МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В ДИАГНОСТИКЕ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ПРОГНОЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.10, доктор медицинских наук Казаков, Сергей Петрович

• Казаков, Сергей Петрович
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Казаков, Сергей Петрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О МЕХАНИЗМАХ

НАРУШЕНИЯ ИММУННОЙ И ЦИТОКИНОВОЙ СИСТЕМ, ОСНОВНЫХ МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИХ И ГЕНЕТИЧЕСКИХ МАРКЕРАХ, РЕГУЛИРУЮЩИХ АПОПТОЗ И ПРОЛИФЕРАЦИЮ, НЕКОТОРЫХ КОМПОНЕНТАХ ФИБРИНОЛИТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (обзор литературы).

1.1. Механизмы иммунопатогенеза при опухолевом канцерогенезе у больных с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы.

1.2. Оценка уровней экспрессии тканевых маркеров апоптоза и пролиферации, сериновых протеаз и их ингибиторов в норме при солидных опухолях и аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы.

1.2.1. Оценка маркеров пролиферации и апоптоза при канцерогенезе у больных с онкологическими и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы.

1.2.2. Роль сериновых протеаз в формировании неоангиогене-за, инвазии и метастазирования опухолей щитовидной железы.

1.3. Молекулярно-биологические генные дефекты и мутации при опухолях и заболеваниях щитовидной железы.

ГЛАВА 2. ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА МАТЕРИАЛОВ И МЕТОДОВ

ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика материала клинических исследований.

2.2. Методы исследования.

2.2.1. Получение и хранение тканей и плазмы крови.

2.2.2. Метод проточной цитометрии.

2.2.3. Оценка поверхностных рецепторов субпопуляций периферических лейкоцитов, маркеров апоптоза и пролиферации

2.2.4. Методы оценки цитокинов и соотношений (индексов) цитокинов в крови больных.

2.2.5. Подготовка материала для исследования поверхностных рецепторов субпопуляций клеток крови и клеточной суспензии, полученной из тканей щитовидной железы

2.2.6. Методы оценки внутриклеточных маркеров апоптоза и пролиферации.

2.3. Иммунохимические и молекулярно-биологические методы исследования в тканях (цитозолях, парафиновых блоках) щитовидной железы.

2.3.1. Подготовка глубокозамороженной ткани щитовидной железы для исследования белков, регулирующих апоптоз и пролиферацию.

2.3.2. Подготовка цитозолей из тканей щитовидной железы для исследования компонентов системы активации плазминогена.

2.3.3. Подготовка парафиновых блоков для проведения моле-кулярно-генетических исследований.

2.4. Методы исследования тканей щитовидной железы.

2.4.1. Определение маркеров, регулирующих апоптоз и пролиферацию в свежезамороженных образцах.

2.4.2. Определение содержания иРА, РА1-1 и 1РА в цитозолях тканей щитовидной железы.

2.4.3. Метод полимеразной цепной реакции для оценки мутаций онкогена р53 в парафиновых блоках.

2.4.3.1. Подготовка материала для проведения полимераз-ной цепной реакции.

2.4.3.2. Амплификация выделенного материала.

2.4.3.3. Детекция продуктов амплификации.

2.5. Оценка некоторых гормональных и иммунологических показателей у больных с заболеваниями щитовидной железы.

2.6. Статистический анализ данных.

ГЛАВА 3. ИЗМЕНЕНИЯ НЕКОТОРЫХ ПАРАМЕТРОВ ИММУННОЙ

СИСТЕМЫ, МЕМБРАННЫХ БЕЛКОВ АПОПТОЗА В КРОВИ БОЛЬНЫХ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ПРОТОЧНАЯ ЦИТОМЕТРИЯ).

3.1. Оценка уровней клеточного и гуморального иммунитета у больных с аутоиммунными заболеваниями, злокачественными и доброкачественными опухолями щитовидной железы.

3.2. Оценка функциональных и аутоиммунных свойств у больных с аутоиммунной патологией, злокачественными и доброкачественными опухолями щитовидной железы.

3.3. Сравнительная количественная оценка уровней некоторых цитокинов и их соотношений в плазме крови больных с аутоиммунными заболеваниями, доброкачественными и злокачественными опухолями щитовидной железы.

3.4. Исследование РАБ-Ь на основных субпопуляциях лимфоцитов и оценка диагностической эффективности этого белка у больных раком щитовидной железы.

ГЛАВА 4. ОЦЕНКА МАРКЕРОВ, РЕГУЛИРУЮЩИХ АПОПТОЗ,

ПРОЛИФЕРАЦИЮ (ПРОТОЧНАЯ ЦИТОМЕТРИЯ), И УРОВНЯ СЕРИНОВЫХ ПРОТЕАЗ В НОРМАЛЬНЫХ И ПАТОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЯХ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

411. Исследование молекулярно-биологических маркеров, регулирующих апоптоз и пролиферацию, у больных с заболеваниями щитовидной железы (проточная цитометрия).

4.1 Л. Сравнительное исследование маркеров, регулирующих апоптоз и пролиферацию, их диагностическая эффективность в тканях щитовидной железы при аутоиммунных заболеваниях, доброкачественных и злокачественных опухолях.

4.1.2. Исследование маркеров, регулирующих апоптоз и пролиферацию, оценка их диагностической эффективности в тканях щитовидной железы при папиллярном и фолликулярном раке щитовидной железы.

4.1.3. Сравнительное исследование общих и комбинированных маркеров, регулирующих апоптоз и пролиферацию, их диагностическая эффективность в опухолях и «нормальных» тканях больных раком щитовидной железы.

4.1.4. Исследование маркеров, регулирующих апоптоз и пролиферацию, оценка их диагностической эффективности в тканях у больных с разными вариантами аденомы щитовидной железы.

4.1.5. Сравнительное исследование общих и комбинированных тканевых белков, регулирующих апоптоз и пролиферацию, их диагностическая эффективность в аденомах и «нормальных» тканях щитовидной железы.

4.2. Сравнительный анализ содержания иРА, 1РА и РА1-1 в злокачественных и доброкачественных новообразованиях щитовидной железы.

ГЛАВА 5. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ МАРКЕР Р53 ПРИ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ (ПО ДАННЫМ МЕТОДА АМПЛИФИКАЦИИ НУКЛЕИНОВЫХ КИСЛОТ).

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «МОЛЕКУЛЯРНО-БИОЛОГИЧЕСКИЕ МАРКЕРЫ В ДИАГНОСТИКЕ, ПАТОГЕНЕЗЕ И ПРОГНОЗЕ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ»

Несмотря на относительно скромное место (1-3%) в структуре злокачественных опухолей, проблема рака щитовидной железы (РЩЖ) в последние десятилетия серьезно волнует ученых и врачей из различных областей медицины [8, 9, 20, 34, 35, 36, 39, 44, 76, 315]. Это во многом связано с крайне быстрым ростом заболевания среди лиц молодого и среднего возраста [20, 35, 170]. По данным большинства исследователей, рост заболеваемости наблюдается в индустриально развитых странах и связан в первую очередь с увеличением радиационного воздействия [16, 19, 36, 170, 326, 337]. Сравнительно небольшие размеры органа и пошаговая прогрессия от гиперплазии до опухолевого узла, дифференциации и развития анапластической карциномы делают изучение опухолевого канцерогенеза и оценки иммунопа-тогенеза в этом достаточно обособленном органе удобным и оптимальным [128, 297].

Основную надзорную функцию за опухолевой прогрессией несет в организме иммунная система, крайне важной задачей которой является сохранение неизменным антигенного гомеостаза жидкостей и тканей организма [33, 98, 253]. Имеющиеся данные о патогенезе противоопухолевого иммунитета малочисленны и подчас противоречивы [41, 101]. В защите от опухолевых клеток главным образом участвуют клеточные факторы иммунитета (естественные киллерные клетки, натуральные киллерные Т-клетки (TNK), цитотоксические Т-лимфоциты, макрофаги и моноциты, эозинофи-лы), оказывающие презентирующее, цитостатическое и цитолитическое действие [52, 98]. Роль и функциональные особенности поведения этих иммуно-компетентных клеток при опухолях и аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы (АИЗЩЖ) изучены крайне мало, а сведения о патогенетических механизмах взаимодействия между собой очень противоречивы [250, 344]. Регуляция в организме характера и напряженности антигенспецифических

11 , , << ( ; иммунных реакций осуществляется при непосредственном участии цитоки-нов, с использованием механизмов аутокрийной и паракрийной регуляции [48, 111]. Наряду с регуляцией иммунного ответа цитокины участвуют не только как позитивные регуляторы клеточной пролиферации, они также могут контролировать аномальный клеточный рост, индуцируя дифференци-ровку и подавляя процессы опухолевой трансформации клеток [4, 48, 263, 264]. Поэтому исследование динамики цитокинов представляется достаточно актуальной задачей.

Известно, что инвазия и злокачественный рост опухоли обусловлены не только высоким уровнем пролиферации клеток, но и недостаточной активностью апоптоза или сочетанием этих двух факторов [5, 60]. Это является следствием нарушения экспрессии в клетках одного или нескольких нормальных генов пролиферации и дифференцировки так называемых протоонкогенов [50, 78, 116]. Наиболее известные из них — это ген, запускающий апоптотиче-скую гибель генетически измененных клеток на определенной фазе клеточного цикла — ген р53, и семейство генов, ингибирующих апоптоз, — онкогены семейства bcl-2 - bcl-2, Вах, Bag 3, bcl-xl, Bad и др. [35, 52, 56, 163]. Мутации в гене р53 и его регуляторах являются достаточно широко распространенными и встречаются у онкологических больных с опухолями щитовидной железы (ЩЖ) в 3-67% случаев [10, 70, 107]. Недостаточно исследованы мутации этого гена у больных со злокачественными, доброкачественными и аутоиммунными заболеваниями ЩЖ. Неясна степень распространения этих мутаций в пораженных патологическим процессом тканях ЩЖ и неизменной ткани в других долях железы [70]. Исследования взаимоотношений между различными параметрами апоптоза и пролиферации в ЩЖ малочисленны и подчас носят неопределенный характер [65, 70, 97]. Оценка апоптотического индекса, различных параметров, регулирующих апоптоз, и их взаимоотношений между собой (белка р53 и его мутаций, bcl-2, FAS-системы) и с показателями пролиферации (Ki-67) при переходе от доброкачественного процесса к злокачественному и роль в этом процессе аутоиммунных заболеваний

1 1 расстройств)-являются важной'проблемой, требующей своего решения. [59, 97, 151, 152, 297].

Большое значение имеет степень васкуляризации опухолей и кровоснабжения при онкологических процессах. Одним из основных механизмов инвазии злокачественных опухолей является нарушение окружающей базальной мембраны и внеклеточного матрикса ассоциированными с опухолями протеазами [105, 237]. Решающую роль в процессе инвазии и метаста-зирования среди четырех основных классов протеаз играют сериновые про-теазы. Их роль в регуляции межклеточного протеолиза в различных физиологических и патологических процессах: деструкции ткани и миграции клеток, воспалительные реакции, инвазивный рост трофобласта и опухолевых клеток — изучена недостаточно. Большую роль в этом процессе отводят активаторам и ингибиторам плазминогена урокиназного и тканевого типа [59, 169]. Их взаимосвязь между собой может оказаться полезной для понимания процессов повышенной реваскуляризации при онкологических и неонкологических процессах в тканях ЩЖ.

Несмотря на однозначный характер зависимостей апоптоза и пролиферации, необходимо выяснение взаимосвязи между ними для поиска дополнительных диагностических и прогностических критериев, обсуждения вопросов эффективности проводимой терапии. В целом, мутации в генах, в частности в гене р53, которые прямо или косвенно приводят к снижению апоптоза, в основном связаны с плохим прогнозом в отношении целого спектра опухолей [35].

Таким образом, исследование механизмов функционирования иммунной системы, роли маркеров, регулирующих апоптоз и пролиферацию, онкогенов и антионкогенов их мутации, а также оценка роли сериновых протеаз в васкуляризации новообразований при опухолевых и аутоиммунных процессах в ЩЖ являются крайне актуальными проблемами.

Цель> работы: комплексное изучение основных иммунологических показателей, цитокинов и молекул межклеточной адгезии, молекулярно-биологических и генетических маркеров, регулирующих апоптоз и пролиферацию, а также некоторых компонентов системы фибринолиза в патогенезе, улучшении диагностики и прогнозе заболеваний щитовидной железы.

Задачи исследования:

1. Провести комплексную оценку состояния некоторых параметров иммунной системы у больных со злокачественными, доброкачественными и аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы и исследовать характерные особенности вариантов иммунных нарушений, встречающихся в каждой патологии.

2. Провести исследование цитокинов, хемокина, молекул межклеточной адгезии у больных с аутоиммунными, доброкачественными и злокачественными заболеваниями щитовидной железы.

3. Изучить экспрессию БАЗ-Ь на хелперных и эффекторных иммуно-компетентных клетках крови у больных со злокачественными новообразованиями щитовидной железы.

4. Оценить молекулярно-биологические (основные, сочетанные) маркеры, регулирующие апоптоз и пролиферацию, в тканях щитовидной железы при аутоиммунных, доброкачественных и злокачественных заболеваниях щитовидной железы.

5. Исследовать возможные механизмы повреждений процессов апоп-тоза и пролиферативную активность у больных с основными формами ненаследственных (папиллярных и фолликулярных) раков щитовидной железы.

6. Определить фенотипические особенности доброкачественных новообразований щитовидной железы и охарактеризовать возможный прогноз развития аденом по данным маркеров апоптоза и пролиферации.

7. Оценить развитие процесса опухолевой трансформации, используя основные и сочетанные показатели клеток с белками, регулирующими апоптоз > и, пролиферацию; в морфологически не> измененных тканях; при раках и аденомах щитовидной железы.

8. Количественно определить, сопоставить и оценить взаимосвязь основных компонентов активаторов плазминогена урокиназного (иРА) и тканевого ОРА) типа, а также их ингибитора (РА1-1) в цитозолях тканей злокачественных и доброкачественных опухолей щитовидной железы с учетом основных клинических и морфологических характеристик заболевания.

9. Оценить значение и рассчитать частоту встречаемости мутаций гена р53 при доброкачественных и злокачественных новообразованиях и аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, проанализировать частоту мутаций в тканях щитовидной железы, не пораженных опухолевым процессом.

Научная новизна

1. Полученные комплексные данные об иммунной системе организма у больных с аутоиммунными, доброкачественными и злокачественными заболеваниями щитовидной железы позволили раскрыть основные патогенетические механизмы и особенности иммунного ответа, сопровождающие изучаемые патологические процессы.

2. В работе представлены сравнительные данные одновременного исследования цитокинов, хемокина и молекул межклеточной адгезии, разработаны наиболее оптимальные соотношения (индексы) цитокинов.

3. Установлено, что в патогенезе заболеваний щитовидной железы некоторые цитокины играли ключевую роль и не могли быть использованы для диагностики в других исследуемых группах. Так, при раке щитовидной железы определяющее значение играла растворимая форма молекулы адгезии эЕ-БеЬсйп, в патогенезе аденомы щитовидной железы растворимая форма молекул межклеточной адгезии 1-го типа - 51САМ-1, а в патогенезе аутоиммунных заболеваний - интерлейкин-4.

4'. Получены новые данные о количественном г содержании на мембранах иммуннокомпетентных клеток рецепторов инициации апоптоза ТОТ-семейства (РАЭ-Ь) в хелперных и эффекторных субпопуляциях лимфоцитов периферической крови у практически здоровых пациентов и больных папиллярным раком щитовидной железы.

5. В работе впервые комплексно определена взаимосвязь между основными маркерами апоптоза и пролиферации (СЭ95, С095Ь, р53 (р53иш1, р53ЬНеЬ1), Ьс1-2 (Ьс1-2Шт, Ьс1-2Ьг№), Кл-67) в патологически измененных тканях щитовидной железы у больных с аутоиммунными заболеваниями, доброкачественными и злокачественными новообразованиями.

6. Описаны и использованы в дифференциальной диагностике и патогенезе новые сочетанные (комбинированные) фенотипы клеток с маркерами апоптоза и пролиферации (р53/Кл-67, р53/СБ95, Ьс1-2/Кл-67, Ьс1-2/С095, С095/Кл-67, р53/СБ95Ь, СБ95/СБ95Ь, Ьс1-2/СБ95Ь), исследованы плотности распределения (экспрессии) рецепторов/белков на поверхности и внутри изучаемых групп клеток.

7. Представлены новые данные по фенотипическим особенностям основных (СБ95Ь) и сочетанных параметров (Ьс1-2/С095Ь) клеток с использованием маркеров, регулирующих пролиферацию и апоптоз, у больных с разными вариантами (папиллярного и фолликулярного) рака щитовидной железы.

8. Впервые описаны разные варианты аденом щитовидной железы, отличающиеся по фенотипическим характеристикам основных (СЭ95Ь, р53, р53Шт, р53Ые1п, Кл-67, Ьс1-2, Ьс1-2Шт, Ьс1-2Ьп'^1) и сочетанных (р53/Кл-67 и Ьс1-2/С095Ь) параметров клеток с маркерами, участвующими в процессах апоптоза и пролиферации.

9: Представлены данные о сравнительной характеристике «нормальной», морфологически не измененной и патологической ткани щитовидной железы, подверженной доброкачественному (СБ95+, р53(11ГП+, Ьс1-2Л1Х>95Ь) и злокачественному (С095/Кь67) опухолевому процессу, у больных с аденомами и раками в этом органе.

10. Получены новые патогенетические данные по сравнительному исследованию маркеров реваскуляризации при доброкачественном и злокачественном процессе на основе анализа активаторов тканевого и урокиназно-го типа и его ингибитора у больных раками и аденомами щитовидной железы.

Практическая значимость

Комплексный подход к оценке состояния некоторых компонентов иммунной системы у больных с аутоиммунными, доброкачественными и злокачественными новообразованиями позволил составить целостное представление о механизмах нарушения в иммунной системе и способствовал разработке оптимальных диагностических критериев у данных групп пациентов.

Разработаны наиболее оптимальные соотношения (индексы) цитоки-нов, которые можно использовать для дифференциальной диагностики аутоиммунных, доброкачественных и злокачественных заболеваний щитовидной железы.

Осуществлен расчет пороговых значений и диагностических показателей чувствительности, специфичности и точности методов диагностики с использованием цитокинов, хемокина и молекул межклеточной адгезии для улучшения дифференциальной диагностики практически здоровых пациентов, больных с аутоиммунными заболеваниями, аденомами и раками щитовидной железы. Установлено, что в дифференциальной диагностике целесообразнее использовать следующие показатели: между злокачественными и аутоиммунными заболеваниями - БЕ-зеЬсйп, между доброкачественными и аутоиммунными заболеваниями - ИЛ-6 и бГСАМ- 1, между раком и аденомой щитовидной железы - индекс ИЛ-6/у-ИНФ.

Разработана логистическая регрессивная модель дифференциальной I диагностики рака щитовидной железы у больных с новообразованиями щитовидной железы на основе оценки показателей ИЛ-6, БЕ-БеЬкйп и индек са ИЛ-6/у-ИНФ. Полученные данные рекомендуются к использованию - в дополнительном исследовании для выявления рака щитовидной железы на этапе обследования больного.

Доказано, что определение показателей (количество клеток, плотность экспрессии рецепторов/белков) основных и сочетанных маркеров, регуляторов апоптоза и пролиферативной способности исследуемой суспензии клеток может служить дополнительным диагностическим и прогностическим тестом к другим основным инструментальным, лабораторным и морфологическим методам исследования для улучшения диагностики исследуемых заболеваний щитовидной железы.

Рекомендованы к использованию общие и сочетанные показатели маркеров апоптоза и пролиферации с расчетом пороговых значений величин и показателей диагностической эффективности для использования в дифференциальной диагностики аутоиммунных, доброкачественных, злокачественных заболеваний щитовидной железы (С095, СБ95Ь, р53 (р53^т, р53ыт), Ьс1-2 (Ъс\-2(Ит, Ьс1-2Ьпц1и), Кл-67 и р53/Кл-67, р53/С095, Ьс1-2/Кл-67, Ьс1-2/С095, СБ95/Кл-67, р53/СБ95Ь, СБ95/СБ95Ь, Ьс1-2/СЭ95Ь); папиллярного и фолликулярного рака щитовидной железы (СЭ95Ь и Ьс1-2/С095Ь); аденом разных типов (С095Ь, р53, р53а,т, р53Ъпф\ Кл-67, Ьс1-2, Ьс\-2йт, Ьс1-2Ьп®111 и р53/Кл-67, Ьс1-2/СЭ95Ь).

Отсутствие различий в молекулярно-биологических маркерах «нормальных», морфологически не измененных тканей и тканей, взятых из опухоли у больных папиллярным раком щитовидной железы, позволяет врачам-онкологам поставить вопрос о целесообразности полного удаления железы и рекомендовать отказываться от таких органосохраняющих хирургических методов лечения, как секторальные резекции, гемиэктомии.

Использование общих (СБ95Ь) и сочетанных (Ьс1-2/С095Ь) показателей апоптоза и пролиферации помогает на основании фенотипических особенностей разных вариантов рака щитовидной железы провести дополни 18 тельную диагностику и, возможно, в будущем применять ЭТИ'данные для'мо-ниторирования динамики воздействия новых лекарственных средств и для таргетной медикаментозной терапии, в механизмах которых лежит инициализация апоптоза в опухолевых клетках.

Установлено, что применение общих (СЭ95Ь, р53, р53<Ит, р53Ъг'щЫ, Кл-67, Ьс1-2, Ъс\-2й[т, Ьс1-2Ьг'ёЬ1) и сочетанных (р53/Ю-67 и Ьс1-2/СБ95Ь) параметров апоптоза и пролиферации в диагностике аденом щитовидной железы позволяет выявить тип аденом, который фенотипически отличался от основного типа доброкачественных новообразований, а также, возможно, имел более неблагоприятный прогноз.

Доказано, что в дополнительной дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных новообразований щитовидной железы могут быть рекомендованы к использованию значения показателей активаторов урокиназного и тканевого типов и их ингибитора.

Своевременное выявление молекулярно-генетических дефектов — мутаций гена р53 у больных с ненаследственными формами злокачественных и доброкачественных новообразований позволяет на доклинической стадии диагностировать развитие новообразования, своевременно начать терапию и тем самым улучшить прогноз развития заболевания.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту

В практике работы онкологов при дифференциальной диагностике наиболее часто приходится отличать злокачественные новообразования от доброкачественных и аутоиммунных заболеваний щитовидной железы. С помощью клинико-инструментальных методов исследований не всегда можно получить исчерпывающие данные для дифференциальной диагностики, тогда как использование для целей диагностики ключевых параметров иммунной системы помогает получить дополнительную информацию о патологическом процессе.

В дифференциальной, диагностике между практически здоровыми пациентами и пациентами с аутоиммунными, доброкачественными и злокачественными заболеваниями в качестве дополнительных критериев диагностики должны использоваться современные методы диагностики цитокинов, а также разработанные индексы (соотношения) цитокинов.

Использование логистической регрессивной модели, основанной на совместном расчете показателей ИЛ-6, зЕ-БеЬкйп в плазме крови и индекса ИЛ-6/у-ИНФ, позволяет с наиболее высокой эффективностью диагностировать рак у больных с новообразованиями щитовидной железы.

У изучаемых нами патологий отмечаются характерные фенотипиче-ские изменения в общих и сочетанных (комбинированных) показателях количества клеток и экспрессии на/в них молекулярно-биологических маркеров, участвующих в регуляции апоптоза и пролиферации, которые могут использоваться в дополнительной диагностике этих нозологий.

Исследования фенотипа клеток, основанного на мембранных рецепторах и внутриклеточных белках, участвующих в регуляции апоптоза и пролиферации, у больных папиллярным и фолликулярным раком ЩЖ позволили выявить особенности течения патологического процесса при бласттрансфор-мации в зависимости от варианта.

Наличие большого количества клеток с маркерами СЭ95Ь у больных с аденомами щитовидной железы позволяет выделить тип аденом, который отличается более напряженными изменениями в показателях количества клеток, содержащих рецепторы и белки, регулирующие апоптоз и пролиферацию, их экспрессии, и соответственно более худшим прогнозом в развитии и озлокачествлении.

Сравнительная характеристика морфологически не измененных тканей и тканей с опухолевым процессом у больных раками и аденомами щитовидной железы выявила незначительные различия по основным и соче-танным показателям апоптоза и пролиферации, наиболее фенотипически схожие данные были получены в тканях больных раком щитовидной железы.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в лечебную практику и используются в эндокринологических, хирургических, радиохирургическом, лабораторных отделениях Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко МО РФ, 2-го Центрального военного клинического госпиталя им. П.В. Мандрыка МО РФ, 3-го Центрального военного клинического госпиталя им. A.A. Вишневского МО РФ, 5-го Центрального военного клинического госпиталя ВВС МО РФ, 32-го Центрального военно-морского клинического госпиталя МО РФ, 12-го Лечебно-диагностического центра МО РФ. Материалы работы используются в лекциях и практических занятиях на кафедре хирургии Государственного института усовершенствования врачей Министерства обороны Российской Федерации. Изданы методические рекомендации для медицинских учреждений Министерства обороны Российской Федерации «Полимеразная цепная реакция в клинико-диагностической практике многопрофильных лечебных учреждений» (2000).

По результатам научно-практической деятельности оформлено 8 рационализаторских предложений, которые внедрены в практику лечебно-диагностической деятельности Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко и других военно-медицинских учреждений Министерства обороны Российской Федерации.

Апробация диссертации

Диссертация выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских программ Главного военно-медицинского управления МО РФ. Апробация работы проведена на совместной научной конференции кафедры клинической биохимии и лабораторной диагностики ФПДО МГМСУ и лаборатории клинической биохимии НИИ клинической онкологии ГУ РОЩ им. Н.Н.Блохина РАМН 18 мая 2010 г., протокол № 7. Основные положения работы доложены на 20 конференциях: итоговой научнопрактической конференции Главного военного клинического госпиталя I им. H.H. Бурденко МО РФ «Современные подходы к диагностике и лечению злокачественных новообразований» (Москва, 2000); Национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 2000); юбилейной научно-практической конференции «Современная специализированная амбулаторно-поликлиническая помощь в Московском регионе» (Москва, 2001); итоговой научно-практической конференции Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко «Клиническая и экономическая эффективность современных медицинских технологий, методов диагностики и лечения» (Москва, 2001); Всероссийской научной конференции «Биохимия - медицине» (Санкт-Петербург, 2002); юбилейной научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической и военно-морской медицины» (Московская область, г. Железнодорожный, 2003); итоговой научно-практической конференции Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко «Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики и лечения» (Москва, 2003); Третьем съезде онкологов Содружества независимых государств (Минск, 2004); Восьмом Всероссийском научном форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2004); Национальных днях лабораторной медицины России (Москва, 2004); The Tenth Joint Meeting of the International Cytokine Society (ICS) and the International Society for Interferon and Cytokine Research (ISICR) (Puerto Rico, San Juan, 2004); Третьем Всероссийском тиреоидологическом конгрессе «Диагностика и лечение узлового зоба» (Москва, 2004); XII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2005); итоговой научно-практической конференции Главного военного клинического госпиталя им. H.H. Бурденко «Актуальные проблемы клинической онкологии» (Москва, 2005); VI Всероссийском съезде онкологов «Современные технологии в онкологии» (Ростов-на-Дону, 2005); 1-st Joint Meeting of European National Societies of Immunology Under the auspices of EFIS and 16-th European Congress of Immunology (France, Paris, 2006);

17th IFCC - FESCC European Congress of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine; 60th National Congress of the Netherlands Society for Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (NVKC) (Netherland, Amsterdam, 2007); International Federation of Clinical Chemistry - WorldLab - Clinical Chemistry and Laboratory Medicine (Brasil, Fortaleza, 2008); Тринадцатом Всероссийском научном форуме с международным участием им. академика В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2009), Всероссийской юбилейной научно-практической конференции ГВКГ им. Н.Н. Бурденко «Комбинированная и сочетанная патология: проблемы диагностики и лечения в условиях крупных военных лечебных объединений» (Москва, 2010).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 45 научных работ, из них 16 - в центральной печати, изданы одни методические рекомендации, получено 8 рационализаторских предложений.

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 332 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав (обзор литературы, описание материала и методов исследования, собственные результаты и их обсуждение), заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы из 345 источников (125 отечественных и 220 иностранных авторов). Работа иллюстрирована 54 таблицами и 23 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Клиническая лабораторная диагностика», Казаков, Сергей Петрович

2. Результаты исследования цитокинов, хемокина и молекул межклеточной адгезии, соотношений цитокинов у больных с аутоиммунными заболеваниями, доброкачественными и злокачественными новообразованиями позволяют использовать их в дополнительной дифференциальной диагностике этих нозологических форм.

3. Исследования экспрессии РАБ-Ь-рецепторов на иммунокомпетент-ных клетках основных хелперных и эффекторных субпопуляциях лимфоцитов у больных со злокачественными новообразованиями щитовидной железы выявили наличие повышенного количества лимфоцитов с РА8-Ь, а также установили присутствие повышенного (в 100-70 раз) количества клеток с РАБ-Ь на основных (хелперных, эффекторных) субпопуляциях лимфоцитов, что является косвенным признаком противоопухолевой активности иммунной системы.

4. При анализе основных и сочетанных показателей апоптоза и пролиферации в тканях щитовидной железы у больных с аутоиммунными, доброкачественными и злокачественными новообразованиями выявлены фено-типические особенности количественного состава клеток ткани ЩЖ. При АИЗЩЖ по сравнению с новообразованиями ЩЖ отмечается наличие повышенного содержания количества клеток с РАБ-рецептором, РАБ-ЬI рецептором, маркером пролиферации* Кь67, 3-5-кратное увеличение* клеток позитивных по белку Ьс1-2ЬпвЬ1, наиболее выраженное 25-кратное увеличение Ьс1-2/СБ95 клеток. У больных с АЩЖ по сравнению с РЩЖ отмечается наличие повышенного содержания количества клеток с белком р53Ьг1ё1и, Кл-67, увеличение клеток, несущих сочетанные маркеры р53ЛИ)95Ь. У больных с РЩЖ отмечается наличие повышенного содержания клеток с белком р53а'т, минимальными значениями клеток с маркерами пролиферации и апоптоза - Кл-67, р53Ьг№, Ьс1-2, Ьс1-2Ьпе1и.

5. Проведенные исследования фенотипа клеток в тканях щитовидной железы у больных с ненаследственными формами рака (папиллярный, фолликулярный) щитовидной железы выявили характерные различия в фенотипах общих и (СБ95Ь) и сочетанных (Ьс1-2/СБ95Ь) показателей и на их основе позволили классифицировать исследуемые варианты рака щитовидной железы. В дополнительной дифференциальной диагностике фолликулярного и папиллярного вариантов рака определяющее значение имеет показатель количества клеток с С095Ь, который при значениях более 20,64% с достоверностью (р=0,002) и диагностической эффективностью в 99,9% свидетельствовал о наличии фолликулярного рака щитовидной железы.

6. Выявлена группа аденом (аденомы II типа), значительно отличающихся по своим фенотипическим характеристикам, которая характеризовалась повышенным содержанием в суспензии клеток ткани ЩЖ маркеров пролиферации Кь67 и рецепторов с СЭ95Ь, имела более выраженные изменения по количественному составу клеток с р53 и Ьс1-2-белками в р53, р53Ьпе1п, Ьс1-2, Ьс1-2Ьг18'п-позитивных клетках и повышенной плотности распределения этих белков в р53Ьп8'п, Ьс1-2Ьпё'п-клетках, а также большого количества клеток с сочетанными маркерами р53/Ю-67, Ьс1-2/Кь67, СБ95/К1-67, Ьс1-2/СЭ95Ь. Все это может свидетельствовать о неблагоприятном прогнозе развития заболевания. В диагностическом плане для выявления аденом II типа нужно использовать показатели количества клеток р53/Кь67, при значениях. которых более 30,89% с достоверностью (р=0,002) и диагностической эффективностью в 99,9% выявляются аденомы II типа.

7. Сравнительные исследования общих и сочетанных показателей апоптоза и пролиферации в морфологически не измененных и опухолевых тканях у больных с аденомами и раками щитовидной железы, взятых из одной железы, выявили наличие минимальных различий у больных со злокачественными новообразованиями и более выраженных изменений у больных с доброкачественными новообразованиями. Все это свидетельствовало о развитии на молекулярном (клеточном и внутриклеточном) уровне уже начавшихся процессов опухолевой трансформации в визуально и микроскопически не измененных тканях пораженной новообразованием щитовидной железы.

8. Уровень активатора плазминогена урокиназного типа (иРА) прогрессивно возрастает с увеличением стадии заболевания, размера опухоли и наличия регионарных метастазов. Не обнаружено четкой взаимосвязи содержания иРА, 1РА и РА1-1 в злокачественных опухолях щитовидной железы со степенью дифференцировки и типом роста опухолевого процесса.

9. Выявлена частота мутации р53 у больных папиллярным раком ЩЖ -20,8%, аденомой - 9,1%, аутоиммунными тиреоидитами - 7,1%. Такая частота позволяет выполнять исследование на предмет выявления данной мутации для возможности начать противораковые мероприятия на ранних этапах развития патологического процесса в щитовидной железе.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для улучшения дифференциальной диагностики аутоиммунных, доброкачественных и злокачественных заболеваний щитовидной железы должны учитываться особенности нарушения иммунной системы, показателей цитокинов и иных параметров, характеризующих состояние иммунитета.

2. С высокой диагностической эффективностью рекомендуется использовать в дифференциальной диагностике злокачественных и аутоиммунных заболеваний показатели ИЛ-10 (значения более 13,94 пг/мл), зЕ-5е1ес1лп (значения более 45,12 пг/мл), МСР-1 (значения более 170,58 пг/мл), индекс у-ИНФ/ИЛ-10 (значения менее 32,74), доброкачественных и аутоиммунных заболеваний -показатели ИЛ-6 (значения менее 18,57 пг/мл), б1САМ-1 (значения более 304,48 пг/мл), ИЛ-10 (значения более 15,94 пг/мл), индексы ИЛ-6/у-ИНФ (значения менее 256,07), у-ИНФ/ИЛ-4 (значения более 10,09), у-ИНФ/ИЛ-10 (значения менее 48,18), злокачественных и доброкачественных новообразований - показатели ИЛ-6 (значения более 18,16 пг/мл), эЕ-Бексйп (значения более 56,39 пг/мл), индекс ИЛ-6/у-ИНФ (значения более 421,32).

3. Для улучшения диагностической эффективности разработана логистическая регрессивная модель диагностики рака щитовидной железы у больных с новообразованиями (доброкачественными и злокачественными) ЩЖ, основанная на совместном использовании показателей ИЛ-6, эЕ-зеЬсНп и индекса ИЛ-6/у-ИНФ, обладающая более высокой достоверностью и точностью в отношении дифференцированных ненаследственных форм раков щитовидной железы.

4. Рассчитаны пороговые значения для общих и сочетанных показате1 лей апоптоза и пролиферации, которые могут быть использованы в дифференциальной диагностике этих патологий. Предложено их использовать в диагностической практике «нормальной» ткани ЩЖ, ткани больных аутоим-муными, доброкачественными и злокачественными заболеваниями щитовидной железы и в дифференциальной диагностике ткани исследуемых патологий ЩЖ, а также при мониторинге терапии и в перспективе для, иных видов ■•■ ■ ■ ; : . ; ■ 29.2 ; \ ,'. -V ■• • ■' Л:.". ' таргетной» лекарственной терапии, в механизме действия которых мишенями являются пролиферативные и апоптозные белки.

5. Исследованные фенотипические особенности рецепторных и белковых маркеров, участвующих в регуляции апоптоза (СБ95Ь и Ьс1-2/СБ95Ь), в суспензии клеток при папиллярных и фолликулярных раках щитовидной железы, позволяют использовать с высокой эффективностью полученные их пороговые значения для улучшения дифференциальной диагностики на доклиническом этапе обследования пациента.

6. Оценка белков и рецепторов, участвующих в регуляции апоптоза и пролиферации, методом проточной цитометрии (Кл-67, С095Ь, р53 (р53Ьпе1и), Ьс1-2 (Ьс1-2Ьг'®ь), р53/Кл-67, Ьс1-2/Кл-67, СЭ95/Кл-67, Ьс1-2/СБ95Ь) в группе больных АЩЖ позволяет диагностировать аденомы, фенотипически отличные от основного типа аденом, — АЩЖ II типа. Выявленные особенности аденомы II типа характеризуют неблагоприятный прогноз развития патологического процесса и требуют последующего изучения вопроса о разработке новых подходов к терапии пациентов с данной фенотипической формой аденомы ЩЖ.

7. Наличие, по данным общих и сочетанных показателей апоптоза и пролиферации, у больных раком щитовидной железы в морфологически и патологически визуально не измененной ткани щитовидной железы практически похожих фенотипических изменений в тканях, где этот процесс визуализируется морфологами, позволяет рекомендовать онкологам выполнять операции по полному удалению органа и отказаться от использования таких органосохраняющих (паллиативных) оперативных вмешательств, как геми-томия, секторальная резекция щитовидной железы.

8. В целях дополнительной дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных новообразований рекомендуется использовать в практике пороговых значений показатели активаторов плазминогена урокиназного и тканевого типа и их ингибиторы. рецептором, маркером пролиферации. Ki-67, 3-5-кратное увеличение клеток позитивных по белку bcl-2br'sht, наиболее выраженное 25-кратное увеличение bcl-2/CD95 клеток. У больных с АЩЖ по сравнению с РЩЖ отмечается наличие повышенного содержания количества клеток с белком p53bnght, Ki-67, увеличение клеток, несущих сочетанные маркеры p53/CD95L. У больных с РЩЖ отмечается наличие повышенного содержания клеток с белком p53dim, минимальными значениями клеток с маркерами пролиферации и апоптоза-Ki-67, p53bnght, bcl-2, bcl-2br,ght.

5. Проведенные исследования фенотипа клеток в тканях щитовидной железы у больных с ненаследственными формами рака (папиллярный, фолликулярный) щитовидной железы выявили характерные различия в фенотипах общих и (CD95L) и сочетанных (bcl-2/CD95L) показателей и на их основе позволили классифицировать исследуемые варианты рака щитовидной железы. В дополнительной дифференциальной диагностике фолликулярного и папиллярного вариантов рака определяющее значение имеет показатель количества клеток с CD95L, который при значениях более 20,64% с достоверностью (р=0,002) и диагностической эффективностью в 99,9% свидетельствовал о наличии фолликулярного рака щитовидной железы.

6. Выявлена группа аденом (аденомы II типа), значительно отличающихся по своим фенотипическим характеристикам, которая характеризовалась повышенным содержанием в суспензии клеток ткани ЩЖ маркеров пролиферации Ki-67 и рецепторов с CD95L, имела более выраженные изменения по количественному составу клеток с р53 и bcl-2-белками в р53, p53br,ght, bcl-2, bel-2bngh-позитивных клетках и повышенной плотности распределения этих белков в p53bnght, Ьс1-2Ьг'8Ь1-клетках, а также большого количества клеток с сочетанными маркерами p53/Ki-67, bcl-2/Ki-67, CD95/Ki-67, bcl-2/CD95L. Все это может свидетельствовать о неблагоприятном прогнозе развития заболевания. В диагностическом плане для выявления аденом II типа нужно использовать показатели количества клеток p53/Ki-67, при значе

9. Проведение исследований на выявление мутаций в гене р53 в ненаследственных раках щитовидной железы позволяет на более ранних стадиях выявлять начало опухолевого процесса и своевременно начинать проведение терапии, что в конечном итоге будет положительно отражаться на более благоприятном прогнозе заболевания.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Казаков, Сергей Петрович, 2010 год

1. Абраменко И.В., Фильченков A.A. Оценка параметров апоптоза в диагностике онкологических заболеваний, их прогнозе и оптимизации схем терапии // Вопр. онкол. 2003. Т. 49, № 1. С. 21-30.

2. Акимов A.A., Иванов С.Д., Хансон К.П. Апоптоз и лучевая терапия злокачественных новообразований // Вопр. онкол. 2003. Т. 49, № 3. С. 261-269.

3. Абросимов А.Ю., Шкурко O.A. Анализ экспрессии циклина D1 в папиллярных микрокарциномах щитовидной железы // Рос. онкол. журн. 2008. № 3. С. 26-30.

4. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний: иммунные и биохимические феномены и механизмы. Внеклеточные и клеточные механизмы общей иммунодепрессии и иммунной резистентности // Цитокины и воспал. 2004. Т. 3, № 1. С. 8-19.

5. Антонов В.Г., Козлов В.К. Патогенез онкологических заболеваний, цитоплазматические и молекулярно-генетические механизмы иммунной резистентности малигнизированных клеток // Цитокины и воспал. 2004. Т. 3, №2. С. 23-33.

6. Баранова О.В. Сравнительная клинико-морфологическая характеристика узлового зоба, аденомы щитовидной железы и аутоиммунного тирео-идита: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 1999. 29 с.

7. Бартновский А.Э., Белохвостов A.C., Абрамов A.A., Лихин Ф.А. Методические особенности ПЦР-анализа гена р53 в ДНК плазмы и клеток крови онкологических больных // Клин. лаб. диагн. 2003. № 11. С. 19-23.

8. Балаболкин М.И. Эндокринология. М.: Универсум пабли-шинг, 1998. 580 с.

9. Барчук A.C. Современные подходы к диагностике и лечению рака щитовидной железы // Вопр. онкол. 2002. Т. 48, № 4-5. С. 544-550.

10. Белохвостов A.C. Молекулярно-генетическая диагностика циркулирующих в крови онкомаркеров // Лаборатория. 2003. № 3. С. 3-6.

11. Белоусова А.К. Загадки гена опухолевого супрессора р53 // Экспер. онкол. 1996. № 18. С. 197-208.

12. Белоусова C.B., Савченко A.A., Манчук В.Т. и др. Особенности иммунного статуса у больных аутоиммунным тиреоидитом // Мед. иммунол. 2003. Т. 5, № 3-4. С. 246-247.

13. Белушкина H.H., Хасан Х.А., Северин С.Е. Молекулярные основы апоптоза // Вопр. биол. мед. и фарм. хим. 1998. № 4. С. 15-23.

14. Бережная Н.М., Чехун В.Ф. Система интерлейкинов и рак. Киев: ДИА, 2000. 224 с.

15. Беттичер Д. Новые мишени противоопухолевой терапии // Матер, конф.: Современные тенденции развития лекарственной терапии опухолей. М., 1997. С. 10-16.

16. Берштейн Л.М. Рак щитовидной железы: эпидемиология, эндокринология, факторы и механизмы канцерогенеза // Практ. онкол. 2007. Т. 8, № 1.С. 1-8.

17. Бржезовский В.Ж., Любаев В.Л. Диагностика и лечение медуллярного рака щитовидной железы // Практ. онкол. 2007. Т. 8, № 1. С. 29-34.

18. Вагапова Г.Р. Разработка и внедрение в клиническую практику новых алгоритмов диагностики аутоиммунного тиреоидита: Автореф. дис. . д-ра мед. наук. Казань, 2007. 46 с.

19. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы. СПб: Питер, 2001.397 с.

20. Валдина Е.А. Заболевания щитовидной железы: Руководство. СПб: Питер, 2005. 368 с.

21. Владимирская Е.Б., Масчан A.A., Румянцев А.Г. Апоптоз и его роль в развитии опухолевого роста // Гематол. трансфузиол. 1997. № 42. С. 4-9.

22. Воробьев A.A. Принципы классификации и стратегии применения иммуномодуляторов в медицине // Журн. микробиол. 2002. № 4. С. 93-98.

23. Гарбуз H.A. Некоторые аспекты выявления различных видов антитиреоидных антител при аутоиммунной патологии щитовидной железы // Мед. иммунол. 2003. Т. 5, № 3-4. С. 250-251.

24. Геннис Р. Биомембраны: молекулярная структура и функции. М.: Медицина, 1997. 624 с.

25. Генкин A.A. Опухолевые заболевания системы крови: возраст, уровень холестерина и количество эритроцитов // Тер. арх. 1998. № 3. С. 60-66.

26. Герштейн Е.С., Кушлинский Н.Е. Система активации плазмино-гена в оценке прогноза и гормоно-чувствительности рака молочной железы // Вестн. ОНЦ. 1999. № 2. С. 52-59.

27. Глазанова Т.В., Черников P.A., Бубнова JI.H., Шестериков A.C. Особенности иммунного статуса у больных дифференцированным раком щитовидной железы после оперативного вмешательства // Мед. иммунол. 2003. Т. 5, № 3-4. С. 352-353.

28. Глазанов Т.В., Бубнова Л.Н., Трунин Е.М. и др. Продукция некоторых цитокинов у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы // Пробл. эндокринол. 2004. Т. 50, № 3. С. 29-32.

29. Глухов А.И., Харнас С.С., Ипполитов Л.И. и др. Теломераза как потенциальный опухолевый маркер в дифференциальной диагностике ново1 гобразований щитовидной железы и надпочечников // Анналы хир. 2007. № 6. С. 22-25.

30. Гончарова Н.В., Шкода А.П., Космачева С.М. и др. Субпопуляци-онные сдвиги Т-лимфоцитов при аутоиммунных тиреоидитах // Мед. иммунол. 2003. Т. 5, № 3-4. С. 251.

31. Головской Б.В., Шаврин А.Г. Показатели клеточной активности у практически здоровых лиц, имеющих интегральные факторы риска сердечнососудистых заболеваний //Клин. мед. 1999. № 12. С. 27-29.

32. Грачева JT.A. Цитокины в онкогематологии. М.: Алтус, 1996. 168 с.

33. Диагностика и лечение дифференцированного рака щитовидной железы. Клинические рекомендации согласительной комиссии // Пробл. эндокринол. 2008. Т. 54, № 5. С. 39-43.

34. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Марова Е.И. Болезни органов эндокрийной системы: Руководство для врачей. М.: Медицина, 2000. 568 с.

35. Дедов И.И., Трошина Е.А., Мазурина Н.В. и др. Молекулярно-генетические аспекты новообразований щитовидной железы // Пробл. эндокринол. 2000. Т. 46, № 2. С. 22-30.

36. Доценко Э.А., Юпатов Г.И., Новиков Д.К. и др. Холестерин сыворотки крови и состояние системы иммунитета // Журн. микробиол. 2002. № 6. С. 99-105.298 ; ■ . ■■"

37. Жуков С.А., Чугунова JI.A., Тюрин В.П. и др. Заболевания щитовидной железы. M.: ГВКГ им. H.H. Бурденко, 2003. 99 с.

38. Знаменский A.A., Животов В.А., Шпажникова Т.И., Магомедова. Результаты хирургического лечения рака щитовидной железы // Вестн. Нац. мед.-хир. центра им. Н.И. Пирогова. 2006. Т. 1, № 1. G. 111-113.

39. Игнатов П.Е. Иммунитет и инфекция. Возможности управления. М.: Время, 2002. 350 с.

40. Кадагидзе З.Г., Короткова О.В., Заботина Т.Н. Современные методы оценки иммунного статуса у онкологических больных // Клин. лаб. диагн. 2000. № 9. С. 7.

41. Кадагидзе З.Г. Современные подходы к иммунотерапии опухолей // Новости прикл. иммунол. и аллергол. 2001. № 5. С. 12-13.

42. Казанцева И.А., Федосенко А.К., Гуревич JI.E. Иммуногистохи-мические исследования в дифференциальной диагностике доброкачественных и злокачественных поражений щитовидной железы // Арх. патол. 2001. № 4. С. 13-18.

43. Калинин А.П., Майстренко H.A., Ветшев П.С. Руководство по хирургической эндокринологии. СПб: Питер, 2004. С. 854.

44. Карпищенко А.И. Медицинские лабораторные технологии -программы и алгоритмы. СПб: Интермедика, 2002. Т. 2. 654 с.

45. Канцерогенез. М.: Медицина, 2004. 574 с.

46. Кашкин К.Н., Хлгатян C.B., Гурова О.В. и др. Новые мутации в гене р53 человека — регуляторе клеточного цикла и канцерогенеза // Биохимия. 2007. Т. 72. Вып. 03. С. 346-357.

47. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность (лекция) // Клин. лаб. диагн. 1998. № 11. С.21-32.

48. Кашкин К.П., Бехало В.А. Стратегия иммунолабораторных исследований в клинике инфекционных болезней (лекция) // Клин. лаб. диагн. 2004. № 3. С. 23-34.

49. Кашкин К.П. Рецензия на книгу «Введение в молекулярную медицину» / Под ред. М.А. Пальцева // Клин. лаб. диагн. 2006. № 1. С. 52-54.

50. Киселев C.JI. Генная терапия и ее применение для лечения опухолевых заболеваний // Новости прикл. иммунол. и аллергол. 2001. № 5. С. 14-15.

51. Князкин И.В., Цыган В.Н. Апоптоз в онкоурологии. СПб: Наука, 2007. 240 с.

52. Козлов В.К. Иммунопатогенез и цитокинотерапия хирургического сепсиса//Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. 2002. Т. 8, № 2. С. 12-22.

53. Ковальчук JI.B., Павлюк A.C. CD4+, CD25+ иммунорегуляторные (супрессорные?) Т-лимфоциты человека ex vivo и in vitro в норме и при патологии // Журн. микробиол. 2002. № 5. С. 40-45.

54. Коган Е.А., Угрюмов Д.А. Соотношение процессов пролиферации и клеточной гибели в немелкоклеточном раке легкого с железистой диффе-ренцировкой на разных стадиях опухолевой прогрессии // Арх. патол. 2002. Вып. 1.С. 33-37.

55. Копнин Б.П. Механизм действия онкогенов и опухолевых супрес-соров // Матер. 7-й Рос. онкол. конф.; Москва, 25-27 нояб. 2003 г. М., 2003. С. 24-56.

56. Кулаков В.И., Сухих Г.Т., Гатаулина Р.Г. Апоптоз в клинике гинекологических заболеваний // Пробл. репрод. 1999. № 2. С. 15-26.

57. Кушлинский Н.Е. Возможности, неудачи и перспективы исследования опухолевых маркеров в современной онкологической клинике. Ч. 2 (лекция) // Заочная академия последипломного образования. 1999. С. 25-32.

58. Кушлинский Н.Е., Трапезников Н:Н. Современные возможности клинической биохимии в онкологии. Последние факты и новые концепции // Клин. лаб. диагн. 2000. № 9. С. 3-5.

59. Кушлинский Н.Е., Тарасова Т.А., Соловьев Ю.Н. Интерлейкин-6 и его растворимый рецептор при опухолях костей // Вопр. онкол. 2002. Т. 48, № 4-5. С. 588-592.

60. Летягин В.П., Тупицын H.H., Артамонова Е.В. Варианты имму-нофенотипа рака молочной железы и их клиническое значение для прогноза // Тез. докл. 7-го Рос. онкол. конгр. М., 2003. С. 18-21.

61. Лихтенштейн A.B., Шапот B.C. Опухолевый рост: ткани, клетки, молекулы // Патол. физиол. 1997. № 3. С. 35-48.

62. Лопухин Ю.М., Арчаков А.И., Владимиров Ю.А., Коган Э.М. Холестериноз. М.: Медицина, 1993. 256 с.

63. Лукьянова Н.Ю., Кулик Г.И., Чехун В.Ф. Роль генов р53 и bcl-2 в апоптозе и лекарственной резистентности опухолей // Вопр. онкол. 2000. Т. 46, №2. С. 121-128.

64. Лушников Е.Ф., Абросимов А.Ю., Шкурко O.A. Анализ экспрессии MUC1, ß-катенина и циклина D1 в папиллярном раке щитовидной железы: теоретические и практические аспекты // Тез. II конф.: Клиническая морфология эндокринных желез. М., 2007. С. 103-109.

65. Марченко И.А., Глухов А.И., Бритвин Т.А. и др. Особенности экспрессии гена ММР-7 при новообразованиях щитовидной железы // Матер. XII Рос. онкол. конгр.; Москва, 18-20 нояб. 2008 г. М., 2008. С. 171.

66. Марченко И.А. Исследование диагностической значимости тело-меразы и других маркеров злокачественной трансформации при новообразованиях щитовидной железы человека: Автореф. дис. . канд. биол. наук.t1. М., 2009. 24 с.

67. Марченко И.А., Глухов А.И., Зимник О.В. и др. Экспрессия моле-кулярно-биологических маркеров в опухолях щитовидной железы // Вопр. биол., мед. и фармацевт, хим. 2009. № 3. С. 29-32.

68. Михнин А.Е. Рак щитовидной железы: диагностика, классификация, стадирование // Практ. онкол. 2007. Т. 8, № 1. С. 17-25.

69. Назаренко Г.И., Кишкун A.A. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. М.: Медицина, 2000. 541 с.

70. Новик A.A., Волошин С.В., Мельниченко В.Я. и др. Инфекционные осложнения в онкологии // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. 2002. Т. 8, № 2. С. 31-37.

71. Огурцов Р.П., Писаревский П.В., Сергеева Е.П. и др. Особенности синтеза фактора некроза опухоли в условиях гиперлипидемии // Иммунология. 1998. №6. С. 20-21.

72. Останин A.A. Иммунопатогенетические аспекты и цитокинотера-пия хирургической инфекции: Дис. . д-ра мед. наук. Новосибирск, 1999. 236 с.

73. Пальцев М.А., Коган Е.А., Тунцова О.И. Иммуногистохимия биомолекулярных маркеров раннего рака щитовидной железы // Арх. патол. 1997. Вып. 6. С. 18-23.

74. Пальцев М.А. Введение в молекулярную медицину. М.: ОАО «Издательство „Медицина"», 2004. 495 с.

75. Пинегин Б.В., Ярилин A.A., Мазуров Д.В. и др. Проточная лазерная цитометрия в оценке иммунной системы человека // Журн. микробиол. 2002. №6. С. 105-111.

76. Пинский С.Б., Дворниченко В.В., Белобородов В.А. Опухоли щитовидной железы. Иркутск: ИГМУ, 1999. 320 с.

77. Пожарисский K.M., Леенман Е.Е. Значение иммуногистохимиче-ских методик для определения характера лечения и прогноза опухолевых заболеваний // Арх. патол. 2000. Вып. 5. С. 3-11.

78. Ребров О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера, 2002. 312 с.

79. Ровенский Ю.А. Клеточные и молекулярные механизмы опухолевой инвазии // Биохимия. 1998. Т. 63, № 9. С. 1204-1221.

80. Рожкова Е.Б. Экспрессия р53 и EGFR в папиллярном раке щитовидной железы // Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины: III Конф. мол. ученых России с межд. участ. М., 2004. С. 232-233.

81. Рожкова Е.Б., Коган Е.А., Sobrinho-Simoes М. и др. Онкомаркеры в дифференциальной диагностике и прогнозе при папиллярном раке щитовидной железы // II Всерос. съезд патологоанат. М., 2006. Т. II. С. 355-357.

82. Рожкова Е.Б., Коган Е.А., Пальцев М.А. Мутации гена RAS в папиллярном раке щитовидной железы // Молекул, мед. 2007. № 1. С. 37-41.

83. Рожкова Е.Б. Онкомаркеры папиллярного рака щитовидной железы: Автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2007. 24 с.

84. Румянцева У.В., Румянцева П.О., Ильин А.А. Клинико-генетические аспекты спорадического немедуллярного рака щитовидной железы // Клин, эксперим. тиреоидол. 2006. Т. 2, № 1. С. 16-20.

85. Свиридова Т.Е., Коган Е.А., Пальцев М.А., Середин В.П. Гистологические и молекулярно-биологические маркеры злокачественности в различных вариантах папиллярного рака щитовидной железы // Арх. патол. 2002. № 6. С. 19-23.

86. Сметник В.П. Половые гормоны и молочная железа // Гинекология. 2002. № 2. С. 133-136.

87. Смирнов В.В., Карпищенко А.И., Скибо И.И. и др. Исследование тиреотропных гормонов в сыворотке крови больных раком щитовидной железы // Тез. докл. всерос. науч. конф.: Биохимия медицине. СПб, 2002. С. 82-83.

88. Соколова О.В. Иммуногистохимическое исследование фолликулярных опухолей щитовидной железы разной степени злокачественности // Учен, записки СПб ГМУ им. акад. И.П. Павлова. 2008. Т. 15, № 3. С. 48-51.

89. Соколова О.В. Дифференциально-диагностические критерии фолликулярных опухолей щитовидной железы разной степени злокачественности: Автореф. дис. . канд. мед. наук. СПб, 2009. 22 с.

90. Скуинь JI.M., Кашкин К.П. Иммунологические исследования в онкологической клинике // Новости прикл. иммунол. и аллергол. 2001. № 5. С. 1-3.

91. Славина Е.Г. Модуляция цитотоксического действия противоопухолевых средств in vitro интерфероном: связь с гиперэкспрессией mdr-1 и bcl-2 // Аллергол. и иммунол. 2000. Т. 1, № 2. С. 170-171.

92. Суркина И.Д., Степура О.Б., Пак JI.C. и др. Иммуно-интерфероновая система и сердечно-сосудистые заболевания // Кардиология. 1999. № 4. С. 59-62.

93. Телетаева Г.М. Цитокины и противоопухолевый иммунитет // Практ. онкол. 2007. Т. 8, № 4. С. 210-218.

94. Терещенко И.В. Патогенез, диагностика и лечение субклинического гипотиреоза//Клин. мед. 2000. № 9. С. 8-13.

95. Титов В.Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие интерлейкина-1, интерлейкина-6 и активность гипоталамо-гипофизарной системы (Обзор литературы) // Клин. лаб. диагн. 2003. № 12. С. 3-10.

96. Тотолян A.A., Фрейдлин И.С. Клетки иммунной системы. СПб: Наука, 2001.390 с.

97. Трапезникова М.Ф., Шибаев А.Н., Миронова О.С. и др. Ангио-генные факторы в сыворотке крови больных раком и доброкачественной гиперплазией предстательной железы // Тез. докл. всерос. науч. конф.: Биохимия медицине. СПб, 2002. С.89.

98. Трофимова Е.Б. Папиллярный рак щитовидной железы (Клинико-морфологическое исследование): Дис. . канд. мед. наук. М., 1994. 109 с.

99. Трошина Е.А. Значение опухолевого маркера р53 и уровня стабильного йода в дифференциальной диагностике новообразований щитовидной железы: Дис. . канд. мед. наук. М., 1996. 110 с.

100. Тунцова О.И. Морфологическая и молекулярно-генетическая характеристика рака щитовидной железы: Дис. . канд. мед. наук. М., 1998. 143 с.

101. Фрейдлин И.С. Паракрийные и аутокрийные механизмы цитоки-новой иммунорегуляции // Иммунология. 2001. № 5. С. 4-7.

102. Хайдуков C.B., Зурочка A.B. Проточная цитометрия как современный метод анализа в биологии и медицине // Мед. иммунол. 2007. Т. 9, № 4-5. С. 373-378.

103. Хайдуков C.B., Зурочка A.B. Расширение возможностей метода проточной цитометрии для клинико-иммунологической практики // Мед. иммунол. 2008. Т. 10, № 1. С. 5-12.

104. Харидити Т.Ю. Активаторы плазминогена урокиназного (иРА) и тканевого (tPA) типа и их ингибитор (PAI-1) при заболеваниях щитовидной железы: Дис. канд. мед. наук. М., 2001. 104 с.

105. Хвостовой В.В., Киселев И.Л., Романищев В.Е. Анализ качества супрессивной гормонотерапии после оперативного лечения рака щитовидной железы // Тез. докл. 7-го Рос. онкол. конгр. М., 2003. С. 215.

106. Цыган В.Н. Актуальные проблемы иммунологии. СПб: Гумани-стика, 2004. 47 с.

107. Цыгин А.Н., Мискина И.Н., Рябиков О.П. и др. Уровень аполипо-протеидов и уровень бластной трансформации лимфоцитов у детей со стеро-идчувствительным нефротическим синдромом // Иммунология. 1996. № 3. С.63-64.

108. Чиссов В.И., Дарьялова С.Л. Избранные лекции по клинической онкологии. М., 2000. 735 с.

109. Шанцева Т.А., Мухина М.С. Антиген Ki-67 в оценке опухолевой пролиферации. Его структура и функции // Вопр. онкол. 2004. Т. 50, № 2. С. 157-164.

110. Шилин Д.Е. Исследование антитиреоидных антител и тиреогло-булина в диагностике и контроле терапии заболеваний щитовидной железы // Лаборатория. 1998. № 11. С. 3-6.

111. Шкурко О.А. Клинико-морфологические и иммуногис-го-химические факторы прогноза папиллярного рака щитовидной! железы // Вонр. онкол. 2008. Т. 54, № 1. С. 19-24.s'

112. Юпатов Г.И., Доценко Э.А., Путилина Т.А. и др. Взаимосвязь иммунной и липидтранспорной систем организма // Иммунопатол., аллергол инфектол. 1999. № 1. С. 38-42.

113. Ярилин А.А. Апоптоз. Природа феномена и его роль в Целостности организма // Патол. физиол. 1998. № 2. С. 38-48.

114. Abrosimov A., Saenko V., Meirmanov S. et al. The cytoplasmic expression of MUC1 in papillary thyroid carcinoma of different histological variants and its correlation with cyclin Dl overexpression // Endocrine Pathology 2007. Vol. 18, N2. P. 68-75.

115. Almudevar E., Puras A., De Miguel C. et al. Value of the Expression of p21, RAS, P53, Bcl-2 Oncoproteins and Ki-67(MIB-1) Antigen of Cellular

116. Proliferation in the Diagnosis and Prognosis of Thyroid« //An. Sist. Sanit. Navar. 2000. Vol. 23; N 2. P. 247-255.

117. Andreasen P.A., Georg B., Lund L.R. et al. Plasminogen activator inhibitors: hormonally regulated serpins // Mol. Cell Endocrinol. 1990. Vol. 68, N l.P. 1-19.

118. Andrikoula M., Tsatsoulis A. The role of Fas-mediated apoptosis in thyroid disease // Eur. J. Endocrinol. 2001. Vol. 144, N 6. P. 561-568.

119. Annacker O., Pimenta-Araujo R., Burlen-Defranoux O. et al. CD4+CD25+ T cells regulate the expansion of peripheral CD4 T cells through the production of IL-10 //J. Immunol. 2001. Vol. 166, N 5. P. 3008-3018.

120. Akinci B., Comlekci A., Yener S. et al. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor antigen levels are inversely correlated with plasminogen activator inhibitor-1 antigen levels in hyperthyroid patients // Endocr. J. 2007. Vol. 54, N 4. P. 593-599.

121. Al-Humaidi M.A. Serum cytokines levels in Graves" disease // Saudi. Med. J. 2000. Vol. 21, N 7. P. 639-644.

122. Arscott P.L., Stokes T., Myc A. et al. Fas (CD95) expression is up-regulated on papillary thyroid carcinoma // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84, N 11. P. 4246-4252.

123. Asakawa H., Kobayashi T. The secration of cytokines and granulocyte colony stimulating factor by anaplastic and poorly differentiated thyroid carcinoma cell lines // Anticancer Res. 1999. Vol. 19, N IB. P. 761-764.

124. Asanuma K., Sugenoya A., Ohashi T. et al. Pure clear cell papillary thyroid carcinoma with chronic thyrioditis: Report of a case // Surg. Today. 1998. Vol. 28, N 4. P. 464-466.

125. Aust G., Scherbaum W.A. Expression of cytokines in the thyroid: thyrocytes as potential cytokine producers // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 1996. Vol. 104 (suppl. 4). P. 64-67.

126. Azuma T., Takahashi T., Kunisato A. et al. Human CD4+CD25+ regulatory T cells suppress NKT cell functions // Cancer Res. 2003. Vol. 63, N 15, P. 4516-4520.

127. Bai X.Z., Masters J.R., Donoghue N. et al. Prognostic markers in clinically localized prostate cancer // Int. J. Oncol. 1999. Vol. 14, N 4. P. 785-791.

128. Basolo F., Pollina L., Fontanini G. et al. Apoptosis and proliferation in thyroid carcinoma: correlation with bcl-2 and p53 protein expression // Br. J. Cancer. 1997. Vol. 75, N4. P. 537-541.

129. Basolo F., Fiore L., Pollina L. et al. Reduced expression of interleukin 6 in undifferentiated thyroid carcinoma: in vitro and in vivo studies // Clin. Cancer Res. 1998. Vol. 4, N 2. P. 381-387.

130. Basolo F., Fiore L., Baldanzi A. et al. Suppression of Fas expression and down-regulation of Fas ligand in highly aggressive human thyroid carcinoma // Lab. Invest. 2000. Vol. 80, N 9. P. 1413-1419.

131. Becerra A., Bellido D., Luengo A. et al. Lipoprotein(a) and other lipoproteins in hypothyroid patients before and after thyroid replacement therapy // Clin. Nutr. 1999. Vol. 18, N 5. P. 319-322.

132. Bell W.R. The fibrinolytic system in neoplasia // Semin. Trombo. Hemostas. 1996. Vol. 22, N 6. P. 459-478.

133. Bengtsson A., Johansson C., Linder M.T. et al. Not only Th2 cells but also Thl and ThO cells express CD30 after activation // J. Leukoc. Biol. 1995. Vol. 58, N 6. P.683-689.

134. Bergh J. Importance of p53 in the diagnosis and treatment of cancer // 23 ESMO congress, Athens, Greece / Educational book. 1998. P. 179-186.

135. Boltze C., Schneider-Stock R., Meyer F. et al. Maspin in thyroid cancer: its relationship with p53 and clinical outcome // Oncol. Rep. 2003. Vol. 10, N6. P. 1783-1787.

136. Bossowski A., Urban M., Gardziejczyk M. et al. Serum levels of adhesion molecules in children and adolescents with immune and non-immune thyroid diseases // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. 2000. Vol. 13, N 8. P. 1067-1072.

137. Bossowski A., Czarnocka B., Stasiak-Barmuta A. Analysis of Fas, Fas-L and Caspase-8 expression in thyroid gland in young patients with immune and non-immune thyroid diseases // Endokrynol. Pol. 2007. Vol. 58, N 4. P. 303-313.

138. Bhatnagar A., Wig J.D., Majumdar S. Expression of activation, adhesion molecules and intracellular cytokines in acute pancreatitis // Immunol. Lett 2001. Vol. 77, N3. P. 133-141.

139. Bretz J.D., Baker J.R. Apoptosis and autoimmune thyroid disease: following a TRAIL to thyroid destruction? // Clinical Endocrinology. 2001. Vol. 55, N l.P. 1-11.

140. Camara N.O., Sebille F., Lechler R.I. Human CD4+CD25+ re^jj^ cells have marked and sustained effects on CD8+ T cell activation // H^ur j Immunol. 2003. Vol. 33, N 12. P. 3473-3483.

141. Campos L., Rovvulut J.P., Sabido O. et al. High expression of bcl-2 protein in acute mieloid leukemia cell is associated with poor resp«^^^ chemotherapy // Blood. 1993. Vol. 81, N 11. P. 3091-3096.

142. Celik I., Akalin S., Erbas T. Serum level of IL-6 and T><r|- .inhyperthyroid patients before and after propylthiouracil treatment // I^ur J Endocrinol. 1995. Vol. 132, N 6. P. 668-672.

143. Clausen J., Vergeiner B., Enk M. et al. Functional significance of the activation-associated receptors CD25 and CD69 on human NK-cells and ISJJC-like T-cells // Immunobiology. 2003. Vol. 207, N 2. P. 285-293.

144. Corrales J.J., Orfao A., Miralles J.M. et al. Immunological features of sporadic multinodular goiter // Clin. Investig. 1993. Vol. 71, N 7. P. 552-55

145. Cosmi L., Liotta F., Lazzeri E. et al. Human CD8+CD25+ thymocytes share phenotypic and functional features with CD4+CD25+ regulatory thymocytes // Blood. 2003. Vol. 102, N 12. P. 4107-4114.

146. Charlton B., Lafferty KJ. The Thl/Th2 balance in autoimmunity // Curr. Opin. Immunol. 1995. Vol. 7, N 6. P. 793-798.

147. Chen S., Fazle Akbar S.M., Zhen Z. et al. Analysis of the expression of Fas, FasL and Bcl-2 in the pathogenesis of autoimmune thyroid disorders // cen Mol. Immunol. 2004. Vol. 1, N 3. P. 224-228.

148. Chopra I.J., Saane S., Teco G.N. A study of the serum concentration of TNF-a in thyroidal and non-thyroidal illnesses // J. Clin. Endocrin. Metab. 1991. Vol. 72, N5. P. 1113-1116.

149. Cubellis M.V., Nolli M.L., Cassani G. et al. Binding of sigle-chain pro-urokinase to the urokinase receptor of human U937 cells // J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261, N 34. P. 15819-15822.

150. Curtiss L.K., DeHeer D.H., Edgington T.S. In vivo suppression of the primary immune response by a species of low-density serum lipoprotein // J. Immunol. 1977. Vol. 118, N 2. P. 648-652.

151. Dano K., Andreasen P.A., Grondahl-Hansen J. et al. Plasminogen activators, tissue degradation and cancer // Adv. Cancer Res. 1985. Vol. 44. P. 139-266.

152. Dass K., Ahmad A., Azmi A.S. et al. Evolving role of uPA/uPAR system in human cancers // Cancer Treat Rev. 2008. Vol. 34, N 2. P. 122-136.

153. Davies L., Welch H.G. Increasing incidence of thyroid cancer in the United States, 1973-2002 // JAMA. 2006. Vol. 295, N 18. P. 2164-2167.

154. DeLellis R.A. Pathology and genetics of thyroid carcinoma // J. Surg. Oncol. 2006. Vol. 94, N 8. P. 662-669.

155. Demir T., Akinci B., Comlekci A. et al. Levothyroxine suppression treatment for benign thyroid nodules alters coagulation // Clin. Endocrinol. 2009. Vol. 71, N3. P. 446-450.

156. De Sanctis J.B., Blanca I., Rivera H., Bianco N.E. Expression of low-density lipoprotein receptors in peripheral blood and tonsil B lymphocytes // Clin. Exp. Immunol. 1998. Vol. 113, N 2. P. 206-212.

157. Der Prete G.E., Tiri A., De Carli M. et al. High potential to tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) production of thyroid infiltating T limphocytes in

158. Hashimoto"s thyroiditis: a peculiar feature of destructive thyroid autoimmunity // Autoimmunity. 1989. Vol. 4, N 4. P. 267-276.

159. Dewaraja R., Tanigawa T., Araki S. et al. Decreased cytotoxic lymphocyte counts in alexithymia // Psychother Psychosom. 1997. Vol. 66, N 2. P. 83-86.

160. Duggan C., Kennedy S., Kramer M.D. et al. Plasminogen activator inhibitor type 2 in breast cancer // Br. J. Cancer. 1997. Vol. 76, N 5. P. 622-627.

161. Duffy M.J., Reilly D., O'Sullivan C. et al. Urokinase-plasminogen activator, a new and independent prognostic marker in breast cancer // Cancer Res. 1990. Vol. 50, N 21. P. 6827-6829.

162. Duffy M.J., Maguire T.M., McDermott E.W. et al. Urokinase plasminogen activator: a prognostic marker in multiple types of cancer // J. Surg. Oncol. 1999. Vol. 71, N 2. P. 130-135.

163. Dullaart R.P., van Doormaal J.J., Hoogenberg K., Sluiter W.J. Triiodothyronine rapidly lowers plasma lipoprotein (a) in hypothyroid subjects // Neth. J. Med. 1995. Vol.46, N 4. P. 179-184.

164. Eaton D.L., Scott R.W., Baker J.B. Purification of human fibroblast urokinase proenzyme and analysis of its regulation by proteases and proase nexin // J. Biol. Chem. 1984. Vol. 259, N 10. P. 6241-6247.

165. Edgington T.S., Cuurtiss L.K. Plasma lipoproteins with bioregulatory properties including the capacity to regulate lymphocyte function and the immune response//Cancer Res. 1981. Vol. 41, N9. P. 3786-3788.

166. Ellis V., Behrendt N., Damo K. Plasminogen activation by receptor-bound urokinase//J. Biol. Chem. 1991. Vol. 266, N19. P. 12752-12758.

167. Erem C., Deger O., Bostan M. et al. Plasma lipoprotein (a) concentrations in hypothyroid, euthyroid and hyperthyroid subjects // Acta Cardiol. 1999. Vol. 54, N2. P. 77-81.

168. Erem C. Blood coagulation, fibrinolytic activity and lipid profile in subclinical thyroid disease: subclinical hyperthyroidism increases plasma factor X activity // Clin. Endocrinol. (Oxf). 2006. Vol. 64, N 3. P. 323-329.

169. Feng C., Woodside K.J., Vance. B.A. et al. A potential role for CD69 in thymocyte emigration // International Immunology. 2002. Vol. 14, N 6. P. 535-544.

170. Foekens J.A., Berns E.M., Look M.P. et al. Molecular and Clinical Endocrinology (Vol. 1) /Ed. I. R. Pasqualini. Hormone Dependent Cancer / Eds. J.R. Pasqualini, B.S. Katzenellebogen. New York, 1996. P. 217-253.

171. Fryknas M., Wickenberg-Bolin U., Goransson H. et al. Molecular markers for discrimination of benign and malignant follicular thyroid tumors // Tumour Biol. 2006. Vol. 27, N 4. P. 211-220.

172. Gaidano G., Ballerini P., Gong J.Z. et al. P53 mutation in human limphoid malignancies: association with Burkitt lymphoma and chronic limphocytic leukemia // Proc. Mat. Acad. Sci. USA. 1991. Vol. 88, N 12. P. 5413-5417.

173. Glukhov A.I., Marchenko I.A., Zimnik O.V. et al. Study of hTERT and c-myc expression and telomerase activity ins neoplastic thyroid tissues and autoimmune thyroiditis // Cancer, cell death and differentiation: XXIII International

174. Academy of Tumor Marker Oncology conference, Triest, Italy, October 19-21 2007. Triest, 2007. P. 17.

175. Goulvestre C., Batteux F., Charreire J. Chemokines modulate experimental autoimmune thyroiditis through attraction of autoreactive or regulatory T-cells // Eur. J. Immunol. 2002. Vol. 32, N 12. P. 3435-3442.

176. Goto A., Sakamoto A., Machinami R. An immunohistochemical analysis of cyclin Dl, p53, and p21wafl/cipl proteins in tumors originating from the follicular epithelium of the thyroid gland // Pathol. Res. Pract. 2001. Vol. 197, N4. P. 217-22.

177. Graeff H., Harbeck N., Pache L. et al. Prognostic impact and clinical relevance of tumor-associated proteases in breast cancer // Fibrinolysis. 1992. N 6 (suppl. 4). P. 45-53.

178. Guthbert J.A., Lipsky P.E. Low-density lipoprotein (LDL) and lymphocyte responses: direct suppression by native LDL and indirect inhibition from zinc chelation by contaminating EDTA // Biochim. Biophys. Acta. 1986. Vol. 2, N2. P. 210-219.

179. Guthbert J.A., Lipsky P.E. Regulation of lymphocyte proliferation by cholesterol: the role of endogenous sterol metabolism and low-density lipoprotein receptors // Int. J. Tissue React. 1987. Vol. 9, N 6. P. 447-457.

180. Guyetant S., Michalak S., Valo I., Saint-Andre J.P. Diagnosis of the follicular variant of papillary thyroid carcinoma. Significance of immunohistochemistry // Ann. Pathol. 2003. Vol. 23, N 1. P. 11-20.

181. Hakulinen P., Kosma V.M., Komulainen H. Expression of p53 and p21 Ki-ras proteins in rat thyroid gland tumors induced by 3-chloro-4-(dichloromethyl)-5-hydroxy-2(5H)-furanone (MX) // Anticancer Res. 2002. Vol. 22, N 2A. P. 703-706.

182. Halazonetis T.D., Gorgoulis V.G., Bartek J. An oncogene-induced DNA damage model for cancer development // Science. 2008. Vol. 319, N 5868. P. 1352-1355.

183. Hall P.A. Assessment of cell prolifiration markers with particular emphasis on Ki-67 and PCNA // A report for DAKO, June, 1993. 7 p.

184. Hall S.W., Humphries J.E., Gonias S.L. Ingibition of cell surface receptor-bound plasmin by alpha 2-antiplasmin and alpha 2-macroglobulin // J. Biol. Chom. 1991. Vol. 266, N 19. P. 12329-12336.

185. Harris C. Structure and function of the p53 tumor supressor gene: Clues for rational cancer therapeutic strategies // J. Nat. Cancer Inst. 1996. Vol. 88, N20. P. 1442-1455.

186. Hedlund G., Hansson J., Ericsson P.O. et al. Expression of CD1 la and CD45R isoforms defines distinct subsets of CD8+ TCR alpha beta and TCR gamma delta CTL in vivo // Immunol. Rev. 1995. Vol. 146. P. 82-94.

187. Heiniger H.J., Chen H.W., Boissonneault G.A. et al. The role of cholesterol and its biosynthesis in lymphocyte prolifiration and differentiation // Ann. N.Y. Acad. Sci. 1985. Vol. 459. P. 111-128.

188. Herszenyi L., Plebani M., Carraro P. et al. The role ofand serine proteases in colorectal carcinoma // Cancer. 1999. Vol. 86, j1. P. 1135-1142.

189. Heuer M., Aust G., Ode-Hakim S., Scherbaum W.A. Diffe^^ cytokine mRNA profiles in Grave's disesese, Hashimoto's thyroiditis and. ;n.on autoimmune thyroid disorders determined by quantitative RT-PCR // Tlxy-j-^^ 1996. Vol. 6, N2. P. 97-106.

190. Hildenbrand R., Glienke W., Magdolen V. et al. Urokinase rec^-p^ localization in breast cancer and bening lesions assessed by in situ hybridi^^^- ^ and immunohistochemistry // Histochem. Cell Biol. 1998. Vol. 110, N 1. P. 27^3 ^

191. Hinze R., Gimm O., Taubert H. et al. Regulation of prolifiratior^ ^^ apoptosis in sporadic and hereditary medullary thyroid carcinomas and. tliejr putative precursor lesions // Virchows Arch. 2001. Vol. 437, N 3. P. 256-263.

192. Hoffman-Goetz L. Effect of acute treadmill exercise on LFA-1 an-K expression in murine splenocytes // Anticancer Res. 1995. Vol. 15, "Kf P. 1981-1984.

193. Hoflich C., Docke W., Busch A. et al. CD45RAbnght/ CDllabri8ht C£>8+ T-cells: effector T-cells // International Immunology. 1998. Vol. 10, ^ P. 1837-1845.

194. Holmberg L., Kristoffersson A.C., Lecander I. et , Immunoradiometric quantification of tissue plasminogen activator secreted by fej-aj organs. Comparison with urokinase // Scand. J. Clin. Lab. Invest. 1982. Vol 42 N 4. P. 347-354.

195. Horii A., Yoshida J., Sakai M. et al. Ki-67 positive fractions in benign and malignant thyroid tumours: application of flow cytometry // Acta Otolaryngol. 1999. Vol. 119, N 5. P. 617-620.

196. Horvatic H.G., Herceg D., Kralik M. et al. Urokinase-type plasminogen activator and its inhibitor in thyroid neoplasms: a cytosol study // Wien. Klin. Wochenschr. 2006. Vol. 118, N 19-20. P. 601-609.

197. Ichinose A., Fujikawa K., Suyama T. The activation of pro-urokinase by plasma kallikrein and ist inactivation by thrombin // Ibid. 1986. Vol. 261, N 8. P. 3486-3489.

198. Ignar D.M., Andrews J.L., Witerspoon S.M. Inhibition of establishment of primary and micrometastatic tumors by a urokinase plasminogen activator receptor antagonist // Clin. Exp. Metastasis. 1998. Vol. 16, N 1. P. 9-20.

199. Ito Y., Yoshida H., Nakano K. et al. Bag-1 expression in thyroid neoplasm: its correlation with Bcl-2 expression and carcinoma dedifferentiation // Anticancer Res. 2003. Vol. 23, N IB. P. 569-576.

200. Kebebew E., Peng M., Reiff E. et al. ECM1 and TMPRSS4 are Diagnostic markers of Malignant Thyroid neoplasms and improve the accuracy of fine needle aspiration biopsy // Ann. Surg. 2005. Vol. 242, N 3. P. 353-363.

201. Kern F., Docke W.D., Reinke P., Volk H.D. Discordant expression of LFA-1, VLA-4alpha, VLA-beta 1, CD45ro and CD28 on T-cell subsets: evidence for multiple subsets of "memory" T-cells // Int. Arch. Allergy Immunol. 1994. Vol. 104, N 1. P. 17-26.

202. Khan A., Baker S.P., Patwardhan N.A., Pullman J.M: CD57 (leu-7) Expression is helpful in diagnosis of the follicular variant of papillary thyroid carcinoma // Virchows Arch. 1998. Vol. 432, N 5. P. 427-432.

203. Kobayashi H., Schmitt M., Goretzki L. et al. Cathepsin В efficiently activates the soluble and the tumor cell receptor-bound from of the proenzyme urokinase-type plasminogen activator (pro-uPA) // J. Biol. Chem. 1991. Vol. 266, N8. P. 5147-5152.

204. Kolomecki K., Maciaszczyk P., Stepien H. et al. P53 concentration and soluble FasL (sFasL) serum level as indicators of apoptosis in patients with benign and malignant thyroid tumors // Bratisl. Lek. Listy. 2005. Vol. 106, N 10. P. 297-300.

205. Komminoth P. The RET proto-oncogene in medullary and papillary thyroid carcinoma // Virchows Arch. 1997. Vol. 431, N 1. P. 1-9.

206. Kondera-Anasz Z., Mertas A., Jochemczyk J., Starzewski J. Level of neopterin in blood serum in selected thyroid diseases // Pol. Arch. Med. Wewn. 1997. Vol. 97, N 5. P. 418-425.

207. Kruithof E.K.O., Vassalli J.D., Schleuning W.D. et al. Purification and characterization of a plasminogen activator ingibitor from the histiocytic lymphoma cell line U-937//J. Biol. Chem. 1986. Vol. 261, N24. P. 11207-11213.

208. Kruse C.A., Beck L.T. Artificial-capillary-system development of human alloreactive cytotoxic T-lymphocytes that lyse brain tumours // Biotechnol. Appl. Biochem. 1997. Vol. 25, N 3. P. 197-205.

209. Kurozumi K., Nakao K., Nishida T. et al. Significance of biologic aggressiveness and proliferating activity in papillary thyroid carcinoma // World J. Surg. 1998. Vol. 22, N 12. P. 1237-1242.

210. Kusenda J. Bcl-2 family proteins and leukemia // Neoplasma. 1998. Vol. 45, N3. P. 117-122.

211. Kusunoki T., Nishida S., Kimoto-Kinoshita S. et al. Type IV collagenase and immunostaining of type IV collagen in human thyroid tumors // Auris Nasus Larynx. 2000. Vol. 27, N 2. P. 161-165.

212. Lacueva Gomez F.J. The role of plasminogen activators and their specific inhibitor in lung cancer biology (squamous and adenocarcinoma) // Diss. Abstr. Int. 1993. Vol. 54, N 3. P. 802.

213. Lan L., Cui D., Luo Y. et al. Inhibitory effects of retinoic acid on invasiveness of human thyroid carcinoma cell lines in vitro // J. Endocrinol. Invest. 2009. Vol. 32, N5. P. 101-108.

214. Lee R.S., Schlumberger M., Caillou B. et al. Phenotypic and functional characterisation of tumour-infiltrating lymphocytes derived from thyroid tumours // Eur. J. Cancer. 1996. Vol. 32A, N 7. P. 1233-1239.

215. Lenz M., Miehe W.P., Vahrenwald F. et al. Cholesterol based antineoplastic strategies // Anticancer Res. 1997. Vol. 17, N 2a. P. 1143-1146.

216. Lescano-De-Souza A.J.R., Curi R. Cholesterol inhibits glutamine metabolism in LLC WRC256 tumour cells but does not affect it in lymphocytes: possible implications for tumour cell proliferation // Cell. Biochem. Funct. 1999. Vol. 17, N4. P. 223-228.

217. Letsas K.P., Frangou-Lazaridis M., Skyrlas A. Transcription factor-mediated proliferation and apoptosis in benign and malignant thyroid lesions // Pathol. Int. 2005. Vol. 55, N 11. P. 694-702.

218. Lever A.F., Hole D.J., Mclnnes G.T. et al. Is cancer related to hypertension or to its treatment? // Clin. Esper. Hypetens. 1999. Vol. 21, N 5/6. P. 937-946.

219. Li Y., Chen H., Tan J. et al. Impaired release of tissue plasminogen activator from the endothelium in Graves' disease indicator of endothelial dysfunction and reduced fibrinolytic capacity // Eur. J. Clin. Invest. 1998. Vol. 28, N 12. P. 1050-1054.

220. Lin J.D., Chao T.C., Weng H.F., Lin K.D. The roles of cytokines and retinoic acid in the regulation of human thyroid cancer cell growth // Cytokine. 1998. Vol. 10, N7. P. 536-539.

221. Liotta L.A., Tryggvason K., Garbisa S. et al. Metastatic protential correlates with enzymatic degradation of basement membrane collagen // Nature. 1980. Vol. 284, N 5751. P. 67-68.

222. Ludvikova M., Ryska A., Hovorkova E., Pikner R. Role of the MIB-1 proliferative markers in the diagnosis and prognosis of tumors of the thyroid gland // Cesk. Pathol. 2002. Vol. 38, N 1. P. 4-10.

223. Mai K.T., Landry D.C., Thomas J. et al. Follicular adenoma with papillary architecture: a lesion mimicking papillary thyroid carcinoma // Histopathology. 2001. Vol. 39, N 1. P. 25-32.

224. Mancini G., Carbonara A.O., Heremans J.F, Immunochemical quantitation of antigens by single radial immunodiffusion // Immunochemistry. 1965. Vol. 2, N 3. P. 235-254.

225. Mann K., Sailer B., Hormann R. Clinical relevance of immunological markers in Grave' disease // Exp. Clin. Endocrinol. 1991. Vol. 97, N 2-3. P. 224-230.

226. Mardente S., Lenti L., Lococo E. et al. Phenotypic and functional characterization of lymphocytes in autoimmune thyroiditis and in papillary carcinoma//Anticancer Res. 2005. Vol. 25, N 3c. P. 2483-2488.I

227. Matsui M., Araya S., Wang H.Y. et al. Circulating lymphocyte subsets linked to intracellular cytokine profiles in normal humans // Clin. Exp. Immunol. 2003. Vol. 134, N 2. P. 225-231.

228. Maynes L.J., Hutzier M.J., Patwardhan N.A. et al Cell cycleregulatory proteins p27 (kip), cyclins DI and E and proliferative activity infoncocytic (Hurthle Cell) lesions of the thyroid // Endocr. Pathol. 2000. Vol. 11, N 4. P. 331-340.

229. Mazzoccoli G., Grilli M., Carughi S. et al. Immune system alteration in lung cancer patients // Int. J. Immunopathol. Pharmacol. 2003. Vol. 16, N 2. P. 167-174.

230. Mazziotti F., Sorvillo F., Naclerio C. et al. Type-1 response in peripheral CD4+ and CD8+ T-cells from patients with Hashimoto's thyroiditis // Eur. J. Endocrinol. 2003. Vol. 148, N 4. P. 383-388.

231. McPherson R., Tsoukas C., Baines M.G. et al. Effects of lovastatin on natural killer cells function and other immunological parameters in man // J. Clin. Immunol. 1993. Vol. 13, N 6. P. 439-444.

232. Mehrotra P., Gonzalez M.A., Johnson S.J. et al. Mcm-2 and Ki-67 have limited potential in preoperative diagnosis of thyroid malignancy // Laryngoscope. 2006. Vol. 116, N 8. P. 1434-1438.

233. Mendelson J., Howley P.M., Israel M.A. and Liotta L.A. The Molecular Basis of Cancer. N.Y.: W.B. Saunders Press, 1995. P. 206-232.

234. Mielczarek-Palacz A., Kondera-Anasz Z., Mertas A. et al. Subpopulations of CD4 and CD8 lymphocytes in peripheral blood of patients with non-toxic thyroid nodular goitre // Wiad. Lek. 2003. Vol. 56, N 1-2. P. 24-27.

235. Mignatti P., Rifkin D.B. Biology and biochemistry of proteinases in tumor invasion // Physiol. Rev. 1993. Vol. 73, N 1. P. 161-195.

236. Mirakian R., Nye K., Pallazzo F. et al. Methods for det<=-X21gapoptosis in thyroid deseases // J. Immunol. Methods. 2002. Vol. 265, >sT P. 161-175.

237. Misaki T., Watanabe Y., Iida Y. et al. Recruitment of T-lympHc^,1. Vtesand induction of tumor necrosis factor in thyroid cancer by a local lmmunott^«^^py

238. Cancer Immunol. Immunother. 1992. Vol. 35, N 2. P. 92-96.

239. Mitsiades N., Poulaki V., Tseleni-Balafouta S. et al. carcinoma cells are resistant to Fas-mediated apoptosis but sensitive to necrosis factor related apoptosis-inducing ligand // Cancer Res. 2000.50,1. N 15. P. 4122-4129.

240. Mitsiades N., Poulaki V., Mitsiades C.S. et al. Apoptosis indii^d by

241. FasL and TRAIL/Apo2L in the pathogenesis of thyroid diseases // Trends Hi-,crinol. Metab. 2001. Vol. 12, N 9. P. 384-390.

242. Mitsiades C.S., Poulaki V., Mitsiades N. The role of aprv1. Ptosisinducing receptors of the tumor necrosis factor family in thyroid canc„^J

243. Endocrinol. 2003. Vol. 178, N 2. P. 205-216.

244. Mitsiades C.S., Poulaki V., Fanourakis G. Fas signaling inyroidcarcinomas is diverted from apoptosis to proliferation // Clin. Cancer Res ->» Vol. 12, N 12. P. 3705-3712.

245. Moore D., Ohene-Fianko D., Garcia B. et al. Apoptosis incnyroidneoplasms: relationship with p53 and bcl-2 expression // Histopathology ^^ Vol. 32, N1. P. 35-42.

246. Moreno L.A., Sarria A., Lazaro A. et al. Lymphocyte T subsetc°Untsin children with hypercholesterolemia receving dietary therapy // Ann. Nutr x ,• Netab.1998. Vol. 42, N 5. P. 261-265.

247. Mukhopadhyay D., Tsiokas L., Sukhatme V.P. Wild-typeandv-Src exert opposing influences on human vascular endothelial growth fac1r geneexpression // Cancer Res. 1995. Vol. 55, N 24. P. 6161-6165.

248. Muldoon M.F., Marsland A., Flory J.D. et al. Immune sist^^^ differences in men with hypo- or hypercholesterolemia // Clin, tomm^^ Immunopathol. 1997. Vol. 84, N 2. P. 145-149.

249. Muller-Hocker J. Immunoreactivity of p53, Ki-67 and Bcl-:>moncocytic adenomas and carcinomas of the thyroid gland // Hum. Pathol. 1 Vol. 30, N8. P. 926-933.

250. Mysliwiec J., Oklota M., Nikolajuk A., Gôrska M. Age rel^-^ changes of soluble Fas, Fas ligand and Bcl-2 in autoimmune thyroid diseas«

251. Endokrynol. Pol. 2007. Vol. 58, N 6. P. 492-495.

252. Nikiforova M.N., Ciampi R., Salvatore G. et al. Low prevalence ^ BRAF mutation in radiation-induced thyroid tumors in contrast to spox^^j. papillary carcinomas // Cancer Lett. 2004. Vol. 209, N 1. P. 1-6.

253. Nishikawa H., Kato T., Tanida K. et al. CD4+CD25+ T-cells resp0;rid ing to serologically defined autoantigens suppress antitumor immune response^ ^ Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100, N 19. P. 10902-10906.

254. Nishiya K., Kaneda T., Hashimoto K. B-cell, T-cell phenotypes and epitopes in autoimmune thyroid disease // Nippon Rinsho. \ Vol. 57, N8. P. 1743-1748.

255. Ohta K., Pang X.P., Berg L., Hershman J.M. Antitumor actions Qf cytokines on new human papillary thyroid carcinoma cell lines // J. Clin Endocrinol. Metab. 1996. Vol. 81, N 7. P. 2607-2612.

256. Muller-Hocker J. Immunoreactivity of p53, Ki-67 and Bcl-2 in oncocytic adenomas and carcinomas of the thyroid gland // Hum. Pathol. 1999. Vol. 30, N8. P. 926-933.

257. Mysliwiec J., Oklota M., Nikolajuk A., Gorska M. Age related changes of soluble Fas, Fas ligand and Bcl-2 in autoimmune thyroid diseases // Endokrynol. Pol. 2007. Vol. 58, N 6. P. 492-495.

258. Nikiforova M.N., Ciampi R., Salvatore G. et al. Low prevalence of BRAF mutation in radiation-induced thyroid tumors in contrast to sporadic papillary carcinomas // Cancer Lett. 2004. Vol. 209, N 1. P. 1-6.

259. Nishikawa H., Kato T., Tanida K. et al. CD4+CD25+ T-cells responding to serologically defined autoantigens suppress antitumor immune responses // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2003. Vol. 100, N 19. P. 10902-10906.

260. Nishiya K., Kaneda T., Hashimoto K. B-cell, T-cell surface phenotypes and epitopes in autoimmune thyroid disease // Nippon Rinsho. 1999. Vol. 57, N8. P. 1743-1748.

261. Ohta K., Pang X.P., Berg L., Hershman J.M. Antitumor actions of cytokines on new human papillary thyroid carcinoma cell lines // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996. Vol. 81, N 7. P. 2607-2612.

262. Ohta K., Endo T., Haraquchi K. et al. Ligands for peroxisome proliferator-activated receptor y inhibit growth and induce apoptosis of humanpapillary thyroid carcinoma cells // J. Clin. Endocrinol. Metab: 2001. Vol. 86, N 5. P. 2170-2177.

263. O'Reilly L.A., Strasser A. Apoptosis and autoimmune disease // Inflamm. res. 1999. Vol. 48, N 1. P. 5-21.

264. Packman K.S., Demeure M.J., Doffek K.M. et al. Increased plasminogen activator and type IV collagenase activity in invasive follicular thyroid carcinoma cells//Surgery. 1995. Vol. 118, N6. P. 1011-1016.

265. Padro T., Van den Hoogen C.M., Emeis J.J. Experimental hypothyroidism increases plasminogen activator inhibitor activity in rat plasma // Blood Coagul. Fibrinolysis. 1993. Vol. 4, N 5. P. 797-800.

266. Papotti M., Volante M., Negro F. et al. Thyroglobulin mRNA expression helps to distinguish anaplastic carcinoma for angiosarcoma of the thyroid // Virchows Arch. 2000. Vol. 437, N 6. P. 635-642.

267. Pasieka Z., Stepien H., Komorowski J. et al. Evaluation of the levels of bFGF, VEGF, sICAM-1 and sVCAM-1 in serum of patients with thyroid cancer // Recent Results Cancer Res. 2003. Vol. 162. P. 189-194.

268. Pestereli H.E., Ogus M., Oren N. et al. Bcl-2 and p53 expression in insular and in well-differentiated thyroid carcinomas with an insular pattern // Endocr. Pathol. 2001. Vol. 12, N 3. P. 301-305.

269. Piotrowski Z., Soszka T. Tissue plasminogen activator (PA) and urokinase inhibitor in the tissue of neutral and hyperthyroid goiter // Exp. Cell. Res. 1989. Vol. 182, N 1. P.197-205.

270. Pisegna S., Zingoni A., Pirozzi G. et al. Scr-dependent Syk Activation' Controls CD69-Mediated Signaling and function on human NEC cells // J. Immunol. 2002. Vol. 169, N l.P. 68-74.

271. Plunkett W. Apoptosis. Oxford: CBC, 1995. 35 p.

272. Pollanen J., Sakseba O., Salonen E.M. et al. Distinct localisation of urokinase-type plasminogen activator and its type 1 inhibitor under cultuked human fibroblasts and sarcoma cells //J. Cell. Biol. 1987. Vol. 104, N 4. P. 1085-1096.

273. Portianko A.S., Cherstvoi E.D. The role of Fas/FasL system in the regulation of tumor-immune system interactions in papillary thyroid carcinoma in children and adolescents // Arkh. Patol. 2003. Vol. 65, N 4. P. 18-21.

274. Pyke C., Kristensen P., Ralfkiaer E. et al. The plasminogen activation system in human colon cancer: messenger RNA for the inhibitor PAI-1 is located in endothelial cells in the tumor stroma // Cancer Res. 1991. Vol. 51, N 15. P. 4067-4071.

275. Ragno P., Montuori N., Covelli B. et al. Differential expression of a truncated form of the urokinase-type plasminogen-activator receptor in normal and tumor thyroid cells // Thyroid. 1998. Vol. 8, N 1. P. 23-28.

276. Ray A., Sharma B.K., Bahadur A.K. et al. Serum lipid profile and its relationship with host immunity in carcinomas of the breast and uterine cervix // Tumori. 1997. Vol. 83, N 6. P. 943-947.

277. Rojano J., Sasian S., Gavilan I. et al. Serial analysis of the effects ofimethimazole or radical therapy on circulating CD 16/56 subpopulations in Graves' disease //Eur. J. Endocrinol. 1998. Vol. 139, N 3. P. 314-316.

278. Roncarolc M.-G., Levings M. The role of different subsets of

279. T regulatory cells in controlling autoimmunity // Curr. Opin. Immunol'. 2000. Vol. 12, N6. P. 676-683.

280. Rzeszutko M., Rzeszutko W., Dziegiel P. et al. Expression of FAS/APO 1/CD 95 in thyroid tumors // Folia Histochem. Cytobiol. 2007. Vol. 45, N2. P. 87-91.

281. Segev D.L., Umbricht C., Zeiger M.A. Molecular pathogenesis of thyroid cancer // Surg. Oncol. 2003. Vol. 12, N 2. P. 69-90.

282. Sera N., Kawakami A., Nakashima T. et al. Fas/FasL mediated apoptosis of thyrocytes in Graves' disease // Clin. Exp. Immunol. 2001. Vol. 124, N2. P. 197-207.

283. Shimizu J., Yamazaki S., Sakaguchi S. Induction of tumor immunity by removing CD25+ CD4+ T-cells: a common basis between tumor immunity and autoimmunity // J. Immunol. 1999. Vol. 163, N 10. P. 5211-5218.

284. Shevach E. Regulatory T-cells in autoimmunity // Arm. Rev. Immunol. 2000. Vol. 18. P. 423-449.

285. V.-' ■ ' ' " :■ 328 •.;■ , • ' ■ ,

286. Siddiqi A., Monson J.P., Wood D.F. et al. Serum» cytokines in thyrotoxicosis // J. Clin. Endocrin. Metab. 1999. Vol. 84, N 2. P: 435-439:

287. Simon D., Goretzki P.E., Witte J., Roher H.D. Incidence of regional recurrence guiding radicality in differentiated thyroid carcinomas // World J. Surg. 1996. Vol. 20, N 7. P. 860-866.

288. Sinclair D. Analytical aspects of thyroid antibodies estimation // Autoimmunity. 2008. Vol. 41, N 1. P. 46-54.

289. Soda G., Antonaci A., Bosco D. et al. Expression of bcl-2, c-erbB-2, p53 and p21 (walf-cin 1) protein in thyroid carcinoma // J. Exp. Clin. Cancer Res. 1999. Vol. 18, N 3. P. 363-367.

290. Sorkar F.H., Li Y.W., Crissman J.D. A method for PCR sequencing of the p53gene from a single 10 mm.frozen or paraffin-embedded tissue section // Biotechniques. 1993. Vol. 15, N 1. P. 36-38.

291. Speiser D.E., Migliaccio M., Pittet MJ. et al. Human CD8(+) T-cells expressing HLA-DR and CD28 show telomerase activity and are distinct from cytolytic effector T-cells // Eur. J. Immunol. 2001. Vol. 31, N 2. P. 459-466.

292. Srinivas G., Kusumakumary P., Krishnan Nair M. et al. Mutant p53 protein, Bcl-2/Bax ratios and apoptosis in paediatric acute lymphoblastic leukaemia // J. Cancer Res. Clin. Oncol. 2000. Vol. 126, N 1. P. 62-67.

293. Stassi G., Todoro M., Zerilli M. et al. Thyroid cancer resistence to chemotherapeutic drugs via autocrine production of interleukin-4 and interleukin-10 // Canser Res. 2003. Vol. 63, N 20. P. 6784-6790.329 ,

294. Sugihara T., KauLS.C., Mitsui Y., WadhwaR. Enhanced, expression of multiple forms of VEGF is associated with spontaneous immortalization of murine fibroblasts // Biochim. Biophys. Acta. 1994. Vol. 1224, N 3. P. 365-370.

295. Sundstrum B.E., Stigbrand T.I. Cytokeratins and tissue polypeptide antigen // Int. J. Biol. Markers. 1994. Vol. 9, N 2. P. 102-108.

296. Suster S. Thyroid tumors with a follicular growth pattern: problems in differential diagnosis // Arch. Pathol. Lab. Med. 2006. Vol. 130, N 7. P. 984-988.

297. Szybinski P., Nowak W., Stachura J. et al. Expression of protein p53: the marker of low neoplastic cell differentiation in thyroid carcinoma // Wiad. Lek. 2001. Vol. 54 (suppl. 1). P. 88-94.

298. Tamimi D.M. The association between chronic lymphocytic thyroiditis and thyroid tumors // Int. J. Surg. Pathol. 2002. Vol. 10, N 2. P. 141-146.

299. Tanaka K., Kurebayashi J., Sohda M. et al. The expression of monocyte chemotactic protein-1 in papillary thyroid carcinoma is correlated with lymph node metastasis and tumor recurrence // Thyroid. 2009. Vol. 19, N 1. P. 21-25.

300. Timler D., Tazbir J., Matejkowska M. et al. Expression of proteins: D1 cyclin and Ki-67 in papillary thyroid carcinomas // Folia Histochem. Cytobiol. 2001. Vol. 39 (suppl. 2). P. 201-202.

301. Thorlacius S., Borresen A.L., Eyfjord J.E. Somatic p53 mutations in human breast carcinomas in an Icelandic population: a prognostic factor // Cancer (Philad.). 1993. Vol. 53, N 7. P. 1637-1641.

302. Thornton A., Shevach E. CD4+CD25+ immunoregulatory T-cells suppress policlonal T-cell activation in vitro by inhibition interleukin 2 production //J. Exp. Med. 1998. Vol. 188, N 2. P. 287-296.

303. Thornton A., Shevach E. Suppressor effector function of CD4+CD25+ immunoregulatory T-cells is antigen nonspecific // J. Immunol. 2000. Vol. 164, N l.P. 183-190.'

304. Todaro M.3 Zerilli M., Ricci-Vitiani L. et al. Autocrine production of interleukin-4 and interleukin-10 is required for survival and growth of thyroid cancer cells // Cancer Res. 2006. Vol. 66, N 3. P. 1491-1499.

305. Tourneur L., Damotte D., Marion S. et al. IL-10 is necessery for FasL-indused protection from experimental autoimmune thyroiditis but not for FasL-induced immune deviation // Eur. J. Immunol. 2002. Vol. 32, N 5. P. 1292-1299.

306. Tuttle R.M., Becker D.V. Chernobyl accident and its consequences: Update at the millenium // Semin. Nucl. Med. 2000. Vol. 30, N 2. P. 133-142.

307. Tzotzas T., Krassas G.E., Konstantinidis T., Bougoulia M. Changes in lipoprotein (a) levels in overt and subclinical hypothyroidism before and during treatment // Thyroid. 2000. Vol. 10, N 9. P. 803-808.

308. Ulisse S., Baldini E., Toller M. et al. Differential expression of the components of the plasminogen activating system in human thyroid tumour derived cell lines and papillary carcinomas // Eur. J. Cancer. 2006. Vol. 42, N 15. P. 2631-2638.

309. Umeda T., Eguchi Y., Okino K. et al. Cellular localization of urokinase-type plasminogen activator, its inhibitors, and their mRNAs in breast cancer tissues // Pathol. 1997. Vol. 183, N 4. P. 338-397.

310. Van der Kleij D., Yazdanbakhsh M. Control of inflammatory diseases by pathogens: lipid and the immune system // Eur. J. Immunol. 2003. Vol. 33, N 11. P. 2953-2963.

311. Vasu C., Gorla S.R., Prabhakar B.S., Holterman M.J. Targeted engagement of CTLA-4 prevents autoimmune thyroiditis // International Immunology. 2003. Vol. 15, N 5. P. 641-654.

312. Vlaeminck-Guillem V., d'Herbomez-Boidein M., Decoulx M., Wemeau J.L. Apoptosis and the thyroid: the Fas pathway // Presse Med. 2001. Vol. 30, N 2. P. 74-80.

313. Watanabe M., Yamamoto N., Maruoka H. et al. Independent involvement of CD8+CD25+ cells and thyroid autoantibodies in disease severity of Hashimoto's disease // Thyroid. 2002. Vol. 12, N 9. P. 801-808.

314. Watanabe M., Yamamoto N., Maruoka H. et al. Relation of CD30 molecules on T-cell subsets to the severity of autoimmune thyroid disease // Thyroid. 2003. Vol. 13, N 3. P. 259-263.

315. Wierzchowski W., Szybinski P., Nowak W. et al. Poorly differentiated carcinoma of the thyroid immunohistochemical evaluation of p53 and p27 protein expression // Wiad. Lek. 2001. Vol. 54 (suppl. 1). P. 79-87.

316. Williams D. Thyroid cancer and the Chernobyl accident // J. Clin. Endocrin. Metab. 1996. Vol. 81, N 1. P. 6-8.

317. Wu Z., Biro P.A., Mirakian R. et al. Transcriptional regulation of the MHC II gene DRA in untransformed human thyrocytes // International Immunology. 2000. Vol. 12, N 4. P. 405-413.

318. Xu W.C., Chen S.R., Huang J.X. et al. Expression and distribution of S-100 protein, CD83 and apoptosis-related proteins (FAS, FAS-L and Bcl-2) in thyroid tissues of autoimmune thyroid diseases // Eur. J. Histochem. 2007. Vol. 51, N4. P. 291-300.

319. Xu W., Li X., Chen S. et al. Expression and distribution of S-100, CD83 and apoptosis-related proteins (FAS, FAS-L and Bcl-2) in tissues of thyroid carcinoma//Eur. J. Histochem. 2008. Vol. 52, N 3. P. 153-162.c

320. Yohida A., Asaga T., Masuzawa C. et al. Production of cytokines by thyroid carcinoma cell lines // J. Surg. Oncol. 1994. Vol. 55, N 2. P. 104-107.

321. Yoshida A., Nakamura Y., Imada T. et al. Apoptosis and proliferative activity in thytoid tumors // Jpn. J. Surg. 1999. Vol. 29, N 3. P. 204-208.

322. Zedenius J., Wallin G., Svensson A. et al. Deletions of the long arm of chromosome 10 in progression of follicular thyroid tumors // Hum. Genet. 1996. Vol. 97, N3. P. 299-303.

323. Zeppa P., Cozzolino I., Peluso A.L. et al. Cytologic, flow cytometry, and molecular assessment of lymphoid infiltrate in fine-needle cytology samples of Hashimoto thyroiditis // Cancer Cytopathol. 2009. Vol. 117, N 3. P. 174-184.

324. Zhou X., Stemme S., Hansson G.K. Evidence for a local immune response in atherosclerosis. CD4+ T-cells infiltrate lesions of apolipoprotein-E-deficient mice // Am. J. Pathol. 1996. Vol. 149, N 2. P. 359-366.

325. Zou M., Shi Y., Farid N. p53 mutation in all stages of thyroid carcinomas // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1993. Vol. 77, N 4. P. 1054-1058.