Интраоперационная химиоэмболизация в хирургическом лечении больных раком головки поджелудочной железы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.27, кандидат медицинских наук Ходателев, Константин Авенирович

• Ходателев, Константин Авенирович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Ходателев, Константин Авенирович

Введение.

Глава 1. Современное состояние проблемы лечения больных со злокачественными новообразованиями головки поджелудочной железы.

1.1 Эпидемиология рака поджелудочной железы.

1.2 Методы диагностики опухолей периампулярной зоны.

1.3 Лечение рака поджелудочной железы.

1.3.1 Методы паллиативного лечения рака поджелудочной железы.

1.3.2 Комбинированное лечение рака поджелудочной железы.

1.3.3 Возможности современной адьювантной и неоадьювантной химиотерапии и их осложнения.

1.3.3.1. Гемцитабин (Гемзар): механизм действия, фармакокинетика.

1.3.4 Возможности селективной химиотерапии.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интраоперационная химиоэмболизация в хирургическом лечении больных раком головки поджелудочной железы»

Среди опухолевых заболеваний органов панкреатодуоденальной зоны, наиболее часто поражается поджелудочная железа - 63% - 86%. Причем более 60% новообразований приходится на головку ПЖ. Раком ПЖ в мире ежегодно заболевают около 185000 человек [91]. Статистика последних лет свидетельствует о неуклонном росте заболеваемости и смертности от рака ПЖ. За последние 50 лет в индустриально развитых странах (США, Великобритания) заболеваемость выросла более чем в 3 раза и достигла уровня 9,0 на 100000 населения [91]. В России этот показатель равен 8,2 на 100000 населения. В структуре онкологических заболеваний рак ПЖ занимает 9-е место, а среди опухолей желудочно-кишечного тракта находится на 3-м месте (после рака желудка и толстой кишки) [5, 6, 19].

Злокачественный процесс в поджелудочной железе длительное время протекает латентно, какие либо клинические проявления выявляются на поздних стадиях, что обуславливает позднюю диагностику заболевания [1,2, 8,20].

Поздняя обращаемость больных раком головки поджелудочной железы, а зачастую уже с явлениями желчной обструкции, дуоденальной непроходимости, обширным метастатическим процессом приводит к невозможности проведения радикальных оперативных вмешательств [2, 5, 6, 31]. За период с 1949 по 1986 г.г. резекция поджелудочной железы оказалась возможной лишь в 9 % случаев, а послеоперационная летальность составила 18 %. Из них только 3,5 % прожили более 5 лет. Однако, в последнюю четверть века ситуация несколько улучшилась, и резектабельными признавались до 13,3 % опухолей поджелудочной железы, послеоперационная летальность составляла 6 %, а 5-летняя выживаемость — 0 -4% [1,53,57,67,69].

Неудовлетворительные результаты как паллиативных, так и радикальных операций наглядно показывают недостаточность только лишь хирургического лечения данной категории больных. Средняя выживаемость при паллиативных операциях составляет от 5 до 9,9 мес. В то же время качество жизни оперированных больных оставляет желать лучшего [7, 8,25,26,33].

При аденокарциноме поджелудочной железы быстро происходит ранняя инвазия парапанкреатической, паравазальной соединительной ткани и самих сосудов, периневральная инвазия, лимфогенная диссеминация. Отмечается высокая частота метастазов в печени, обнаружение раковых клеток в костном мозге, в периферической крови, на брюшине [2, 16-18]. Применение современных диагностических методик выявления опухолевых клеток в крови показало: патологические клеточные комплексы, не выявленные до операции у больных раком поджелудочной железы, обнаружены в 62% случаев после операции. Это подтверждает, что хирургическая агрессия сопровождается освобождением и отрывом раковых комплексов в ответ на механическое воздействие при операции. Опухолевые клетки начинают определяться практически во всех кровеносных сосудах, костном мозге, печени и т. д., что в свою очередь, еще не свидетельствует о генерализации заболевания [19, 24, 65, 69].

В этой связи комплексное и комбинированное лечение больных со злокачественными опухолями периампулярной зоны имеет значительно лучшие результаты по сравнению с монолечением [12-15, 24, 43, 93].

Применение лучевой терапии в настоящее время оказывается малоэффективным методом лечения рака поджелудочной железы. Терапевтические дозы, применяемые при лучевом воздействии на раковую опухоль недостаточной эффективны, а увеличение радиационной нагрузки приводит к явлениям лучевого поражения пациента [14, 15, 28,39, 40, 53,56,114]. Даже применение лучевой терапии во время оперативного вмешательства не приносит желаемых результатов [60, 70, 73].

Применение адьювантной и неоадьювантной химиотерапии сопровождаются явлениями системной токсичности. При этом могут развиваться токсические эффекты со стороны желудка и начальных отделов кишечника. Наиболее частыми побочными эффектами были токсическое воздействие на кишечник и костный мозг - 33 %. В тоже время, отмечена малая эффективность проводимой химиотерапии: несмотря на то, что качество жизни пациентов несколько улучшается, увеличения продолжительности самой жизни не наблюдается, так как цитостатическое воздействие на саму опухолевую ткань незначительно. Следует отметить, что проведение полноценной системной химиотерапии является дорогостоящим способом лечения [14, 15, 43].

В экспериментальных исследованиях на культуре ткани убедительно показана возможность преодолеть устойчивость рака поджелудочной железы к химиопрепаратам при повышении их концентрации и увеличении экспозиции воздействия. Воспроизведение таких условий в клинической практике возможно при селективной внутриартериальной химиотерапии. Ангиографические методики применяются не во всех лечебных учреждениях. На основании многоцентрового патологоанатомического исследования 558 умерших от РПЖ, выявлено, что внутриартериальная химиотерапия могла быть проведена почти в половине случаев. Причиной смерти 17 % больных явилась сама местнораспространенная опухоль без метастазов. В 29 % наблюдений отдаленные метастазы опухоли обнаружены только в печени. Анализ закономерности расположения метастазов также позволил удостовериться в гематогенном распространении РПЖ [4, 22, 27, 34]. Логично предположить, что, оказывая эффективное регионарное воздействие на первичную опухоль и сдерживая развитие метастазов в печени, можно ожидать улучшения показателей выживаемости, как при паллиативных, так и при радикальных операциях. Но не смотря на преимущества регионального введения химиопрепаратов, применительно к РПЖ, такой способ химиотерапии не дал существенного увеличения средней выживаемости [46,51, 59,63,93,117].

До 85% больных раком головки поджелудочной железы оперируются в общехирургических стационарах [1, 5, 6, 26, 6, 26]. Отсутствие ангиографических установок в подавляющем большинстве лечебных учреждений, недостаточная оснащенность стационаров являются одним из основных препятствий к проведению полноценного комбинированного лечения [3, 11, 12].

До настоящего времени не отработана методика эффективной региональной химиотерапии.

При увеличении времени регионарного воздействия химиопрепарата можно предположить улучшение клинических результатов и увеличение продолжительности и качества жизни больных перенесших панкреатодуоденальную резекцию по поводу рака головки поджелудочной железы [27,28, 56, 94].

Принимая во внимание неуклонный рост числа больных раком головки поджелудочной железы, неудовлетворительные результаты радикальных и паллиативных операций, малоэффективную системную и региональную химиотерапии необходимо дальнейшее исследование и развитие комбинированного лечения этой категории заболевших, путем разработки эффективной методики региональной химиотерапии.

Цель работы:

Улучшить непосредственные и отдаленные результаты радикального хирургического лечения больных злокачественными новообразованиями головки поджелудочной железы.

Задачи работы:

1. Разработать методику ИХЭ в комбинированном лечении больных раком головки поджелудочной железы.

2. Определить показания к ИХЭ в комбинированном лечении больных раком головки поджелудочной железы.

3. Провести анализ непосредственных результатов комбинированного хирургического лечения больных раком головки поджелудочной железы с использованием ИХЭ.

4. Определить эффективность ИХЭ в течении отдаленного периода после радикального хирургического лечения у больных раком головки поджелудочной железы.

Научная новизна:

Разработана и апробирована методика ИХЭ, как составной части комбинированного лечения больных раком головки ПЖ, позволяющая проводить селективное подведение химиопрепарата к опухолевым тканям — мишеням. Исследовано распределение химиофармпрепарата в опухолевых тканях головки поджелудочной железы и региональных лимфоузлах. Доказан феномен селективного введения химиопрепарата и эмболизации сосудов в опухолевой ткани головки поджелудочной железы и лимфатических узлах у больных раком ПЖ. Впервые обоснована эффективность радикального комбинированного лечения больных раком головки ПЖ с использованием ИХЭ, уменьшения числа рецидивов заболевания и увеличения продолжительности жизни.

Практическая значимость:

Впервые в клинике применена методика ИХЭ, позволяющая селективно вводить химиофармпрепараты в сосуды злокачественной опухоли головки ПЖ. Доказан феномен химиоэмболизации злокачественной опухоли ПЖ, когда препараты, вводимые в артериальные сосуды головки поджелудочной железы сохраняются в опухоли и региональных лимфатических узлах в течение 1-1,5 месяцев. Определены показания к проведению ИХЭ опухоли головки поджелудочной железы в процессе и радикального хирургического лечения. На основании анализа непосредственных и отдаленных результатов применения ИХЭ обоснована целесообразность радикального комбинированного лечения больных раком головки ПЖ.

Апробация материалов диссертации:

Апробация материалов диссертации состоялась на совместной научной конференции кафедры общей, лазерной и эндоскопической хирургии, с курсом гепатобилиарной хирургии РМАПО и врачей-хирургов ГКБ им. С.П. Боткина 14 декабря 2007 г. (протокол № 19).

Публикация и реализация результатов исследования:

Материалы исследования доложены на XIII международной конференции хирургов - гепатологов России, стран СНГ и ближнего зарубежья. (Алматы 2006г.).

По результатам исследования опубликовано 11 работ, в том числе 3 статьи в рецензируемых ВАК научных журналах. Опубликована медицинская разработка (научный отчет) «Способ комбинированного лечения больных злокачественными опухолями головки поджелудочной железы» утвержденная ученым советом РМАПО (протокол №5 от 15 мая 2007 года). Патент РФ № 2276613 от 17 марта 2005г. «Способ лечения злокачественных опухолей головки поджелудочной железы».

Разработанный способ лечения больных со злокачественными новообразованиями головки поджелудочной железы внедрены в практическую работу хирургических отделений Городской клинической больницы им. С. П. Боткина г. Москвы; Городской клинической больницы № 31 г.Москвы; 3-й Городской клинической больницы им. М. А. Подгорбунского г. Кемерово.

Материалы научной работы используются для проведения теоретических и практических занятий с курсантами из различных регионов России и стран СНГ на циклах общего усовершенствования по хирургии на кафедре общей, лазерной и эндоскопической хирургии с курсом гепатопанкреатобилиарной хирургии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 117 страницах машинописи, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Иллюстративный материал включает: 13 диаграмм, 21 рисунка и 8 таблиц. Библиографический указатель содержит 171 (38 отечественных и 133 иностранных) источников.

Заключение диссертации по теме «Хирургия», Ходателев, Константин Авенирович

ВЫВОДЫ

1. Интраоперационная химиоэмболизация, вызывая замедление скорости кровотока в сосудах пораженного опухолевым процессом органа, способствует воздействию химиофармпрепарата непосредственно на опухолевую ткань и региональные метастатические очаги. При раке головки поджелудочной железы наиболее эффективно селективное введение 500 мг/м" гемцитабина и 30 мг. соматулина, растворенных в 5,0 мл. липиодола, введенных со скоростью 6 мл/мин в сосуды головки железы.

2. Интраоперационная химиоэмболизация обеспечивает пролонгированное взаимодействие между химиофармпрепаратами и опухолевыми тканями в течение 1-1,5 месяцев и показана к применению при комбинированном радикальном лечении больных раком головки ПЖ.

3. При местно - распространенном раке поджелудочной железы применение интраоперационной химиоэмболизации в сочетании с паллиативной операцией улучшило результатов лечения, вследствие большого количества послеоперационных осложнений и, таким образом, не может служить операцией выбора.

4. Комбинированное лечение рака головки поджелудочной железы с применением интраоперационной химиоэмболизации позволяет улучшить непосредственные результаты радикального хирургического лечения больных злокачественными опухолями головки поджелудочной железы за счет уменьшения послеоперационных осложнений с 20,4% до 17,9% и снижения послеоперационной летальности с 6,8% до 3,6%.

5. Интраоперационная химиоэмболизация в комбинированном радикальном лечении больных раком головки ПЖ, приводит к увеличению продолжительности жизни с 18,8±8,4 месяцев до 22,9±7,8 месяцев.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При лечении злокачественных новообразований головки поджелудочной железы целесообразно комбинированное лечение.

2. При проведении ИХЭ производится выделение а. ОаБ^оёиоёепаИя, канюлируется ее дистальный отрезок интравенозным катетером диаметром в 14 - 18, и после эластичного пережатия антрального отдела желудка и части большого сальника с проходящими в них сосудами вводится эмболизат со скоростью 6 мл./мин.

3. При проведении интраоперационной химиоэмболизации достаточно введения в а. ОазШнкюёепаНз 500 мг/м гемцитабина и 30 мг. соматулина растворенных в 5,0 мл. липиодола.

4. Через 1 — 1,5 месяца после проведения интраоперационной химиоэмболизации при комбинированном лечении больных злокачественными опухолями головки поджелудочной железы целесообразно решение вопроса о проведении системной химиотерапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Ходателев, Константин Авенирович, 2009 год

1. Альмяшев А.З., Ганцев Ш.Х., Кулаев М.Т., Бегоулов И.В. и др., Рак поджелудочной железы: клиника, диагностика и лечение.// Акту ал. проблемы клинической онкологии». Саранск., Тип. «Крас, окг.»., 2004.104 с.

2. Беджанян A.JI. Факторы прогноза панкреатодуоденальной резекции в лечении рака головки поджелудочной железы и периампулярной зоны. // Дис. . к.м.н. М., 2005. 110 с.

3. Бычков М. Б. (под ред.) Гемцитабин в клинической практике // М., АРТИНФО Паблишинг. 2002.190 с.

4. Воинов В.А., Коханенко Н.Ю., Игнашев А.М. и др. Плазмаферез при лучевой терапии рака поджелудочной железы. // Вопросы онкологии.,. 2000. Т. 46., №5. С. 611-615.

5. Гарин А. М. Новые антиметаболиты // Новые цитостатики в лечении злокачественных опухолей/ Под ред. В. А. Горбуновой. 1998. С. 41 — 46.

6. Гранов Д.А., Павловский A.B., Таразов П.Г. Масляная артериальная химиоэмболизация: новый способ терапии рака поджелудочной железы. // Вопросы онкологии., 2003. №5. С. 579 584.

7. Гершанович М. JI. Осложнения при химиотерапии злокачественных опухолей. //М. Медицина., 1982. 288 с.

8. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований (заболеваемость, смертность, тенденции, социально-экономический ущерб, продолжительность жизни) в России в 2001 г. М., Медицинское информационное агентство. 2003.100 с.

9. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. М., 2005. 268 с.

10. Данилов М.В., Федоров В.Д. Хирургия поджелудочной железы // Руководство для врачей. — М., Медицина, 1995. 512 с.

11. Данилов М.В., Федоров В.Д. Повторные и реконструктивные операции при заболеваниях поджелудочной железы. М., Медицина, 2003. 423 с.

12. Долгушин Б.И., Косырев В.Ю., Синюкова Г.Т. Комплексная диагностика опухолей билиопанкретодуоденальной зоны. // Практическая онкология., 2004, т.5, №2. С. 77-84.

13. Ермолов A.C., Юрченко C.B., Дасаев H.A. Декомпрессия желчевыводящих путей для подготовки больных с обтурационной желтухой и холангитом к радикальной операции.//Хирургия., 1994. №9. С. 24.

14. Котляров П.М. Лучевые методы в диагностике рака поджелудочной железы. // Вопросы онкологии., 1999. Т. 45, № 2. С. 176-179.

15. Коханенко Н.Ю., Гершанович М.Л., Игнатов A.M. и др. Опыт химиотерапии распространенного рака поджелудочной железы. // Вопросы онкологии., 2000. Т. 46. №5. С. 607 - 611.

16. Коханенко Н.Ю., Амосов В.И., Игнатов A.M. и др. Результаты лучевого, комбинированного и комплексного лечения рака поджелудочной железы. // Вопросы онкологии., 2001. Т. 47. №3. С. 343-347.

17. Коханенко Н.Ю., Гершанович М.Л., Амосов В.И. и др. Возможности лучевой и химиотерапии в лечениираспространенного рака поджелудочной железы. // Ученые записки., 2001. Т.8., №3. С. 83 88.

18. Кочатков A.B., Кубышкин В.А., Збровская И.Б. Молекулярно-генетические факторы прогноза при раке поджелудочной железы. // Хирургия., 2003. № 4. С. 61-66.

19. Кочатков A.B. Послеоперационное стадирование и факторы прогноза при раке поджелудочной железы. // Дис. . д.м.н. М., 2005. 164 с.

20. Кубышкин В.А., Кочатков A.B., Щеголев А.И., Збровская И.Б. и др. Клиническое значение плоидности ДНК опухолевых клеток при раке поджелудочной железы. // Материалы V Российского научного форума «Хирургия 2004»., Тез. докл. М., 2004. 98 с.

21. Кубышкин В.А., Щеголев А.И., Балукова О.В., Кочатков A.B. Отдаленные результаты лечения протоковой аденокарциномы головки поджелудочной железы: факторы, влияющие на прогноз течения заболевания.//Анналы хир. гепатологии., 2004. №1. С. 129-135.

22. Кубышкин В.А., В.А. Вишневский. Рак поджелудочной железы. // М. И.Д. Медпрактика-М., 2003. 386 с.

23. Мамедов Ф. Ф. Токсичнойсть паклитаксела, доцетаксела, гемцитабина и томудекса в режиме монотерапии и в двухкомпонентных комбинациях на их основе: Дис. д.м. н. М. 2001.261 с.

24. Мишин В.Ю. Компьютерная томография и ультразвуковое исследование в диагностике и лечении заболеваний поджелудочной железы.// Вестник рентгенологии и радиологии., 1997. №5. С. 21-24.

25. Павловский A.B. Масляная химиоэмболизация артерий поджелудочной железы при местнораспространенном раке. // Практическая онкология., 2004. Т.5. №2. С. 108-114.

26. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Михайлов М.М., Косырев В.Ю. Расширенная гастропанкреато дуоденальная резекция. Хирургия поджелудочной железы на рубеже веков.// Тез. докл. Российско-Германского симпозиума. М., 2000. С. 111 112.

27. Патютко Ю.И., Котельников А.Г., Абгарян М.Г. Современное хирургической и комбинированное лечение больных экзокринным раком головки поджелудочной железы и органов, периампулярной зоны.// Практическая онкология:, 2004, т.5, №2. С. 94-107.

28. Постолов П.М., Кукса М.П. Панкреатодуоденальная резекция.// Ташкент: Медицина., 1976. — 143 с.

29. Путов Н.В., Артемьева H.H., Коханенко Н.Ю: Рак поджелудочной железы. // СПб. Питер., 2005. 416 с.

30. Таразов П.Г., Павловский A.B., Гранов Д.А. Химиоэмболизация при раке головки поджелудочной железы. // Вопросы онкологии., 2001. Т.47. №1'. С.489-491.

31. Таразов П.Г. Регионарная химиотерапия при раке поджелудочной железы.//Вопросы онкологии., 2003. Т. 49. №2. С. 139- 143.

32. Тарасенко C.B., Соколова С.Н., Копейкин A.A. Тактика и хирургическое лечение при злокачественных опухолях панкреатодуоденальной зоны // Хирургия., 2005. № 3. С. 30-36.

33. Федоров В.Д., Буриев И.М., Икрамов Р.З. Хирургическая панкреатология.// М. Медицина., 1999. 504 с.

34. Федоров В.Д., Кармазановский Г.Г., Гузеева Е.Б. Виртуальное хирургическое моделирование на основе данных компьютерной томографии.// М.: Издательский дом Видар-М., 2003. —247 с.

35. Шалимов A.A. Хирургическое лечение больных раком поджелудочной железы и панкреатодуоденальной зоны.// Анналы хирургической гепатологии., 1996. Т. 1. С. 62 66.

36. Aapro M.S., Martin C, Hatty S. Gencitabine — a safety review // Anticancer Drugs. 1998. Vol. 9N3. P. 191 -201.

37. Abruzzese J.L. Phase I stage with the novel nucleoside analog gemcitabine// Semin. Oncol. 1992. Vol. 23. Suppl.10. P. 25-31.

38. Andersen HB, Pihl HE, Tjalve E, Burcharth F. CT diagnosis of pancreatic or periampullary cancer. // Ugeskr Laeger. 1994. Dec. 12; 156(50) P. 7534-7537.

39. Androulakis N, Kourousis C, Dimopoulos MA, Samelis G. Et al. Treatment of pancreatic cancer with docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor: a multicenter phase II study. // J. Clin. Oncol. 1999. Jun. 17(6) P. 1779-1785.

40. Awada A., Piccart M. New Agents in Development for Cancer Therapy.//Belgium, 1997.

41. Barreiro C., Lillemoe K., Koniaris L., Sohn T. et al. Diagnostic laparoscopy for periampullary and pancreatic cancer: what is the true benefit? // J. Gastrointest. Surg. 2002. Jan-Feb. 6(1) P. 75-81

42. Baselga J. The EGFR as a target for anticancer therapy focus on cetuximab.// Eur. J. Cancer. 2001. Sep. 37 (Suppl. 4) P. 16-22.

43. Boven E., Schipper H., Erkelens C., Hatty S., et al. The influence of the schedule and the dose of gemcitabine on the anti-tumour efficacy in experimental human cancer.// Br. J. Cancer. 1993. Jul. 68(1) P. 5256.

44. Boz G., De Paoli A., Innocente R., Rossi C. Et al. Radiotherapy and chemotherapy in pancreatic cancer. Topical issues and future perspectives. // JOP. 2006. Jan. 11; 7(1) P. 122-130.

45. Boz G., De Paoli A., Innocente R., Rossi C. Radiotherapy and continuous infusion 5-fluorouracil in patients with nonresectable pancreatic carcinoma.// Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2001. Nov. 1; 51(3) P. 736-740.

46. Braakhuis B., Ruiz van Haperen V., Boven E., Veerman G., Peters G. Schedule-dependent antitumor effect of gemcitabine in invivo model system.//Semin. Oncol. 1995. Aug. 22(4 Suppl. 11) P. 42-46.

47. Borison H., McCarthy L. Neuropharmacology of chemotherapy induced emesis // Drugs. 1983. Vol. 25. suppl. 1. P. 8-17.

48. Brodowicz T., Wolfram R., Kostler W., Tomek S. Phase II study of gemcitabine in combination with cisplatin in patients with locally advanced and/or metastatic pancreatic cancer.// Anticancer Drugs. 2000. Sep. 11(8) P. 623-628.

49. Bruttocao A., De Santis L., Militello C., Martella B., Terranova O. Therapeutic strategy in neoplasia of the pancreas and ampulla. Ann. Ital.Chir. 20031 May-Jun. 74(3) P. 269-274.

50. Burns H., Storniolo A. Assessing clinical benefit in the treatment of pancreas cancer: gemcitabine compared to 5-fluorouracil.// Eur. J. Cancer. 1997. Jan. 33 (Suppl. 1.) P. 18-22.

51. Burtness B. The role of cetuximab in the treatment of squamous cell cancer of the head and neck. // Expert. Opin. Biol. Ther. 2005. Aug. 5(8) P. 1085-1093.

52. Cantore M., Pederzoli P., Cornalba G., Fiorentini G. Et al Intraarterial chemotherapy for unresectable pancreatic cancer.// Ann. Oncol. 2000. May. 11(5) P. 569-73.

53. Carbone A., Rodeck U., Mauri F., Sozzi M. et al. Human pancreatic carcinoma cells secrete bioactive interleukin-18 after treatment with 5-fluorouracil: implications for anti-tumor immune response. // Cancer Biol. Ther. 2005. Feb; 4(2) P. 231-41.

54. Carmichael J., Walling J. Phase II activity of gemcitabine in advanced breast cancer.// Semin. Oncol. 1996. Oct. 23(5 Suppl. 10) P. 77-81.

55. Casper E., Waltzman R., Schwartz G., Sugarman A. et al., Phase II trial of paclitaxel in patients with soft-tissue carcinoma.//Cancer Invest. 1998. 16(7) P. 442-446.

56. Chao Y., Liu J., Li A., Perng C. et al. Palliative MEFLEP therapy in advanced pancreatic cancer: excellent response in a patient with Her-2/neu amplification.// Pancreas. 2002. Jul. 25(1) P. 10-14.

57. Cohen P.R. Cancer chemotherapy — associated mucocutaneous reactions // Medical Oncology. A Comprehensive review Ed. R. Pazdur. 1993. P. 493-500.

58. Collins J., Zaharko D., Dedrick R., Chabner B. Potential roles for preclinical pharmacology in phase I clinical trials // Cancer Treat. Rep. 1986.-Vol. 70. P. 73-80.

59. Clouse M., Perry L., Stuart K. Hepatic arterial chemoembolization for metastatic neuroendocrine tumors.// Digestion. 1994. 55 (Suppl. 3) P. 92-97.

60. Conlon K., Klimstra D., Brennan M. Long-term survival after curative resection for pancreatic ductal adenocarcinoma. Clinicopathologic analysis of 5-year survivors.// Ann. Surg. 1996. Mar. 223(3) P. 273-279.

61. Daugaard G., Abildgaard U. Evaluation of nephrotoxicity secondarary to cytostatic agents // Clin.Rev.Oncol.Hemahol. 1995. Vol. 13. P. 215-240.

62. Deangelis L., Posner J. Neurologic complications // Cancer Medicine. Eds J.F. Holland et al. 1997. P. 3117-3139.

63. Doran H., Bosonnet L., Connor S., Jones L. Et al. Laparoscopy and laparoscopic ultrasound in the evaluation of pancreatic and periampullary tumours. Dig. Surg. 2004. 21(4) P. 305-13.

64. Elrayes B., Zalupski M., Shields A. Phase II study of gemcitabine, cisplatin, and infiisional fluorouracil in advanced pancreatic cancer. // J. Clin. Oncol. 2003. Aug. 1; 21(15) P. 292-295.

65. Evans D. Preoperative chemoradiation for pancreatic cancer. // Semin. Oncol. 2005 Dec. 32(6 Suppl. 9) P. 25-29.

66. Evans D., Tandon A., Murray C., Lauer J. Comparative efficiency of national health systems: cross national econometric analysis.// B.M J. 2001. Aug. 11; 323(7308) P. 307-10.

67. Feliu J., Mel R., Borrega P., Lopez Gomez L. Phase II study of a fixed dose-rate infusion of gemcitabine associated with uracil/tegafur in advanced carcinoma of the pancreas.// Ann. Oncol. 2002. Nov. 13(11) P. 1756-1762.

68. Fossella V. // Symposium of the 7th World Conference on Lung Cancer Jun 26 1994., Broshure. P. 18. - 21.

69. Fiorentini G., Campanini A., Dazzi C., Davitti B., Graziani G., Priori T., Bitti R., Angelini L. Chemoembolization in liver malignant involvement. Experiences on 17 cases.// Minerva Chir. 1994. Apr. 49(4) P. 281-285.

70. Fossati V., Cattaneo G., Zerbi A. The role of intraoperative therapy by electron beam and combination of adjuvant chemotherapy and external radiotherapy in carcinoma of the pancreas.//Tumori. 1995. Jan-Feb. 81(1) P. 23-31.

71. Friess H., Kleeff J., Silva J., Sadowski C. The role of diagnostic laparoscopy in pancreatic and periampullary malignancies.// J. Am. Coll. Surg. 1998. Jun. 186(6) P. 675-682.

72. Fukuoka M., Takada M., Yokohama A. et al. Phase II clinical stadies of gemcitabine for non-small cell lung cancer in Japan // Semin. Oncol. 1997. Vol. 24. Supp 1.7. P. 7-42.

73. Glimelius B., Hoffman K., Sjoden P., Jacobsson G. Et al. Chemotherapy improves survival and quality of life in advancedpancreatic and biliary cancer. // Ann. Oncol. 1996. Aug. 7(6) P. 593600.

74. Graziadei I., Propst A., Schirmer M. et al. // Hepatol. 099. 1995. Vol. 22. Abstr. P. 422.

75. Gupta S., Yao J., Ahrar K., Wallace M. Hepatic artery embolization and chemoembolization for treatment of patients with metastatic carcinoid tumors: the M.D. Anderson experience.// Cancer J. 2003. Jul-Aug. 9(4) P. 261-267.

76. Harding J., Burtness B. Cetuximab: an epidermal growth factor receptor chemeric human-murine monoclonal antibody.// Drugs Today (Bare). 2005. Feb. 41(2) P. 107-127.

77. Hainemann V., Schulz L., Issels R., Plunkett W. // Sem. in Oncol. 1995. Vol. 221N 4. Suppl. 11. P. 11-18.

78. Hertel L., Kroin J., Misner J. et al. // J. Org. Ghem. 1988. - Vol. 53.-P. 2406-2409.

79. Hertel L., Boder G., Kroin J. et al. // Cancer Res.- 1990. Vol. 50. P. 4417-4422.

80. Hildebrand J: Neurological complications // Handbook of supportive care in cancer Ed J. Klastersky et al. 1995. P. 309-334.

81. Hood A. Cutaneous side-effect of cancer chemotherapy // Med. Clin. N.Am. 1986. Vol. 70. P.187.

82. House M., Choti M. Palliative therapy for pancreatic/biliary cancer.// Surg. Clin. North. Am. 2005. Apr. 85(2) P. 359-71.

83. Howe H., Wingo P., Thun M., Ries L. et al. Annual report to the nation on the status of cancer (1973 through 1998), featuring cancerswith recent increasing trends. // J. Natl. Cancer Inst. 2001. Jun. 6; 93(11) P. 824-42.

84. Ignashov A.M., Kokhanenko N.Iu., Lisochkin B.G., Savrasov V.M. et al Prognostic factors influencing results of the surgical treatment of pancreatic cancer. // Vestn. Chir. Im. I. I. Grek. 2001. 160(1) P. 3336.

85. Ihse I., Andersson R., Ask A., Ewers S., Lindeil G., Tranberg K. Intraoperative radiotherapy for patients with carcinoma of the pancreas.// Pancreatology. 2005. 5(4-5) P. 438-442.

86. Ishida H., Makino T., Kobayashi M., Tsuneoka K. Laparoscopic measurement of pancreatic blood flow.// Endoscopy. 1983. May. 15(3) P. 107-110.

87. Jemal A., Murray T., Samuels A., Ghafoor A., Ward E., Thun M. Cancer statistics, 2003. // C.A. Cancer J. Clin. 2003. Jan-Feb. 53(1) P. 5-26.

88. Jones R. Respiratory complications // In Cancer Medicine Eds J.F. Holland et al. 1997. P 3217-3224.

89. Kairemo K., Jekunen A., Korppi-Tommola E., Pyrhonen S. The effect of lithium gamma-linolenate therapy of pancreatic cancer on perfusion in liver and pancreatic tissues. // Pancreas. 1998. Jan. 16(1) P. 105106.

90. Kayahara M., Nagakawa T., Ueno K., Ohta T., Takeda T., Miyazaki I. Lymphatic flow in carcinoma of the distal bile duct based on a clinicopathologic study.// Cancer. 1993. Oct. 1; 72(7) P. 211 217.

91. Kaye S. Gemcitabin: current status of phase I and II trials // J. Clin.

92. Oncol. 1994. Vol. 12, N8. P. 1527-1531.

93. Kim H., Czischke K., Brennan M., Conlon K. Does neoadjuvant chemoradiation downstage locally advanced pancreatic cancer. // J. Gastrointest. Surg. 2002. Sep-Oct. 6(5) P. 763-9.

94. Klapdor R., Muller C., Seutter R., Bahlo M., Peters W., Fenner C. Improvement of survival by efficacy orientated sequential polychemotherapy of exocrine pancreatic cancer.// Anticancer Res. 2000 Nov-Dec. 20(6D) P. 520 527.

95. Koeppler H., Dura M., Grandheber M., Heymanns J. Et al. Palliative treatment of advanced pancreatic carcinoma in community-based oncology group practices.// J. Support. Oncol. 2004. Mar-Apr. 2(2) P. 159-163.

96. Lembersky B., Posner M. Gastrointestinal toxicities // Current Cancer Therapeutics Eds. J.M. Kirkwood et al. 1996. P. 326-330.

97. Liao Q., Zhu Y. Surgical management of pancreatic cancer: current practice and future prospect. // Zhongguo Yi Xue Ke Xue Yuan Xue Bao. 2005. Oct. 27(5) S. 556-559.

98. Link K., Leder G., Formentini A. Surgery and multimodal treatments in pancreatic cancer-a review on the basis of future multimodal treatment concepts.// Gan To Kagaku Ryoho. 1999. Jan. 26(1) P. 1040.

99. Linskens R., Golding R., van Greningen C. et al. Severe acute lung injury induced by gemcitabine//Neth. J. Med. 2000. Vol. 56., N 6.5. P. 232-235.

100. Lorenz M., Heinrich S., Staib-Sebler E., Kohne C. et al. Regional chemotherapy in the treatment of advanced pancreatic cancer-is it relevant?// Eur. J. Cancer. 2000. May. 36(8) P. 957-965.

101. Lueck A., Yin H., Kwiatkowski D., Allen P. Calcium regulation of gelsolin and adseverin: a natural test of the helix latch hypothesis.// Biochemistry. 2000. May. 9; 39(18) P. 527-529.

102. Mallinson C., Rake M., Cocking J., Fox C. et al. Chemotherapy in pancreatic cancer: results of a controlled, prospective, randomised, multicentre trial. //Br. Med. J. 1980. Dec. 13; 281(6255) P.158-159.

103. Manegold C. Treatment of elderly patients with non-small -cell lung cancer//Oncology. 2001. Vol. 15 Suppl.6. P. 46-51.

104. Manegold C., Bergman B., Chemaissani A. et al. Single-agent gemcitabine versus cisplatin.etoposide. Early results of randomized phase II study in locally advanced or metastatic non-small-cell lung cancer. //Ann. Oncol. 1997. Vol. 8. P. 525-529.

105. Martin C., Pollera C. Gemcitabine: safety profile unaffected by starting dose // Int. J. Clin. Pharm. Res. 1996. Vol. 16, N1. P. 9-18.

106. Marton J., Rigo B., Farkas G. Results of surgical treatment of pancreatic cancer. // Magy. Onkol. 2003. 47(4) P. 361-365.

107. Marruchella A., Fiorenzano G., Merizza A. et al. Diffuse alveolar damage in a patient treated with gemcitabine // Eur. Reser.J. 1998. Vol. 1,12. P. 504-508.

108. Massuti B., Abad A., Carrato A. Adjuvant and palliative treatment of pancreatic cancer. // Gastroenterol. Hepatol. 1999. Nov. 22(9) P. 480485.

109. Matsumoto G., Tsuruta K., Okamoto A. Novel chemoradiotherapyfor locally advanced1 pancreatic cancer using arterial infusion chemotherapy following the alteration of peripancreatic blood flow. //Gan To Kagaku Ryoho. 2003. Oct. 30(11) P. 157-158.

110. Menack M., Spitz J., Arregui M. Staging of pancreatic and ampullary cancers for resectability using laparoscopy with laparoscopic ultrasound: // Surg. Endosc. 2001. Oct. 15(10) P. 129-134.

111. Menard D., Gisselbrecht C., Marty M. et al. Antineoplastic agents and* the liver//Gastroenterology. 1980. Vol.78. P. 142.

112. Michael M., Moore M. Clinical experience-with gemcitabine in pancreatic carcinoma. // Oncology (Williston Park). 1997. Nov. 11(11)P. 161-162;

113. Mitchel' E. Gastrointestinal toxicity of chemotherapeutic agents // Semin. Oncol. 19921 Vol.19. P. 566-579.

114. Moore M. Activity of gemcitabine in patients with advanced pancreatic carcinoma. // Cancer. 1996. Aug. 1; 78(3 Suppl.) P. 633638.

115. Muchmore J. Regional chemotherapy plus hemofiltration for the treatment of regionally advanced malignancy.// Cancer. 1996. Sep. 1>; 78(5) P. 941-943.

116. Nelson K., Walsh D., Sheehan F. The cancer anorexia-cachexia syndrom// J. Clin. Oncol. 1994 -Vol. 12. P. 213-215.

117. Ngan H., Lai C., Fan S., Lai E., Yuen W., Tso W. Treatment of inoperable* hepatocellular carcinoma by transcatheter arterialchemoembolization using an emulsion of cisplatin in iodized oil and gelfoam.// Clin. Radiol. 1993. May. 47(5) P. 315-320.

118. Nieveen van Dijkum E., Romijn M. Laparoscopic staging and subsequent palliation in patients with peripancreatic carcinoma.// Ann. Surg. 2003. Jan. 237(1) P. 66-73.

119. Nitecki S., Sarr M., Colby T., van Heerden J. Long-term survival after resection for ductal adenocarcinoma of the pancreas. Is it really improving? // Ann. Surg. 1995. Jan. 221(1) P. 59-66.

120. Noble S., Goa K. Gemcitabine. A review of its pharmacology and clinical potential in non-small cell lung cancer and pancreatic cancer.// Drugs. 1997. Sep. 54(3) P. 447-472.

121. Novarino A., Chiappino I., Bertelli G. et al. Phase II study of cisplatin, gemcitabine and 5-fluorouracil in advanced pancreatic cancer. // Ann. Oncol. 2004. Mar. 15(3) P. 474-477.

122. Abbruzzese J., Grunewald R., Weeks E. et al. // J. Clin. Oncol. 1991. Vol. 9. P. 491-498.

123. Oettle H., Pelzer U., Hochmuth K., Diebold T. Et al. Phase I trial of gemcitabine (Gemzar), 24 h infusion 5-fluorouracil and folinic acid in patients with inoperable pancreatic cancer. // Anticancer Drugs. 1999. Sep. 10(8) P. 699-704.

124. Ozaki H., Hiraoka T., Mizumoto R., Matsuno S. The prognostic significance of lymph node metastasis and intrapancreatic perineural invasion in pancreatic cancer after curative resection.// Surg. Today. 1999. 29(1) P. 16-22.

125. Pederzoli P., Bassi C., Falconi M., Pedrazzoli S. Does the extent of lymphatic resection affect the outcome in pancreatic cancer?// Digestion. 1997. 58(6) P. 536-541.

126. Perng R., Chen Y., Ming-Liu M. et al. Gemcitabine versus the combi nation of cisplatin and etoposide in patients with inoperable non-small cell lung cancer in a phase II randomized study. // J. Clin. Oncol. 1997. Vol. 15.-P. 2097-2102.

127. Perry M. Chemotherapeutic agents and hepatotoxicity // Semin. Oncol. 1992. Vol. 19. P. 551.

128. Peters G., Bergman A., Ruiz van Haperen V., Veerman G., Kuiper C., Braakhuis B. Interaction between cisplatin and gemcitabine in vitro and in vivo. // Semin. Oncol. 1995. Aug. 22(4 Suppl. 11) P. 72-79.

129. Plunkett W., Huang P., Xu Y. et al. // Semio.in Oncol. 1995. Vol. 22,4. Suppl. 11. P.: 3-11.

130. Plunkett W., Mergenthaler H., Gandhi V. // Anti cancer Drugs. 1995. Vd. 6. Suppl. 6. P. 7-13.

131. Pistorius G., Schilling M. Pancreatic cancer—treatment.// Dtsch. Med. Wochenschr. 2002. Nov. 2; 127(44) S. 233-238.

132. Rauch D., Maurer C., Aebi S., Pampallona S. Activity of gemcitabine and continuous infusion fluorouracil in advanced pancreatic cancer. // Oncology. 2001. 60(1) P. 43-8.

133. Ravichandran D., Cooper A., Johnson C. Growth inhibitory effect of lithium gammalinolenate on pancreatic cancer cell lines: the influence of albumin and iron.// Eur. J. Cancer. 1998. Jan. 34(1) P. 188-192.

134. Regine W., John W., Mohiuddin M. Current and emerging treatments for pancreatic cancer. // Drugs. Aging. 1997. Oct. 11(4) P. 285-295.

135. Ridwelski K., Meyer F. Current options for palliative treatment in patients with pancreatic cancer. // Clin. J. Dig. Dis. 2001. 19(1) P. 6375.

136. Rieselbach R., Garnic M. Renal diseases induced by antineoplastic agents // Diseases of the Kidney Eds. R.W. Schrier., C.W. Gottschalk. 1993. P. 1165-1186.

137. Rothenberg M., Moore M., Cripps M., Andersen J. et al. A phase II trial of gemcitabine in patients with 5-FU-refractory pancreas cancer.// Ann. Oncol. 1996. Apr. 7(4) P.347-353.

138. Rossi P., Salvatori F., D'Erme M., Maradei A. Therapy of hepatic carcinoma by the intra-arterial injection of lipiodol, antineoplastic agents and gelfoam. // Radiol. Med. (Torino). 1989. Jan-Feb. 77(1-2) P. 37-43.

139. Rougier P., Adenis A., Ducreux M., de Forni M. et al. A phase II study: docetaxel as first-line chemotherapy for advanced pancreatic adenocarcinoma. // Eur. J. Cancer. 2000. May. 36(8) P. 116-125.

140. Ruffie P. Pulmonary toxicity of antineoplastic agents // Handbook of Chemotherapy in Clinical Oncology Eds. Cvitkovic et al. 1993. P. 453-459.

141. Sarosy G., Leyland-Jones B. New drug trials. // New Directions in Cancer Treatment Ed. J. Magrath. Berlin, 1989. — P. 243-258.

142. Schwartsman G., Dekker A., Vernoff J. Complication of cytotoxic therapy // Oxford Textbook of Oncology. 1995. Vol. 2. P. 23072327.

143. Schneider B., Ganjoo K., Seitz D., Picus J., Fata F., Stoner C., Calley C., Loehrer P. Phase II study of gemcitabine plus docetaxel in advanced pancreatic cancer: a Hoosier Oncology Group study.// Oncology. 2003. 65(3) P. 218-223.

144. Schuricht A., Spitz F., Barbot D., Rosato F. Intraoperative radiotherapy in the combined-modality management of pancreatic cancer. // An. Surg. 1998. Nov. 64(11) P. 104-109.

145. Steward W. Phase I studies — alternative endpoints: when is toxicity not appropriate? // 9-th NCI EORTC Symp. New. Drugs in Cancer Therapy.- Amsterdam, 1996. Abstr.018.

146. Suzuki M., Suzuki H., Yamamoto T. Indication of chemoembolization therapy without gelatin sponge for hepatocellular carcinoma.// Semin. Oncol. 1997. Apr. 24(2 Suppl. 6) P. 6-115.

147. Takahashi S., Ogata Y., Miyazaki H., Maeda D. et al. Aggressive surgery for pancreatic duct cell cancer: feasibility, validity, imitations. // World. J. Surg. 1995. Jul-Aug. 19(4) P. 653-659.

148. Tarazov P.G., Pavlovskij A.V., Granov D.A. Oily chemoembolization of pancreatic head adenocarcinoma./ Cardiovasc. Interven! Radiol. 2001. Nov-Dec. 24(6) P. 424-426.

149. Taylor A., Roberts S., Manson J. Experience with laparoscopic ultrasonography for defining tumour resectability in carcinoma of the pancreatic head and periampullary region.// Br. J. Surg. 2001. Aug. 88(8) P. 177-183.

150. Tonato M., Roila F., Del Favero A. Management of nausea and vomiting // Handbook of Supportive Care in Cancer Eds J. Klastersky et al. 1995.1. P. 99-123.

151. Tsavaris N., Tentas K., Tzivras M., Kosmas C. Et al. Combined epirubicin, 5-fluorouracil and folinic acid vs no treatment for patients with advanced pancreatic cancer: a prospective comparative study. // J. Chemother. 1998. Aug. 10(4) P. 331-337.

152. Tsiotos G., Barry M., Johnson C., Sarr M. Pancreas regeneration after resection: does it occur in humans? // Pancreas. 1999. Oct. 19(3) P. 310-313.

153. Ueno H., Okusaka T., Ikeda M., Ishiguro Y. Et al. A phase I study of combination chemotherapy with gemcitabine and oral S-l for advanced pancreatic cancer. // Oncology. 2005. 69(5) P. 421-427.

154. Verhees S., Flechtner H., Queisser W., Heim M. Treatment of advanced pancreatic cancer with 5-fluorouracil, 4-epidoxorubicin and mitomycin C (FEM II). From the Chemotherapy of Gastrointestinal Tumors Group. // Oncology. 1990. Feb. 13(1) P. 50-52.

155. Walko C., Lindley C. Capecitabine: a review.// Clin. Ther. 2005. Jan. 27(1) P. 23-44.

156. Weiss L., Nannmark U., Johansson B., Bagge U. Lethal deformation of cancer cells in the microcirculation: a potential rate regulator of hematogenous metastasis.// Int. J. Cancer. 1992. Jan. 2;50(1) P. 103107.

157. Xie R., Liang H., Wang Y., Guo S. Meta-analysis of inoperable pancreatic cancer: gemcitabine combined with cisplatin versus gemcitabine alone. // Clin. J. Dig. Dis. 2006. 7(1) P. 49-54.

158. Yamaguchi K., Shimizy S., Yokohata K., Noshiro H., Chijiiwa K., Tanaka M. Pancreatic carcinoma: reappraisal of surgical experiences in one Japanese university hospital.// Hepatogastroenterology. 1999. Nov-Dec. 46(30) P. 357 362.

159. Yamaji Y., Nakamura H., Fujita T. et al.//Proc. AACR 1995.Abstr. 2424.

160. Yoshizawa K., Nagai H., Kurihara K., Sata N., Kawai T., Saito K. Long-term survival after surgical resection for pancreatic cancer. // Hepatogastroenterology. 2001. Jul-Aug. 48(40) P. 153 156.