Индукторы интерферона растительного происхождения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.06, доктор биологических наук Сайиткулов, Аликул Мамаякибович

• Сайиткулов, Аликул Мамаякибович
• доктор биологических наук
• 1995

Оглавление диссертации доктор биологических наук Сайиткулов, Аликул Мамаякибович

1.2.Виологические свойства мнторфероюв

1.3.Синтез и действие интерферона

ГЛАВА г.ВЗАИМОСВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И АКТИВНОСТИ ИНДУКТОРОВ

ИНТЕРФЕРОНА

2.1.Высокомолекулярные индукторы интерферона

8.2. Ни з ко мо ле ку ля р ные индукторы интерфероны

2.3.Возможным механизм интерферонообразования вновь синтезированными соединениями.

ГЛАВА 3. РАСТИТЕЛЬНЫЕ ВЕЩЕСТВА ИНДУКТОРЫ ИНТЕРФЕРОНА И

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ ПРЕПАРАШ

ЗЛ.Госоипол и его производные индукторы интерферона

3.2.Гоесипол и его производные протививищ-снне препараты

3.3.Лекарственные средства ев основе производных хлопковой целлюлозы

3.4.Клинические применение индукторов интерферона. 81 ЧАСТЬ II.СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЙ

ГЛАВА I. МАТЕРИАЛЫ И МЕТ0.ДН ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2•ЦЕЛЕНАПРАВЛЕННЫЙ ПОИСК НОВЫХ ИНДУКТОРОВ ИНТЕРФЕРОНА СРЕДИ РАСТИТЕЛЬНЫ! ВЕЩЕСТВ И ИХ МОДИФИЦИРОВАННЫХ АНАЛОГОВ. СВЯЗЬ СТРУКТУРЫ И ФУНКЦИИ . ИВ 2.I.Физико-химические характеристики новых индукторов интерферона созданных на основе растительных веществ .хзз а,2»Индукторы интерферона растительного происхождения

2.2Д.1нтерферониндуцирующая активность новых расрастительных соединений в системе in. u~Ltzo

2.2.2.Интерферониндуцирующая активность растительных соединений в организме экспериментальных животных .IS

2;З.Характеретика интерферонов, индуцированных индукторами растительтго происхождения è

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Индукторы интерферона растительного происхождения»

Актуальность проблемы. Интерферонн /ИФН/ являются одним из наиболее универсальных препаратов, вырабатываемых организмом в ответ на вирусную инфекцию или чужеродный антиген* К действию ИФН в той или иной степени чувствительны все вирусные т фекции. В настоящее вр емя сложилось два подхода к прикладному использованию интерферонов в медицинской практике: применение готовых препаратов интерферона - экзогенная интерферонизация и индукция выработки собственного ИФН или эндогенная тгатерфе-ронизация /50,108,218,300/.

Если успехи экзогенной интерферонизации достаточно хорошо известны /284,885,869/, то индукторы интерферона еще не заняли прочного положения в арсенале противовирусных средств. Причино: этого является в первую очеребь относительно высокой токсичность многих индукторов интерферона. Токсическая доза таких препаратов лишь в несколько роз превышает оптимальную интерфе-рониидуцтрующую дозу. Химиотерапевтическиа индекс ~ ХШ/отношение токсической дозы к терапевтической/низок, что ограничивает их практическое применение /127,140,800/.

Поиск малотоксичных индукторов эндогенного ИФН, а также путей стимуляции ИФН-обрэзования явмпся новом вехой в борьбе с вирусными заболеваниями. Индукторы ИФН, число которых составляет теперь несколько сотен, представляют собо! разнородную группу препаратов, отличающихся по химической структуре. Они объединяются способностью вызывать образование интерферона /87,89/, а также противовирусными /101/ и иммуномодулирующим; и другими /£58/ эффектами. Особая роль в этом плане принадлежит растите-га ним веществам в силу своеобразования их фармакологического действия, сравнительно малой токсичности и широкого спектра тера™ певтического действия. Данные препарата обеспечивают широкие контрольно-регулнторные функции, направленные на сохранение го меоетаза на уровне клетки и целого организма /54,102/. О *ео-ретичеокой" фочки зрении наибольшей интерес представляет связь структуры и функции у многочисленных растительных веществ, а также еще далеко неясный механизм индукции. В результате целенаправленного скрининга можно получить препараты, пригодные для широкого клинического применения. По сравнение с синтетическими индукторами интерферона существенным преимуществом растительных препаратов является возможность получить их из доступного и дешевого сырья по простой технологии /60,127/.

Из большого числа растительных веществ значительный интерес представляют растительные полифенолы ~ производил госсипо-ла и его модельных соеднннений, Важным достоинством этих еас^ невив является их способность индуцировать ШШ в культурах человеческих клеток. Благодаря сравнительно простому отроению и возможности разнообразных химических модификаций они являются удобно! моделью для определения связи химической структуры с биологической функцией /способностью к индукции ИФН и противовирусной активностью/. В этом плане очень важным является определение роли отдельных радикалов в усилении биологически активности индукторов ШШ. Особое внимание при этом должно быт уделено возможности создания высокоактивных индукторов ИФН» ко торые активны при простом и наиболее оптимальном энтераявном • пути их введения.

Настоящая работа выполнена в соответствии с общесоюзными программами 0.048.01. раздел 08.09 "Создать новые лекарственна средстве на основе госсипола» утвержденный постановлением ГШ

СССР, Госплана СССР и АН СССР й 482/345/164 от 08 декабря 1981 /1й гос. регистрации 81072818/, комплексно*? программой 074, раз дел Н6 "Изучить молекулярные основы синтезе и механизма действия интерферона и его индукторов" и Н7 "Разработать методы получений противовирусных и йнтерфврониндуцирующЕХ препаратов, провести первичной отбор этих препаратов", утвержденной ГЕНТ, Госпланом СССР и АН СССР Ш Ш/Ш/13 февраль 1985/, общесоюзной программок "Шшрферой" АМН СССР, по плану НИР ХааГУ РУзб», утвержденному Шт. ВУЗом РУзб. /Ш гос. регистрации 0X860059762 по теме: "Разработать методы синтеза и изучить биологические свойстве новых противовирусных и интерферониндуцирующих веществ на основе природных соедике п

Основной целью настоящей работы является синтез, целенаправленный скрининг, отбор и оценка новых индукторов интерферона среди соединений растительного происхождения и их модельяш соединений.

В связи с этим перед нами стояли следующие задачи: ~ изучить особенности строения, свойства и биологическую активность растительных веществ и их производных;

- провести доклиническое изучение отобранных препаратов;

- изучить спектр противовирусной, антибактериальной и противоопухолевой активности отобранных препаратов;

- выявить отдельные группы и связи в молекуле, влияющие на их биологические эффекты;

- исследовать механизма действия индукторов интерферона расти-тельнзжо происхождения;

- провести фармакокйнтеические исследования радиоактивно-меченых производных госоипола и его модельных соединений; создать новые яекартсвенные средства не основе изученных индукторов интерферона.

Научная новизна. На основе водорастворимой эцетилцеллюлозы, кзрбокоиметилцеллюлозы, низкомолекулярного природного полифенола - госсипола и его аналогов выделенных из высших рестеши создан ряд оригинальных отечественных индукторов интрферона.

Изучено влияние химической структуры синтезированных соединений Н8 биологическую активность, установлено усиливающее влияние некоторых функциональных групп нэ интерферошшдугщру-» ющую активность, на основании чего были синтезированы новые высоко активные индукторы интерферона с заранее заданными свойствами.

Разработан способ получения нового индуктора интерферона на основе производных хлопковой целлюлозы и низкомоле^улярного полифенола госсипола, выделенного из семян хлопчатника.

Впервые изучена интерферониндувдфующвк активность отобранных индукторов ъ культуре клеток разлитого происхождения, в том числе в тшунокомпетентных клетках* Исследован характер продукции интерферона в организме Екслериментадьных животных при различных путях введения препаратов, а такае распределение •эндогенного МФНа по органам ъ зависимости от природы индукторов и способа введения.

Установлена возможность изменения интерферониндуцирующей активности растительных соединений и их производных путем модификации их химической структуры.

Впервые установлена продукция, .интерферона ин виво в ответ на пероральное введение отобранных препаратов. Исследованы закономерности продукции интерферона в ответ на многократное введение индуктора интерферона. Выявлена возможность получения высокоактивного интерферона путем комбинированного использова

- JO ния оригинальных отечественных индукторов интерферона раститель ного происхождения,

Изучением фармэкокЕнетики меченых аналогов отобранных индукторов интерферона установлено» что биодоступность зависит'. от пути введения и резко снижается при перорзльном приеме »

Выявлено максимальное накопление соединении при атом способе применения в жедудочно-кишешом тракте и печени. Слабое накопление индукторов наблюдается в остальных органах, что коррс лирует с наиболее выраженной ин$ерфероногенной активностью изученных соединений s, кишечнике и; печени.

Исследована профилактическая и терапевтическая эффективность новых препаратов, s узкие их комбинаций при экспериментальных вирусных инфекциях. Показано, что сочетанкое использование препаратов повышает уровень защиты от вирршых заболеваний.

Впервые выявлено антихдамидийное действие отечественных индукторов интерфероне растительного происхождения.

Впервые показана иммуномодулирующзя активность растительных индукторов интерферона. Показана высокая эффективность комбинации препаратов с вакциной;, при лечении экспериментальных инфекций.

Практическая ценность работы« внедрение полненных результатов.

На основе низкомолекуяярняво природного полифенола - гос-сипола, производных хлопковой целлюлозы, вньдегидфенолов, эль-дегидонэытолов синтезированы и выделены из высших растений свыше 200 соединений.

Совместно о ТашГУ., НИИ химии и технологиям хлопковой целлюлозы /ИЙЫ1ТЦ/ и НШ8М им.Н.Ф.Гамалеи РАМН, НММ бнооргэни-ческо! химки им.акад.А.С.Садыкова АН РУзб. разработаны высоко активные индукторы интерферона - "Саврац"-рекомендуемый при жламйднМной инфекции, "Еагоцел" - при OPS и гриппе, "Рагосин" • при гепатите А. Материалы по доклиническому изучению вышеука;-' зэнных препаратов и необходимая нормативно-техническая докумен тация представлены в Российски! Государственный научный центр экспертизы лекарств для получения разрешения не первичное кзш;-ничеокИ испытание в качестве индуктора интерферона.

Совместно с ТашГУ РУзб., НЙИ8М им.Н.Ф.Гамалеи РАМН я Шй биооргакическрй химии иы.акзд.А.С.Садыкова АН РУзо. из высших растений выделены и разработаны препараты Гозэлидон» Г^шцел, Таннин и 68-88, обладающие высокой интерферошгадуцируящей и противовирусной активностью при экспериментальных вирусных инфекциях* В настоящее время проводятся §8рмакотоксикологические исследования для предстаяения в Российский Государственный нэ-б учный центр экспертизы лекарств.

Предложен внеокочувствителвный микрометод для изучения индукторов интерферона нн витро, позволяют получить первичную информацию о закономерностях продукций интрферона, а также щтотоксичности ж противовирусной активности индукторов интерферона »

Разработан метод появления противовиру&ой активности перо рзяьных индукторов интерферона.

Разработан способ повышения интерферониндуцирующей зутив-ности индукторов интерферона методом модификации их структур»

Разработан способ выделения нивкомолекулярных индукторов интерферона ив высших растений.

Получены 8 авторское свидетельства, на Ш ив которых получены положительные решения для выдачи патента и I патент. 1.А.С. № 1882766 от аа.04.87 ~ Х,*1^^1,?,?1- гексаок-си-5,5*-дии8опропил - 8,8*-диметил - 8,8*~диметин^1^1^~дипиразалон/—динафтаяин* обладающий' противовирусной и интер-феронкндуцирующе! активность" совместно с Садыковым A.C., Исмаиловым А.й.,Бйктимировш 1.,3ияевым Барак Й.Й., Ершовым Ф,И,,Тазу10Х0В0» 8.В.,Поповой О.М.,Баринеким И.Ф. / не публикуется, ДСП/. « а.А.С. Ш 1478414 от 08.О1.89."Способ получения нового индуктора интерферона/совместно с Надкимутдиновыы Ш,,Ершовым §.И., Садыковым A.C., Сарымсаковым A.A., Абдулхаевой М.М., Бариного» И.Ф.Дазулаховой 9.Б.,Исмаиловым А.И., Зияевым Х.Л. /не публикуется, ДСП/.

3.А.С.1® 1600048 от 15.06.90.-"Способ индукции интерферона11, совместно с Тазулаховой 8.Б.,Аштшно1г H.H.,Козловским МЛ., Ершовьш Ф.И.,Виноград И.А.

4.A.C. ig'1733436 от 26.12.80. -"Способ получения таинияа лист! ев сумаха, обладающего интерферонкндупирующей активность©" совместно с йслаыбевквым Ш.Ю.,Мзвлановнн С.М., Исмаиловым Ä.И, Каримджановым Д.К.,Панаевым Ф.Г.»Ершовым Ф.И.,Тазула:ковой 8.Б, Гкнзтченко Е.В.,Саидмухаме довш Л. П.

5. A.C. Е; 285688 от 0I.08.Sff. -"Производные аыкноацетилцеллю-лозы и госсипола, обладающее интерферониндуцирующими и противовирусными свойствами" совместно с Аслановым Х.А.,Р8Хман0ердиевым Г.,Ершовьш Ф.й. Д'эзулаховоШ 8.В.,Ауеябековым O.A.,

АшловоЙ Г.Ш.,Амановой СД.,Мауляновым С .А. / не публикуется, да./.

S.A.C.положительное решение для выдачи патента j® 4907168 от Q4.QÜ.SI, - "Противовирусное и Енгрфероикндуцирущее средство" совместно с Ершовым Ф.И.,Сарьшсэковый.АДмМезенцево1 М.В., Тезулаховой 0.Б.» Наджимутдиновым Ш.

7.1.С. Положительное решение для выдачи патента в 4888154 от 06.12,90.»"Комплекс производного госсипола и поливинилпиррилидона в качестве соединения, обладающего интерферовиндуцирущем активностью и внтйжламидианым действием0, совместно с Зиневым Х.1.,Биктш.1ировыы Л.ДжурэбековоЕ С.1,#£эрэм Н.И,Домаиловым А.ИfВиноград й.А.Дазулаховой Э.Б,,Ершовым Ф.И.«Карадутадзе Т.М./ не публикуете^ ДСП/.

8.А.СЛ I78790S от 0I.0S.I99E. Натриевая соль подкметзнрилоид™ лимонно! кислоты, обладающая интвЦррниндухщзущей акетвностью совместно с Иргашевой НД.^Назаровым M.iii. ,мусаевьщ У.В., Аслановым I.A./не публикуе тся,ДСП/♦

9.А.С. получен патент й 1795890 от 199£г »иEpoi'йBQxлa;л•I•-;и., ос сходство1'. си ^ ieü 'ü Ершовым Ф.И,.,Виноград Н»А.Дззу-ла o^ir O.Ü. Делан ) т .А. Дуеябековкм С.А,,Мауляновнм С.А., Ладмс. оорд 1евым Г, Дашпулатовьш 10.Т.

Положения, 1* vC мг- на защиту

При изучении влияние химической срукадр на биологической активности отобраны оригинальные индукторы интерферона среди соединений растительного происхождений, обладающие высокой ин~ тейерониндуцирующей активности в культурах клеток различного происхождения и в организме экспериментальных животных. Выявлено- отдельные группы и связи б молекулехжмических соединении, влияющие на их биологические эффекты.

Установлена возможность изменения штрферовиндуциругзщеа активности растительных вещес та методом модификации их структуры.

Наибольший эффект ин вшро наблюдается при сочетании индукторов интерферона с подикатионом Д8А8~декс®раяом.

Изучен характер продукции интерферона в организме экспера-ментальных тавотных в ответ на перорзльное, парентеральное и ректальное введение отобранных препаратов» Определен характер распределения интерферона по органам в зависимости от природы индукторэ и способа его введения.

Разаботаны оп яьные схеыы многократного введения одного и того se индуктора и комбинированного применения индукторов интерферона различной природа, увеличивающие ЗИ®вень продукции интерферона.

Исследованы профилзктичесги "рроггсвт легкий эффекты отобранных препаратов при экспс < «ль i~.r ± v )уоных . • п*тх Разработана схема комбинированного прянеаения индукторов интерферона различно! природы, a mim о ингибитором лротгояи-за, позволяющая усилить противовирусные эффект при зкед р. ?аявной: инфекции.

Впервые выявлено знтяхи l -н1лое и противоопухолевое действие растительных индукторов интерфероне.

Установлена ишупошдудирущзя активность реса'кгельзых индукторов интерферона»

Исследование т> с v:c свойств, препаратов выявило, чг:о все они обладают зшоо очень слабой, либо неопределимой в пределах растворимых доз токсичностью.

Фарыакоккыетичеекйе исследование растительных индукторов 1о — интерферона выявило, что они не кумулирузгся и быстро выводится из организма через желудочно-"-шшечиыГ: трак?. Через неделью выводится более 98$ индукторов растительного происхождения, а через месяц отмечается практически полное их исчезновение. Мексика льное накопление препаратов происходит в ззелудочно-кишечном тракте /жкт/ к печени, в то время отмечается слабое проник новение их в остальные органы, что коррелирует с наиболее выре-аеиноЗ интрфероногенно! активностью препаратов в кишечнике и печени.

В связи о исследованием биологической активности отобранных препаратов, их фармакокинетики, возможностям сочетанного применения с другими индукторами интерфероне »йммуномодзштора-ми,эн1бкотиками и химиопрепаратами быйиразработаны схяшпрные-нения и разработаны рекомендации для дальнейшего их клинического использования» Предложены лекарственна формы этих препаратов.

ЧАСТ I. ОБЗОР тштт

Заключение диссертации по теме «Вирусология», Сайиткулов, Аликул Мамаякибович

ВЫВОДЫ

I С помощью разработанного нами простого эффективного ж экономичного микрометода проведем целенаправленный скрининг новых индукторов интерферона среди свыше 200 производных полифеноло! альдепдофеюлов, природных полимеров, а вякже низ ко молекулярных соединений, выделенных из высших растений. Отобран ряд орв гиалышх клинически перспективных препаратов /Савра$,Гозал®~ дон,Кагоцел,Рагосин,Танки н 63-83/ с высоким химжотерапевти-ческим индексом.

Методом химической модификации установлено усиливающее влияние активных радикалов -СН^™, - Нг>- и - ОН групп на биологическую активность растительных соединений, на основании чего синтезированы новые высокоактивные идукторы интерферона с заранее заданными свойствами.

3.Иеследовама зависимость интерферожимдуцирующей и противовиру ной активности индукторов интерферона растительного происхожде нин от их химической структуры и показано, что по степени активности они могут быть расположены в следующий ряд: производные полифемолов производные нафтальдегидов производные бежзальдегидов. Наиболее активными являются производные 0-окси бежзальдегидов, Величина активности зависит от природы замести телей по альдегидным группам,

4.Разработан способ синтеза водорастворимых форм на полимерной основе низкомолекулярных жерстворимых индукторов интерферона растительного происхождения, Показана возможность изменения способность производных синтезировать "ранний" или "поздний" интерферон ин виво методом модификации химической структуры жизкомолекулярных растительных соединений на полимерно! основе

5. Установлено, что отобранные растительные вещества обладают высокой интер-ферониндуцирующей активностью в культуре клеток различного происхождения, в том числе и в клетках иммуюкомпетентных органов. Исследован характер продукции интерферона в организме экспериментальных животных при различных путях введе ния препаратов, а также распределения эндогенного интерферона по органам в зависимости от природы индуктора и способа его вв дения в эффективно! дозе.

6.Выявлена возможность получения высокоактивного эндогенного интерферона им виво в комбинации: индуктор-индуктор и индуктор биопрепараты /контрикал/ в зависимости от пути введения препаратов. Разработаны схемы многократного использования раститель ных индукторов е учетом фазы гипореактивноети, позволяющие получать длительную циркуляцию интерферона /до 21 дней/ в терапевтических титрах, а также оптимальные варианты комбинированного применения индукторов интерферона.

7. Впервые показана иммуномодулирующая активность растительных индукторов интерферона при сочетанном их применения с противо-" вирусными вакцинами. Показана высокая эффективность комбинации препаратов с вакциной при лечении экспериментальных инфекций. 8.0интезированы ^С - и 3Н-радиоактивные меченые аналоги растительных индукторов интерферона. Изучение фармакокипетика отобранных индукторов интерферона. Показано, что биодоступность за-висит^/ от пути введения. Установлена прямая корреляция распределения препаратов и локализации интерферона по органам.

9. Установлен широкий спектр противовирусно® активности растительных индукторов интерферона. Показано, что эти препараты проявляют наиболее выраженный терапевтический эффект при экспе

- 309 риментальном гриппе, гепатите мышей, гепатите А человека, бе-шенствве, клещевом энцефалите. С помощью математического моделирования разработан способ усиления защитного эффекта при их комбинированном применении. При этом защитный эффект раститель ных индукторов интерферона достигает до 75-80%.

10. Впервые обнаружена высокая антихламидийная активность растительных индукторов интерферона. Показано, что отобранные пре параты стимулируя синтез позднего интерферона у мышей обеспечн взют существенное подавление репликации микроорганизма и nposi ляют пролонгированной антихламидийный эффект. При сочетании препаратов с тетрациклином усиливается их защитное действие на поздных сроках развития инфекции^

11. Разработаны рекомендации для дальнейшего клинического использования новых отечественных высокоактивных оригинальных индукторов интерферона: "Саврац"-рекомендуется при хламидийню инфекциях, "Кагоцел"- при ОРЗ и гриппе, "Рагосин" - при гепатите А.Предложены лекарственные формы этих препаратов.

Заключение.

Таким образом, в эксперименте на мышах линии СБА выявлена высокая интерферониндуцирующзя способность С. tz¿гc«iws>?clílь штамм !*<>/. Продукция индуцированного хламиднями интерферона в крови и паренхиматозных органах животных носила циклической волнообразный характер и коррелировала с циклом развития хлами-дий, а уровень интерферона находился в прямой зависимости от инфицирующей дозы возбудителя.

Введение 10% суспензии желточных мешков, содержащей С. ±га сЬомаЛг* ^ позволило воспроизвести экспериментальную нелетальную хлэмидийную /генерализованную/ инфекцию и при этом не оказн вало токсического действия на животных, в связи с чем в последу ющих экспериментах использовалась эта концентрация возбудителя. В то же время достаточно высокие "фоновые" показатели интарферс на, индуцируемые 10% суспензией неинфицированных желточных мешков свидетельствовали о необходимости более тщательной очистки суспензии от их примесей.

Наибольшее накопление хламидии отмечалось в легких и лимфе ршешшх узлах животных. Этот факт, а также участие этих органов в интер-ферошвом ответе организма предопределило выбор их для оценки влияния экзогенной и эндогенной интерферонизации на репликацию возбудителя в дальнейших исследованиях. Титрование 2 сывороточного интерферона позволяло судить об интерфероновом оз вете всего организма,

Цитоскопические исследования ыазкой-опечатков паренхиматог ных органов, выявляя возбудитель, не позволяли провести точную количественную оценку его накопления. 0|уствие специфической летальности при заражении мышей С .^гл^^« не давало возможности выявить наличие ззщитного эффекта препаратов, которые предстояло исследовать. Этот вопрос был решен введением дополь-иительной системы - развивающихся куриных эмбрионов, на которы: проводили титрование инфекционности при заражении последних в желточный мешок суспензией легких и лимфатических узлов хивот-ных.

Представляло важным изучить препараты как на первый цикл развития возбудителя после введения его в организм животных /ранный этап /, так и в период становления инфекционного процесса /поздный этап/. В связи с этим количественная оценка наш копления микроорганизма ин обо проводились на 4 и 9 сутки поел* инфицирования мышей хламидиями.

Анализ полученных результатов позврляет заключить, что природный индуктор интерферона Говалидон обладает выраженным антихламидийным действием при внутрибрюшинном пути введения по лечебной схеме мышам линии СБА, инфицированным С. Однократное введение индуктора интерферона в эффективной дозе стимулирует в организме инфицированных животных продукцию в высоких титрах эндогенного интерферона в течение длительного времени, что обусловливает пролонгированное действие препарата.

Индуктор интерферона растительного происхождения Саврац при внутрибрюшиниом однократном введении в дозе 10 мг/'кг веса инфицированным хламидиями мышам, также стимулирует продукцию интерферона . в высоких титрах как в кровотоке, так и в органах. При отсутствии или низких уровнях накопления и - интерферона в паренхиматозных органах, где реплицируется хламидии, на раннем этапе инфекции не отмечается выраженной ингибиции I цикла размножения возбудителя. Дитоскопически показано угнетение размножения хланидий на этом этапе накопления возбудителя. Выраженная ингибиция хламидии установлена на поздных сроках инфекций мышей и была обусловлена знтихлзыидийным действием высоких тигров индуцированного эндогенного интерферона.

Изучение влияния однократного введения Кзгоцела на накопл ния хламидий в организме мышей на ранных этапах инфекции показывает, что в мазках опечатках желточных мешков куриных эмбрио нов цитоскопически не регистрировалось накопления микрооргзни ма. Выраженный ингибиции возбудителя на I цикле размножения не отмечалось. Накопление преимущественно $ - интерферон и / -интерферон не обеспечивало должного антихламидийного эффекта на ранних этапах репликации шкроорганизма иммунный интерферон подавлял накопление возбудителя в легких и лимфоузлах в более отдаленные сроки. Исследование с помощью цитоскопии и титрование инфекционноети возбудителя на 9 сутки выявило выраженное антихламидийное действие препарата. Более выраженная ингибиция хламидии в легких обусловлена, очевидно, как динамикой продукции эндогенного интерферона в этом органе, так и лучщий его васкуляризацией.

В целом природные индукторы интерферона Кагоцел,Гозалидон Саврзц индуцируют высокие титры интерферона на фоне хламидийно инфекции ин виво. динамика продукции интерферона отличается от таковой в органах, что возможно связано с различным действием препаратов на клетки-продуценты интерферона иммуномодулирующим аффектом.

При сочетанном применении при экспериментальной хламидий-ной инфекции Гоззлидона и тетрациклин гидрохлорида на фоне высокого уровня индуцированного Гозалидоном в крови и паренхиматозных органах в течение всего срока наблюдения интерферона выявлено существенное угнетение размножения хламидий как на рапных, так и на поздних этапах инфекции. Индекс эффективности в лимфоузлах ж легких на поздних сроках инфекции составлял 8,3 и 3,4 соответственно, тее. был выше, чем в группе животных, лече] ных только Гозалидоном, что свидетельствует о пролонгированном действии индуктора и аддитивною действии препаратов.

Изучение комбинированного применения Оаврац и тетрациклин; на интерферонообразование и репликацию хламидий в организме инфицированных мышей, показало, что динамика интерферона в крови и паренхиматозных органах имела сходный характер с такова-й при лечении животных только индуктором и характеризовалась высоким уровнем его продукции.

Антихламидийная активность препаратов на раннем ероке инфекции оценивалась цитоскопии, которые показали снижение количества хламидий по сравнению с контролем. На поздных сроках инфекции установлен аддитивный характер действия препаратов.

Комбинированное применение Кагоцела и тетрациклина, хотя и несколько снизило общий уровень продукции интерферона в кров: однако, повысило содержание его в лимфоузлах и легких, а главное, снизило токсичность препарата.

Высокие уровни интерферона в организме животных в течение всего периода наблюдения обеспечили выраженную ингибицию возбудителя, при этом на поздных сроках инфекции отмечен синер-гидный характер действия препарата.

ГЛАВА 8. АНШУШРОГЕНШ АКТИВНОСТЬ РАСТИТЕЛЬНЫ! ИНДУКТОРОВ ИНТЕРФЕРОНА В СИСТЕМЕ ИН ВИТРО И ИН ВИВО.

В последние годы заметны! прогресс в онкологии связан с достижениями химиотерапии, хотя хирургический и лучевой методы остаются основными средствами лечения больных с опухолями большинства внутренних органов. Интенсивно развивается противоопу-холевахолевя химиотерапия в результате организации массового скрининга потенциально активных противоопухолевых агентов.

Среди низкомолекулярных препаратов наиболее изучено противоопухолевое действие природных фенолов. Они подавляют роет раг личных опухолевых клеток/74/. Различные авторы по разному подходят к механизму действия полифенолов на опухолевую клетку. Эмануель Н.М. /164/ обращается к фенольным соединения, исходя из их способности ингибировать своднорадикальные реакции. При этом подавляются окислительно-восстановительные процессы, играющие очень большую роль в обмене опухолевых клеток. Другие авторы предполагают, что дифеиолы, в частности госвипол и его прс изводные /125,127/ с ОН-группами в ортоположении, легко дают хиноны под влиянием тирозинозы, которые содержаться, в частности, в очень больших количествах в клетках меланом. Известно, что хиноны отличаются большой токсичностью, чем другие подобные фенолы. Таким образом, нетоксичный или малотоксичный шлифе нол, попав в клетку меланомы, будет превращен в ядовитое вещее! во, которое, как авторы предаюлогают, погубит ее.

Действительно, в молекуле гоесипола лежат два иафталино вых ядра с 6 оксигруппами, две из этих пар /'6 положениях 6-7 и 6а7»/' находятся в ортоположении друг к другу.

Кроме того, многими авторами было показано, что низкомолекулярный природный полифенол - гоевипол и его производные обладают широким спектром биологической активности: высокой интер ферониндуцирующей способностью в различных культурах /125/ и в организме экспериментальных животных /50/, противовирусной ак: тивностью против как РНК-, так и ДНК-содержащих вирусов/28,29, 122/.

Эти исследования явились предпосылкой для дальнейших поис ков противоопухолевых соединений, в частности, среди более активных и менее токсичных производных госсипола.

8.1. Изучение влияние препаратов растительного происхождения на биосинтез клеточных макромолекул.

Практически все эффективные противоопухолевые препараты обладают более или менее выраженной разносторонней биологической активностью. Одним из основных путей реализации биологической, в том числе и противоопухолевой активности этих соединен!» является их действие на биосинтез, структуру и функции нуклеине вых кислот. В выраженной степени такими свойствами должны обладать, в частности химические препараты.

В связи с этим представлял интерес далнейший поиск препаратов, активно подавляющих пролиферацию опухолевых клеток, и не влияющих на нормальной метоболшзм клеток. Как показано в настоящей работе, среди исследованных препаратов наиболее высокую интерферониндуцирующую активность проявляют азометиновые производные госсипола, полученные конденсацией по альдегидной группе госсипола. Необходимо . было изучить не только токсичность, но и метаболизм клеток в ответ на введение отобран ных веществ.

Ранее было установлено, что для Саврац и Гомицел эффективной концентрацией индукции интерферона для двух линий культур клеток /1-19 и L-929/ фибробластного типа является 250 мкг/мл.

Для выяснения состояние биосинтеза клеточных макромолекул под воздействием препаратов Саврац и Гомицел изучали метаболизм клеток L-929 и ФЭК, используя метод включения предшественнике! биосинтеза белка и нуклеионовых кислот.

В первой серии опытов после образования монослоя клеток в культуралвнуй жидкость одновременно вносили различные конце! трации Саврац и Г&ыицел, а также радиоактивные предшественники биосинтеза белка и нуклеиновых кислот. Смесь инкубировали в течение 24 часа при 37°С. Далее клетки обрабатывали вышеизложенным методом.

Во второй серии опытов после образования монослоя клеток флаконы делили на 3 группы. Пррвую группу клеток инкубировали с препаратами в течение 24 часа, затем сливали культуральную жидкость и добавляли радиоактивный предшественник биосинтеза белкз или нуклеиновых кислот, инкубировали 10 час при 37°с. Затем монослой помещали в долодильник при 0°С и обрабатывали по описанной выше мегодмке. Вторую группу клеток контактировали с различными дозами препаратов в течение 4 часа, далее вносили радиоактивные предшественники и инкубировали в течение 4 часов В следующую группу клеток добавляли радиоактивный предшественник биосинтез белка или нуклеиновых кислот и инкубировали в течение 4 часов при 37°С. Далее контактировали с препаратами в течение 24 часа, затем клетки обрабатывали по описанной выше методике. В четвертую группу флаконов вносили радиоактивные предшественники и через 24 ч. добавляли различные дозы препаратов и инкубировали в течение 24 ч. Затем монослой клеток обрабатывали по описанной выше методике. Параллельно исследовали метоблоизм контрольных культур, не обработанных индукторами интерферона. В экспериментах использовали следующие коцентрации препаратов: 62,125 и 250 мкг/мл.

При обработке клегок препаратом Саврац в течение 24 часа в дозе 250 мкг/мл биосинтез белка незначительно подавляется /на 5-Ю%/ рис.34/. Биосинтез не снижается при одновременном внесении препарата Саврац в концентрации 250 мкг/мл и Н3-ури-дин /рис.35/. Незначительная ингибиция биосинтеза ДНК наблюдается при обработке вонослоя препаратом Сэврац в концентрации 250 мкг/мл как при контакте монослоя с препаратом на 24 ч.,так и на 4 часа /рис.33/. В концентрациях 62 и 126 мкг/мл препарат не влияет на биосинтез белка и нуклеиновых кислот.

Аналогичная зависимость выявляется при биосинтезе белка , препаратом Гомицел /рис.36/. Биосинтез белка подавляется на 10% после внесения препарата на монослой культур клеток в дозе 250 мкг/мл. Биосинтез РНК также незначительно снижается при контакте клеток с препаратом в течение 24 часа посла одновременного внесения препарата в дозе 250 мкг/мл с радиоактивным предшественниками /рис.35 и 37/. Надо отметить, что минимальное ингибирующее действие препаратов Гомицел и Саврац на биосинтез ДНК наблюдается при всех использованных концентрациях /рис.32 и 33/.

Анализ указанных экспериментальных подходов воздействия

100

70 о— —- — —о-» I

X---. д.

-х —à в -X б

Рис #8,2.

50 э---о а ч I zè в

70

Рис. 33. 50 ть Влияете индукторов интерферона на биосинтез ДНЕ /рис.82-Гоми~ щей, 83-Саврац/ в культуре клеток эмбрионов кур в зависимости от доз« препаратов, а/нпреярваригельная обработка культур клето: препаратами за 24 часа до внесения предшественников, б/»обрадо< ка культур клеток препаратми за 4 часа до внесения меченных со^ динаний» в/-внесение в культуральную жидкость радиоактивных предшественников за 4 ч. до обработки препаратом*

130

100

70 sp a

A / ч* та

К ъ ъ б

Рис Ж

50

125

130

70

250 -о 0

100-Г" I мкг/мл»

Рис «86.50

125

130

100

70

Рис »35

100

70

Йч \ ^ в Л

К 4 ч а

-о

Д038,МКГ/ МЛ,

50

250 х /

Л ■ \ . \ к 4

Доза, шш/т

JL»,

Рис.37. 50

Влияние индукторов интерферона на биосинтез белка/рис.34-Сав-рац,85-Гомицел/, РНК/рис,85~Саврац, 37-Гошце л/ в культуре клеток эмбрионов кур в зависимости от дозы препаратов. а/~пред варительная обработка культур клеток препаратами за. 24 часа до внесения предшественников, б/~обработка культур клеток препаратами за 4 час© до внесения меченных соединений, »/-внесение в культуральную жидкость радиоактивных предшественников за 4 час; до обработки препаратом. на клеточный метаболизм препаратов Саврац и ГОмицел показывает, что выявлены аналогичную закономерность. При обработке исследуемыми препаратами незначительно снижается в основном синтез клеточный ДНК. Незначительное подавление наблюдается при всех описанных случаях в дозе препаратов, равной 250 мкг/мл. Следуе; отметить, что отмечавны! уровень влияния препаратов на биосинтез клеточных макромолекул является ощибкой эксперимента.

Таким образом, Саврац и Гвмицел оказались оригинальными препаратами, обладающими высокой интерферониндуцирующей активностью в кулвтурах клеток и не влияющими на биосинтез клеточных макромолекул в зависимости от дозы и времени контакта их с клетками фибробластвв ".V кур.

8.2. Антипролиферативная активность растительных индукторов интерферона в опухолевых кулвтурах клеток.

Одним из многочисленных эффектов системы интерферона является ее противоопухолевые действие. Достаточно детально изучено торможение пролиферации злокачественных клеток ин витро /Ш,88,в00»205/ -иди вадерщ роста опухолей ин виво /73,74,82, 164,239^331/.^

Анализ данных литературы позволяет предположить, что противоопухолевый эффект ин виво являеься результатом целого комплекса событий и что участвуют в нем различные механизмы иммунологического ответа. В то же время интерферон и его индукторы могут непосредственно ингибироватв деление опухолевых клеток как ин витро/200,205,838/, так и ин виво/32,238,325,343,373а/.

- 256

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Сайиткулов, Аликул Мамаякибович, 1995 год

1. Аксенов О, А. , Бреслер С. Е. , Закабудин А. 1. и др. - Лабораторное и клиническое исследования биологической активности комплекса поли (Г), поли (Ц). - Вопр. вирусол. , 1978. N 4, с. 466-470.

2. Амитина ЕЕ- Закономерности интерферонообрааовании индукторов разной природы. Автореф. на канд. дисс. (Вирусология - 03. 00. 06) - 1985.

3. Амитина Е Н, Завизион Б. А., Тазулахова Э. Б. Выделение интерферона из органов. - В сб.: Методические рекомендации по применению современных методов исследования в вирусологии. М. 3 1984, с. 44-46.

4. Амитина ЕЕ , Тазулахова Э. Б., Ершов Ф. Е Инозинле-кезависимая продукция интерферона in vivo и in vitro. Вопр. вирусол. , 1984, N 3, о. 310-312.

5. Анджапаридзе О. Г., Бектемиров Т. А., Бургаеова М. Е -Влияние комплекса поли (И). поли (Ц) с поли L-лизином на тече-нииие осповакцинальной индукции у обезьян. Вопр. вирусол. 19774 N 3, с. 339-343.

6. Андрукович Е Ф., Голикова Т. И. , Костина С. Г. В кн.: "Новые идеи в планировании эксперимента". Под ред. Налимова В. В. Е , Наука, 1969, с. 140-153.

7. Арипов У. А., Сахибов А. Д. , Касымов Б. 3. и др. Изучение кумулятивных свойств и распределения нового иммунодеп-рессивного соединения - Зим. фарм. журн. 1983, N 8, с. 908-911.

8. Анджапаридзе О. Г., Бектемиров Т. А., Бургаеова М. Е и др. Продукция интерферона при различных способах введения модифицированного поли (И). поли (Ц). - Вопр. вирусол. 1981, N 4, с. 407-410.

9. Аспетов Р. Ф. , Новохатский А. С,} Носик Д. а и др. Человеческий иммунный интерферон: продукция и действие. - Еопр. вирусов 1984, N2, с. 240-245»

10. Асланов X. А., Ауелбеков С. А. , Оайиткулов А. М. -Низкомолекулярные индукторы интерферона. В кн: Проблемы и перспективы развития химии природных и физиологически активных веществ. 1988. Ташкент, "Фан", с. 119-154.

11. Барам Е И., йсмаилов А. И., Биктимиров Л и др. Производные госсипола и физиологическая активность. - Б кн,: Проблемы и перспективы развития химии природных и физиологически активных веществ. Ташкент. "Фан". 1988. с. 78-100.

12. Барам Е И., Пайзиева Р. 3. , йсмаилов А. Л и др. Б сб.: "Природные полифенолы и их производные - противовирусные препараты и индукторы интерферона". Ташкент. "Фан".

13. Баррель сон л д. //Будущее науки Ж ,1985, Вып. 18, с. 55-57.

14. Бакунц К А., Геворкян М. Г., Тазулахова 3. Б. и др. -Влияние высокомолекулярных индукторов интерферона (де РНК) на адсорбцию вируса. Еопр. мед. химии. - 1990, Т 36. М 2, с. 35-37.

15. Бектемиров Т. А., Бургаеова М. Е , Анджапаридзе О. Г. -Индукция интерферона у обезьян комплексом поли (И), поли (Ц) с поли Ь-лизином. Вопр. вирусол. , 1976, N 5, с. 536-539.

16. Богомолова Е С., Суекова В. С., Чернова В. А. и др. -Содержание в крови, распределение по органам и выделение из организма проспидина в зависмости от способа его применения. -Фармакология и токсикология. 1976, N 6, с. 742-746.

17. Бутов Ю. С., Хриеток В. К , Сомов Б. А. и др. Лечение госсиполом некоторых дерматоэов вирусной этиологии. - В сб.:

18. Ма®орнсыиа Вооооюоп. тъояф* по ноолодопапню логет.роо?зэопг1ык- 3 арастений и перспективы их использования в производстве лекарственных препаратов". М., 1972, с. 217-218.

19. Васильев IL С. , Суздалева В. В. Проблемы гематологии и переливания крови. 1986, Часть II, Вып. 7. Т. 3.

20. Вайнштейн В. А. Исследование механизма полимерной соллюбилизации полиеновых макролидных антибиотиков методом гель-хроматографии. - Хим. фарм. гкурнал. 1989, N 7, с. 859-883.

21. Вермель Е. Е , Кругляк С. А. Противоопухолевая активность госсипола в опытах на перевиваемых опухолях. Вопросы онкологии, 1983, т. IX, N 12, с. 39-43.

22. Вильнер JL К , Коган 3. К , Наумович Е Г. и др. Зависимость противовирусной активности комплекса поли (Г), поли (Ц) от размера непрырывных участков поли (Ц). - Вопр. вирусол.1988, N 3, с. 331-335.

23. Вильнер JL М. , Лашкевич В. А. Влияние виразола на противовирусную активность поли (Г), поли (Ц) и других полинукле-отидных интерфероногенов. - Антибиотики, 1984, Т. 26, N 6, с. 450-453.

24. Вильнер JL М. , Тимковский А. Л , Тихомирова- Сидрова ЕС.- Биологическая активность и структурные особенности по-линуклеотидных интерфероногенов. Вирусология, Е , 1977, Т. 8. -Молекулярная биология вирусов, с. 114-158.

25. Вильнер JL Е Влияние размера непрырывного участка поли (Г) в комплексе поли (Г,А), поли (Ц) на их интерфероноген-ную активность и способность стимулировать формирование иммунитета. - Вопр. вирусол. , 198,, Т. 31, N 6, с. 697-700.

26. Виноград Е А. Эффективность интерферона и его индукторов при экспериментальной хламидийной инфекции. - Авто-реф. канд. диее. , ( Вирусология - 03.00.09) - М. , 1990 г.55 4 ~

27. Вирник А. Д. , Смешко В, А., Хомяков К. Т. Модификация свойств лекарственных веществ путем присоединения их к полимерам. - Полимеры в медицине, часть I, 1978, Т. 6, N 4, с. 191-209.

28. Вирник А. Д. , Смешко В. А., Хошков К.13. Модификация свойств лекарственных веществ путем присоединения их к полимерам. - Полимеры в медицине, часть II, 1977, Т. 7, п 1, о. 27-55.

29. Вичканова С. А. , Горюнова Л В, Изучение вирулицидной активности госсипола ин виво. -"Антибиотики". 1968, N 7, с. 828-830.

30. Вичканова С. А., Ойфа А. И., Горюнова Л В. -К вопросу о противовирусных свойствах госсипола при экспериментальной гриппозной пневмонии. -"Антибиотики", 197*0. N 9, о. 1071.

31. Воронина Ф. В., Шапошникова Г. К , Кузнецов В. Е Ан-типролиферативная активность различных препаратов челевеческих кнтерферонов. - Вопр. вирусол. 6 1987, Т. 32, N 3, о. 329-334.

32. Вотяков В. И. Актуальные задачи в научной разработке соединений с антивирусными свойствами. - В сб.: "Молекулярная биология вирусов, химиотерапея и химиопрофилактика вирусных инфекций". Минск. 1974, с. 10-24.

33. Грабовека В. О. Влияние индуктора интерферона на экспериментальную опухоль мышей. В сб.: Современные проблемы медицинской вирусологии, Рига, 1987, с. 82.

34. Гребенча С. В. Изучение лечебного действия сочетан-ного применения де РНК и вакцины у мышей, зараженных уличным вирусом бешенства. - В кн.: Индукторы интерферона, М. , 1982, о. 140-146.

35. Гребенча С. В. , Киселева А. О. , Барине кий И. Ф, Изучение защитного действия сиденоцитов мышей линии СБА, иммунизированг 5 =ных интактированной неконцентрированной антирабической вакциной. Вопр. вирусол. 1986, б, с. 691-694.

36. Гребенча С. В., Носик Е Е , Ершов Ф. И., Баринский И. Ф. -Профилактическая и лечебная активность индуктора интерферона у мышей, зарашнных в мозг уличным вирусом бешенства. Вопр. вирусол. } 19835 Т. 28, N1, о. 71-74.

37. Григорян С. С. Индукторы интерферона: действие на ин-терфероновый статус в норме и паталогии. Докт. дисс. в виде доклада, (Вирусология - 03. 00.06) - М. , 1992.

38. Григорян 0.0., Ершов Ф. И., Подгородниченко В. К и др. Индукция интерферона при пероральном введении высокомолекулярных полинуклеотидов. - Вопр. вирусол. 1986, N 3, с. 338-342.

39. Григорян С. С., Симонов А. Е , Иванова А. М. , Ершов Ф. И. , Противовирусная активность амиксина, заключенного в липоеомы, - Вопр. вирусол., - 1988, 3, с. 302-305.

40. Григорян С. С., Ершов Ф. И., Поверенный А. М. и др. -Особенности продукции интерферона при энтеральном введении индукторов. Вопр. вирусол. , 1988, И1,с. 67-70.

41. Григорян С. 0., Поверенный А. М. , Ершов Ф. И. Вазоли-даторы как индукторы интерферона. - Вопр. вирусол. 1987, N 2, о. 204-208.

42. Григорян С. С. , Ершов Ф. И. , Поверенный А. М. и др. -йнтерферониндуцирующая активность заключенных в липоеомы двуспиральных полинуклеотидов и пути ее повышения. Вопр. вирусол. , 1987, N 3, о. 352-357.

43. Григорян С. С. , Иванова А. Ж , Ершов Ф. Л Противовирусная активность амиксина и его влияние на интерфероновыйстатуо при гепатите мышей. Вопр. внруоол. , 1890, N 2, о. 138-140.

44. Душанбиева С., Баринский Й.Ф., Асланов Х.А. Противовирусная активность ГСМ при герпетической инфекции. - В кн.: "Ери-родные полифенолы и их производные - противовирусные препараты и индукторы интерферона". Ташкент, "ФАН". 1981, 0. 102-108.

45. Душанбиева 0., Вагабов P.M., Баринский Й.Ф. и др. Противовирусное действие ГСН на модели вирусов группы бешенства. В кн.: "Природные полифенолы и их производные - противовирусные препараты и индукторы интерферона". Ташкент, "ФАН". 1981, С. II5-II9.

46. Дятлова Н.Г. Высокомолекулярные аналоги комплекса полирибогуанилата с полирибоцитидилатом. Автореф. дисс канд.хим. наук. Л., 1989.

47. Ершов Ф.И. Индукторы интерферона: Итоги и перспективы. -В кн.: "Перспективы научной разработки противовирусных веществ"., Минск, 1978, с. 25-28.

48. Ершов Ф.И. -Механизм действия интерферона. "Успехи современной биологии"., 1974, 77, N 3, с. 369-381.

49. Ершов Ф.И. Молекулярная биология интерферона: "Молекулярная генетика, микробиология и вирусология", 1983, N 6, с. 10-15.

50. Ершов Ф.И., Ауелбеков С.А., Асланов Х.А. Связь структуры и функции у низкомолекулярных индукторов интерферона.- В кн.: "Молекулярная биология вирусов"., Наука, - 1985, с. 209-220.

51. Ершов Ф.И., Григорян С.С., Еремерман И.Б. и др. Антибиотики, 1981, Т. 26, N 8, с. 617-620.

52. Ершов Ф.М., Баринский И.Ф., Подчерняева Р.Я. и др. Иммуностимулирующий эффект индукторов интерферона. - Вопр. вирусол., - 1983, N 4, с. 74-78.

53. Ершов Ф.И., Жданов В.М. Интерферон и гомеостаз.- Вести. АМН СССР, 1985, N 7, с. 35-40.

54. Ершов Ф.И., Беломогова Т.О., Готовцццева Е.П. и др. -Интерфероновый статус у людей в норме и при аллергических заболеваниях.- "Интерферон 85м. Тбилиси, 1985, с. 84-85.

55. Ершов Ф.И., Жданов В.М. Клинически перспективные индукторы интерферона. - В сб.: "Индукторы интерферона"., М., 1982, с. 7-18.

56. Ершов Ф.й., Масагутова Г.В., Фомина А.Н. Интерферонин-дуцирующая активность ГСН и ГБК при пероральном введении.- В сб. "Природные полифенолы и их производные противовирусные препараты и индукторы интерферона"., Ташкент, "ФАН"., 1981, с. 99-101.

57. Ершов Ф.И., Мощик К.В., Григорян С.С. Оптимизация схем использования индукторов интерферона.- "Антибиотики". 1982, N 4, с. 280-284.

58. Ершов Ф.й., Соколова Т.М., Кислинг У. Функциональная идентификация продуктов трансляции информационных РНК интерферона и антивирусного бежа. - "Иммунология", 1981, N 3, с. 71-75.

59. Ершов Ф.И., Новохатский A.C. В кн.:"Интерферон и его индукторы", "Медицина", М., 1981.

60. Ершов Ф.И., Новохатский A.Ö. Индукторы интерферона: Итоги и перспективы. - В кн.:"Индукторы интерферона". Рига, 1981,с. 7-18.

61. Ершов Ф.й., Тазулахова Э.Б. Иммуномодулирущие свойства индукторов интерферона,- Антибиотики и химиотерапии, 1989, N 4, с.270.276.

62. Ершов Ф.И., Тазулахова З.Б., Ермольева З.В. Продукция интерферона некоторыми арбовирусами группы А. - Антибиотики, 1966, N I, с. 32-35.

63. Ершова Ю.А., Минакова О.М., Чернова В.А. Об антимитоти-ческой активности проспидина. - Фармакология и токсикология. 1973, N 5, с. 79-81.

64. Жданов В.М., Гайдамович О.Я. Общая и частная вирусология, М., Медицина, 1982.

65. Жданов В.М., Галячов P.A. Состояние и перспективы развития химиотерапии вирусных инфекций. - В кн.: "Молекулярная биология вирусов, химиотерапея и химиопрофилактика вирусных инфекций", Минск, 1974, с. 3-9.

66. Жданов В.М., Ершов Ф.И. Роль интерферона в гомеостазе. - Вопр. вирусол., 1983, N 6, с. 757-761.

67. Зайцева О.В., Тазулахова Э.Б., Ершов Ф.И. Выделение и характеристика информационной РНЕ репрессора интерферона.- Антибиотики, 1980, N 3, с. 218.

68. Зейтленок М.А. Физиология системы интерферона. - В кн.:"Образование и действие интерферона", Рига, 1972, с. 7-78.

69. Земсеков В.М. Синтетические пожнуклеотиды как неспецифические стимуляторы иммунологической системы организма. - "Успехи современной биологии", 1973, Т. 76, вып. 1(4). с. 3-20.

70. Зубова О.В., Кирш Ю.Э., Лебедова Т.О. и др. ДАН СССР, 1969, Т. 186, N 2, С. 477-480.

71. Каракулов Р.К., Поверенный A.M., Ершов Ф.И. и др. Эффект комбинированного воздействия индуктора интерферона, облучения и 5-фгорурацила на саркому 37-мышей. - Вопросы онкологии, 1984, XXX, n 2, с. 69-76.

72. Кабиев O.K., Балмуханов С.Б. Природные полифенолы -перспективный класс противоопухолевых и радиопотенцирующих соединений. М., Медицина, 1975, с. 24-34.

73. Каспаров A.A., Чегланов Ю.А. Кератопластика в лечении герпетического кератита, Реконструктивная офтальмохирургия, М., 1979, с. 24-27.

74. Каргин В.А., Плата H.A. Полимеры в медицине. - Вестник АН СССР, 1969, N 6, с. 74-78.

75. Краснов М.М., Каспаров A.A., Войцеховская A.A. и др. -Иммуностимулирующая терапея офтальмогерпеса.- В сб.:"Индукторы интерферона", М., 1982, с. I55-I6I.

76. Кирш Ю.З., Соколова Л.В. Поливинилпирролидон и лекарственные позиции на его основе, способы их получения, Хим. фарм. журн., 1983, N б, с. 711-720.

77. Козинер В.В. Патология, физиология и эксперим. терапея, 1958, 2, N 3, с. 45.

78. Кочеткова В. А., Воронцова I.E. Экспериментально-клиническое изучение пролонгации действия ауронтила с помощью по-ливиншширролшдона. - В сб.: Материалы конференции по вопросам лекарственной терапии в онкологической клинике. - Л., 1964, с. 8687.

79. Лаврухина Л.А., Посевая Т.А., Баринский И.Ф., Ершов Ф.И. Противоопухолевый эффект отечественного препарата рекомбинантно-го L - интерферона (реаферона) в эксперименте. - Вопр. вирусол., 1989, N 3, с.312-315.

80. Лаврухина Л.А., Ермов Ф.И. Антипролиферативный эффект индукторов интерферона. - Вопр. вирусол., 1985, N 4, с. 446-449.

81. Лашш Г.Ф. Сравнение выборочных долей. - В кн.:"Биометрия", М., "Высш. школа", 1980, с. 104-107.

82. Лозицкий В.П., Буйко В.П., Пузис Л.Е. К дискуссии о новой стратегии лечения вирусных заболеваний. - Вопр. вирусол., 1988, N 3, с.375-377.

83. Мавлянов Г.Т., Ауелбеков С.А., Асланов Х.А. Выделение и изучение свойств интерфероноподобного ингибитора вирусов из нормальной сыворотки крови человека. - Хим. природ, соед., 1986, N 2, с.210-215.

84. Майчук Ю.Ф., Грипась К.А., Мальханов В.Е. В сб. :"Букле-озидц, производные бициклогептена и адамантана, другие антивирусные вещества", Минск, 1981, с. 191-194.

85. Масагутова Г.В., Фомина А.Н., Мирютова Т.Л. Интерферониндуцирующей активности низкомолекулярных индукторов в культуре лейкоцитов человека. - В сб.:"Индукторы интерферона", М., 1982, с. 82—86.

86. Малиновская В.В., Литовченко В.Г. Влияние различных препаратов интерферона на синтез ДНК. -Вопр. вирусол., - 1985, Ы 4, 417-419.

87. Майборода А.Д. Вирусный гепатит мышей. - Вопр.вирусол., 1988, N 6, с. 645-651.

88. Мартынова В.Р. -Чувствительность возбудителя паратрохомы к действию физико-химических факторов и химиотерапевтических препаратов. -Дисс. канд. биол.наук, 096, НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи РАМН, М., 1969, с. 173.

89. Мезенцева М.В. Биологическая активность новых отечественных индукторов интерферона при экспериментальной гриппозной инфекции. - Автореф. канд.дисс. "Вирусология" -03.00.08. - М., 1993.

90. Менткович Л.М., Хасман Э.Л., Жданова Л.В. Усиление фаго цитирующей активности мононукле арных клеток крови человека гомологичными интерферонами. Вопр.вирусол., 1984, Т.29. N 2, с.188-190.

91. Мирзаабдуллаев А.В., Асланова Д.Х., Ершов Ф.И. Синтез и противовирусная активность некоторых производных госсипола. -В кн.:"природные полифешлы и их производные - противовирусные препараты и индукторы интерферона", Ташкент, "ФАН", 1381, с. 129-134.

92. Мощик К.В., Гребенюк В.Н., Ершов Ф.И. Лечение гениталь-ного герпеса левамизолом в комбинации с мегосином. - Вопр „виру-сол., 1982, N5, с.94-97.

93. Мощик К.В., Гребенюк В.Н. Терапевтическая эффективность левамизола при генитальном герпесе. - В сб.:"Индукторы интерферона", М., 1982, с. 166-172.

94. Мусаев У.Н., Хван P.M., Ауелбеков С.А. и др. Сополимер малеинового ангидрида с N-метакрилоиланабазином, обладающий противовирусной и интерферониндуцирующей активностью. - Авт. свид. N 866989 (ДСП -не подлежит публикации в открытой печати).

95. Наджимутдинов Ш., Сарымсаков A.A., Усманов Х.А. В кн.:-"Некоторые аспекты синтеза полимеров медицинского назначения", Ташкент, "ФАН", 1978, с.261.

96. Носик H.H., Лаврухина Л.А., Ершов Ф.И. Защитное действие двунитовых комплексов - индукторов интерферона при энцефало-миокардита мышей.- Бюлл. эксперим.биол. и мед. 1984, Т.97, N 4, с.441-448.

97. Носик Д.Н., Корнеева М.Н., Корсун Н.С. и др. Поиск препаратов, подавляющих репродукцию вируса СШЩ.- Вопр. виру сол., 1988, N I, с.34-37.

98. Носик H.H., Ершов Ф.И.- Клиническое использование интерферона и его индукторов. -Антибиотики, 1980, Т.25, N 9, с.695-700.

99. Носик H.H., Ершов Ф.И., Козловский М.М. и др. Мнтерфе-рониндуцирующая и противовирусная активность сополимеров малеино-вого ангидрида. - Вопр.вирусол.s 1986, Т. 36, N 5, с. 605-609.

100. Новохатский A.C., Ершов Ф.И. Феномен рефрактерности в противовирусном действии синтетических полинуклеотидов. - Антибштики, 1973, Т. 8, N 3, с.713-718.

101. Оболенская В.В., Щегилева В.П., Аким Г.А. и др. В кн.:"Практические работы по химии и целлюлозы", М., 1965, с. 411.

102. НО. Обросов-Серова Н.П., Фомина А.Н., Слепушкин А.Н. и др.-Изучение интерферониндуцирующего и защитного действия полигуацила при экспериментальной гриппозной инфекции.- Вопр.вирусол., 1981, I 4, с. 423-428.

103. I. Озорина Р.Д., Ульянов A.M., Сорвачев К.Ф. Метод приготовления гомогенных образцов тканей и крови для жидкостного счета. "Биологические науки", 1981, N 4, с.100-102.

104. Подчерняева Р.Я., Щипанова М.В., Носик H.H. и др. Комбинированные использование индукторов интерферона с рекомбинантны-ми вирусами гриппа для защиты от заболевания.- Вопр.вирусол., 1984, Т.29, N 2, с. 173-175.

105. Педанова В.М., Сморочков А.П., Фуреч Н.М. и др. Аэрозоли придигиозана в лечении не специфических заболеваний органов дыхания у детей.- Антибиотики, 1979, 1 8, с.632-634.

106. Покидишева Л.Н., Гульевич Н.Е., Лаврухина I.A. -Антиклеточные действия интерферонов различного происхождения. -Вопр. виру сол., 1982, N2, с.32-34.

107. Роздайбедин С.Н. Клиника ж диагностика хламидийных уретритов у мужчин. -Врачебное дело, 1987, N I, с.93-96.

108. Розеренов Г.И. Автоматизация анализа математических моделей эпедимических процессов. - В сб.:"Математические методы в зпедимиологии и микробиологии", Труды Пастера, Л., 1979, Т.51, с.33-46.

109. Разводовский Е.Ф. -Фармакологически активные полимерные вещества. В кн.:Химия и технология высокомолекулярных соединений. (Итоги науки и техники). М,, 1976, Т.10, с.61-95.

110. Развадовский Е.Ф. Синтетические полимеры в фармакологии. - В кн.-"Успехи химии и физики полимеров", М., Химия, 1973,с. 302-328.

111. Романова М.Н., Белоусова A.M., Романова H.H. Действие алкилирующих агентов на АТФ-азную активность митохондрий печени. -Биохимия, 1972, N , с.846-850.

112. Рябченко В.П., Шагеева М.У., Носиров С.Х., Зияев Х.Л. -Исследование гепатотропного действия соединения ЖЯ-6 индуктора интерферона фенольного типа. В сб.:1-конф. биохимиков Узбекистана, Ташкент, ноябрь, 1986.

113. Самгин М.А., Баринский И.Ф., Душанбиева С. и др. Экспериментальное и клиническое изучение нового индуктора интерферона - препарата Мегосин. - В сб.:"Индукторы интерферона", 1982, М., с.162-166.

114. Сидорова Н.С., Бреслер С.Е., Вильнер Л.М. и др. -Перспективы биоорганической химии в создании новых лекарственных препаратов. -В сб.: Тезисы докл. Всесоюзн. симпозиума. Рига, 1982, с.148.

115. Садыков A.C., Вичканова С.А., Исмаилов А.И. и др. Изучение противовирусных свойств госсипола в эксперименте и в клинике. - Экспресс-информация. Новые лекарственные препараты. 1983, N 10, с.18-22.

116. Садыков A.G., Асланов Х.А., Ауелбеков С.А. -Низкомолекулярные индукторы интерферона. Ташкент, "ФАН", 1981, с.3-29.

117. Садыков A.C., Ершов Ф.И., Новохатский A.C. и др. В кн.: Индукторы интерферона. Ташкент, "ФАН", 1978, с. 305.

118. Сумин В.И. Изучение фармакокинетики физиологически активных производных госсипола. - Автореф.канд.дисс. 02.00.10. -Ташкент, 1990.

119. Сунамато Дзюндзо, Ивомато ИИеси. Активация клеток. - В кн.:"Биополимеры", М., Мир, 1988, с.446-456.

120. Сайиткулов A.M., Халмуратов Х.А., Ауелбеков O.A. и др. -Интерферониндущруадая активность производных флуоренона, Узб. би~ ол.зкурн., 1988, N 6, с.5-9.

121. Сидорова Н.С., Коган Э.М., Платонова Г.А. и др. -Синтез модифицированных полирибонуклеотидов. В кн.:"Метода получения и анализа биохимических реактивов", Юрмала, 1987, с.240.

122. Смороданцев A.A. Исследования по сравнению индукторов интерферона у людей и животных. -Acta Mol. et med.germ., 1979, Y.33, N 5-6, P. 867-871.

123. Смороданцев A.A., Аксенов O.A., Константинова И.К. и др. Сравнительное исследование токсичности пож (Г).поли (Ц) и поли (И).поли (Ц) на различных объектах. Вопр.вирусол., 1978, N 2, с.201-206.

124. Соловьев В.Д., Хесин Я.Е., Гулевич Н.Е. и др. Изучение связи индуцированного интерферона антивирусного состояния с хромосомным набором культур клеток человека. - Доклады АН CCGP, 1978, Т.243, N 4, с.1069-1071.

125. Сохин O.A., Гордленко С. Л. Современные проблемы в медицинской вирусологии. В сб.: Тезисы докл.конф.мол.ученых Инст.-микробиол. АН Латв. ССР, Рига, 1987, с.77.

126. Тазулахова Э.Б., Нестерчук С.Л., Мезенцова М.В. и др. -Интерфероновые реакции различных популяций лимфоцитов инбредных линий мышей с разной степенью чувствительности забадного энцефаломиелита лощадей. Вопр.вирусол., 1989, N I, с.72-96.

127. Тазулахова Э.Б., Чижов H.H., Борисова Н.Г и др. Участие иммуноцитов в продукций интерферона в ответ на продукции ароматическими углеводородами, Антибиотики, 1991, Т.36, N 10, с. 2831.

128. Тазулахова Э.Б. Закономерности индукции и продукции а ß 7 -интерферонов. Автореф.докт. дисс. -03.00.06. 1986.

129. Тазулахова Э.Б., Амитина H.H., Ершов Ф.И. -Инозиплекс стимулирует продукцию интерферона у мышей. В сб.: Антивирусные вещества, Минск, 1983, с.107.

130. Тимковский А,Л. Структурная организация полинуклеотид-ных индукторов интерферона. - В cd.:"Индукторы интерферона", Рига, 1981, с.52-65.

131. Тимковский А.Л. Исследование условий образования и структуры комплекса полирибогуаниловой и полирибоцитидиловойкислот с целью получения высокоактивного противовирусного препарата. Автореф.дисс. канд. биол.наук. Л., 1975.

132. Ушаков О.Н. Полимерные направления в химиотерапии. -Вестник АН ССОР, 1964, N 8, с.47-52.

133. Ушаков С.Н. Полимерные лекарственные соединения. - М.: Медпром. GCCP. 1963, N 8, с.5-13.

134. Фарбер H.A., Кетиладзе Е.С., Ершов Ф.И. и др. Эндогенный интерферон при вирусном гепатите В. - Вопр.вирусол., 1984, N I, с. I09-III.

135. Фрик Г., Прейснер 3. Выделение гранулоцитов человека. - В кн.:"Иммунологические методы", М., Мир, 1979, с.328-345.

136. Хаджибаева Г.С., Латыпова Р.В. Интерфероногенная активность батридена в культуре ткани. - Вопросы инфекционной и неинфекционной патологии. Ташкент, 1976, с.249-251.

137. Хван P.M., Бабаев Т.М., Мусаев У.Н. Синтез N-замещеяных метакриламндов алкалоидов. - Узб.хим.журн. 1982, N 4, с.30-33.

138. Хван P.M., Холикова Ф.Р. Влияние условий синтеза сополимеров на их фармакологическую активность. - Химико-фармацевтический журнал. -1979, N 12, с.16-20.

139. Хван P.M., Мусаев У.Н., Бабаев Т.М. и др. Синтез однородных сополимеров на основе N-метакрилоиланабазина с Н-метакрилоижшперидином. -В сб. :Физико-химические основы синтеза и переработки полимеров". Горький, 1979, N 4, с.13-17.

140. Хван P.M., Мусаев У.Н., Насыров С.Х. Синтез фармакологически активных однородных сополимеров на основе акриловых производных алкалоидов. - В сб.:"Синтетические полимеры медицинского назначения", Дзержинск, 1979, с.60-61.

141. Хомяков К.П., Вирник А.Д., Роговин З.А. Пролонгирование действий лекарственных препаратов путем использования их в смеси с полимерами или присоединением к полимерам. - Успехи химии, 1964, Т.33, N 9, C.I054-I068.

142. Чижое Н.П. Механизмы формирования резистентсности вирусов к хнмиопрепаратам. - Вопр.вирусол., 1985, N 3, с.266-279.

143. Чижов Н.П., Чурносов Е.В. Математическое моделирование влияния индукторов интерферона на развитие вирусной инфекции. -Вопр.вирусол., 1988, N I, с.94-98.

144. Чижов Н.П., Борисов М.А.- Структура и биологическая активность низкомолекулярных индукторов интерферона. Антибиотики и мед.биотехнол., 1987, 32, N 9, с.706-715.

145. Четверикова Л.К., Поляк Р.Я. Молекулярные и клеточные основы эффектов интерферона. - Молекулярная генетика, микробиол. и вирусол., 1987, N 6, с.9-17.

146. Шабад Л.М. В кн.: "Предрек в экспериментально морфологическом аспекте"., М., Медицина, 1967, с.382.

147. Шамансурова I.A. рестшраторный хламидиоз у детей. -Автореф.дисс.канд. M., 1988.

148. Шаткин a.a. Проблемы трахомы и паратрохомы (Географические распространение, биология возбудителя и их классификация). Автореф. дисс.док.мед.наук., 1966.

149. Шубладзе А.К., Гайдамович С.Я. В кн.-.Краткий курс практической вирусологии., 1954, с.55-56.

150. Щербакова Э.Г., Литвинов А.Н., Жиганов В.Е. и др. Изучение противовирусного действия нового низкомолекулярного индуктора интерферона. - Антибиотики, 1976, Т.21, N 9, с.838-842.

151. Эмануэль Н.М. Ингибиторы свободно-радикальных реакций и перспективы их применения в экспериментальной онкологии. В кн. Пути изыскания и синтеза противоопухолевых препаратов.

152. Шнурникова И.О., Вирник А.Д., Николаева Н.С. и др. Получение модифицированных целлюлозных волокнистых материалов обладающих антивирусной активностью. - РЖХ, 1983, М., 17, 5. Т.П.М.

153. Ямамито Киеаки, Танимато Матенко. Легко растворимые твердые препараты дипиридамола (Заявка N 62-255425, Япония, МКИ, A6IK, 31/505)- PIX, 1988, 240386П.

154. Baglioni С., Nilson Т.М. -The action of interferon of the molecular level. -Am.Sci., 1981, v.69, P.392-399.

155. Baglioni 0. Interferon-induced eimsymatic activities and their role in the antiviral state. Cell., 1979, v.17, P.225-264.

156. Ball L.S., White S.N. Effect of interferon Protreatment on coupled transcription and translation in eelefrue extracts of primary chich embryo cells-virology, 1978, N 84, P. 496-508.

157. Betts R.K., Douglas E.G., Gorge S.D., et all. Isopri-nosine in experimental Influenze A.infection in volunteers. Abst. 8 th Ann Meet Amer.Soc.Microbiology., Las-Vegas., Nevada, 1978.

158. Bischoff James R., Samuel Charles E. Mechanism of Interferon action: Activition of the human P 1/ elF-2 protein kinase by individual reovlras s-class mRNAs: S1 mRNA is a potent activator relative to S4 mRNA. - Virology. - 1989, 172, N 1, P.106-115.

159. Billan A. The clinical application of fibroblast lilterferon-an overwiew. - "led. Oncol, and Tumor. Pharmacother"., 1984, 1, N 2, P. 87-96.

160. Black D.R., Eckstein P., De-Clercq E., Merigan T. //Studies on the toxicity and antiviral activity of various Polynucleotides // Antimicrob. Agents Chemother., 1973, v.3, P.198-206.

161. Blalock J.B., Stanton J.D. Common pathways of interferon and hormonal action. - Nature, 1980, v.283, P.406-408.

162. Blackman M.J., Morris A.G. Gamme interferon production and cytotoxicity of spleen cells from mill infected with Semliki forest virus J.Gen.Virol., 1984 , 65, N5, P.955-961 .

163. Blalock J.E., Georgiades J.A., Langferd M., et all. -Purified human immune interferon has more patent anticellular activity than fibroblast or leukocyte interferon. J.Cell. Immunol., 1980, v.49, P.390-394.

164. Braun M., Levy H. Interferons as modifieres of immune responses. - Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 1972, v.141, P.769-776.

165. Bocci ?. Distribation of interferon in budy fluids and tissues. -Tex.Rep.Biol., Med., 1977, v.35, P.436-442.

166. Bocci 7. Production and role of interferon in phisio-logical conditione. - Biol., Rev., 1981, 56, P.49-85.

167. Bocci., Muscelotta M., Paulasu L., Grasso G. The phi-siological interferon response. II Interferon is Present in lymph but not in plasma of healthy rabbits./J.Gen.Virol., 1984, v.65, P.101 -108.

168. Bonina L., Orzalesi., Merendino R. et al. Structure -actuvuty relationship of new antiviral compounds. - Antimicrob.

169. Agents Chemother., 1982. v.22, P.1067-1069.

170. Borden E.G., Hogan T.P., Yolliel J.G. Comparative antiprolefirative activity in vitro of natural interferon a and p for diploid and transformed human cells. - Cancer. Res. 1982 , 42, p. 4948.

171. Borden E.G., Murphy P. The interferon refractory state in vivo and in vitro stadies of its mechanism. - J.Immunol., 1971, v.106, P. 134-143.

172. Borden E., Witt P., Kvam D. et al. An effective orol inducer of interferon in humans. - J. interferon Res., 1991, 11, Suppl. N 1, P.92.

173. Borecky L.V. -The Perspectives of interferon and inducers therapy. Contr.Oncol.Karger-Basel. 1984, v.20, P.318-332.

174. Borecky L.V. 20 Ialire nach Entdeckung des Interferons: Forschitte und probleme //Acta Biol.Med.Germ. -1979, v.38. P.709-731.

175. Borecky L.V, Buchwald J., Aglerova E., Stodola I. et al. Results of five-year study of the curative effect of double-stranded ribonucleic acid in viral dermatoses and eye diseases. -Advanc.Exp.Med.Biol., 1978, v.110, P.175-191.

176. Borecky L.V. The perspectives of interferon and inducer therapy.//Contr.Oncol.Karger-Basel. 1984, v.20, P.318-332.

177. Borecky L., Lackovic V., Rovencky J. et al. Studies on the Interferon system in SLE/. 10 th Congress of the Hungarian Society of Microbiology, Sseded, Hungary, 1987, P.2.

178. Breing M.C., Armstrong J.A., Ho I. Rapid onset of hy-pozponsiveness to interferon induction in reexposure to poliribo-nucleotide. - J.Gen.Virol., 1975, 26, P.149-158.

179. Buckler С.Е., Du Buy Н.О., Johnson M.L., Baron S. Kinetics of serum interferon pesponce in mice after single and multiple interferon of Poly I. Poly 0. Proc.Sor.Exp.Biol.Med., 1971, 136, P.394-398.

180. Byrne Gerald I., Grubbs Barry., Dictey Terry J. et al., pii^rferon in recvery from pneumonia due to Chlamidia trachomatis in the mouse. - J.Infec. Diseases., 198T, 156, Ж 6, 993-996.

181. Campbell. Grunberder T., Kochman M.A., et al., A mic-roplague reduction array for human and mouse interferon./ -Can. J. Microbiol., 1875, y.21, P.1247-1253.

182. Gatalano L.W., Jr., Baron S. Protecion against herpes virus and encephalomyocarditis virus encephalotis with double-st-rended RNA inducer of interferon. - Proc.Soc.Exp.Biol.Med. -1970, Y.133, ?.684-687.

183. Chang T.W. Prophilactic effect of isoprinosine in upper respiratory viral illuess. -Philipp.J.Microb.Inf.Dis., 1975, v.4, P.38.

184. Chany 0. Membrano-bound interferon spesific cell receptor system: role in the establlishment and amplification of the antiviral state. - Biomedicine, 1976, v.25, P.148-157.

185. Corey L., Chang W.T., Reeves W.E., et all., Effect of isoprinisine on the cellular immune response in initial genital herpes virus infection. - Clin.Res., 1979, v.27, P.41.

186. Bahl H., Degre M. Human interferon and cell growth inhibition. - Acta path, microbiol.Scand.Sect. B., 1976, v.84, P.285-292.

187. Danielesku. Georgeta, Maniu H., Oprescu Elena, Jucu V., Georgescu T., Cajal N. Effect antiproliferative et antiviral de 1-interferon human du type alpha sur des cellules tumorales. -Rev.roum med. virol., 1987 , 38, N 2, 83-93.

188. Darby G. The Uninvited Guests. Nature, 1980, y.285, N 5759, P.13-15.

189. Dean R.T., Virelisier J.L. Interferon as a macrophage activating factor. J. Enhancement of cytotoxicity by fresh and matured human monocytes in the absence of other soluble signals. -Clin. Exp. Immun. 1983, y.51, P.501.

190. De Olercq E. Interferon inducers., Antibiotics Chemother. 1980, V.27, P.251-287.

191. De Olercq E. Synthetic intetferon inducers. - Topics in Current Chemistry. - 1974, y.52, P.173-208.

192. De Olercq E., Torrence P.P. Structure-activity relationships for interferon induction and inhibition of protein synthesis by polynucleotides. Tex.Kepts.Biol, and Med., 1981-1982, 41, P.76-83.

193. De Olercq E., Merigan T.C. Bis-D. Ae-Pluorenone: Mechanism of Antiviral Protection and Stimulation of Interferon Production in the Mouse. - J.Infect.Dis., 1971, v.123, P.190.

194. De Olercq E., Wells R.D., Grant R.C., Merigan T.C. -Therminal activation of the antiviral activity of synthetic double-stranded polyribonucleotides. J.Mol.Biol. 1971, v.56, P.83

195. Degre I., Rollag H. Influence of Interferon on phagocytic activity in vitro and in vivo. - J.Clin.Hematol.Oncol., 1979, v.9, P.281.

196. De Mayer E., De Mayer-Ouignard . Interferon structural and regulatory genes in mouse. // Interferons as cell growth inhibitors and antitumor factors. 1986, P.435-446.

197. De Mayer E., De Mayer-Ouignard J. Host genotype influences immunomodulation by interferon . - Nature, 1980, v.284, P.173-175.

198. De Mayer-Cuignard J.„ Cachard A., De Mayer E. Delayed-type hypersensitivity to sheep red blood cells: inhibition of sen-sitisation by interferon. - Science, 1975, v.190, P.574-576.

199. Dianzani P., Dolei A. Prod, and EXploed Exist and New Anim. Cell. Sustract. - Basel, 1984, P.3-12.

200. Dianzani P., Santiano M. Production, purification and characterization of gamma (immune) interferon-Drugs Exp.Clin.Res., v.8, P.651-659.

201. Dianzani P., Zucca M., Scuphan A., Geordiades J.A. Immune and virus-induced interferons may activate cells by different derepressional mechanisms. - Nature, 1980, v.238, P.400-402.

202. Dinolfo Elaine, Chadha Kailach C. Antiviral and anti-prolefirative activités of the molecular components of leucocyto-derived human interferon. - Microbiol, and Immunol., 1983, v.27, N 7, P.589-599.

203. Dianzani P., Santiano M., Ramoenglu U., et al. Membrane events leading to interferon-gamona induction by antigens (41995). //Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 1985, v.178, N 1, P.139-142.

204. D;Jeu J.Y. Regulation oî cell function by interferon. //Interferon Research, Clinical Aplict. Regulatory Consd Ed.Zoon, Elsvier Sci.Publ. 1984, P.1, 125-131.

205. Dunnick J.K., Galasso G.I. Updata on clinical trials with exogenous interferon. J.Inf.Bis., 1980, v.142, P.293-300.

206. Stringfellow. D.A. Interferon and interferon inducers. - Modern Pharmacol, 1980, v.17, N 4, P.329.

207. Emodi G., Just M., Hernandez R., Hirt H.R. Circulating interferon in man after administration of exogenous human leucocyte interferon. - J.Nat.Cancer Inst. 1975, v.54, P.1045-1049.

208. Epstein L.S. Interferon as a model lymphokine. - Fed.-Proc., 1981, v.40, P.56-61.

209. Ershov F.I. Combined applicance of interferons and their inducers with various antiviral agents. - J.Interferon Res., 1989, 9, Suppl, P.268.

210. Evinger M., Rubinstein M., Pestka S. Antiproliferative and antiviral activités of human leukocute interferons. - Arch.-Biochem. and Biophys., v.210, N 1, P. 319-329.

211. Falcoff R. Some properties of virus and immune-induced human lymphocyte interferons. J.Gen.Virol., 1972, v.16, P.251-253.

212. Fenje P., Postic B. Prophylactis of experimental rabies with the polyriboinosinic -polyribocytidylic acid complex. J. Infect.Dis. 1971, v.123, p.426-428.

213. Fenje P., Postic B. Protection of rabbits against experimental rabbles by poly I. poly 0. //Nature, 1970, v.226, p.171-172.

214. Field A.K., Tytell A.A., Lampson G.P., Hilleman M.R. -Cellular control of interferon production and release after treatment with poly 1:0 inducer. Proc.Soc.Exp.Biol.Med. 1972, v. 140, P.710-714.

215. Field A.K., Young C.W., Krukoff I.H., Tytell A.A. Induction of interferon in human subjects by poly Y:G. - Proc.Soc. Exp.

216. Fleischman W.R. Potentiation of the direct anticellu-lar activity of mouse interferons: mutual synergist and interferon concentration dependence. - Cancer Res. 1982, v.42, P.869-875.

217. Fleischman W.R., Georgiades J.A., Osbone L.G., Johnson H.M. Infec.Immun., 1979, v.26, P.248-253.

218. Fleischman W.R., Kleyn K.M., Baron S. Potentiation of antitumor effect of virus-induced interferon by mouse immune interferon preparations. J.Nat.Cancer.Inst., 1980, v.65, P.963-966.

219. Forestier F., Geniteau M.,Quero A. et.al. etude durole des macrophages daus la production d* interferon ches la souris. Ann.Immunol., 1979, v. с 130, p.581-586.

220. Friedman R.M. Interferons. New-York: Academic Press.1982.

221. Freedman A., Bogger Garon S., Brecher M. et al Prevention of Vori-cells-soster (vs) with poly (I) . poly (0) given during the incubation Period. Interferon Res., 1981, v.1, N 3, P.547-561.

222. Friedman R.m., Balkwill F.R., Griffin D.B. Interferons and ras-oncogene-induced tumour -studies in nude mice. - Sci.Rept. Counc.Dir.Res. 1 st Oct. 1985 - 30 th Sept. 1985.

223. Friedman R.M. Antitumor effect of interferons. -J.Exp.Pathol., 1987, v.3, N 2, P.203-227.

224. Galasso G.I., Dunnick J.K. Interferon and antiviral drug for use In man. - Tex.Repts, Biol.Mod., 1977, v.35, P.478-485.

225. Gardner H.L. Herpes genitalis: Our most important general disease. - Amer. J. Obstat.Gynecol., 1979, v.135, N 5, P.553-554.

226. Gerone P.Z., Hill D.A., Appel L.H., Baron S. Inhibition of respiratory virus infections of mice with aerosols of synthetic double-strended ribonucleic acid. // Infect. Immunity. -1971, v.3, P.323-327.

227. Gislar R.H., Llndale P., Gresser I. Effects of interferon on antibody synthesis in vitro. - J.Immun., 1974, v.113, P.438-444.

228. Golub O.J.- A single-dilution method for the estemation of LD titres of the psittacosis LGV group of viruses in chickembrios. J.Immun., 1984, v.59, N 1, P.71-82.

229. Goldstein L.P., Langford M.P., Stanton G.J. et al. In: The Biology of the interferon system, Amsterdam, North Holland Biomedical Press, 1981, P.313.

230. Gray P.W., Leung D.W., Pennica P. et al. Expression of human immune interferon c DNA. E.Ooli and monkey cells. - Nature, 1982, ¥.295, P.503-508.

231. Grebencha S.Y., Vanag K.A., Barinsky I.E. Separation of two street robies virus strain population into two biological variants. - Acta virol., 1981, v.25, P.168.

232. Guggenheim I.A., Baron S. Clinical studies of an interferon inducer, polyrlboinoslnic - polyribocytidilic acid poly (I) poly (0) , in children. - J.Infect.Dis., 1977, v.136, P.50-58.

233. Grollman H., Lee C., Ramos S., et al. Relationships of the structure and function of the interferon Receptor to Hormone Receptors and Estabilishment of the Antiviral state. - J.Cancer Res., 1978, V.38, P.4172.

234. Haddad P.S., Risk w.S. Isoprlnosine treatment in 18 patients with subacute sclerosing panencephalitis: a controlled study. - Ann.Neurol., 1980, v.7, P.188.

235. Hanna L. Merigan T.C., Jawetz E. Effect of interferon on TRIO agents and induction of interferon by TRIG agents. - Amer. J. Ophtalmol., 1967, v.63, P.1115-1119.

236. Havell Edward A. Augmented induction of Interferons during Listeria monocytogenes infection. - J.Infec.Diseases., 1986, 153, N 5, P.960-969.

237. Hayashi Yasuyuki Koike Katsura. Interferon inhibits hepatits B virus repliation in a stable expression system of transfected viral DNA. J.Virol., 1989, у.63, N 7, G.2936-2940.

238. Haberling R.L., Kalter S.S. Persistence and spread of influenza virus (A2-Hong Kong) in normal and poly I:C. treated baboons (Papio-cynocephalus) - Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1970, v.135, P.717-723.

239. Heidemann E., Reichmann U., Wilms K, et al. Klin Wochens., 1982, v.60, P.625-629.

240. Hill D.A., Baron S., Levy H.B., Bellanti J. et al. -Clinical studies on the induction of interferon by polyinosinic-polycytidylic acid. Perspect.Virol., 1971, v.7., P.197-222.

241. Hilleman M.R., Lampson G.P., Tytell A.A., Pield A.K. et al.- Double-stranded RNAs in relation to interferon induction and adjuvant activity. In: Biological effects of polynucleotide (R.F.Bears, W.Braun, Eds) - New-York, Springer-Verlag, 1971, P. 2744.

242. Hils Jutta, May Annilies, Sperber M. et al. Hemmung ausgewählter Influenza virus stamme der Typen A and В durch Phe-nolkazperpollmerisate. - Biomed. biochem. acta, 1986, v.45, N 9, P.1173-1179.

243. Hirsch M.S., Ellis D.A., Proffot M.R. et al. Effects of interferon on leukamia virus activation in graft versus host disease. - Nature New blol., 1973, v.244, P.102.

244. Hirsch M.S., Ellis D.A., Black P. et al. Immunosupres-sive effect of an interferon preparations In vivo. - Transplanti-on., 1974, v.17, P.234-236.

245. Hoffman Siegfried., WIss Beltr M. Interferon induction. - Luther-Univ., hillevittenberg, P. - 1988, N 32, P. 48-76.

246. Horrington D.G., Lupton H.W., Orabbs C.L., et al. Ad

247. Juvant effects of tilorone hydrochloride (analog 11.567) with inactivated venesuelen eguine ensephalomielits virus vaccine. -Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 1981, v.166, N2, P.257-262.

248. Interferon against genital herpes. Biotechnol. Investment Opportuniesties. 1987, N 5, P.3.

249. Jenkin H.M., Lu Y.K. Induction of interferon by the Beur stain of trachoma in Hela-229 cells. - Amer. J.Gphtalmol., 1987, v.63, P.1110-1115.

250. Jondal m., Merill I., Ullberg M. Monocyte induced human naturrral killer (№) cell suppression followed by increased cytotoxic activity during short term in vitro culture in autologous serum. Can.J.Immunol., 1981, v.14, p.555-563.

251. Johnson H.M. Effect of interferon on antibody formation. //Tox.Ropt.Biol.Med., 1981-82, v.41, p.411-419.

252. Johnson H., Smith B., Baron S. Inhibition of the primary in vitro antibody responce by interferon preparation. - J.Immunol., 1979, V.114, P.403-409.

253. Johnson H., Stollar B.D., Torrance B.D., et al. Structural features of double-stranded polyribonucleotides reguered for immunological specifity and interferon induction. Proc. Nati. Acad. Sci., 1975, v.72, p.4564-4568.

254. Kauffman H.E. Ocular antiviral therapy in perspective. - J.Infect.Bis., 1976, v.133, Suppl. A 96-A 100.

255. Kollen J.A., Mirakian A. Antitumor activity of tilorone hydrochloride on a transplantable rat adenocarcinoma. - J. Res.Oommun.Chem. Pathol.Pharmacol., 1981, v.32, P.185-188.

256. Knop I., Strenmer R., Neumann 0. et al. Interferon inhibits the supressor T.cell response of delauvedtype hypersensetivity. Nature, 1982, Y.296, P.737-759.

257. Kelsey D.K., Overall Jr. J.O., Glasgow J.A, Production of alpha and gamma interferons by spleen cells from cytomegalovirus -infected miel. - Infect.Immun., 1982, 37, P.427-431.

258. Kircîmer H., Poter H.H., Hirst H.N., et al. Studies of the producer cell of interferon in human lymphocyte culteres. -J.Immunobiology, 1979, v.156, P.65-75.

259. Kirchner H., Zamatsky R., Hirst H.N. In vitro production of immune Interferon by spleen cells of mice immunized with herpes simplex virus. - Cell Immun., 1978, 40, P.204-210.

260. Knapp W., Baumgartner G. Monocyte-mediated suppression of human B lymphocyte differentiation in vitro. J.Immunol., 1978, V.121, p.1177-1183.

261. Kohane M., Vilcek J., Regulation of human interferon production stimulated with poly I:poly 0: Ourrelation between shu-toff and hyporesponsvess to reinduction. - Virology, 1977, P. 4754.

262. Krown S., Priden G., Khansur T., et al. Phase I.trial with the interferon inducer poly 1:0 (poly-L-lysine (poly I.C.L) . - J.Interfon Res., 1983, v.3, N 1, P.281-290.

263. Kulikowski T., Zawadzki Z., Shugar D., et al. Synthesis and antiviral activities of arabinofuranosil -5-ethyl- pidini-dln nucleosides. Selective antiherpes activity of I-(-D-ara- bino-syl)-5-ethyluracyl. - J.Med.Ghem. - 1979, v.22, P.647-653.

264. La Bonnardier G., Laude H. Higl interferon titer in newborn pig intestine during experimentally induced viral enterltes. - Inf.Immun., 1981, v.32, ?.28-31.

265. Lackovs V., Bore sky L., Kresakava J. Effect of implusin treutment of interferon production and antiviral resistance of mice. J.Arch.Immunol.Ther.Exp., 1977, v.25, N 5, P.655-661.

266. Lampson G.P., Names M.M., Field A.K., et.al. The effect of altering the size of poly C on the toxicity and antigene-city of polyI:0.//Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 1972, v.141, P.1068-1072.

267. Large-scale production and phlsico-chemlcal characterization of human immune interferon. J.Infect, a Iimnun. 1979, v.26, P.36-41.

268. Leandersson T., Lundgern E. Antiproliferative effect on interferon on a Burkitts lymphoma cell line. J.Ixp.Cell.Res., 1980, V.130, N 2, p.421-426.

269. Lebon P., Boutin B., Dulac 0., et.al. Interferon 7-in acute and subacute encephalitis. - Brit. med.J., 1988, v.296, N 6614, P.9-16.

270. Lett I.R., Mantovani A., Herbarman R.B. Anient at ion of human monocyte-mediated cytolosis by interferon. - Cell.Inmi-nol., 1980, v.54, P.425-434.

271. Levy H.B., Baer G,» BaronS. Induccction of interferon in non-human primates by a nuclease resistant polyriboinosinic-polyribocytidiliccc acid complex. - J.Roy.Coll.Surg. 1974, v.2, P.1643-1646.

272. Levy H.B., London M., Fuccillo D.A., et.al. Prophylactic control of simian hemorragic. fever in monkeys by interferon inducer. - J.Infect.Dis., 1976, v.133, Suppl. A256-A259.

273. Levy H.B., Quinn T. Interferon Induction by polymere. - Bioactive Polym.Syst., New-York, Lond., 1985, P.387-415.

274. Liimavuorl K., Hovi T. Herpes simplex virus as an inducer oi Interferon in human monocytecultures. Antiviral Res., 1987, T.8, N 4, P.201-208.

275. Longley S., Dunning R.L., Waldman R.H. Effect of iso-prinosine against challenge with A (H N ) /Hong Kong influenza virus in volunterrs. - Antimicrob.Agents Chemother., 1973, v.3, P.506.

276. Mage M.R., Mc Hugh L.L., Rosthstein T.L. Mouse lymphocytes with and without immunoglobuline preparative scale separation in polystryrane tissue culture dishes coated with specifically purified enty-immmoglobin. - J.Immunol. Methods, 1977, 15, P. 4756.

277. Mayer G.D., Krueger R.P. Tilorone hydrochloride: a now antiviral agent and interferon inducer. - Proc. Congress Infect.DIs. - 1981, P.245-255.

278. Mayer G.D., Krueger R.P. -In: "Interferon and Interferon Inducers". New-York. 1980, P.187-222.

279. Mayer G.D. Structural and biological relationships of low molecular weidht interferon inducers.- Pharm. Ther. 1980, v.8, P.173-193.

280. Maszella G., Pinto A., Salzetta A. , et.al. Lympho-blastoid interferon in chranic non A:non B hepatits: effecacy and factors predictive of response to trietment: - J.Interferon Res., 1991, N 1, p.78.

281. Meindl P., Bodo G., Tuppy H. Synthetische nieder-moleculare inductoron von Interferon. 1. Mitterilunge: Derivate des Diaminofluoren-9-jns, Diaminobenzophenons und Diaminobiphe-nyls. - J.Drug. Res, 1976, v.26, P.313-316.

282. Merigan X. Interferon - the first quarter century. -JAMA, 1982, v.248, P.2513-2516.

283. Merigan M.C., Hanna I. Characteristics of interferon induction In vivo and In vitro by a TRIG agent //Proc.Soc.Exp. Biol.Med., 1986, v.122, P.421-424.

284. Merill J.E. Natural killer (NK) and antibiody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) activités can be diffiren-tiated by their different sensitivites to interferon and prosto-glandin E . - J.Clin. Immunol., 1983, v.3, P.42.

285. Michelson A.M., Logout P., Noahon-Merlin E. Properties immunochemiques du poly.G. poly C. et du poly G. - C.R. Acad. Sei. Paris. Ser. D. - 1971, v.272, P.669-672.

286. Minagawa H., Takenaka A., Mohris. Mohriii R. Protective effect of recombinant murine Interferon beta against mouse hepatits virus Infection. - Antiviral Res., 1987, 8, N 2, 85-95.

287. Mrukami H., Masui H., Gordon H.A., et.al. Growth of hybridoma cells In serum - frie medium: Ethanolamine an essentialcomponent. Proc.Nati.Acad.Sci. - 1982, y.79, P.1158-1162.

288. Monto Ho. Interferon for the treatment of infections. - Ann. Rev.Med.Selec.Top.Clin.Sci. 1987, v.38, P.51-59.

289. Moore M. Molecular Biologi of Clinical Application. Cambridge, 1983, P.181-209.

290. Nakamura 0., Shitara N., Matsutant M. et.al. Phase III -trialsof poly (ICIC) in malignant brain tumor patients. - J. Interferon Res., - 1981, v.2, N 1, P. 1-5.

291. Nanger B., Kalden J.R., Zawutsky R. et.al Interferon production in the human mixed lymphocyte culture. - J. Transplantation. 1981, V.32, N 2, P.149-152.

292. Neu H.C. Clinical use of the quinolones. - Lancet, 1987, v.2, N 8577, P.1319-1322.

293. Niblack J.P., McCreary M.B, Relationship of biological actiYites of poly I.poly C to homopolymer molecular weights. - Nature New Biol., 1971, v.233, P.52-53.

294. Nickol P.R., Weed S.D., Underwood G.E. Stimulation of murine interferon by a substituter Pyrimidine. - Antimicrob.Agents Chemother. 1976, y.9, P.433-439.

295. Nordlung J.J., Wolff S.M., Levy H.B. Inhibition of biologic activity of poly I:polyC by human plasma. - Proc.Soc.Exp. Biol.Med., 1970, v.133, P.439-444.

296. Olstad R., Degree M., Sel^elid R. Production of immuneinterferon (type II) in cocyltures of mouse peritencal macrophag-ges and syngeneic tumor cells. Scand J.Immunol. 1981, v.13, N 6, P.605-608.

297. Onishi Elko, Bannai HIsaichi, Yamazaki Shudo.- Effect of glucose on antiviral activity of interferon. J.Interferon Res., 1986, 6, N 4, P.381-388.

298. Pachuta D.M., Togo Y., Hornick R.B, et.al. Evaluation of isoprinosine In experimental human rhinovirus infection. - An-timicrob.Agents Chemother., 1874, v.5, P.403.

299. Pitha P.M., Pernia B., Maldarelli P. et.al. The errors in essemly of MuLV in interferon treuted cells. - J.Supramol. Struct., 1979, v.12, N 1, P.101-112.

300. Panusarn G., Stanley E.D., Dirda V.A. et.al. Prevention of illness from rhinovirus infection by a topical interferon inducer. - New.Engl. J.Med., 1974, v.291, P.57-61.

301. Park J.H., Baron S. Herpetic keratokonjuctivities: therapy with synthetic double-stranded RNA. - Science. - 1968, v.162, P.811-813.

302. Patterson W.R., Rowls W.E., Smith K.O., et.al. Detection of HSY-2 antibody in sera from women with cervical carcinoma and controles by RNA. - In: Abstr. 79.th Annu.Meet. Amer.Soc. Microbiol., Los.Angeles. Calif., 1979, P.74.

303. Perrillo R., Regensteln P., Peters M., et.al. Prednisone withadrawal followed by recombinant alpha interferon in the treatment of chronic hepatits B. - Hepatology. - 1986, v.6, N 5, P.677.

304. Pollard R.B. Interferon and Interferon inducers: Development of clinical usefulness and Therapeutic Promise - Drugs,1982, y.23, P.37-55.

305. Pollard R.B.- Usages of interferon and Interferon inducers in man. Med.Biol., 7.58, N 2, P.57-62.

306. Powladge Tabisha M. Interferon on trial. - Bio/Technology, 1984, V.2, N 3, P.214-215.

307. Pugliese A., Tovo P.A. Ar e thermostability and acid-lability characteristics of immune interferon in mice. - J.Immunol. lottera, 1980, N 2, P.133-134.

308. Rabinowitch Y. Separation of lymphocytes, polymorphonuclear leukocytes and monocytes on glass columns, including tissue culture olservations. - BL00D< ! C$< m< P.811.

309. Reiss C.Sn., Lin L.L.M., Nowlhowlttz S.L. Interferon production by cultured murine splenocyte in response to influenze virus-infected cells. - J. Interf.Res., 1984, N 4, P.81-89.

310. Rabbinstein M., Levy W.P., Moschere J.A. ,et.al. Human leykocyte Interferon: isolation and characterisation of several molecular forme. - Arch. Biochem. Biophys., 1981, v.210, P.307.

311. Rudolf Z. Treatment of malignant melanoma with human leukocyte interferon-preliminary results of randomized frial. -Yogosl.Collog.Interferon, Ljubliana, 1986, P.119-123.

312. Sharpe T.I., Birch P.I., Planterose D.N. Resistance to virus infection during hyporeactive state of interferon induction. J.Gen.Virol., 1971, v.12, pp.331-333.

313. Sammons M.L., Pannier M.L., Levy H.B.,et.al. Serum interferon response in rhesus monkay to mogified polyriboinosinic - polyribocytidilic acid complex. - In. Abstrs.Annu.Meet.Amer. Soc. Microbiol., Antlantic OOGIty, New-York, 19T6, P.239-240.

314. Sen Ganes G. Mechanism of interferon action: progress toward its understanding. - Progr. Nucl.Acid.Res. and Mol.Biol., 1984, V.27, P.105-156.

315. Seott G.M. The antiviral effects of interferon. - In: "Interferon:Mol.Biol.Clin.Appl. 35 th Symp.Soc. Gen.Microbiol., Leeds Sert., 1983, P.277-311.

316. Schiff G.M., Linneman O.G., Rotte J,T., et.al. Effect of tilorone HG1 against rubella virus challenge in humans. -Glin.Res., 1973, v.3, P.742-743.

317. Scwarz L., Pleischmann W.R. Interferon potentian occurs at a pretranscriptive stage. - Infect.Immun., 1983, v.39, P. 159-163.

318. Shiokawa K., Vaoi H. Effect of sonication on phlsico-chemical and biological properties of synthetic double-stranded polyribonucleotides as Interferon inducer. - Arch.ges.virus-forsch. 1972, v.38, P.109-124.

319. Sidorova N.S., Kogan E.M., Naumovlch N.G. Complexes of polyribogyanylate with modified polyriiibocytidilate. - Nucleic Acids Research, Sym. Series. - 1987, 18, P.113-116.

320. Sidorova N.S., Kogan E.M., Platonova G.A., Naumovich N.G. -Enzymatic synthesis and study of heteropolyribonucleotides. Second Interf.Meeting: Molecular and celluuular reeegggulation of enzyme activity, GBR. 1986, P.177-180.

321. Singer S.H., Pord M., Naguchi P., et.al. Suecccesfulindnctttion of locally produced (lung) Interferon during the hypo-responsive state. Proc.Soc.Exp.Biol.Med., 1978, 143, N 1, P.915-918.

322. Sonnenfeld G., Mandel A.D., Merigan T.ö. The immuno-supressive effffect of type II mouse interferon preparations on antibody production. - Cell.Immunol., 1977, v.34, P.193.

323. Spiegel Robert J. Alpha interferons: A clinical overview . - Urology, 1989, 34, N 4, P.87-96.

324. Stanly E.D., Jackson G.G., Dirda V.A., Rubines M. Effect of a topical interferon Inducer on rhinovirus infection in volunteers. - J.Infect.Bis., 1976, v.133, Suppl. A 121- A 127,

325. Steeg P.S., Noore r.n., Johnson H.M., Oppenheim J.J. -Regulation of murine macrophage 1 a antigen expression by lympho-kine with immune interferon activity. J.Exp.Med., 1983, v.156, P.1780.

326. Stebbing w. Studies on the mode action of singlo-stranded polynucleotides which Are aaantlviral against encephalo-myocarditis virus infection of mice. - Arch.Virol., 1981, 68, N 34, P.291-295.

327. Stephen E.I., Salmons M.L., Pannier W.L., Baron S, et.al.- Effect of a nuclease-resistant derivative of polyrlboinosinic-polyribocytidylic acid complex on yellow fever in rhesus monkeys (Macaca mulatta). J.Infect.Bis., 1977, v.136, P. 122-126.

328. Stefanos S., Wierserbin L., Huyden K., et.al. Cromato-graphic behavior purification and propertoes of mouse BGG -induced gamma interferon. - J.Interfer.Res., 1982, v.2, P.423-426.

329. Stewart W., Blalock J., Burko D., et.al. ~ Gommitee oninterferon mononuclatea. Nature, 1980, v.286, P.110.

330. Stewart W., Lin L.S.- Antiviral activities of interferons. Pharm.Ther., 19T9, v.6, N3, P.443-512.

331. Smejkal P., Zelena D., Krepelka J., Yancurova T. -Derivatives benzo (0), fluoren, 6, antiviiiral and interferon inducing activities of 3-benso (0 fluorenooone derivatives in mice. Acta virol., 1985 , 29, 1, P.11-19.

332. Stewart I.E., Besmyter J. Molecular heterogeneity of human leycocity interferon: two population differing in molecular weights, reguirements for renaturation and cross-species antiviral activity. Virology, 19T5, v.67, P.68-73.

333. Stewart W.E., Lin L.S. Antiviral activities of interferons. - J. Pharm.Ther., 1979, v.6, N3, P.443-512.

334. Steissled G., Raessens A., Oedidart H. New Antiviral compounds. - Adv.virus.Res., 1985, v.30, P.83-138.

335. Stringfellow D.A. Prostoglandin restoration of the interferon response of hyporeactive animals. - Science, 1978, v.201, P.376-378.

336. Stringfellow D.A.- Induction of interferon with looow molecular weight compounds: fluorenone esters (tilorone) and pirimidinones. "Meth.Enzymol.". v.78, New-York, 1981.

337. Stringfellow D.A. Production of the interferon protein: hyporesponslveness. Tex.Rp.Biol.Med., 1977, v.35, p.126-131.

338. Stringfellow D.A., Glasgow E.A. Tilorone hydrochloride: an oral interferon-inducing agent.//Antimicrob.Agents. Chemother., 1976, v.2, P.73-78.

339. Stringfellow D.A., Vanderberg N.C., Weed S.D. -Interferon induction by 5-galo-6-phenyl-pirimidines.

340. J.Interferon Res., 1980, y.1, n 1, P.1-14.

341. Streissle G., Raessens A., Oedigert H. New antiviral compounds. //Adv.virus.Res. - 1985, v.30, P.83-138.

342. Structure-activity relationship of gamma interferon Ubstr. 3. Annu. Meet. Int., Soc.Interferon Res.Nice., 3-8, Nov., 1991, 11, Suppl., N 1, P.133.

343. Symoens I., Rosenthal M. Levamisole in the hodulation of the immune response: the carrent experimental and clinical state. J.Reticulaendothal.,Soc., 21, 1977, P.175-221.

344. Sypula A., Lleliuska-Jenezylik. Production of interferon in human diploid cell cultures.II.Effect of various factors on interferon production in human diploid cell cultures. J.Archivum Immunologic, et theraplal exreimentalis, 1979, v.27, P.561-569.

345. Takeyama H., Kawashima K., Yamada K., I to Y. Properties of interferon induced by purified Protein derivative of tuberaulln in mice sensitized with BGG or cell-wall skeleton of BCG./-Gann.Jap.J. Cancer Res., 1979, v.70, P.421-428.

346. Tarr G.G., Armstrong I.A., Ho M. Production of interferon and serum hyporeactivity factor in mice infected with murine cytomegalovirus. - Infect.Immunol., 1978, 19, p.903-907.

347. Tan Y.H., Schnoider N.L., Tischield J. ,et.al. Human chromosome 21 olosage: effect on the expression of the Interferon-induced antiviral state. - Science, 1974, v.186, P.61-63.

348. Taylor-Papadimitriou Joyce. The effect of interferon on the growth and function of normal and malignant cells. "Interferons: Mol.Biol.Clin.Appl. 35 th. Symp.Soc.- Gen.Microbiol., Leeds, Sept., Cambridge e.s., 1983, PP.109-147.

349. Taylor-Papadimitrlou Joyce. The interferons. -Mol.Variants Proteins. Biosynth. and Clin.Relevance. London, 1984, 109-122.

350. Torrence Paul F. Molecular Jonndutions of interferon action. - Mol.Aspects. Med., 1982, v.5, N 3, 129-171.

351. Torrence P. F., Be Clercq E. Interferon inducers: general surven and classification. //Meth.Enzym. 1981, v.78, P.291-298.

352. Trepman J. Distinct antigenic character of two components of poly (I) . poly (0) - induced mouse L-cell interferon. - FEBS Lett., 1980, 109, p.137-140.

353. Trapman J., Bosveld J., Stoof T. Characterization of poly (I).poly (G) induced mouse L-cell interferon. J.Clln.Hematol.-Oncol., 1979, v.9, P.274.

354. Tsai S.G., Appel m.I. Hyporesponslveness to dog interferon induction In vitro. J. Gen. Virol., 1983, v.64, p.2007-2012.

355. Tyring J., K1 impel G.R. Fleischmann W.R., Baron S. -Direct cytolosis by partyally-purlfied prepations of immune interferon. Int.J.Cancer, 1982, v.30, P.59-64.

356. Van Eyqen M., Zuamonaky P.Y., Heck E., et.al. -Levamisole in prevention of recurrent upan-respiratory-tract infections in children. Lancet., 1976, v.1, P.383-385.

357. Vilcek I. Cellular mechanism of intrferon production. - J.Gn.Physiol., 1970, 56, p.761-791.

358. Vilcek J., Havell E.A., Kohase M. Superinductlon of interferon with metabolic inhibitors: Pussible mechanisms and practical applications. - J.Infect.Dis., 1976, 133, P. A22- A28.

359. Vilcek J., Havell B., Yamasaki S. Antigenic, Phisico-chemlcal and biologic characterizition of human interferons. -km, N.Y. Acad.Sei., 1977, v.284, PP.705-710.

360. Vilcek J., Ng M.H., Priedman-Kein A.E., Krawciw T.1.duction of interferon synthesis by synthetic double-stranded polynucleotides. J.Virol., 1968, v.2, P.648-650.

361. Vinograd N.A., Erchov P.I. Investigation of interferon status in patients with chlamidiosis. Abstrl. Ann. Meet. Int. Soc.-Interferon Res., Nice., 3-8, J.Interferon Res., 1991, 11, Suppl. N 1, C.249.

362. Virelizier J.L. Murine genotype influences the In vitro production of 7 (gamma) interferon. Eur. J .Immunol., 1982, v.12, P.988.

363. Virelizier J.L., Chan E.L., Allison A.O. Immunosuppressive effects of lymphocyte (type II) and leucocyte (type I) interferon on primary antibody responses in vivo and in vitro. Olin.-Exp.Immunol., 1977, v.30, P.299.

364. Vogel I.N., Fiubloom D.S., English K.E.et.al. -Interferon-induced enhancement of macrophage Pc.receptor expression:p-interferon treatment of G3H/HI macrophages results in increased number and dencity of Pc.receptors. J.Immunol., 1983, v.130, P.1280.

365. Voth R., Rossol S., Hess G., Meyer Zum Buschenfelde K.H. HBs - antigen induced interferon 7 in human macrophages. -J.Med.Virol., 1987, 21, N 4, A 125- A 126.

366. Waldman R.H., Ganguli R. Terapeutic efficacy of inosiplex (inoprinosine) in rhinovirus infection. Ann.N 4, Acad.Sci., 1977, v.284, P.153.

367. Waldman R.H., Ganguli R.Effect of GP-20,961 an interferon inducer on upper respiratory tract infections due to rhinovirus type 21 In volunteers. J.Infect.Dis., 1978, v. 138, P.531-535.

368. Webb D.R., Nowowiejsky I. Oontroll of supresser cell activation via endogenous prostoglandin synthesis: the role of T-cells and macrophages. - Ce 11. Immunol., 1981, v.63, P.321-328.

369. Weber J.M., Stewart R.B. Cyclic MP potentiation of interferon antiviral activity and effect of interferon on cellular cyclic IMP levels. - J.Gen.Virol., 1975, v.28, PP.363-372.

370. Weigent D.A., Langford M.P., Pleischman W.R., Stanton G.I. Enhancement of natural killing activity by different types of interferon. - In: Human lymphokines, New-York: Academic Press, 1982, P.539-550.

371. Wletzerbin J., Stefanoe S., lucero M. ,et.al. Phlsico-chemical characterization and partial Purification of mouse immune interferon. - J.Gen.Virol., 1979, v.44, P.773-781.

372. Williams B.R., Golgher P.R., Kerr I.M. Activation of a nuclease by p A 2 p 5 A 2 5 A. in intact cells. - FEBS Lotters, 1979, v.105, PP.47-52.

373. Wleklik Marek, Zahorska Renata, luczak Mlrostaw. -Interferon-inducing activity of flavonoids. Acta microbiol.Pol., 1987, 36, N 1-2, P.151-154.

374. Witkowski w., Noffmann S., Vecken-Stedt A., Skolziger R., Luck G., Zimmer Ch. Struetur-Wlrkings-Bezichungen activira-ler Busenpour - analoger zweiasischer fluorenone. - Acta Biol., Med.Germ., 1979, v.38, P.733-737.

375. Yaraamoto Y., Kawade Y. Antigenecity of mouse Interferons: distlnat antigenicity of the two L cell interferon species. - Virology, 1980, Y.103, P.80-88.

376. Yershow P.I., Tasulachova E.B., Novochatsky A.S. The effect of combination of diffent inducers on the refractory state In interferon production. J.Acta Virol., 1976, y.20, P.15-22.

377. Yip Y.K., Barrowclagh B.S., Urber C. ,et.al. Molecular Weight of human Gaaamma Interferon Is similar to Thaaat of Other human interferons. - J.Science, 1982, v.215, P.411.

378. Youngner I.S., SalYin S.B. Production and properties of mlgratian inhibitory factor and Interferon In the circulation of the mice with delayed bypersensivity. J.Immunol., 1973, y.111 , P.1914-1922.

379. Young G.W. Interferon Induction in cancer with some observations of the clinical effects of poly 1:0. Meg.Clin.North.-Amer., 1971, v.55, P.721-723.

380. Zucca M., Scupham A., Diansoni F. Differences in cellular activation by virus-induced and immune interferons. Abstr. 79 th Annu.Meet.Amer.Soc.Microbiol., Los Angeles, Calif., 1979, Washington (D.C.), 1979, P.277.