Исследование эндотелио- и кардиопротективного эффекта пикамилона и депакина энтерика тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.25, кандидат медицинских наук Ершов, Илья Николаевич

• Ершов, Илья Николаевич
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ершов, Илья Николаевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Эндотелиальная дисфункция как предиктор ряда сердечнососудистых заболеваний

1.2. Потенциальные эндотелиопротекторы

1.3. Историческая справка

1.4. ГАМК-ергическая система в патогенезе гипертонической болезни

1.5.Участие ГАМК-ергической системы в центральной регуляции кровообращения

1.6. Роль ГАМК-ергической системы в периферической регуляции сердца и сосудов

1.7. Кардиопротективное действие пикамилона и депакина энтерика в условиях стрессорного повреждения миокарда

1.8. Антиаритмические свойства пикамилона и депакина энтерика

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. Моделирование L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота и оценка эндотелийзависимых и эндотелийнезависимых сосудистых реакций

2.2. Проведение функциональных проб в острых экспериментах на наркотизированных крысах

2.3. Оценка степени развития эндотелиальной дисфункции и ее коррекция исследуемыми препаратами

2.4. Биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции

2.5. Морфологические методы оценки сердечно-сосудистых изменений при моделировании L-NAME-индуцированной ЭД

2.6. Исследуемые химические соединения и дизайн эксперимента

2.7. Статистическая обработка результатов исследования

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Количественная оценка развития эндотелиальной дисфункции при L-NAME - индуцированной модели дефицита NO в эксперименте с использованием результатов функциональных проб, биохимических маркеров и результатов морфологических исследовании

3.2. Изучение эндотелиопротективной активности пикамилона при

L-NAME-индуцированной модели дефицита NO

3.3. Изучение кардиопротективной активности пикамилона при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO

3.4. Изучение эндотелиопротективной активности депакина энтерика при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO

3.5. Изучение кардиопротективной активности депакина энтерика при L-NAME-индуцированной модели дефицита

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование эндотелио- и кардиопротективного эффекта пикамилона и депакина энтерика»

Эндотелиальные клетки сосудистого русла, осуществляя синтез локально действующих медиаторов; морфофункционального ориентированы на оптимальное регулирование органного* кровотока [ 40; 70, 197]. Оксид азота (NO) - ведущий' гуморальный эндотелиальный модулятор дилатации, релаксирующий сосуды, который вырабатывается»эндотелиоцитами [189; 203, 211]. Общая масса эндотелия у человека колеблется в пределах 1600-1900 г, что больше массы печени. Клетки эндотелия выделяют большое количество различных веществ как в кровь, так и в окружающие ткани, поэтому их можно» рассматривать как самую большую эндокринную систему [ 236, 248, 254].

В патогенезе и клинике артериальной .гипертонии, атеросклероза, сахарного диабета и их осложнений одним из. важных аспектов считается нарушение структуры и функции эндотелия? [ 214, 225, 230, 193]. При этих заболеваниях он предстает в роли первоочередного органа-мишени, поскольку эндотелиальная выстилка сосудов участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции [176, 177, 237].

В* настоящее время под дисфункцией эндотелия понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов [104, 107, 180].

Нарушения продукции, взаимодействия, разрушения эндотелиальных вазоактивных факторов наблюдаются одновременно с аномальной сосудистой реактивностью, изменениями в структуре и росте сосудов, которым сопутствуют сосудистые заболевания [131, 175, 219, 239].

Патогенетическая роль эндотелиальной дисфункции (ЭДФ) доказана при ряде наиболее распространенных заболеваний и патологических состояний: атеросклерозе, артериальной гипертензии, легочной гипертензии, сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатии, ожирении, гиперлипидемии, сахарном диабете, гипергомоцйстеинемии. [80, 119, 194].

Этому способствуют такие модифицируемые факторы риска сердечнососудистых заболеваний, как курение, гипокинезия, солевая нагрузка, различные интоксикации, нарушения углеводного, липидного, белкового обменов, инфекция идр [64, 111, 136].

Как известно, N0 синтезируется из L-аргинина под влиянием N0-синтетазы путем присоединения молекулярного кислорода к конечному атому азота гуанидиновой группы L-аргинина [208].

Существует мнение, что развитие гипертонии связано с дисфункцией центральной ГАМК-ергической системы, по различным причинам, существует недостаточность в относительном количестве ГАМК-нейронов как в парасимпатических, так и в симпатических кардиоваскулярных центра, а также дефект ГАМК-рецепторов.

В доступной литературе мы не нашли данных об эндотелиопротективных эффектах пикамилона при мощной, тотальной блокаде NOS. Учитывая вышеизложенное, целью нашего исследования явилось изучение эндотелиопротективного действия пикамилона в условиях экспериментальной эндотелиальной дисфункции при моделировании дефицита оксида азота.

Работа выполнена по инициативному плану, включена в программу «Изучение патологических состояний сердечно-сосудистой системы. Разработка современных медицинских технологий профилактики, диагностики и лечения болезней системы кровообращения» на 2006-2010 гг. Номер государственной регистрации темы - 0120.0 803356.

Цель исследования: провести оценку эндотелио- и кардиопротективных эффектов пикамилона и депакина энтерика в эксперименте.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи исследования:

1. Изучить развитие эндотелиальной дисфункции при L-NAME-индуцированном дефиците N0 по совокупности функциональных, биохимических и морфологических показателей.

2. Изучить эндотелиопротективную активность, пикамилона при L-NAME-индуцированной модели дефицита N0.

3.Изучить кардиопротективную активность пикамилона при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO.

4. Изучить эндотелиопротективную активность депакина энтерика при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO.

5.Изучить кардиопротективную активность депакина энтерика при L-NAME-индуцированной модели дефицита NO.

Научная новизна результатов hi положений, полученных в диссертации. В работе использован способ моделирования L-NAME-индуцированной. NO-дефицитной эндотелиальной дисфункции. Продемонстрировано, что эндотелиальная дисфункция (ЭД) характеризуется изменениями' соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД) в 5 раз, резким снижением показателей биохимических маркеров (Total NO, экспрессия NO-синтазы), а также отрицательной динамикой морфологических показателей сердечно-сосудистой системы (диаметр миокардиоцитов и прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением, диаметр миокардиоцитов и адренореактивности).

В работе впервые показано, что пикамилон 30 и 60 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток) оказывает эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной NO-дефицитной ЭД.

Депакин энтерик 30 мг/кг и 60 мг/кг (однократно внутрижелудочно в течение 7 суток) как монотерапия также обладал эндотелиопротективным эффектом на выбранной модели патологии.

Научная новизна подтверждается получением положительного решения о выдаче патента РФ на изобретение.

Практическая значимость. В работе обоснована эффективность применения пикамилона и депакина энтерика для коррекции L-NAME-индуцированной NO-дефицитной' ЭД в эксперименте. Показано, что их использование позволяет нормализовать изменениями соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая вазодилатация) с увеличением коэффициента эндотелиальной' дисфункции (КЭД) в 5 раз, предотвратить снижение показателей биохимических маркеров (Total NO, экспрессию NO-синтазы), а также добиться положительной динамики морфофукциональных показателей сердечно-сосудистой системы (диаметр миокардиоцитов и прирост давления при пробе на нагрузку сопротивлением и адренореактивность).Полученные данные позволяют рекомендовать целенаправленные клинические испытания пикамилона и депакина энтерика при состояниях, сопровождающихся эндотелиальной дисфункцией.

Внедрение результатов научных исследований. Результаты диссертационного исследования, касающиеся кардиопротективной и эндотелиопротективной активности пикамилона производства ОАО «ХФК Акрихин» и депакина энтерика производства «Санофи Винтроп Индустрия» (Франция) используются в лекционных курсах кафедр фармакологии КГМУ, фармакологии и биохимии Орловского государственного университета, Белгородского государственного университета.

Апробация работы. Материалы работы доложены на итоговой научной сессии и конференции молодых ученых КГМУ в 2009 году.

Апробация диссертации проведена на научно-практической конференции кафедр фармакологии, клинической фармакологии, фармацевтической, , токсикологической и аналитической химии, инфекционных болезней, анатомии человека, общественного здоровья и здравоохранения, НИИ экологической медицины КГМУ.

По материалам диссертации опубликовано - 6 печатных работ, в том числе 4 - в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. L-NAME-индуцированный дефицит NO, характеризующийся изменениями соотношений сосудистых реакций на ацетилхолин (эндотелийзависимая вазодилатация) и нитропруссид (эндотелийнезависимая! вазодилатация), с увеличением, КЭД, снижением показателей биохимических маркеров (Total NO, экспрессия NO-синтазы), а также динамикой морфофункциональных показателей сердечно-сосудистой системы (увеличение диаметра, миокардиоцитов, повышение адренореактивности, снижение миокардиального резерва), является адекватной' и информативной моделью NO-дефицитной эндотелиальной дисфункции.

2. Пикамилон в дозе 30 и 60' мг/кг однократно в течение 7 суток внутрижелудочно оказывает эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированной NO-дефицитной эндотелиальной дисфункции.

3. Пикамилон" в дозе 30 и 60 мг/кг однократно в течение 7 суток внутрижелудочно оказывает кардиопротективное действие на модели L-ЫАМЕ-индуцированной ЫО-дефицитной эндотелиальной дисфункции.

4. Депакин энтерик в дозе 30 и 60 мг/кг однократно в-течение 7 суток внутрижелудочно также обладал эндотелиопротективным эффектом на выбранной модели патологии.

5. Депакин энтерик в дозе 30 и 60-мг/кг однократно-в течение 7 суток внутрижелудочно оказывает кардиопротективное действие на выбранной модели патологии.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования, обсуждения-полученных результатов, выводов и списка используемой литературы, включающего 230 источников, из них 120 отечественных и 110 зарубежных авторов. Диссертация изложена на 122 страницах машинописи, содержит таблиц - 12, рисунков — 30, схем — 3.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Ершов, Илья Николаевич

ВЫВОДЫ

1. Моделирование L-NAME-индуцированного дефицита оксида азота вызывало развитие комплекса морфофункциональных изменений сосудистой стенки и кардиомиоцнтов. Параллельно обнаружено преобладание нарушений эндотелийзависимого расслабления, сопровождавшихся уменьшением количества стабильных метаболитов оксида азота.

2. Пикамилон в дозе 30 и 60 мг/кг/сут оказывал выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выражалось в приближении коэффициента эндотелиальной дисфункции к уровню интактных животных, а также в предотвращении снижения стабильных метаболитов оксида азота. При этом отмечалось существенное предотвращение развития гипертензии, однако не достигались целевые цифры артериального давления.

3. Пикамилон в дозе 30 и 60 мг/кг/сут, проявлял кардиопротективную активность на модели L-NAME индуцированного дефицита NO, что выражалось в предотвращении повышения адренореактивности, увеличении инотропного резерва в пробе на нагрузку сопротивлением. Морфометрические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов.

4. Депакин энтерик в дозе 30 и 60 мг/кг/сут проявлял эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, однако уступал пикамилону в дозе 30 и 60 мг/кг, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции до уровня 2,4 и 2,5, а также в предотвращении снижения стабильных метаболитов оксида азота. Депакин энтерик в дозе 30 и 60 мг/кг не предотвращал развитие гипертензии при L-NAME-индуцированной модели патологии.

5. Депакин энтерик в дозе 30 и 60 мг/кг/сут проявлял кардиопротективную активность, что выражалось в предотвращении повышения адренореактивности, а также положительной динамикой результатов нагрузочных проб. Морфометрические исследования миокардиоцитов обнаружили предотвращение увеличения поперечного диаметра миокардиоцитов.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патогенез сердечно-сосудистых заболеваний, в частности АГ, вероятно, связан с нарушением баланса эндотелиальных субстанций. Основное значение в развитии эндотелиальной дисфункции (ЭД) имеют свободнорадикальное окисление, продукция мощных вазоконстрикторов (эндопероксидов, эндотелинов), а также цитокинов, которые подавляют продукцию NO [75, 115, 147].

Изучение ЭД, состояния сосудистой стенки артерий у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, включая АГ, и поиск возможностей лечения ЭД являются важными клиническими задачами. Усилия исследователей направлены на поиск препаратов, которые наряду с гипотензивным эффектом могли бы уменьшать выраженность ЭД и способствовать обратному ее развитию.

В настоящее время важную роль в комплексной фармакологической коррекции эндотелиальной дисфункции наряду с препаратами с доказанной эндотелиопротективной активностью отводится, ГАМК ергическим веществам.

В последние годы интерес к ГАМК препаратам определяется не только их высокой клинической эффективностью при нарушении мозгового кровообращения, но и способностью подавлять избыточную нейрогуморальную активацию симпатоадреналовой, ренин-ангиотензиновой и других смежных нейрогуморальных систем. Последнее может иметь самостоятельное значение при разнообразной патологии, в том числе, при стрессорных , ишемических повреждениях миокарда, а также при эндотелиальной дисфункции.

Учитывая вышеизложенное, представляется интересным полученные нами результаты комплексного экспериментального исследования эндотелиопротективного и кардиопротективного действия пикамилона и депакина энтерика. В связи с этим в настоящем фрагменте предпринята попытка обозначить возможные точки приложения патогенетической коррекции повреждений эндотелия при использовании ГАМК ергическим веществ.

Потенциальные механизмы эндотепио- и кардиопротективного действия пикамилона можно суммировать следующим образом: взаимодействие с симпатической нервной системой, ингибирование системной и локальной РАС, снижение АД, ингибирование пролиферации и миграции гладкомышечных клеток сосудов, обратное развитие ГЛЖ [38, 48].

Гипотетически механизм эндотелио- и кардиопротективного эффекта пикамилона и депакина энтерика можно объяснить следующим образом.

Как известно, ГАМКб-рецепторы обнаружены в 1981 году, локализованы пре- и постсинаптически, относятся к метаботропным, состоят из двух субъединиц В1 и В2. Каждая субъединица состоит из внеклеточной N-концевой области и внутриклеточного С-концевого участка, связанного с тримерным G-белком (Рис. 13).

Механизм активации ГАМКб-рецептора самой аминокислотой или агонистами носит название «Венерина мухоловка». Суть этого механизма заключается в следующем: лиганд попадает в пространство между двумя лопастями, расположенными на N-конце ГАМК R1-субъединицы рецептора, после чего лопасти, имеющие шарнирную область, смыкаются и молекула агониста оказывается заключенной в это пространство.

Рецептор меняет конформацию и протомер R2 активирует через G-белок с помощью комплекса субъединиц, управляемые кальциевые и калиевые каналы в клетках эндотелия, что способствует прохождению этих ионов через клеточную мембрану и аденилатциклазу синтезирующую цАМФ, что вызывает эндотелиально-зависимую релаксацию гладкой мускулатуры, находящейся внутри стенок артерий (Рис. 14).

ГАМКб-рецептор, состоящий из двух субъединиц R1 и R2. Пунктирные линиями обозначены пути передачи сигнала в клетку.

Ьаргинин

NO-синтетаза крнституциональнаяа

NQr-синтетаза индуцируемая

Расслабление гладких мышц 1

Внутриклеточный Са уменьшается

Уменьшается активность легких цепей миозина цАМФ увеличивается

Рисунок 1,2 Функция эндотелия.

В ответ на стресс, при L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции, аденозин проявляет цитопротекторное действие, защищая ткани от повреждения в случаях гипоксии, ишемии. цАМФ является антагонистом эндогенного агреганта АДФ, ингибирует ФДЭ, при этом снижается освобождение из тромбоцитов! активаторов» агрегации - тромбоксана, АДФ; серотонина и увеличивает синтез простациклина PgI2 эндотелием-сосудистой ткани; что препятствует агрегации? тромбоцитов. Снижает адгезивность тромбоцитов, препятствует образованию тромбов в сосудах и уменьшению кровотока в очаге ишемии.

Таким образом, рецепторы, находящиеся- в эндотелии; преобразуя? механические сигналы, индуцируют NO-синтазу, что приводит к накоплению NO и вазодилатации [39, 65, 175].

Данные факты подтвердились результатами наших исследований. Так, пикамилон bV дозе 30- и 60 мг/кг, проявлял выраженное эндотелиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выражалось в. преобладании эндотелийзависимого расслабления сосудов и снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции КЭД! Важно подчеркнуть, что при этом* наблюдалось, выраженное снижение цифр АД.

НашоделиШ^АМЕ-индуцированного> дефицита; N©«все: исследуемые апрепараты . по результатам нагрузочных проб проявили и кардиопротективную активность, которое; выражалось! в предотвращении повышения адренореактивности и развития. ; скрытой сердечной недостаточности на фоне повышения реакции; на реоксигенацию после 3-х минутной гипоксии. Морфологические исследования миокардиоцитов обнаружили: предотвращение под влиянием: депакина энтерика поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с L-NAME-индуцированной патологией.

Следует отметить тот факт, что пикамилон в изученных дозах проявлял эндотелио- и кардипротективную активность, но не. достигал заданных значений артериального давления; и следовательно, не могут рассматриваться в виде монотерапии на модели с L-NAME-индуцированной артериальной гипертензией.

Как, показали дальнейшие исследования использование депакина энтерика в дозе 30 и 60 мг/кг, также оказывало эндотелио и кардиопротективное действие на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO, что выражалось в снижении коэффициента эндотелиальной дисфункции (КЭД), а также в предотвращении снижения содержания нитрит-ионов NOx, а также увеличении экспрессии e-NOS.

Важно подчеркнуть, что при этом депакин энтерик не обладал гипотензивным действием.

Одновременно результаты нагрузочных проб выявили способность препарата предотвращать повышение адренореактивности и развитие скрытой сердечной недостаточности на фоне снижения, реакции на реоксигенацию. Морфологические исследования, миокардиоцитов обнаружили предотвращение под влиянием депакина энтерика поперечного диаметра миокардиоцитов у животных с L-NAME-индуцированной патологией.

Вероятный механизм коррекции эндотелиальной дисфункции депакином энтериком связан, с антиоксидантными свойствами вальпроевой кислоты, ее способностью стимулировать процессы окислительного фосфорилирования, повышать выработку простагландина Е2 и улучшать биодоступность оксида азота. Депакин энтерик снижает секрецию и синтез кортикотропин-рилизинг-фактора, ингибирует ГАМК-трансферазу, тормозит биотрансформации ГАМК (инактивацию), стабилизирует и повышает ее содержание в ЦНС, обладает антиоксидантными и антиагрегантными свойствами.

Таким образом, применение пикамилона и депакина энтерика на модели L-NAME-индуцированного дефицита NO следует рассматривать как оправданную-вальпроаты способствуют повышению концентрации ГАМК в ЦНС, ингибируя фермент ГАМК-трансферазу. Основной механизм его действия, вероятно, обусловлен усилением ГАМК-ергической синаптической передачи.

97

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ершов, Илья Николаевич, 2009 год

1. Абидова, К.Р. Значение эндотелина 1 в per. функций сердечнососудистой системы / К.Р. Абидова // Врачеб. дело. — 1999. №7-8. - С. 22-27.

2. Автандилов, Г.Г. Основы патологоанатомической практики / Г.Г. Автандилов. М.: РМАПО, 1994. - 512с.

3. Акопян В.П. Влияние гамма-амйномасляной кислоты на мозговое кровообращение / В.П. Акопян // Ереван, 1985.

4. Алиев Н.А., О возможности применения депакин-хроно в психофармакотерапии синдрома вербального галлюциноза. / Н.А. Алиев, З.Н. Алиев. Обозрение психиатрии и мед. психологии им. В.М. Бехтерева. -2005 №3. -с.27-30.

5. Антиконвульсанты при хронической ежедневной головной боли. / А.В. Амелин, С.В. Тарасова, А.Ю. Соколов и др. // Журнал «Боль». 2007. — № 1.-С. 7-11.

6. Арабидзе, Г.Г. Гипотензивная терапия / Г.Г. Арабидзе, Гр.Г. Арабидзе // Кардиология. -1997. № 3. - С.88-95.

7. Бабак, О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца — эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О.Я. Бабак, Ю.Н. Шапошникова, В.Д. Немцова // Украшський терапевт, журн. 2004. - №1. - С. 14-21.

8. Беленков, Ю.Н. Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента в лечении сердечно-сосудистых заболеваний (Квинаприл и эндотелиальная дисфункция) / Ю.Н. Беленков, В.Ю. Мареев, Ф.Т. Агеев // М.: ООО "Инсайт полиграфик", 2002. - 86 с.

9. Беленков, Ю.Н. Российское исследование по оптимальному снижению артериального давления (РОСА 2): два года наблюдения. Что в итоге? / Ю.Н. Беленков И.Е. Чазова, Л.Г. Ратова // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. 2005. - №6, ч. 1. - С. 4-14.

10. Белоусов, Ю.Б. Поражение органов-мишеней при арт. гипертонии / Ю.Б. Белоусов // Терапевт, арх. 1997. - Т. 69, №8. - С. 73-75.

11. Белоусов, Ю.Б. Эндотелиальная дисфункция как причина атеросклеротического поражения артерий при артериальной гипертензии: методы коррекции- / Ю.Б. Белоусов, Ж.Н. Намсараев // Фарматека. 2000. - №6. - С. 62-72.

12. Блокатор AT 1 ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. I. Основы клинической фармакологии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко и др. // Кардиология. - 2003. - Т. 43, №1. - С. 90-98.

13. Блокатор AT 1 — ангиотензиновых рецепторов лозартан. Ч. 2. Опыт использования для лечения гипертонической болезни и диабетической* нефропатии / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский, Т.М. Стеценко и др. // Кардиология. 2003. - Т. 43, №2: - С. 88-95.

14. Бова, А.А. Роль вазоактивных факторов в развитии артериальной гипертензии / А.А. Бова, E.JL Трисветова // Кардиология. 2001. - Т.41, №7.-С. 57-58.

15. Бойцов, С.А. Комбинированная терапия артериальной гипертензии с позиций профилактики сердечно-сосудистых осложнений1 и патогенеза / С.А. Бойцов // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прил.). 2004. - Вып.2. - С. 23-26.

16. Бокарев, И.Н. Артериальная гипертония болезнь или фактор риска? / И.Н. Бокарев // Клинич. медицина: - 2004. - №9. - С. 69-71.

17. Брошусь, В.В. Оксид азота как регулятор защитных и гомеостатичесих реакций.организма / В.В. Брошусь // Укр. ревматол. журн. — 2003.— № 4.— С. 3—11.

18. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний / В.И. Бувальцев // Междунар. мед. журн. 2001. - №3. - С. 202-208.

19. Бутылин, А.Г. Современные проблемы естествознания / А.Г. Бутылин // Материалы междунар. науч.-практ. конф. молодых ученых. — Владимир, 2001.— С. 96—98.

20. Вахов В.П. Пикамилон в современной неврологической и психиатрической практике / В.П. Вахов, Е.С. Соболев // Материалы Рос. конф.—М., 1994.—С. 115-120.

21. Верещагин, Н.В. Мозговое кровообращение / Н.В. Верещагин, В:В. Борисенко, А.Г. Власенко.— М., 1993. 315 с.

22. Влияние терапии эналаприла малеатом на функцию сосудистого эндотелия* и тромбоцитарно-эндотелиальные взаимосвязи у больных гипертонической болезнью / В.М. Яковлев, А.А. Семёнкин, С.М. Юдин и др. // Терапевт, арх. 2000. - № 1. - С. 40-44. .

23. Вольбекас, В.И. Фармакология нейротропных средств / В.И. Вольбекас, Г.Н. Римшене. —Рига, 1978. — С. 2—25.

24. Гавриков, Н.А. Гипертония: профилактика, диагностика и лечение / Н.А. Гавриков. Ростов н\Д: Феникс, 2001 .- 256 с.

25. Галаган, М.Е. Гипотензивное действие оксида-азота, продуцируемого из экзо- и эндогенных источников / М.Е.Галаган, А.В.Широколова, А.Ф. Ванин // Вопр. мед. химии.- 1991. Т. 37, № 1. - С. 67-70.

26. Гогин, Е.Е. Гипертонич. болезнь / Е.Е. Гогин М.: Медицина, 1997- 399 с.

27. Гогин, Е.Е. Гипертонич. болезнь / Е.Е. Гогин М.: Медицина, 1996 — 400с.

28. Грибковая И.В1 NO) активирует ;Cai активируемый! К. ток: гладкомышечных клеток , хвостовой^ артерии; крысы через GMP — зависимый механизм / И.В; Грибкова, Р! Шуберт,гВШ^ Серебряковг// Кардиология. - 2002. - №8. -С. 34-39;

29. Гурбанов, К.К. Сравнительная оценка антиишем цческого действия верапамила наразных моделях ишемии; миокарда/ К.К. Гурбанов, Г.В. Ковалев; А.А. 11аперно // Фармакология и токсикология. 19911. - Т.54, №4. - С. 21-23: •

30. Дворецкий,. ДШ&. Механогенная регуляция тонуса и реактивности кровеносных сосудов / ДЖ-Дворецкиш // Рос. физиолог., журн. им: И!М! Сеченова. 1999. - Т. 85, N° 9-10. - G. 1267-1277.

31. Денисова, Г.А. Состояние кровотока в патологически измененных магистральных артериях головы у больных гипертонической* болезнью / Г.А. Денисова^ Е.В- Ощепкова // Тер:\арх. 2000L—N>21 —- С. 49—521

32. Ерохина, Л.Г. Пикамилон в современной неврологической и психиатрической практике / ЖГ. Ерохина^Л:В: Стаховская* ШС. Чекнева // Материалы Рос. конф.— М., 1994.— С. 71-74.

33. Затейщикова, А.А. Эндотелиальная регуляция сосудистого тонуса: методы исследования и клиническое значение / А:А. Затейщикова, Д.А. Затейщиков //Кардиология. 1998: - Т.38, № 9: — С. 68-80.\

34. Зинченко, В.А. Пикамилон — новый цереброваскулярный и ноотропный , препарат. Результаты эксперим. и клинич. изучения / В.А. Зинченко //

35. Тез. докл. Всесоюз. конф. (г.Уфа) / ВНИИСЭНТИ.— М., 1989.—С. 165-■ ' 169. '. ■ .' • " ■ ;

36. Зодионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония: терапевтические возможности / B.C. Зодионченко, Г.В. Адашева, А.П. Сандомирская //Рус. мед. журн: -20021 --№1'J -С. 11-15.

37. Зотова, И.В. Синтез оксида азота и развитие атеросклероза / И.В. Зотова, Д.А. Затейщиков. Б.А. Сидоренко // Кардиология. 2000.- №4. - С.58-67.

38. Кардио- и церебропротекторноё действие, новых структурных аналогов ГАМК/ И.Н.Тюренков, В.Н.Псрфилова, Л.Е.Бородкина и др; // Вестник Волгоградской медицинской академии: — 2000,-№6. — С. 52-56.

39. Кардиопротекторные; свойства производных ГАМК в условиях , острой алкогольной интоксикации/ В.Н.Перфилова, И;Н.Тюренков,

40. B.М.Берсстовицкая, О.С.Васильева // Экспериментальная и клиническая фармакология; —2006. —Т.69^ №4 — G.23-27.

41. Карпов, Ю.А. Клиническая гипсртензиология: анализ завершённых исследований 2001-2002 гг. / Ю.А. Карпов // Кардиология. 2002. - Т. 42, №10.-С. 62-66.

42. Кициева, А.А. Функция эндотелия у больных острым инфарктом миокарда пожилого и старческого возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.06 / А.А. Кициева; НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова. -Ростов н/Д.,2004. 24с.

43. Кпинико-функциональные особенности артериальной гипертонии у. больных хроническими обструктивными болезнями лёгких / B.C. Зодионченко, Т.В. Адашева, Е.В. Шилова и др. // Рус. мед. журн. -2003.- №9.-С. 535-538.

44. Ковалев, Г.В. Фармакология процессов регуляции кровообращения / Г.В. Ковалев // Тр. Волгогр: мед. ин-та. — Волгоград, 1977. — Т. 30, N 3. —1. C. 13—31. ' '

45. Колосова, О.А. Пикамилон — новый цереброваскулярный и ноотропный препарат. Результаты эксперим. и клинич. изучения / О.А. Колосова, В:В. Осипова, Т.В- Лунёва // Тез. докл. Всесоюз. конф. (г. Уфа) / ВНИИСЭНТИ.—М., 1989.—С. 186-189:

46. Красникова, Т.Л. Лозартан блокатор ангиотензин II — рецеторов: новое направление в сердечно-сосудистой фармакотерапии / Т.Л. Красникова // Клинич. медицина. - 1996. - №3. - С. 17-21.

47. Курение, эндотелий и гипертоническая болезнь / Е.Е. Гогин // Клинич. медицина. 1998. - Т. 70, №11. - С. 10-13.

48. Кушаковский, М.С. Эссенциальная гипертензия (гипертоническая болезнь). Причины, механизмы, клиника, лечение / М.С. Кушаковский. -5-е изд, доп. и перераб .- СПб.: Фолиант, 2002. 415 с.

49. Ласков, В.В. Ноотропные средства в клинической и производственной медицине /В.В. Ласков, Е.И. Тимонова, Е.А. Логачева // Актуальные проблемы профессиональной и экологической патологии.— Курск: КГПИ, 1994.—С. 209-210.

50. Лебедева, Н.В. Пикамилон в современной неврологической и психиатрической практике / Н.В. Лебедева, З.А. Суслина, Б.А. Кистенев // Материалы Рос. конф.— М., 1994.— С. 75-76.

51. Литвицкий, П.Ф. Адаптивные и патогенные эффекты реперфузии и реоксигенации миокарда / П.Ф. Литвицкий, В.А. Сандриков, Е.А. Демуров.—М., 1994.-211 с.

52. Лечение больных артериальной гипертонией антагонистом рецепторов ангиотензина II лозартаном / О.М. Драпкина, А.В. Клименков, Е.Л. Буеверова, В.Т. Ивашкин // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. -2002. -№4.-С. 30-31.

53. Мазур, Н.А. Арт. гипертензия и её лечение / Н.А. Мазур // Медикал Маркет. 1996. - №23(3) - С. 7-14.

54. Майский, А.И. Сравнительное психофармакологическое изучение препаратов, используемых для дифференцированной фармакотерапии алкоголизма / А.И. Майский // Нейропсихотропные препараты: тез. докл.—М., 1994.-С.

55. Маколкин, В.И. Возможности комбинированной терапии артериальной гипертензии / В.И. Маколкин // ТОП Медицина. - 1998. - №4. - С. 6-7.

56. Маколкин, В.И. Лечение гипертонической болезни / В.И. Маколкин // Врач. 2005. - №2. - С. 12-15.

57. Марков, Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия / Х.М. Марков // Кардиология. 2005. - Т. 45, №12. - С. 62-80.

58. Марков, Х.М. Оксидантный стресс и дисфункция эндотелия / Х.М. Марков // Патол. физиология и эксперим. терапия. 2005. - №4. — С. 5-9.

59. Метаболическая и антиоксидантная терапия L-NAME индуцированной эндотелиальной дисфункции / Е.Б. Артюшкова, М.В. Покровский, Е.В.Артюшкова и др. // Кубанский науч. мед. вестн. — 2008. № 3-4 (102-103).-С. 73-78.

60. Метельская, В.А. Возможности лабораторной оценки NO-продуцирующей функции эндотелия / В.А. Метельская // Клинич. и лаб. диагностика. 2004. - №9. - С. 86.

61. Меерсон, Ф.З. Патогенез и предупреждение стрессорных и ишемических повреждений сердца / Ф.З.Меерсон,- М.: Медицина, 1984. 272 с.

62. Меерсон, Ф.З. Метаболизм и функция кардиомиоцита / Ф.З.Меерсон // Руководство по кардиологии. -М.: Медицина, 1982. С. 112-141.

63. Микроциркуляция в кардиологии / Под ред. В.И.Маколкина. М.: Визарт, 2004. 136 с.

64. Моисеев, С.В. Артериальная гипертензия и медицина доказательная / С.В. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Врач. 2002. - №1. - С. 4-5.

65. Минушкина, JI.O. Генетические аспекты регуляции эндотелиальной функции при гипертонии / Л.О. Минушкина, Д.А. Затейщиков, Б.А. Сидоренко // Кардиология.— 2000.— № 3.— С. 68—76.

66. Моисеев, С.В. Артериальная гипертензия и медицина доказательная / С.В. Моисеев, Ж.Д. Кобалава // Врач. 2002. - №1. - С. 4-5.

67. Насонов, E.J1. Маркеры активации эндотелия (тромбомодулин, антиген фактора Виллебранда и ангиотензинпревращающий фермент): клиническое значение / E.JL Насонов, А.А. Баранов, Н.П. Шилкина // Клинич. медицина. 1998. - Т. 70, №11.- С. 4-10.

68. Небиеридзе, Д.В. Клиническое значение дисфункции эндотелия при артериальной гипертонии / Д.В. Небиеридзе // CONSILIUM MEDICUM: Системные гипертензии (прилож.). 2005. - Т.7, №1. — С. 31 -38.

69. Небиеридзе, Д.В. Микроциркуляторные расстройства при артериальной гипертонии и перспективы их коррекции / Д.В. Небиеридзе, Е.В. Шилова, С.Н. Толпыгина // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. -2004. №4. - С. 28-32.

70. Новый взгляд на коррекцию эндотелиальной дисфункции / Покровский М.В., Кочкаров В.И., Покровская Т.Г. и др. // Рос. журн. иммунологии. -2006 .-Т.9 .-С. 60-61.

71. Ольбинская, Л.И. Блокаторы рецепторов ангиотензина II при лечении артериальной гипертонии / Л.И. Ольбинская // CONSILIUM MEDICUM (прилож.). 2005. - №2. - С. 27-28.

72. Ольбинская, Л.И. Коронарная и миокардиальная недостаточность / Л.И. Ольбинская, П.Ф. Литвицкий. — М.: Медицина, 1986. — 272 с.

73. Островская, Р.У. Механизм действия и клиника производных у-аминомасляной кислоты / Р.У. Островская, С.С. Трофимов // Ученые записки ТГУ.—Тарту, 1984.— С. 46-59.

74. Пашин, Е.Н. Кардиопротективное действие эмоксипина на модели гипоксия-реоксигенация / Е.Н.Пашин // Актуальные вопр. эксперим. и клинич. медицины и фармации: материалы конф. / КГМУ. Курск, 1993. - С.171.

75. Перфилова, В.Н. Роль ГАМК-ергической системы в ограничении стрессорного повреждения миокарда/ В.Н. Перфилова, И.Н. Тюренков //

76. Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии. — 2005.-Т.4. вып.1.-С. 21-26.

77. Петрищев, Н. Н. Функциональное состояние эндотелия при ишемии-реперфузии (обзор литературы) / Н.Н. Петрищев, Т.Д. Власов // Рос. физиол. журн. им. И. М. Сеченова.—2000.— №2.— С. 148—163.

78. Пичугин, В.В. Биохимические и функциональные аспекты экспериментальной терапии расстройств кровоснабжения и биоэнергетики миокарда в острой стадии регионарной ишемии сердца: автореф. дис. д-ра мед. наук / В.В.Пичугин. М., 1979. - 25 с.

79. Покровский, В.М. Нервная регуляция деятельности сердца / В.М.Покровский. —Краснодар, 1981. 312 с.

80. Покровский, М.В. / М.В. Покровский, Е.Н. Панина, Т.Г. Покровская // Тез. докл. II Рос. нац. конгр. «Человек и лекарство». — М., 1995. — С. 79.

81. Полиморфизм генов NO-синтетазы и рецептора ангиотензина II 1-го типа и эндотелиальный гемостаз у больных ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, JI.O. Минушкина, О.Ю. Кудряшова и др. // Кардиология.— 2000.— № П.— С. 28—32.

82. Пятницкий, А.Н. Пикамилон — новый цереброваскулярный и ноотропный препарат. Результаты эксперим. и клинич. изучения / А.Н. Пятницкий, Г.В. Панченко, К.П. Хиониди // Тез. Всесоюз. конф. (г. Уфа) / ВНИИСЭНТИ.—М., 1989.—С. 214-217.

83. Рецепторы ГАМК и ее производные как потенциальные кардиоваскулярные средства// П.А. Галенко-Ярошевский, H.JI. Шимановский, И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 2001. — С.6-13.

84. Роль ГАМК-ергической системы в механизме стресс-регулирующего действия фенибута / Г.В.Ковалев, А.А.Спасов, Н;А.Богачев и др. // Бюл. эксперим. биологии и медицины 1987. -№11.- С.588.

85. Роль дисфункции эндотелия в развитии ишемии миокарда у больных ишемической болезнью сердца с неизменёнными и малоизменёнными коронарными артериями / В.Б. Сергиенко, Е.В. Саютина, JI.E. Самойленко и др. // Кардиология. 1999. - Т. 39, № 1. - С. 25-30.

86. Роль коррекции метаболизма оксида азота в организме при профилактике гипертонического ремоделирования сердечно-сосудистой системы / В.И. Бувальцев, С.Ю. Машина, Д.А. Подкидышев и др. // Рос. кардиолог, журн. 2002. - №5. - С. 74.-81.

87. Роль оксида азота и свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии / Е.Б. Манухина, Н.П. Лямина, П.В. Долотовская и др. // Кардиология. 2002. - Т.42, №11. - С. 73-84.

88. Сидоренко, Б.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений / Б.А. Сидоренко, Д.А. Затейщиков // Кремлевская медицина. Клинич. вестн. — 1999. № 2.— С. 18-24.

89. Способы экспериментального моделирования» эндотелиальной дисфункции / М.В. Корокин, М.В. Покровский, Т.Г. Покровская и др. // Аллергология и иммунология. — 2008. — Т. 9, № 3. — С. 327.

90. Селье, Г. Стресс без дистресса / Г. Селье. — М: Прогресс, 1982. 124 с.

91. Соболева, Г.Н. Состояние эндотелия при артериальной гипертонии и других факторах риска атеросклероза (обзор литературы-2) / Г.Н. Соболева, О.В: Иванова, Ю.А. Карпов // Терапевт, арх.— 1999.— № 7.— С. 80—83.

92. Суточная продукция NO у больных артериальной гипертонией II стадии / Н.П. Лямина, В.Н. Сенчихин, П.В. Долотовская, А.Г. Сипягина // Рос. кардиол. журн. — 2001. № 32. - С. 34-37.

93. Тюренков, И.Н. Поиск кардиопротекторных средств в ряду веществ с ГАМК-позитивным действием/ И.Н.Тюренков, В.Н.Перфилова// «Нейрофармакология в XXI веке»:матер. Всерос. научной конф. Санкт-Петербург. -2002. С.460.

94. Тюренков, И.Н. ГАМК-ергической системы мозга в регуляции кровообращения/ И.Н. Тюренков, Перфилова В.Н.// Экспериментальная и клиническая фармакология. 2001. — №6. - С.68-72.

95. Тюренков, И.Н. Кардиопротекторное действие нового производного фенибута при стрессорном повреждении* миокарда/ И.Н.Тюренков,

96. B.НЯерфилова// Тез; докл. X Российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва — 2003— С.646.

97. Тюренков, И.Н. Фармакология и клиническое применение ней-роактивных аминокислот и их аналогов / И.Н. Тюренков // Тр. ВГМИ. — Волгоград, 1985. — Т. 37, вып. 5.— С. 9.

98. Фармакологическая регуляция тонуса сосудов / под ред П.А.Галенко-Ярошевского. М.: Издательство РАМН, 1999. 608 с.

99. Функциональное состояние эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца / Д.А. Затейщиков, Л. О. Минушкина, О.Н. Кудряшова и др. // Кардиология. 2000. - Т.40, №6.1. C. 14-17.

100. Чазова, И.Е. Артериальная гипертония. Стандарты сегодняшнего дня и нерешённые проблемы / И.Е. Чазова // Сердце. 2002. - Т.1, №5. - С. 217-219.

101. Чазова, И.Е. Метаболический синдром и артериальная гипертония / И.Е. Чазова, В.Б. Мычкина // Артериальная гипертензия. — 2002. — Т.8, №1. -С. 7-10.

102. Чазова, И.Е. Основные положения проекта второго пересмотра рекомендаций ВНОК по профилактике, диагностике и лечению артериальной гипертензии / И.Е. Чазова, С.А. Бойцов, Д.В. Небиеридзе // Кардиоваскуляр. терапия и профилактика. — 2004. №4. — С. 90-98.

103. Шабалин, А.В. Сравнительная оценка информативности магнитокардиографии и электро-, эхокардиографических методов у больных, перенесших инфаркт миокарда и со стенокардией напряжения /

104. A.В. Шабалин Кардиология,- 1996.-т.36,№ 5.

105. Шаповал, JI.H. Оксид азота и симпатоактивирующие кардиоваскулярные нейроны вентролатерального отдела продолговатого мозга у кошек// JI.H. Шаповал, В.Ф. Сагач, JI.C. Побегайло, Л.Б. Доломан //Нейрофизиология.—1996. —№ 28.— С. 111-120.

106. Шафер, М.Ж. Роль ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных ишемической болезнью сердца, стабильной стенокардией, с сохранением функции левого желудочка / М.Ж. Шафер, В.Ю. Мареев // Кардиология. -1999. -Т.39. С. 75-84.

107. Шестакова, М.В. Дисфункция эндотелия причина или следствие метаболического синдрома? / М.В. Шестакова // Рус. мед. журн. — 2001. — Т.9,№2. - С. 88-90.

108. Шляхто, Е.В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева // Артериальная гипертензия. — 2002. — Т.8, №2. — С. 45-49.

109. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Ф.Т. Агеев, А.Т. Овчинников,

110. B.Ю. Мареев, Ю.Н. Беленков // CONSILIUM MEDICUM. 2001. - Т. 3, № 2.-С. 61-65.

111. Эффективность и переносимость лозартана и гизаара при лечении гипертонической болезни у пациентов с высоким риском осложнений /

112. А.Я. Ивлева, O.K. Максименко, Е.Б. Сивкова и др. // Кардиология. — 2001. -Т. 41, №1. -С. 34-38.

113. Lenfant, С. Гипертензия и её последствия, состояние проблемы в мире / С. Lenfant // Артериальная гипертензия. 2005. - Т.11, №2. - С. 86-90.

114. Abnormal brachial artery flow-mediated vasodilation in young adults with major depression / S. Rajagopalan, R. Brook, M. Rubenfire et al. // Am J Cardiol 2001; 88: 196-8.

115. Actions of endothelin on adrenergic neuroeffector junction / M. Nakamaru, Y. Tabuchi, H. Rakugi et al. // J Hypertens Suppl 1989; 7: SI32-3.

116. Amorati, R. Antioxidant activity of hydroxystilbene derivatives in homogeneous solution / R. Amorati, M. Lucarini, V. J. Mugnaini // Org Chem. 2004 - Oct 15. -Vol.69,N21. - P.7101-77104.

117. Barton, M. The therapeutic potential of endothelin receptor antagonists in cardiovascular disease / M. Barton, W. Kiowski // Curr Hypertens Rep. -2001.-№3.-P. 322-330.

118. Bautista, L.E. Inflammation, endothelial dysfunction, and the risk of high blood pressure: epidemiologic and biological evidence / L.E. Bautista // J. Hum. Hypertens. 2003. - Vol. 17, N4. - P.223-230.

119. Biochemical markers of endothelial dysfunction in patients with endocrine and essential hypertension / O. Petrak, Jr. J. Widimsky, T. Zelinka et al. // Physiol. Res. 2006. - Feb 23;

120. Blantz, R.C. Role of nitric oxide in inflammatory conditions / R.C. Blantz, K. Munger // Nephron. 2002. - Vol. 90(4). - P. 373-378.

121. Bolad, I. Endothelial dysfunction: its role in hypertensive coronary disease / I. Bolad, P. Delafontaine // Curr. Opin. Cardiol. 2005. - Vol. 20, N4. - P.270-274.

122. Brachial artery flow-mediated vasodilation is correlated with coronary vasomotor and fibrinolytic responses induced by bradykinin / Y. Tarutani, T. Matsumoto, H. Takashima et al. // Hypertens. Res. 2005. - Vol. 28, N1. - P. 59-66.

123. Bradamante, S. Cardiovascular protective effects of resveratrol / S. Bradamante, L. Barenghi, A.Villa // Cardiovasc. Drug. Rev. 2004 - Vol. 22, N3.-P. 169-88.

124. Brtsaert, D.L. A physiologic modulator of contraction and relaxation of normal heart / D.L. Brtsaert, A.G. Nonuniformiti // J. Am. Coll. Cardiol. -1987.-Vol. 9.-P. 418-423.

125. Burnstock, G. Local mechanisms of blood flow control by perivascular nerves and endothelium / G. Burnstock // J Hypertens Suppl 1990; 8: S95-106.

126. Cai, H. Endothelial Dysfunction in Cardiovascular Diseases: The Role of Oxidant Stress / H. Cai, D.G. Harrison // Circ Res. 2000. - V. 87. - P. 840.

127. Caimi, G. Chronic renal failure: oxidative stress, endothelial dysfunction and wine / G. Caimi, C. Carollo, R. Lo Presti // Clin. Nephrol. 2004 -Vol. 62, N5.-P. 331-336.

128. Carvedilol improves endothelium-dependent dilatation in patients with coronary artery disease / Y. Matsuda, H. Akita, M. Terashima et al. // Am Heart J 2000; 140: 753-9.

129. Cockcroft, J.R. Exploring vascular benefits of endothelium-derived nitric oxide / J.R. Cockcroft // Am. J. Hypertens. 2005. - V. 18 (12, Pt. 2). - P. 177S-183S.

130. Cocks, T.M. Endothelium-dependent relaxation of coronary arteries by noradrenaline and serotonin / T.M. Cocks, J.A. Angus // Nature 1983; 305: 627-30.

131. Cohen, R.A. Endothelium inhibits norepinephrine release from adrenergic nerves of rabbit carotid artery / R.A. Cohen, R.M. Weisbrod // Am J Physiol 1988; 254: H871—8.

132. Constans, J. Circulating markers of endothelial function in cardiovascular disease / J. Constans, C. Conri // Clin. Chim. Acta. 2006. - Vol. 8. - P. 777877.

133. Coronary vasomotion in response to sympathetic stimulation in humans: importance of the functional integrity of the endothelium / A.M. Zeiher, H.

134. Drexler, H. Wollschlaeger et al // J Am Coll Cardiol 1989; 14: 1181-90. .

135. Coronary vasomotor response to acetylcholine relates to risk factors for coronary artery disease / J.A. Vita, C.B. Treasure, E.G. Nabel, J.M. McLenachan// Circulation 1990; 81: 491-7.

136. Covers, R. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase / R. Covers, Ton J. Rabelink // Am. J. Physiol. — 2001. — V. 280. — P. 193— 206.

137. Covers, R. Cellular regulation of endothelial nitric oxide synthase / R. Covers, Ton J. Rabelink // Am. J. Physiol. — 2001. — Vol. 280. — P. 193— 206.

138. Cullen, P. The pathogenesis of atherosclerosis / P. Cullen, J. Rauterberg, S. Lorkowski // Handb. Exp. Pharmacol: 2005. - V.170. - P. 3-70.

139. Dong, H.H. New progression in the study of protective properties of resveratrol in anticardiovascular disease / H.H. Dong, H.L. Ren // Bratisl. Lek. Listy. 2004 - Vol.l05, N5-6. - P.225-229.

140. Dzau, V.J. Tissue Angiotensin and Pathobiology of Vascular Disease / V.J. // Dzau Hypertension. 200Г. - V. 37. - P. 1047.

141. Dzurik, R. Nitric oxide modulation of metabolic and haemodynamic balance / R. Dzurik, V. Spustova, M. Gajdos // Bratisl. Lek. Listy. 2005. - V. 106(8-9). -P. 252-256.

142. Effects of doxazosin and atenolol' on circulating endothelin-1 and von Willebrand factor in hypertensive middle-aged men / I. Seljeflot, H. Arnesen, P. Andersen et al. // J Cardiovasc Pharmacol 1999; 34: 584-8.

143. Effect of losartan in aging-related endothelial impairment / S. Rajagopalan, R. Brook, R.H. Mehta et al. // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol. 89, N5. - P. 562566.

144. Effects of indapamide in rats with pressure overload left ventricularhypertrophy / W. Bocker, H. Hupf, D Grimm et al. // J. .Cardiovasc.i

145. Pharmacol. 2000. - Vol. 36. - P. 481-486.

146. Effects of endothelin on neuroeffector junction in mesenteric arteries of hypertensive rats / Y. Tabuchi, M. Nakamaru, H. Rakugi et al. // Hypertension 1990; 15: 739^13.

147. Effects of indapamide on atherosclerosis development in cholesterol fed rabbits / M. Del Rio, T. Chulia, A. Merchan-Perez et al. // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. - Vol. 25. - P. 973-978'.

148. Enalapril acts, through release of nitric oxide in patients with essential» hypertension / S. Jain, J. Rajeshwari, M. Khullar, S. Kumari // Ren. Fail. -2001.-Vol. 23, N5.-P. 651-657.

149. Endothelial dysfunction in response to psychosocial1 stress in monkeys / W.B. Strawn, G. Bondjers, J.R. Kaplan et al. // Circ Res 1991; 68: 1270-9.

150. Епа1арпГ and quinapril improve endothelial vasodilator function, and aortic eNOS gene expression in L-NAME-treated rats / V. De Gennaro-Colonna, G. Rossoni, A. Rigamonti et al. // Eur. J. Pharmacol. 2002. - Vol. 450,- N1. - P. 61-66.

151. Endothelial cell dysfunction in a model of oxidative stress / L. Jin, G. Abou-Mohamed, R.B. Caldwell, R.W. Caldwell // Med. Sci. Monit. 2001. - Vol. 7(4): -P. 585 -597.

152. Endothelial cytochrome P450 contributes to the acetylcholine-induced cardiodepression in isolated rat hearts / P. Pagliaro, C. Penna, R. Rastaldo et al. // Acta. Physiol. Scand.' 2004. -Vol. 182, N1. - P. 11-20.

153. Endothelial dysfunction: a comprehensive appraisal / R.J. Esper, R.A. Nordaby, J.O. Vilarino et al. // Cardiovasc. Diabetol. 2006. - Vol. 23. - P. 47-57.

154. Endothelial function and hemostasis / B.F. Becker, B. Heindl, C. Kupatt, S. Zahler // Z Kardiol.-. 2000. Vol. 89. - P. 160-167.

155. Endothelial dysfunction, is detectable' in young normotensive first-degree relatives of subjects with type 2 diabetes in association with insulin resistance / E. Maerker, S. Jacob; S. Matthaei et al. //Circulation 2000; 101: 1780-4.

156. Falk, E. Pathogenesis of atherosclerosis / E. Falk // J. Am. Coll. Cardiol. -2006. Vol. 47 (8 Suppl). - P. 7-12.

157. Feletou, M. Endothelial dysfunction: a multifaceted disorder / Mi Feletou, P.M. Vanhoutte // Am. JJ. Physiol. Heart. Circ. Physiol. 2006. - V. 21. -P.377-385.

158. Epicardial coronary artery responses to1 acetylcholine are impaired in hypertensive patients / S.V. Manoukian, J.L. Klein, J:A. Vita et all // Circ Res 1992;71:776-81.

159. Gescher, A. Polyphenolic phytochemicals versus non-steroidal antiinflammatory drugs: which are better cancer chemopreventive agents? / A. Gescher // J Chemother. 2004. - Vol.16, N4. -P.3-6.

160. Gewaltig, M. T. Vasoprotection by nitric oxide: mechanisms and therapeutic potential / M.T. Gewaltig, G. Kojda // Cardiovasc. Res. 2002: - V. 55(2). -P. 250-260.

161. Golczynska, A. Glucocorticoid-induced sympathoinhibition in humans / A. Golczynska- J.W. benders, D:S. Goldstein // Clin Pharmacol Ther 1995; 58: 90-8.

162. Gorelick, P.B. Prevention? of first stroke. A review of guidelines and a multidisciplinary consensus statement from the National Stroke Assotiation / P.B. Gorelick, R.L. Sacco, D.B. Smith //JAMA. 1999: - №31. P.l 112-1120.

163. Gornik, H.L. Arginine and endothelial and vascular health / H.L. Gornik, M.A. Creager // J. Nutr. 2004: - V. 134(10 Suppl). - P. 2880S-2887S; discussion 2895S.

164. Herman, A.G. Therapeutic potential of nitric oxide donors in the prevention and treatmentofatherosclerosis :/ A:G: Herman; S. Moncada // Eur. Heart. J. -2005^-Volt26^N191~P; 1945 1955: \ . ,

165. Ignarro; L.JiNovel features ofnitric oxide,,endothelial^nitric oxide:synthase, , and atherosclerosis / L.J. Ignarro, C. Napoli // Gurr. Diab. Rep. 2005. — Vol.5до.-P: 17-23: • 'v.; ::.

166. Importance of PKC and tyrosine kinase: m single or; multiple cycles of preconditioning in rat hearts / Ri, M. Fryer, J.E.J:. Schultz, A.K. Hsu, G.J. Gross II Am. J: Physiol. 1999.,- Voll276;;- P; 229^235: . ;

167. Influence of enalapril on the endothelial function of DOC A-salt hypertensive : rats / V.W. Nunes, Z.B. Fortes, D. Nigro et al. // Gen. Pharmacol. 2000.

168. Vol. 34(2). P. 117-125. ,.

169. Jager, U. Relaxant effect of trans-resveratrol on isolated porcine coronary arteries / U. Jager, H. Nguyen-Duong //Arzneimittelforschung. — 1999. Vol.49.P. 207-211.

170. Kaye, D.M. Reduced myocardial: and systemic L-arginine uptake in heart failure / D.M. Kaye, M.M; Parnell, B.A. Ahlers.// Circ. Res. 2002: - Vol. 91, N12.-P. 1198-1203,

171. Kelly, R.A. Nitric oxide and cardiac function / R.A. Kelly, J: L. Baffigand, T.W. Smith// Circulat. Res.-1996:- Vol. 79.- P. 363-380.

172. Komesaroff PA, Estrogen supplementation attenuates glucocorticoid and catecholamine responses to mental stress in perimenopausal women. / P.A.

173. Komesaroff, M.D. Esler , К . Sudhir J Clin // Endocrinol Metab 1999; 84: 606-10.

174. L arginine protects from ischemia-reperfusion-induced endothelial dysfunction in humans in vivo / J. Pernow, F. Bohm, E. Beltran, A. Gonon et al. // J. Appl. Physiol. 2003. - Vol. 95(6). - P. 2218-2222.

175. Lee, S.H. Indole-3-carbinol and 3,3'-diindolylmethane induce expression of NAG-1 in a p53-independent manner / S.H. Lee, J.S. Kim, K.Yamaguchi // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005. - Vol. 328, N1. - P.63-69.

176. Leikert, J.F. Red Wine Polyphenols Enhance Endothelial Nitric Oxide Synthase Expression and Subsequent Nitric Oxide Release From Endothelial Cells / J. F. Leikert, T. R. Rathel, P. Wohlfart // Circulation.- 2002 -Vol. 106, N13.-P. 1614-1617.

177. Leslie, M. Resveratrol to the rescue / M. Leslie // Sci. Aging Knowledge Environ. 2004. - Vol. 14 - P.67.

178. Li, H.F. Evidence for the stimulatory effect of resveratrol on Ca2+-activated K+ current in vascular endothelial cells / H.F. Li, S.A. Chen, S.N. Wu //Cardiovasc. Res. 2000 - Vol. 45 - P. 1035-1045.

179. Liauder, L. Biology of nitric oxide signaling / L. Liauder, F.G. Soriano, C. Szabo // Crit. Care. Med. 2000. - Vol. 28. - P. 37-52.

180. Loesch, A. Calcitonin gene-related peptide- and neuropeptide Y-like immunoreactivity in endothelial cells after long-term stimulation of perivascular nerves. A. Loesch, K.I. Maynard //Neuroscience 1992; 48:723-6

181. Loscalzo, J. L-arginine and atherothrombosis / J. Loscalzo // J. Nutr. 2004. — Vol. 134. - P. 2798S-2800S.

182. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries. Ludmer PL, Selwyn AP, Shook TL et al. // Engl J Med 1986; 315: 1046-51.

183. Lusher, Т.Е. Biology of the endothelium / Т.Е. Lusher, M. Barton // Clin. Cardiol. 1997. - Vol. 10 (suppl. II). - P. 3 - 10.

184. Luscher, T.F. Vascular protection: current possibilities and future perspectives / T.F. Luscher // Int. J. Clin. Pract. 2001. - Vol. 117. - P. 3-6.

185. Luscher, T.F. Local regulation of the coronary circulation in health and disease: role of nitric oxide and endothelin/ T.F. Luscher, R.R. Wenzel, G. Noll // Eur Heart J 1995; 16 (suppl): C51-8.

186. Lucini, D. Hemodynamic and autonomic adjustments to real1 life stress conditions in humans/ D. Lucini, G. Norbiato // Hypertension 2002; 39:184-8.

187. Maliphant, R. Autonomic nervous system (ANS) activity, personality characteristics and disruptive behaviour in girls / R. Maliphant, F. Hume, A. Furnham // J Child Psychol Psychiatry 1990; 31: 619-28.

188. Carvedilol improves endothelium-dependent dilatation in patients with coronary artery disease / Y. Matsuda, H. Akita, M: Terashima et al. // Am Heart J 2000; 140: 753-9.

189. McCarron, R.M. Secretion of immunoreactive endothelin-1 by capillary and microvascular endothelium of human brain / R.M. McCarron, M.„ Spatz // NeurochemRes 1992; 17: 699-702.

190. Mittleman, M.A. Role of endothelin in modulation of heart rate variability in patients with decompensated heart failure / M.A. Mittleman, A.J. Burger // Pacing Clin Electrophysiol 2001; 24: 1607-15.

191. Mombouli, J.V. ACE inhibition, endothelial function and coronary artery lesions. Rol e of kinins and nitric oxide / J.V. Mombouli // Drugs. -1997. V. 54. -P. 12-22.

192. Naderali, E.K. Resveratrol induces vasorelaxation of mesenteric and uterine arteries from female guinea-pigs / E.K. Naderali, P.J. Doyle, G. Williams //Clin. Sci. 2000. - Vol. 98 - P. 537-543.

193. Oral amino acid administration decreases oxidative stress and improves brachial reactivity in elderly individuals / D. Manzella, R. Grella, K. Espositoet al. // Am. J. Hypertens. 2005. - Vol. 18, N6. - P. 858-863.

194. Orallo, F. The possible implication of trans-resveratrol in the cardioprotective effects of long-term moderate wine consumption / F. Orallo, E. Alvarez, M. Camina // Mol. Pharmacol. 2002 - Vol. 61 - P. 294-302.

195. Oxidative stress increases synthesis of big endothelin-1 by activation of the endothelin-1 promoter / J. Kahler, S. Mendel, J. Weckmuller et al. // J Mol Cell Cardiol 2000; 32: 1429-37.

196. Oxidative stress and endothelial damage in patients with asymptomatic carotid atherosclerosis / S.S. Signorelli, S. Neri, L. Di Pino et al. // Clin Exp Med 2001; 1:9-12.

197. Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. Nature 1987; 327: 524-6.

198. Patti, G. The role of endothelial dysfunction in the pathogenesis and in clinical practice of atherosclerosis. Current evidences / G. Patti, R. Melfi, G. Di Sciascio // Recenti Prog Med. 2005. - Vol. 96, N10. - P. 499-507.

199. Provinciali, M. Effect of resveratrol on the development of spontaneous mammary tumors in HER-2/neu transgenic mice / M. Provinciali, F. Re, A. Donnini // Int. J. Cancer. 2005. -Vol. 1. - P. 832-841.

200. Raitakari, O.T. Testing for endothelial dysfunction / O.T. Raitakari, D.S. Celermajer // Ann Med 2000; 32: 293-304.

201. Renaud, S. Wine, alcohol, platelets and the French paradox for coronary heart disease / S. Renaud, M. de Lorgeril // Lancet. 1992. -Vol. 339-P.1523-1526.

202. Rubenfire, M. Carotid artery vasoreactivity in response to sympathetic stress correlates with coronary disease risk and is independent of wall thickness / M. Rubenfire, S. Rajagopalan, L.Mosca // J Am Coll Cardiol 2000; 36: 2192-7.

203. Scherrer, U. Defective nitric oxide synthesis: a link between metabolic insulin resistance, sympathetic overactivity and cardiovascular morbidity / U. Scherrer, C. Sartori //Eur J Endocrinol 2000; 142: 315-23.

204. Schiffrin, E.L. Effects of antihypertensive drugs on vascular remodeling: do they predict outcome in response to antihypertensive therapy? / E.L. Schiffrin // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. — 2001.—Vol. 10. — P. 617—624.

205. Schiffrin, E.L. Vascular remodeling and endothelial function in hypertensive patients: effects of antihypertensive therapy / E.L. Schiffrin Scand // Cardiovasc J Suppl 1998; 47: 15-21.

206. Schiffrin, E.L. Comparison of effects of angiotensin I-converting enzyme inhibition and beta-blockade for 2 years on function of small arteries from hypertensive patients / E.L. Schiffrin, L.Y. Deng // Hypertension 1995; 25: 699-703.

207. Schneider, Y. (Z)-3,5,4'-Tri-0-methyl-resveratrol, induces apoptosis in human lymphoblastoid cells independently of their p53 status / Y. Schneider, B. Fischer, D. Coelho // Cancer. Lett. 2004. - Vol. 211, N2. - P. 155-161.

208. Schmieder, RE. Endothelial dysfunction: how can one intervene at the beginning of the cardiovascular continuum? / R.E. Schmieder // J. Hypertens. 2006. - Vol. 24, N2. - S. 31-35.

209. Schwertz, D.W. Sex differences and the effects of sex hormones on hemostasis and vascular reactivity / D.W Schwertz, S. Penckofer// Heart Lung 2001; 30: 401-26.

210. Shimokawa, H. Primary endothelial dysfunction: Atherosclerosis / H. Shimokawa // J. Mol. Cell. Cardiol. — 1999. — Vol. 31.—P. 23—37.

211. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension / H. Shimokawa // J. Atheroscler. Thromb. 1998. —V. 4. — P. 118 — 227.

212. Simon, A. Assessment of endothelial dysfunction and its clinical usefulness / A. Simon, A. Castro, J.C. Kaski // Rev. Esp. Cardiol. — 2001.—V. 54.—P. 2117.

213. Spieker, L.E. Current strategies and perspectives for correcting endothelial dysfunction in atherosclerosis / L.E. Spieker // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2001. Vol. 38, N 2. - P. S35-S41.

214. Endothelial dysfunction in response to psychosocial stress in monkeys / W.B. Strawn, G. Bondjers, J.R. Kaplan et al. // Circ Res 1991; 68: 1270-9.

215. Tzemos, N. Nebivolol reverses endothelial dysfunction in essential hypertension: a randomized, double-blind, crossover study / N. Tzemos, P.O. Lim; T.M. MacDonald // Circulation 2001; 104: 511^1.

216. Vanhoutte, P.M. Endothelial dysfunction in hypertension / P.M. Vanhoutte // J. Hypertens. 1996. - Vol. 14. - P. 83-93.

217. Vanhoutte, P.M. How to assess endothelial function in human blood vessels / P.M. Vanhoutte // J Hypertens 1999; 17: 1047-58.

218. Vergely, C. Nitric oxide synthases and peripheral cardiovascular system / C. Vergely, L. Rochette // Ann. Cardiol. Angeiol. (Paris). 2002. - V. 51(2). -P.109-116.

219. Verma, S. Endothelial function: ready for prime time? / S. Verma, P.E. Szmitko, T.J. Anderson // Can. J. Cardiol. 2004. - V. 20(13). - P.1335-1339.

220. Wilkinson, I.B. Arterial stiffness, endothelial function and novel pharmacological approaches / I.B. Wilkinson, C.M. McEnieiy // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2004. - V. 31(11). - P. 795-799.

221. Zanzinger, J. Role of nitric oxide in the neural control of cardiovascular function / J.Zanzinger // Cardiovasc Res 1999; 43: 639-49.