Индукция и экспериментальное исследование опухолей головного мозга крыс тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат биологических наук Жмарева, Елена Николаевна

• Жмарева, Елена Николаевна
• кандидат биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Жмарева, Елена Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Методы индукция опухолей головного мозга . лабораторных животных

1;2. Изучение предопухолевых состояний в ЦНС и идентификация клеток-мишеней, чувствительных к действию трансформирующих факторов

1.3. Классификация и исследование гистогенеза экспериментальных опухолей мозга

1.4. Изучение гисто-гематического барьера в экспериментальных опухолях мозга

1.5. Опухоли ЦНС животных как модели экспериментальной химиотерапии

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Индукция и экспериментальное исследование опухолей головного мозга крыс»

Актуальность темы. Проблема лечения злокачественных новообразований является одной из актуальных задач современной медицинской и биологической науки. Несмотря на то, что в лечении ряда опухолей достигнуты значительные успехи, некоторые новообразования из-за особенностей локализации и характера роста в подавляющем большинстве случаев приводят к гибели больного. К ним относятся, в частности, злокачественные опухоли головного мозга; Большинство среди них составляют нейроэпителиальные опухоли.

Заболеваемость нейроэпителиальными опухолями составляет 3,94, смертность - 3,9 на 100 тыс. населения в год (70, 93,121,185,196). Сопоставляя цифры заболеваемости и смертности от злокачественных нейроэпителиалышх опухолей, легко прийти к выводу, что это заболевание, несмотря на большие успехи.оперативной нейрохирургии, в настоящее время инкура-бельно. По данным Ю^вЦш^ и соавт. (216,217), 90$ пациентов с гистологически верифицированными злокачественными глиомами умирают в течение 2-х лет после постановки диагноза.

Среди причин неэффективности современных методов лечения злокачественных глиом в первую очередь справедливо на-. зывают недостаточность знаний о биологии этик опухолей (82). Несомненно - и это подтверждают данные многих исследователей - нейроэпителиальные опухоли обладают своеобразным метаболизмом и клеточной кинетикой, что обусловлено особенностями условий развития этих новообразовании.

-8В настоящее время: общепризнано, что хирургическое лечение глиом само по себе не приводит к выздоровлению больных. Химиотерапия, ставшая в последние годы важной составной частью лечения больных глиомами(34,37,39,136,188), столкнулась с рядом серьезных проблем. Это, во-первых, относительно низкая в большинстве случаев пролиферативная активность глиом. Во-вторых, это трудности создания в опухолевой ткани эффективной концентрации препарата в течение достаточно длительного времени(198). В-третьих, быстрое развитие опухолевого процесса в мозге не позволяет варьировать схемы лечения и ставит задачу создания широко применимых способов комбинированной терапии.

В преодолении этих трудностей существенную помощь могут оказать экспериментальные исследования, и в первую очередь моделирование опухолевого процесса. На основании накопленных данных ниже сформулированы требования, предъявляемые к нейи роонкологическои модели:

1) нейроэктодермальное происхождение (злокачественная глиома) »

2) способность к интрацеребральному росту,

3) высокая онкогенность,

4) латентный период в пределах 10-60 дней,

5) стойкое сохранение существенных метаболических признаков нейроглии (метаболическое сходство с глиомами человека),

6) Способность к росту ¿л* г,

7) прогностическая надежность (чувствительность экспериментальной опухоли к химнопрепаратам должна в значительной степени коррелировать с клиническими наблюдениями),

-98) опухоли должны развиваться у животных, пригодных для массовых экспериментов.

Метода моделирования опухолевого процесса в головном мозге в течение ряда лет разрабатывались в нашей стране и за рубежом. Не останавливаясь подробно на результатах этих исследований (они анализируются в Главе I), отметим, что отечественные нейроонкологи не располагают в настоящее время моделями, удовлетворяющими перечисленным выше требованиям. Экспериментальные модели, созданные за рубежом, обладают рядом свойств, ограничивающих их применение. Это, в частности, необходимость использования специального оборудования, реактивов и сывороток, что значительно повышает стоимость исследований.

Цель и задача исследования. Целью настоящей работы было создание легко воспроизводимых ¿V ъъж и ин. тл&о моделей глиом лабораторных животных (крыс) и исследование их пригодности для оценки противоопухолевой активности химио-препаратов. При решении этой основной проблемы встала необходимость изучить ряд вопросов, недостаточно или противоречиво освещенных в литературе, что обусловило постановку следующих задач:

1) выбор экспериментальной модели (первичные опухоли, индуцированные онкогенными вирусами, или перевиваемые глиомы) ,

2) гистологическая диагностика индуцированных опухолей мозга и полученных из них перевиваемых штаммов,

3) определение гистогенеза перевиваемых опухолей мозга и полученных из них клеточных культур путем исследования метаболических особенностей нейроглии (глиоспецифических маркеров),

-104) оценка проницаемости микроциркуляторного русла перевиваемых глиом,

5) изучение чувствительности перевиваемых глиом к противоопухолевым препаратам с различным механизмом действия и определение прогностической ценности этих моделей.

Научная новизна работы.

1) Впервые детально изучен канцерогенез в головном мозге при введении вируса мышиной саркомы Молони (МСВ). Установлено: а) множественные злокачественные опухоли мозга развиваются в среднем у 70$ животных через 15-30 дней после введения МСВ в мозг новорожденных крыс, примерно у 30% животных после введения ГО 5-дневным крысам, у 9% - после введения МСВ 10-дневным крысам. У 30-дневных крыс злокачественные опухоли мозга не развиваются,

6) на основании электронномикроскопического исследования впервые показано, что большинство индуцированных МСВ опухолей мозга имеет гетерогенный клеточный состав и состоит из трансформированных глиальных и эндотелиальных клеток.

Гетерогенность этих новообразований, многоочаговый характер процесса, недостаточно хорошая воспроизводимость результатов (большие различия между отдельными опытами по эффективности индукции) и необходимость использовать только новорожденных крыс являются существенными недостатками описанной модели.

2) Из индуцированных нитрозометилмочевиной (НММ) злокачественных опухолей головного мозга получены и детально исследованы 3 новых высокоонкогенных штамма и I постоянная

-IIклеточная культура (штаммы JÁ22I, Ш23 и JÍ&2II).

3) Впервые при доследовании перевиваемых глиом и их клеточных культур применен комплексный подход: изучена онкоген-ность опухолей при различных способах трансплантации, морфология в динамике пассирования ¿n- Vt vo и ¿*i> 1л> &о, определены особенности ультраструктуры и многие глиоспе-цифические маркеры, исследована гетерогенность клеточных популяций, определена проницаемость капилляров опухолей, изучена чувствительность опухолей к препаратам с различным механизмом действия. Установлено: а) все три штамма обладают высокой онкогенностью (100%-ной перевиваемостью ) и легко эксплантируются ш» Vttro .

При подкожной трансплантации штамма Ш23 развиваются мета-стазирующие опухоли. При внутривенном введении клеток всех трех штаммов образуются колонии в легких, б) перевиваемые глиомы сохранили ряд ультраструктурных особенностей трансформированной нейроглии, в) они содержат глиоспецифический белок ¿/-100, г) под действием циклического А№ и ингибитора фосфодиэсте-разы цАШ эуфиллина клетки штаммов J¿22II и №223 претерпевают морфологическую дифференцировку, что характерно для опухолевой глии, д) для клеток штамма J&223 характерен (псевдо)диплоидный ка-риотип,. штамм Ш21 наряду с (псевдо)диплоидной включает популяцию полиплоидных клеток, для постоянной культуры JF52II характерна высокая вариабельность кариотипа и тенденция к полиплоццизнции, е) капилляры перевиваемых глиом проницаемы для высокомолекулярных веществ, ж) ни один из исследованных препаратов (фторафур, адриа-бластин, НММ) не вызывал излечения животных с трансплантированными в мозг глиомами^ При этом фторафур оказывал выраженный эффект на штамм 11223, адриабластин - на штамм 152211 и все три штамма были чувствительны к НШ, Впервые экспериментально доказано, что глиомы могут приобретать абсолютную резистентность к первоначально эффективным дозам НИЛ.

4) Разработан комплекс простых и надежных методов идентификации опухолевой нейроглии в монослойных культурах и доказана их специфичность. Комплекс включает гистохимическое определение следующих глиоспецифических маркеров: а) белок /-100, б) активация альфа-глицерофосфатдегидрогеназы под действием кортикостероядов, в) активация лактатдегидрогеназы под действием катехолами-нов.

Этот комплекс методов впервые применен для исследования монослойных культур, полученных из новых штаммов глиом.

5) Разработаны методы экспериментального исследования функциональных особенностей капилляров опухолей мозга животных.

Научно-практическая ценность работа; Полученные данные расширили и углубили представления о структурно-биологических особенностях трансформированной нейроглии. Был разработан комплекс простых и надежных методов идентификации нейроглии в монослойных культурах. Была создана надежная и воспроизводимая тест-система для изучения противоопухолевого действия химиопрепаратов, потенциально активных при опухолях головного мозга, Полученше результаты могут послужить основой для разработки новых методов диагностики и лечения опухолей головного мозга человека.

Описанные перевиваемые опухоли и постоянная клеточная культура являются одними из наиболее изученных нейроонколо-гических моделей. Эти опухоли обладают высокой онкогенностью; способностью к интрацеребральному росту, могут быть трансплантированы подкожно. Поскольку описанные глиош легко эксплантируются в культуру, они могут быть использованы для параллельных экспериментальных исследований ш, тЛ^о и (аь Ш^УО . Эти штаммы переносят транспортировку и консервирование общепринятыми методами. Они обладают многими маркерами нейроглии. Эти опухоли чувствительны к химиопре-паратам с различным механизмом действия( противоопухолевые антибиотики, антиметаболиты, алкилирующие соединения).

Описанные штаммы и клеточная культура используются в настоящее время для различных биохимических, иммунологических, вирусологических, онкологических, фармакологических исследований.

Полученные перевиваемые штаммы глиом и постоянная клеточная культура были переданы в различные научные учреждения страны:

1) Институт проблем онкологии им. Р.Е.Кавецкого АН УССР,

2) Киевский НИИ нейрохирургии МЗ УССР,.

3) Ленинградский НИИ цитологии АН СССР,

4) Институт химической физики АН СССР,

5) Центральный институт усовершенствования врачей, Москва,

6) Институт морфологии человека АМН СССР, Москва,

7) Днепропетровский государственный университет.

Материалы диссертации используются в учебном процессе на кафедре цитологии, гистологии и биологии развития животных биологического, факультета.Киевского государственного университета им.Т.Г.Шевченко.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены и.обсуждены на II Республиканской конференции молодых ученых-медиков УССР (1979 г.), на II Всесоюзной конференции „ "Поражения сосудистой стенки и гемостаз" (1981 г.), на Всесоюзном совещании "Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей" (1982 г.), на заседаниях научных обществ и на различных научных конференциях.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано II научных работа

Структура и объем диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, шести глав собственных исследований, заключения, выводов и указателя литературы. Она изложена на 200 страницах машинописного текста, иллюстрирована 31 рисунком и 15 таблицами. Список литературы содержит 52 работы отечественных и 179 работ зарубежных авторов.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Жмарева, Елена Николаевна

-173-БЫВОДЫ

1. В результате интрацеребрального введения вируса мышиной сар-кош Молони у крыс были индуцированы множественные злокачественные опухоли мозга, состоящие из трансформированных глиаль-ных и (или) эндотелиальных клеток,

2. Было установлено, что с возрастом эффективность индукции опухолей ШВ резко снижается. С высокой частотой опухоли развиваются через 15-30 дней после введения ШВ новорожденным крысам.

Гетерогенность этих опухолей, многоочаговый характер процесса, большие различия между отдельными опытами по эффективности индукции и необходимость использовать только новорожденных крыс препятствуют использованию этой экспериментальной модели в.целях отбора противоопухолевых препаратов.

3. В результате введения нитрозометилмочевины в мозге крыс были индуцированы злокачественные опухоли, из которых были получены 3 перевиваемых штамма (штаммы №221, №-223 и №-2211) и одна постоянная клеточная культура (№2211).

4. Полученные перевиваемые опухоли обладают ультраструктурными и многими метаболическими особенностями нейроглии, что позволило отнести их к злокачественным глиомам.

5. Описанные штаммы обладают способностью к интрацеребральному (все 3 штамма) и подкожному (2 штамма) росту, высокой онкоген-ностью, легко эксплантируются слг Тл'Сго .

6. Морфо-функциональные особенности микроциркуляторного русла экспериментальных глиом близки к таковым злокачественных глиом человека.

7/. При изучении чувствительности экспериментальных глисм к хи-миопрепаратам с различным механизмом действия (фторафур, адриабластин, нитрозометилмочевина) была установлена чувствительность штамма Ш2Ъ к фторафуру, штамма ]£22И к адриабластину и всех трех штаммов к метигаитрозомочевине, Ни один из перечисленных препаратов не вызывал излечения животных с перевитыми в мозг глиомами,

8. Была впервые экспериментально доказана способность глиаль-ных опухолей приобретать абсолютную резистентность к терапевтическим дозам препаратов из класса нитрозоалкилмочевин.

9. Был разработан комплекс простых и надежных методов гистохимической идентификации нейроглиальных клеток в культуре,

10. Полученные перевиваемые глиомы и постоянная клеточная культура являются перспективными моделями для нейроонкологических и нейрохимических исследований. Они могут использоваться для изучения противоопухолевого действия химиопрепаратов, обладающих потенцилаьной активностью при глиомах головного мозга. Важным достоинством описанных моделей является их пригодность для параллельных экспериментов ¡ль и ^ ч^Ёго.

-175

-168-ЗАКЛКЯЕНИЕ

Проведенные исследования позволяют сопоставить различные способы моделирования опухолевого процесса в головном мозге - индукцию, опухолей с помощью МСВ и трансплантацию в мозг штаммов глиом.

Использованный в наших исследованиях вирус саркомы Моло-ни и - судя по литературным данным - вирус Кирстена (228) индуцируют опухоли с высокой частотой только у новорожденных крыс и в первые дни постнатального развития. Как показали наши эксперименты, латентный период при этом обычно составляет 15-30 дней; Крысы такого возраста лишь ограниченно могут использоваться в экспериментальных нейроонкологических исследованиях, У половозрелых крыс опухоли мозга могут быть индуцированы вирусом саркомы Рауса (76,172,173). Однако, в этих новообразованиях обнаруживается биологически активный.вирус, способный трансформировать чувствительные клетки, т.е. индуцировать новые опухоли. Это может влиять на течение опухолевого процесса и ставит под сомнение репрезентативность результатов экспериментальной химиотерапии. Характеризуя в общем опухоли мозга, индуцированные онкогенными вирусами у лабораторных грызунов, необходимо подчеркнуть многоочаговый характер процесса, различный гистогенез одновременно развивающихся новообразований и гетерогенность клеточного состава отдельных опухолей. Опухоли мозга, индуцированные онкогенными вирусами, предлагались ранее (76,77)как наиболее адекватные модели глиом головного мозга. При этом было высказано предположение, что по особенностям кровоснабжения эти опухоли близки к глиомам человека, в то время как трансплантированные интрацереб-рально штаммы напоминают метастатические опухоли мозга, Анализируя описанные в 3 и 6 главах результаты изучения микро-циркуляторного русла вирус-иццудированных и перевиваемых глиом головного мозга и данные литературы, можно сделать заключение о принципиальном морфо-функциональном сходстве капилляров вирус-ивдуцированных и перевиваемых опухолей. Таким образом, особенности кровоснабжения не могут служить основанием для выбора вирус-индуцированных опухолей мозга в качестве экспериментальной модели. Опухоли мозга, индуцированные онкогенными вирусами, могут быть использованы в эксперименте с учетом их основных особенностей, перечисленных выше. Необходимо также иметь в виду, что для успешной индукции каждый раз требуется предварительное тестирование биологической активности вируса.

По сравнению с вирус-индуцированными, перевиваемые опухоли мозга обладают рядом преимуществ, а именно:известная локализация, стабильная морфология, хорошая воспроизводимость. Доза опухолевого,материала может быть заранее подобрана и легко определена. Постоянные штаммы пригодны для количественного исследования опухолевого процесса, параллельных экспериментов иъ víVO и (al Vitro v Поэтому на втором этапе исследований была поставлена задача получения перевиваемого штамма глиомы головного мозга, его всестороннего изучения и определения прогностической ценности модели для разработки новых методов терапии опухолей.

Необходимым этапом исследования каждой новой перевиваемой опухоли является ее идентификация и определение уровня тка-неспецифической дифференцировки. Исследование гистогенеза новых штаммов опухолей ВДС представляет особые трудности ввиду разнообразия типов клеток, составляющих ткань мозга. Б процессе характеристики трех новых штаммов учитывались: I) морфология и. локализация первичной опухоли, индуцированной канцерогеном, 2) особенности микроскопического и субмикроскопического строения трансплантированных опухолей, 3) морфология полученных из них монослойных культур, 4) наличие в опухолях и в их клеточных культурах глиоспецифических маркеров; При этом использовался комплекс общепризнанных (белок /-100, индукция ЗВДГ) и относительно малоизученных (индукция ЛДГ, содержание алыщанофильных мукополисахаридов) диагностических признаков.

Три перевиваемые опухоли; отнесенные по данным светоопти-ческого и ультраструктурного исследования к злокачественным глиомам, обладали несколькими глиоспецифическими свойствами. Они содержали белок ¿'-ЮО и продуцировали его в монослойных культурах; В монослойных культурах под влиянием кортикостерои-дов активировалась ЩЦГ, а под влиянием катех&шюв - ЛДГ. В процессе исследований были разработаны методические основы гистохимической идентификации глиальных клеток в монослойных культурах;1 Специфичность наблюдаемых метаболических реакций была подтверждена путем параллельного изучения культур нормальных и опухолевых клеток не-глиального генеза и референс-куль-туры - глиомы С6 (73).

При эксплантации в культуру длительно пассируемых ¿гь тЛгю глиом и при длительном культивировании; как правило, происходит утрата морфологической дифференцировки. Проблема идентификации культивируемых клеток актуальна и при клонировании опухолей мозга. Современные методы идентификации нейроглии основываются на определении глиоспецифических маркеров; При этом биохимические методы, хотя и дают количественные результаты, требуют накопления значительного количества материала (10 клеток} на что затрачивается время и материальные средства. Во многих случаях исследователь не имеет возможности накопить необходимое для биохимического исследования количество клеток. Примененные в настоящей работе гистохимические методы, напротив1, очень экономичны и не требуют специального оборудования. Глиоспецифические свойства полученных нами клеточных культур исследовались в комплексе. Такой методический подход необходим в особенности при изучении злокачественных опухолей, для которых характерна утрата одной или нескольких тканеспецифи-ческих функций (95,96,197). В этих случаях лишь применив несколько методов можно определить гистогенез исследуемой опухоли. Не останавливаясь на анализе литературных данных (он приведен в разделе "Обсуждение"5 главы), перечислим маркеры нейроглии, специфичность которых подтвердили наши исследования:!) белок ¿-100, 2) активация ГФДГ под действием кортико-стериодов в монослойных культурах, 3) активация ЛДГ под дейст вием катехоламинов в монослойных культурах, 4) способность к морфологической дифференцировке под действием 3',5-цА.Ш; и /Ьот/ьпалс/ъ- (101,102.) как дифференциально-диагностический признак для идентификации глиом, в исследованных нами опухолях не были обнаружены. Повидимому, эти вещества не характерны для перевиваемых глиом и не могут самостоятельно использоваться для характеристики новообразований глиального генеза. Помимо исследованных в настоящей работе, известны другие маркеры нейроглии (глиофибриллярный кислый белок, глутаминсинте-таза и др.). Их исследование представляет несомненный интерес и может иметь самостоятельное значение. Однако, при общей характеристике экспериментальной модели задача идентификации,

Альцианофильные мукополисахариды, предложенные какой бы важной она ни была, существует наряду с другими задачами, Поэтому рационально ограничить объем исследований необходимым и достаточным количеством методов, которые на практике доказали свою надежность и воспроизводимость и не слишком громоздки.' В данном случае все исследованные тканеспецифические свойства были обнаружены в трех перевиваемых опухолях. Эти данные подтвердили и дополнили результаты светооптических и ультраструктурных исследований.

Полученные и охарактеризованные экспериментальные модели имеют ряд свойств, облегчающих их использование в экспериментальной химиотерапии: I) высокую онкогенность, 2) способность к интрацеребральному и подкожному росту, 3) способность к росту в монослойных культурах, 4) чувствительность к химиопрепа-ратам с различным механизмом действия. Противоопухолевое действие испытанных в эксперименте препаратов в значительной степени коррелировало с клиническими наблюдениями, касающимися этих веществ или их аналогов. Полученные данные могут послужить основой для экспериментальной разработки новых методов диагностики и терапии опухолей 'мозга, а также для решения теоретических вопросов нейроонкологии.

Поскольку описанные опухоли и их клеточные культуры обладают многими свойствами нейроглии, они могут использоваться в нейрохимических исследованиях^ Особый интерес представляет глиома Д223, имеющая (псевдо)диплоидный кариотип.

Предлагаемые модели легко воспроизводимы т, тятю и Ut Vttrc t неприхотливы, переносят транспортировку и консервирование общепринятыми методами. Они мог^ут быть использованы для . различных биохимических, фармакологических и других исследований.'

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Жмарева, Елена Николаевна, 1984 год

1. Абдуллаходжаева М.С. Еяастомогенезе в. центральной нервнойсистеме.-Ташкент:Медицина,1971.-186 с. , .

2. Абдурасулов Д.М. ,Локтионов Г.М.,Димант И.Н. Витальное окра-, шивание мозговых новообразований (экспериментальные данные).-Ж. невропатол. психиатрии,1968, т.68,Ш, с". 1702-1706.

3. Авцын А.П. ,Яблоновская Л.Я. Ранние тканевые реакции при некоторых вариантах химического канцерогенеза.-Архив патол.,1974,т.36,138,0.46-54. . .

4. Аксютина М.С.,Липчина Л.П. ,Яблоновская Л.Я. Пролиферативная активность нейроглиальных опухолей.-Цитология,1970,т.12,М,с.483-496. .

5. Бродская И.А.,Миргородский O.A. Определение пролиферативной активности нейроэктодермальных опухолей головного мозга методом мечения ядер ^Н-тимидином.-Морфология,в.5,Киев, 1978,с.6-10.

6. Гайер Р.Электронная гистохимия.-М.: Мир, 1974.-488с.

7. V Глезер И.Й-. Некоторые особенности онтогенеза ультраструктуры капилляров головного мозга.-В кн. ¡Физиология и патоло-„ гия гистогематических барьеров.-М. ¡Наука,1968;с.376-386у

8. Димант И.Н. Экспериментальные опухоли.центральной нервной . системы.-Ташкент¡Медицина,1966.-251 с. . . .

9. Димант И.Н.,Исраилян A.A.»Локтионов Г.М.,Сатаев М.М. Индукция мозговых опухолей метилнитрозомочевиной.-Бюл.эксперим.биологии и медицины, 1968,т.33,Ш,с.98-100.

10. Ермилова Т.Н. К патогенезу экспериментальных индуцированных опухолей головного мозга у белых беспородных крыс метилнитрозомочевиной.-В кн.¡Вопросы неврологии и псяхиатрии.-Караганда,1974¿с.46-50.

11. Ермилова Т.И. Опухоли головного мозга, индуцированные у собак метилнитрозомочевиной.-В ^¡Материалы 2 Всесоюзно, го съезда нейрохирургов.^М.,1976,с.394-396.

12. Ибрагимов Т.К. Динамика ультраструктурных изменений в ас-троцитах в процессе химического канцерогенеза.-Автореф.дис. . кавд.мед.наук.-Ташкент,1978.-20 с.

13. Касумова С.Ю. Цитофотометрическое исследование плоидности опухолей, макроглиального ряда человека.-Автореф.дис.канд.мед^наук;-М.',1968.-19 с.

14. Качков Ю. Предоперационное окрашивание,опухолей больших, полушарий.головного мозга.-Автореф.дис. . канд.мед.наук.-М. ,1974.-23 с.

15. Кондакова Л .Й. .,Чудиновская Н.В.,Брусованик В.И. Ивдукция активности ос -глицерофосфатдегидрогеназы в клеточной линии глиобластомы ЭПНТ-5.-В кн. ¡Материалы по актуальным во. просам современной гистопатологии.-М. ,1980, с.52-53.

16. Кондакова Л.И. »Чудиновская Н.В. ,Халанс1Шй А.С.уАнискина Р.И. Новая клеточная линия, эпендимобластомы мыши.-Цитология 1977,т. 19,М;с.95-100.

17. Лабутин В.В. Комбинированное лечение. глиальных опухолей мозга в.эксперименте.-Автореф^дис. ." канд.мед.наук.1. М.,1966.-16 с.26 . Лилли. Р. Патогистологическая техника и практическая гисто-. химия.-М.:Мир,1969.-645 с.

18. Луппа X. Основы гистохимии.-М.: Мир',1980.-343 с. . .

19. Малюк В.И. , Бродская И.А. ,Верхоглядова Т.П. ,Либерман Л.Н. Некоторые аспекты и специфика цитофотометрии ДНК в опухолях.-Арх.патологии, 1971,Ш, с.75-79.

20. Немечек С. ,Лодин 3. ,Волфф Й.Р. и др. Введение в нейробио-логию.-Прага:Авиценум,1978. -413 с.. -178301 Островская I.A. Нитрозоалкилмочевина в. химиотерапии опу-. холей.тАвтореф,дис. докт.биол.наук.-Киев,1978.-46с.

21. Пирс Э. Гистохимия теоретическая и прикладная. -М. :Изд-во . иностр.литературы,1962;-962 с.

22. Питере А.,Палей С.!,Уэбстер Г. Ультраструктура нервной си. стемы. -М.: Мир ,1972.-175 с.

23. Резников K.I0. Пролиферация клеток мозга позвоночных в условиях нормального развития и при его травме¿-М.:Наука,1. I98I.-I52 с. .

24. Ромоданов А.П. Принципы, лечения злокачественных глисм полушарий головного мозга.-Нейрохирургия,в.14.-Киев,198Г,с.3-И.

25. Ромоданов А.П.,Верхоглядова Т.П.,Аннин Е.А. Влияние реу-мицина, проксифеина и проспидина на рост перевиваемой опухоли, головного мозга у крыс'.-Эксперим. онкология,1981,т.З,№5,с';71-73. .

26. Ромоданов А.П.,Соснов Ю.Д.,Переводчикова Н.И.,Ассекрито-ва И.В; Послеоперационная химиотерапия препаратом CCAfH при злокачественных, глиальных опухолях. головного мозга.-Нейрохирургия,в.14.-Киев,1981,с.72-74.

27. Самотокин Б.А.,Хилько В.А.,Савенков В.П. Предоперационное окрашивание внутримозговых опухолей с помощью красителякислотного ярко-голуб ого-3. -Вопр. нейрохир.,1978, JI6, с. 9. 13. . .

28. Соснов Ю.Д. Комбинированное лечение злокачественных гли-альных опухолей больших полушарий головного мозга (хирургическое .вмешательство и химиотерапия).-Автореф.дис, докт.мед.наук,-Киев,1981.-33 с.

29. Старостина M.B.,Свиридов С.М. Нейроспедишический белок-100.-Успехи соврем.биологии, 1977,т.84,JS2,с.176-188.4Г. Старостина M.B.,Свиридов С.М. Современные представления об органоспецифических белках мозга.-Вестн.АМН СССР, 1979, F7,с.66-70.

30. Степанова В.К. Некоторые сравнительные данные изучения сосудистой сети новообразований центральной нервной системы человека и индуцированных опухолей мозга крыс.-В кн.: Актуальные вопросы современной психоневрологии'.-Ставро-поль,1972,с.179-186.

31. Терци М. Генетика и животная клетка.М.:Мир,1977'.-291 с.

32. Фторафур- новый советский противораковый препарат.-. ИОС Латв.ССР,Рига,1972.-58с.

33. Халанский A.C. Влияние различных воздействий. на рост экспериментальной эпендимобластомы.-Автореф. дис. V.1. канд.-180. биол.наук.-М.,1968.-20 с.

34. Хоминскии Б.С. "Прогрессия " нейроэктодермальных опухолей. . -Арх.патологш,1965,т.27,М2,с.З-14.

35. Хоминский Б.С, Понятие злокачествености в нейроонкологии. . -Труды I съезда патологоанатомов УССР,1971,с.86-91.

36. Хоминский Б.С. Окислительно-восстановительные ферменты и явления, анаплазии.нейроэктодершльных опухолей.-Вопр. нейрохир., 1973, М, с.44-50.

37. Хоминский Б. С. О различных направлениях анаплазии нейроэктодермальных опухолей.-Морфология,в.I.-Киев,1974,с.31-37.

38. Хоминский Б.С.,Бродская И.А.,Верхоглядова Т.П. ,Малюк В.И. Цитоспектрофотометрическое изучение ДНК в клетках нейроэктодермальных опухолей головного мозга человека ¿уь v¿2?o и (ль vitro .-Цитология,1976,т. 12,ЖЗ,с .301-306.

39. Шабад JT.M. Эволюция концепций бластомогенеза.-М.:Медицина, 1979.-287 с-.

40. Шандурина А.Н. Начальный опыт прижизненного окрашивания опухолей головного мозга.-В кн.:Актуальные вопросы практической нейрохирургии. -JI-д: Медицина,1966, с.82-88.

41. Штарк М.Б; Иммунонейрофизиология.-Л-д:Медицина, 1978. -175 с.

42. Яблоновская Л.Я. О некоторых условиях перевиваемости и роста глиальных опухолей мозга человека в передней камере глаза кролика.-Вопр.онкологии,1963,т.9,$2,0.92-97. .

43. Яблоновская Л.Я. Экспериментальные опухоли мозга, полученные методом гетерогрансплантации и индуцирования.

44. Автореф.дис. . докт. мед. наук.-М. ,1965.-16 с.

45. Яблоновская Л.Я. Экспериментальные опухоли головного мозга, полученные методом гетеротрансплантации и индуцирования.-Л-д:Медицина, 1967.-176 с.

46. Яблоновская Л.Я.,Авцын А.П. Злокачественная глиома у кролика, индуцированная метшгхолантреном.-Арх.патологии, 1963,$10,с.28-35.

47. Яблоновская Л.Я. ,Дегтева С.А. Действие фенестерина на глиальные опухоли мозга мышей.-Арх.патологии, 1965,$12, с.60-63.

48. Яблоновская Л.Я. ,Спрышкова Н.А.' Морфологическая и биологическая характеристика экспериментальных.опухолей мозжечка крыс.-Арх.патологии,1971, $2,с.50-53.

49. Adams D.0#,Gilbert B.W., Bigner D.D. Cellular immunity in rats bearing primary brain tumors: specific -Inhibitionof macrophage migration of soluble"extracts of ASV-induced tumors.-J. Wat. Cancer Inst.,1976,v.i58,N5,p.11l9-il23.

50. Bigner D.;D., Bigner S.H.tPonten J. et al. Heterogeneity of genotypic and phenotypic characteristics of differentpermanent cell lines derived from human gliomas.-J.Neuropathology Exp.Neuroli f 19811 v.40,N5#p.201-229.

51. Bigner D.;D., Self D.;J. f Ishizaki R. et al. Refinement of the avian oncornavirus-induced primary rat "brain tumor model for the therapeutic screening.-Recent Res.Cancer Res.,1975,v.51,P.20-34.

52. Bigner D.D.;,Swenberg J.A.i Jânisch and Schreiber's Experimental Tumors of the Central Nervous System.-1-st.English ed.,Updohn Oomp.,Michigan, 1977.-160 p.:

53. Bock E. Nervous system specific proteins.-J.Neurochem., 1978, v. 30, N1,p. 7-14.

54. Bullard D.E.,Preissig S;i,Pegram C.f Bigner D.D. In vitro response of cells derived from human gliomas to dibnty-ryl adenosine 31,5f-cyclic monophosphate.-J.Neuropathol. Exp. Neur ol., 1978, v^'37, N5, p •j596.

55. Burger P.C.,Vollmer R.T. Histologic factors of prognostic-18484, Burger P.C.,Vollmer R.T. Histologic factors of prognostic significance in the glioblastoma multiforme.-Cancer,1980, v.46,N5,p.1179-1185.

56. Claisse P.J.,Roscoe J.P. (Hie inducibility of glycerol phosphate dehydrogenase in two rat glial clones.-Brain Res., 1976,V.109,N2,P.423~425.

57. Claisse P.J.,Roscoe J.P.,Iantos P.L. Cellular heterogeneity in an ethylnitrosourea-induced glioma: malignancy, caryolo-gy, and other properties of tumor cell types.-Brit.J.Exp. Pathol.,1979,v.60,N2,p.209-224,

58. Copeland D.D.,Bigner D.D. Influence of age at inoculation on avian oncornavirus-induced brain tumor incidence.-Cancer Res.,1977,v.37,N6,p.1657-1661.

59. Cravioto H.,Hirt P,;f Bloom A.,Dunovsky P. Immunology of experimental brain tumors in inbred rats.-J.Neuropathol.Exp, Neurol.,1976,v.35,N3,P.356-262.

60. De Vesa S.S., Silverman D.T. Cancer incidence and mortality-trends in the United States: 1935-1974.-J.Nat.Cancer Inst.," 1978, v. 60, N4, p. 544-571

61. Diane B.R., Lantos P.L. The vasculature of experimental "brain tumors. Part II. A sequential light and electron microscopic study of angiogenesis.-J.Neurol.Sci.,1981,v.49,N1, p.55-66.

62. Diserens A.;C.,de Tribolet N.,Martin-Achard A. et al. Characterization of an established human malignant glioma cell line: IiET~18.-Acta neuropathol.,1981,v.53,N1,p.2l-28.

63. Druckrey H.,Ivancovic S.,Preussmann R. Selective induction of brain tumors in rats with MNU.-Naturwissenschaften, 1964, B»51»N1, S.144.

64. Druckrey H., Ivancovich S.,Preussmann R. Teratogenic and carcinogenic effects in the offspring after a single injection of ethylnitrosourea to pregnant rats.-Nature, 1966, V.210,p.;1378-1379.

65. Duc-Nguen H.,Rosenblum E.N.,Zeigel R.F. Persistent infection of a rat kidney cell line with Rauscher murine ieuce—mia virus.-J.Bacteriol;,i966,v.92,N4,p.i133-1l40.

66. Engelhardt A. Detection of acid mucopolysaccarides in human brain tumors by histochemical methods.-Acta neuropa-thol.,1980,v.49,N3,p.199-203.

67. Engelhardt A.,Bannasch P. Histochemie saurer Mucopolysaccharide während der Genese Methylnitrosoharnstoff-induzierter Hirntumoren der Ratte.-Ibid., 1978,v.47,N3,p. 197-204.;

68. Pefer A.,Meloy J.,Glynn J4, Studies of the growth and regression of a transplantable Moloney sarcoma.-Cancer Bes. 1967,v.27,N11,P.1,p.2207-2211.

69. Polkman J.fTumor angiogenesis factor.-Ibid., 1974,v.34, N8,p.2109-2113.

70. Erederiksen P.,Bichel P. Sequential flow cytimetric analysis of the single cell DNA. content in recurrent human brain tumors.-Acta pathol.microbiol.scand.,1981,A89,Suppl. N274,P •398-402.;

71. Gabryel P.; Bariera la?ew-mozg,struktura i funke ja.-Pathol. Pol., 1973, t.24, N2, s.;217-240.;

72. Geissler E.tHerold H.-S.,Iiibbe L. et al. Statistics indicate missing oncogenicity of SV-40 in man.-Abstr. IY Congr. Tirol.-Hague,1978,p.496.

73. Giordana M.T., Schiffer D.,Marostica G. et al.- Cerebral tumors by transplacental ENU: study of the early stagesof development.-lav.neuroppsychiat.,1978,v.62,suppl., p.69-72.

74. Gluszez A.,Alwasiak J.,Papierz W.,Iach B.> Morphological observations of gliomas in the course of repeated transplantations in guinea pigs.-Neuropathol.Pol.,1973,v.11,1. Nl,p.j11-21t'

75. Groothuis D.R.;, Fischer J.M.,Vick N.A., Bigner D.D. Experimental gliomas: an autoradiographic study of the endothelial component.-TTeurology, 1980,V. 30, IT3,p.297-301.

76. Hamburger A.W. ,Use of in vitro tests in predictive cancer chemotherapy.-J.Nat.Cancer Inst.;, 1981,v. 66, N6,p.981-988.;

77. Hirano A.,Matsui 9?. Vascular structures in brain tumor s.; -Hum, Pathol.,, 1975, v. 6, N4, p. 611-621.

78. Hoshino T.,-Townsend J.,Muraoka I.,Wilson C. An autoradiographic study of human gliomas: growth kinetics of anaplastic astrocytima and glioblastoma.-Brain,1980,v.103, N4,p.967-984.

79. Igarashi K.,Ikeyama S.,Takeuchi M.,Sugino Y. Morphological changes in rat glioma cells caused by adenosine cyclic 3,,5f-monophosphate,-Cell Sfcruct.and Funct.,l978,v.3, N2,p.103-112.-188119« Ivancovic S. Experimental prenatal carcinogenesis.-In:

80. Transplacental Carcinogenesis.-Iyon: IAKC Scient.Publications, 1971,P.92-100.

81. Janisch W., Schreiber D. Experimentelle Geschwiilste des Zentralnervensystems.-Jena:VlSB Gustav Fischer Verlag, 1969.-263 s'.

82. Kawamoto E.,Herz F.,Wolley R.C. et al. Flow cytimetric analysis of the DNa content In cultured human brain tumor cells.—Virchow1 s Arch.:, 1980, B.35,IT1, S.H-17.

83. Kornblith P. L., Smith B.H., Leonard L,A. Response of cultured human brain tumors to nitrosoureasscorreletion with clinical data.-Cancer,1981,v.47,N2,p.255-265.

84. Kumar A.'R.Y,,Hoshino T.,Wheeler K.T. et al. Comparative rates of dead tumor cell removal from brain, muscle, subcutaneous tissue and peritoneal cavity.-J,Uat.Cancer Inst. 1974,v.52,N9,p.1751-1755.

85. Iaatsch E.H. Glycerol phosphate dehydrogenase activity of developing rat central nervous system.-J.Ueurochem., 1962,v.9,N5tp.487-^2;

86. Langer E.,Conn H.,Vacanti J. et al. Control of tumor growth in animals by infusion of an angiogenesis inhibitor.-Proc.Nat. Acad. Sci. USA. Med.Sci#y1980,v.77,N7,P.4-331-4335.

87. Levin V.A.;,Clancy T.P.,Ausman J,I.,Rail D.P. UptaJke and distribution of ^H-methotreDcate by the murine ependy-moblastoma.-J.Nat.Cane er Inst1972, v. 48, N5, p.87^-883.

88. Levin V.?A.:,Kabra P.; Effectiveness of the nitrosoureas as a function of their lipid solubility in the chemotherapyof experimental rat brain tumors.:- Cancer Chemother. Kepts.,1974»v.58,p.I,U6,p.787-792.

89. Levin V.A.,Kabra P. Brain and tumor pharmacokinetics of BCNU and CCHTJ following i.v. and intracarotid artery admin istr at ion.-Pr oc. Amer.Assoc.Cane er Res.,1975»v.i6,p.19»

90. Levin V.A.,Patlak C.S.;,Landahl H.D. Heuristic modeling of drug delivery to malignant brain tumors.-J.Pharmacokinet. Biopharmacol., 1980,v.8,N3,p.257-296.

91. Levin V.A.,Shapiro W.R.,Clancy T.P.,01iverio V.T. The uptake, distribution and antitumor activity of CCtTU in the murine glioma.-Caneer Res.,1970,v.30,Nl0,p.2451-2455.

92. Levin V.A.,Wheeler IC.T. Chemotherapeutic approaches to brain tumors. Experimental observations with dianhydro-galactitol and dibromodulcitol.-Cancer Chemother.and Pharmacol.,1982,v.8,N1,p.125-131.

93. Long D.M. Capillary ultrastructure and the blood-brain barrier in human malignant tumors.-J.tTeurosurg. ,1970,v.32,N2,p.127-№.

94. Lopez-Pousa S.,Ferrier T.,Vich J.M.,Domenech-Mateu J.

95. Angiogenic activity in the CSF in human malignancies, Exper lent ia, 1981, v. 37, p.413-414.

96. Mahaley M.S.Jr., Gentry K.E.tBigner D. D. Immunobiology of primary intracranial tumors.IY.The evaluation of chemotherapy protocols utilising the avian sarcoma virus (SV) glioma model.-J#Neurosurg.,l977,v.47,Nifpe35-43.'

97. Malup Т.К., Sviridov S.M., Neurospecific S-100 protein content in brain of different mouse strains.-Brain Kes., 197S, v. 142,1Г1 ,р.97-ЮЗ.

98. Manuelidis E.E. The fate of serial heteroiogously transplanted glioblastoma multiforme in the eye of the guinea p ig,-Amer.J.Pathol.,1966,v.48,N1,p.65-89.

99. Mc Lone D0Gv Ultrastructure of the vasculature of central nervous system tumours of childhood.-Child* s Brain, 1980,v.6,TT5,p.242-254.

100. Mc Morris F.A. Extinction of differentiated glial functions in somatic cell hybrids is incomplete.-Exp.Cell Ees., 197S,v.117,N2,p.371-381.

101. Mennel H. Morphology of experimental CNS tumors with special reference to comparative aspect in the human.-Pa-thol.Res. and Pract. ,1979,v.165,Nl-2,p.45.

102. Mennel H.D. Significance of experimental models in neuro-onc0logy.-Ueurоsurg.Eev.,1980,v.3,N2,p.129-137.

103. Mennel H.D. , Ztilch E. Tumours of the central nervous system.-Inï Pathology of Tumours in laboratory Animals. 7*1, p. Il.-Iyon: IARO Scient#PublicatlGns,N6,1976,p.295-3l2.

104. Phillips P.,Kumar S.' Tumour angiogenesis factor (TAP) and its neutralization by a xenogeneic antiserum,-Int. J. Cancer, 1979, v. 23, N1, p. 82-88.;

105. Pilkington G.J#,Iantos P.L. The development of experimental brain tumors.-Acta neuropathol.,1979,v.45,N3,p.l77-185,

106. Rabotti G.F., Grove A.S., Sellers R.L., Anderson W.R. Induction of multiple brain tumors (glomata and leptomeninge-al sarcomata) in dogs by Rous sarcoma vicus.-Nature,1966, v.209,n5026,p.884-886.

107. Rabotti G.F.,Raine W.A.: Brain tumours induced in hamsters inoculated intracerebrally at birth with Rous sarcoma vi174>rus.-TTature, 1964,v.204, N4966,p.;898-899.

108. Rajjewsky M. P., Goth R. ,Iaerum 0.;D. et al. Molecular and cellular machanisms in nervous system-specific carcinogenesis by ENU.-In;Fundaments of Cancer Prevention. 1976,P.313~ 332. ~

109. Kaju TwR., Bignami A.,Dahl D. Glial fibrillary acidic protein in monolayer cultures of C6 glioma cells: effectsof aging and dibutyryl cyclic AMP.-Brain Res., 1980,v.200, N1,p.225-230.

110. Rosenblum M.L.,Knebel K.D.,Vasquez V.A.,Wilson C.B. In vitro clonogenic tumor cell kinetics following 1,3-bis-(2-chloroethyl)-l-nitrosourea brain tumor therapy.-Can-cer Res., 1976,vo6,N10,p.3718-3725.

111. Rosenblum M.L.,Knebel K.D.,Vasquez D.A., Wilson C.B. Brain tumor therapy. Quantitative analysis using a model sys-tem.-J.Neurosurg.,l977,v.46,N2,p.145-164.

112. Rosenblum H.L.,Knebel E.D,,Wheeler K.I. et al, Ihe development of an in vitro colony formation assay for the evaluation of in vitro chemotherapy of a rat brain tumor. -In vitro,1975,v.11,N5,P.264-273.

113. Bosenblum M.L.,Wheeler K.T.,Wilson C.B. et al. In vitro evaluation of in vivo brain tumor chemotherapy with 1,3bis-(2-chloroethyl)-1-nitrosourea.-Cancer Bes.,1975 ,v.3 v. 33, N6, p. 1387-1391.;

114. Rozencweig M.,Makaroff 0.,Prévost J.M. et al. Cultures clonogeniques de tumeurs humaines. Experience et perspectives pour la chimiothérapie du cancer.-Nouv.presse med., 1982,1.11,1»,p. 1071-1074*

115. Russell D.S.,Rubinstein L.J.,Pathology of Tumours of the Nervous System.-London:Edward Arnold, 4th ed., 1977.376 p.

116. Saunders U.E. Ontogeny of the blood-brain barrier.-Exp. 13ye Bes., 1977,v. 25, suppl.,p. 523-550.

117. Schiffer D., Giordana M.T.,Mauro A. et al. Experimental brain tumors by transplacental ENU. Multifactorial study of the latency period.-Acta neuropathol.,1980,v.49,N2, p.117-122.

118. Schiffer D.,(iiordana M.T.,Pezzotta S. et al. Cerebral tumors induced by transplacental EWU. Study of the different tumoral stages, particularly of early proliferations«-Ibid.,1978,v.41,Nl,p.27-31.

119. Schoenberg B.S., Christine B.¥., Whisnant J.P. The resolution of the discrepancies in the reported incidence of primary brain tumors,-Neurology,1978,v.28,N7tp.817-823.

120. Schreiber D.,Jänisch №.,Bath F. Zur Klassifikation experimenteller Hirntumor en.-Exp.Pathol.,1977,v.13,N1,p.3-10.

121. Schreiber D., Wessel H.,Garlach H.,Frühstadien von Tumorendes Nervensystems im Experiment.-iSrgeb.Exp.Med. f 1980, B.35, T.2, S. 333-54-3.

122. Seller E,W,,Greiner E.H., Zimmerman A. ,Markwalder H. Radiotherapy combined with procarbasine, bleomycin and CCNTT in the treament of high-grade supratentorial astrocytomas.-J.Neurosurg.,1978,v. 4-8, N6, p. 861-865.

123. Seligman A.M.,Shear M,G. Studies in carcinogenesis. YIII, Experimental production of brain tumors in mice with met-hy lholanthrene,-im. J. Cancer, 1939, v. 37, N4-, p. 364--39 5.

124. Shapiro W.E. Studies on the chemotherapy of experimantal brain tumors: Evaluation of 1-(2-chloroethyl)-3-cyclohexyl-1-nltrosourea, vincristine and luorouracil.-J.Nat.Cancer Inst., 1971, v. 4-6, N2,p.359-368,

125. Shapiro W.E, The chemotherapy of intracerebral vs subcutaneous murine gliomas.-Arcn.Neurol.,1972,v.30,N2,p.222-226.194.. Sharma N.C. Brain specific proteins.-In:Biochemistry of Brain.-Oxford e.a,:Pergamon Press,1980,p.185-210.

126. Steel G.G-. Growth kinetics of brain tumors.-In:Brain Tumors.-London e.a.:Batterworths,1980,p.10-20.

127. Steibach J.H.,Schubert D. Multiple modes of dibuty-ryl cyclic AMP-induced process formation by clonal nerve and glial cells.-Exp.Cell Res., 1975,v.91,N3,p.44-9-4-53.

128. Sundarraj N. ,Schachner M. ,Pfei±'fer S.E. Biochemically differentiated mouse glial lines carrying a nervous system-specific cell surface antigen (NS-1).-Proc.Nat.Acad. Sci. USA, 1975,v.72,N5,p.1927-1931.

129. Swenberg J.A. Chemical- and virus-induced brain tumors.-Nat.Cancer Inst.Monogr.,1977,v. 4-6, p.3-10.

130. Swenberg J.A.,Bigner D.D.,Hall T.L, Experimental chemotherapy of viral-induced brain tumors.-Proc.Amer.Assoc.Cancer

131. Res., 1974-, v. 15, p.4-3,

132. Swenberg J.A.,Bigner D.D.,Hall T.L.,Harbach P.R. Additive oncogenic effects of avian sarcoma virus and ethylnitroso-urea.-J.Neuropathol.Exp.Neurol.,1975,v.34,N1,p.99f

133. Swenberg J.A.,Koestner A.,Wechsler W.,Denlinger R.H. Quanatitative aspects of transplacental tumor induction with JSNU in rats.-Cancer Res.,1972,v.32,N12,p.2656-2660.

134. Swenberg J.A.,Koestner A., Wechsler W. et al. Differential oncogenic effects of MNTJ,-J.Nat.Cancer Inst., 1975,v. 54,N1, P.89-96.

135. Szymas J.,Mennel H.D. Distribution of Evans blue in intracerebraily transplanted gliomas in rats.-Seara M.Neurocir., 1980,v.9,^1,p.15-22 .

136. Tabuchi K.,Nishimoto A. ,Kirscn. W.M. Immunoelectron microscopic localization of S-100 protein in cultured rat glioma cells.-Acta neuropathol.,l9'78,v.44,N"2,p. 159-162.

137. Tsuboi M.f Moriya 1, ,Tabuchi K.,Nishimoto A. electron microscopic features of a brain tumor induced in hamster by EE virus, a human papova virusf-Acta med.Okayama,197y,v.33, N6, p. 423-4-30.

138. Vaughn J,E.,Peters A. Electron microscopy of the early postnatal development 01 fibrous astrocytes.-Am.O .Ariat., 1967, v. 121,N2,p.131-152.

139. Vick N. ,Ehandekar J. D., Bigner D.D. Chemotherapy of brain tumors:the blood-brain barrier is not a factor.-Arch.Neu~-198uol.ti977,v.34tN4tp.523-527.

140. Waggener J.D. , Beggs J.L.' Vasculature of neural neoplasms, -Adv.Neurol., 1976, v. 15, N1, p. 27-49.

141. Walker M.D. Nitrosoureas in central nervous system tumors. -Oanc er Chemother .Hep .,1973,v-.4,p.21.

142. Walker M.D.,Alexander E.,Hunt W.E. et al. Evaluation of BCNU and/or radiotherapy in the treatment of anaplastic gliomas. A cooperative clinical trial.—J.Neurosurg.,1978, v. 49, N3, p. 333-34-5.

143. Warzok R., Thust R.yOsske G-, et al. Morphology of repeatedly transplanted experimental nerve tumors in the rat. -Exp.Pathol.,1972,v.7,N3,P.326-334.

144. Wechsler- W.,Pfeiffer S;E.,Swenberg J.A.,Koestner A. S-100 protein in methyl- and ethylnitrosourea induced tumors of the rat nervous system.-Acta neuropathol.,1973, v.24,N2,p.287-303.

145. Wechsler W.',Ramadan M.A.,Pfeiffer S.E. Morphologic and biochemical characteristics of transplantable neurogenic tumors induced by N-ethyl—N-nitrosourea in inbred BD-IX rats .—J.Nat.Cane er Inst.,1979,v.62,N4,p.811-817.

146. Weir W.E., Pretlow T.G.,Pitts A.,Williams E.E. A more sensitive and specific histochemical peroxidase stain for the localization of cellular antigen by the enzyme antibody conjugate method,-J,Histochem.Cytochem.,1974, v. 22,N8,p.1135-11^0.

147. Wheeler K.T.,Wallen G.A. Is cell survival a determinant of the in situ response of 9L tumors?-Brit.J.Cancer,1980,v.41,Suppl.N4,p.29 9~303.

148. Wikstrand C,J.,Bigner D.D. Immunobiologic aspects of the brain and human gliomas.- Am.J.Pathol.,1980,v.98,N2,p.316 56 7.

149. Yohn D.S. Oncogenic viruses: expectations and applications in neuropathology.-Progr.Exp.Tumor Res.,1972,v.17, p.74-92.

150. Yoshida Y., Shibuya N. ,ICobayashi T.,Kageyama N. Sensitivity to 1-(4-amino-2-methyl-3-pyrimidinyl)-methyl-3-(2-chloroethyl)-3-nitrosourea hydrochloride (ACNU) of glioma cells in vivo and in vitro.-Cancer,1982,v.50,N3,p.410-418.

151. Yung W.K.,Blank N.K.,Vick N.A. "Glioblastoma". Induction of a reproducible autochtonous tumor in rats with murine sarcoma virus.-Neurology,1976,v.26,N1,p.76-83.

152. Yung W.K., Shapiro J.B.,Shapiro IV.E. Heterogeneous chemo-sensitivities of subpopulations of human glioma cells in culture.-Cancer Res.,198^,v.42,N3,p.992-99B.

153. Zimmerman H.M. Brain tumors: Their incidence and classification in man and their experimental production,-Ann. N. Y. Acad. Sci., 1969, v. 159, N3,p.337-359.

154. Zimmermen H.M.,Arnold H, Experimental brain tumors.I.Tu-mors produced with benzipyrene.-Am.J.Pathol.,1941,v.19,