luscher // Herz. 1996. - Vol.21. - P. 50-60.

176. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis / P.M. Vanhoutte // Eur. Heart. J. 1997. - Vol. 18. - P. 19-29.

177. Vascular endothelial growth factor gene expression regulated by protein kinase C pathway in endothelial cells during hypoxia / Z. Zhou, X.M. Yang, Y.Z. Xie, Z.Y. Yin // Space Med .Eng. (Beijing). 2002. - Vol. 15. - P. 322326.

178. Vasoactive systems in. L-NAME hypertension: the role of inducible nitric oxide synthase / O. Pechanova, Z. Dobesova, J. Cejka et al. // J. Hypertens. — 2004.-Vol. 22, №1.-P. 167-173.

179. Veirma, S. Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist / S. Verma, T.J Anderson // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 546-549.

180. Wakefield, T. W. Mechanisms of Venous Thrombosis and Resolution / T. W. Wakefield, D. D. Myers, P. K. Henke // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2008. - Vol. 28. - P. 3 87 - 391.

181. Walsh, M. P. The early effects of chronic hypoxia on the cardiovascular "" system in the rat: role of nitric oxide / Mr P. Walsh, J. M. Marshall //J.

182. Physiol. 2006. - Vol. 575. - P. 263 - 275.

183. Widlansky, M. E. Acute EGCG supplementation reverses endothelial dysfunction in patients with coronary artery disease / M.E. Widlansky, N.M. Hamburg, E. Anteret al. // J. Am. Coll. Nutr. 2007. - Vol.26. - P.95-101.

184. Woodman, O.L. 3',4'-Dihydroxyflavonol prevents diabetes-induced endothelial dysfunction in rat aorta / O.L.Woodman, W. Malakul / Life Sci.-2009. Jul. 3. - Vol.85(l-2). - P.54-59.

185. Xiao, H.B. Dietary flavonoid intake and risk of cardiovascular disease in postmenopausal women / H.B. Xiao, Jun-Fang, X.Y. Lu et al. // Am. J. Epidemiol. 1999. - Vol.149. -P.943-949.

186. Yosef-Levi, I.M. C-reactive protein and atherothrombosis-a prognostic factor or a risk factor? / I.M. Yosef-Levi, E. Grad, H.D. Danenberg // Harefuah. 2007. - Vol. 146. - P. 970-974.

187. Zhou, J. Ventricular remodeling by Scutellarein treatment in spontaneously hypertensive rats / J. Zhou, H. Lei, Y. Chen et al. // Chin. Med. J. (Engl). 2002. - Vol. 115, N 3. - P. 375-377.

188. Zhu, B.H. Effects of Scutellarein on diabetic rat aorta / B.H. Zhu, Y.Y.Guan, M.J. He H, Lin // Acta Pharmacol. Sin. 2000. - Apr.21(4). P.353-356.