Исследование диагностической значимости теломеразы и других маркеров злокачественной трансформации при новообразованиях щитовидной железы человека тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.04, кандидат биологических наук Марченко, Ирина Анатольевна

• Марченко, Ирина Анатольевна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Марченко, Ирина Анатольевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Теломераза.

1.1.1. Проблема концевой репликации линейных молекул ДНК.

1.1.2. Теломеры.

1.1.3. Лимит Хейфлика.

1.1.4. Теломераза.

1.1.4.1. Каталитическая субъединица теломеразы hTERT.

1.1.4.1.1. Регуляция транскрипции гена hTERT.

1.1.4.1.2. Альтернанивный сплайсинг транскрипта гена hTERT.

1.1.4.1.3. Пострансляционная модификация белка hTERT.

1.1.4.1.3.1. Фосфорилирование/дефосфорилирование белка hTERT.

1.1.4.1.3.2. Транспорт hTERT в ядро.

1.1.4.2. РНК-компонент теломеразы hTR.

1.1.4.3. Как работает теломераза.

1.1.4.4. Теломеры, теломераза и шелтериновый комплекс.

1.1.4.5. Активность теломеразы в нормальных и опухолевых клетках человека.

1.1.4.6. Иммортализация, злокачественная трансформация и теломераза.

1.1.4.6.1. Иммортализация.

1.1.4.6.2. Злокачественная трансформация.

1.1.4.7. Активность теломеразы при онкопатологиях щитовидной железы.

1.2. Онкобелок с-Мус.

1.2.1. Строение гена и белка.

1.2.2. с-Мус как транскрипционный фактор.

1.2.3. Функции с-Мус: регуляция клеточного цикла, дифференцировки и апоптоза.

1.2.4. с-Мус и теломераза.

1.2.5. с-Мус при онкопатологиях щитовидной железы.

1.3. Онкосупрессор р53.

1.3.1. Строение гена и белка.

1.3.2. Гены-мишени белка р53.

1.3.3. Нарушение функций р53 при опухолях.

1.4. Транскрипционный фактор P65/RelA.

1.4.1. Семейство транскрипционных факторов NF-kB.

1.4.2. Структура гена RelA.

1.4.3. Гены-мишени транскрипционного фактора NF-kB.

1.4.4. Активность транскрипционных факторов NF-kB при раке.

1.5. Циклооксигеназа СОХ-2.

1.6. Матрилизин (ММР-7).

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Материалы.

2.1.1. Реактивы.

2.1.2. Приборы и компьютерные программы.

2.1.2.1. Приборы.

2.1.2.2. Компьютерные программы.

2.1.3. Клеточные линии.

2.1.4. Клинический материал.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Анализ активности теломеразы.

2.2.1.1. Получение экстрактов для анализа активности теломеразы.

2.2.1.2. Измерение концентрации белка в экстрактах

2.2.1.3. Анализ активности теломеразы методом TRAP с модификациями.

2.2.2. Анализ экспрессии генов hTERT, с-Мус, р53, СОХ-2, TRF\, p65/RelA, ММР-7 и Р-актина

2.2.2.1. Выделение РНК.

2.2.2.2. ОТ-ПЦР.

2.2.3. Статистическая обработка результатов.

2.2.4. ROC-анализ диагностической ценности онкомаркеров.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Подбор праймеров и оптимизация условий проведения ОТ-ПЦР

3.2. Анализ активности теломеразы в тканевых и клеточном экстрактах от пациентов с различными онкопатологиями щитовидной железы.

3.3. Исследование экспрессии генов hTERT, с-Мус, р53, СОХ-2, TRF\, p65/RelA, ММР-1 и fi-актина в опухолях щитовидной железы.

3.4. Особенности экспрессии онкомаркеров и активность теломеразы у больных аутоиммунным тиреоидитом.

3.5. ROC-анализ диагностической ценности онкомаркеров.

3.6. Обработка результатов исследования с целью нахождения логистической регрессионной модели, позволяющей определить наличие рака щитовидной железы у пациентов с неаутоиммунными заболеваниями данного органа.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Исследование диагностической значимости теломеразы и других маркеров злокачественной трансформации при новообразованиях щитовидной железы человека»

Актуальность проблемы.

Злокачественные опухоли щитовидной железы (ЩЖ) составляют всего 1-3% в общей структуре онкологической заболеваемости. В то же время это самая распространенная опухоль органов эндокринной системы [4]. Статистические данные свидетельствуют о значительном росте этой патологии. За последнее десятилетие количество заболевших раком ЩЖ (РЩЖ) в России увеличилось в 1,5-2 раза в зависимости от региона страны. РЩЖ встречается у людей всех возрастов, но лица трудоспособного возраста составляют большую часть (до 80%) больных [23]. Риск развития злокачественных новообразований ЩЖ, начиная с пубертатного возраста, значительно выше в женской популяции. Так, в возрасте 30-39 лет женщины заболевают в 7 раз чаще мужчин [21]. РЩЖ является причиной смерти 1% больных из общего числа ежегодно умирающих от злокачественных опухолей

Согласно большинству опубликованных работ относительное число случаев РЩЖ среди больных, оперируемых по поводу различных заболеваний ЩЖ, составляет 4,8-22%. Вместе с тем ряд сообщений, преимущественно зарубежных авторов, свидетельствует о гораздо большей распространенности РЩЖ в популяции [23].

До настоящего времени в Российской Федерации поздние стадии (III-IV) РЩЖ устанавливаются более чем у 39% вновь выявленных больных [19]. На начальных стадиях рака ошибки диагностики составляют 50-100%) [6]. Большинство случаев раннего выявления этого заболевания является гистологической находкой при плановом исследовании ткани ЩЖ, удаленной по поводу предполагавшегося доброкачественного заболевания. Основные трудности в своевременной диагностике обусловлены тем, что рак может длительное время существовать под видом или на фоне других заболеваний ЩЖ. Особенно сложной является диагностика раннего рака в связи с отсутствием патагномоничных для него симптомов, частым сочетанием с другими видами патологий ЩЖ. Так, по некоторым данным почти в 90% случаев РЩЖ на ранних стадиях развивается в виде узлового зоба [16].

На данный момент цитологический анализ с применением тонкоигольной аспирационной биопсии (ТАБ) является «золотым стандартом» в дифференциальной диагностике узловых образований ЩЖ, так как в отличие от других методов диагностики дает морфологическую характеристику узла. Чувствительность цитологического анализа с использованием ТАБ под контролем УЗИ составляет 78%, специфичность - 62%, частота неинформативных пунктатов варьирует от 0 до 32% [23]. В 15-30% случаев стандартная ТАБ не позволяет дифференцировать доброкачественные и злокачественные опухоли, имеющие сходную цитоморфологическую картину: фолликулярную аденому (ФА) и фолликулярный рак, а также фолликулярный вариант папиллярного рака и гюртлеклеточные опухоли [35]. Так, по мнению большинства авторов, диагноз фолликулярной карциномы ЩЖ требует демонстрации инвазии капсулы и/или сосудов, то есть может быть установлен только на гистологическом уровне [1]. Таким образом, диагностика РЩЖ остается достаточно сложной и актуальной задачей, особенно в случае высокодифференцированных и ранних форм злокачественной опухоли.

К традиционно рассматриваемым молекулярным маркерам РЩЖ относятся онкогены RAS, BRAF, химерные гены RET/PTC, РАШРРАЯу и другие. В 2,6-34% случаев папиллярного рака обнаруживаются перестройки гена RET, в 29-83% случаев - мутации в гене BRAF [132]. Для фолликулярного рака характерными являются мутации в гене RAS (18-52% случаев), в то же время они обнаруживаются и при ФА практически с такой же частотой (2452%) [125]. Поскольку ни один из предложенных онкомаркеров не обладает 100%) чувствительностью и специфичностью, и ценность этих маркеров в диагностике ранних форм рака достаточно низка, в мире продолжаются исследования, направленные на выявление новых эффективных онкомаркеров РЩЖ.

Цель исследования.

Цель данной работы состояла в оценке значимости теломеразы и других онкомаркеров (СОХ-2, TRP1, ММР-7, с-Мус, р53, RelA) в дифференциальной диагностике рака и доброкачественных новообразований щитовидной железы, таких как коллоидный зоб, фолликулярная аденома и аутоиммунный тиреоидит.

Задачи исследования.

1) Оптимизировать условия проведения анализа экспрессии генов СОХ-2, TRF1, ММР-7, с-Мус, р53 и RelA методом совмещенных реакций обратной транскрипции и ПЦР.

2) Провести полуколичественный анализ экспрессии генов потенциальных онкомаркеров (hTERT, СОХ-2, TRP1, ММР-7, с-Мус, р53, RelA) методом совмещенных реакций обратной транскрипции и ПЦР в клинических образцах тканей, полученных от пациентов с различными новообразованиями щитовидной железы, а именно папиллярным и фолликулярным раком, фолликулярной аденомой, коллоидным зобом и аутоиммунным тиреоидитом.

3) Исследовать активность теломеразы с помощью модифицированного метода TRAP (telomeric repeat amplification protocol) в клинических образцах тканей, полученных от пациентов с папиллярным и фолликулярным раком, фолликулярной аденомой, коллоидным зобом и аутоиммунным тиреоидитом.

4) Оценить значимость предложенных онкомаркеров для диагностики рака щитовидной железы с помощью ROC-анализа и выбрать онкомаркеры, имеющие наилучшую диагностическую эффективностью в отношении рака щитовидной железы.

5) Разработать логистическую регрессионную модель диагностики рака щитовидной железы у больных с новообразованиями щитовидной железы с использованием наиболее значимых онкомаркеров.

Научная новизна исследования.

Впервые проведено одновременное комплексное исследование относительных уровней экспрессии генов hTERT, СОХ-% TRF\, ММР-1, с-Мус, р53, RelA, а также активности теломеразы (AT) в опухолях, полученных от больных с РЩЖ, КЗ, ФА и аутоиммунными заболеваниями ЩЖ, что позволило получить новые данные об участии этих факторов в развитии опухолевого процесса в данном органе.

В работе впервые показано, что в дифференцированных карциномах ЩЖ (папиллярный и фолликулярный рак) одним из механизмов инактивации онкосупрессора р53 является подавление экспрессии гена р53 на транскрипционном уровне.

Впервые обнаружено, что при РЩЖ наблюдается тенденция к уменьшению уровня экспрессии гена TRF1 по сравнению с КЗ, ФА и АИТ.

Впервые описаны различные варианты альтернативного сплайсинга пре-мРНК RelA в опухолях ЩЖ.

Получены новые данные по экспрессии генов некоторых молекулярных маркеров при АИТ, дополняющие представления об АИТ как о сложном в патогенетическом отношении заболевании.

Практическая значимость работы.

Проведена оптимизация условий анализа экспрессии генов СОХ-2, TRF\, ММР-1, с-Мус, р53 и RelA методом ОТ-ПЦР. Оптимизированные методики апробированы на клинических образцах тканей больных с различными новообразованиями ЩЖ.

Осуществлен сравнительный анализ различных показателей, определяющих ценность предложенных онкомаркеров в дифференциальной диагностике новообразований ЩЖ: чувствительности, специфичности, точности, положительной и отрицательной прогностической ценности, отношений правдоподобия положительного и отрицательного результатов, отношение шансов диагностического теста. Установлено, что наиболее полезными для диагностики РЩЖ являются онкомаркеры СОХ-2, р53 и TRF1, менее полезными - с-Мус и ММР-7, не имеющими диагностического значения - RelA и hTERT.

Разработана логистическая регрессионная модель дифференциальной диагностики РЩЖ у больных с неаутоиммунными заболеваниями данного органа на основе оценки относительных уровней экспрессии генов СОХ-2, р53, TRF1 и ММР-7. Полученные данные позволяют провести дополнительные исследования на материале ТАБ на предмет создания диагностического теста с целью выявления РЩЖ на дооперационном этапе.

Высокая AT в постоперационных образцах у больных РЩЖ выявлена в среднем 2,2 раза чаще, чем у больных с ФА, и в 4 раза чаще, чем у больных с КЗ. Так как активная теломераза является маркером злокачественности в непролиферирующих нормальных тканях и в нашем исследовании AT обнаружена у 71% больных РЩЖ, после проведения дополнительных исследований анализ AT в ТАБ может быть предложен в качестве прогностического критерия развития РЩЖ у пациентов с неаутоиммунными заболеваниями ЩЖ.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту.

1. Дифференцированные формы РЩЖ (фолликулярный и папиллярный) характеризуются снижением экспрессии генов р53, TRF1 и увеличением экспрессии генов ММР-7, СОХ-2 и с-Мус.

2. Для АИТ характерны высокие уровни AT и экспрессии гена hTERT.

3. Использование логистической регрессионной модели, основанной на оценке относительных уровней экспрессии генов СОХ-2, р53, TRF1 и ММР-7, позволяет с высокой точностью диагностировать рак у больных неаутоиммунными заболеваниями ЩЖ. У больных с АИТ высокоспецифичными маркерами РЩЖ являются СОХ-2 и TRF1.

Заключение диссертации по теме «Биохимия», Марченко, Ирина Анатольевна

134 ВЫВОДЫ

1. Впервые обнаружено, что в дифференцированных карциномах щитовидной железы происходит снижение экспрессии гена онкосупрессора р53 на транскрипционном уровне.

2. Впервые показано, что при раке щитовидной железы наблюдается тенденция к уменьшению уровня экспрессии гена теломер-связывающего фактора 1 (TRF1) по сравнению с другими заболеваниями этого органа.

3. Установлено, что наиболее полезными в дифференциальной диагностике рака щитовидной железы у больных неаутоиммуными заболеваниями щитовидной железы являются онкомаркеры циклооксигеназа 2 (СОХ-2), TRF1 и р53, полезными — онкобелок с-Мус и металлопротеиназа ММР-7, не имеющими диагностической значимости — транскрипционный фактор RelA и каталитическая субъединица теломеразы (hTERT).

4. Установлено, что для дифференциальной диагностики рака щитовидной железы у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы могут быть использованы онкомаркеры СОХ-2 и TRF1.

5. Показано, что высокая активность теломеразы значительно чаще обнаруживается у пациентов с раком щитовидной железы, чем у больных с фолликулярной аденомой и коллоидным зобом. У всех больных с аутоиммунным тиреоидитом выявлены высокие уровни активности теломеразы и экспрессии гена hTERT.

6. Разработана логистическая регрессионная модель диагностики рака щитовидной железы у больных неаутоиммунными заболеваниями данного органа, основанная на оценке относительных уровней экспрессии генов СОХ-2, р53, TRFX и ММР-1 и обладающая высокой диагностической точностью в отношении дифференцированных форм рака.

135

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Марченко, Ирина Анатольевна, 2009 год

1. Аветисьян И.Л., Самолойлов А.А., Гульчий Н.В., Яровой А.О. Аспирационная биопсия щитовидной железы: клинические аспекты цитологических исследований // Украинський медичний часопис. 2002. -№3(29). - С.121-126.

2. Альтшулер М.Л., Северин С.Е., Глухов А.И. Теломераза в свете современных представлений о злокачественной трансформации клетки // Биохимия.-2003.-Т. 68, №12.-С. 1587-1596.

3. Богданов А.А. Теломеры и теломеразы // Соросовский образовательный журнал.-1998.-№12.-С. 12-18.

4. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы: руководство. 3-е изд-СПб.: Питер, 2006. - 368 с.

5. Голубев А.Г. Естественная история теломер // Успехи геронтологии. — 2001.-№7.-С. 95-104.

6. Дубский С.В. Комплексная диагностика рака щитовидной железы // Сибирский онкологический журнал. — 2006. — №2(18). С.62-67.

7. Дымшиц Г.М. Проблема репликации концов линейных молекул ДНК и теломераза // Соросовский образовательный журнал. 2000. - Т.6, №5. - С. 8— 13.

8. Егоров Е.Е. Теломеры, теломерная ДНК, хромосомы // Биологические мембраны. 2001. - №3. - С. 249-256.

9. Зимник О.В. Исследование влияния ряда биологически активных веществ на активность теломеразы в бесклеточной системе in vitro : дис. . канд. биол. наук. М., 2000. - 111 с.

10. Иванова О.И., Соломина М.С., Логвинов С.В., Соломатина Т.В. Современные аспекты этиологии и патогенеза хронического аутоиммунного тиреоидита // Сибирский онкологический журнал. 2006. - №1(17). - С. 55-60.

11. П.Имянитов Е.Н., Хансон К.П. Фундаментальная онкология: наиболее примечательные события 2004 года // Практическая онкология. — 2005. — Т.6, №5.-С. 1-4.

12. Кулаев И.А. Морфологическая характеристика злокачественной лимфомы щитовидной железы // Сибирский онкологический журнал. 2006. -№3(19).-С. 108-109.

13. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Вопросы онкологии. 2000. -Т.46, №2. — С. 121-128.

14. Меньшиков В.В. Клинический диагноз-лабораторные основы. — М.: Лабинформ, 1997. 320 с.

15. Микер А.К., Коффи Д.С. Теломераза: многообещающий маркер биологического бессмертия половых, стволовых и раковых клеток // Биохимия. 1997.-Т.62,№11.-С. 1547-1557.

16. Пачес А.И., Пропп P.M. Рак щитовидной железы. М.: Центр внедрения науки и техники, 1995. - 369 с.

17. Реброва А.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002. - 312 с.

18. Резван В.В., Бокарев И.Н. Теломераза: новые возможности дифференциальной диагностики лимфаденопатии // Российские медицинские вести. 2001. - Т. VI, №2. - С. 4-8.

19. Толпинский А.П. Рак щитовидной железы: учебное пособие. -Петрозаводск: ПетрГУ, 2000. 17 с.

20. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

21. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Клинические рекомендации. Онкология. -М.: ГЭОТАР-Медиа, 2006. 720 с.

22. Чумаков П.М. Белок Р53 и его универсальные функции в организме // Успехи биологической химии. Т. 47. - 2007. - С. 3-52.

23. Шойхет Я.Н., Баженова Е.А., Баженов А.А. Диагностика микрокарцином щитовидной железы // Пробл. Клин. Мед. 2005. - №2. - С. 126-132.

24. Adhikary S., Eilers M. Transcriptional regulation and transformation by Мус proteins // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. 2005. - Vol. 6(8). - P. 635-645.

25. Adolph K.W., Liska D.J., Bornstein P. Analysis of the promoter and transcription start sites of the human thrombospondin 2 gene (THBS2) // Gene. -1997.-Vol. 193(1).-P. 5-11.

26. Ahn M.-J., Tae K., Park Y.-S. et al. Telomerase activity in benign and malignant human thyroid nodules // Exp. Mol. Med. 1997. - Vol. 29(3). - P. 157160.

27. Ain K.B. Papillary thyroid carcinoma. Etiology, assessment, and therapy // Endocrinol. Metab. Clin. North Am. 1995. - Vol. 24(4). - P. 711-760.

28. Akiyama M., Hideshima Т., Hayashi T. et al. Nuclear factor-kappaB p65 mediates tumor necrosis factor alpha-induced nuclear translocation of telomerase reverse transcriptase protein // Cancer Res. 2003. - Vol. 63(1). - P. 18-21.

29. Alitalo K., Schwab M. Oncogene amplification in tumor cells // Adv. Cancer Res. 1986. - Vol. 47. - P. 235-281.

30. Asaad N.Y., Abd El-Wahed M.M., Mohammed A.G. Human telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene expression in thyroid carcinoma: diagnostic and prognostic role // J. Egypt. Natl. Cane. Inst. 2006. - Vol. 18(1). - P. 8-16.

31. Balint E., Reisman D. Increased rate of transcription contributes to elevated expression of the mutant p53 gene in Burkitt's lymphoma cells // Cancer Res. 1996. -Vol. 56(7).-P. 1648-1653.

32. Barkett M., Gilmore T.D. Control of apoptosis by Rel/NF-kappaB transcription factors // Oncogene. 1999. - Vol. 18(49). - P. 6910-24.

33. Beattie T.L., Zhou W., Robinson M.O. et al. Functional multimerization of the human telomerase reverse transcriptase // Mol. Cell. Biol. 2001. — Vol. 21(18). -P. 6151-6160.

34. Beg A.A., Ruben S.M., Scheinman R.I. et al. I kappa В interacts with the nuclear localization sequences of the subunits of NF-kappa B: a mechanism for cytoplasmic retention // Genes Dev. 1992. - Vol. 6(10). - P. 1899-1913.

35. Belfiore A. The use of fine needle aspiration biopsy in thyroid disease // Thyroid Intern. 2002. - №2. - P. 1-17.

36. Bhatia K., Huppi K., Spangler G. et al. Point mutations in the c-Myc transactivation domain are common in Burkitt's lymphoma and mouse plasmacytomas //Nat. Genet. 1993. - Vol. 5(1). - P. 56-61.

37. Bienz-Tadmor В., Zakut-Houri R., Libresco S. et al. The 5' region of the p53 gene: evolutionary conservation and evidence for a negative regulatory element // EMBO J. 1985. - Vol. 4(12). - P. 3209-3213.

38. Boltze C., Schneider-Stock R., Roessner A. et al. Function of HSP90 and p23 in the telomerase complex of thyroid tumors // Pathol. Res. Pract. 2003. - Vol. 199(9).-P. 573-579.

39. Bornstein-Quevedo L., Garcia-Hernandez M.L., Camacho-Arroyo I. et al. Telomerase activity in well-differentiated papillary thyroid carcinoma correlates with advanced clinical stage of the disease // Endocr. Pathol. 2003. - Vol. 14(3). - P. 213-19.

40. Boxer L.M., Dang C.V. Translocations involving c-myc and c-myc function // Oncogene. 2001. - Vol. 20(40). - P. 5595-5610.

41. Bradford M.M. A rapid and sensitive method for the quantitation of microgram quantities of protein utilizing the principle of protein-dye binding // Anal. Biochem. 1976. - Vol. 72. - P. 248-254.

42. Bryce L.A., Morrison N., Hoare S.F. et al. Mapping of the gene for the human reverse transcriptase, hTERT, to chromosome 5pl5.33 by fluorescence in situ hybridization // Neoplasia. 2000. - Vol. 2(3). - P. 197-201.

43. Cady B. Papillary carcinoma of the thyroid // Semin. Surg. Oncol. 1991. — Vol. 7(2).-P. 81-86.

44. Cemi С. Telomeres, telomerase, and myc. An update // Mutat. Res. 2000. -Vol. 462(1).-P. 31-47.

45. Cha C., Chen H., Westra W.H., Udelsman R. Primary thyroid lymphoma: can the diagnosis be made solely by fine-needle aspiration? // Ann. Surg. Oncol. 2002. -Vol. 9(3).-P. 298-302.

46. Chin L.3 Artandi S.E., Shen Q. et al. p53 deficiency rescues the adverse effects of telomere loss and cooperates with telomere dysfunction to accelerate carcinogenesis // Cell. 1999. - Vol. 97(4). - P. 527-538.

47. Chistiakov D.A. Immunogenetics of Hashimoto's thyroiditis // J. Autoimmune Dis. 2005. - Vol. 2(1) Электронный ресурс. - URL: http://www.pubmedcentral.nih.gov/picrender.fcgi?artid=555850&blobtype=pdf (дата обращения 11.12.2008).

48. Cho Mar K., Eimoto Т., Tateyama H. et al. Expression of matrix metalloproteinases in benign and malignant follicular thyroid lesions // Histopathology. 2006 - Vol. 48(3). - P. 286-294.

49. Chomczynski P., Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinum thiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal. Biochem. — 1987. -Vol. 162.-P. 156-159.

50. Choy M.Y., Siu S.-S. N., Leung T. N., Lau Т. K. Human decidual production of hepatocyte-growth factor is not influenced by trophoblastic invasion in vivo // Fertility and Sterility. 2004. - Vol. 82(3). - P. 1220-1225.

51. Chuengsamarn S. Hashimoto's thyroiditis in a patient with non-Hodgkin's thyroid lymphoma of В cell type and originated from mucosa-associated lymphoid tissue (MALT): A case report // J. Med. Assoc. Thai. 2005. - Vol. 88(1). - P.73-78.

52. Cong Y.S., Wen J.P., Bacchetti S. The human telomerase catalytic subunit hTERT: organization of the gene and characterization of the promoter // Hum. Mol. Genet. -1999. Vol. 8(1). - P. 137-142.

53. Dameron K.M., Volpert O.V., Tainsky M.A., Bouck N. Control of angiogenesis in fibroblasts by p53 regulation of thrombospondin-1 // Science. — 1994. -Vol. 265(5178).-P. 1582-1584.

54. De Lange T. Shelterin: the protein complex that shapes and safeguards human telomeres // Genes & Dev. 2005. - Vol. 19(18). - P. 2100-2110.

55. Deichman G.J., Matveeva V.A., Kashkina L.M. et al. Cell transforming genes and tumor progression: in vivo unified secondary phenotypic cell changes // Int. J. Cancer. 1998. - Vol. 75(2). - P. 277-283

56. Del Senno L., Gambari R., degli Uberti E. et al. c-myc oncogene alterations in human thyroid carcinomas // Cancer Detect. Prev. 1987. - Vol. 10(3-4). - P. 159-166.

57. Dunham M.A., Neumann A.A, Fasching C.L, Reddel R.R. Telomere maintenance by recombination in human cells // Nat. Genet. 2000. - Vol. 26(4). -P. 447-450.

58. Duss S., Andre S., Nicoulaz A.L. et al. An oestrogen-dependent model of breast cancer created by transformation of normal human mammary epithelial cells // Breast Cancer Res. 2007. - Vol. 9(3). - R38.

59. Evan G.I., Vousden K.H. Proliferation, cell cycle and apoptosis in cancer // Nature. 2001. - Vol. 411(6835). - P. 342-348.

60. Facchini L.M., Penn L.Z. The molecular role of Мус in growth and transformation: recent discoveries lead to new insights // FASEB J. 1998. - Vol. 12(9).-P. 633-651.

61. Fang J.Y., Cheng Z.H., Chen Y.X. et al. Expression of Dnmtl, demethylase, MeCP2 and methylation of tumor-related genes in human gastric cancer // World J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 10(23). - P. 3394-3398.

62. Feng J.L., Funk W.D., Wang S.S. et al. The RNA component of human telomerase // Science. 1995. - Vol. 269(5228). - P. 1236-1241.

63. Fujimoto R., Kamata N., Taki M. et al. Gene expression of telomerase related proteins in human normal oral and ectocervical epithelial cells // Oral Oncology. -2003. Vol. 39(5). - P. 445-452.

64. Funk W.D., Рак D.T., Karas R.H. et al. A transcriptionally active DNA-binding site for human p53 protein complexes // Mol. Cell. Biol. 1992. - Vol. 12(6).-P. 2866-2871.

65. Fusco A., Berlingieri M.T., Di Fiore P.P. One- and two-step transformations of rat thyroid epithelial cells by retroviral oncogenes // Mol. Cell. Biol. — 1987. Vol. 7(9).-P. 3365-3370.

66. Glukhov A.I., Zimnik O.V., Gordeev S.A., Severin S.E. Inhibition of telomerase activity of melanoma cells in vitro by antisense oligonucleotides // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1998. - Vol. 248(2). - P. 368-371.

67. Gottschling D.E., Aparicio O.M., Billington B.L., Zakian V.A. Position effect at S. cerevisiae telomeres: reversibile repression of Pol II transcription // Cell. — 1990. -Vol. 63(4).-P. 751-762.

68. Grimm S., Baeuerle P.A. Failure of the splicing variant p65 delta of the NF-kappa В subunit p65 to transform fibroblasts // Oncogene. 1994. - Vol. 9(8). P. 2391-2398.

69. Hahn W.C., Counter C.M., Lumdberg A.S. et al. Creation of human tumor cells with defined genetic elements // Nature. 1999. - Vol. 400(6743). - P. 464468.

70. Hahn W.C., Dessain S.K., Brooks M.W. Enumeration of the simian virus 40 early region elements necessary for human cell transformation // Mol. Cell. Biol. -2002. Vol. 22(10). - P. 3562.

71. Hanley J.A. The meaning and use of the area under a receiver operating characteristic (ROC) curve // Radiology. 1989. - Vol. 143(1). - P. 29-36.

72. Harrington L., McPhaul Т., Mar V. et al. A mammalian telomerase-associated protein // Science. 1997. - Vol. 275 (5302). - P. 973-977.

73. Haupt Y., Rowan S., Shaulian E. et al. p53 mediated apoptosis in HeLa cells: transcription dependent and independent mechanisms // Leukemia. 1997. - Vol. 11(3).-P. 337-339.

74. Hisatomi H., Ohyashiki K., Ohyashik J. H. et al. Expression profile of gamma-deletion variant of reverse transcriptase gene // Neoplasia. 2003. — Vol. 5(3).-P. 193-197.

75. Hiyama E., Gollahon L., Kataoka T. et al. Telomerase activity in human breast tumors // J. Natl. Cancer Inst. 1996. - Vol. 88(2). - P. 116-122.

76. Hiyama E., Hiyama K., Yokoyama T. et al. Correlating telomerase activity levels with human neuroblastoma outcomes // Nat. Med. 1995. - Vol. 1(3). - P. 249-255

77. Hiyama K., Ishioka S., Shirotani Y. et al. Alterations in telomeric repeat length in lung cancer are associated with loss of heterozygosity in p53 and Rb // Oncogene. 1995. - Vol. 10(5). - P. 937-944

78. Hoang-Vu C., Boltze C., Gimm O. et al. Expression of telomerase genes in thyroid carcinoma// Int. J. Oncol. 2002. - Vol. 21(2). - P. 265-272.

79. Holm L. E., Blomgren H., Lowhagen T. Cancer risks in patients with chronic lymphocytic thiroiditis // N. Engl. J. Med. 1985. - Vol. 312 (10). - P. 601-604.

80. Horikawa I., Barrett J.C. Transcriptional regulation of the telomerase hTERT gene as a target for cellular and viral oncogenic mechanisms // Carcinogenesis. — 2003. Vol. 24(7). - P. 1167-1176.

81. Hull M.A., Ко S.C., Hawcroft G. Prostaglandin EP receptors: targets for treatment and prevention of colorectal cancer? // Mol Cancer Ther. 2004. - Vol. 3(8).-P. 1031-1039.

82. Ii M., Yamamoto H., Adachi Y. et al. Role of matrix metalloproteinase-7 (matrilysin) in human cancer invasion, apoptosis, growth, and angiogenesis // Exp. Biol. Med. (Maywood). 2006. - Vol. 231(1). - P. 20-27.

83. Ito Y., Yoshida H., Kakudo K. et al. Inverse relationships between the expression of MMP-7 and MMP-11 and predictors of poor prognosis of papillary thyroid carcinoma // Pathology. 2006. - Vol. 38(5). - P. 421^125.

84. Kajita S., Ruebel K.H., Casey M.B. et al. Role of COX-2, thromboxane A2 synthase, and prostaglandin 12 synthase in papillary thyroid carcinoma growth // Mod. Pathol. 2005. - Vol. 18(2). - P. 221-227.

85. Kanaya Т., Kyo S., Takahura M. et al. hTERT is a critical determinant of telomerase activity in renal-cell carcinoma // Int. J. Cancer. 1998. — Vol. 78(5). - P. 539-543.

86. Kaneko Y., Shibuya M., Nakayama T. et al. Hypomethylation of c-myc and epidermal growth factor receptor genes in human hepatocellular carcinoma and fetal liver//Jpn. J. Cancer Res. 1985.-Vol. 76(12).-P. 1136-1140.

87. Kannan S., Tahara H., Yokozaki H. et al. Telomerase activity in premalignant and malignant lesions of human oral mucosa // Cancer Epidem. Biomarkers Prevent. 1997.-Vol. 6(6). - P. 413—420.

88. Karayan-Tapon L., Menet E., Guilhot J. et al. Topoisomerase II alpha and telomerase expression in papillary thyroid carcinomas // Eur. J. Surg. Oncol. — 2004. -Vol. 30(1).-P. 73-79.

89. Kato J.-Y., Matsushime H. , Hiebert S.W. et al. Direct binding of cycline D to the retinoblastoma gene product (pRb) and pRb phosphorylation by the cycline D-dependent kinase cdk4 // Genes Dev. 1993. -Vol. 7(3). - P. 331-342.

90. Kauffmann-Zeh A., Rodriguez-Viciana P., Ulrich E. et al. Suppression of c-Myc-induced apoptosis by Ras signalling through PI(3)K and PKB // Nature. 1997. -Vol. 385(6616).-P. 544-548.

91. Kern S.E., Kinzler K.W., Bruskin A. et al. Identification of p53 as a sequence-specific DNA-binding protein // Science. 1991. - Vol. 252(5013). - P. 1708-1711.

92. Kilian A., Bowtell D.D., Abud H.E. et al. Isolation of a candidate human telomerase catalytic subunit gene, which reveals complex splicing patterns in different cell types // Hum. Mol. Genet. 1997. - Vol. 6(12). - P. 2011-2019.

93. Kim N.W., Piatyszec M.A., Prowse K.R. et al. Specific association of human telomerase activity with immortal cell lines and cancer // Science. 1994. — Vol. 266(5193).-P. 2011-2015.

94. Kinscherf R., Claus R., Wagner M. et al., Apoptosis caused by oxidized LDL is manganese superoxide dismutase and p53 dependent // FASEB J. 1998. - Vol. 12(6).-P. 461-467.

95. Kishi S., Wulf G., Nakamura M., Lu K.P. Telomeric protein Pin2/TRF1 induces mitotic entry and apoptosis in cells with short telomeres and is down-regulated in human breast tumors // Oncogene. 2001. - Vol. 20(12). - P. 14971508.

96. Kubbutat M.H., Jones S.N. and Vousden K.H. Regulation of p53 stability by Mdm2 //Nature. 1997. - Vol. 387(6630). - P. 299-303.

97. Kyo S., Kunimio K., Uchibayashi T. et al. Telomerase activity in human urothelial tumor // Am. J. Clin. Pathol. 1997. - Vol. 107(5). - P. 555-560.

98. Lacy J., Summers W.P., Summers W.C. Post-transcriptional mechanisms of deregulation of MYC following conversion of a human В cell line by Epstein-Barr virus//EMBO J.-1989.-Vol. 8(7).-P. 1973-1980.

99. Lang W., Borrusch H., Bauer L. Occult carcinomas of the thyroid. Evaluation of 1,020 sequential autopsies // Am. J. Clin. Pathol. 1988. - Vol. 90(1). - P. 72-76.

100. Lei M., Zaug A.J., Podell E.R., Cech T.R. Switching Human Telomerase On and Off with hPOTl Protein in Vitro // Biol. Chem. 2005. - Vol. 280(21). - P. 20449-20456.

101. Levy M.Z., Allsopp R.C., Futcher A.B. et al. Telomere end-replication problem and cell aging // J. Mol. Biol. 1992. - Vol. 225(4). - P. 951-960.

102. Liao D.J., Dickson R.B. c-Myc in breast cancer // Endocrine-Related Cancer. -2000.-Vol. 7(3).-P. 143-164.

103. Lin A.W., Barradas M., Stone J.C. et al. Premature senescence involving p53 and pi6 is activated in response to constitutive MEK/MAPK mitogenic signaling // Genes Dev. 1998. - Vol. 12(19). - P. 3008-3019.

104. Lo C.-Y., Lam K.Y., Leung P.P., Luk J.M. High prevalence of cyclooxygenase 2 expression in papillary thyroid carcinoma // European Journal of Endocrinology. 2005. - Vol. 152(4). - P. 545-550.

105. Lowe S.W., Bodis S., McClatchey A. et al. p53 status and the efficacy of cancer therapy in vivo // Science. 1994. - Vol. 266(5186). P. 807-810.

106. Lundblad V., Blackburn E.H. An alternative pathway for yeast telomere maintenance rescues est 1-senescence // Cell. 1993. - Vol. 73(2). - P. 347-360.

107. Lyle R., Valleley E.M., Sharpe P.T., Hewitt J.E. An alternatively spliced transcript, p65 delta 2, of the gene encoding the p65 subunit of the transcription factor NF-kappa В // Gene. 1994. - Vol. 138(1-2). - P. 265-266.

108. Malaguarnera R., Vella V., Vigneri R., Frasca F. p53 family proteins in thyroid cancer // Endocr. Relat. Cancer. 2007. - Vol. 14(1). - P. 43-60.

109. Matthews P., Jones C.J. Clinical implications of telomerase detection // Histopathology. 2001. - Vol. 38(6). - P. 485-498.

110. Maxwell S.A., Mukhopadhyay T. A novel NF-kappa В p65 spliced transcript lacking exons 6 and 7 in a non-small cell lung carcinoma cell line // Gene. 1995. -Vol. 166(2).-P. 339-340.

111. Mergny J.-L., Riou J.-F., Mailliet P. et al. Natural and pharmacological regulation of telomerase // Nucleic Acids Res. 2002. -Vol. 30(4). - P. 839-865.

112. Meyerson M., Counter C.M., Eaton E.N. et al. hEST2, the putative human telomerase catalytic subunit gene, is up-regulated in tumor cells and during immortalization // Cell. -1997. Vol. 90(4). - P. 785-795.

113. Minamino Т., Kourembanas S. Mechanisms of telomerase induction during vascular smooth muscle cell proliferation // Circ. Res. 2001. - Vol. 89(3). - P. 237243.

114. Mitchell J.R., Wood E., Collin K. A telomerase component defective in the human disease dyskeratosis congenita // Nature. 1999. - Vol. 402 (6761). - P. 551— 555.

115. Morin G.B. The human telomere terminal transferase enzyme is ribonucleoprotein that synthesize TTAGGG repeats // Cell. 1989. - Vol. 59(3). - P. 521-529.

116. Nakamura T.M., Morin G.B., Chapman K.B. et al. Telomerase catalytic subunit homologs from fission yeast and human // Science. 1997. - Vol. 277(5328). - P. 955-959.

117. Namba H., Saenko V., Yamashita S. Nuclear factor-kB in thyroid carcinogenesis and progression: a novel therapeutic target for advanced thyroid cancer // Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2007. - Vol. 51(5). - P. 843-851.

118. Narayanan R., Klement J.F., Ruben S.M. et al. Identification of a naturally occurring transforming variant of the p65 subunit of NF-kappa В // Science. 1992. -Vol. 256(5055). P. 367-370.

119. Neumann A.A., Reddel R.R. Telomere maintenance and cancer — look, no telomerase // Nat. Rev. Cancer. 2002. -Vol. 2(11). - P. 879-884.

120. Oh S., Song Y.-H., Yim J., Kim Т. K. Identification of Mad as a repressor of the human telomerase (hTERT) gene // Oncogene. 2000. - Vol. 19(11). - P. 14851490.

121. Onel K., Cordon-Cardo C. MDM2 and prognosis // Mol. Cancer Res. 2004. -Vol. 2(1).-P. 1-8.

122. Orlando C., Gelmini S. Telomerase in endocrine and endocrine-dependent tumors // J. Steroid Biochem Mol Biol. 2001. - Vol. 78(3). - P. 201-214.

123. Pacifico F., Mauro C., Barone C. et al. Oncogenic and Anti-apoptotic Activity of NF-кВ in Human Thyroid Carcinomas // J. Biol. Chem. 2004. - Vol. 279(52). -P. 54610-54619.

124. Patel K.N., Singh B. Genetic considerations in thyroid cancer // Cancer Control. 2006. - Vol. 13(2). - P. 111-118.

125. Pelengaris S., Khan M., Evan G. c-MYC: more than just a matter of life and death // Nat. Rev. Cancer. 2002. - Vol. 2(10). - P. 764-776.

126. Perkins N.D., Gilmore T.D. Good cop, bad cop: the different faces of NF-kappaB // Cell Death Differ. 2006. - Vol. 13(5). - P. 759-772

127. Pomerantz J., Schreiber-Agus N., Liegeois NJ. et al. The Ink4a tumor suppressor gene product, pl9Arf, interacts with MDM2 and neutralizes MDM2's inhibition of p53 // Cell. 1998. - Vol. 92(6). - P. 713-723.

128. Prendergast G.C. Mechanisms of apoptosis by c-Myc // Oncogene. 1999. — Vol. 18(19). - P. 2967-8297.

129. Prescott J., Blackburn E. H. Functionally interacting telomerase RNAs in the yeast telomerase complex // Genes Dev. 1997. - №11. - P. 2790-2800.

130. Raman V., Martensen S.A., Reisman D. et al. Compromised HOXA5 function can limit p53 expression in human breast tumours // Nature. 2000. - Vol. 405(6789). - P. 974-978.

131. Resnitzky D., Reed S.I. Different roles for cyclins D1 and E in regulation of the Gl-to-S transition//Mol. Cell. Biol. 1995.-Vol. 15(8).-P. 3463-3469.

132. Romano M., Claria J. Cyclooxygenase-2 and 5-lipoxygenase converging functions on cell proliferation and tumor angiogenesis: implications for cancer therapy // The FASEB Journal. 2003. - Vol. 17(14). - P. 1986-1995.

133. Saji M., Xydas S., Westra W.H. et al. Human telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene expression in thyroid neoplasms // Clin. Cancer Res. 1999. - Vol. 5(6).-P. 1483-1489.

134. Salghetti S.E., Kim S.Y., Tansey W.P. Destruction of Мус by ubiquitin-mediated proteolysis: cancer-associated and transforming mutations stabilize Мус // EMBO J. 1999. - Vol. 18(3).-P. 717-726.

135. Santana V., Rose N.R. Neoplastic lymphoproliferation in autoimmune disease: an updated review // Clin. Immunol. Immunopathol. 1992. - Vol. 63(3). -P. 205-213.

136. Sears R., Leone G., DeGregori J., Nevins J.R. Ras enhances Мус protein stability // Mol. Cell. 1999. - Vol. 3(2). - P. 169-179.

137. Seimiya H., Sawada H., Muramatsu Y. et al. Involvement of 14-3-3 proteins in nuclear localization of telomerase // EMBO J. 2000. - Vol. 19(11). - P. 26522661.

138. Sen R., Baltimore D. Inducibility of kappa immunoglobulin enhancer-binding protein Nf-kappa В by a posttranslational mechanism // Cell. 1986. - Vol. 47(6). -P. 921-928.

139. Serrano M., Lin A.W., McCurrach M.E. et al. Oncogenic ras provokes premature cell senescence associated with accumulation of p53 and pl6INK4a // Cell. 1997. - Vol. 88(5). - P. 593-602.

140. Shay J.W., Wright W.E. Implications of mapping the human telomerase gene (hTERT) as the most distal gene on chromosome 5p // Neoplasia. — 2000. Vol. 2(3). -P. 195-196.

141. Sherr C.J. Tumor surveillance via the ARF-p53 pathway // Genes Dev. -1998.-Vol. 12(19).-P. 298Ф-2991.

142. Shih M.L., Lee J.A., Hsieh C.B. et al. Thyroidectomy for Hashimoto's thyroiditis: complications and associated cancers // Thyroid. 2008. - Vol. 18(7). -P. 729-734.

143. Siddiqui M.T., Greene K.L., Clark D.P. et al. Human telomerase reverse transcriptase expression in Diff-Quik-stained FNA samples from thyroid nodules // Diagn. Mol. Pathol. -2001. Vol. 10(2). - P. 123-129.

144. Sidransky D., Hollstein M. Clinical implications of the p53 gene // Annu. Rev. Med. 1996. - Vol. 47. - P. 285-301.

145. Smogorzewska A., van Steensel В., Bianchi A. et al. Control of human telomere length by TRF1 and TRF2 // Mol. Cell. Biol. 2000. - Vol. 20(5). - P. 1659-1668.

146. Soder A.I., Hoare S.F., Muir S. et al. Amplification, increased dosage and in situ expression of the telomerase RNA gene in human cancer // Oncogene. 1997. — Vol. 14(9).-P. 1013-1021.

147. Sommerfield H.-J., Meeker A. K., Piatyszek M. A. et al. Telomerase activity: a prevalent marker of malignant human prostate tissue // Cancer Res. — 1996. — Vol. 56(1).-P. 218-222.

148. Specht M.C., Tucker O.N., Hocever M. et al. Cyclooxygenase-2 expression in thyroid nodules // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. - Vol. 87(1). - P. 358-363.

149. Sun X., Shimizu H., Yamamoto K. Identification of a novel p53 promoter element involved in genotoxic stress-inducible p53 gene expression // Mol. Cell. Biol. 1995.-Vol. 15(8).-P. 4489—4496.

150. Suzuki S., Fukushima Т., Ami H. et al. New attempt of preoperative differential diagnosis of thyroid neoplasms by telomerase activity measurement // Oncol. Rep. 2002. - Vol. 9(3). - P. 539-544.

151. Tahara H., Kumiyasu, H., Yokozaki H. et al. Telomerase activity in preneoplastic and neoplastic gastric and colorectal lesions // Clin. Cancer Res. -1995. Vol. 1(11).-P. 1245-1251.

152. Tahara H., Nakanishi Т., Kitamoto M. et al. Telomerase activity in human liver tissues: comparison between chronic liver disease and hepatocellular carcinomas // Cancer Res. 1995. -Vol. 55(13). - P. 2734-2736.

153. Terrier P., Sheng Z.M., Schlumberger M. et al. Structure and expression of c-myc and c-fos proto-oncogenes in thyroid carcinomas // Br. J. Cancer. — 1988. Vol. 57(1).-P. 43-47.

154. Tessner T.G., Muhale F., Riehl Т.Е. et al. Prostaglandin E2 reduces radiation-induced epithelial apoptosis through a mechanism involving АКТ activation and bax translocation // J. Clin. Invest. 2004. - Vol. 114(11). - P. 1676-1685.

155. T6tterman Т.Н., Maenpaa J., Gordin A. et al. Blood and thyroid-infiltrating lymphocyte subclasses in juvenile autoimmune thyroiditis // Clin. Exp. Immunol. -1977.-Vol. 30(2).-P. 193-199.

156. Trifan O.C., Hla T. Cyclooxygenase-2 modulates cellular growth and promotes tumorigenesis // J. Cell. Mol. Med. 2003. - Vol. 7(3). - P. 207-222.

157. Trulsson L.M., Velin A.K., Herder A. et al. Telomerase activity in surgical specimens and fine-needle aspiration biopsies from hyperplastic and neoplastic human thyroid tissues // Am. J. Surg. 2003. - Vol. 186(1). - P. 83-88.

158. Tuck S.P., Crawford L. Characterization of the human p53 gene promoter // Mol. Cell. Biol. 1989. - Vol. 9(5). - P. 2163-2172.

159. Ueberla K., Lu Y., Chung E., Haseltine W.A. The NF-kappa В p65 promoter // J. Acquir. Immune Defic. Syndr. 1993. - Vol. 6(3). - P. 227-230.

160. Ulaner G.A., Giudice L.C. Developmental regulation of telomerase activity in human fetal tissues during gestation // Molecular Human Reproduction. 1997. -Vol. 3(9).-P. 769-773.

161. Ulaner G.A., Hu J.F., Vu Т.Н. et al. Regulation of telomerase by alternate splicing of human telomerase reverse transcriptase (HTERT) in normal andneoplastic ovary, endometrium and myometrium // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 85(3).-P. 330-335.

162. Ulaner G.A., Hu J.F., Vu Т.Н. et al. Telomerase activity in human development is regulated by human telomerase reverse transcriptase (hTERT) transcription and by alternate splicing of hTERT transcripts // Cancer Res. 1998. -Vol. 58(18).-P. 4168-4172.

163. Umbricht C.B., Conrad G.T., Clark D.P. et al. Human telomerase reverse transcriptase gene expression and the surgical management of suspicious thyroid tumors // Clin. Cancer Res. -2004. Vol. 10(17). - P. 5762-5768.

164. Van Waes C. Nuclear factor-kappaB in development, prevention, and therapy of cancer // Clin. Cancer Res. 2007. - Vol. 13(4). - P. 1076-1082.

165. Vande Woude G.F., Klein G. Advances in cancer research. New York: Academic Press, 2007 - Vol.97.- 346 p.

166. Vande Woude G.F., Klein G. Advances in Cancer Research. New York: Academic Press, 2008. - Vol.99. - 426 p.

167. Varkondi E., Gyori F., Nagy A. et al. Investigation of oncogene amplification or deletion, and oncoprotein expression in papillary thyroid cancer // Magy. Onkol. — 2001. Vol. 45(5). - P. 424-429.

168. Vennstrom В., Sheiness D., Zabielski J., Bishop J.M. Isolation and characterization of c-myc, a cellular homolog of the oncogene (v-myc) of avian myelocytomatosis vims strain 29 // J. Virol. 1982. - Vol. 42(3). - P. 773-779.

169. Visconti R., Cerutti J., Battista S. et al. Expression of the neoplastic phenotype by human thyroid carcinoma cell lines requires NFkappaB p65 protein expression // Oncogene. 1997. - Vol. 15(16). - P. 1987-1994.

170. Vita M., Henriksson M. The Мус oncoprotein as a therapeutic target for human cancer// Semin. Cancer Biol. -2006. Vol. 16(4). - P. 318-330.

171. Voutsadakis I.A. Pathogenesis of colorectal carcinoma and therapeutic implications:the roles of the ubiquitin-proteasome system and Cox // J. Cell. Mol. Med. Vol. 11(2). - 2007. - P. 252-285.

172. Wang C.Y., Guttridge D.C., Mayo M.W., Baldwin A.S. Jr. NF-kappaB induces expression of the Bcl-2 homologue Al/Bfl-1 to preferentially suppress chemotherapy-induced apoptosis // Mol. Cell. Biol. 1999. - Vol. 19(9). - P. 59235929.

173. Weng N.P., Palmer L.D., Levine B.L. et al. Tales of tails: regulation of telomere length and telomerase activity during lymphocyte development, differentiation, activation, and aging // Immunol. Rev. 1997. — Vol. 160. - P. 4354.

174. Westermarck J., Kahari V.M. Regulation of matrix metalloproteinase expression in tumor invasion // FASEB J. 1999. - Vol. 13(8). - P. 781-792.

175. Wick M., Zubov D., Hagen G. Genomic organization and promoter characterization of the gene encoding the human telomerase reverse transcriptase (hTERT)//Gene.-1999.-Vol. 232(1).-P. 97-106.

176. Wright W.E., Piatyszek M.A., Rainey W.E. et al. Telomerase activity in human germline and embryonic tissues and cells // Dev. Genet. 1996. — Vol. 18(2). -P. 173-179.

177. Wright W.E., Shay J.W. Telomere positional effects and the regulation of cellular senescence // Trends Genet. 1992. - Vol. 8(6). - P. 193-197.

178. Wu К. K. Transcription-based COX-2 inhibition: A therapeutic strategy // Thromb, Haemost. 2006. - Vol. 96(4). - P. 417-422.

179. Wyllie F.S, Lemoine N.R., Williams E.D., Wynford-Thomas D. Structure and expression of nuclear oncogenes in multi-stage thyroid tumorigenesis // Br. J. Cancer. 1989.-Vol. 60(4).-P.561-565.

180. Yamamoto H., Horiuchi S., Adachi Y. et al. Expression of ets-related transcriptional factor El AF is associated with tumor progression and over-expression of matrilysin in human gastric cancer // Carcinogenesis. 2004. - Vol. 25(3). - P. 325-332.

181. Yamamoto Y., Maeda Т., Izumi K., Otsuka H. Occult papillary carcinoma of the thyroid. A study of 408 autopsy cases // Cancer. 1990. - Vol. 65(5). - P. 11731179.л

182. Yashima К., Vuitch F., Gazdar A.F., Fahey T.J. Telomerase activity in benign and malignant thyroid diseases. // Surgery. 1997. - Vol. 122(6). - P. 1141-1146.

183. Yates L.L., Gorecki D.C. The nuclear factor-kappaB (NF-kappaB): from a versatile transcription factor to a ubiquitous therapeutic target // Acta Biochim. Pol. 2006. Vol. 53(4). - P. 651-662.

184. Yeh E., Cunningham M., Arnold H. et al. A signalling pathway controlling c-Myc degradation that impacts oncogenic transformation of human cells // Nat. Cell Biol. 2004. - Vol. 6(4).-P. 308-318.

185. Yi X., Shay J.W., Wright W.E. Quantitation of telomerase components and hTERT mRNA splicing patterns in immortal human cells // Nucleic Acids Res. -2001,- Vol. 29(23). P. 4818-4825.

186. Yi X., Wight D.M., Aisner D.L. et al. An alternate splicing variant of the human telomerase catalytic subunit inhibits telomerase activity // Neoplasia. — 2000. -Vol. 2(5).-P. 433-440.

187. Zajac-Kaye M. Мус oncogene: a key component in cell cycle regulation and its implication for lung cancer // Lung Cancer. 2001. - Vol. 34(2). - S.43-46.

188. Zeiger M.A., Smallridge R.C., Clark D.P. et al. Human telomerase reverse transcriptase (hTERT) gene expression in FNA samples from thyroid neoplasms // Surgery. 1999. -Vol. 126(6).-P. 1195-1199.

189. Zweig M.H. Receiver-operating characteristic (ROC) plots: A fundamental evaluation tool in clinical medicine // Clin. Chem. 1993. - Vol. 39(4). - P. 561577.