Роль молекулярно-генетических маркеров в определении тактики хирургического лечения больных раком желудка тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.17, кандидат медицинских наук Быков, Игорь Игоревич

• Быков, Игорь Игоревич
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Быков, Игорь Игоревич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. Проблема использования молекулярно-генетических маркеров в диагностике рака желудка.

1.1 Диагностика рака желудка.

1.2 Морфогенез рака желудка.

1.3 Молекулярно-генетические основы карцерогенеза.

1.3.1 Исторические этапы молекулярных исследований рака желудка.

1.3.2 Молекулярные основы канцерогенеза желудка.

1.3.3 Теломераза и теломеры.

1.3.4 Регуляторы клеточного цикла.

1.3.5 Подавление апоптоза.

1.3.6 Факторы неоангиогенеза.

1.3.7 Факторы инвазии и метастазирования.

1.3.8 Микросателлитная нестабильность.

1.3.9 Метилирование ДНК в опухолях.

1.4 Молекулярно-генетическая диагностика.

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.

2.1 Клиническая характеристика группы наблюдения.

2.1.1 Характеристика группы исследования.

2.1.2 Характеристика группы сравнения.

2.2 Используемые в работе классификации.

2.3 Общая характеристика клинических методов исследования.

2.4 Панель молекулярно-генетических маркеров.

2.5 Тканевой материал для анализа панели маркеров.

2.5.1 Тканевой материал в исследуемой группе пациентов и использование панели маркеров.

2.5.2 Тканевой материала в группе сравнения и использование панели маркеров.

2.5.3 Хранение и транспортировка полученных образцов ткани.

2.6 Методы исследования.

2.6.1 Анализ метилирования генов

СйН1, ЯА88Р1А, М1Н1, N33, ОАРК.

2.6.2 Анализ экспрессии генов

НТЕЯТ, ТР53, РГС?£2, ММР7, ММР9, ВШС5.

2.6.3 Анализ активности теломеразы.

2.7 Приборы, реактивы и компьютерные программы.

2.8 Статистическая обработка результатов.

ГЛАВА 3. Результаты клинического исследования молекулярно-генегических маркеров.

3.1 Характеристика группы исследования с учетом результатов послеоперационного гистологического исследования.

3.2 Анализ метилирования генов.

3.2.1 Метилирование генов в группе исследования.

3.2.2 Анализ метилирования генов в группе исследования по отношению к группе сравнения.

3.3 Анализ экспрессии генов.

3.3.1 Анализ экспрессии генов в группе исследования.

3.3.2 Анализ экспрессии генов в группе исследования по отношению к группе сравнения.

3.4 Анализ активности теломеразы.

3.4.1 Анализ активности теломеразы в группе исследования.

3.4.2 Анализ активности теломеразы в группе исследования по отношению к группе сравнения.

3.5 Характеристика системы молекулярно-генетических маркеров в диагностике рака желудка.

ГЛАВА 4. Панель маркеров в дооперационной диагностике.

ГЛАВА 5. Определение маркеров и объем оперативного лечения.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль молекулярно-генетических маркеров в определении тактики хирургического лечения больных раком желудка»

Актуальность темы.

В структуре онкологической заболеваемости в России рак желудка занимав! второе место после рака легкого у мужчин и третье место после рака молочной железы и меланомных новообразований у женщин.

В России ежегодно регистрируем 40-50 тысяч новых случаев рака желудка. Более половины пациентов с диа1 нозом рака желудка поступают на лечение, с III или IV стадей заболевания, когда хирургическое лечение малоэффективно.

В структуре онкологической смертности населения России рак желудка у мужчин и женщин занимает второе место. Ежегодно в России около 45 тысяч больных умирает от этого заболевания (М. И. Давыдов, Е. М. Аксель, 2006).

Улучшение результатов лечения рака желудка во многом связывают с диагностикой и лечением ранних стадий рака желудка (S. Е. Baldus, Т. К. Zirbes, 1998, Р. Rozen, 2004).

При этом ранние формы рака желудка характеризуются отсутствием патогномоиичпых клинических симптомов и низкой дифференциально-диагностической ролью лабораторных исследований.

Решающую роль в диагностике рака желудка играют рентгенологическое и эндоскопическое исследования с гистологическим анализом биоптатов (В. G. Rembacken, Т. Gotoda, IL Ono, Н. Kondo, 2001, Е. К. Баранская, В. Т. Ивашкин, 2002).

В основе установления диагноза лежат патогистологические критерии, в то же время, остается нерешенным вопрос объективной трактовки морфологических изменений слизистой, особенно при тяжелой дисплазии в условиях хронического воспаления и при подслизистом росте опухоли (J1. И. Аруин, J1. Л. Капуллер, В. А. Исаков, 1998, И. В. Василенко, В. Д. Садчиков, 2001, А. М. Авдалян, 2002, А. М. Авдаляп, С. А. Тюляндин, 2003).

Вышесказанное подтверждается и данными японских исследователей. В Японии выявляемость раннего рака желудка наиболее высокая в мире, при этом уровень «пропущенных» случаев раннего рака желудка оценивается в 19% (I-I. Suzuki, 1998).

Все перечисленное диктует необходимость поиска дополнительных критериев и методов диагностики рака желудка.

В последнее время, в связи с достигнутым прогрессом в области изучения молекулярно-биологических и биохимических процессов опухолеобразования, в практической онкологии используют биохимические маркеры опухолевого роста (А. И. Карпищепко и соавт., 2001; А.С. Белохвостов и соавт., 2003; F. Safi et al., 1995; A. Spila et al., 2001; M. Duffy et al., 2003; M. Carpclan-Holmslrom el al., 2006, G. Tcstino, 2004, Ы. С. Сергеева, 2009).

Исследование этих маркеров может значительно улучшить диагностику рака желудка.

Группу молекулярных маркеров, используемых в диагностике опухолей, можно разделить на биохимические, иммуногистохимические и молекулярно-генетические.

Большая часть биохимических онкомаркеров рака желудка, вошедших в клиническую практику определяется в крови (РЭА, СА-19-9, СА-72-4), а не в слизистой желудка. Это облегчает забор материала для исследования, но известно, что данные маркеры недостаточно чувствительны и специфичны (А. Ф. Лазарев, 2003, Е. Н. Имянитов и соавт., 2010). Они могут определяться в повышенных концентрациях в крови при доброкачественных новообразованиях желудка, воспалительных заболеваниях или при опухолях других локализаций.

Иммуногистохимические исследования проводят в операционном материале полученном от больных, оперированных по поводу рака желудка, это значительно увеличивает их специфичность. Однако, использование этих маркеров возможно только в послеоперационном периоде, что не позволяет решить проблему ранней диагностики рака желудка. Анализ иммуногистохимических препаратов является достаточно субъективным, и может приводить к различной трактовке результатов исследования (С. И. Мозговой, Э. В. Яковлева 2004).

В последнее время, большое значение начинают приобретать молекулярно-генетические маркеры, основанные на использовании ДНК и РНК технологий. К эшм онкологическим маркерам можно отнести структурные повреждения, выявляемые в геноме опухолевой клетки. Подобные повреждения приводят к изменению экспрессии генов-регуляторов клеточного цикла, к повреждению генов, кодирующих адгезионные белки и факторы активности неоаигиогепеза. В связи с этим происходит изменение показателей метастатической и инвазивной активности, аномальное метилирование регуляторпых областей гепов-супрессоров, изменение активности и экспрессии теломеразы в клетках опухолей (А. А. Новик, Т. А. Камилова, В. II. Цыган, 2004). Подобные онкологические маркеры являются достаточно чувствительными и специфичными, просты в лабораторном исследовании, однако их применение требует тщательной научной разработки и подготовки для внедрения в клиническую практику.

На сегодня решение проблемы ранней диагностики рака желудка лежит на стыке нескольких дисциплин: молекулярной генетики, биохимии и хирургии рака желудка. Для этого необходимо создать систему молекулярно-гепетических, иммуногистохимических и биохимических маркеров, определяемых в биоптатах слизистой желудка, которые помогут в более короткие сроки с большим процентом точности подтвердить или опровергнуть диагноз - рака желудка, дополнив тем самым результаты гистологического исследования (В. М. Шелепова, 2006, А. X. Собитов и соавт. 2007).

Цель исследования.

Улучшить результаты лечения больных раком желудка, за счет внедрения молекулярно-генетических методов анализа слизистой желудка для комплексной дифференциальной диагностики рака на дооперационном этапе.

Задачи исследования.

1. Разработать панель молекулярно-генешческих маркеров для оценки изменений слизисюй у больных раком желудка, для чего оценить частоту метилирования генов-супрессоров СВШ, ЯА88ПА, МИН, N33, йАРК, экспрессию генов металлопротеииаз ММР7, ММР9, ВШС5, ТР53, РТС82, ИТЕЯТ, а также активность теломеразы в операционном материале у больных раком желудка и в биоптатах слизистой желудка у больных неопухолевыми заболеваниями.

2. Определить связь исследуемых маркеров (аномального метилирования генов СОИ!, 1Ы88Р1А, МШ1, N33, ИАРК и экспрессии генов металлопротеииаз ММР7, ММР9, ВШС5, ТР53, РТС82, ИТЕЯТ, а также активности теломеразы) с основными клиническими показателями и морфологическими характеристиками опухоли у больных раком желудка.

3. Изучить диагностическое значение полученной панели молекулярногенетических маркеров в морфологически нормальной пограничной ткани у больных, оперированных по поводу рака желудка.

4. Установить возможность и целесообразность использования выбранной панели молекулярно-генетических маркеров для предоперационной диагностики у больных с подозрением на рак желудка, а также в материале биоптатов, полученных при эндоскопическом исследовании.

5. Оценить перспективы использования молекулярно-генетических маркеров для уточнения хирургической тактики лечения больных раком желудка.

Научная новизна.

Разработана оригинальная панель молекулярно-генетических маркеров, включающая исследование аномального метилирования генов-супрессоров и экспрессии генов, а также определение активности теломеразы. Показано, что панель может быть использована в качестве дополнительных маркеров диагностики и прогноза у больных с предполагаемым диагнозом рака желудка, а также для уточнения тактики хирургическою лечения в отношении данной категории больных.

Впервые в России произведена оценка возможности использования данной панели на дооперационпом этапе, в материале биоптатов, полученных при эндоскопическом исследовании, у пациентов с предварительным диагнозом рака желудка с целыо уточнения тактики хирургического лечения данной категории больных.

Оценена потенциальная диагностическая ценность данной панели молекулярно-генетических маркеров в слизистой оболочке желудка у больных раком желудка. Практическая значимость.

1. Исследование панели молекулярно-генетических маркеров в образцах, полученных при эндоскопическом исследовании у пациентов с предварительным диа! нозом рака желудка, обладает высокой клинической ценностью и может применяться в качестве дополнительного инструмента в предоперационной диагностике рака желудка.

2. Использование панели молекулярно-генетических маркеров позволяет выделить группу пациентов с высоким риском злокачественного поражения и получить дополнительные диагностические данные для определения показаний к оперативному вмешательству на желудке.

Положения, выносимые на защиту

1. Аномальное метилирование генов-супрессоров СОН], 1М88Р1А, МЬН1, N33, ЭАРК, повышенная экспрессия генов металлопротеиназ ММР7,

ММР9, В1ЯС5, ИТЕНТ, РЮЭ!, а также увеличеиие активности теломеразы являются характерными изменениями для рака желудка, но проявляются с различной интенсивное I ыо.

2. Уровни мешлирования генов НАББЕМ, МЬН1, а также экспрессии генов ИТЕЯТ, ММР7, ВШС5, активности теломеразы в опухоли желудка достоверно выше (р<0,01), чем в морфологически нормальной окружающей слизистой желудка, а также по отношению к I руине контроля (биоптаты пациентов с ЖКБ), поэтому эти параметры могут дополни¡ь систему диагноешки молекулярно-генетических маркеров рака желудка.

3. Высокий уровень метилирования генов СйН1, N33, ЭАРК в морфологически нормальной ткани, пограничной с опухолевой косвенно указывает па большую вероятность вовлечения этой ткани в предопухолевую трансформацию, и требует дополнительного контроля у таких пациентов в послеоперационном периоде.

4. Использование панели молекулярно-генетических маркеров является дополнительным методом для определения тактики ведения и прогноза заболевания в послеоперационном периоде у больных, оперированных по поводу рака желудка. Аномальное метилирование генов N33 и СОП1 является маркером негативного прогноза для рака желудка, оно связано с генерализацией опухолевого процесса и метастазированием.

5. Использование панели молекулярно-генешческих маркеров является безопасным и эффекшвным методом предоперационной диагностики рака желудка. Принципиально возможно определение аномального метилирования генов, экспрессии генов ЬТЕКТ, ММР7, В1ЯС5, активности теломеразы в слизистой желудка на дооперациоппом этапе в образцах, полученных при эндоскопическом исследовании.

Апробация работы.

Материалы диссертации были представлены и обсуждены на II Российском симпозиуме: «Молекулярно-генетическая диагностика злокачественных опухолей» (Москва, 22-23 января 2009г.), на научной конференции «Молекулярные основы наследственной патологии» (Ростов-на-Дону, 16-17 мая 2010г.), на Vil международной конференции «Молекулярная мединципа и биобезопасность» (Москва, 28-29 октября 2010г.), на конференции с международным участием «Актуальные вопросы неотложной хирургической гастроэнтерологии» (Геленджик, 3-5 ноября 2010г.), на Всероссийском форуме «Пироговская хирургическая неделя» (Санкт-Петербур], 24-28 ноября 2010 г.), на XI международном конгрессе «Здоровье и образование в XXI веке» «Научные и прикладные аспекты концепции здоровья и здорового образа жизни» (Москва, 8-12 декабря 2010г.), па VI международной пироговской научной медицинской конференции студентов и молодых ученых (Москва, 24 марта 2011г.), на XI съезде хирургов Российской Федерации (Волгоград, 25-27 мая 2011г.). Реализация результатов работы.

Основные положения работы внедрены, используются и развиваются в Клинике факультетской хирургии им. П. Н. Бурденко ПМГМУ им. И.М.Сеченова.

Материалы диссертационного исследования использовались при выполнении НИР по государственному контракту № 02.740.11.0089 от 15 июня 2009 в рамках федеральной целевой программы «Научные и научпо-педагогические кадры инновационной России» на 2009-2013 годы по теме «Разработка новых диагностических технологий на основе механизмов эпигенетической регуляции». Публикации.

По теме диссертации опубликовано 13 научных работ, из них 3 в рециепзируемых изданиях, в которых изложены основные положения диссертации.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена па 160 страницах, состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Быков, Игорь Игоревич

выводы.

1. Для адекватной оценки молекулярно-генетичееких изменений слизистой у больных раком желудка целесообразно использовать комплексную панель, включающую маркеры различных стадий канцерогенеза и пригодную как на этапах диагностики, так и лечения. Разработанная панель молекулярно-генетичееких маркеров адекватна для оценки изменений слизистой у больных раком желудка. Она включает определение частош метилирования генов-супрессоров CDH1, RASSF1A, MLII1, N33, DAPK, экспрессию генов мегаллопротеиназ ММР7, ММР9, BIRC5, PTGS2, hTERT, а также активиости теломеразы. Интенсивность метилирования генов, показатели экспрессии и активность теломеразы достоверно выше в опухоли, чем в пеопухолевой слизистой желудка группы сравнения.

2. Достоверные различия показателей молекулярно-генетичееких маркеров в клинических подгруппах можно использовать в качестве прогностических показателей течения рака желудка. С увеличением размера опухоли до 2-4 см достоверно возрастает степень метилирования почти всех генов, кроме DAPK, а также экспрессия BIRC5, ММР7, PTGS2, и активность теломеразы. Аномальное метилирование генов N33 и CDII1, увеличение экспрессии BIRC5, ММР7, PTGS2 являются маркерами негативного прогноза для рака желудка, и достоверно связаны с генерализацией опухолевого процесса, повышаются при генерализованном раке по сравнению с ранним и местпо-распростраиенным раком. Метилирование гена DAPK напротив, является маркером благоприятного прогноза, и показатель метилирования снижается при развитии метастазов в лимфатические узлы. Показатели экспрессии генов BIRC5 и hTERT при интестинальном типе рака по отношению к диффузному достоверно выше. Метилирование CDH1, напротив, характерно для опухолей диффузного типа.

3. Частота метилирования генов ЯАББЕЫ, МЬН1, экспрессии генов кТЕЯТ, ММР7, В1ЯС5, активное! и теломеразы в опухоли желудка достоверно выше (р<0,01), чем в морфологически нормальной окружающей слизистой желудка. Высокий уровень метилирования генов СОН1, N33, ОАРК в морфологически нормальной ткани, пограничной с опухолевой, не случаен и он косвенно указывает на вовлеченность этой ткани в предопухолевую трансформацию слизистой оболочки желудка.

4. Для предоперационной диагностики рака желудка с использованием молекулярно-генежческих маркеров целесообразно использовать биопсийпый материал, полученный в результате дооперационного эндоскопического исследования. Количество ДНК, РНК и белка, получаемое из эндоскопического образца, достаточно для проведения серии молекулярно-генетических исследований.

5. Экспрессионные молекулярно-генетические маркеры ИТЕЯТ, ММР7, В1ЯС5, а также определение активности теломеразы в биоптатах слизистой оболочки желудка на дооперационном этапе, вместе с клиническими, лабораторными и инструментальными показателями позволяют уточнить показания к операции. Субтотальпая дистальная и проксимальная резекции желудка при 01 раниченном ашральном или проксимальном росте опухоли, являются правомочными, поскольку выполняются в пределах не только морфологически неизмененных тканей, но и на фоне молекулярно-генетических изменений, несущих лишь возможный потенциал, который не реализован в развитии опухолевого процесса (экспрессии генов, синтезе белка).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Параллельно с морфологическим исследованием тканевого материала, полученного при эндоскопическом исследовании, у пациентов с предварительным диагнозом рака желудка, рекомендуется проводить анализ молекулярно-генетических маркеров. При этом возможно получение дополнительной диагностической информации в сомнительной клинической ситуации.

2. Для дооперационной дифференциальной диагностики у пациентов с предварительным диагнозом рака желудка могут быть использованы следующие молекулярпо-генетические маркеры - экспрессия генов ММР7, ИТЕЯТ, В1ЯС5 и активность теломеразы.

3. Определение экспрессии генов кТЕЯТ, В1ЯС5, а также активности теломеразы полезно в диагностике рака, а определение экспрессии ММР7 наиболее перспективно.

4. Экспрессия гена ИТЕЯТ показывает наибольшую вероятность злокачественного заболевания у пациентов с положительным результатом теста.

5. Исследование аномального метилирования генов СОН1, ЯАБЗПА, МЫ11, N33, ОАРК, экспрессии генов ММР9, РЮ52 рационально проводить для оценки состояния слизисюй оболочки после резекции желудка по поводу ракового процесса при динамическом наблюдении за больными с целью исключения истинного рецидива заболевания.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Быков, Игорь Игоревич, 2011 год

1. Агеенко А. И. Новая диагностика рака: теория, диагностика, лечение: уч. метод.- пособие для врачей. М.: Медицина XXI, 2004. - 408с.

2. Аруин Л. И., Капуллер Л. Л., Исаков В. А. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника. М.: Триада-Х, 1998. - 496с.

3. Ганцев III. X. Онкология.- М.: ООО Мединформагенство, 2006. 488с.

4. Глухов А. И., Зимник О. В., Хаитов Р. М., Северин С. Е. Теломераза -потенциальный опухолевый маркер // Российский онкологический журнал -2003,- №.2. С.53-57.

5. Двойрин В. В., Аксель Е. М., Трапезников II. II. Заболеваемость и смертность от злокачественных новообразований населения России и некоторых других стран СНГ в 1993 г. М.: ОНЦ РАМН. - 1995. - 231с.

6. Землякова В., Жевлова А., Стрельников В. и др. Аномальное метилирование некоторых генов-супрессоров при спорадическом раке молочной железы // Молекуляр. биология. 2003. - №.37. С.696-703.

7. Кекеева Т., Жевлова А., Подистов Ю. и др. Аномальное метилирование генов-супрессоров опухолевого роста и микросателлитная нестабильность в предраковых состояниях шейки матки // Молекул, биол. — 2006. — Том. 40. — С.244—230.

8. Кушлинский Н. Е., Герштейн Е. С. Биологические маркеры опухолей в клинике достижения, проблемы, перспективы // Молекулярная медицина -2008. - №.3. - С.48-55.

9. Материалы XII Российского онкологического конгресса / Издательская группа ГУ РОНЦ им. I I. И. Блохина РАМН. Москва, 2008. - 220с.

10. Меньшиков В. В. Клинический диагноз лабораторные основы. - М.: Лабипформ, 1997.-320с.

11. Москвина Л. В., Мальков П. Г. Современные представления о молекулярных механизмах прогрессии рака желудка: научное издание // Архив патологии. 2010.- №4-С.58-61.

12. Мяукина Л. М., Филин А. В., Зубовский Ю. Ю. Эндоскопия в диагностике и лечении раннею рака желудка // Сб: «Актуальные проблемы современной хирургии». СПб. - 2000. - С.99-103.

13. Новик А. А. Камилова Т. А., Цыган В. Н. Введение в молекулярную биологию канцерогенеза: Учеб. Пособие для студентов мед. вузов. М.: Гэотар-Мед, 2004. - 224с.

14. Пасечников В. Д., Чуков С. 3. Ранний рак верхних отделов пищеварительного тракта // СопБШит-тесПсит. 2002. - Прил. "Диспепсия".-С. 13-18.

15. Патология: Руководство / Под ред. Палыдева М.А., Паукова В.С., Улумбскова Э.Г. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 960с.

16. Патологоанатомическая диагностика опухолей человека. / Под ред. Н.А.Краевского. Л.В. Смольянникова, Д.С. Саркисова. 4-е изд. М.: Медицина, 1994.

17. Писарев В.Б., Новочадов В.В. Основы патологии / Учебное пособие. -(ч. 1,2).-Волгоград, 1998.

18. Реброва А. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ 8ТЛТ18Т1СА. М.: МедиаСфера, 2002.-312с.

19. Региональные проблемы и управление здоровьем населения России /В. Д. Беляков и др.; под ред. В. Д. Белякова. СПб: информационно-издательский центр Госкомсанэпиднадзора России, 1996. -436с.

20. Рыжов С. В., Новиков В. В. Молекулярные механизмы апоптотических процессов // РБЖ. 2002. - Том. 1. - №.3. - С.5-11.

21. Сазонова М.А., Казубская Т.А., Корчагина ЕЛ. и др. Анализ соматических мутаций гена К-Кая при адепокарциноме толстой кишки и поджелудочной железы // Вести. Р01ПД им. Н.Н. Блохина РАМН. 2005. -Том.4. -№ 3 - С. 16-22.

22. Системы генетических и эпигенетических маркеров в диагностике онокологических заболеваний / Под ред. М. А. Пальцева и Д. В. Залетаева,-М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2009.-384с.

23. Справочник по онкологии / Под ред. В. М. Моисеенко, Санкт-Петребург:, Изд-во центр ТОММ, 2008г. - 258 с.

24. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2006г // Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН 2008. - Том. 19. - №.2.-С.53.

25. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. М.: Медиа Сфера, 1998. - 352 с.

26. Чиссов В. И., Дарьялова С. Л. Онкология: Клинические рекомендации. М., ГЭОТАР-Мед, 2006 г. - 720с.

27. Щепотин И. Б. Рак желудка: практическое руководство по профилактике, диагностике и лечению / И. Б. Щепотин, С. Р. Эванс Киев: Книга Плюс, 2000.- 227с.

28. Adachi Y., Shiraishi N., Kitano S. Modern treatment of early gastric cancer: review of the Japanese experience // Digestive Surgery 2002. - №.41. - P.333-339.

29. Adida C„ Crotty P. L., McGrath J., Berrebi D., Diebold J., Altieri D. C. Developmentally regulated expression of the novel cancer anti-apoptosis gene surviving in human and mouse differentiation // Am. J. Pathol. 1998. - №.152. -P.43-49.

30. Barbosa J. A. L., Maciel J., Vale A. C., Saraiva A. C. Rndosonographic characteristics of perigastrointestinal lymphnodes studied excorpore // Europ. J. Surg. Oncol. 2005. -№.31.- P.406-409.

31. Baylin S. B., Jones P. A. Lpigenetic determinants of cancer. In «Epigenetics» // Cold Spring Harbor Laboratory Press. 2007. - P.457-476.

32. Bernstein C., Bernstein II., Payne C. M., Dvorak K., Garewal H. Field defects in progression to gastrointestinal tract cancers // Cancer Lett. 2008. -Vol.260.-P.l-10.

33. Berx G., Becker K. F., Hofler H., vanRoy F. Mutations of the human E-cadherin (CDHl) gene // Hum Mutat. 1998. - №. 12. - P.226-237.

34. Bevilacqua R. A., Simpson A. J. Methylation of the hMLHl promoter but no hMLHl mutations in sporadic gastric carcinomas with high-level microsatellite in stability // Int J Cancer. 2000. - №.87. - P.200-203.

35. Blackburn E. H. Structure and function of telomeres // Nature. 1991. -Vol. 350. - P.569-573.

36. Blasi F., Stoppelli M. P. Proteases and cancer invasion: from belief to certainty // Biochimicaet Biophysica Acta. 1998. - Vol. 142 - №.3. -P.35-44.

37. Blechner M. D., Mandavilli S. R., Tsongalis G. J. Measuring telomerase activity for the early detection of cancer // Conn Med. 2001. - Vol.65 -№.11.-P.643-648.

38. Brenner H., Rothenbacher D., Arndt V. Epidemiology of stomach cancer // Methods Mol. Biol. 2009. - Vol.472. - P.467-477.

39. Bushkens C. J., Sivula A., VanRees B. P., et al. Comparison of cyclooxygenase 2 expression in adenocarcinomas of the gastric cardia and distal oesophagus // Gut. 2003. - №.52. - P. 1678-1683.

40. Cai J., Ikeguchi M., Tsujitani S., Murakami N., Yano S., Koufuji K. Significant correlation between micrometastasis in lymph nodes and reduced expression of E-cadherin in early gastric cancer // Gastric Cancer. 2001. -№.4. - P.66-74.

41. Caldas H., Jiang Y., Holloway M. P. et al. Survivin splice variants regulate the balance between the proliferation and cell death // Oncogene. 2005. - Vol. 24.-P. 1994-2007.

42. Cano A., Perez-Moreno M. A., Rodrigo I., et al. The transcription factors nail controls epithelial-mesenchymal transitions by repressing E-cadherin expression // Nat Cell Biol. 2000. - №.2. - P.76-83.

43. Choi I. S., Wu T.T., et al. Epigenetic alterations in gastric carcinogenesis // Cell Res. 2005. - Vol. 15.-№.4.-P.247-254.

44. Chomczynski P., Sacchi N. Single-stepmethod of RNA isolation by acid guanidinumthiocyanate-phenol-chloroform extraction // Anal. Biochem. 1987. -Vol. 162.-P. 156-159.

45. Clarke M. F., Fuller M. Stemcell sand cancer: two faces of Eve // Cell -2006. -№.124. P.l 111-1115.

46. Colnaghi R., Connell C. M., Barrett R. M., Wheatley S. P. Separating the anti-apoptotic and mitotic roles of survivin // J. Biol. Chem. 2006. - №.281.1. P.33450-33456.

47. Colnaghi R., Connell C. M., Barrett R. M., Wheatley S. P. Separating the anti-apoptotic and mitotic roles of survivin // J. Biol. Chem. 2006. - №.281. -P.33450-33456. '

48. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process. First American Society Lecture on Cancer Epidemiology and prevention // Cancer Rev. 1992. - Vol. 52. - P. 6735-6740.

49. Corrca P. The biological model of gastric carcinogenesis // JARC Sci. Publ. -2004.-Vol. 157. P.301-310.

50. Correa P. The new era of cancer epidemiology // Cancer Epidemiol., Biomarkers & Prcv. 1991.-Vol. 1.-P.5-11.

51. Correa P., Haenszel W., Cuello C. Et al. A model for gastric cancer epidemiology//Lancet. 1975.-Vol. 2.-P. 58-59.

52. Coussens L. M., Fingleton B., Matrisian L. M. Matrix metalloproteinase inhibitors and cancer: trials and tribulations // Science 2002. - №.295. P.2387-2392.

53. Crew K. D., Neugut A. I. Epidemiology of gastric cancer // World J. Gastroenterol. 2006. - Vol. 12. - P.354-362.

54. Dabbs D. Diagnostic Immunohistochemistry. 2-nded. - Amsterdam, 2006.- 848p.

55. De Wever O., Derycke L., Hendrix A., De Meerleer G., Godeau F., Depypere H., Bracke M. Soluble cadherins as cancer biomarkers. // Clin Exp Metastasis. 2007. - Vol.24. - №.8. - P.685-697.

56. DeVita V. T. Jr., Lawrence T. S., Rosenberg S. A.; eds. DeVita, Hellman and Rosenberg's Cancer: principles & practice of oncology. 8th ed. -Philadelphia: Wolters Kluwer/ Lippincott Williams & Wilkins, 2008. -355p.

57. Ding X. Z., Tong W. G., Adrian T. E. Blockade of cyclooxygenase-2 inhibits proliferation and induces apoptosis in human pancreatic cancer cells // Anticancer Res. 2000. - №.20. - P.2625-2631.

58. Easton D. F., Pooley K. A., Dunning A .M., Pharoah P.D. et al. Genome wide association study identifies novel breast cancer susceptibility loci // Nature.- 2007. Vol.447. - P. 1087-1093.

59. Ebert M. P., Yu J., Hoffmann J. et al. Loss of beta-catenin expression in metastatic gastric cancer//J. Clin. Oncol. 2003. - Vol. 21.-P. 1708-1714.

60. Egeblad M., Werb Z. et al New functions for the matrix metalloproteinases in cancer progression // Nat Rev Cancer 2002. - №.2. - P. 161-174.

61. Egger, G., Liang, G., Aparicio, A. Epigcnctics in human disease and prospects for epigenetic therapy // Nature. 2004. - №. 429. - P.457-463.

62. El Rifai W., Powell S. M. Molecular biology of gastric cancer // Seminin Radiat Oncol 2002. - №. 12. - P. 128-140.

63. Esteller M., Herman J. G. Cancer as an epigenetic disease: DNA methylation and chromatin alterations in human tumours // J Pathol. 2002. - Vol. 196. - №. 1. -P. 1-7.

64. Fang M., Lew E., Klein M. et al. DNA abnormalities as marker of risk for progression of Barrett's esophagus to adenocarcinoma: image cytometric DNA analysis in formalin-fixed tissues // Am. J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 99. -№.10.-P. 1887-1894.

65. Frank G., Zavalishina L., Andreeva Ju. Immunohistochemical study of sqamous and adenosqamous cancer of lungs // Virchows Archiv. 2003. -Vol.443.-№.3.-P.334.

66. Fukuda S., Pelus L. M. Survivin, a cancer target with an emerging role in normal adult tissues // Mol. Cancer Ther. 2006. - №.5. - P. 1087-1098.

67. Gao Z. L., Zhang C., Du G. Y., Lu Z. J. Clinical significance of changes in tumor markers, extracellularmatrix, MMP-9 and VEGF in patients with gastric carcinoma // Hepatogastroenterology 2007. - №.54. - P. 1591 -1595.

68. Gershtein E. S., Korotkova E. A., Scherbakov A. M. et al. Quantitative

69. ELISA study of MMPs and TIMPs expression pattern in the tumors and plasma of colorectal cancer patients // J. Tumor Biol. 2007. - Vol. 28. - Suppl. 1. - P.83.

70. Glukhov A. I., Zimnik O. V., Gordeev S. A., Severin S. E. Inhibition of telomerase activity of Melanoma cells in vitro by antisense oligonucleotides // Biochem. Biophys. Res. Communs.- 1998. №.248,-P.368-371.

71. Gong C., Bravo J. C., Mora L., Ruiz B., Fontham E. T. H., Correa P., Hunt J. D. Progression of Preneoplastic Gastric Lesions // Proc. 89thAnn. Meeting of Am. Ass. for Cancer Res. 1998. Vol.39. - №.605. -P.89.

72. Grady W. M., Willis J., Guilford P. J. et al. Methylation of the CDHl promoter as the second genetic hit in hereditary diffuse gastric cancer // Nature Genet 2000. - №.26. - P. 16-17.

73. Graziano P., Humar B. The role of the E-cadherin gene (CDHl) in diffuse gastric cancer susceptibility: from the laboratory to clinical practice // Ann. Oncol. -2003. Vol.14. - P. 1705-1713.

74. Gronbaek K., Mother C., Jones P. A. Epigenetic changes in cancer // Apmis 2007.-№.115.-P. 1039-1059.

75. Haglund C., Roberts P. J., Jalanko H., Kuusela P. Tumor markers CA-19-9 and CA-50 in digestive tract malignancies // Scand. J. Gastroenterol. 1992. -Vol.27.-P. 169-174.

76. Hai-Dan Wang, Jun Ren, Lian Zhang, CDHl germ line mutation in hereditary gastric carcinoma // World Gastroenterol 2004. - Vol.10. - №.2. -P.3088-3093.

77. Mala K. Maghraby, Azza Adel 1 lassan, Khaled El-Sayed Prognostic significance of E-cadherin expression in gastric cancer // JMRI 2006. - Vol. 27. -№.4. - P.271 -278.

78. Halazonetis T. D., Gorgoulis V. G., Bartek J. An oncogene-induced DNA damage model for cancer development // Science 2008. - №.319. - P. 13521355.

79. I Iyiama E., Yokoyama T., et al Tclomerase activity in gastric cancer // Jpn J Cancer Res 1995. - №.5. - P.3258-3262.

80. Ichiyasu H., McCormack J. M., McCarthy K. M. et al. Matrix metalloproteinase-9-deficient dendritic cells have impaired migration through tracheal epithelial tight junctions // Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 2004. -Vol.30.-P.761-770.

81. Johansson N., Ahonen M., Kahari V. M. Matrix metalloproteinases in tumor invasion//Cell. Mol. Eife. Sci.-2000.-Vol.57-№. 1.P. 5-15.

82. Johnson S. M., Evers B. M. Translational research in gastric malignancy // Surg. Oncol. Clin. N. Am. 2008. - Vol. 17. - P.323-340.

83. Joo Y. E., Rew J. S., Kim 11. S., Choi S. H., Park C. S., Kim S. J. Changes in the E-cadherin- catenin complex expression in early and advanced gastric cancers // Digestion. -2001. №.64. - P. 111 -119.

84. Kandil H. M., Tanner G., Smalley W. et al. Cyclooxygenase-2 expression in Barrett's esophagus // Dig. Dis Sci. 2001. - Vol.46. - №.4. -P.785-789.

85. Kang G. H., Eee H. J., Hwang K. S., Lee S., Kim J. H., Kim J. S. Aberrant CpG island hypermethylation of chronic gastritis, in relation to aging, gender, intestinal metaplasia, and chronic inflammation // Am J Pathol. — 2003. — №163. —P.1551-1556.

86. Kang Y. H., Bae S. I., Kim W. H. Comprehensive analysis of promoter methylation and altered expression of hMLHl in gastric cancer cell lines with microsatellite instability. // J Cancer Res Clin Oncol 2002. - №.128. - P. 119124.

87. Kikuchi S., Sakuramoto S., Kobayashi N. et al. Tumor volumetry: proposal of a new concept to predict lymph node metastasis in early gastric cancer // Anticancer Res -2000. Vol.20. - №.5. - P.3669—3674.

88. Kim N. W., Piatyszek M. A., Prowse K. R., et al. Specific association of human telomerase activity with immortal cells and cancer // Science -1994. -№.266. P.2011-2015.

89. Kitadai Y., 1 laruma K., Mukaida N., et al. Regulation of disease-progression genes in human gastric carcinoma cells by interleukin-8 // Clin.Cancer Res -2000. №.6. - P.2735-2740.

90. Kitadai Y., Haruma K., Sumii K., et al. Expression of IL-8 correlates with vascularity in human gastric carcinomas // Am J Pathol 1998. - №.152. - P.93-100.

91. Kitadai Y., Takahashi Y., I laruma K., et al. Transfection of interleukin-8 increases angiogenesis and tumorgenesis of human gastric carcinoma cells in nude mice // Br J Cancer -1999. -№.81,- P.647-653.

92. Knudson A. G. Jr. Mutation and cancer: statistical study of retinoblastoma // Proc Natl Acad Sci USA 1971. - №.68. - P.820-823.

93. Kolev Y., Uetake H., Iida S. et al. Prognostic significance of VEGF expression in correlation with COX-2, microvessel density, and clinicopathological characteristics in human gastric carcinoma // Annals of Surgical Oncology-2007. -№.14. P.2738-2747.

94. Kondo T., Oue N., Mitani Y., et al. Loss of heterozygosity and histone hypoacetylation of the PINX1 gene are associated with reduced expression in gastric carcinoma // Oncogene -2005. -№.24. P. 157-164.

95. Kondo T., Ouc N., Yoshida K., ct al. Expression of POT1 is associated with tumor stage and telomere length in gastric carcinoma // Cancer Res 2004. -№.64. - P.523-529.

96. Lauren P. A., Nevalainen J. T. Epidemiology of intestinal and diffuse types of gastric carcinoma: A time-trend study in Finl and with comparis on between studies from high- and low-risk areas // Cancer. 1993. - Vol. 71. - P.2926.

97. Leal M. F., Lima E. M., Silva P. N., et al. Promoter hypermethylation of GDI II, FIfIT, MTAP and PLAGL1 in gastric adenocarcinoma in individuals from Northern Brazil // World J Gastroenterol 2007. - №.13. - P.2568-2574.

98. Leung W. K., Yu J., Ng E. K., et al. Concurrent hypermethylation of multiple tumor-related genes in gastric carcinoma and adjacent normal tissues // Cancer. — 2001. — № 91. — P.2294-2301.

99. Li E., Bird A. DNA mcthylation in mammals // Cold Spring Harbor Laboratory Press. 2007. - P.341 -356.

100. Liu L., Tommasi S., Lee D. H., Dammann R., Pfeifer G. P. Control of microtubule stability by the RASSFIA tumor suppressor // Oncogene -2003. -№.22. -P.8125-8136.

101. Lu C. D., Altieri D. C., Tanigava N. Expression of a novel gen, sitrvivin, correlated with tumor cell apoptosis and p53 accumulation in gastric carcinomas // Cancer Res. - 1998. - Vol.58. - P. 1808-1812.

102. Macdonald J. S. Gastric Cancer. IVth International Gastric Cancer Congress. Mondu/.zi Editore. - 2001. - P.69-77.

103. Mantovani A., Allavena P., Sica A., Balkwill F. Cancerrelated inflammation // Nature. 2008. - Vol.454. - P.436-444.

104. Melino G . p73, the "assistant" guardian of the genome? // Ann. N. Y. Acad. Sei. 2004,- №. 1010. - P.9-15.

105. Mignatti P., Rifkin D. B. Plasminogen activators and matrix metalloproteinases in angiogenesis // Enzyme. Protein. 1996. - Vol.49. -P.l 17-137.

106. Mixed Type of Gastric Carcinoma as a new addition to Lauren's classification / co-author Pandit R., Bulgaria: 1CMS, Sofia., 2008. - 68p.

107. Miyamori H., Takino T., Kobayashi Y. et al. Claudin promotes activation of pro-matrix metalloproteinase-2 mediated by membranetype matrix metalloproteinases // J. Biol. Chem. 2001. - Vol.276. - P.28204-28211.

108. Moinfar F., Man Y., Arnould L. et al. Concurrent and independent genetic alterations in the stromal and epithelial cells of mammary carcinoma: implications for tumorigenesis // Cancer Res. -2000. №.60. - P.2562-2566.

109. Molecular cloning: a laboratory manual / Sambrook J., Fritsh E., Maniatis T. -NY.: Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989. 253p.

110. Moon K. C., Cho S. Y., Lee H. S. et al. Distinct expression patterns of E-cadherin and beta-catenin in signet ring cell carcinoma components of primary pulmonary adenocarcinoma // Arch. Pathol. Lab. Med. 2006. - Vol.130. -P.1320-1325.

111. Morson B.C., Sobin L.H., Grundmann E. et al. Precancerous conditions and epithelial dysplasia in the stomach // J. Clin. Pathol. 1980. -Vol. 33. - P.711-721.

112. Nagasaka T., Goel A., Notohara K., Takahata T., Sasamoto H., et al. Methylation pattern of the 0(6)-methylguanine-DNA methyltransferase gene in colon during progressive colorectal tumorigenesis // Int J Cancer 2008. -№.122. - P.2429-2436.

113. Nagayo T. Classification of gastric cancer// Gastric Cancer/ Nishi M., Ichikawa H. et al (eds.), Springer 7 Verlag, 1993. - P. 53-65.

114. Nakahara I I., Howard L., Thompson E.W. et al. Transmembrane/cytoplasmic domain-mediated membrane type 1-matrix metalloprotease docking to invadopodia is required for cell invasion // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. Vol.94. - P.7959-7964.

115. Noda M., Kadama T., Atsumi M., et al. Possibilities and limitations of endoscopic resection for early gastric cancer // Endoscopy. 1997. - Vol. 29. -№ 5. - P.361-365.

116. Ohgaki H., Yasui W., Yokota J. Genetic pathway to human cancer // Handbook of experimental pharmacology. Mechanisms in carcinogenesis and cancer research / Vainio H., Hietanen E. eds. Heidelberg., 2003. - P.25-39.

117. Okinaga K., Iinuma H., Kitamura Y., Yokohata T., Inaba T., Fukushima R. Effect of immunotherapy and spleen preservation on immunological function in patients with gastric cancer // J Exp Clin Cancer Res. 2006. - Vol.25. -№.3. -P.339-349.

118. Oliveira C, Seruka R. et al. Genetic screening for Familial Gastric Cancer // J. Hereditary cancer in clinical practice 2004. - Vol. 2. - №2. - P.51 -64.

119. Oue N., Oshimo Y., Nakayama H., et al. DNA methylation of multiple genes in gastric carcinoma: association with histological type and CpG island methylator phenotype // Cancer Sci. — 2003. — № 94. — P.901-905.

120. Panani A. D. Cytogenetic and molecular aspects of gastric cancer: clinical implications // Cancer Lett. 2008. - Vol.266.- P. 99-115.

121. Parenti A., Leo G., Porzionato A. et al. Expression of survivin, p53, and caspase 3 in Barrett's esophagus carcinogenesis // Hum. Pathol. 2006. Vol. 37. -№.1.-P. 16-22.

122. Pharoah P. D., Oliveira C. et al. Association of CDH1 haplotypes with susceptibility to sporadic diffuse gastric cancer // Oncogene 2002. - Vol. 21. -№.53.-P.8192-8195.

123. Powell S.M., Zilz N., Beaxer-Barclay Y. et al. APC mutations occur early during colorectal tumorigenesis // Nature. 1992. - №.359. - P.235-237.

124. Raveh, T., Kimchi A. DAP-kinase a proapoptotic gene that functions as a tumor suppressor // Exp. Cell Res. -2001. - №.264. - P. 185-192.

125. Reed J. C., Doctor K. S., Goldzik A. The domain of apoptosis: a genomic perspective // Sci. STKE. 2004. - Vol. 239. - P. 1 -29.

126. Rozen P. Cancer of the gastrointestinal tract: Early detection or early prevention?// Eur. J. Cancer Prev. 2004. - Vol. 13.-P.71-75.

127. Rugge M. et al. The long term outcome of gastric non-invasive neoplasia // Gut -2003. №.52. - P. 1111 -1116.

128. Santos-Reboucas C. B., Pimcntel M. M. Implication of abnormal epigenetic patterns for human diseases // Eur J Hum Genet -2007. №. 15. - P. 10-17.

129. Sawai K., Takahashi T., Suzuki H. New trends in surgery for gastric cancer // Jap. J. Surg. Oncol. 1994. - Vol.56. - P.221- 226.

130. Seulin P., Carrere N., Bloom E., Pradere B., Tap G., Gouzi J. L. Stomach cancer: have changes in surgical strategy influenced the results? 20-year retrospective study // Ann. Chir. 2000. - №. 125. - Vol.2. - P. 131-136.

131. Simian M., Hirai Y., Navre M. el al. The interplay of matrix metalloproteinases, morphogens and growth factors is necessary for branching of mammary epithelial cells // Development. 2001. - Vol.128 -№.16. - P.3117-3131.

132. Sternlicht M. D., Bissell M. J., Werb Z. The matrix metalloproteinase stromelysin-1 acts as a natural mammary tumor promoter // Oncogene. -2000. -Vol. 9.-№.8.-.P. 1102-1113.

133. Stipa S., DiGiorgio A., Ferri M., Botti C. Results of curative gastrectomy forcainoma // J Am CollSurg. 1994. - Vol. 179. - №.5. - P.567-572.

134. Suda T., Takahashi T., Golstein P., Nagata S. Molecular cloning and expression of the Fas Iigand, an ovel member of the tumor necrosis factor family // Cell 1993. - №.75. - P. 1169-1178.

135. Suzuki H. Endoscopic treatment of early cancer in Japan have were ached the limit? // Endoscopy. 1998. - Vol.30. - №.6. - P.578.

136. Sykes S. M., Mellert H. S., Holbert M. A., et al. Acetylation of the p53 DNA-binding domain regulates apoptosis induction // Mol Cell 2006. - Vol.24. - P.841-851.

137. Takahashi Y., Bucana C. D., Akagi Y., et al. Significance of platelet derived endothelial cellgrowth factor in the angiogenesis of human gastric cancer // Clin Cancer Res 1998. - №.4. - P.429-434.

138. Takahashi Y., Cleary K. R., Mai M., et al. Significance of vessel count and vascularendothelialgrowthfactor and its receptor (K.DR) in intestinal-type gastric cancer // Clin Cancer Res -1996. №.2. - P. 1679-1684.

139. Tamura G. Alterations of tumor suppressor and tumor-related genes in the develop and prognosis of gastric cancer // World J. Gastroenterol. 2006. -Vol.12.-P.192-198.

140. Tamura G. Promoter methylation status of tumor suppressor and tumor-related genes in neoplastic and non-neoplastic gastric epithelia // Histol Histopathol. 2004. - Vol. 19. - №. 1. - P.221 -228.

141. Testino G. Gastric preneoplastic changes // Recenti. Prog. Med. 2004. -Vol. 95. - P.239-244.

142. Thiery J. P. Epithelial-mesenchymal transitions in tumour progression // Nat Rev Cancer -2002. №.2. - P.442-454.

143. To K. F., Leung W. K., Lee T. L., et al. Promoter hypermethylation of tumor-related genes in gastric intestinal metaplasia of patients with and without gastric cancer // Int J Cancer. — 2002. — № 102. — P.623-628.

144. Todaro G. J., Huebner R. J. N.A.S. symposium: new evidence as the basis for increased efforts in cancer research // Proc Natl Acad Sci U S A -1972. -№.69. -P. 1009-1015.

145. Toyota M., Ahuja N., Suzuki H., et al. Aberrant methylation in gastric cancer associated with the CpG island methylator phenotype // Cancer Res. -1999.-№.59.-P. 5438-5442.

146. Tsugane S., Sasazuki S. Diet and the risk of gastric cancer: review of epidemiological evidence // Gastric Cancer. 2007 - Vol.10. - P.75-83.

147. Tsujii M., DuBois R. N. Alterations in cellular adhesion and apoptosis in epithelial cells overexpressing prostaglandinendoperoxidesynthase 2 II Cell -1995. №.83. - P.493-501.

148. Tsukuma If, Oshima A., Narahara FI., Morii T. Natural history of early gastric cancer: a non concurrent, long term, follow up study // Gut -2000. -№.47.-№.11.-P.618-621.

149. Tzukerman M., Selig S., Skorecki K. Telomeres and telomerase in human health and disease // J Pediatr Endocrinol Metab. -2002. Vol.15. - №.3. -P.229-240.

150. Ulaner G. A. Telomere maintenance in clinical medicine // Am J Med. -2004. Vol. 117. - №.4. - P.262-269.

151. Vos M. D., Ellis C. A., Bell A., Birrer M. J., Clark G. J. Rasuses the novel tumor suppressor RASSF1 as an effector to mediate apoptosis // J Biol Chem -2000. №.275. - P.35669-35672.

152. Wagenaar-Miller R. A., Gorden L., Matrisian L. M. Matrix metalloproteinase in colorectal cancer: is it worth talking about? // Cancer Metastasis Rev -2004. №.23. - P. 119-135.

153. Wanebo H. J., Kennedy B. J., Chmiel J. Cancer of the stomach. A patient care study by the American College of Surgeons // Annals of Surgery. -1993. -Vol.218.-P.583-592.

154. Wang L., Zhang F., Wu P. P., et al. Disordered beta-catcnin expression and E-cadherin/CDlll promoter methylation in gastric carcinoma // World J Gastroenterol -2006. №. 12. - P.4228-4231.

155. Wang W. J., Kuo J. C., Yao C. C., Chen R. H. DAP-kinase induces apoptosis by suppressing integrin activity and disrupting matrix survival signals // J. Cell Biol. 2002. - № 159 - P. 169-179.

156. Weinberg R. A. The biology of cancer. New York: Garland Science, 2007. - 127p.

157. Werb Z. ECM and cell surface proteolysis: regulating cellular ecology // Cell. -1997. Vol. 91. - P.439-442.

158. Wheatley S. P., McNeish I. A. Survivin: a protein with dual roles in mitosis and apoptosis // Int. Rev. Cytol. 2005. - №.247. - P.35-88.

159. Whiting J. K., Sigurdsson A., Rowlands D. C. et al. The long term results of endoscopic surveillance of premalignant gastric lesions // Gut 2002. - №.50. -P.378-381.

160. Will I I., Flinzmann B. cDNA sequence and mRNA tissue distribution of a novel human matrix metalloproteinase with a potential transmembrane segment // Eur. J. Biochem.- 1995. Vol.23 1.-P.602-608.

161. World Health Organization classification of tumours. Pathology an genetics of tumours of the digestive system / Eds S. R. Hamilton, L. A. Altonen. — Lyon, 2005. —P.314.

162. Wu Y. L., Zhang S., Wang G. R., Chen Y. P. Expression transformation of claudin-1 in the process of gastric adenocarcinoma invasion // Wld J. Gastroenterol. 2008. -Vol.21 .-P.4943-4948.

163. Yang J., Mani S. A., Donaher J. L., et al. Twist, a master regulator of morphogenesis, plays an essential role in tumor metastasis // Cell -2004. -№.117. P.927-939.

164. Yang M. 1L, Wu M. Z., Chiou S. H., et al. Direct regulation of TWIST by HIF-1 alpha promotes metastasis // Nat Cell Biol -2008. №.10. - P.295-305.

165. Yang N., Coukos G., Zhang L. MicroRNA epigenetic alterations in human cancer: one step forward in diagnosis and treatment // Int. J. Cancer. 2008. -Vol. 122.-№.5.—P. 963-968.

166. Yang S. F., I-Isieh Y. S., Lin C. L. Increased plasma levels of urokinase plasminogen activator and matrix metalloproteinase-9 in nonsmallcell lung cancer patients // Clin Chim Acta 2005. - №.354. - P.91-99.

167. Yasui W., Oue N., Ito R., et al. Search for new biomarkers of gastric cancer through serial analysis of gene expression and its clinical implications // Cancer Sci -2004. -№.95. P.385-392.

168. Yasui W., Oue N., Kuniyasu H., et al. Molecular diagnosis of gastric cancer: present and future // Gastric Cancer -2001. №.4. - P. 113-121.

169. Yasui W., Oue N., Ono S., et al. Ilistone acetylation and gastrointestinal carcinogenesis // Ann NY Acad Sci. 2003. - №.983. -P.220-231.

170. Yasui W., Tahara E., et al. Immunohistochemical detection of human telomerease reverse transcriptase in normal and precancerous lesions of the stomach // Jpn J Cancer Res. 1999. - №.90. - P.589-595.

171. Yokozaki H., Yasui W., Tahara E. Genetic and epigenetic changes in stomach cancer // Int Rev Cytol 2001. - №.204. - P.49-95.

172. Yoshicawa T., Tsuburaya A., Kobayashi O. ct al. Is D2 lymph node dissection necessary for early gastric cancer? // Aral Surg Oncol. 2002. - №.9. -P.401-405.

173. Yoshino K., Hirakava K., Nakajima T. et al. Meeting report of the 74th Congress of the Japanese Gastric Cancer Association // Gastric Cancer 2002. -№.5.-P. 185-193.