Интерферон и противоопухолевая резистентность тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, доктор биологических наук Воронцова, Ада Леонидовна

• Воронцова, Ада Леонидовна
• доктор биологических наук
• 1984

Оглавление диссертации доктор биологических наук Воронцова, Ада Леонидовна

ВВЕДЕНИЕ.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

ГЛАВА I. Общие сведения об интерфероне.

ГЛАВА 2. Антиканцерогенные и противоопухолевые эффекты интерферона.

2.1. Ингибирование вирус-индуцированного канцерогенеза

2.2. Ингибирование роста трансплантированных опухолей

2.3. Ингибирование химически индуцированного канцерогенеза

2.4. Испытание интерферона в онкологической клинике

ГЛАВА 3. Механизмы антиканцерогенного и противоопухолевого действия интерферона

А. Влияние интерферона на опухолевые клетки

3.1. Антипролиферативное действие

3.2. Модификация клеточной поверхности

3.3. Ингибирование онкогенности опухолевых клеток . . 57 Б. Влияние интерферона на организм

3.4. Иммуномодулирующее действие интерферона

3.4.1. Влияние интерферона на Т-клетки

3.4.2. Влияние интерферона на естественные киллеры

3.4.3. Влияние интерферона на антителозависимую цитоток-сичность.

3.4.4. Влияние интерферона на макрофаги

3.4.5. Влияние интерферона на В-клетки и антителообра-зование.

3.4.6. Мембранно-опосредованные механизмы иммуномодули-рующего действия интерферона

СОБСТВЕННЫЕ ДАННЫЕ

ГЛАВА 4. Материалы и методы исследования

4.1. Объект исследований

4.1.1. Подопытные животные

4.1.2. Вирусы

4.1.3. Куриные эмбрионы

4.1.4. Культуры тканей

4.2. Методы исследования.

4.2.1. Получение интерферона

4.2.2. Получение "ложного" интерферона

4.2.3. Интерфероновая реакция лейкоцитов.

4.2.4. Индукция опухолей.

4.2.5. Хирургическое удаление опухолей . .ЮЗ

4.2.6. Изучение кинетики клеточного роста .ЮЗ

4.2.7. Реакция трансплантат против хозяина /РТПХ/ . . ЮЗ

4.2.8. Определение киллерной активности лейкоцитов

4.2.9. Исследование супероксидгенерирущей активности макрофагов.

4.2.10.Изготовление гистологических препаратов

4.2.11.Статистическая обработка результатов

ГЛАВА 5. Антиканцерогенное и противоопухолевое действие интерферона.

5.1. Ингибирование химически индуцированного канцерогенеза .ПО

5.2. Ингибирование перевивных опухолей

ГЛАВА 6. Ингибирующее влияние ряда факторов на систему интерферона.

6.1. Влияние химических канцерогенов на индуцибельность интерферона.

- 5

6.2. Влияние операционного стресса на индуцибельность интерферона.

6.3. Исследование индуцибельности интерферона в лейкоцитах крови и регионарных лимфоузлов онкогине-кологических больных, подвергшихся хирургическому» лучевому и лекарственному лечению

ГЛАВА 7. Антипролиферативное действие интерферона

7.1. Ингибирование деления клеток меланомы BI6 в культуре

7.2. Ингибирование деления клеток карциномы Льюис в культуре.

7.3. Сравнительное изучение ростингибирующего действия интерферона на трансформированные и ^трансформированные клетки.

7.4. Влияние интерферона на уровень цАШ в трансформированных и нетрансформированных клетках

7.5. Исследование зависимости антипролиферативного действия интерферона от посадочной плотности клеток в культуре.

ГЛАВА 8. Иммуномодулирующее действие интерферона

8.1. Влияние на эффекторные механизмы неспецифиче ской естественной резистентности /макрофаги, ЕК, интерфероногенез/

8.2. Влияние на эффекторные механизмы специфического противоопухолевого иммунного надзора /Т-лимфоци-тов/.

ГЛАВА 9. Антиметастатическое действие интерферона

9.1. Ингибирование метастазирования карциномы Льюис и меланомы BI6.

9.2. Исследование антиглет а статических эффектов интерферона в условиях хирургического удаления первичной опухоли.

9.3. Модификация метастатических потенций клеток ме-ланомы BI6 путем их обработки интерфероном in vitro.

ГЛАВА 10. Оочетанное применение интерферона и цитостатиков в противоопухолевой терапии.

10.1. Исследование эффективности сочетайного применения интерферона и циклофосфана в терапии карциномы Льюис в норме и в условиях хирургического удаления первичной опухоли

10.2. Влияние интерферона на токсичность и противоопухолевую активность винбластина при комбинированной терапии метастазирующей карциномы

Льюис.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интерферон и противоопухолевая резистентность»

Актуальность проблемы. Известно, что противоопухолевая резистентность организма в большой степени зависит от функциональной полноценности всех защитно-регуляторных механизмов, обеспечивающих сохранность его гомеостаза /4, 6, 46, 47, 84/. Известно также, что инициация злокачественного роста связана с нарушением регуляции на уровне организма /3, 4, 5, 38, 39, 46, 48, 89, 94/ и на клеточно-молекулярном уровне /22, 23, 24, 34, 52, 151, 270, 279/, в результате чего создаются благоприятные условия для возникновения трансформированной клетки/ок/, для ее пролиферации и для ускользания клона малигнизированных клеток из-под надзора контролирующих опухолевый рост механизмов. Естественно, что повышение противоопухолевой резистентности должно быть ассоциировано с попытками восстановления указанных механизмов, с воздействиями, направленными на стабилизацию и репарацию клеточного генома, на усиление контроля пролиферации клеток, на активацию механизмов противоопухолевого иммунного надзора. С современных позиций всеш этим требованиям удовлетворяет уникальная группа белков - интерфероновх, впервые описанных исследователями /386/ как антивирусные агенты. В настоящее время причастность интерферона к естественной регуляции генной экспрессии, клеточных функций и межклеточных взаимоотношений не вызывает сомнений /29, 151, 214, 303, 307, 428/. к Поскольку все субтипы интерферонов /ы и ¡[ имеют во многом сходную биологическую активность, в дальнейшем для простоты будет употребляться термин "интерферон".

Интерес исследователей к интерферону особенно остро возрос после установления его антиканцерогенного и противоопухолевого действия, которое обусловлено как прямым влиянием интерферона на опухолевые клетки, так и его воздействием на защитно-регу-ляторные механизмы организма. Установлено, в частности, что интерферон обладает способностью ингибироЕать клеточное деление, модифицировать поверхностные свойства опухолевых и нормальных клеток, модифицировать клеточный фенотип, приводя к реверсии трансформации и снижению онкогенности опухолевых клеток.Интерферон модифицирует взаимоотношения клеток друг с другом и с различными биологически активными субстанциями:антителами, лимфокинами,гормонами,ростовыми факторами и т.д. /151,304, 307, 606, 610, 611, 627/. Более того,согласно современным представлениям, интерферон сам может быть классифицирован как полипептидный неэндокринный гормон, так называемый негативный ростовой фактор /в отличие от позитивных ростовых факторов, инициирующих и поддерживающих клеточную пролиферацию /382, 627, 628/. Существенными представляются данные^ последних лет, косвенно свидетельствующие об антимутагенном действии интерферона /42, 419/.

Следует, однако, подчеркнуть, что все приведенные выше сведения, позволившие сформировать представление об интерфероне как об антиканцерогенном и противоопухолевом факторе, были получены в основном ео второй половине 70-ых годов; к началу же нашей работы - 1969-1971 гг. - сведения об интерфероне ограничивались только данными о его противовирусной активности и дискуссионными представлениями об антипролиферативном действии этого белка. Вопрос же об ингибировании интерфероном химически индуцированного канцерогенеза, на первый взгляд никак не связанного с участием онкогенных вирусов, был поставлен нами впервые; установление этой возможности и составило одну из задач настоящей работы.

Другой, не менее важный аспект проблемы - нарастающая тенденция к использованию интерферона в онкологической клинике /63, 87, 428, 614/. К сожалению, применение интерферона для лечения онкологических больных пока проводится без достаточного, солидного базиса предклинических испытаний на животных, без выработки концептуальных представлений о механизмах его действия in vivo . Несомненно, что только они - эти испытания -могут помочь определить показания к применению интерферона, выработать оптимальный режим лечения и определить принципиальную возможность и целесообразность с»четайного применения интерферона с другими средствами противоопухолевой терапии. Исследование этого круга вопросов и определило дальнейшие задачи настоящей работы.

Цель и задачи исследования. Целью работы явилось: установление роли интерферона как естественного, универсального фактора антиканцерогенеза; исследование возможных механизмов антиканцерогенною и противоопухолевого действия экзогенного интерферона; получение экспериментального обоснования включения интерферона в арсенал противоопухолевых:.:, и антиметастатических средств.

В соответствии с приведенной целью были поставлены следующие задачи:

I. Разработать системы для получения и тестирования высокоактивных препаратов интерферона.

2. Исследовать возможность ингибирования с помощью экзогенного интерферона химически индуцированного /невирусного/ канцерогенеза.

3. Исследовать состояние системы интерферона в организме в условиях воздействия различивши повреждающими агентами /химические канцерогены, облучение, стрессорные факторы/.

4. Изучить антипролифератиЕное действие интерферона в культурах трансформированных и ^трансформированных клеток и определить его зависимость от доз и схем внесения препарата и от плотности роста культур.

5. Исследовать в опытах in vitro и in vivo влияние интерферона на не специфические /макрофаги, естественные киллеры/ и специфические /Т-эффекторы и Т-хелперы/ механизмы иммунного надзора при опухолевом росте.

6. Исследовать возможность ингибирования с помощью экзогенного интерферона метастатического процесса; разработать в модельных системах на животных оптимальные схемы включения интерферона в комплексную терапию /включая хирургическое лечение/ злокачественных новообразований.

7. Исследовать в эксперименте целесообразность применения интерферона в сочетании с цитостатиками е целях ингибирования первичного и вторичного /метастатического/ злокачественного роста.

Научная новизна. Впервые показана возможность ингибирования интерфероном химически индуцированного канцерогенеза; установленный феномен положил начало формированию представлений об интерфероне как об универсальном, естественном факторе антиканцерогенеза, независимо от природы индуцирующего злокачественный рост агента.

В опытах на животных, а также на клиническом материале впервые показано выраженное угнетение системы интерферона в организме в условиях воздействия химическими канцерогенами в трансформирующих дозах, проникающей радиацией, стрессорными факторами /болевой стресс/, а также в условиях диссеминации злокачественного процесса /онкологические больные Ш-1У клинической стадии/. Впервые установлено, что многократное введение животным экзогенного интерферона приводит к коррекции указанных нарушений, предотвращает ДМБА обусловленное ингибирование индуцибельности интерферона in vivo и in vitro и в значительном числе случаев "отменяет" появление химически индуцированных опухолей. Полученные данные явились косвенным подтверждением роли интерферона как фактора физиологической противоопухолевой защиты.

При использовании интерферона в терапевтических целях впервые показана реверсия чувствительности к интерферону у резистентной к его антипролиферативному действию популяции опухолевых клеток /сохранившихся после длительной интерферонотерапии/ при их ретрансплантации ингактным животным.

Показано отсутствие чувствительности к интерферону1^ индуцированных сарком, что может быть связано с активацией большими дозами интерферона клеток-супрессоров, с аутокринной регуляцией пролиферации клеток этой опухоли или с феноменом bsi /517/.

Исследованы возможные механизмы антиканцерогенного и противоопухолевого действия интерферона. В модельных системах in vitro показан выраженный антипролиферативный эффект этого белка; установлена корреляция антипролиферативного действия интерферона с его влиянием на уровень внутриклеточного цАШ? и на соотношение Показана активация интерфероном эффекторньзх клеток не специфического /макрофаги и естественные киллеры/ и специфического/Т-эффекторы и Т-хелперы/ иммунного надзора. Впервые установлено его активирующее влияние на супероксидгенерирующую систему опухоль-ассоциированных макрофагов, что позволяет составить представление о механизмах макрофаго по сре до ванного противоопухолевого и, особенно, антиметастатического действия интерферона.

В опытах на животных впервые исследована уместность /целесообразность/ включения интерферона в различные схемы комплексной противоопухолевой /в том числе и антиметастатической/ терапии. Установлено, что в условиях хирургического удаления первичной опухоли интерферон предотвращает активацию метастазиро-вания, обусловленную срывом конкомитентного иммунитета. Показано, что при сочетанном применении интерферона с Еинбластином он проявляет выраженное антитоксическое действие, что позволяет увеличить суммарную дозу цитостатика и, благодаря этому, практически полностью предотвратить развитие метастазоЕ карциномы Льюис у мышей. Установлена возможность существенного ин-гибирования метастатического процесса - вплоть до полного излечения - у мышей с карциномой Льюис в условиях сочетанного применения интерферона и циклофосфана после хирургического удаления первичной опухоли.

Практическая значимость. Установление антиканцерогенного действия интерферона при химически индуцированном /невирусном/ канцерогенезе положило начало новому направлению исследований, связанных с изучением участия этого белка в противоопухолевой защите.

Установлена корреляция локального /регионарные лимфоузлы/ ингибирования системы интерферона в организме онкогинекологических больных со стадией заболевания, с характером лечения больных /предоперационное облучение, химиотерапия/ и с клини-ко-морфологической картиной, отражающей уровень реактивности регионарной лимфоидной ткани. На основе установленной корреляции разработаны и опубликованы "Методические рекомендации по использованию индуцибельности интерферона в лимфоцитах регионарных лимфоузлов /удаленных во время операции у онкогинеколо-гических больных/ в качестве прогностического критерия", Киев, 1978.

В экспериментах на жиеотных разработан принцип коррекции нарушений индуцибельности интерферона в организме, основанный на курсовом введении экзогенного интерферона.

Получено экспериментальное обоснование целесообразности применения интерферона как противоопухолевого и антиметастатического агента в следующих ситуациях: I/ при малом количестве "опухолевой массы" в организме; 2/ после хирургического удаления первичной опухоли, которое нередко сопровождается активацией вторичного, метастатического роста; 3/ в сочетании с химио-препаратами, механизм действия которых, однако, позволяет расчитывать на синергический эффект.

Совместно с Киевским предприятием по производству бакпре-паратов МЗ УССР налажен промышленный выпуск человеческого лейкоцитарного интерферона /Акт от 13 декабря 1983 г./.

Таким образом, в процессе проведенных исследований впервые установлено антиканцерогенное действие интерферона при химически индуцированном канцерогенезе, что положило начало новому направлению исследований, связанных с изучением участия этого белка е противоопухолевой защите. Впервые выявлено локальное ингибирование системы интерферона в организме е условиях воздействия трансформирующими дозами химических канцерогенов, проникающей радиацией, стрессорными факторами, а также в условиях диссеминации злокачественного процесса; разработан принцип коррекции нарушений индуцибельности интерферона в организме, основанный на курсовом введении экзогенного интерферона. Исследованы возможные механизмы антиканцерогенного и противоопухолевого действия интерферона /ингибироЕание пролиферации клеток и иммуномодулирующие эффекты/, а также впервые получено экспериментальное обоснование целесообразности применения интерферона как противоопухолевого и антиметастатического агента после хирургического удаления первичной опухоли /в условиях срыва кон-комитентного иммунитета/ и в сочетании с определенными химио-препаратами.

Экспериментальная разработка проблемы участия интерферона е противоопухолевой резистентности организма является теоретической основой для создания новых подходов к патогенетической терапии рака.

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава I. ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ ОБ ИНТЕРФЕРОНЕ

В последнее десятилетие большие надежды в разработке новых подходое к терапии злокачественных опухолей были связаны с интерфероном - белком, описанным в 1957 году /386/ и характеризующимся способностью индуцировать резистентность клеток к широкому спектру вирусов; в настоящее время показано, что интерферон синтезируется в организме человека и животных, а также в клетках различных органов и тканей, выращиваемых в культурах, при заражении их практически всеми РНК-содержащими и многими ДНК-содержащими вирусами. Образование интерферона в организме можно индуцировать и невирусными агентами - риккетсиями, бактериями, простейшими, бактериальными эндотоксинами, фитоге-магглютининами, полисахаридами, целым рядом сополимеров низко-и высокомолекулярных соединений и т.д. /17, 40, 204, 606/. Любопытно отметить интерферониндуцирующую способность опухолевой ДНК в гомологичной системе /40, 204/, а также сингенных и алло-генных опухолевых клеток при их кокультивировании с лимфоцитами или макрофагами vitro /518, 503/ и при инокуляции in vivo /482, 56/ и др.

В настоящее время в понятие "интерферон" объединяют семейство близкородственных белков /в ряде случаев гликопротеинов/ с молекулярным весом от 18 до 25000 дальтон и удельной активностью около 2,5*10^ МЕ/мг белка, характеризующихся антивирусной активностью и являющихся посредниками в межклеточных взаимоотношениях; путем воздействия на соответствующие клеточные рецепторы интерфероны способны формировать новый, интерферон-индуцированный фенотип клетки, в связи с чем их справедливо называют "индуци-бельными индукторами" /428/. Для интерферонов, как праьило характерна видоспецифичность, хотя в ряде случаев они проявляют активность в гетерологичных системах; природа таких "перекрестов" до сих пор не ясна /79, 402/. В зависимости от клеток-продуцентоЕ интерферонов, а также от используемых индукторов, они подразделяются в настоящее время на три типа: и / .

Интерфероны ol шJ3 , или классические интерфероны /I типа по старой номенклатуре/, согласно современным представлениям, синтезируются в клетках млекопитающих только в ответ на классические индукторы: вирусы, двуспиральные РНК и соединения, близкие к полианионам /204/. Что касае.тся клеток-продуцентов, то здесь не существует жестких разграничений: хотя интерферон-cL /по старой номенклатуре - лейкоцитарный/ продуцируется, как правило, лейкоцитами периферической крови, селезенки или других лимфоидных органов в ответ на классический индуктор, а интерферон-^ /или фибробластный/ продуцируется преимущественно фиб-робластами или фибробластоподобными клетками/, с помощью имму-нохимического и хроматографического анализа показано, что и лимфоидные клетки могут продуцировать интерферон-/3 /339/, и фибробласты могут продуцировать интерферон- °¿ /Ы1/. Более того, в настоящее время установлено, что мышиные клетки в культуре, как правило, продуцируют смесь oi иjb интерферонов в ответ на вирусный индуктор /606/. В последние годы исследователями описаны по крайней мере два гена, кодирующих человеческий ин-терферон-^3 , и от 12 до 18 генов, кодирующих интерферон- <*-/105, 92/. С помощью рекомбинантной технологии установлено, что различные субтипы oi -интерферонов отличаются друг от друга как по молекулярному весу, так и по некоторым биологическим свойствам; входя в состав природного, естественного лейкоцитарного интерферона, они в значительной степени определяют полипотент-ность этого уникального белка.

Хотя точный механизм индукции се -интерферонов неизвестен, есть основания предполагать, что основным индуцирующим белок началом является двуспиральная РНК длиною не менее 25 пар оснований; такие двуспиральные структуры, как правило, образуются в репликативном цикле большинства вирусов животных /429/.

Третий тип интерферонов - У -интерферон /или иммунный/ продуцируется лимфоидными клетками /Т-лимфоцитами/ в ответ на их стимуляцию митогенами, бактериальными и вирусными антигенами, аллогенными клетками и антисыворотками против поверхностных антигенов, или комплексами антиген-антитело /236/. Спектр клеток, продуцирующих # -интерферон, таким образом, более узок, чем спектр клеток, продуцирующих иуЗ -интерферон. Действительно, клетки, продуцирующие ^ -интерферон, обладают способностью продуцировать и другие виды интерферонов, в то время как клетки типа фибробластов или эпителиальные клетки, продуцирующие d> иуЗ -интерфероны, не способны продуцировать / -интерферон.

Исследования последних лет показали, что при индукции /"-интерферона такими митогенами, как ФГА, fwm, ppd , необходимо взаимодействие лимфоцитов с макрофагами, в то время как при его индукции белком A Staphylococcus aureus или Coryne-bacterium parvum в таком взаимодействии нет необходимости.

В отличие от большинства oL иу?> интерферонов, у -интерферон является кислоточувствительным и разрушается при рН 2 /подобно кисло то лабильному oi -интерферону, составляющему исключение в этом семействе белков/. Его молекулярный вес нередко достигает 50 тыс. дальтон, однако последние исследования показали, что молекула / -интерферона состоит из более мелких субъединиц в 20-25 тыс. дальтон /236/. К настоящему времени отклониро-ван только один ген человеческого / -интерферона /236/. Забегая вперед, следует отметить важное свойстео /-интерферона -его способность потенцировать активность как <?£- , так ир -ин-терферонов, приводя к синергическому эффекту /278/.

Согласно современным представлениям /92/, гены, кодирующие синтез лейкоцитарного и фибробластного интерферонов человека, связаны с 9 хромосомой, но не исключена также локализация структурных генов или генов-операторов, ответственных за синтез интерферона, в хромосоме 2, 5 и 13. Ген детерминирующий антивирусное состояние обработанных интерфероном клеток, локализован в дистальном сегменте длинного плеча 21 хромосомы; по мнению исследователей он, скорее всего, детерминирует синтез поверхностного рецептора для интерферонов. Ген-регулятор антивирусного состояния предположительно связан с хромосомой 16 /92/.

Как:! уже упоминалось, интерферон был открыт и описан более 25 лет назад как фактор /белок/, индуцирующий резистентность клеток к широкому спектру вирусов. По мнению большинства исследователей, е основе антивирусного действия интерферона лежит его способность ингибировать транскрипцию Еирусных РНК в инфицированных клетках /41, 205/. Дальнейшее исследование интерферона продемонстрировало, однако, что его роль в организме не ограничивается участием в противовирусной защите, а распространяется на целый ряд регуляторных систем, связанных, в частности, с ингибированием клеточного деления, с иммуномодулирующим воздействием и др. /305, 606/; не исключено, что в основе последних лежат общие молекулярно-биологические механизмы, реализующиеся на клеточном уровне. Так, в частности, исследованиями в области молекулярной биологии интерферона установлено, что он индуцирует образование в клетке двух крупномолекулярных энзимов - протеинкиназы и 2-5'-олигоАсинтетазы /370/, участвующих, при определенных условиях, в ингибировании белкового синтеза /205, 369, 440/. Эти и другие интерферон-индуцируемые ферменты /2-5чфосфодиэстераза/ являются тем звеном в молекулярных механизмах клетки, которое в конечном итоге ведет к ин-гибированию синтеза многих белков, к ингибированию репликации вирусов и деления клеток. Следует, однако, отметить, что, несмотря на детально изученный механизм антивирусного и антиклеточного действия протеинкиназы, 2-5-<>лигоА-синтетазы и 2-5нфос-фодиэстеразы, в литературе описаны клеточные линии, резистентные к противовирусному и ростингибирующему действию интерферона, хотя их способность синтезировать перечисленные ферменты полностью сохранена /205/. Таким образом, отсутствие в ряде случаев корреляции между способностью клеток синтезировать указанные ферменты и установлением противовирусного состояния и ингибированием клеточного деления в ответ на обработку клеток интерфероном свидетельствует о том, что в основе действия последнего лежат еще какие-то дополнительные, до сих пор не изученные механизмы.

Возвращаясь к рассмотрению эффектов интерферона, реализующихся на клеточном уровне, следует отметить, что наряду с его противовирусным и антипролиферативным воздействием /последнее будет более подробно проанализировано ниже/, исследователями описана способность интерферона индуцировать резистентность клеток к микроорганизмам неЕирусной природы /бактериям, простейшим/, стимулировать продукцию простагландинов, повышать возбудимость нервных клеток, увеличивать продукцию интерферона / priming-effect/, повышать высвобождение гистамина базофиль-ными гранулоцитами и снижать высвобождение активатора плазми-ногена /77, 79, 151/; четко установлена способность интерферона ингибировать бласттрансформацию лимфоцитов, модулировать реакцию гиперчувствительности замедленного типа, разнонаправленно влиять на продукцию антител и другие клеточные синтезы, усиливать экспрессию поверхностных антигенов на клетках и повышать цитотоксичность естественных и сенсибилизированных киллеров и макрофагов /350, 351, 353, 364, 606/, Имеются в литературе единичные работы, свидетельствующие об укреплении интерфероном цитоскелета /что, по-видимому, связано с его антипролифе-ративным эффектом/, ингибироЕании клеточной подвижности /170/ и снижении адгезивности клеток в культуре /583/.

Особое место занимает обширная информация о противоопухолевом действии интерферона /29, 87, 278, 307, 322, 606, 627/, о его влиянии на злокачественную трансформацию клеток и на их онкогенность /627/. Следует отметить, что основные исследования,. связанные с использованием интерферона в профилактике и терапии злокачественных новообразований, проводились как на экспериментальных моделях вирусного канцерогенеза, так и на моделях химически индуцированного, лучевого, трансплантированного канцерогенеза, а также на животных со спонтанными новообразованиями. Более детально результаты этих работ проанализированы ниже.

Глава 2. АНТИКАНЦЕРОГЕННЫЕ И ПРОТИВООПУХОЛЕВЫЕ ЭФФЕКТЫ

ИНТЕРФЕРОНА

Заключение диссертации по теме «Онкология», Воронцова, Ада Леонидовна

ВЫВОДЫ

1. Впервые установлено антиканцерогенное действие экзогенного гомологичного интерферона^ при химически индуцированном /с помощью ДМБА и Ж/ канцерогенезе у крыс линии Вис-тар и у мышей линий BAIB/c,C57W и &ш ; установленный феномен положил начало формированию представлений об интерфероне как об универсальном, естественном факторе антиканцерогенеза, независимо от природы индуцирующего злокачественный рост агента.

2. Впервые показано, что введение мышам химического канцерогена /ДМБА/ приводит к длительному и необратимому ингиби-рованию системы интерферона в организме животных, что выражается в снижении его индуцибельности в лейкоцитах периферической крови и в лимфоцитах регионарных и отдаленных лимфатических узлов. Многократное длительное введение таким мышам экзогенного интерферона приводит к коррекции указанных нарушений, что, по-видимому, играет важную роль в его антиканцерогенном действии.

3. Установлено, что операционный стресс приводит к кратковременному и обратимому ингибированию системы интерферона, подавляя его индуцибельность в условиях in vivo и in vitro .

4. Впервые показано локальное ингибирование системы интерферона в организме онкологических больных, что выражается в резком снижении его индуцибельности в лимфоцитах регионарных лимфоузлов; указанное снижение коррелирует со стадией заболевания, с характером лечения больных /облучение, химиотерапия/ и с клинико-морфологической картиной, отражающей уровень реактивности регионарной лимфоидной ткани. Разработаны методи

- 359 дические рекомендации по использованию уровня индуцибельно-сти интерферона лимфоцитами регионарных лимфоузлов, удаленных во время операции, в качестве прогностического критерия.

5. Показан выраженный противоопухолевый эффект интерферона в отношении трансплантированных опухолей, проявляющийся в ингибировании пролиферации опухолевых /асцитных/ клеток in vivo , а в ряде случаев - полной регрессии новообразований. Установлено наличие обратной корреляции между ростингибиру-ющим действием интерферона и числом привитых опухолевых клеток. Впервые показана реверсия чувствительности к интерферону у резистентных в условиях терапевтического эксперимента опухолевых клеток при их ре трансплантации интактным животным.

6. Впервые показано отсутствие чувствительности к интерферону у msv -индуцированных сарком у мышей ВА1В/с, что может быть связано с продукцией этими клетками саркомного ростового фактора и установлением аутокринной регуляции их пролиферации. Аналогичный эффект - пониженная чувствительность к интерферон-обусловленному ингибированию деления - наблюдалась in vitro у трансформированных вирусом Харви клеток nhs . Предполагается общность механизмов толерантности /пониженной чувствительности/ клеток, трансформированных саркомными вирусами, к интерферону, в основе которой лежат конкурентные взаимоотношения интерферона и саркомного фактора роста. Показано, что в

Г) относительно высоких дозах /5*10 ед х 15/ интерферон даже стимулирует рост msv -индуцированных сарком, что может быть связано с активацией в этом случае иммуносупрессорных механизмов.

7. Установлено, что трансформированные клетки линий ММ-4,

- 360

K-I и I 929 чувствительны /в различной степени/ к антипроли-феративному действию интерферона, в то время как нормальные, первично-трипсинизированные фибробласты мышей C57BI/6 резистентны к этому влиянию. Ростингибирующее действие интерферона в иссле,дуемых культурах является дозозависимым и коррелирует во Бремени с дозозависимым возрастанием меланина в клетках ММ-4. Последнее не является, вероятно, прямым следствием торможения клеточного деления интерферона, а обусловлено его влиянием на процессы дифференцировки клеток.

8. Показано разнонаправленное влияние интерферона на уровень внутриклеточного циклического АШ в трансформированных /ММ-4, NHS / и нетрансформированных /вь / клетках: в первом случае он возрастал, во втором случае оставался практически неизменным. Предполагается, что этот эффект есть следствие ингибирования интерфероном клеточного деления.

9. Установлено выраженное иммуномодулирующее влияние интерферона при опухолевом процессе. Показано, что ингибирование интерфероном индуцированного канцерогенеза, а также перевивных опухолей протекает на фоне активации механизмов неспецифического /макрофаги, естественные киллеры/ и специфического /Т-эффекторы и Т-хелперы/ иммунного надзора /по данным исследования интерфероновой реакции лейкоцитов, супероксидгенерирующей системы макрофагов, цитотоксичности естественных киллеров, реакции трансплантат против хозяина /РТПХ/ и гистологического исследования ткани селезенки и регионарных лимфоузлов. Предполагается, что указанные механизмы играют существенную роль в антиканцерогенном и противоопухолевом эффектах интерферона.

10. Впервые получено экспериментальное обоснование целесообразности включения интерферона в комплексную терапию зло

- 361 качественного процесса. Показано, что интерферон обладает самостоятельным антиметастатическим эффектом различной степени выраженности. Впервые установлено, что успех антиметастатической терапии с применением интерферона зависит от наличия в организме первичной опухоли. При хирургическом удалении первичной опухоли, нередко сопровождающемся стимуляцией роста метастазов, применение интерферона в пред- и послеоперационный период практически полностью предотвращает развитие метастазов в легких у мышей.

11. Впервые установлено синергическое ингибирующее действие интерферона и циклофосфана в отношении метастазов карциномы Льюис и аддитивное - в отношении первичной опухоли. Указанный эффект особенно ярко проявляется в условиях хирургического удаления первичной опухоли: применение интерферона и циклофосфана в послеоперацирнный период практически полностью предотвращает развитие метастазов, что приводит к существенному увеличению продолжительности жизни подопытных животных. Показано, что терапия интерфероном с циклофосфаном сопровождается значительной активацией цитотоксичности спленоци-тов мышей по отношению к клеткам К-1.

12. Впервые показано, что интерферон может снижать токсический эффект винбластина у животных с опухолью, которые оказались более чувствительными к цитостатику, чем здоровые мыши. Антитоксическое действие интерферона дает возможность увеличить суммарную дозу винбластина и в то же время увеличить продолжительность жизни животных. Впервые установлен си-нергический антиметастатический эффект сочетанного применения интерферона с винбластином; в отношении первичной опухоли терапевтический эффект интерферона /в/б / в сочетании с винбла

- 362 стином носит аддитивный, а иногда и антагонистический характер, что связано, по-видимому, с его антитоксическим действием. Интратуморальное введение интерферона в условиях со-четанной терапии /интерферон + винбластин/ сопровождается более выраженным ингибированием первичной опухоли.

13. Экспериментальная разработка проблемы участия интерферона в противоопухолевой резистентности организма является теоретической основой для создания новых подходов к патогенетической терапии рака.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Известно, что противоопухолевая резистентность организма в большой степени зависит от функциональной полноценности всех защитно-регуляторных механизмов,, обеспечивающих сохранность его гомеостаза /4,6,46,47,84/. Известно также, что инициация злокачественного роста связана с нарушением регуляции на уровне организма /3, 4, 5, 38, 39, 46, 48, 89, 94/ и на клеточно-молекулярном уровне /22, 23, 24, 34, 52, 151, 270, 279/, в результате чего создаются благоприятные условия для возникновения трансформированной клетки/ок/, для ее пролиферации и для ускользания клона малигнизированных клеток из-под контролирующих опухолевый рост механизмов.

В этой ситуации логично предположить, что повышение противоопухолевой резистентности должно быть ассоциировано с попытками восстановления указанных механизмов, в частности,с воздействиями, направленными на стабилизацию и репарацию клеточного генома, на усиление контроля пролиферации клеток, на активацию механизмов противоопухолевого иммунного надзора. С современных позиций всем этим требованиям удовлетовряет уникальная группа белков гликопротеиновой природы - интерфероновх, которые впервые были распознаны и описаны исследователями /386/ как мощные антивирусные агенты; в настоящее время причастность интерферона к механизмам регуляции генной экспрессии, клеточных функций и межклеточных взаимоотношений не вызывает сомнений /29, 151, 214, 303, 307, 428/. х Здесь, как и во всей работе, для простоты будет употребляться термин "интерферон",включающий Есе его субтипы и^/.

- 341

Интерес исследователей к интерферону особенно остро возрос после установления его антиканцерогенного и противоопухолевого действия, которое обусловлено как прямым влиянием интерферона на опухолевые клетки, так и его воздействием на защитно -регуляторные механизмы организма. В экспериментах, в частности, установлено, что интерферон обладает способностью ин-гибировать клеточное деление, модифицировать поверхностные свойства опухолевых /и нормальных/ клеток, активируя или инги-бируя экспрессию различных маркеров на клеточной мембране, модифицировать клеточный фенотип, вызывая реверсию трансформации и снижение онкогенности опухолевых клеток. Благодаря молеку-лярно-биологическим механизмам, лежащим в основе взаимодействия интерферона с клетками, он может модифицировать взаимоотношения последних друг с другом и с различными биологически активными субстанциями: антителами, лимфокинами, гормонами, в том числе ростовыми факторами и т.д. /151, 304, 307, 606, 610, 611, 627/. Более того, согласно современным представлениям, интерферон сам может быть классифицирован как полипептидный неэндокринный гормон, так называемый негативный ростовой фактор /в отличие от позитивных ростовых факторов, инициирующих и поддерживающих клеточную пролиферацию /382, 627, 628/. Существенными представляются данные, косвенно свидетельствующие об антимутагенном действии интерферона /42, 419, 457/, которое, по-видимому, обусловлено инициацией репаративных процессов в ДНК и/или активацией элиминации мутировавших клеток.

Следует, однако, подчеркнуть, что все приведенные выше сведения, позволившие сформировать представление об интерфероне как об антиканцерогенном и противоопухолевом факторе, были получены в основном во второй половине 70-ых годов; к началу же нашей работы - I969-I97I гг. - сведения об интерфероне ограничивались только данными о ею противовирусной активности /включая и ингибирвание вирус-индуцированного канцерогенеза/ и еще неоформившимися и дискуссионными представлениями об ан-типролиферативном действии этого белка /последнее нередко приписывали посторонним примесям в препаратах интерферона/. Вопрос же о возможности ингибирования интерфероном и химически индуцированного канцергенеза, на первый взгляд никак не связанного с участием онкогенных вирусов, был поставлен нами впервые; установление этой возможности и составило одну из задач настоящей работы.

Другой, не менее важный аспект прблемы - нарастающая тенденция к использованию интерферна в качестве средства основной и адъювантной терапии при раке. Последнее основано на обширном экспериментальном материале, преимущественно полученном в системах in vitro и позволившем составить представление об интерферне как о "модификаторе биологических ответов" /418, 428, 611, 627/. Тщательная же разработка прблемы применения интерферна в модельных системах на животных /опытах in vivo/ прдолжает оставаться чрезвычайно актуальной. Действительно, исследования в области интерферна в настоящее время переживают трудный и опасный период, когда сотни, а может быть и тысячи больных в мире подвергаются интерфернотерапии, клинический эффект которй придется оценивать без солидного базиса предкли-нических испытаний на животных. Несомненно, что только они -эти испытания - могут помочь определить показания к применению интерферна, выработать оптимальный режим лечения и наметить концептуальные схемы относительно механизмов его действия in

- 343 vivo . Настоящая же ситуация несет в себе опасность для будущего в области исследования проблемы интерферона, поскольку "за результатами клинических испытаний следят тысячи нетерпеливых глаз" /428/, а проводятся они порой достаточно поспешно и без должных обоснований /87, 614/.

Сказанное определило основные направления исследований, представленных в настоящей работе:

1. Установление универсальной роли интерферона как фактора антиканцерогенеза.

2. Исследование возможных механизмов антиканцерогенного и противоопухолевого действия экзогенного интерферона.

3. Получение экспериментального обоснования включения интерферона в арсенал противоопухолевых и антиметастатических средств.

В соответствии с приведенной целью были поставлены следующие задачи:

1. Разработать системы для получения и тестирования высокоактивных препаратов мышиного интерферона.

2. Исследовать возможность ингибирования с помощью экзогенного интерферона химически индуцированного /невирусного/ канцерогенеза.

3. Исследовать состояние системы интерферона в организме в условиях воздействия различными повреждающими агентами /химические канцерогены, облучение, стрессорные факторы/.

4. Изучить антипролиферативное действие интерферона в культурах трансформированных и нетрансформированных клеток и определить его зависимость от доз и схем внесения препарата и от плотности культур.

- 344

5. Исследовать в опытах in vitro и in vivo влияние интерферона на неспецифические /макрофаги, естественные киллеры/ и специфические /Т-лимфоциты/ механизмы иммунного надзора при опухолевом росте.

6. Исследовать возможность ингибирования с помощью экзогенного интерферона метастатического процесса; разработать в модельных системах на животных оптимальные схемы включения интерферона в комплексную терапию /включая хирургическое лечение/ злокачественных новообразований.

7. Исследовать в эксперименте целесообразность применения интерферона в сочетании с цитостатиками в целях ингибирования первичного и вторичного /метастатического/ злокачественного роста.

В процессе проведения исследований впервые было показано, что с помощью гомологичного экзогенного cL -интерферона удается существенно замедлить и в подавляющем большинстве случаев предотвратить химически индуцированный канцерогенез у подопытных животных.

Установление антиканцерогенного действия интерферона при химически индуцированном /невирусном/ канцерогенезе положило начало новому направлению исследований, связанных с изучением участия этого белка в противоопухолевой защите.

Эксперименты на модели трансплантированных опухолей продемонстрировали выраженный противоопухолевый эффект интерферона, проявившийся в ингибировании пролиферации опухолевых /ас-цитных/ клеток/, а в ряде случаев, и в полной регрессии новообразований. Эти эксперименты продемонстрировали также полное восстановление чувствительности предположительно резистентных к интерферонотерапии опухолевых клеток /взятых от леченной,

- 345 но не излеченной мши/ при их ре трансплантации интактным животным, а также подтвердили наличие уже описанной к тому Бремени в литературе обратной корреляции между противоопухолевой эффективностью интерферона и количеством "опухолевой массы" у животного.

Что касается вирус-индуцированных новообразований, то предпринятые попытки предотвратить с помощью интерферона развитие мбу -индуцированных сарком или ускорить их рассасывание не увенчались успехом. В основе этих неудач, согласно современным представлениям, могло лежать рефрактерное состояние МЗУ-трансформированных клеток, обусловленное их пониженной чувствительностью к экзогенному интерферону /феномен К51 /, а также конкурентными взаимоотношениями интерферона и сарком-ного фактора роста, обеспечивающего аутокринную регуляцию пролиферации трансформированных клеток.

Исходя из установленного нами антиканцерогенного действия экзогенного интерферона при химически индуцированном канцерогенезе мы предположили, что он играет существенную роль в естественной физиологической противоопухолевой резистентности и что подавление системы интерферона в организме является одним из факторов риска в плане возникновения и развития злокачественного процесса. В связи с этим нами было проведено исследование влияния различных факторов на систему интерферона в организме с индуцированными или спонтанным канцерогенезом. Среди таких факторов мы исследовали прежде всего те, которые ассоциированы с возникновением или лечением злокачественных опухолей: химические канцерогены, проникающая радиация, оперативное вмешательство, неспецифическая интоксикация. Критерием

- 346 оценки функционального состояния системы интерферона служили: I/ шдуцибельность интерферона in vivon 2/индуцибельность интерферона i in vitro .

Проведенные исследования впервые показали, что введение химического канцерогена /ДМБА/ сопровождается резким ингиби-рованием системы интерферона в организме животных, что выражается в снижении его индуцибельности /при тестировании in vitro / в лейкоцитах периферической крови и в лимфоцитах регионарных /по отношению к месту инъекции ДМБА/ и отдаленных лимфоузлов подопытных животных. Многократное, длительное введение мышам экзогенного oL -интерферона приводит к коррекции указанных нарушений и предотвращает ДМБА-индуцированное ин-гибирование интерфероногенеза.

Дальнейшие эксперименты показали, что стрессорные воздействия /лапаротомия/ также приводят к ингибированию системы интерферона, подавляя его индуцибельность in vitro /в сплено-цитах/ и in vivo /тестированию на наличие интер$ерона подвергали сыворотку крови и селезеночный гомогенат инфицированных NW животных/.

Исследования, проведенные на клиническом материале, продемонстрировали локальное ингибирование системы интерферона в организме в условиях злокачественного роста, а также в условиях воздействия различных повреждающих факторов: проникающей радиации, химиоярепаратов и др. При этом наблюдения показали, что уровень индуцибельности интерферона в лейкоцитах периферической крови онкогинекологических больных не связан ни со стадией заболевания, ни с характером проводимой терапии; индуцибельность интерферона в лимфоцитах регионарных лимфатических узлов, напротив, коррелировала со стадией заболевания, с характером лечения /операция, облучение/ и с клинико-морфологической картиной, отражающей уровень реактивности регионарной лимфоидной ткани. Наличие указанной корреляции позволило предположить целесообразность использования ИРЛ регионарных лимфоцитов в качестве прогностического критерия.

Таким образом, при анализе приведенного материала прослеживается четкая связь мезду системой интерферона и канцерогенезом. Более того, установленное различив'в степени инги-бирования. индуцибельности интерферона в лейкоцитах периферической крови и в лимфоцитах регионарных лимфоузлов онкогине-кологических больных позволяет предполагать, что эти системы замыкаются обратной связью: дефицит системы интерферона^ создает предрасположенность к возникновению очага злокачественного роста, а возникшая опухоль, в свою очередь, инги-бирует интерферонпродуцирующие потенции окружающих-/а в дальнейшем, вероятно, и отдаленных/ тканей. Полученные данные перекликаются с результатами исследований, в которых была установлена продукция опухолевыми клетками макрофаг-ингибиру-ющего фактора, обеспечивающего небезызвестный феномен"про-скальзывания" и усиления опухолевого роста /208/. Уместно заметить, что с позиций современных представлений о роли интерферона как фактора активации цитотоксических потенций опухоль-ассоциированных макрофагов локальное ингибирование интерферо-ногенеза и функции макрофагов в зоне инициации опухолевого роста выглядит связанными звеньями в патогенетической цепи канцерогенеза и свидетельствует о причастности системы интерферона к эффекторным механизмам естественной противоопухолевой резистентности.

Проведенные исследования позволяют также предположить, что антиканцерогенное действие интерферона, установленное в наших экспериментах /глава 5/ связано, по крайней мере частично, с "восполнением"ИФ-дефицита, обусловленного введением химического канцерогена.

Следующая серия исследований была посвящена изучению механизмов антиканцерогенного и противоопухолевого действия интерферона: антипролиферативного и иммуномодулирующего действия. Было, в частности, установлено, что трансформированные клетки мышей ММ-4 /меланома В16/, K-I /карцинома Льюис/, nhs /клетки зтз, трансформированные вирусом саркомы Харви/ и клетки 1к929 /трансформированные мышиные фибробласты/ чувствительны к антипролиферативному действию интерферона, в то время как клетки BI /нормальные первично-трипсинизированные фибробласты мышей C57BI/6 / резистентны к этому влиянию. Проведенные исследования также показали, что нативный »интерферон, полученный в системе 1к929 - NW и его частично очищенный и сконцентрированный аналог обладают равным /в пересчете на антивирусную активность/ антипролиферативным действием в отношении клеток ММ-4 /по отношению к другим клеткам очищенный и сконцентрированный интерферон не тестировался/.

Эксперименты с использованием клеток ММ-4 продемонстрировали также, что один из механизмов регуляции клеточного деления интерфероном в условиях in vitro может быть связан с его воздействием на клеточную поверхность, приводящим к снижению адгезивности и слущиванию клеток с субстрата; указанный

- 349 эффект име?л место в опытах, где интерферон вносили в ростовую среду через сутки после посадки клеток.

Наблюдения, проведенные на моделях ММ-4 и К-1, показали, что чувствительность этих клеток к рост-ингибирующему действию интерферона в большой степени зависит от времени его внесения в ростовую среду: внесение интерферона в культуральные флаконы одномоментно с посадкой клеток приводит к более рвыра-женной задержке их деления, чем его внесение на этапе вхождения клеток в репликативную фазу. Допустимо полагать, что различие в чувствительности к интерферону у покоящихся и активно делящихся клеток связано не только с известной разницей в ин-дуцибельности олигонуклеотидов в этих клетках /468/, но и с различным уровнем экспрессии и активации рецепторов к интерферону на их поверхности /104/.

Любопытно отметить, что антипролиферативный эффект интерферона в отношении клеток ММ-4 /равно как и других клеток/ был дозозависимым и совпадал во времени с дозозависимой активацией продукции меланина в этих клетках; не исключено, что указанный феномен обусловлен стимуляцией дифференцировки этих клеток /реверсией трансформированного фенотипа?/ интерфероном; мало вероятно, что эти процессы - ингибирование деления клеток и продукция меланина - связаны причинно-следственными отношениями/445/.

Проведенные исследования продемонстрировали обусловленные интерфероном разнонаправленные изменения в содержании внутриклеточного циклического АШ в трансформированных /ММ-4 иШБ / и ^трансформированных /В1 /клетках: в первом случае он возрастал, причем это возрастание было дозозависимым и пропорциональным чувствительности клеток к рост-ингибирующему действию

- 350 интерферона; во втором случае уровень внутриклеточного цАШ не изменялся или даже несколько снижался. Трактовка наблюдаемого эффекта в настоящее время не может быть однозначной ввиду противоречивости сведений о роли циклического АЩ в регуляции клеточной пролиферации /637/. Вероятнее всего, наблюдаемое нами увеличение уровня циклического АШ> в интерферон-« бработанных клетках является не причиной, а следствием ингибирования клеточного деления.

В заключение следует повторить, что в пределах исследуемых доз интерферон обладал ростингибирующим действием на трансформированные клетки и не обладал таковым в отношении нормальных, первично трипсинизированных фибробластов. Не исключено, что различие в эффектах определяется только дозировкой препарата и что при больших дозах грани в чувствительности или резистентности к интерферону у нормальных и трансформированных клеток сотрутся /такие данные в литературе имеются: /322, 606/. В рамках же исследованных нами доз /от 5 до 2*10® ед/мл / удалось, тем не менее, зарегистрировать относительно высокую чувствительность к рост-ингибиру-ющему действию интерферона у ММ-4 и К-1 клеток и крайне малую - у клеток гснй . Создается впечатление, что чувствительность клеток к антипролиферативному действию интерферона определяется не только дозой препарата, но и особенностями исследуемых клеток: стадией их деления и дифференцировки, уровнем экспрессии поверхностных рецепторов, фенотипическими особенностями и спецификой контролирующих генов. К важнейшим аспектам проблемы относится наличие /или отсутствие/ в окружающей среде конкурентных по воздействию на клеточное деле

- 351 ние агентов - ростовых факторов, которые могут блокировать и/или инактивировать рецепторы к интерферону или нивелировать его рост-ингибирующий эффект какими-то другими механизмами. С различной концентрацией ростоеых факторов связано, по-видимому, установленное нами различие в антипролифера-тивной активности интерферона, тестируемой в плотном и разреженном монослое 1к929-клеток. Не исключено, что крайне низкая чувствительность к антипролиферативному действию интерферона, установленная нами у клеток ынб , также обусловлена именно этой причиной - продукцией саркомного ростового фактора и установлением аутокринной регуляции роста этих клеток. Можно надеяться, что интенсивно развивающиеся в последние годы исследования в области межклеточных взаимоотношений смогут окончательно доказать, что в конечном счете баланс между ростом и дифференцировкой клеток определяется конкуренцией внутри семейства специфических ростовых факторов - активаторов и ингибиторов клеточного роста, имеющих, по мнению исследователей, общую генетическую природу /528, 529/. Характерно, что с позиций принадлежности интерферона ко второй категории этих агентов /627, 628/ можно объяснить многие, в том числе и установленные нами эффекты этого универсального регулятора.

Исследование иммуномодулирующего действия интерферона продемонстрировало, что в условиях ингибирования экзогенным интерфероном химически индуцированного канцерогенеза, а также в условиях ингибирования роста перевиваемых опухолей имеет место активация механизмов неспецифического /макрофаги и естественные киллеры/ и специфического /Т-эффекторы и Т-хелперы/ иммунного надзора. /Данные исследования интерферон-образующих

- 352 потенций лейкоцитов, супероксидгенерирующей системы макрофагов, цитотоксичности естественных киллеров против меченых опухолевых клеток в культуре, реакции трансплантат против хозяина /РТПХ/ и гистологического исследования тканей селезенки и регионарных лимфатических узлов/. Предполагается, что указанные механизмы в целом могут играть определенную роль в антиканцерогенном и противоопухолевом действии интерферона, однако основной удельный вес принадлежит, по-видимому, активации неспецифических механизмов иммунного надзора - макрофагов и естественных киллеров, ответственных за формирование естественной резистентности организма злокачественному процессу и играющих ведущую роль на этапе инициации первичного и вторичного /метастатического/ опухолевого роста /38,262,570/.

Два последних раздела работы посвящены некоторым аспектам клинического использования интерферона.

Исследования проведены на традиционной модели спонтанного метастазирования - карциноме Льюис, которая после подкожной или внутримышечной перевивки мышам С57В1/6 обильно ме-тастазирует в легкие, и на модели так называемого "экспериментального" метастазирования - внутривенно перевитой мелано-ме В16, также формирующей метастазы преимущественно в легких. Несмотря на то, что использование модели экспериментального метастазирования содержит определенный риск, связанный с формированием метастазов опухолевыми клетками, лишенными инва-зивных потенций, использование таких моделей признается, тем не менее, адекватным, если ставится задача изучить постинва-зивную фазу метастазирования /526/. Для более полного моделирования ситуации, имеющей место в онкологической клинике, в

- 353 ряде опытов было проведено хирургическое удаление первичной опухоли; операцию проводили под эфирно-нембуталовым наркозом. Проведенные исследования позволили экспериментально разработать и теоретически обосновать оптимальные схемы применения интерферона при некоторых вариантах комбинированной терапии злокачественных новообразований, направленной на предотвращение метастатического процесса. Было, в частности, показано, что гомологичный интерферон обладает однозначным антиметастатическим эффектом. Степень выраженности этого эффекта, однако, бывает, различной: от незначительного торможения метаста-зирования до полного излечения подопытных животных.

Проведенные наблюдения впервые показали, что успех антиметастатической терапии с применением интерферона зависит от наличия /или отсутствия/ первичной опухоли: в первом случае он крайне незначителен, во втором случае - на фоне хирургического удаления опухоли /сопровождающегося активацией метаста-зирования/ - эффект интерферона разителен: он не только "снимает" обусловленную операцией стимуляцию метастатического процесса, но и оказывает собственно антиметастатический эффект.

На основании результатов проведенных экспериментов, представленных в настоящем и других разделах работы, а также на основании данных литературы можно предположить, что в основе механизмов антиметастатического действия интерферона лежит его влияние непосредственно на опухолевые клетки, а также воздействие через защитно-регуляторные механизмы организма /ограничение генетической нестабильности и фенотипического полиморфизма опухолевых клеток, ингибирование их пролиферации, активация эффекторных клеток неспецифического иммунного надзора /макрофагов и естественных киллеров/, модификация клеточной поверхности, приводящая, в частности, к активации процессов иммунного распознавания и элиминации опухолевых клеток, модификация их взаимоотношений с ростовыми факторами и т.д./.

Остается надеяться, что интенсивно ведущиеся исследовательские разработки в области биотехнологии получения человеческого интерферона позволяет получить его в количествах, достаточных для клинического испытания в качестве адъювантного антиметастатического средства комплексной терапии опухолевого процесса, и что приведенные выше экспериментальные исследования окажутся полезными при разработке оптимальных схем указанной терапии.

Результаты испытания интерферона в онкологической клинике, обширно представленные в литературе, позволяют предполагать, что в будущем наиболее рациональным способом его использования будет не самостоятельное применение препарата, а включение его в комплексную терапию в качестве весьма ценного компонента, обладающего, помимо антипролиферативного и имму-номодулирующего эффектов, способностью снижать мутагенность химиопрепаратов и формирование резистентных к ним клонов за счет ограничения генетической нестабильности опухолевых клеток. Широкое использование интерферона в качестве адъювантного средства требует, однако, тщательного анализа в эксперименте возможности его сочетания с другими лекарственными средствами или терапевтическими воздействиями, поскольку он, как известно, способен модифицировать метаболизм ряда лекарственных препаратов в печени и других тканях. Этому кругу

- 355 еопросов и была посвящена заключительная серия экспериментов, связанных с изучением возможности и целесообразности сочетан-ного применения интерферона и цитостатиков в противоопухолевой терапии.

Проведенные исследования, в частности, впервые продемонстрировали синергическое противоопухолевое действие интерфе-рна и циклофоффана; в отношении первичной опухоли и ее метастазов. Наблюдаемый эффект был особенно ярю выражен в условиях хирургического удаления первичной опухоли /ампутация конечности/, которое обычно сопровождается жестокой активацией метастазирования. Прведение указанной сочетанной терапии в послеоперационный период позволило практически полностью предотвратить метастазирование и увеличить жизнь подопытных животных на 115$ по сравнению с контролем.

Наблюдения показали, что применение циклофосфана в сочетании с интерфероном сопровождается активацией цитотоксично-сти спленоцитов мышей с карциномой Льюис по отношению к клеткам линии К-1 /полученной В.А.Фадеевым /90/ из карциномы Льюис/. Оочетанное применение интерферона с циклофосфаном позволило снизить дозу последнего в 8-10 раз при том же терапевтическом эффекте, а следовательно, существенно уменьшить нежелательные побочные эффекты этого противоопухолевого препарата. Поскольку указанные эффекты алкилирующих агентов, в том числе циклофосфана, заключается в дестабилизации и поломе хромосомного аппарата клетки, в иммуносупрессии, активации латентных вирусов, усилении трансформирующих потенций проникающей радиации и др., и поскольку они /эти эффекты/ определяют повышенный риск возникновения повторных неоплазий у пациентов /540/, введение интерферона в терапевтическую схему может быть полезным не только с точки зрения! уменьшения доз /а значит и побочных эффектов/ циклофосфана, но и с позиций стабилизации клеточного хромосомного аппарата и клеточного фенотипа /419/. Указанные эффекты интерферона чрезвычайно важны также в плане предотвращения формирования высокомета-стазиругощих и резистентных к химиотерапии клеточных клонов, в основе которого лежит известная пластичность генома трансформированных клеток /250, 252/.

Проведенные экспериментальные исследования впервые показали эффективность сочетанного применения интерферона /в/б, но не интратуморально/ с винбластином в целях ингибирования метастатического процесса в условиях лекарственной терапии злокачественного роста. Характерно, что указанный синергиче-ский эффект сочетанного применения интерферона и винбластина в условиях описанных экспериментов проявлялся только в отношении метастазов и абсолютно отсутствовал в отношении первичной опухоли. Ингибирование последней оказалась весьма эффективным при сочетании винбластина с интрагуморальным введением интерферона, однако оно, как показали проведенные исследования, чревато активацией метастазирования. Учитывая нарастающую в последнее- время тенденцию к локальному и, в частности, к интра-туморальному применению интерферона в клинике, приведенные наблюдения могут служить серьезным предостережением, несмотря на очевидный местный эффект.

Таким образом, в процессе проведенных исследований впервые установлено антиканцерогенное действие интерферона при химически индуцированном канцерогенезе, что положило начало новому направлению исследований, связанных с изучением участия этого белка в противоопухолевой защите. Выявлено ингибирование

- 357 системы интерферона в организме в условиях воздействия трансформирующими дозами химических канцерогенов, проникающей радиацией, стресоорными факторами, а также в условиях диссеми-нации злокачественного процесса; разработан принцип коррекции нарушений индуцибельности интерферона; в организме, основанный на курсовом введении экзогенного интерферона. Исследованы возможные механизмы антиканцерогенного и противоопухолевого действия интерферона /ингибирование пролиферации клеток, модификация клеточной поверхности и иммуномодулирующие эффекты/, а также получено экспериментальное обоснование целесообразности применения интерферона как противоопухолевого и антиметастатического агента после хирургического удаления первичной опухоли и в сочетании с определенными химиопрепаратами.

Экспериментальная разработка проблемы участия интерферона в противоопухолевой резистентности организма является теоретической основой для создания новых подходов к патогенетической терапии рака.

Пользуясь возможностью, выражаю искреннюю благодарность доктору медицинских наук, профессору К.П.Балицкому за консультативную помощь на всех этапах выполнения настоящей работы.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Воронцова, Ада Леонидовна, 1984 год

1. Абелев Г.И. Клеточные основы синтеза -фетопротеина в нормальных и опухолевых тканях. - Эксперим.онкология, 1979, 1. й I, с.8-13.

2. Альтштейн А.Д. Онкогены опухолеродных вирусов. Журн^Все-союзного об-ва им.Д.И.Менделеева, 1973, № 5, с.8-30.

3. Ашмарин И.П., Васильев H.H., Амброоов В.А. Быстрые методы статистической обработки. Л. : Медицина, 1977. - 47 с.

4. Балицкий К.П. Неспецифические факторы противоопухолевой защиты при канцерогенезе. В кн.: Проблемы канцерогенеза и антиканцерогенеза /Р.Е.Кавецкий, З.А.Бутенко, Е.П.Сидо-рик и др./. Киев, 1979, гл.6, с.240-274.

5. Балицкий К.П. Нейрогуморальные факторы в противоопухолевой защите. Эксперим.онкаююгия, 1979, I, № I, с.19-23.

6. Балицкий К.П. /под ред./. Нервная система и противоопухолевая защита. Киев : Наукова думка, 1983. - 255 с.

7. Балицкий К.П., Воронцова А.Л. Интерферон в экспериментальном канцерогенезе. В кн.: Канцерогенез, Киев, 1973, с.174-179.

8. Балицкий К.П., Воронцова А.Л. Лекарственные растения и рак.-Киев : Наукова думка, 1982. 376 с.

9. Балицкий К.П., Оошцинская Е.Б. Фибрин опухолей анти-диссеминационный фактор. - 1У Междунар.симпозиум по профилактике и диагностике рака. Тезисы докл. Нью-Йорк, Лондон, 1980, с.23.

10. Бектемиров Т.К., Шульцев Г.П. Интерферон, его клиническое значение и применение. Тер.архив, 1973, № I, с.10-15.

11. Бережная Н.М., Ялкут С.И. Биологическая роль иммуноглобулина Е. Киев : Наукова думка, 1983. - 134 с.

12. Берулава И.И. Экзогенный интерферон: динамика распределения в организме детей, больных лейкозом, и продукция клетками кроветворной системы человека. Автореф.дисс. . канд.мед.наук. - М., 1981, 22 с.

13. Блохин H.H. Химиотерапия злокачественных опухолей. М. : Медицина, 1977. - 319 с.

14. Блохин H.H., Зуброда Ч.Г. Система создания противоопухолевых препаратов в СССР и США. М. : Медицина, 1977. - 351с.

15. Билынский Б.Т., Шпарик Я.В. Естественные клетки-киллеры. -Вопросы онкологии, 1980, 26, ДО 7, с.95-104.

16. Бостанджян М.Г., Фадеева Л.Л. Невирусные индукторы интерферона. Ереван : Айастан, 1975. - 115 с.

17. Булкина З.П., Шарыкина Н.И. Проблемы химиотерапии опухолей. Эксперим.онкология, 1982, 4, № 4, с.79-80.

18. Булкина З.П., Милиневская В.А., Никитина Н.И. Информационное письмо по противоопухолевым препаратам. Киев, 1982. -63 с.

19. Булкина З.П., Мосиенко B.C. Особенности биологического действия противоопухолевых препаратов. В кн.: Актуальные проблемы экспериментальной химиотерапии опухолей, Черноголовка, 1982, с.65.

20. Бутенко З.А. Клеточные и молекулярные механизмы лейкозо-генеза. Эксперим.онкология, 1979, I, № 2, с.32-42.

21. Бутенко З.А. Современные моле куля рно-биологические подходы в изучении канцерогенеза. В кн.: Проблемы канцерогенеза и антиканцерогенеза /Р.Е.Кавецкий,З.А.Бутенко,Е.П.Си-дорик и др. - Киев : Наукова думка, 1979. - 464 с.

22. Бутенко З.А. Онкогены и клетки-мишени в механизме лейкозо-генеза. Вопросы онкологии, 1983, 29, № 7, с.101-109.

23. Васильев Ю.М. /под ред./. Биология злокачественного роста. М. : Наука, 1965. - 254 с.

24. Васильев Ю.М. Опухолевые клетки и их микроокружение. -Вопросы онкологии, 30, 1984, № 2, с.24-28.

25. Винницкий В.Б. Воль нейрогуморальных механизмов в формировании противоопухолевой резистентности. Автореф.дисс. . докт.мед.наук. Киев, 1982. - 45 с.

26. Воронцова А.Л. Исследование возможной роли интерферона в сопротивляемости клетки процессу злокачественной трансформации. В кн.: Канцерогенез, методы диагностики и вече-ния опухолей. Киев, 1971, с.37-38.

27. Воронцова А.Л. Исследование возможных механизмов антиканцерогенного действия экзогенного интерферона. В кн.: Факторы антиканцерогенеза. Киев, 1974, с.25-26.

28. Воронцова А.Л. Интерферон и противоопухолевая резистентность. В кн.: Механизмы противоопухолевой резистентности / Под общ.ред. К.П.Балицкого - Киев : Наукова думка, 1978, с.113-136.

29. Воронцова А.Л., Винницкая В.К., Балицкий К.П., Лигирда Ф.Д. Интерферонобразующие свойства лейкоцитов в оценке функциональной активности регионарных лимфатических узлов при раке- 35 5 шейки матки,. Вопросы онкологии, 1979, 25, № II;с.44-47.

30. Воронцова А.Л., Кудрявец Ю.И., Фадеев В.А., Балицкий К.П. Антиметастатическое действие интерферона при хирургическом удалении экспериментальных опухолей. Эксперим. онкология, 1983, 5, № 5, с.45-49.

31. Воронцова А.Л., Фадеев В.А., Кудрявец Ю.И., Балицкий К.П. Интерферон в комплексной терапии мышей с метастазирующей карциномой Льюис. Эксперим.онкология, 1983, 6, с.50-52.

32. ГЪвалло В.И., Григорьева М.П., Космиади Г.А. Клиническое значение интерфероновой реакции лейкоцитов. Клин.мед., 1973, № 10, с.19-21.

33. Гэлубев А.Г., Дильман В.М. Онкофакторы /трансформирующие факторы роста/. Вопр.онкологии, 1983, № 5, с.86-98.

34. Гриневич Ю.А. Место и значение иммунотерапии в комплексном лечении злокачественных новообразований. В кн.: Комбинированное и комплексное лечение злокачественных опухолей. Киев : Здоров'я, 1979, с.178-187.

35. Гриневич Ю.А. Нарушения иммунитета и его восстановление биологически активными факторами тимуса при канцерогенезе. Автореф. дисс. . докт.мед.наук. Киев, 1982. - 42 с.

36. Грунтенко Е.В. Иммунитет и возникновение злокачественных опухолей. Новосибирск : Наука, 1977. - 246 с.

37. Дейчман Г.И. Современные концепции иммунологических взаимоотношений опухоли и организма. В кн.: Опухолевый рост как проблема биологии развития. М. : Наука, 1979, с.208-230.

38. Дильман В.М. Синдром канкрофилии: раковая клетка, факторы риска развития опухоли и организм. В кн.: Организация противоопухолевой борьбы,профилактика злокачественных опухолей. Л. : Медицина, 1976, с.63-75.

39. Ершов Ф.И., Новохатский A.C. Интерферон и его индукторы. М. : Медицина, 1980. 173 с.

40. Ершов Ф.И. Механизм действия интерферона. Успехи современной биологии, 1974, № 3, с.369-382.

41. Засухина Г.Д. Система вирус-клетка как модель для изучения регуляции процессами репарации и мутагенеза. В кн.: Мутагенез и репарация в системе вирус-клетка. М. : Наука, 1983, с.7-38.

42. Засухина Г.Д., Македонов Г.П., Швецова Т.П., Крючков В.П., Крамер-Агеев В.А. Антимутагенное действие интерферона в клетках человека при воздействии быстрыми нейтронами и 4-нитрохинолин-1-оксидом. Докл.АН СССР, 1982, 264, № 5, с.1250-1253.

43. Кавецкий P.E. Взаимодействие организма и опухоли. Киев : Наукова думка, 1977. - 235 с.

44. Кавецкий P.E. и др. Проблемы канцерогенеза и антиканцерогенеза. Киев : Наукова думка, 1979. - 462 с.

45. Кавецкий P.E., Балицкий К.П. Роль нарушений внутриклеточной и нейрогуморальной регуляции в развитии опухолевого процесса. Патол.физиол.и эксперим.терапия, 1971, 21,5, с.3-Ю.

46. Кадагидзе З.Г., Бескова Т.К., ЖЬголева И.Б. Экспериментальная иммунотерапия БЦЖ и активированными лимфоцитами. -Эксперим.онкология, 1980, 2, № 2, с.59-62.

47. Кадагидзе З.Г., Махонова Л.А., Табагари Д.З., Гоголева И.Б. Маякова С.А., Гаврилова И.Е. Влияние интерферона на иммунологические показатели у детей с острым лейкозом. В кн.: Опухоли опорно-двигательного аппарата, вып.8. М., 1981,с.155-158.

48. Киндзельский Л.П., Бутенко А.К. Естественные клетки-киллеры и их роль в противоопухолевой защите организма. Эксперим. онкология, 1983, 5, 3, с.3-9.

49. Киселев Ф.Л. Онкогены ретровирусов и опухоли человека. -Эксперим.онкология, 1983, 5,, $ 6, с.3-10.

50. Кудрявец Ю.И. Ретровирусы в культурах клеток экспериментальных опухолей. Автореф.дисс. . канд.биол.наук -Киев, 1978. 22 с.

51. Кулик Г.И., Шарыкина Н.И. Некоторые аспекты фармакологии противоопухолевых препаратов. Эксперим.онкология, 1983, 5, № I, с.77.

52. Лакин Г.Ф. Биометрия. М. : Высшая школа, 1973. - 343 с.

53. Лейпунская И.Л. Интерфероногенность нормальных и опухолевых клеток и индукция неспецифической цитотоксичности. Автореф.дисс. . канд.биол.наук. М., 1980. - 22 с.

54. Мазуренко Н.П., Ревазова Е.С. Чувствительность некоторых вирусов лейкозов мышей к интерферону, полученному в культуре тканей. В кн.: Культура тканей в онкологии. М., 1968, с.20-25.

55. Майкова O.A., Гаврилова И.Е., Берулава И.И. Результаты применения интерферона в комплексе с химиотерапией у детей с острым лейкозом.-1У Междунар.региональный симп.социалистических стран по интерферону /тезисы докл./.Львов,1980,с.27.

56. Модели и методы в экспериментальной онкологии /Под общ. ред. А.Д.Тимофеевского. М. : Медицина, I960. - 347 с.

57. Немировская Б.М., Бескова Т.К. Образование интерферона лейкоцитами крови больных лимфогранулематозом. Вопр.онкологии, 1970, № 4, с.52-55.

58. Овчинников Ю.А., Дданов В.М., Соловьев В.Д. и др. Сравнительное изучение биологических свойств плазмидных и природных человеческих интерферонов. Вопр.вирусол., 1983, 28, № I, с.14-21.

59. Орлова Т.Г., Берулава И.И., Кузнецов В.П. и др. Фармано-кинетика человеческого лейкоцитарного интерферона. 1У Междунар. региональный симпозиум социалистических стран по интерферону /тезисы докл./, Львов, 1980, с.33.

60. Орлова Т.Г., Майкова С.А., Берулава И.И., Гаврилова И.Е., Кузнецов В.П., Махонова Л.А., Соловьев В.Д. Распространение человеческого интерферона по органам и тканям при введении его человеку и животным. Вопр.вирусол., 1980, № 5, с.594-596.

61. Орлова Т.Г., Жданова Л.В., Тимофеев И.В. Антивирусная и антиклеточная активность лейкоцитарного и фибробластного интерферона человека в гомо- и гетерологичных клетках. -Вопр.вирусол., 1981, 26, $ 4, с.404-407.

62. Петров Р.В. Иммунология. М. : Медицина, 1983. - 368 с.

63. Петров Р.В. Иммунология и иммуногене тика. М. : Медицина, 1976. - 336 с.

64. Петров Р.В., Хаитов P.M., Манько В.М., Михайлова A.A. Контроль и регуляция иммунного ответа. М. : Медицина, 1981. - 254 с.

65. П1нчук В.Г., Балицький К.П. Деяк1 аспекти протипухлинно1 резистентност1. В1сник АН УРСР, 1981, JI& 12, с.32-45.

66. Пинчук В.Г., Балицкий К.П. Некоторые пути взаимодействия организма и опухоли. Вопр.онкологии, 1982, № 5, с.18-22.

67. Погосянц Е.Е. /под ред./. Генетика рака. М. : Изд-во иностр.литературы, 1961. 189 с.

68. Покидышева Л.Н. Стимулирующее или ингибирующее влияние интерферона на развитие асцитной карциномы в зависимости от реактивности организма и клеток. Вопр.вирусол.,1976, № 5, с.591-594.

69. Покидышева Л.Н., Гулевич Н.Е., Лаврухина Л.А. Антиклеточное действие интерферонов различного присхождения.

70. Вопр.вирусологии, 1982, 27, № I, с.32-34.

71. Практикум по общей вирусологии /Под общ.ред. И.Г.Атабеко-ва. М. : Изд-во Московского ун-та, 1981. - 190 с.

72. Смородинцев A.A., Носков Ф.С., Иовлев В.И., Степанов А.Н. Интерфероны и перспективы их применения в медицине. В кн.: У Всесоюзный симпозиум по целенаправленному изысканию физиологических активных веществ. Рига, 1983, с.9-11.

73. Синелыцикова Т.А., Засухина Г.Д. Влияние интерферона на процессы репарации поврежденной ДНК. Докл. АН СССР, 1981, 258, № 5, с.1231-1232.

74. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Интерфероны в теории и практике медицины. М., 1981. - 400 с.

75. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А., Воротынцева Н.В. Продукция интерферона вне организма лейкоцитами. Вопр.вирусол., 1969, № I, с.19-23.

76. Соловьев В.Д., Баландин И.Г. Современное состояние учения об интерфероне. Достижения и перспективы. Иммунология, 1981, В 3, с.65-71.

77. Сопоцинская Е.Б. Воль некоторых функций системы гемостаза в противоопухолевой защите. В кн.: Онкология. Киев : Наукова думка, 1977, вып.9, с.28-31.

78. Тараховский A.M., Шляховенко В.А. Образование супероксидных радикалов /Og/ опухоль-ассоциированными макрофагами.-В кн.: I Всесоюз.биофизический съезд /август 1982/. Тезисы докл. М., 1982, 3, с.150.

79. Терещенко И.П., Кашулина А.П. Патофизиологические: аспекты злокачественного роста. М. : Медицина, 1983. - 260 с.

80. Тимофеев И.В., Криспин Т.И., Шлома Д.В. Изучение чувствительности перевиваемой культуры клеток карциномы яичника человека к препаратам интерферона различного происхождения. Вопр.вирусол., 1982, 27, № 2, с.228-230.

81. Трапезников H.H., Еремина Л;А., Имамалиев A.C., Амиросла-нов А.Т., Кондратьев В.Г., Синюков П.А., Дадашев Х.Д. Современные подходы к комплексной терапии остеогенных сарком. Вопр.онкологии, 1981, 27, № 8, с.12-17.

82. Трапезников H.H., Кадагидзе З.Г., Купин В.И., Киселев A.B. Интерферон и его применение в онкологии. Новости медицины и медицинской техники, 1982, № 10, с.1-25.

83. Уманский Ю.А. Иммунология химического канцерогенеза. -Киев : Наукова думка, 1975. 175 с.

84. Уманский Ю.А., Пинчук В.Г. Лимфоциты и опухолевый рост. -Киев : Наукова думка, 1982. 300 с.

85. Фадеев В.А. Получение чувствительной к интерферону клеточной линии Kj из метастазирующей карциномы Льюис 311. -Эксперим.онкология, 1983, 5, № 4, с.65-69.

86. Федоров И.А. ДНК как главная мишень для канцерогенных, мутагенных и противоопухолевых веществ. Успехи совр. биол., 1981, 91, }b I, с.61-73.

87. Хесин Я.Е. Цитогенетические основы продукции и действия человеческого интерферона. Успехи совр.биол., 1982, 93, вып.З, с.363-381.

88. Шапот B.C. О некоторых биохимических особенностях взаимоотношения опухоли и организма. В кн.: Проблемы мед.химии. М. : Медицина, 1973, с.184-221.

89. Шапот B.C. Опухоль и организм. Эксперим.онкология, 1979, I, № 2, с.16-24.

90. Швецова Т.П. Изучение антимутагенной и антипролиферативной активности интерферона в клетках человека и животных.

91. В кн.: Мутагенез и репарация в системе вирус клетка. М. : Наука, 1983, с.150-165.

92. Шульцев Г.К. Клиническое значение интерфероновой реакции лейкоцитов. Клин.медицина, 1973, 51, № ТО, с.19-21.

93. Шуба Е.П. Реактивные изменения про топлазматической мембраны в процессе канцерогенеза. В кн.: Механизмы противоопухолевой резистентности / Под ред. К.П.Балицкого - Киев : Наукова думка, 1978, с.137-163.

94. Abe S., Tsubouchi Ji., Takahashi К. et al. Combination therapy of murine tumors with lentinan plus lipopolysaccharide plus cyclophosphamide. GMN, 1982, 73, N 6, p.961-967.

95. Aboud M., Michalski-Stern Т., Nitzan Y., Salzberg S. Enhancement of cellular protein synthesis sensitivity to diphtheria toxin by interferon. Infect, and Immun., 1980, 28, N I, p.II-16.- 374

96. Adams D.O., Marino P.A. Evidence for a maltistep mechanism of cytolysia by BCG activated macrophages? the interrelationship between the capacity for cytolysis, target binding and secretion of cytolitic factor. J. Immunol*, 1981, 126, p.981-987.

97. Adams A., Strander H., Cantell K. Sensitivity of Epstein-Barr virus transformed human lymphoid cell lines to interferon. "

98. J. Gen. Virol., 1975, 28, p.207-214.125

99. Aguet M. High~affinity binding of J-labelled mouse interferon to a specific cell surface receptor. Nature, 1980, 284, p.459-461.

100. Aguet M., Gresser I., Hovanessian A.G. et al. Specific high125affinity binding of J-labeled mouse interferon resistant embryonal carcinoma cells in vitro. Virology, 1981, 114, p.585-588.

101. Aguet M., Vignaux F., Fridman W.H., Gresser I. Enhancement of Fc receptor expression in interferon-treated mice. Eur. J. Immunol., 1981, .II, p.926-930.

102. Allen G., Fantes K.H. A family of structural genes for human lymphoblastoid (leukocyte-type) interferon. Nature, 1980, 287, p.408-411.

103. Alexander P. Dormant metastases which manifest on immunosuppression and the role of macrophages in tumours. In* Fundamental aspects of metastasis. Amsterdam, 1976, p.227"239.

104. Alexander P., Evans R., Grant C. Interplay of lymphoid cells and macrophages in tumor immunity. Ann. Inst. Pasteur, 1972, 222» p.645.

105. Atanasiu P., Chany C. Action d'un interferon provenant de cellules malignes sur l1 infection experimentale du hamster nouveau-ne par le virus du polyome. " C.R. Acad. Sci., I960, 251, N 4, p.1687-1689.

106. Attallah A.M., Polks T. Interferon enhanced human natural killer antibody-dependent cell-mediated cytotoxic activity. -Intern. Arch. Allergy and Appl» Immunol., 1979, 60, p.377-382.

107. Attallah A.M., Needy C.P., Noguchi P.D., Elisberg B.L. Enhancement of carcinoembryonic antigen expression by interferon.- Int. J. Cancer, 1979^,24, p.49"52.

108. Baglioni C., Nilsen T.W. The action of interferon at the molecular level. Amer. Scientist, 1981, 69, p*392-399.

109. Baldwin R.W. Immunological aspects of chemical carcinogenesis. Adv. Cancer Res., 1973, 18, p.I~75.

110. Balkwill P., Moodie E. Interactions between IFK and chemothe-rapeutic drugs in vivo and in vitro. In? Imperial cancer research. Pund. Sci. Rep., 1982, p.152.

111. Balkwill P., Taylor-Papadimitriou J. Interferon affects both Gj and S + G,, in cells stimulated from quiescence to growth.- Nature, 1978, 274, N 5673» p.798-800.

112. Barnes M.C., Streips U.N., Sonnenfeld G. Effect of carcinogens and analogs on interferon induction. Oncology, 198I, 28, p.98-101.

113. Baron S., Merigan T.C., mc Kerlie M.L. Effect of crude and purified interferons on the growth of uninfected cells in culture. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1966, 121, p.50-52.

114. Basham T.Y., Bourgeade M.F., Greasey A.A., Merigan T.C. Interferon increases HLA synthesis in melanoma cellsj interfe-ron-resistant and sensitive cell lines. Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 1982, 79, p.3265-3269.

115. BeckW.T., Mueller T.J., Tanzer L.R. Altered surface membrane glycoproteins in vinca alkaloid-resistant leukemic lympho-blasts. Cancer Res., 1979, J9, p.2070-2076.

116. Bekesi G. After m.Krim, 1980.

117. Bekesi J.G., Roboz J,P., Zimmerman E., Holland J.F. Treatment of spontaneous leukemia in AKR mice with chemotherapy, immunotherapy or interferon. Cancer Res., 1976, ¿6, p.63l~636.

118. Benedetto A., Amici C., Djachenko W. et al. Acquistion of sensitivity to exogenous fibronectin by Friend leukemia cells correlates with reduction of their tumorigenic potential. -Int. J. Cancer, 1982, JO, N 5, p.663~667.

119. Benjamini E., Rennick D.M. In search of cancer immunotherapy? illusions and realities. Ins Progress in clinical cancer, 1982, 8, p.89-98.- 377

120. Bergeret M., Gregoire A., Chany C. Protective effect of interferon on target cells exposed to cellular cytotoxicity. Immunology, 1980, 40, p.637-643.

121. Billiau A. The clinical value of interferons as antitumor agents. Eur op» J. Cancer Clin. Oncol., 1981, 17, N 9, p.949 -967.

122. Black P.H. Shedding from normal and cancer-cell surfaces. -New Engl. J. Med., 1980, J503, p.1415.

123. Blalock J.E. A small fraction of cells communicates the maximal interferon sensitivity to a population. Proc. Soc. Exp.- 378

124. Biol. Med., 1979, 162, p.80-84.

125. Blalock J.E., Baron S. Interferon-induced transfer of viral resistance between animal cells. Nature, 1977, 269, p.422-425.

126. Blalock j.e., Smith e.m. Human leukocyte interferon: structural and biological relatedness to adrenocorticotropic hormone and endorphins. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1980, 77, N 10, p. 5972-5974.

127. Blalock J.E., Stanton G.J. Efficient transfer of interferon-induced virus resistance between human cells. J. Gen. Virol. 1978, 41, p.325-331.

128. Blalock J.E., Stanton J.D. Common pathways of interferon and hormonal action. Nature, 1980, 283, N 5745, p.406-408.

129. Blalock J.E., Weigent D.A., Langford M.P., Stanton G.J. Transfer of interferon-induced viral resistance from human leukocytes to other cell types. Infection and Immunity, 1980,29, N 2, p.356-360.

130. Blomgren H., Cantell K., Johansson B. et al. Interferon therapy in Hodgkin*s disease. A case report. Acta Med. Scand., 1976, 199, p.527-532.

131. Bonmassar E., Bonmassar A., Goldin A., Cudkowicz G. Depression of antilymphoma allograft reactivity by tumor-associated factors. Cancer Res., 1973, 22, p. 1054" 1056.

132. Bonmassar E., Menconi E., Goldin A., Cudkowicz G. Escape of small numbers of allogenic lymphoma cells from immune surveillance. J. Nat. Cancer Inst., 1974, 52, p.475-478.

133. Booth R.J., Booth J.M., Marbrook J. Immune conservation? a possible consequence of the mechanism of interferon-induced antibody suppression. Europ. J. Immunol., 1976, 6, p.769" 772.

134. Boraschi D., ^asqualetto E., Ghezzi P. et al. Modulation of macrophage cytolysis by interferon. In: UK cells and other natural effector cells, ISBN, 1982, p.401-407.

135. Boraschi D., Tagliabue A. Interferon-induced enhancement of maerophage-mediated tumor cytolysis and its difference from activation by lymphokines. Europ. J. Immunol*, }9%i II,p .110-114.

136. Borden E.C., Hogan T.F., Voelkel J.G. The comparative antiproliferative activity in vitro of natural interferons pt and ft for diploid and transformed human cells. Cancer Res., 1982,

137. Borden E.C., Edwards B.S., Hawkins M.J., Merritt J.A. Interferons. Biological response, modification and pharmacology.- In: Biological responses in cancer, 1982a, I, p.l69"2I8.

138. Borden E.C., Norio Yamamoto, Hogan T.F. et al. Interferons: preclinical rationale for trials in human bladder carcinoma.- In: Interferon. Properties, mode of action, production, clinical application. Heidelberg, 1982, p.218-234.

139. Bocci V. Production and role of interferon in physiological conditions. Biol. Rev., 1981, 56, p.49-85.

140. Broder S., Waldmann T.A. The suppressor-cell network in cancer. New Engl. J. Med., 1978, 229, p.198I"1982.

141. Brodeur B.R., Merigan T.C. Mechanism of the suppressive effect of interferon on antibody synthesis in vivo. J. Immunol., 1975, 114, p. 1323-13528.

142. Brouty-Boye D. Inhibitory effects of interferon on cell multiplication. Lymphokine Rep., 1980, I, p.99" 112.

143. Brouty-Boye D., Yih-Shyun E.Cheng, Lan Bo Chen. Associationof phenotypic reversion of transformed cells induced by interferon with morphological and biochemical changes in the cyto-skeleton. Cancer Res., 1981, 41, p.4174-4184.

144. Brouty-Boye D., Zetter B.R. Inhibition of cell motility by interferon. Science, 1980, 208, p.516-518.

145. Brown K.D., Dicker P., Rozengurt E. Inhibition of epidermal factor binding to surface receptors by tumor promotora. -Biochem. Biophys. Res. Comm., 1979, 86, p.I037-I043.

146. Brunda M.J., Herberman R.B., Holden H.T. Interferon-indepen-dent activation of murine natural killer cell activity. In» Natural cell-mediated immunity against tumors. New York, 1980, p.525-528.

147. Burckhardt J.J., Guggenheim B. Cyclosporin A: In vivo and in- 382 vitro suppression of rat T-lymphocyte function. Immunology, 1979, 16, p.753-757.

148. Burke B.C., Graham C.F., Lehman J.M. Appearance of interferon inducibility and sensitivity during differentiation of murine teratocarcinoma cells in vitro. Cell, 1978, I^, p.243-248.

149. Came P.E., Moore D.H. Inhibition of spontaneous mammary carcinoma of mice by treatment with interferon and Poly I;C. -Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1971, ¿21, N I, p.304-305.

150. Calvert M.-C., Gresser I. Interferon enhances the excitability of cultured neurones. Nature, 1979, 278, p.558~559.

151. Carter K.L. Some aspects of the metastatic process. J. Clin. Pathol., 1982, ¿5, p.I04I-I049.

152. Chandrabose K., Cuatrecasas P., Pottathil R. Changes in fatty acyl chains of phospholipids induced by interferon in mouse sarcoma S-I80 cells. Biochem. Biophys. Res. Comm., 198I, 98, p.661-668.

153. Chang E.H., Jay F.T., Friedman R.M. Physical, morphological and biochemical alterations in the membrane of AER mouse cells after interferon treatment. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1978, 75, p. 1859-1863.

154. Chany C. Membrane-bound interferon specific cell receptor system: role in the establishment and amplification of the antiviral state. Biomedicine, 1976, 24, p. 148-160.

155. Chany C. Interactions of interferon with cell membrane and cytoskeleton. In: Lymphokines, 1981, 4, p.409"43I.

156. Chany C., Robbe-Maridor P. Interaction stimulante entre le virus du sarcome murin (v.m.s.) et le virus de l1hepatite murine (v.h.m.). C.R. Acad. Sci., 1968, .266, p.I339"I34I.

157. Chatterjee S.K., Kim U., Bielat K. Plasma membrane associated enzymes of mammary tumors as the biochemical indicators of metastasizing capacity. Analyses of enriched plasma membrane preparations. Br. J. Cancer, 1976, p. 14-26.

158. Chester T.J., Paucker K., Merigan T.C. Suppression of mouse antibody producing spleen cells by various interferon preparations. Nature, 1973, 246, p.92-94.

159. Chirigos M.A., Perk K. Increased oncogenicity of the murine sarcoma virus (Moloney) by Co-infection with murine leukemia viruses. Cancer Res., 1968, 28, p.I055-I063.

160. Chirigos M.A., Schultz R.M., Stylos W.A. Interaction of interferon, macrophage and lymphocyte tumoricidal activity with prostaglandin effect. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1980, 350,p.91-101.

161. Chisholm M.M., Cartwright T. Interferon production in leukemia. Br. J. Hematol., 1978, 40, p.443~450.

162. Collins J.L., Patek P.Q., Cohn M. T umori genie it y and lysis by natural killers. J. Exp. Med., 1981, 152, P»89-106.

163. Collyn d'Hooghe M., Brouty-Boye D., Malaise E»P., Gresser I. Interferon and cell division. Exp. Cell. Res., 1977, 105, p.73-77.

164. Cox D.R., Epstein L.B., Epstein C.J. Genes doding for sensitivity to interferon (ifRec) and soluble superoxide dismutase (S0D~l) are linked in mouse and man and map to mouse chromosome 16. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1980, 77, p.2168-2172.

165. Dafny N. Modification of morphine withdrawal by interferon. -Life Sciences, 1983, ¿2, N 4, p.303"305.

166. Dean R.T., Virelizier J.L. Interferon as a macrophage activating factor. I.Enhancement of cytotoxicity by fresh and matered human nonocytes in the absence of other soluble signals. Clin. Exp. Immunol., 1983, ¿1» p.50I"5l0.

167. Degjre M. Cholera toxin inhibits antiviral and growth inhibitory activities of human interferon. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1978, 157, p.253~255.

168. Degre M., Glasgow L.A. Effect of interferon on cyclic adenosine monophosphate levels in cells. Antiviral Res., 1981, I, p. 185-192.

169. Degre K., Hoving T. Functional and ultrastructural studies of the effects of human interferon on cell membranes of in vitro cultured cells. Acta Pathol. Microbiol. Scand., 1976, Sect. B., 84, p.347-358.- 335

170. Degre M., Rollag H., Jr. Influence of interferon on the in vivo phagocytic activity of reticuloendothelial system cells.- J. Reticuloendothel. Soc., 1979» 25, p.489-493.

171. Degre M., Rollag H. Effect of a murine beta~interferon preparation on phagocytosis and cyclic AMP levels in mouse peritoneal macrophages. J. Interferon Res., 1982, 2, IT 2, p.l5l~ 157.

172. De Clercq. E. Interferon inducers. Antibiotics Chemother., 1980, 27, p.251-287.

173. De Clercq. E. Interferon anno 1980. Inj Antiviral chemotherapy J design of inhibitor of viral functions. New York, 1981, p.279-298.

174. De Clercq. E., Desomer P. Role of interferon in the protective effect of double-stranded polyribonucleotide against tumors induced by Moloney sarcoma virus. J. Nat. Cancer Inst., 1971, 47, p.1345-1355.

175. De Clercq E., Zhen~Xi Zhang, Huyaen K., Leyten R. Inhibitory effect of interferon on the growth of spontaneous mammary tumors in mice. J. Nat. Cancer Inst., 1982, 69, N 3# p.653" 657.

176. Deichman G.I., Kluchareva T.E., Kashkina L.M., Matveeva V.A. Reproducibility and relation, to specific and non-specific anti-tumor resistance of the tumor *sneakingthroughtt phenomenon.- Int. J. Cancer, 1979, 2J, p.571-584.

177. De Larco J.E., Preston Y., Todaro G. Properties of sarcoma growth factor like peptide from cells transformed by a temperature sensitive sarcoma virus. J. Cell* Physiol., 1981, 109, p.143-152.

178. De Maeyer E. The 1982 Kurt Paucker memorial lecture: the need- 386 to undertand. J, Interferon Res., 1983, N I, p.I~9.

179. De Maeyer E., De Maeyer-Guignard J. Inhibition by 3~nietylchol-anthrene of interferon formation in rat embryo cells infected with sindbis virus. J. Nat. Cancer Inst., 1964, J52, p.1317" 1321.

180. De Maeyer-Guignard J., De Maeyer E. Effect of carcinogenic and non-carcinogenic hydrocarbons on interferon synthesis and virus plaque development. J. Nat. Cancer Inst., 1965, 34, p.265-276.

181. De Maeyer-Guignard J., De Maeyer E. Depression of circulating interferon response in BALB/c mice after urethan treatment. -Science, 1967, 155, N 3671, p.482-484.

182. De Maeyer E., De Maeyer-Guignard J. Interferons as regulatory agents of the immune system. CRC Critical Rev. in Immunol., 1981, 2, p. 167-188.

183. De Maeyer-Guignard J., Tovey M.G., Gresser I., De Maeyer E. Purification of mouse interferon by sequential affinity chromatography on poly(U)and antibody agarose columns. Nature, 1978, 271, p.622-625.

184. De Somer P. Perspectives for clinical use of fibroblast interferon. " In* Interferon. Properties, mode of action, production, clinical application. Heidelberg, 1982, p. 173"" 181.

185. Desomer P., Billiau A. Interferon production by the spleanof rats after intravenous injection of Sindbis virus or heat-killed Escherichia coli. Arch. Ges. Virusforsch., 1966, 19, p.143-154.

186. Den Otter E., Dullens Hub F.J., Van Lovern H., Pels E. Antitumor effects of macrophages injected into animals: A review. In: The macrophage and cancer. Edinburgh, 1977, p.II9"I37.

187. De Wys W.D. A quantitative model for the study of the growth and treatment of a tumor and its metastases with correlation between proliferative state and sensitivity to cyclophosphamide. Cancer Res., 1972, ¿2, N 2, p.367-373.

188. Djeu J.Y., Heinbaugh A., Holden H.T., Herberman R.B. Augmentation of mouse natural Killer cell activity by interferon and interferon inducers. J. Immunol., 1979, 122, p.175-177*

189. Djeu J.I., Stocks N., Varesio L. et al. Metabolic requirements for the in vitro augmentation of mouse natural Ziller activity by interferon. Cell. Immunol., 1981, 58, p.49-60.

190. Dolei A., Colletta G., Capobianchi M.R. et al. Interferon effects on Friend leukaemia cells. I.Expression of virus and erythroid markers in untreated and dimethyl sulphoxide-trea-ted cells. J. Gen. Virol., 1980, 46, p.227-236.

191. Donahol R.M,, Huang K.-Y. Interferon preparations enhance phagocytosis in vivo. Infect. Immun., 1976, p.l250~I257.

192. Dore-Duffy P., Perry W., Han-Hwa Kuo. Interferon-mediated inhibition of prostaglandin synthesis in human mononuclear leukocytes. Cell. Immunol., 1983, 79, p.232-239.

193. Drasner K., Epstein C.J., Epstein L.B. The antiproliferative effects of interferon pn murine embrionic cells. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1979, 160, p.46~49.

194. Droller M., Gomolka D. Interferon induction and prostaglandin synthetatse inhibition in the in vitro and in vivo manipulation of immune response expression in an animal model of bladder cancer. Cell. Immunol., 1982, 72, p.I-13»

195. Evans R. Production of pure cultures of tumor macrophages. -J. Nat. Cancer Inst., 1973, 50, p.271-273.

196. Eccles S.A. Macrophages and cancer. Int Immunological aspect- 338 of cancer. Baltimore, 1978, p. 123-138.

197. Eccles S.A., Alexander P. Sequesterat ion of macrophages in growing tumors and its effect on the immunological capacity of host. Br. J. Cancer, 1974, 30, p.42-43.

198. Eccles S.A., Styles J.M., Hobbs S.M., Dean C.J. Metastases in nude rats associated with lack of immune response. Br. J. Cancer, 1979, 40, p.802-805.

199. Edwards B.S., Borden E.C., Smith-Zaremba K. Cellular buoyant density for separation of interferon responsive and unresponsive NK and K cells* Cell Immunol.,

200. Einhorn S., Strander H. Is interferon tissue specific? Effect of human leukocyte and fibroblast interferons on the growth of lymphoblastoid and osteosarcoma cell lines. J. Gen* Tirol., 1977, j55, p.573-577.

201. Epstein L.B. Interferon as a model lymphokine. Feder. Proc., 1981, 40, p. 56-61.

202. Epstein L.B. Interferon-gamma: is it really different from the other interferons? 'Tex. Rep. Biol. Med., 1982, p.I3~44.

203. Epstein L.B., Epstein C.J. Localisation of the gene AVG for the antiviral expression of immune and classical interferon to the distal protein of the long arm of chromosome 21. J. Infect. Dis., 1976, v. 133, p.A56-A62.- 389

204. Epstein L.B., Lee S.H.S., Epstein C.J. Enhanced sensitivity of trisomy 21 monocytes to the mat or at ion-inhibiting effect of interferon. Cell. Immunol., 1980, 50, p.I9l~I94.

205. Epstein C.J., Mc Hanus N.H., Epstein L.JB. Direct evidence that the gene product of the human chromosome 21 locus, IFRC, is the interferon- receptor. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1982, 107, p.1060-1066.

206. Farrar W.L., Johnson M.M., Farrar J.J. Regulation of the proti duction of immune interferon and cytotoxic T lymphocytes by IL2. J. Immunol., 1981, 122, p.II20-II23.

207. Farrell P.J., Sen G.C., Dubois M.F. et al. Interferon action» two distinct pathways for inhibition of protein synthesis by double stranded RITA. Proc. Hat. Acad. Sci. USA, 1978, 75, p.5893-5897.

208. Fast L.D., Hansen J.A., Newman W. Evidence for T-cell nature and heterogeneity within natural Killer (UK) and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) effectors: A comparison with cytolytic lymphocytes (CTL). J. Immunol., 1981, 127, p.448-452.

209. Fellous M., Eamaon M., Gresser I., Bono R. Enhanced expression of HLA antigens and Bmicroglobulin on interferon-treated human lymphoid cells. Eur. J. Immunol., 1979, 9, p*446-449.

210. Fidler I.J. Metastasis. Quantitative analysis of distribution125and fate of tumor emboli labeled with 5"/ J/iodo-21-deoxy- 3SG uridine. ** J.Nat. Cancer Inst., 1970, 45, p.773""779.

211. Fidler I.J. The relationship of embolic homogeneity, number, size and viability to the incidence of experimental metastasis. Eur. J. Cancer, 1973, 9, p.223~227.

212. Fidler I.J. Inhibition of pulmonary metastasis by intravenous injection of specifically activated macrophages. Cancer Res. 1974, ¿4, p. 1074-1076.

213. Fidler I.J. Biological behavior of malignant melanoma cells correlated to their survival in vivo. Cancer Res., 1975, 35, p. 218-224.

214. Fidler I.J. Tumor heterogeneity and the biology of cancer invasion and metastasis. Cancer Res., 1978, £8, p.265l"2660.

215. Pidler I.J. General considerations for studies of experimental cancer metastasis. Methods Cancer Res., 1978a, 15,p.399-434.

216. Pidler I.J., Barnes Z«, Pogler W.E. et al. Involvement of macrophages in the eradication of established metastases produced by intravenous injection of liposomes containing macrophage activators. Cancer Res., 1982, 42, p.496-501.

217. Pidler I.J., Berendt M.J. The biological diversity of malignant neoplasms. In* Biological responses in cancer. New York, 1982, I, N 8, p.269~299.

218. Pidler I.J., Bucana C. Mechanism of tumor cell resistance to lysis by syngeneic lymphocytes. Cancer Res., 1977, 37,p.3945-3956.

219. Pidler I.J., Gersten D.M., Hart I.R. The biology of cancer invasion and metastasis. Adv. Cancer Res., 1978 , 28, p.149" 250.

220. Fidler I.J., Gersten D.M., Kripke M.L. The influence of immu- 391 nity on the metastasis of three marine fibrosarcomas of differing immunogenicity. Cancer Res., 1979, J59, p.3816-3821.

221. Fidler I.J., Gersten D.M., Riggs C. Relationship of host immune status to tumor cell arrest, distribution and survival in experimental metastasis. Cancer, 1977, 40, p.46-55.

222. Fidler I., Hart I.R. The development of biological diversity and metastatic potential in malignant neoplasms. In: Onco-development.Biology and Medicine, 1982, 4, p.I6l~l76.

223. Fidler I.J., Kripke M.L. Biological variability within murine neoplasms. Antibiot. Chemotherap., 1980, 28, p.123-129.

224. Fidler I.J., Kripke M.L. Metastasis results from preexisting variant cells within a malignant tumor. Science, 1977, 197, p.893-895.

225. Fidler I.J., Nicolson G.L* Tumor cell and host properties affecting the implantation and survival of blood-borne metastatic variants of BI6 melanoma. Israel J. Med. Sci., 1978, 14, p.38-50.

226. Fidler I.J., Nicolson G.L. The immunobiology of experimental metastatic melanoma. Cancer Biol. Rev., 1981, 2, p. 1-53«

227. Fidler I.J., Poste G. Macrophage destruction of micrometasta-ses. In: Manual of macrophage methodology. New York, 1981, p. 509-518.

228. Fidler I.J., Poste G. Macrophage-mediated destruction of malignant tumor cells and new strategies for the therapy of metastatic disease. In: Springer Semin. Immunopathol., 1982, 5, p.164-174.

229. Fidler I.J., Raz A. The induction of tumoricidal capacities in mouse and rat macrophages by lymphokines. In: Lymphoki-nes. New York, 1981, 3, p.345-348.

230. Fisher B., Gunduz N., Saffer E.A. Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastases. Cancer Res., 1983, 42» p.1488-1492,

231. Fisher B., Fisher E.R. Experimental studies of factors which influence hepatic metastases. VIII.Effect of anticoagulants.- Surgery, 1961, 50, p.240-247.

232. Fisher E.R., Fisher B. Experimental evidence in support of the dormant tumor cell. Science, 1959, 130 > p.918-919.

233. Fisher E.R., Fisher B. Circulating cancer cells and metastases. Int Metastases and dessiminated cancer. New York, 1979, p.3-7.

234. Fisher B., Fisher E.R., Feduska N. Trauma and the localization of tumor cells. Cancer, 1967, 20, p.23~30.

235. Fishman W.H. Oncodevelopmental markers. In: Oncodevelopmen-tal markers. Biologic, diagnostic and monitoring aspects.1. New York, 1983, p.3"I8.

236. Fitzpatrick F.A., Stringfellow D.A. Virus and interferon effects on cellular prostaglandin biosynthesis. J. Immunol., 1980, 125., N I, p.431-437.

237. Fogh J., Fogh J.M., Orfeo T. One hundred and twenty seven cultured human tumor cell lines producting tumors in nude mice.- J. Nat. Cancer Inst., 1977, 59, p.221-226.

238. Folkman J. Tumor angiogenesis. Advan. Cancer Res., 1974, 19, p.331-358.

239. Forbes J.T., Bretthauer R.K., Oeltmann T.N. Mannose 6, -fructose 1,- and fructose-6-phosphates inhibit human natural cell mediated cytotoxicity. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1981, 78, p.5797-5801.- 393

240. Fradelizi D., Grosser I. Interferon inhibits the generation of allospecific suppressor T lymphocytes. J. Exp. Med., 1982, 155, p.1610-1622.

241. Fridman W.H., Gresser I., Bandu M.T. et al. Interferon enhances the expression of Fcj receptors. J. Immunol., 1980, 124, p.2436-2441.

242. Friedman R.M. Interferon bindibg: the first step in establishment of antiviral activity. Science, 1967, 156, p.l760"l76l.

243. Friedman R.M. Interferon and cancer. J. Nat. Cancer Inst., 1978, 60, N 6, p.119I-II94.

244. Friedman S.J., Skehan Ph. Malignancy and cell surface. In: Transformed cell. New York, 1981, 3, p.67-133«

245. Frost F., Kerbel R.S. Immunoselection in vitro of a nonmeta-static variant from a highly metastatic tumor. Int. J. Cancer, 1981, 27, p.381-383.

246. Fuse A., Kuwata T. Inhibition of DNA synthesis and alteration of cyclic adenosine 3', 51 -monophosphate levels in RSa cells by human leukocyte interferon. J. Nat. Cancer Inst., 1978, 60, p.I227-I232.

247. Gallien-Lartigue, Carrez D., De Maeyer E., De Maeyer-Guignard J. Strain dependence of the antiproliferative action of interferon on murine erythroid precursors. Science, 1980, 209, p.292-293.

248. Gasic G.J., Gasic T.B., Galanati N. et al. Platelet-tumor cell interaction in mice. The role of platelets in the spread of malignant disease. Int. J. Cancer, 1973, II, p.704-718.

249. Gazdar A.F., Ikawa Y. Synthetic RNA and DNA polynucleotides: in vivo and in vitro enhancement of oncogenesis by a murine sarcoma virus. Proc. Soc. Exp* Biol. Med., 1972, 140, p.Il66 -1169.- 394

250. Gaadar A.F., Sims M., Spahn G.J., Baron S. Interferon mediates enhancement of tumor growth and virus-induced sarcomas in mice. Nature, New Biol., 1973, 245, N 145, p.77"78.

251. Gershon R. Regulation of concomitant immunity. Activation of suppressor cells by tumor excision. Israel J. Med« Sci., 1974, 10, p. 1012-1023.

252. Gershon R.K., Eardley D.D., Durum S. et al. Contrasuppression. A novel immunoregulatory activity. J. Exp. Med., 1981, 153, N 6, p.1533-1546.

253. Gidlung M., Orn A., Wigzell H. et al. Enhanced NK cell activity in mice injected with interferon and interferon inducers.- Nature, 1978, 273, p.759"762.

254. Gisler R.H., Lindahl P., Gresser I. Effect of interferon on a antibody synthesis in vitro. J. Immunol., 1974, 113, p.438-444.

255. Glaser M. Regulation of specific cell-mediated cytotoxic response against SV-40-induced tumor associated antigens by depletion of suppressor T cells with cyclophosphamide in mice.- J. Exp. Med., 1979, 149, N 3, p.774-779.

256. Glasgow L.A. Immunosuppression interferon and viral infections. Feder. Proc., 1971» J30, p.I846-I85l.

257. Goldberg S.J., 0*Shaughnessy M.V., Stewart R.B. The relationship between adenosine'31t5'-cyclic monophosphate (cAMP) and interferon activity in mouse cells. J. Gen. Virol., 1980, 43» p.377-381.

258. Goldfarb R.H., Herberman R.B. Natural Killer cell reactivity? regulatory interactions among phorbol ester, interferon, cholera toxin and retinoic acid. J. Immunol., 198I, 126, N 6, p.2129-2135.

259. Gorelik E., Segal S., Feldman M. Growth of a local tumor exerts a specific inhibitory effect on progression of lung metastases. Int. J. Cancer, 1978, 21, p.617-625.

260. Gorelik E., Segal S., Feldman M. Immunological and non-immuno-logical mechanisms in the interactions between the local tumor and its metastasis. In: Cancer compaign. Vol.4. Metastatic tumor growth. Stuttgart-New York, 1980, p.l59"l66.

261. Gorelik E., Segal S., Peldman M. On the mechanism of tumor "concomitant immunity". Int. J. Cancer, 1981, 27, p.847~856.

262. Greenberg A.H., Miller V., Pohajdak B., Jablonski T. The in vivo effects of interferon (IFN) suppression of the NK"target structure. In? NK cells and other effector cells. New York, 1982, p.1387-1392.

263. Gresser J. Antitumor effects of interferon. Advan. Cancer Res., 1972, 17, p.97-104.- 396

264. Gresser I. On the varied biologic effects of interferon. -Cell. Immunol., 1977, ¿4, p.406-415.

265. Gresser I. Antitumor effects of interferon. In: Cancer -a comprehensive treatise, chemotherapy. New York, 1977a, 5, p.525-511.

266. Gresser I. Interferon and the immune system. In: Progress in immunology. New York, 1980, 40, p.710-719.

267. Gresser I. Can interferon induce disease? In: Interferon. London, 1982, 4, p.95-127.

268. Gresser I. How does interferon inhibit tumour growth? Phil. Trans. R.Soc. Lond., 1982a, B.299, p.69"76.

269. Gresser I., Bourali-Maury C. Inhibition by interferon preparation of a solid malignant tumor and pulmonary metastases in mice. Nature, New Biol., 1972, 236, N 64, p.78"79.

270. Gresser I., Bourali-Maury C. The antitumor effect of interferon in lymphocyt and macrophage depressed mice, f Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1973, 144, p.896-900.

271. Gresser I., Bourali C., Levy J.-P. et al. Increased survival in mice inoculated with tumor cells and treated with interferon preparations. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1969, 63,p.51-57.

272. Gresser I., Coppey J., Pale off E., Pontaine D. Interferon and murine leukemia. I.Inhibitory effect of interferon preparations on development of Friend leukemia in mice. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1967, 124, N I, p.84~87.

273. Gresser I., Berman L., De The G. et al. Interferon and murine leukemia. Effect of interferon preparations on the evolution of Rauscher disease in mice. J. Nat. Cancer Inst., 1968, 41, p.505.

274. Gresser I., Coppey J., Bourali C. Action inhibitrice de l1interferon brut la leucemie lymphoide des souris AKR. " C.R. Acad. Sci., 1968, 267, N 9, p.I900"I907.

275. Gresser I., Coppey J., Bourali C. Interferon and murine leukemia. The effect of interferon preparations on the lymphoid leukemia of AKR mice. J. Nat. Cancer Inst., 1969, 4^, N 3, p.1083-1087.

276. Gresser I., Coppey J., Fontaine-Brouty-Boye D. et al. Interferon. In: Ciba Found. Symp., 1967, p.240-248.

277. Gresser I., De Maeyer-Guignard J., Tovey M.G., De Maeyer E. Electrophoretically pure mouse interferon exerts multiple biologic effects. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1979, 76, p.5308 -5312.

278. Gresser 1», Maury C., Brouty-Boye D. On the mechanism of the antitumor effect of interferon in mice. Nature, 1972, 239, p.167-168.

279. Gresser I., Maury C., Tovey M. Eficacy of combined interferon cyclophosphamide therapy aiter diagnosis of lymphoma in AKR mice. Eur. J. Cancer, 1978, 14, p.97"99.

280. Gresser I., Thomas M.-T., Brouty-Boye D., Macieira-Coelho A. Interferon and cell division. IV.Effect of interferon treatment of LI2I0 cells in vitro on tumor and colony formation. Nature, New Biol., 1971, p.20-21.

281. Gresser I., Tovey M.G. Antitumor effects of interferon. -Biochim. Biophys. Acta, 1978, 516, p.231-247.

282. Groilman F.I1., Lee G., Ramos S. et al. Relationships of the structure and function of the interferon receptor to hormone receptors and establishment of the antiviral state. Cancer Res., 1978, ¿8, p.4172-4185.

283. Grossberg S.E. The interferons and their inducers: molecular and therapeutic considerations. Hew Engl. J. Med., 1972, 287, N 13, p.79-122.

284. Grossberg S.E., Morahan P.S. Repression of interferon action: induced dedifferentiation of embryonic cells. Science, 1971, 171, p.77-79.

285. Gutterman J., Yap Y., Buzdar A. et al. Leukocyte interferon induced tumor regression in patients with breast cancer and B cell neoplasms. Proc. Am. Assoc. Cancer Res., 1979, 20, p* 167-178.

286. Hahn T., Levin S. The interferon system in patients with malignant disease. J. Interferon. Res., 1982, 2, n I, p.97-102.

287. Halbach M., Koschel K., Jungwirth C. Interferon enhances the fragility of lysosomes in L~929 mouse fibroblasts. J. Gen. Virol., 1978, .29, p.387-390.

288. Hamburg S.I., Manejias R.E., Rabinovitch M. Macrophage acti- 399 vation; increased ingestion of IgG-coated erythrocytes after administration of interferon inducers to mice. J. Exp. Med,, 1978, 147, p.593-598.

289. Hanna N., Fidler I. Role of natural Killer cells in the destruction of circulating tumor emboli. J. Nat. Cancer Inst., 1980, 65, N 4, p.801-809.

290. Hanna N., Fidler I.J. Expression of metastatic potential of allogeneic and xenogeneic neoplasms in young nude mice. -Cancer Res., 1981, 41, p.438-444.

291. Harris C.C. The carcinogenicity of anticancer drugs: a hazard in man. " Cancer, 1976, ¿7, p.I0I4-I023.

292. Havell E.A., Yip Y.K., Vilcek J. Characteristics of human lymph ob las to id (Namalva) interferon. J. Gen. Virol., 1978, 38, p.51-59.

293. Hellstrom K.E., Hellstrom I. Enhancement of tumor outgrowth by tumor associated blocking factors. Int. J. Cancer, 1979, 23, p.366-372.

294. Herberman R.B. Natural Killer cells and cells mediating anti- 400 body-dependent cytotoxicity against tumors. Clin. Immunol., 1980, 4, p.73-88.

295. Herberman R.B. (ed.). Natural cell-mediated immunity against tumors. New York: Acad. Press, 1980a. - 340 p.

296. Herberman R.B. Natural Killer (NK) cells. In: The lymphocyte. New York, 1981, p.33"43.

297. Herberman R.B., Djeu I.Y., Kay H.D. et al. Natural Killer cells? characteristics and regulation of activity. Immunol. Rev., 1979, 44, p.43"70.

298. Herberman R.B., Djeu J.Y., Ortaldo J.R. et al. Role of interferon in augmentation of natural and antibody-dependent cellmediated cytotoxicity. Cancer Treatm. йер., 1978, 62, N ii, p.1893"1896.

299. Herberman R.B., Holden H.T. Natural cell-mediated immunity. Adv. Cancer Res., 1978a, 27, p.305~377.

300. Herberman R.B., Ortaldo J.R., Bonnard G.D. Augmentation by interferon of human natural and antibidy-dependent cell-mediated cytotoxicity. Nature, 1979, 277, N 5693, p.221-223.

301. Herberman R.B., Ortaldo J.В., Rubinstein M., Pestka S. Augmentation of natural and antibody-dependent cell-mediated cyiro-totoxicity by pure human leukocyte interferon. J. Clin. Immunol., 1981, I, N 3, p. 149-153.

302. Heron I., Berg K., Cantell K. Regulatory effect of interferon- 401 on T-cells in vitro* J. Immunol., 1976, 117, N 4, p.1370-1373*

303. Heron I., Hokland M., Berg K. Enhanced expression of flg-micro-globulin and HLA antigens on human lymphoid cells by interferon. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1978, 75, N 12, p.62l5~62l9.

304. Heron I., Hokland M., Hokland P., Berg K. Effects of interferon on human lymphoid cells and their function. Ann. N.I. Acad. Sci., 1980, ¿50, p. 112-120.

305. Heron I., Hokland M., Moller-larsen A., Berg K. The effect of interferon on lymphocyte-mediated effector cell functions; selective enhancement of natural Killer cells. Cell. Immunol., 1979, 42, p.183-187.

306. Hersey P., Edwards A., Milton G.W., McCarthy W.H. Relationship of cell-mediated cytotoxicity against melanoma cells to prognosis in melanoma patients. Br. J* Cancer, 1978, 37, p.505" 514.

307. Hersey P., Edwards A., Honeyman M., McCarthy W.H. Low natural Killer cell activity in familial melanoma patients and their relatives. Br. J. Cancer, 1979, 40, p.II3~I22.

308. Hill N.O., Loeb E., Pardue A.S. et al. Response of acute leukemia to leukocyte interferon. J. Clin. Hematol. Oncol., 1979, 9, p.137-149.

309. Hirt H.M., Becker H., Kirchner H. Induction of interferon production in mouse spleen cell cultures by C.parvum. Cell.Im- 402 -munol., 1978, ¿8, p. 168-174.

310. Hokland P., Berg K. Interferon enhances the antibody-dependent cellular- cytotoxicity (ADCC) of human polymorphonuclear leukocytes. J. Immunol., 1981, 127; N 4, p.1585-1588.

311. Hokland M., Heron I., Berg K., Hokland P. Natural Killer cell activity correlates with the amount of B^-microglobulin on human peripheral blood lymphocytes. Cell. Immunol., 1982, 72, N I, p.40-51.

312. Hooks J.J., Detrick-Hooks B. Immunoregulatory actions of interferon. In» Molec. Aspects Med., 1982, 5, p.I83"l96.

313. Horak I., Koschel K. Does cAMP control protein synthesis? -FEBS Letters, 1977, 8^, N I, p.68-69.

314. Hovanessian A.G. Intracellular events in interferon treated cells. Differentiation, 1979,15, p.I39~l5l.

315. Hovanessian A.G., Barre-Sinoussi F., Montagnier L. Interferon mediated protein kinase in mouse cells treated with iododeoxy-uridine (IdUrd) and induced to express endogenous retroviruses. J. Gen. Virol., 1981, 52, p. 199-204.- 403

316. Hovanessian A.G., Brown R.E., Kern I.M. Synthesis of low molecular weight inhibitor of protein synthesis with enzyme from interferon-treated cells. Nature, 1977, 268, p.537-540.

317. Hovanessian A.G., Riviere Y. Interferon-mediated induction of 2-5A synthetase and protein kinase in the liver and spleen of mice infected with Newcastle disease virus of injected with poly(l) poly(C). Ann. Virol., 1980, I3IE, p.501-516.

318. Hovanessian A.G., Robert N. Low levels of interferon in the culture medium of mouse K/BALB cells» detection by the induction of 2-5A-synthetase in L-929 cells. Ann. Virol. (Inst. Pasteur), 1981, I32E, p. 189-194.

319. Howard J.G., Christie G.H., Scott M.T. Biological effects of Corynebacterium parvum. Cell. Immunol., 1973, 7, p.290-301.

320. Huang K.-Y., Donahoe R.M., Gordon F.B., Dressier H.R. Enhancement of phagocytosis by interferon-containing preparations. Infect. Immunol., 1971, 4, p.581-588.

321. Huleihel M., Marvit J., Aboud M. The mechanism of interferon effect on cell transformation by murine sarcoma virus. Int. J. Cancer, 1983, ¿1, N 6, p.737-743.

322. Huet C., Gresser I., Bandu M.T., Lindahl P. Increased binding of concanavalin A to interferon-treated murine leukemia LI2I0 cells. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1974, 147, p.52-57.

323. Inglot A.D. The hormonal concept of interferon. Arch. Virology, 1983, 76, N I, p. 1-5.

324. Inglot A.D., Oleszak E., Inglot 0. Effects of anti-interferon serum on growth and regression of Moloney sarcoma virus induced tumours in mice. Acta Biol. Med. Germ., 1979, J8, S.829 -835.

325. Inglot A.D., Oleszak E., Kisielow B. Antagonism in action between mouse or human interferon and platelet growth factor. -Arch. Virology, 1980, 6%, p.291-296.

326. Irimura T., Nicolson G.L. The role of glycoconjugates in metastatic melanoma blood-borne arrest and cell surface properties. J. Supramolec. Structure, Cell. Biochem., 1981, 17, p.421-432.

327. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference: I.The interferon.- Proc. Roy. Soc., {95} 147, N 6, p.258~267.

328. Ito Y., Aoki H., Kimura Y. et al. Natural interferon-producing cells in mice. Infect, and Immunity, 1981, ¿1, N 2,p.519-523.

329. Ito H., Murakami K., Yanagawa T. et al. Effect of human leucocyte interferon on the metastatic lung tumor of osteosarcoma. Cancer, 1980, IT 7, p. 1562-1565.

330. Jensen P.T., Koren H.S. Heterogeneity within the population of NK and K cells. J. Immunol,, 1980, 124, p.395"398.

331. Johnson H.M., Bukovic J.A., Baron S. Interferon inhibition of the primary in vitro antibody response to a thymus-independent antigen. Cell. Immunol., 1975, 20, p.104-109.

332. Johnston R.B., Godzik C.A., Cohn Z.A. Increased superoxide anion production by immunologically activated and chemically elicited macrophages. J. Exp. Med., 1978, 148, p.H5"I27.

333. Jullien P., De Maeyer E. Interferon synthesis in X-irradiatedanimals. I.Depression of circulating interferon in C H mice3after whole-body irradiation. Int. J. Rad. Biol., 1966, II, N 6, p.567-576.

334. Kadish A.S., Tansey P.A., Yu G.S.M. et al. Interferon as a mediator of human lymphocyte suppression. J. Exp. Med., 1980, 151, p.637-650.

335. Kamo I., Friedman H. Immunosuppression and the role of suppressive factors in cancer. Adv. Cancer Res., 1977, 25, p. 271-284.

336. Kassel R.L. Carcinolitic effects of interferon. Clin. Obs-tetr. Gynecol., 1970, I^, N 4, p.910-927.

337. Kassel R., Pascal R.R., Yas A. Interferon-mediated oncolisis in spontaneous murine leukemia. J. Hat. Cancer Inst., 1972, 48, N 6, p.II55-II59.

338. Katzav S., Baetselier P.D., Tartakovsky B. et al. Immunogenic properties of tumor metastases. In: B and T cell tumors. London, 1982, p.233~245.

339. Kawade J* Characterization of mouse interferon molecules. -In: Humoral factors in host defense. New York, 1983, p. 175189.

340. Kawase I., Urdal D.L., Newman W., Henney C.S. The mechanism of augmentation of natural Killer cell activity by syngenic tumor cells: role of macrophage-derived factor in NK~boosting. Intern. J. Cancer, 1983, .31, p.365-372.

341. Kay H.D., Bonnard G.D., West W.H., Herberman R»B. A functional comparison of human Fc receptor bearing lymphocytes active in natural cytotoxicity and antibidy dependent cellular cytotoxicity. J. Immunol., 1977, 118, p.2058-2066.

342. Keller R., Hess IvI.W. Divergency between incidence of microscopic and macroscopic metastases. Virchows Arch. (Pathol. Anat.), 1982, ^98, p.33~43.

343. Kerbel R.S. Implications of immunological heterogeneity of tumors. Nature, 1979, 280, p.358-361.

344. Kerr I.M., Brown R.E. pppA2' p5* A2' p5' A: An inhibitor of protein synthesis synthesized with an enzyme fraction from in-terferon-treated cells. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1978,75,p.256-260.

345. Killander D., Lindahl P., Lundin L. et al. Relationship between the enhanced expression of histocompatibility antigens on interferon treated LI2I0 cells and their position in the cell cycle. Europ. J. Immunol», 1976, 6, p.56-69.

346. Kim U. Metastasizing mammary carcinomas in rats: induction and study of their immunogenicity. Science, 1970, 67, p.72-74.

347. Kim U. Biochemical and immunological properties of tumor cells and their influence on the host immune system in the development of metastasis. In: Metastatic tumor growth, 1980, 4, p.I3I-I40.

348. Kimchi A., Shure H., Revel M. Regulation of lymphocyte mito-genesis by 2'5'-oligoisoadenylate. Nature, 1979, 282,p.849-851.- hCQ

349. Kimchi A., Shore H., Lapidot I. et al. Antimitogenic effects of interferon and(2'"5l) oligoadenylate in synchronized 3T3 fibroblasts. FEBS"Letters, 1981, I^A, N 2, p.2I2"2l6.

350. Kirchner H., Glaser M., Herberman R.B. Suppression of cellmediated tumour immunity by Corynebacterium parvum. Nature, 1975, 257, p.396-398.

351. Kirchner H., Storch E., Schindler L. Corynebacterium parvum, antiviral protection, interferon induction and activation of natural Killer cells. In: Bacteria and cancer. New York, 1982, p.219-229.

352. Kirkova Z.S., Shvetzova I.P., Zasukhina G.D. Suppressive effect of interferon on the occurrence of chromosome aberrations. Hereditas, 1980, 92, p.165-168.

353. Kishida T., Kato S., 7/agano Y. Effect du dacteur inhibiteur du virus sur le fibrome de shope. C.R. Soc. Biol., 1965, 159, N 8, p.782.

354. Knight E.,Jr., Korant B.D. A cell surface alteration in mice1.cells induced by interferon. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1977, 74, p.707-713.

355. Kohn L.D. Relationships in the structure and function of cell surface receptors for glycoprotein hormones, bacterial toxins, and interferon. In« Topics in biology. New Jersey, 1976,p.234-256.

356. Kronenberg L.H. Distinct interferon responses in cultured mammalian cells. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1980, 350, p*621-622.

357. Krusi& J., Kirhmajer V., Knezevi£ M. et al. Influence of human leukocyte interferon on squamous cell carcinoma of uterine cerviK* clinical, histological and histochemical observations. Cancer Res. Clin. Oncol., 1981, 101, p.309-315.

358. Lampert F., Berthold F., Treuner J., Niethammer D. Therapeutical trial for neuroblastoma stage IV. In» Interferon. Properties, mode of action, production, clinical application.

359. Heidelberg, 1982, p.213-216.

360. Lang N.P., Ort aid о J., Bonnard G., Herbe rman R. Interferon and prostaglandins: effects on human natural and lectin-induced cytotoxicity. J. Nat. Cancer Inst., 1982, 69, N 2,p.339-343.

361. Ann. Rev. Biochem., 1982, 51, p.251-282. 441. Leung K.H«, Koren H.S. Regulation of human natural killing. II.Protective effect of interferon on NK-cells from suppression by PGE . J. Immunol«, 1982, 129, N 4, p,I742-I747.- 411

362. Levy H.B., Merigan T.C. Interferon and uninfected cells. -Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1966, ^121, p.53~54.

363. Liao S.K., Kwong P.O., Khosravi M., Dent P. Enhanced expression of melanoma-associated antigens and G^-microglobulin on cultured human melanoma cells by interferon. J. Hat. Cancer Inst., 1982, 68, N I, p. 19-25.

364. Lieberman M., Merigan T., Kaplan H. Inhibition of radigenic lymphoma development in mice by interferon. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1971, 1^8, N 2, p.575-578.

365. Lin S.L., Ts'o P.O.P., Hollenberg M.D. The effects of interferon on epidermal growth factor action. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1980, 96^ N I, p.168-174.

366. Lindahl P., Leary P., Gresser I. Enhancement by interferon of the specific cytotoxicity of sensitized lymphocytes. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1972, 69, p.721-726.

367. Lindahl P., Leary P., Gresser I. Enhancement by interferon of the expression of surface antigens on murine leukemia LI2I0 cells. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1973, 70, p.2785" 2788.

368. Liotta L.A., Gattozzi G., Kleinerman J., Saidel G. Reduction of tumor cell entry into vessels by BCG-activated macrophages. Br. J. Cancer, 1977, 36, p.369"370.

369. Liotta L.A., Kleinerman J., Saidel G.M. The significance of- 412 hematogenous tumor cell clumps in the metastatic process. -Cancer Res., 1976, ¿6, p.889-894.

370. Lucero M.A., Magdelenat H., Fridman W.H* et al. Pharmacological properties of human alpha and beta interferons. In: Interferon. Properties, mode of action, production, clinical application. Heidelberg, 1982, p. 17-28.

371. Lucke B., Breedis C., Woo Z.P. et al. Differential growth of metastatic tumors in liver and lung. Experiments with rabbit V2 carcinoma. Cancer RQs., 1952, 12, N 5, p.734-738.

372. Lundgren E., Larsson I., Miorner H., Strannegard 0. Effectsof leukocyte and fibroblast interferon on events in the fibroblast cell cycle. J. Gen. Virol., 1979, 42, p.589"595.

373. Lvovsky E., Baze W.B., Hilmas D.E., Levy H.B. Radiation damage and the interferon system. In: Texas Reports on Biol, and Med., 1977, ¿5, p.388-393.

374. Mac Dermott R.P., Kienker L.J., Muchmore A.V. Inhibition of spontaneous but not antibody dependent cell mediated cytotoxicity by simple sugars. Feder. Proc., 1980, ¿9, p.1198-1199.

375. Maheshwari R.K., Banerjee D.K., Waechter C.J. et al. Interferon treatment inhibits glycosylation of a viral protein.nature, 1980, 287, p.454~456.

376. Makidono R., Nomoto K., lakeya K. Enhanced development of metastatic foci in thymectomised irradiated and bone marrow reconstituted mice. Gann, 1976, 67, p.645-648.

377. M&nnel D.N., Falk W. Interferon"^ is required in activation of macrophages for tumor cytotoxicity. Cell Immunol., 1983, 79, p.396-402.

378. Mantovani A., Allavena P., Sessa C. et al. Natural Killer activity of lymphoid cells isolated from human ascitic ovarian tumors. Int. J. Cancer, 1980, 25, p.573-582.

379. Maricic Z., Nola P*, Ikic D. et al. Human leukocyte interferon in therapy of patients with urinary bladder papillomatosis, breast cancer and melanoma. J. Cancer Res. Clin. Oncol.,1981, 101, p.317-323.

380. Marino P.A., Adams D.O. Interaction of BCG-activated macrophages and neoplastic cells in vitro. I.Conditions of binding and its selectivity. Cell. Immunol., 1980, 52, p.11-25.

381. Marquet R.L., Schellekens H., Westbroek D.L., Jeekel J. Effect of treatment with interferon and cyclophosphamide on the growth of a spontaneous liposarcoma in rats. Int. J. Cancer, 1983, 31, N 2, p.223-226.- 4X4

382. Marti J., Yandenbussche P., Silhol M., Milhaud P. Effects of interferon on sensitive and resistant LI2I0 cell lines. J. Interfer. Res., 1981, I, N 2, p.287~295.

383. Matarese G.P., Rossi G.B. Effect of interferon on growth and division cycle of Friend erythroleukemic murine cells in vitro. J. Cell. Biol., 1977, 75, p.344-354.

384. Matsubara S., Suzuki F., Ishida N. Induction of immune interferon in mice treated with a bacterial immunopotentiator OK 432« Cancer Immunol. Immunother., 1979, 6, p.4I"48.

385. Mc Pherson T.A., Tan Y.H. Phase I pharmacotoxicology study of human fibroblast interferon in human cancer. J. Nat. Cancer Inst., 1980, 65, p.75~79.

386. Mecs I., Kasler M., Lozsa A., Kovacs G. Metabolic effects of interferon preparations and some interferon inducers; activation of adenylate cyclase system. Acta Microbiol. Acad. Sci. Hung., 1974, 2A, p.265-268.

387. Melby K., Midtvedt T., Degre M« Effect of human leukocyte interferon on phagocytic activity of polymorphonuclear leukocytes. Acta Path. Microbiol. Scand., 1982, Sect.B, 90, p.181-184.

388. Meldolesi M.F., Friedman R.M., Kohn L.D. An interferon induced increase in cyclic AMP levels pecedes the establishment of the antiviral state. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1977, 79, p.239-246.3

389. Meltzer M.S. Cytolysis of tumor cells by release of H-thymi-dine . In: Methods for studying mononuclear phagocytes. IX. Destruction by mononuclear phagocytes, 1981, p.785-791«

390. Meltzer L.P., Ruco E.J., Leonard M.S. Macrophage activation for tumor cytotoxicity: Mechanisms of macrophage activation- 415 by lymphokines. In: Macrophages and lymphocytes: nature, functions and interactions. Hew York, 1979, p.239-241.

391. Mellstedt H., Ahre A., Bjorkholm M* et al. Interferon therapy in myelomatosis. Lancet, 1979, ,1, p. 245-247.

392. Merigan T.C., Sikora K., Breeden J.H. et al. Preliminary observations on the effect of human leukocyte interferon in non-Hodgkin's lymphoma. New Engl. J. Med., 1978, 299,p.1449-14537

393. Merluzzi "7.J., Walker M.M., Paanes R.B. Inhibition of cytotoxic T-cell clonal expansion by cyclophosphamide and the recovery of cytotoxic T-lymphocyte precursors by supernatants from mixed lymphocyte cultures. Cancer Res., 1981, 4I, N 3» p.850-853.

394. Merrill J.E. Natural Killer (NK) and antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) activities can be differentiated by their different sensitivities to interferon and prostaglandin Ej. J. Clin. Immunol., 1983, J5, N I, p.42~50.

395. Miller R.C., Hill R.B., Nichols W.W. et al. Acute and long-term cytogenic effects of childhood cancer chemotherapy and radiotherapy. Cancer Res., 1978, ¿8, p.3241-3246.

396. Moore J.A., Marafino J., Stebbing N. Influence of various purified interferons on effects of drugs in mice. R.C. Chem. Pathol. Pharmacol., 1983, 29, N I, p. 113" 125.'

397. Moore M., Kimber I. Augmentation of human NK and ADCC by interferon. " In: Natural cell-mediated immunity against tumors. London, 1980, p.569-579.

398. Morris A.G., Clegg C. The effect of mouse interferon on the transformation of NIfy^3T3 mouse cells by murine sarcoma virus. Virology, 1978, 88, p.400-402.

399. Moses H.L., BranumE.L., Proper J.A. et al. Transforming growth factor production by chemically transformed cells. -Cancer Res., 198I, 41, p.2842-2848.

400. Nakajima H., Abe S., Masuko Y. et al. Elimination of tumor-enhancing cells by cyclophosphamide and its relevance to cyclophosphamide therapy of murine mammary tumor. GANN, 1981, 72, N 5, p.723-731.

401. Nathan O.P., Silverstein S.C., Brukner L.H., Cohn Z.A. Extracellular cytolysis by activated macrophages and granulocytes. II. Hydrogen peroxidase as a mediator of cytotoxicity. J. Exp. Med., 1979, 149, p.IOO-II3.- 417

402. Nelson A., Pitha P.M. Interferon treatment of murine METH"A sarcoma cells: effects on the malignant phenotype and expression of tumor-specific and H-2 antigens. Int. J. Cancer, 1982, ¿0, N 5, p.649-654.

403. Neville M.E. Human Killer cells and natural Killer cells: distinct subpopulations of Fc-receptor bearing lymphocytes. -J. Immunol., 1980, 125, p.2604-2609.

404. Nicolson G.L. The use of animal tumor models to study the metastatic process. In: Gastrointestinal cancer. New York, 1981, p.427-441.

405. Niethammer D., Treuner J. Experience with fibroblast-derived interferon as an antitumor agent. In: Interferon.Properties, mode of action, production, clinical application. Heidelberg, 198 2, p.204-212.

406. Nilson T.I., Wood D.L., Baglioni C. Virus-specific effects of interferon in embrional carcinoma cells. Nature, 1980, 286, p. 178-180.

407. North R.J., Kirstein D.P., Tuttle R.L. Subversion of host defence mechanism by murine tumors. I!A circulating factor that suppresses macrophage-mediated resistance to infection. J. Exp. Med., 1978, 143, p.559-571.

408. Oehler K.R., Lindsay R.L., Nann M.E. et al. Natural cell-mediated cytotoxicity in rats. II.In vivo augmentation of NK-cell activity. Int. J. Cancer, 1978, 21, 210-220.

409. Oettgen H.F., Krown S.E. Clinical trials of human leukocyte interferon at Memorial Sloan-Kettering Cancer Center. Inj Interferon. Properties, mode of action, production, clinical application. Heidelberg, 1982, p. 159-172.

410. Olstad R., Degre M., Seljelid R. Production of immune interferon (type II) in cocultures of mouse peritoneal macrophages and syngenic tumour cells. Scand. J. Immunol., 1981, 13,p.605-608.

411. Ortaldo J.R., Lang N.P., Timonen T., Herberman R.B. Augmentation of human natural Killer cell activity by interferon: conditions required for boosting and characteristics of the effector cells. J. Interferon Res., 1981, I, p.253"262.

412. Ortaldo J.R., Pestka S., Slease R.B. et al. Augmentation of human K-cell activity. Scand. J. Immunol., 1980, 12, p.365~ 369.

413. Ortaldo J.R., Mc Coy J.L. Protective effect of interferon in mice previosly exposed to lethal irradiation. Radiat. Res.,- 4X9 -1980, 81, p.262-266.

414. Ortaldo J.R., Phillips W., Wasserman K., Herberman R.B. Effects of metabolic inhibitors on spontaneous and interferonboosted human natural Killer cell activity. J. Immunol., 1980, 125, p.1839-1844.

415. Ossowsky L#, Quigley J.P., Reich E. Fibrinolysis associated with oncogenic transformation. Morphological correlates. J. Biol. Chem., 1974, 249, p.4312-4320.

416. Ozanne B., Fulton R.J., Kaplan P.L. Kirsten murine sarcoma virus transformed cells lines and a spontaneously transformed cell line produce transforming factor. J. Cell. Phisiol., 1980, 105, p.163-180.

417. Padovan 1«, Brodarec I., Ikic D., et al. Effect of interferon in therapy of skin and head and neck tumors. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 1981, 100, p.295-310.

418. Paraf A., Phillips N., Simonin G. et al. Differential cytostatic effect of interferon on murine BALB/c plasmacytomas and thymomas. J. Interferon Res., 1983, N I, p.I-IO.

419. Parker M.A., Mandel A.D., Wallace J.H., Sonnefeld G. Modulation of the human in vitro antibody response by human leukocyte interferon preparations. Cell. Immunol., 1981, 58,p.464-469.

420. Pastan I*, Johnson G.S. Cyclic AMP and the transformation of fibroblasts. Advances in Cancer Res.» 1974, 19, p.303-329.

421. Paucker K., Cantell K., Henle W. Quantitative studies on viral interference in suspended L cells. III.Effect of interfering viruses and interferon on the growth rate of cells. Virology, 1962, 17, p.324-334.

422. Penn I. Depressed immunity and the development of cancer.

423. Clin. Exp. Immunol., 1981, 46, p.459-474.

424. Peries J., Canivet M., Olivie M. et al. Decrease of sensitivity to interferon in cells infected by murine leukemia-sarcoma viruses. J. Nat. Cancer Inst., 1973, 51» N 2, p.455-463.

425. Peter H.H., Dalliigge H., Zawatzky R. et al. Human peripheral null lymphocytes. II.Producers of type~I interferon upon stimulation with tumor cells, Herpes simplex and corinebacteri-um parvum. Eur. J. Immunol., 1980, J0, 547~555.

426. Pfeffer L.M., Wang E., Tamm I. Interferon effects on microfilament organisation, cellular fibronectin distribution and cell motility in human fibroblasts. J. Cell. Biol., 1980, 85, p.9-17.

427. Pike M.C., Snyderman R. Depression of macrophage function by a factor produced by neoplasms: A mechanism for abrogationof immune surveilance. J. Immunol., 1976, 117, p.I243~I248.

428. Pitha P.M., Rowe W.P., Oxman M.N. Effect of interferon on exogenous, endogenous and chronic murine leukemia virus infection. Virology, 1976, 70, p.324-338.

429. Pitha P.M., Staal S.P. Effect of interferon on murine leukemia virus infection. Virology, 1978, 90, p.l5l~I55.

430. Poste Gr. Cellular heterogeneity in malignant neoplasms and- 421 the therapy of metastases. Ann. New York Acad. Sci., 1982, 352, p.34-48.

431. Poste G. Experimental systems for analysis of the malignant phenotype. Cancer Metastas. Rev., 1982a, I, p. 141" 199.

432. Potter Y.R. The cancer cell. In: Concepts in cancer medicine. New York, 1983, p.II9"I25.

433. Pouillart P., Palangie T., Jouve M. et al. Administration of fibroblast interferon to patients with advanced breast cancer: possible effects on skin metastasis and on hormone receptors. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 1982, 18, N 10, p.929"935.

434. Prat M., Di Renzo H.F., Comoglio P.M. Characterization of T~ lymphocytes mediating in vivo protection against RSV-induced murine sarcomas. Int. J. Cancer, 1983, ¿1, N 6, p.757"761.

435. Priestman T.J. Initial evaluation of human lymphoblastoid interferon in patients with advanced malignant disease. Lancet, 1980, 7, p.113"118.

436. Priestman T.J., Retras S., Menton Ç.A., Mestbury G. Evaluation of human lymphoblastoid interferon in metastatic malignant melanoma: phase II study. In: International symposium "The biology of the interferon system", Abstr., 21-24 apr. 1981, p.36.

437. Pross H.P., Baines M.G. Spontaneous human lymphocyte-mediatedcytotoxicity against tumor target cells. I.The effect of malignant disease. Int. J. Cancer, 1976, IB, p.593~604.

438. Ramshaw I.A., Carlsen S.A., Hoon D., Warrington R.C. A 6~Thio-guanine-resistant variant of the 13762 cell line which is no longer tumorigenic or metastatic. Int. J. Cancer, 1982, 30, p.601-607.

439. Ratliff T.L., McCool R.S., Catalona W.J. Interferon induction and augmentation of natural-Killer activity by Staphylococcus protein A. Cell. Immunol., 1981, 57, p.I~I2.

440. Ray C.G., Davis S.D. Leucocyte interferon production in immunological deficiency diseases. Lancet, 1970, p.312-313«

441. Reddy E.P., Peynolds P.K., Santos 3., Barbacid M. A point mutation is responsible for the acquisition of transforming properties by the T-24 human bladder carcinoma oncogene. — Nature, 1982, 222» N 58S8> P-149-152.

442. Reid L.M., Minato N., Gresser I. et al. Influence of anti-mouse interferon serum on the growth and metastasis of virus persistently-infected tumor cells and human prostatic tumors in nude mice. J. Exp. Med., 1982,

443. Reimer R.R. Risk of a second malignancy related to the use of cytotoxic chemotherapy. CA~A Cancer J. Clinicans, 1982, J2, N 5, p.286-292.

444. Renton K.W., Mannering G.J. Depression of hepatic cytochrome P-450 dependent monoxygenase systems with administered interferon inducing agents. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1976, 72* p.343-348.

445. Rimm I.J., Schlossman S.F., Reihherz E.L. Antibody dependent cellular cytotoxicity and natural Killer-like activity are mediated by subsets pf activated T cells. Clin. Immunol. Immunopathol., 1981, 21, p.I34"I40.

446. Roberts A.B., Anzano M.A., Lamb L.C. et al. Isolation from murine sarcoma cell of a novel transforming growth factor potentiated by EGF. Nature, 1982, 295, p.417-419.

447. Roberts A.B., Anzano M.A., Lamb L.C. et al. New class of transforming growth factors potentiated by epidermal growth factors: isolation from non-neoplastic tissues. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 198I, 78, p.5339-5343.

448. Roberts W.K., Vasil A. Evidence for the identity of murine gamma interferon and macrophage activating factor. J. Interferon Res., 1982, 2, N 4, p.519""532.

449. Rodgers B.C., Mima C.A. Role of macrophage activation and interferon in the resistance of alveolar macrophages from infected mice to influenza virus. Infection a. Immunity, 1982, 36, N 3, p. 1154-1159»

450. Roe P.L.C., Mitchley B.C.V., Walters M. Tests for carcinogenesis using newborn micet 1,2-benzanthracene, 2-naphthyl-ami- m ne, 2~naphthyl-hydroxylamine and ethyl methanesulfonate. -Brit. J. Cancer, 1963, 17, p.255-260.

451. Rosa F., Fellous M., Dron M. et al. Presence of an abnormal

452. B -microglobulin mRNA in Daudi cells: induction by interferon. Immunogenetics, 1983, XL* P «124-131.

453. Rozengurt E. Growth factors, cell proliferation and cancer; an overview. In« Imper. Cancer Res. Fund. Sci. Rep., London, 1982, p.278-298.

454. Rozengurt E., Collins M., Brown K.D., Pettican P. Inhibition of epidermal growth factor binding to mouse cultured by fib-roblast-derived growth factor. In« Imper. Cancer Res. Sci. Rep., London, 1982, p.I09-II3.

455. Rubinstein S., Familletti P.C., Pestka S. Convenient assay for interferons* J. Virology, 1981, J£T, N 2, p.755~758.

456. Russell S.W., Gillespie G.Y., Pace J.L. Evidence for mononuclear phagocytes in solid neoplasms and appraisal of their non- 425 specific cytotoxic capabilities* Contemp. Top. Immunobiol., 1980, 10, p.143-148.

457. Sak.se la E., Tim one n Т., Cant ell Human natural Killer cell activity is augmented by interferon via recruitment of pre~ Ж cells. Scand. J. Immunol., 1979, 10, p.257-266.

458. Sakeela В., Tim one n Т., С ant ell K. Cellular interactions in the augmentation of human NC activity by interferon. Ann. ff.Y. Acad. Sei., 1980, 340, p.I02"III.

459. Salerno H.A., Whitmire G.E., Garcia I.M., Huebner I. Interferon inhibition of chemical carcinogenesis in mice. Nature, 1972, 229, N 5461, p.3I"32.

460. Salo Т., Loitta L.A., Keski-Oja J. et al. Secretion of basement membrane collagen degrading enzyme and plasminogen activator by transformed cells- role in metastasis. Int. J.

461. Cancer, f9S2l 20, p.669-673.

462. Saron Ш.-Р., Riviere Y., Hovanessian A.G., Guillon J.-G. Chronic production of interferon in carrier mice congenitally infected with lymphocytic choriomeningitis virus. Virology, 1982, 1Г7, p.253-256.

463. Sawada Т., Takamatsu Т., Tanaka T. et al. Effects of intrale-sional interferon on neuroblastoma: changes in histology and DNA content distribution of tumor massee. Cancer, 198I, 48, N 10, p.2143-2146.

464. Schatten W.E. An experimental study of postoperative tumor metastasis. I.Growth of pulmonary metastases following total removal of a primary leg tumor. Cancer, 1958, Ы, p.455~459.

465. Schroder E.W., Chou I.-N., Jaken S., Black P.H. Interferon inhibits the release of plasminogen activator from SV3T3 cells* Nature, 1978, 276, p.828"829.- 426

466. Schultz R.M., Chirigos M.A. Similarities among factors that render macrophages tumoricidal in lymphokine and interferon preparations. Cancer Res., 1978, ¿8, p.I003~I007.

467. Schultz R.M., Papamatheakis J.D., Chirigos M.A. Interferon: An inducer of macrofage activation by polyanions. Science, 1977, 197, p.674-676.

468. Senik A., Gresser I., Maury C. et al. Enhancement by interferon of natural Killer cell activity in mice. Cell. Immunol., 1979, 44, p.186-191.

469. Senik A., Kolb J.P., Orn A., Gidlund M. Study of the mechanism for in vitro activation of mouse №. cells by interferon. Scand. J. Immunol., 1980, .12, p.51-60.

470. Senik A., Stefanos S., Kolb J.P. et al. Enhancement of mouse natural Killer cell activity by type II interferon. Ann.- 427 1.munol. Inst. Pasteur, 19.80, I3IC, p.349-361.

471. Senussi 0.-^., Cartwright T., Thompson P. Resolution of human fibroblast interferon into two distinct classes by thiol exchange chromatography. Arch. Tirol., 1979, J52, p.323-331.

472. Seshadri M., Poduval T.B. Immunity stimulation and metastasis. Cancer Immunol. Immunother., 1980, 9., p.213-218.

473. Seshadri M., Poduval T.B., Sundaram K. Studies on metastases. I. Role of sensitisation and immunosuppression. J. Nat. Cancer Inst., 1979, 62, p.I205-I2I5.

474. Sharkey F.E., Fog L.J. Metastasis of human tumors in athymic nude mice. Int. J. Cancer, 1979, 24, p.733"738.

475. Shervin P* Pathogenesis of metastasis formation. In: Metastases and disseminated cancer. New York, 1979, p.l5"I9.

476. Shibata H., Taylor-Papadimitrou J. Effects of human lympho-blastoid interferon on cultured breast cancer cells. " Int. J. Cancer, 1981, 28, p.447-453.

477. Siegler E., Schaefer A., Bilello J.A. Interferon-induced alterations in membrane functions and the growth of Daudi lymphoma and Friend leukemia cells. Bioscience Rep., 1982, 2, p.605-608.

478. Sikora K. Does interferon cure cancer? Occasional rev. Brit. Med. J., 1980, 281, p.855-858.

479. Silva A., Bonavida B., Targan S. Mode of action of interferon- -'-123 mediated modulation of natural Killer cytotoxic activity: recruitment of pre-NK cells and enhanced kinetics of lysis. J. Immunol., 1980, 125, p.479-484.

480. Simpson-Herren 1., Sanford A.H., Holmquist J.P. Effects of surgery on the cell kinetics of residual tumor. Cancer Treat. Rep., 1976, 60, p. 1749" 1760.

481. Singh G., Rent on K.W. Interferon-mediated depression of cytochrome P-450 dependent drug biotransformation. Molec. Pharmacol., 1981, 20, p.681-684.

482. Slaga T.J. Overview of chemical carcinogenesis and anticarci-nogenesis. Iii.: Radioprotectors and antic arc in ogens, 1983, p.437-448.

483. Slater L.M., Wetzel M.W., Cesario T. Combine < interferon-antimetabolite therapy of murine LI2I0 leukemia. Cancer, 1981, 48, N I, p.5-9.

484. Smith E.M., Blalock J.E. Human lymphocyte production of corticotropin and endorphin-like substances: association with leukocyte interferon. Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1981, 78, N 12, p*7530-7534.

485. Snyderman R., Pike M.C., Blaylock B.L., Weinstein P. Effects of neoplasms on inflammation: depression of macrophage accumulation after tumor implantation. J. Immunol., 1976, 116, p.585-589.

486. Sonnenfeld G., Barnes M.C., Schooler J., Streips U.N. Inhibition of interferon induction as a screen for the carcinogenic potential of chemicals. In: Interferon, New York, 1980,p.589-598.

487. Sonnenfeld G., Harned C.L., Thaniyavarn S., Huff T. Type II interferon induction and passive transfer depress the murine- m cytochrome P-450 drug metabolism system. Antimicrobial Agent and Chemother., 1980, 17, IT 6, p.969-972.

488. Sonnenfeld G., Mandel A.D., Merigan T.C. The immunosuppressive effect of type II mouse interferon preparations on antibody production. Cell. Immunol., 1977, ¿4, p.I93""206.

489. Sonnenfeld G«, Mandel A.D,, Merigan T.C. Time and dosage dependence of immunoenhancement by murine type II interferon preparations. Cell. Immunol., 1978, 40, p.285-293.

490. Sonnenfeld G., Meruelo D., McDevitt H.O., Merigan T.C. Effect of type I and type II interferon on murine thymocyte surface antigen expression* induction or selection. Cell» Immunol«, 1981, 57, p.427-439.

491. Sreavalsan T., Lee E., Butt T.R., Cihlar R. Effect of interferon on cellular enzymes. In» Interferons. New York, 1982,p.103-122.

492. Stanwick T.L., Anderson R.W., Nahmias A.J. Interaction of cyclic nucleotides, herpes simplex virus and interferon. In: Abstr. Ann. Meeting Amer. Soc. Microbiol., 1978, 382,p.175.

493. Stanwick T.L., Campbell D.E., Nahmias A.J. Cytotoxic properties of human monocyte-macrophages for human fibroblasts infected with herpes simplex virus: interferon production and augmentation. Cell. Immunol., 1982, 70, p.132-147.

494. Starkey J.R., Davis W.C., Talmadge J.E. Immunoselection of- 43C tumor variants resistant to antibody-mediated cytotoxicity. Their immunologic and metastatic characterization. Cancer Immunol. Immunother., 1982, 14, p.124"131.

495. Statum 0., Cuttito M.J. Normal levels of natural cytotoxic cells against solid tumours in NK-deficient being mice. Nature, 1981, 290, N 5803, p.254-257.

496. Steele G., Sjogren H.O., Ankerst J. The effects of cyclophosphamide on in vitro correlates of tumor immunity. Int. J. Cancer, 1974, 14, N 6, p.743~752.

497. Stewart W.E.,II. The interferon system. Wien-New York* Springer-Verlag, 1979. - 421 p.

498. Stewart W.E.,II, De Clercq,E., De Somer P. Recovery of cell-bound interferon. J. Virol., 1972. 10, p.707~7I2.

499. Stolfi R.L., Martin U.S., Sawyer R.C., Spiegelman S. Modulation of 5-Pluorouracil-induced toxicity in mice with interferon or with interferon inducer, polyinosinic-polycytidylic acid. Cancer Res., 1983, 4J, N 2, p.561-566.

500. Strander H. Anti-tumour effects of interferon and its possible use as an anti-neoplastic agent in man. Texas Rep. Biol. Med., 1977, ¿5, p.429-435.

501. Strander H. Interferons* Anti-neoplastic drugs? Blut, 1977, ¿5, p. 277-288.

502. Strander H. Interferon therapy for tumor diseases in man* prospects for the near future. In» Interferon. Properties, mode of action, production, clinical application. Heidelberg, 1982, p.227-233.

503. Stoger I., Szolgay E., Talas M. Interferon inducers as possible protectors of the hemopoietic system in proton and X-irra-diated mice. In* Interferon and interferon inducers. Titar ny, 1974, p. 195-203.

504. Sugarbaker E»V. Patterns of metastasis in human malignancies.- Ini Cancer Biology Reviews. New York, 1981, 2, p.235-278.

505. Talmadge J.E., Key M., Fidler I*J. Macrophage content of metastatic and nonmetastatic rodent neoplasms. J. Immunol«, 198I, 126, p.2245-2248.

506. Talmadge J.E., Meyer K.M., Prieur D.J., Starkey J.R. Role of Ж cells in tumor growth and metastasis in beige mice« Nature, 1980, 284, p.622-624.

507. Tan Y.H., Tischfield J., Ruddle F. The linkage of genes for the human interferon-induced antiviral protein and indophenol oxidase-B traits to chromosome G-2I. J. Exp. Med., 1973, 137, p.317-330.

508. Targan S», Dorey F. Interferon activation of *pre-Bpontane-ous Killer" (pre-SK) cells and alterations in kinetics of lysis of both "pre-SK4 and active SK-cells. J. Immunol«, 1980, 124, p.2157-2161.

509. Taylor-Papadimitriou J. Effects of interferons on cell growth and function. In: Interferon. New York, 1980, 2, p.I3"46.

510. Taylor-Papadimitriou J., Rozengurt E. Modulation of interferons inhibitory effect on cell growth by the mitogenic stimulus. In: The interferon system: a review to 1982-Part II./ Texas Reports on Biology and Medicine, 1982, 4I, p.509~5l6.

511. Taylor-Papadimitriou J., Shearer M., Rozengurt E. Inhibitory effect of interferon on cellular DNA synthesis: modulation by pure mitogenic factors. J. Interferon Res., 1981, .1»1. N 3, p.,401-419.

512. Tomida M., Yamomoto Y., Hozumi M. Stimulation by interferon of induction of differentiation of mouse myeloid leukemic cellB. Cancer Res., 1980 , 40, p.29l9~2924.

513. Tomida M., Yamomoto Y., Hozumi M. Stimulation by interferon of induction of differentiation of human promyelocyte leukemia cells. Biochem. Biophys. Res. Comm., 1982, 104, N I,p.30-37.

514. Tovey M.G. Interferon and cyclic nucleotides. In: Interferon. London, 1982, 4, p.23~46.

515. Tovey M.G., Brouty-Boye D. The use of the chemostat to study the relationship between cell growth rate viability and the effect of interferon on LI2I0 cells. Exp. Cell. Res., 1979, 118, p.383-388.

516. Tovey M., Brouty-Boye D., Gresser I. Interferon and cell division. X.Early effect of interferon on mouse leikemia cells cultivated in a chemostat. Proc. Hat. Acad. Sci. USA, 1975, 72, p.2265-2270.

517. Tovey M.G., Rochette-Egly C., Castagna M. Effect of interferon on concentrations of cyclic nucleotides in cultured cells. -Proc. Hat. Acad. Sci. USA, 1979, 76, N 8, p.3890-3893.

518. Tozawa M., Kidowaki T., Tanaka T. et al. Effects of interferon on CI300 mouse neuroblastoma. Cancer Treatment Rep., 1982, 66, N 7, p.I575-I577.

519. Trinchieri G., Santoli D., Koprowski H. Spontaneous cell-mediated cytotoxicity in humans: Role of interferon and immunoglobulins. J. Immunol., 1978, 120, p.I849-I855.

520. Twardzik D.R., Ranchabis J.E., Todaro G.J. Mouse embryonic transforming growth factors related to those isolated from tumor cells. Cancer Res., 1982, 42, p.590-593.

521. Tyring S., Klimpel G.R., Pleishmann W.R., Baron S. Direct cy-tolysis by partially-purified preparations of immune interferon. Int. J. Cancer, 1982, J50, N I, p»59~64.

522. Vaage J. A survey of the growth characteristics of and the host reactions to one hundred C3I^He mammary carcinomas. -Cancer Res., 1978, ^8, p.33I"338.

523. Vaage J., Agarwal S. Stimulation or inhibition of immune resistance against metastatic or local growth of C3H mammary carcinoma. Cancer Res., 1976, ¿6, p. 1831-1834.

524. Vanky F.T., Argov S.A., Einhorn S.A., Klein E. Role of allo-antigens in natural Killing. Allogenic but not autologous tumor biopsy cells are sensitive for interferon-induced cytotoxicity of human lymphocytes. J. Exp. Med., 1980, 151, P.II5I-II65.

525. Vengris V.E., Stollar B.D., Pitha P.M. Interferon externali-zation by producing cell before induction of antiviral state. Virology, 1975, 65, p.410-417.

526. Verma D.S., Spitzer G., Beran M. Myelopoietic maturation and human leukocyte interferon. ~ In* Maturation factors and cancer. New York, 1982, p.351-360.

527. Vignaux P., Gresser I. Differential effects of interferon on the expression of H-2K, H-2D and la antigens on mouse lymphocytes. J. Immunol., 1977, 118, p.721-723»

528. Vignaux F., Grosser I., Fridman W.H. Effect of virus-induced interferon on the antibody response of suckling and adult mice. Eur. J. Immunol., 1980, 10, p.767"772.

529. Vilcek J. Interferon. Wien-New York* Springer, 1969. - I4lp.

530. Vilcek J., Stancek D. Unresponsiveness to the action of interferon developed in persistently infected L cells. Life Sei., 1963, 12, p.895-90I.

531. Virelizier J.L., Chan E.L., Allison A.C. Immunosuppressive effects of lymphocyte (type II) and leucocyte (type I) interferon on primary antibody responses in vivo and in vitro. -Clin. Exp. Immunol., 1977, j50, p.299-304.

532. Vitetta E.S., Poulik M.D., Klein J., Uhr J. Beta-2-microglo-bulin is selectively associated with H-2 and TL alloantigens on murine lymphoid cells. J. Esq). Med., 1976, 144, p. 178192.

533. Vogel S.U., Weedon L.L., Moore B.N., Hosenstreich J. Correction of deffective macrophage differentiation in C3Ity'HeJ mice by an interferon-like molecule. J. Immunol., 1982, 128, N I p.380-387.

534. Vorontsova A.L., Zubareva L.M., Balitsky K.P. Effect of interferon on cell immunity in carcinogenesis. In* 4th Europ. Immunol. Meeting Budapest, April 12-14 1978, p.202.

535. Vuckovic I., Matulic S., Soos E. Utjecaj humanog leukocitnog interferona na recidivne tumore mokracnog mjehura. In* Interferon i tumori, Zagreb, 1979, s.114-115.

536. Wallach D., Schattner A., Merlin G, et al. Interferon-induced proteins* biological functions and clinical applications. -Interferons, 1982, 5, p.449-463.

537. Weinhouse S. What are isozymes telling us about gene regulation in cancer? J. Fat. Cancer Inst., 1982, 68, p.343-349.

538. Weiss L. (ed.). Fundamental aspects of metastasis. Amsterdam-Oxford: North Holland Publ. Comp., 1976. - 340 p.

539. Welsh R.M., Karre K., Hansson M. et al. Interferon-mediated protection of normal and tumor target cells against lysis by mouse natural Killer cells. J. Immunol., 1981, 126, p.2l9~ 225.

540. Wheelock E.F., Larke R.P.B. Efficacy of interferon in the treatment of mice with established Friend virus leukemia. -Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 1968, 127, p'.230-233.

541. Williams J.F., Szentivanyi A. Continued studies on the effect of interferon inducers on the hepatic microsomal mixed-function oxidase system of rats and mice. J. Interferon Res., 1983, N 2, p.2II-2I7.

542. Witkin E.M. Ultraviolet mutagenesis and inducible DNA repair in Escherichia coli. Bact. Rev., 1976, 40, p.869-907.

543. Young M.R., Dizer M. Enhancement of immune function and tumor- 433 growth inhibition by antibodies against prostaglandin E2. " Immunological Communications, 1983, .12, N I, p.II-23*

544. Zarling J.M., Eskra L., Borden E.C. et al* Activation of hu" man natural Killer cells cytotoxic for human leukemia cells by purified interferon. J. Immunol., 1979, 123, p.63"70.

545. Zarling J.M., Kung P.C. Monoclonal antibodies which distinguish between human UK-cells and cytotoxic T lymphocytes. -Nature, 1980, 288, p.394~396.

546. Zor U., Ben-Dori R., Maoz I. et al. Inhibition by glucocorti-costeroid hormone of interferon and prostaglandin E induction by Poly (rl) poly (rC). J. Gen. Virol., 1982, 63, p.359" 363*