Интерфероновый статус при различных формах патологии тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Ариненко, Руслан Юрьевич

• Ариненко, Руслан Юрьевич
• кандидат биологических наук
• 1999

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Ариненко, Руслан Юрьевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА ИНТЕРФЕРОНОВ

1.2. СИСТЕМА ИНТЕРФЕРОНА И ЕЕ РОЛЬ В ПОДДЕРЖАНИИ ГОМЕОСТАЗА

1.3. ОЦЕНКА ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СИСТЕМЫ ИНТЕРФЕРОНА, ИНТЕРФЕРОНОВЫЙ СТАТУС

1.4. ИНТЕРФЕРОНОВЫЙ СТАТУС В НОРМЕ И ПРИ РАЗНЫХ ФОРМАХ ПАТОЛОГИИ

1.5. СУЩЕСТВУЮЩИЕ МЕТОДЫ АНАЛИЗА АКТИВНОСТИ ИНТЕРФЕРОНА И ИНТЕРФЕРОНОВОГО СТАТУСА

2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

2.1. МАТЕРИАЛЫ

2.2. МЕТОДЫ

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

3.1. ПОИСК ОПТИМАЛЬНЫХ МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ СИСТЕМЫ ИНТЕРФЕРОНА

3.2. ИЗУЧЕНИЕ АКТИВНОСТИ ПЕРСПЕКТИВНЫХ ИНДУКТОРОВ ИНТЕРФЕРОНООБРАЗОВАНИЯ

3.3. ИССЛЕДОВАНИЕ ИНТЕРФЕРОНОВОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ С РАЗНЫМИ ФОРМАМИ ПАТОЛОГИИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Интерфероновый статус при различных формах патологии»

Актуальность темы

Интенсивное развитие биологии объясняет повышенный интерес к процессам, протекающим в организме. Научные открытия последних лет сформировали новое направление в иммунологии — исследование системы интерферона. Открытые в качестве природных противовирусных факторов, в настоящее время интерфероны рассматриваются как одни из ключевых регуляторов не только защитных, но и многих физиологических процессов протекающих в организме.

Внедрение в медицинскую практику интерферонов, индукторов их образования, иммуномодуляторов обусловило интерес исследователей к оценке влияния этих веществ на регуляторные и защитные системы организма. Оценка эффективности, изучение механизмов действия новых лекарственных средств не может быть полным без определения состояния системы интерферона. Поиск и изучение новых индукторов интерферонообразования, иммуномодуляторов обязательно предусматривает определение их влияния на процессы продукции интерферона как на лабораторных моделях, так и на уровне организма.

Существующие методы количественного определения активности интерферона и оценки интерферонового статуса весьма трудоемки, продолжительны и не всегда позволяют получать точные и воспроизводимые результаты. Кроме того, они отличаются большой себестоимостью и высокими требованиями к профессионализму исполнителя.

Поэтому представляется актуальным дальнейшее развитие и оптимизация методов определения активности интерферона, что крайне необходимо для правильной оценки состояния системы интерферона и обнаружения интерферониндуцирующего действия различных соединений химической и биологической природы.

Углубленные исследования интерферонового статуса при разных формах патологии помогут глубже понять механизмы развития заболевания, определить тактику лечения и прогнозировать его исход.

Цель работы

Усовершенствование методов изучения состояния системы интерферона для дальнейшего исследования интерферонового статуса при различных заболеваниях и проведения скрининговых исследований по обнаружению новых индукторов интерферона.

Задачи работы

1. Определить оптимальные условия и компоненты биологической тест-системы для исследования антивирусной активности интерферонов.

2. Автоматизировать учет результатов определения активности интерферона.

3. Оптимизировать условия изучения интерферонового статуса.

4. Исследовать интерфероновый статус при ряде инфекционных, аутоиммунных и онкологических заболеваний.

5. Изучить действие некоторых индукторов образования интерферона в условиях in vitro и in vivo.

Научная новизна

Разработан оригинальный высокочувствительный вариант методики определения антивирусной активности интерферона (ИФН) с автоматическим учетом результатов. Для его осуществления, после окраски/фиксации клеточного монослоя, впервые предложено использовать экстрагирование связавшегося красителя 2%-ным раствором до-децилсульфата Na на 5% глицерине с последующим измерением оптической плотности материала. Величина экстинкции оказалась прямо пропорциональна количеству клеток монослоя, защищенных ИФН. Впервые предложено использовать калибровочную кривую зависимости оптической плотности экстрактов окрашенного клеточного монослоя от активности стандартного препарата ИФН. Определен характер зависимости величины оптической плотности клеточных экстрактов от уровня антивирусной активности ИФН.

Для оценки ИФН статуса впервые применили новый режим инактивации NDV и кислотолабильных ИФНов либо экспозицией в течение 1 часа при 37°С и рН 2.0 либо термической инактивацией в течение 1 часа при 56°С. Разработанный способ инактивации существенно сокращает сроки проведение исследований ИФН статуса.

Для изучения ИФН-индуцирующей активности химических соединений впервые предложено использовать клетки перевиваемой линии Namalva, что позволило стандартизовать условия проведения исследований.

Впервые обнаружены некоторые общие закономерности динамики показателей ИФН статуса при различных формах патологии и разных схемах лечения. Показана взаимосвязь изменений показателей ИФН статуса с динамикой других клинико-лабораторных параметров; выявлена возможность выбора тактики лечения больных и прогнозирования исходов некоторых заболеваний на основании оценки состояния системы ИФН.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанный нами способ аппаратного учета результатов определения противовирусной активности препаратов интерферона повышает чувствительность и воспроизводимость методики.

2. Перевиваемая лимфобластоидная культура клеток Namalva является чувствительной стандартной моделью для изучения процессов образования интерферона в условиях in vitro. Обнаружено, что динамика и уровни продукции интерферона зависят от природы и доз индуктора.

3. Сформулированы критерии оценки интерферонового статуса больных, основанные на выявлении разных типов интерферона в сыворотке крови и анализе интенсивности образования а/р- и у-интерферонов клетками периферической крови. Установлено, что характер изменений основных показателей интерферонового статуса связан с природой и клиническими формами заболеваний, а также с особенностями медикаментозного лечения.

Практическая значимость работы

Модифицированный метод количественного определения антивирусной активности ИФН, отличается не только высокой точностью и чувствительностью, но и возможностью автоматизировать учет результатов, а также позволяет увеличить объемы исследований, снижает трудозатраты на проведение анализа, дает воспроизводимые стандартные результаты. Метод может быть использован при производстве ИФН для контроля активности и качества выпускаемых препаратов, а также при скрининговых исследованиях индукторов образования интерферона различной химической природы. Метод апробирован и внедрен в работу лаборатории противовирусных препаратов и индукторов ИФН НИИ гриппа РАМН (С-Петербург).

Разработанный нами способ оценки ИФН статуса позволяет получать достаточно полную характеристику состояния системы ИФН. Информативность метода и сокращенные сроки получения результатов делают возможным использовать его в клинической практике. Обнаруженные нами закономерности изменений показателей ИФН статуса и их связи с клинико-лабораторными параметрами оказались полезны для оценки состояния больных инфекционными, аутоиммунными и онкологическими заболеваниями в плане уточнения диагноза, выбора методов иммуномодулирующих воздействий, прогнозирования исходов заболевания. Метод апробирован и внедрен в практику в НИИ акушерства и гинекологии им. Отта РАМН (С-Петербург). На способ определения активности ИФН и исследования ИФН статуса получен приоритет (заявка № 98105888 от 30.03.1999 г.).

Апробация работы

Основные положения диссертационного исследования были доложены на: 1.4-м национальном конгрессе "Человек и Лекарство". Москва. 1997. 2.ХХХШ-М международном конгрессе физиологических наук. С-Петербург. 1997.

3.8-м Европейском конгрессе по клинической микробиологии и инфекционным заболеваниям. Лозанна. Швейцария. 1997.

4.9-м Азиатском конгрессе по неврологии. Сеул. Корея. 1996.

5.3-м национальном конгрессе "Человек и Лекарство". Москва. 1996. Разработанные методы апробированы и внедрены в работу:

1 .Лаборатории противовирусных препаратов и индукторов интерферона НИИ гриппа РАМН, С-Петербург. 2.Лаборатории иммунологии НИИ акушерства и гинекологии им. Отта РАМН, С-Петербург.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 21 печатная работа.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 115 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, приложения и перечня цитированной литературы. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 24 рисунками. Библиографический указатель включает 316 источников, из которых 84 отечественных и 232 иностранных авторов.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Ариненко, Руслан Юрьевич

5. ВЫВОДЫ

1 .Усовершенствование метода определения противовирусной активности интерферона и использование аппаратного учета результатов позволило повысить чувствительность, надежность, точность и воспроизводимость базового метода.

2.Разработана стандартная лабораторная модель для изучения активности индукторов ИФН химической и биологической природы. В опытах in vivo и in vitro обнаружены некоторые особенности интерферонообразования под влиянием ряда синтетических индукторов ИФН.

3.Оптимизированы условия подготовки образцов и методов определения ИФН статуса.

4.Исследовано состояние системы ИФН у представительной группы здоровых людей и лиц с разными формами патологии. Установлено, что изменения ИФН статуса, обычно обусловлены не этиологическим фактором, а формой и состоянием патологического процесса.

5.Определены четыре основных формы реакций со стороны системы ИФН, характеризующие состояние здоровья и разные фазы инфекционных, аутоиммунных и лимфопролиферативных заболеваний.

6.Показана возможность прогнозировать течение патологического процесса на основании результатов исследования ИФН статуса. В зависимости от состояния системы ИФН предлагаются различные варианты иммунокорригирующей терапии.

4. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В последнее время большое внимание уделяется изучению механизмов систем защиты организма и вопросам их регуляции. Среди наиболее перспективных направлений этих работ важную роль играет изучение системы ИФН и ее значения в поддержании гомеостаза.

Знание закономерностей функционирования системы ИФН помогает глубже понять патогенез многих заболеваний и определить методы коррекции дисфункции защитных систем. Для характеристики состояния системы ИФН было введено понятие "ИФН статуса". Изучение ИФН статуса включает в себя: определение содержания различных типов ИФН в физиологических жидкостях, исследования интенсивности образования ИФН клетками крови и др. При изучении показателей ИФН статуса основным методом является определение активности ИФН в исследуемых образцах. Существует две группы методов определения ИФН: иммунохимический (иммуноферментный и радиоиммунный анализ) и методики, основанные на обнаружении биологической активности ИФН. Иммунохимические методы не позволяют анализировать биологическую активность ИФН, и при исследовании клинического материала могут давать ложнопо-ложительные результаты. Методы, позволяющие тестировать активность ИФН основаны, преимущественно, на определении противовирусного действия ИФН в биологической тест-системе.

Задачей первого этапа наших исследований было создание биологической модели и подбор условий постановки опыта, обеспечивающих высокую чувствительность, точность и воспроизводимость результатов опыта при сокращении материальных и трудовых затрат.

Для этого нами был разработан метод аппаратного учета количества клеток в лунках микропланшетов, который позволил повысить чувствительность, точность метода и дал возможность получать более достоверные и объективные результаты определения ИФН. С этой целью монослой клеток окрашивали 0.1% раствором кристаллического фиолетового на 30% этаноле, после чего краситель экстрагировали дистиллированной водой, 30% этанолом или 2% раствором ДДС-Ма на 5% глицерине. Оптическую плотность экстрактов определяли на ридере для ИФА при длине волны, соответствующей максимуму поглощения (590 нм). Наиболее эффективным экстрагентом оказался ДДС-Ыа, при использовании которого оптическая плотность материала была строго пропорциональной количеству клеток. Дистиллированная вода и 30% этанол полностью не экстрагировали краситель из монослоя, особенно при 20-30%-ной плотности клеточного пласта, что искажало результаты исследования.

Биологическая система для определения ИФН состоит из культуры клеток высоко чувствительных к действию ИФН и индикаторного вируса — цитопатического агента с коротким циклом репродукции. При выборе индикаторного вируса мы руководствовались особенностями его цитопатического действия, проявляющегося в наиболее полном разрушении клеток тест-культуры, что представлялось крайне важным для последующей отработки аппаратного метода учета результатов определения активности ИФН.

Был исследован характер цитопатического действия двух вирусов: вируса везикулярного стоматита (VSY), штамм Индиана и вируса энцефаломиокардита мышей (ЕМС) в культуре клеток М-19. Наиболее полная деструкция клеток с отделением от поверхности субстрата происходила под действием VSV. Вирус ЕМС также разрушал зараженные клетки, однако их фрагменты оставались на ростовой поверхности и связывали краситель при тотальном окрашивании тест-культуры. В последующем, краситель экстрагировался ДДС-Na и давал высокие фоновые показатели при аппаратном учете результатов определения числа выживших клеток. Таким образом, в качестве индикаторного вируса нами был выбран VSV.

При поиске тест-культуры для определения противовирусной активности ИФН нами были исследованы перевиваемые линии клеток J1-41, А-539 и Нер-2, а также штамм диплоидных фибробластов человека М-19. Чувствительность клеток к ИФН определяли по уровню их защиты от ЦПД VSY после инкубации в присутствии ряда разведений стандартных препаратов ИФН-а и ИФН-у. Как оказалось, наибольшей чувствительностью к ИФН обладали клетки М-19. Перевиваемые клетки Л-41 и А-539 также показали высокую чувствительность к ИФН. При этом, их чувствительность не зависела от пассажного уровня культуры. Поскольку клетки Л-41 обладают высокой чувствительностью к ИФН и сохраняют это свойство в процессе непрерывного культивирования, они были использованы нами в дальнейших исследованиях в качестве тест-культуры.

С помощью метода аппаратного определения количества красителя, связавшегося с микрокультурами клеток Л-41, нами была изучена зависимость числа сохранившихся после заражения VSV клеток от активности стандартных препаратов ИФН. Полученная калибровочная кривая была использована для определения активности ИФН в растворах и жидкостях.

Специальными исследованиями в динамике мы установили, что пик антивирусного состояния в клетках JI-41 наступает через 16-18 часов после контакта с ИФН-а и ИФН-у. Большая продолжительность экспозиции клеток с ИФН не увеличивала уровня противовирусной защиты, а, напротив, приводила к развитию артефактов. Поэтому в нашей аранжировке метода тестирования ИФН мы выдерживали клетки в присутствии ИФН-содержащего материала не более 18-20 часов.

Показано, что динамика развития ЦПД VSV определяется величиной заражающей дозы вируса. Уменьшение заражающей дозы VSV в 10 раз приводило к удлинению периода наступления 50%-ной деструкции монослоя клеток J1-41 на 2-4 часа. Увеличение продолжительности контакта клеток тест-культуры с индикаторным вирусом не влияло на характер калибровочной кривой и, соответственно, на результаты определения активности ИФН. Таким образом, появилась возможность, варьируя дозу VSV, более надежно планировать работу исследователя, т.е. учитывать результаты исследования в наиболее удобное время.

Тем самым, благодаря нашим разработкам удалось повысить точность (до ±0.5 МЕ/мл) и воспроизводимость методики, увеличить чувствительность определения активности ИФН (до 0.1-0.3 МЕ/мл), а также существенно сократить трудозатраты на проведение исследований, стандартизовать и сделать процесс учета результатов стандартным и объективным.

Исследование ИФН статуса осуществляют по ряду показателей: определение активности сывороточного ИФН с возможным последующим типированием, оценка уровня стимулированной индукторами продукции различных типов ИФН лейкоцитами крови in vitro и др. [15]. Сохранив общие принципы прототипной методики мы внесли в нее некоторые существенные изменения.

Так, ранее для инактивации вируса-индуктора (NDV) питательную среду индуцированных лейкоцитов выдерживали при рН 2.0 в течение 72 часов при 4°С. В этих же условиях инактивировали и кислотолабильные ИФН-а. Вместо этого мы экспонировали материал при рН 2.0 в течение 1 часа при 37°С либо прогревали его в течение 1 часа при 56°С. Установлено, что с помощью предложенных способов инактивации NDV полностью устранялись инфекционная и интерферирующая активности NDV, разрушались кислотолабильные ИФН-а, но сохранялась биологическая активность нормальных ИФН-а/(3. Тем самым, с использованием термической или кислотной инактивации значительно сокращались сроки проведения исследования ИФН статуса.

На этапе консервации проб нами была показана возможность замораживания всей индукционной системы, т.е. клеток крови и индуктора, а не культуральной среды лейкоцитов. Установлено, что после однократного замораживания/оттаивания всей индукционной системы активность присутствующего в ней ИФН не только не снижается, но даже несколько возрастает. Возможно это связано с разрушением клеток-продуцентов и высвобождением находящегося в их цитоплазме ИФН. Благодаря этому приему нам удалось не только упростить, но и несколько повысить чувствительность методики определения уровня продукции ИФНов клетками крови.

Для типирования сывороточных ИФН и для установления факта образования клетками кислотолабильного ИФН-а мы использовали моноклональные антитела (МАТ) к ИФН-а и ИФН-у, а также иммунную сыворотку к NDV. Предварительное исследование специфической активности МАТ установило полное отсутствие перекрестных реакций в отношении разных типов ИФН. В разведении 1/100 МАТ эффективно подавляли противовирусную активность 100 МЕ/мл соответствующего типа ИФН, а в разведении 1/10 они нейтрализовали активность 100-1000 МЕ/мл ИФН. Иммунная сыворотка к NDV в разведении 1/100 полностью подавляла цитопатическое действие вируса и вторичную интерференцию между NDV и индикаторным вирусом (VSV), совершенно не влияя на противовирусную активность стандартных препаратов ИФН-а и ИФН-у.

Таким образом, разработанный нами методический подход к исследованию ИФН статуса позволяет адекватно оценивать состояние системы ИФН.

В процессе исследований была разработана биологическая модель для изучения ИФН-индуцирующей активности химических соединений в условиях in vitro. С этой целью была изучена чувствительность к индукторам ИФН ряда клеточных культур: переживающих культур лейкоцитов периферической крови (ЛПК) и линий перевиваемых клеток лимфобластоидного происхождения (Jurkat, Molt-4, U-937, Namalva). Суспензии клеток одинаковый плотности (106 кл/мл) инкубировали в присутствии стандартных доз вируса болезни Ньюкасла (NDV, 0.5 ^ЭИД50/мл) и энтеротоксина St. aureus типа А (СЭА, 10 мкг/мл). После 24-часовой инкубации клеток в культуральной жидкости определяли активность синтезированного клетками ИФН. Было установлено, что наибольшей ИФН-продуцирующей активностью обладали ЛПК (титр ИФН-а/р составил 486±8 МЕ/мл, титр ИФН-у — 211±6 МЕ/мл). Кроме ЛПК, выраженная способность синтезировать ИФН обнаружена у клеток Namalva (ИФН-а/р 186±7.5 МЕ/мл,

ИФН-у 130±4 МЕ/мл). В связи с невысокой воспроизводимостью результатов индукции ИФН-образования в культурах ЛПК, в дальнейшей работе в качестве стандартной модели для изучения ИФН-индуцирующей активности различных соединений мы использовали клетки линии Namalva.

С помощью разработанной биологической модели нами были проведены скри-нинговые исследования по поиску новых перспективных индукторов ИФН. В результате этой работы были обнаружены вещества, индуцирующие образование высоких титров ИФН в опытах in vitro. Эти химические соединения могут послужить основой для создания новых фармацевтических препаратов индукторов ИФН.

С привлечением приведенных выше методических разработок мы исследовали состояние системы ИФН при некоторых формах патологии. Использовали сокращенный вариант исследования ИФН статуса: определение содержания общего сывороточного ИФН (сИФН) и уровня индуцированной продукции ИФН-а/р и ИФН-у клетками крови in vitro (индукция ИФН-а/р и ИФН-у). При обследовании 112 здоровых доноров были определены средние значения: сИФН - 3.1+2.4 МЕ/мл; индукция ИФН-а/р -396.2+138.4 ME; индукция ИФН-у - 206.0+76.3 ME. В дальнейшем, при оценке нарушений ИФН статуса у больных с разными формами патологии, результаты исследований сравнивали с усредненными нормативными показателями.

ИФН статус определяли в группах больных с острыми и хроническими инфекционными болезнями, аутоиммунными процессами, лимфопролиферативными заболеваниями.

Было проведено исследование динамики показателей ИФН статуса в процессе лечения больных острыми и хроническими формами вирусных гепатитов (гепатиты типа В, С, микст-форма В+С).

При всех формах вирусных гепатитов (ВГ) происходило увеличение уровня сИФН и снижение потенции лейкоцитов к образованию ИФН-а/р и ИФН-у. В случаях острых ВГ В или С уровень сИФН был выше, а способность лейкоцитов синтезировать ИФН-а/р и ИФН-у ниже, чем при хронических формах ВГ. Значения показателей ИФН статуса при микст-форме хронического ВГ В+С соответствовали таковым при хронической моноинфекции. ИФН статус больных с острой смешанной инфекцией ВГ В+С своими показателями напоминал показатели ИФН статуса больных острыми ВГ В и С. Полученные данные позволяют считать, что состояние системы ИФН при ВГ определяется формой течения патологического процесса, а не этиологическим фактором.

Изучена динамика показателей ИФН статуса у 25 больных острым гепатитом В в процессе лечения препаратами ИФН. Интрон-А или реальдирон вводили подкожно по 3 млн. МЕ через день в течение 55 дней. Установлено, что выраженный терапевтический эффект сопровождался тенденцией к нормализации ИФН статуса. Через 1 месяц после окончания курса лечения уровень сИФН снижался до 16.9±2.9 МЕ/мл, а способность лейкоцитов к образованию ИФН-а/р возрастала до 187.9±15.0 МЕ и ИФН-у — до 91.4±7.3 МЕ (р<0.05). При отсутствии заметных изменений в клиническом состоянии больных показатели ИФН статуса достоверно не изменялись.

При химиотерапии острого ВГ С ретровиром (по 200 мг 6 раз в день в течение 3 недель) было обнаружено, что эффективность лечения зависела от исходного (до начала лечения) показателей ИФН статуса больных. Так, когда состояние системы ИФН больных соответствовало острой форме ВГ (группа 1), лечение, как правило, сопровождалось положительной клинической динамикой. Если же ИФН статус напоминал таковой при хроническом течении заболевания (группа 2), существенных изменений в клиническом течении болезни не наблюдали. После курса лечения ретровиром в группе 1 наблюдали достоверные тенденции к нормализации показателей ИФН статуса; тогда как у больных 2-й группы углублялась депрессия ИФН-продуцирующей активности клеток.

Исследована динамика ИФН статуса при лечении острого гепатита В синтетическим индуктором ИФН амиксином. Препарат назначали по 0.25 мг на 1, 2, 7, 13 и 14 день. Положительные изменения клинико-лабораторных показателей коррелировали с позитивной динамикой показателей ИФН статуса: постепенным снижением уровня сИФН в сочетании с восстановлением значений индуктивной активности лейкоцитов.

Было изучено состояние системы ИФН больных нейроборрелиозом (НБ) при центральных и периферических поражениях нервной системы. Во всех случаях выявлено повышение уровня сИФН. При начальных формах развития поражений ЦНС (до полугода) мы отмечали существенное снижение способности лейкоцитов к образованию ИФН-а/р и ИФН-у. На более поздних стадиях болезни, на фоне сниженной способности клеток к продукции ИФН-а/р, наблюдали усиление их потенций к образованию ИФН-у. При поражениях ПНС вне зависимости от продолжительности заболевания, напротив, наблюдали близкую к норме продукцию ИФН-а/р, сопровождавшуюся выраженной депрессией функции образования клетками ИФН-у. Через 7-10 дней после курса лечения с использованием индуктора ИФН циклоферона (250 мг на 1, 2, 4, 6, 8 дни) во всех случаях мы наблюдали достоверное повышение продукции лейкоцитами

ИФН-а/р до нормальных значений и выраженные тенденции к нормализации процесса образования ИФН-у. Нормализация показателей ИФН статуса сопровождалась положительной динамикой клинических и неврологических показателей. Приведенные данные свидетельствуют о том, что при прогрессировании поражений ЦНС нарушаются процессы регуляции ИФН-генеза. В подостром периоде снижается продукция всех типов ИФН, а при длительных поражениях ЦНС отмечается гиперпродукция лейкоцитами ИФН-у. Так как ИФН-у играет важную роль в процессах демиелинизации, то, вероятно, повышение уровня образования клетками ИФН-у является одним из механизмов патогенеза центральных поражений при НБ. При поражениях ПНС, наоборот, патогенетически значимым является резкое снижение способности лейкоцитов к образованию ИФН-у.

У больных наружным генитальным эндометриозом (НГЭ) при любой выраженности болезни отмечали повышение уровня сИФН до 20-30 МЕ/мл. При 1-3 степени распространенности НГЭ (116 больных) интенсивность образования ИФН-а/р составила 140-200 МЕ, а ИФН-у — 37-56 МЕ. При 4 степени (больных) подавление индуктивной активности клеток ИФН было более выраженным: ИФН-а/р — 98.3+7.8 МЕ, ИФН-у — 26.6+1.8 МЕ. После курса лечения с использованием циклоферона не наблюдали достоверных изменений уровня сИФН. После окончания лечения больных НГЭ 1-3 степени распространенности происходило сбалансированное повышение потенций лейкоцитов к образованию ИФН-а/р (в 1.7 раза) и ИФН-у (в 2.3 раза), р<0.05. При этом, нормализация показателей ИФН статуса сопровождалась положительными изменениями клини-ко-лабораторных показателей. У больных с 4 степенью использованная схема лечения оказалась малоэффективной, а изменения состояния системы ИФН носили неоднозначный характер: уровень сИФН достоверно не изменялся, продукция клетками ИФН-а/р снижалась в 4.3 раза, а образование ИФН-у возрастало в 5 раз, р<0.05. Приведенные данные свидетельствуют о том, что положительный эффект от применения индукторов ИФН в лечении НГЭ достигается при относительно высокой индуктивной активности лейкоцитов (1-3 степень болезни). Существенное подавление ИФН-образования (4 степень заболевания) не позволяет успешно использовать в лечении НГЭ иммуностимулирующие препараты.

При изучении ИФН статуса больных ревматоидным артритом (РА) выявлена зависимость состояния системы ИФН от степени активности иммуновоспалительного процесса. При I степени активности РА титры сИФН составили 23.1+1.6 МЕ/мл, а уровень образования клетками ИФН-а/р был на уровне 134.0±8.2 МЕ и ИФН-у — 53.9±5.1 МЕ. II степень выраженности РА характеризовалась возрастанием содержания сИФН (34.0±2.6 МЕ/мл), способность же клеток к продукции ИФН падала. При III степени РА снижались как титры сИФН (20.5±2.3 МЕ/мл), так и ИФН-продуцирующая активность клеток. У больных с системными проявлениями РА (васкулит, лимфоаденопатия, неф-ропатия и др.) уровень сИФН был в 1.2 раза выше, а способность клеток к образованию ИФН в 1.3 раза ниже, чем в контрольной группе сравнения (р<0.05). Таким образом, полученные данные указывают на то, что уровень активности системы ИФН коррелирует с тяжестью течения РА.

У больных реактивным артритом (РеА) хламидийной этиологии обнаружено, что в активной фазе болезни (лихорадочная реакция) уровень сИФН был выше, чем у больных в стадии ремиссии с нормальной температурой тела. По-видимому, острая реакция организма сопровождается активизацией защитных процессов, в том числе и системы ИФН.

По завершении курса комплексного лечения РА и РеА с использованием цикло-ферона мы наблюдали достоверное снижение уровней сИФН, возрастание ИФН-индуцирующей активности клеток. У больных, получавших только базовую терапию, достоверной динамики ИФН статуса не выявлено. Элиминация возбудителя при РеА происходила чаще у больных, получавших в курсе комплексной терапии циклоферон, чем в группе лиц, лечившихся традиционными средствами. Таким образом, использование индукторов ИФН приводило к выраженному клиническому и ИФН-корригирующему эффекту.

Известно, что важную роль в патогенезе рассеянного склероза (РС) играет ИФН-у. На основании результатов исследования ИФН статуса больные РС больные РС были подразделены на три группы. 1-я группа больных (16 человек) характеризовалась повышением уровня сИФН до 23.1 ±2.4 МЕ/мл на фоне выраженного подавления функции образования ИФН-а/р и ИФН-у до 233.9±18.6 МЕ и 48.9±4.1 МЕ соотв. 2-я группа (13 человек) отличалась от первой еще более высоким содержанием сИФН (35.6±4.1 МЕ/мл) и близкими к норме показателями образования лейкоцитами ИФН-у (138.2±10.7 МЕ), р<0.05. Продукция ИФН-а/р была почти такой же, как в 1-й группе (215.4±20.6 МЕ). В 3-й группе (7 человек) наблюдали аномально высокую способность лейкоцитов к продукции ИФН-у (287.7±25.6 МЕ), что сочеталось со сходными со 2-й группой значениями продукции ИФН-а/р и уровнем сИФН (203.4±17.6 МЕ и 35.7+2.9 МЕ/мл соотв.), р<0.05. Наиболее тяжелое течение патологического процесса с серьезными осложнениями имело место у больных 3-й группы, лейкоциты которых вырабатывали высокие титры ИФН-у. Аномально повышенная продукция ИФН-у лейкоцитами in vitro и высокие титры сИФН позволяют сделать вывод о существенных нарушениях регуляции процессов синтеза ИФН-у в организме. Использование при лечении этих больных препаратов ИФН-ß (бетаферон) приводило к выраженному клиническому эффекту у больных 3 группы, что сопровождалось нормализацией уровня сИФН и показателей образования ИФН-у. Таким образом, оценка ИФН статуса при PC может оказаться решающим фактором для выбора иммунокорригирующей терапии.

При лимфопролиферативных заболеваниях: злокачественной неходжкинской лимфоме (3HJ1) и лимфогранулематозе (ЛГМ) исходные значения показателей ИФН статуса свидетельствовали о существенной нагрузке на систему ИФН и отражали наличие в организме факторов, стимулирующих выработку ИФН. После проведенных 6-8 курсов химиотерапии (винкристин, доксрубицин, преднизолон) у больных ЛГМ не наблюдали существенных изменений ИФН статуса. После курса химиотерапии у больных ЗНЛ было отмечено снижение титров сИФН и снижение продукции лейкоцитами ИФН-a/ß; индукция ИФН-у достоверно не изменялась. В результате проведенного лечения происходило полное исчезновение или заметное уменьшение опухолевой массы. В то же время, полученные данные свидетельствуют, что в результате химиотерапии, несмотря на положительные клинические изменения, реактивность системы ИФН либо не восстанавливалась (ЛГМ) либо еще более подавлялась (ЗНЛ). Это может быть показанием для комбинирования химиотерапии с методами иммунокоррекции.

Основываясь на приведенных материалах можно сделать вывод, что во многих случаях уровень реактивности системы ИФН связан не с той или иной нозологической формой инфекционного или аутоиммунного заболевания, а с особенностями течения болезни. Можно выделить несколько разновидностей ИФН статуса и соответствующих им типов клинического состояния.

Нормальное физиологическое состояние систем защиты организма, и системы ИФН в частности, проявляется в состоянии "боеготовности", когда в кровотоке присутствует минимальное количество ИФН, но в случае необходимости система способна быстро наработать достаточные количества ИФН.

Выраженная (активная) реакция систем защиты обусловлена интенсивным развитием инфекционного заболевания. Она сопровождается острым течением болезни и проявляется в значительном повышении уровня сИФН (до 25-50 ME/мл и более), что, соответственно, ведет к истощению до 15-30% от нормы ресурсов образования различных типов ИФН. Т.е. выраженная реакция системы ИФН заключается в массированной выработке различных типов ИФН для обеспечения неспецифической резистентности организма и запуска других защитных реакций.

Слабая (недостаточная') реакция защитных систем выражается в слабой реакции организма на патологический процесс, явно недостаточной для выздоровления. При этом наблюдается некоторое повышение по сравнению с нормой уровня сИФН до 10-25 МЕ/мл и снижение способности клеток к образованию разных типов ИФН на 50-75%. Обычно, такой тип реакции имеет место при подостром или хроническом течении инфекционных заболеваний, когда у больного развиваются вторичные ИФН- и иммуно-дефицитов различной степени тяжести. Недостаточная активность систем защиты может быть обусловлена большими дозами антибиотиков, химиопрепаратами, хирургическими вмешательствами, обширными механическими и термическими травмами и т.д.

Депрессия (анэргия) активности систем защиты организма проявляется в глубоком подавлении активности иммунитета, и системы ИФН в частности. сИФН выявляется в следовых количествах (0-10 МЕ/мл), что можно объяснить крайним истощением резервов образования ИФН: индуктивная активность клеток составляет менее 10-15% от нормы. Такое состояние системы ИФН имеет место при тяжело протекающих хронических заболеваниях, персистирующих инфекциях, а также в результате применения массивных курсов иммунодепрессантов, химиопрепаратов, антибиотиков и цитостати-ков.

Характер изменений ИФН статуса обычно отражает состояние систем защиты организма и соответствует клинической динамике болезни.

При острых инфекционных заболеваниях развивается выраженная реакция системы ИФН, причем в первую очередь повышается уровень сИФН, а затем падает индуктивная активность лейкоцитов. При благоприятном развитии болезни, показатели ИФН статуса плавно возвращаются к нормальным. При неполном излечении и хронизации заболевания уровень сИФН несколько снижается, а способность клеток к образованию ИФН может даже несколько повышаться — система ИФН переходит в состояние, соответствующее слабой реактивности. При хроническом течении заболевания, развитии иммунодефицитов, значения показателей ИФН статуса обычно варьируют в пределах, соответствующих слабой реакции системы ИФН. Процесс выздоровления обычно предваряется активацией защитных систем и системы ИФН, т.е. переходом системы ИФН в состояние выраженной реакции, что проявляется в относительном повышении уровня сИФН, снижении индуктивной активности клеток (что наблюдается не всегда) и дальнейшем стремлении показателей ИФН статуса к норме. Прогрессирование патологического процесса приводит к полному истощению системы ИФН, что сопровождается снижением всех показателей ИФН статуса, и, особенно, ИФН-продуцирующей активности лейкоцитов. Как правило, переход системы ИФН в состояние депрессии происходит либо из состояния выраженной реакции (переход заболевания в персистирую-щую форму и развитие иммуно- и ИФН-дефицита), либо из состояния слабой реакции (при осложненном течении хронической патологии). Положительные тенденции в развитии болезни соответствуют активизации системы ИФН: увеличению индуктивной активности лейкоцитов и повышению уровня сИФН. При выздоровлении, все показатели ИФН статуса увеличиваются, и система ИФН последовательно переходит к состоянию слабой, а затем и выраженной реакции с дальнейшим стремлением ИФН статуса к полной нормализации.

Сопоставляя клиническое состояние больного с показателями его ИФН статуса можно прогнозировать характер развития патологического процесса. Достаточная реактивность системы ИФН дает основание для благоприятного прогноза исхода заболевания. Если реакция системы ИФН не адекватна клинической картине, то вероятен малоблагоприятный исход болезни, поскольку налицо дисбаланс защитных систем организма. Такое состояние может иметь место при недостаточности системы ИФН в течении острого заболевания; при хронических заболеваниях, сопровождающихся глубокой депрессией системы ИФН; при различных аутоиммунных и онкологических заболеваниях, когда происходит нарушение баланса продукции различных типов ИФН.

Прогнозирование исхода заболевания будет более надежным при исследовании ИФН статуса в динамике. Положительная динамика показателей ИФН статуса соответствует благоприятному исходу заболевания; тенденции к снижению реактивности системы ИФН или ее депрессии обычно сопутствуют углублению патологии и осложненному течению заболевания.

Закономерности функционирования системы ИФН помогают определять наличие вялотекущих инфекционной патологии при отсутствии явной манифестации заболевания, диагностировать развитие вторичных иммунодефицитов, выявлять предрасположенность к инфекционным и аутоиммунным заболеваниям.

Состояние системы ИФН помогает определить стратегию иммуномодулирующих воздействий. При выраженном подавлении образования клетками ИФН, назначение иммуностимулирующих препаратов (индукторы ИФН, компоненты клеточных стенок

97 микроорганизмов, синтетические иммуностимуляторы) представляется малоперспективным, поскольку защитные системы не в состоянии адекватно ответить на такого рода воздействие. В этих случаях более показано применение иммунозаместительных препаратов (препараты ИФН, гамма-глобулин, интерлейкины). При выраженной реакции со стороны системы ИФН (резкое повышение уровня сИФН на фоне угнетения ИФН-образования) использование индукторов ИФН и иммуностимуляторов, также будет не всегда эффективным. Дополнительная стимуляция может не привести к ожидаемому выбросу эндогенных защитных факторов. В этих случаях также большей эффективностью будут обладать иммунозаместительные препараты, усиливающие действие эндогенных защитных факторов. При сохранении достаточной способности к образованию собственных защитных факторов, применение индукторов ИФН и иммуностимуляторов является полностью обоснованным. Таким образом, чем ниже способность лейкоцитов продуцировать ИФН, тем более показана заместительная иммуномодули-рующая терапия, и, наоборот, чем выше индуктивная активность клеток крови, тем больший эффект будет иметь стимулирующая иммуномодуляция. В ряде случаев (при активном состоянии активации защитных систем) применение иммуномодулирующих воздействий нецелесообразно, поскольку организм сам обеспечивает нужный уровень защитных факторов. Внесение их извне или дополнительная стимуляция их синтеза в организме может только нарушить нормальную регуляцию развития защитных реакций и повредить больному.

98

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Ариненко, Руслан Юрьевич, 1999 год

1. Аксенов O.A., Ангел В.И. Интерфероновый статус как показатель реактивности при хронических нейроинфекциях.// Нейроиммунология на пороге XXI века. Материалы 3-й научной конференции. С-Петербург. —1994. — с. 3-5.

2. Аксенов O.A., Гвоздшова Д.А., Руденко В.И., Смородинцев A.A. Метод количественной гемадсорбции для титрования интерферона в организме мышей и человека.// Проблемы патогенеза и иммунологии респираторных вирусных инфекций. —Ленинград. — 1969. — с. 157163.

3. Албертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Роберте К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. В 3-х томах. Т.З. — М.:Мир, 1994. — 504 с.

4. БаринскийИ.Ф., Попова О.М., КонстантиноваИ.В. Вопр.вирусол. — 1985. —№3. —с.340-342.

5. Болога В.Ф. Скрининговый вироиммунотест для анализа а2- и у- интерферонов.// Диссертация.канд.мед.наук. — 1993. — 97 с.

6. Брагина Г.С., Ариненко Р.Ю., Берникова A.C., Малиновская В.В. Применение виферона в лечении хронических урогенитальных инфекций.// Тезисы докладов IV Российского национального конгресса "Человек и лекарство". —М.: РЦ Фармединфо. —1997. —с. 248.

7. П.Геворкян М.Г., Тазулахова Э.Б., Ершов Ф.И. Антивирусные вещества. — Минск: Беларусь. — 1984. — с. 127-137.

8. Головкин В.К, Лобзин Ю.В., Поляков И.А., Громыко Ю.Н., Козлов С.С. Особенности интерферонового статуса у больных нейроборрелиозом и возможности его коррекции.// Terra medica nova. — 1988. —№3. — с. 18-20.

9. З.Григорян С.С. Индукторы интерферона: действие на интерфероновый статус в норме и патологии.//Автореферат . докт.мед.нссук. — 1992. — 113 с.

10. Григорян С.С., Иванова A.M., Ходжаев Ш.Х., Ершов Ф.И. Интерферониндуцирующая активность амиксина и его влияние на интерфероновый статус.//Вопр. вирусол. — 1990. — т/1. — с. 61-64.

11. Ершов Ф.И. Система интерферона в норме и при патологии. —М. :Медицина. — 1996/— 240 с.

12. Ершов Ф.И., Готоецева Е.П. Интерфероновый статус в норме.// Вопр. Вирусом. — 1989. —№1.с. 16-22.

13. Ершов Ф.И., Готовцева Е.П., Лаврухина Л.А. Интерфероновый статус при различных заболеваниях.// Вопр. Вирусол. — 1990. —№6. —с. 444-448.

14. Иовлев В.И., Степанов А.Н., Екимова Е.Д., Смородинцев A.A. Сравнительное изучение и оценка различных способов титрования интерферона.// Острые вирусные инфекции у детей. Республиканский сборник. —Ленинград. — 1981. — с. 139-143.

15. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. — СПб: Гиппократ, 1998. —156 с.

16. Кетлинский С.А., Симбирцев A.C., Воробьев A.A. Эндогенные иммуномодуляторы. — СПб: Гиппократ, 1992. — 256 с.

17. Кондратьева Г.А., Екимова Е.Д., Иовлев В.И. Определение противовирусной и антипролиферативной активности интерферона человека микрометодом. //Реаферон. — Ленинград. — 1988. — с. 105-109.

18. Коробко И.В., Титов Л.П., Петренко C.B. Функционирование системы интерферона и иммунитета в условиях воздействия малых доз радиации.// Интерферон-92. — М.: Изд-во РАМН. — 1992. — с. 199-205.

19. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л. и др. Иммунокоррекция препаратами интерферона при инфекционных заболеваниях.// Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. Сб. научн. трудов. —М: АМН СССР. — 1990. — с. 59-60.

20. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц A.A. и др. Препараты интерферона при бактериальных инфекциях: механизмы терапевтического действия.// Интерферон-92. — М: РАМН. — 1992. — с.206-215.

21. Кузнецов В.П., Беляев Д.Л., Бабаянц и др.//Антибиотики. — 1982. —№7. — с. 530-533.

22. Кузнецов В.П., Беляева Д.Л., Бабаянц A.A. и др. Препараты интерферона в комплексной терапии бактериальных инфекций.// Антибиотики и химиотерапия. — 1989. —№9. — с. 691-696.

23. Кузнецов В.П.//Иммунология. — 1987. —N»4. — с.30-34.

24. Латышева О.Л. Система естественной цитотоксичности и интерферона у больных рассеянным склерозом.// Автореферат. канд.мед. наук. — 1992. — с. 24.

25. Леннет Э., Шмидт Н. Лабораторная диагностика вирусных и риккетсиозных заболеваний. — М.: "Медицина" — 1974 — с. 385.

26. Малиновская В.В., Темичесва Е.В., Панасюк А.Ф, Семенова Т.Е. Интерфероновый статус при рецидивирующем генитальном герпесе.//Вопр. вирусол. — 1991. —№3/2. — с.254-256.

27. Мезенцева М.В. Биологическая активность новых отечественных индукторов интерферона при экспериментальной гриппозной инфекции.//Автореферат. канд.биол.наук. —1993. — 20 с.

28. Меркулова Л.Н. Клиншо-иммунологические показатели у больных гриппом при лечении реафероном. //Автореферат . канд.мед.наук. — 1994. — 36 с.

29. Мешкова E.H., Менткевич Л.М. Образование кислотолабильного интерферона, индуцированного в лейкоцитах крови человека вирусом гриппа.// Вопр. вирусол. — 1987. — №1/1. — с. 96-99.

30. Мурашова Н.С., Мартынова В.А., Мифтахова Н.Г. Способ определения активности интерферона в сыворотке и плазме крови.// Авторское свидетельство №1082422. —1984.

31. Мурзабаева Р. Т. Применение реаферона в комплексной терапии больных вирусным гепатитом В. //Диссертация. канд.мед.нссук. — 1988. — 186 с.

32. Орлова Т.Г., Щегловитова О.Н., Шуляк А.Ф., Крюков H.H. Кислотостабильный и кислотолабильный интерфероны, индуцируемые вирусом инфекционного ринотрахеита крупного рогатого ската.// Вопр. вирусол. — 1988. —№ 4/1. — с.437-440.

33. Печеркина С.А., Малеева Л.И. Способ определения активности препаратов интерферона.// Авторское свидетельство №1012914. — 1981.

34. Покровский В.И., Малиновская В.В. и др. Изменение интерферонового статуса у больных вирусным гепатитом В при использовании генно-инженерного а2-интерферонаУ/ Вопр. Вирусол. -1993. -№2. С. 135-137.

35. Пол Д. Культура клеток и тканей. — М: Медгиз. —1963. — 347 с.

36. Поляков И.А. и др. Циклоферон в патогенетической терапии нейроборрелиозаУ/Циклоферон: от эксперимента в клинику. — М. : 1997. — 128 с.

37. Прицкер АД, Григорян С.С., Онуфриева С.С., Чирешкин Д.Г., Ершов Ф.И. Интерфероновый статус и циркулирующие иммуноглобулины в процессе интерферонотерапии респираторного папилломатоза детей.//Вопр. Вирусол. — 1991. —№5. —с.411-414.

38. Протасова С. Ф. Регуляция систем интерферона и иммунитета модулирующими препаратами как основа совершенствования профилактики гриппа. //Автореферат . докт.мед.наук. — 1996. — 51 с.

39. Раймуев КВ. Интерфероновый статусу больных ревматоидными и реактивными артритами и методы его его коррекции.//Дисс.канд.мед.наук. — 1997. — 171 с.

40. Родионова О.В. Прогностические и патогенетические основы терапевтической тактики дифтерии у детей. //Автореферат . докт.мед.наук. — 1997. — 29 с.

41. Ройт А. Основы иммунологии. —М.: Мир, 1991. —328 с.

42. Романцов М.Г., Малашкин А.Б., Брагина Г.С., Аникин В.Б. Альфа-2-интерферон в комплексном лечении респираторных аллергозов.// Реаферон. Сборник статей научно-практической конференции. —Кольцово: АО Медико-биологический союз. — 1993. — с. 78-80.

43. Смирнов В.В., Вершигора А.Е. Стафилококк. —Киев:Наукова думка. — 1988. — 138 с.

44. Спивак Н.Я., Кишко Я.Г., Трещинский А.И. и др. Интерферонотерапия при гнойно-септических заболеваниях.// Современные аспекты примнения интерферонов и других гшмуномодуляторов.

45. М: АМН СССР. — 1990. — с. 115-116.

46. Соминина A.A. Методические рекомендации по работе с клеточными культурами и средами. — Ленинград: НИИ гриппа РАМН. — 1975. — 44 с.

47. Тринус Е.К., Руденко A.A., Дядюн С.Т. Индукторы иммуно- и интерфероногенеза в клинике инфекционных болезней.// Современные аспекты применения интерферонов и других иммуномодуляторов. Сб. научн. трудов. —М: АМН СССР. — 1990. —с. 124.

48. Филдс Б., Найп Д.Вирусология: В 3-х томах., Т. 2. — М.: Мир, 1989. — 496 с.

49. Фрейдлин И.С. От иммунорегуляции к иммунокоррекции.//Актовая речь на заседании Ученого Совета ИЭМРАМН, С-Петербург. —1995. — С-Петербург. — 28 с.

50. Фримель Г. Иммунологические методы. — М: Медицина —1987. — с. 12.

51. Чекнев С.Б. Патогенез рассеянного склероза: иммуностимуляция или иммунодефицит?// Иммунология. —1994. —№2. — с. 9-23.

52. Чекнев С.Б., Агиманова И.Г., Прицкер АД., Латышева О.Л. Циркулирующий сывороточный интерферон и его влияние на активность естественных киллеров человекаУ/Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. — 1994. —№118(12) — с.619-622.

53. Щегловитова О.Н., Антонов А.С., Кабаева Н.В., Орлова Т.Г. Изучение механизмов образования альфа кислотолабильного интерферона.// Интерферон-92. — М: РАМН. — 1992. — с. 79-83.

54. Шухмина Н.Р., Пилле Э.Р., Лотте В.Д., Платонова Г.М., Мельникова Н.Л., Кабаргина В.Ю., Анджапаридзе О.Г. Характеристика клеток Namalva субстрата для получения человеческого интерферона.//Вопр. Вирусол. — 1990. —№1/1. — с.64-68.

55. Aboagye-Mathiesen G. Toth FD. Hager H. Zdravkovic M. Petersen PM. Villadsen JA. Zachar V. EbbesenP. Human trophoblast interferons.//Antiviral Res. — 1993. — Vol.22(2-3) —P.91-105.

56. Aboud M., Huleihel M. (1981). Rapid syncytium formation induced by Moloney murine sarcoma virus in 3T3/NIH cells and its delay by mouse interferon.//Arch. Virol. — Vol.70. —P. 103-114.

57. Abreu S.L., Bancroft F.S., Stewart W.E. (1979). Interferon priming: Effect on interferon messenger RNA. //J. Biol. Chem. — Vol.254.— P.4114-4118.

58. Adolf G.R., Swetly P. Glicocorticoid hormones inhibit DNA synthesis and enchance interferon production in human limphoid cell lines.//Nature. — 1979 — Vol. 282 — P. 736-738.

59. Aguet M., Belardelli F., Blanchard D., Marcucci F., Gresser I. High affinity binding of 125-1-labelled mouse interferon to a specific cell surface receptor.//Virology. — 1982 — Vol.117. — P. 541-544.

60. Aguet M., Grobke M., Dreiding P. Various human interferon alpha subclassescross react with common receptors: their binding affinities correlate with their specific biological activitiesJ/Virology. — 1984.1. Vol.132. —P.211-216.

61. Awatsuji H. Furukawa Y. Hirota M. Furukawa S. Hayashi K. Interferons suppress nerve growth factor synthesis as a result of interference with cell growth in astrocytes cultured from neonatal mouse brain.//! Neurochem. — 1995 — Vol. 64(4) — P. 1476-1482.

62. Baglioni C., Maroney P.A. Mechanism of action of human interferons. Induction of 2'5'-oligo(A) polymerase.//(1980). J. Biol. Chem. — 1980— Vol.255 — P.8390-8393.

63. Balkwill F.R., Moodie E.M., Freedman V, Lane E.B., Fantes K.H. //J. Interferon. Res. — 1983 — Vol. 31. P.319-326.

64. Balkwill F.R., Stevens M.H., Griffin D.B., Thomas J.A., Bodmer J.G. Interferons in oncology: current status andfuture directions. //Eur.J.Cancer Clin.Oncol. — 1987— Vol.23 —P.101-106.

65. Bar on S. Dianzani F. The interferons: a biological system with therapeutic potential in viralinfections.//Antiviral Res. —1994 — Vol.24(2-3) — P.97-110.

66. Basham T. Y., Merigan T.C. Recombinant interferon-gamma increases HLA-DR synthesis and expression. //J.Immunol. 1983. - Vol.130. - P. 1492-1494.

67. Bernasconi D. et al. The interferon-induced Mx-protein of chiken lacks antiviral activity.//J. Interferon and Cytokine Res. — 1995 — Vol. 15 — P.47-55.

68. Bich-Thuy L.T., Queen C., Fauci A.S. Interferon-gamma induces light chain synthesis in interleukin 2 stimulated human B cells. //Eur. J.Immunol. — 1986 — Vol. 16 — P. 547-550.

69. Biglino A., Pugliese A., Forno B., Pollono A.M., Busso M., Gioannini P. Effects of long-term zidovudine treatment on cell-mediated immune response and lymphokine production.// J. of Acquired Immune Deficiency Syndromes. —1991. — Vol. 4(3). —P.261-266.

70. Borden EC. Interferons: pleiotropic cellular modulatorsJ/Clinical Immunology & Immunopathology. — 1992 — Vol. 62(1 Pt 2) — P. 18-24.

71. Branca A. A. Interferon receptors.//In Vitro Cellular and Developmental Biology. — 1988. — Vol. 24.1. P. 155-165.

72. Branca A.A., Baglioni C. Interaction of interferon with cellular receptors. Internalization and degradation of cell-bound interferon.//J.Biol.Chem. —1982 — Vol.257. —P.13197-13200.

73. Brunswick M., Lake P. Obligatory role of gamma interferon in T cell-replacing factor-dependent, antigen-specific murine B cell responses.//J.Exp.Med. — 1985 — Vol.161. — P.953-971.

74. Burke D.C., Buchan AJ/Virology —1965 — Vol.26(I) — P.28-35.

75. Cantell K., Hirvonen S., Mogensen K., Pyhala L. Human leukocyte interferon: production, purification, stability and animal experiments. — 1974.

76. Capon D.J., Shepard H.M., Goeddel D. V. Two distinct families of human and bovine interferon-alpha genes are coordinately expressed and encode functional polypeptides.//Mol. Cell Biol. — 1985 — Vol.5. —P.768-779.

77. Carlin J.M., Weller J.B. Potentiation of interferon-mediated inhibition of Chlamydia infection by interleukin-1 in human macrophage cultures.//Infection & Immunity. — Vol. 63(5) — P. 1870-1875.

78. Celis E., Miller R. W. et al. Isolation and characterization of human T cell lines and clones reactive to rabies virus: antigen specificity and production of interferon-gammaJ/J.Immunol. — 1986 — Vol.136.1. P.692-697.

79. Chadha K.C., Ambrus J.L., Halpern J., Khalil M., Sayyid S„ Piver M.S., Hreshchyshyn MM The interferon system in carcinoma of the cervix. Effect of radiation and chemotherapy.// Cancer. — 1991.1. Vol.67 (1). —P.87-90.

80. Chatterje S., Cheung H.C., Hunter E. Interferon inhibits Sendai virus-induced cell fusion: An effect on cell membrane fluidity.// Proc.Natl.Acad.Sci.USA. — 1982— Vol.79.-P.835-839.

81. Colby C., Duesberg P.H. Double-stranded RNA in vaccinia virus infected cells.//(1969). Nature. Vol.222. P.940-944.

82. Cross J.C., Roberts M.R. Constitutive and trophoblast-specific expression of a class of bovine interferon genesJ/Proc.Natl.Acad.Sci. USA. — 1991 — Vol.8. — P.3817-3821.

83. Cunninghem A.L., Nelson P.A., Fathman C.G., Merigan T.C. Interferon gamma production by herpes simplex virus antigen-specific T cell clones from patients with recurrent herpes labialis. //J. Gen. Virol.1985 — Vol.66. — P.249-258.

84. Dalton D., Pitts-Meek S., Keshav S., Figari I.S., Bradley A., Stewart T.A. Multiple defects of immune cell function in mice with disrupted interferon-gamma genesJ/Science. — 1993 — Vol.259. — P. 17391742.

85. David M. Transcription factors in interferon signaling.//Pharmacology & Therapeutics. — 1995 — Vol.65(2) — P. 149-161.

86. De Maeyer E., De Maeyer-Guignard J. Interferon and other regulatory cytokines. — Wiley, New York. —1988.

87. De Maeyer-Guignard J., Cachard A., De Maeyer E. Electrophoretically pure mouse interferon has priming but no blocking activity in poly(I.C)-induced cellsJ/Virology. — 1980 — Vol.102. — P.222-225.

88. De Simone C. Tzantzoglou S. Santini G. Sorice F. Jirillo E. Rumi C. Interferon activation of eosinophils.//Immunology Series. — 1992 — Vol.57 — P. 535-547.

89. I.Edwards B.S., Merrin J. A., Fuhlbridge R.C., Borden E.C. Low doses of interferon alpha result in more effective clinical natural killer cell activation.//J. Clin.Invest. —1985 — Vol. 75. — P. 1908-1913.

90. Fan C.M., Maniatis T. Two different virus-inducible elements are required for human beta-interferon gene regulation.//EMBO J. — 1989— Vol.8. — P. 101-110.

91. Fan S. Fehr HG. Adams D. Activation of macrophages for ADCC in vitro: effects of IL-4, TNF, interferons-alpha/beta, interferon-gamma, and GM-CSF.// Cell Immunol. — 1991 — Vol. 135(1) — P. 78-87.

92. Feinstein S.I., Могу Y, Chernajovsky Y, Maroteaux L. et al. Family of human alpha-interferon-like sequences.//Mol. Cell Biol. — 1985—Vol.5. —P.501-517.

93. Finter N.B.// Virology. — 1964. — Vol.24(4). -P.589-597.

94. Fischer D.G., Rubinstein M. Spontaneous production of interferon-gamma and acid-labile interferonalpha by subpopulations of human mononuclear cells.//Cell. Immunol. — 1983 — Vol. 81 — P. 426434.

95. FLEXIS. Система поиска no неформализованным базам данных. НИПК ГЕНИНФОРМ. Система регуляции индукции и действия интерферона. Электронная версия. —1989.

96. Flint АР. Parkinson TJ. Stewart HJ. Vallet JL. Lamming GE. Molecular biology of trophoblast interferons and studies of their effects in vivo.// Journal of Reproduction & Fertility. — 1991 — Vol. 43 — P. 13-25.

97. Flores /., Mariano T.M., Pestka S. (1991). Human interferon omega (omega) binds to the alpha/beta receptor.//J.Biol.Chem. —1991 — Vol.266. —P.19875-19877.

98. Fradelizi D., Gresser I. Interferon inhibits the generation of allospecific suppressor T lymphocytes.// J. Exp. Med. — 1982 — Vol.155. — P. 1610-1622.

99. Friedman-Einat M„ RevelM., KimchiA.//Mol.CellBiol. — 1982— Vol.2. — P. 1472-1480.

100. FuX.Y., Kessler D.S., Veals S.A., Levy D.E., Darnell J.E. ISGF3, the transcriptional activator induced by interferon alpha, consists of multiple interacting polypeptide chainsJ/Proc.Natl.Acad.Sci. USA. — 1990— Vol.87. — P. 8555-8559.

101. Fu X.Y., Schindler C., Improta Т., Aebersold R., Darnell J.E. The proteins of ISGF-3, the interferon alpha-induced transcriptional activator, define a gene family involved in signal transduction.//Proc.Natl.Acad.Sci. USA. — 1992—Vol.89. —P. 7840-7843.

102. Fuji A., Kakumu S., Ontani G. et al. Interferon-gamma production by peripheral blood mononuclear cells of patients with chronic liver diseaseJ/Hepatology. —1987. — Vol. 7(1). — P. 7-14.

103. Fujita Т., Kohno S. Studies on interferon priming: Cellular response to viral and non viral inducers and requirement of protein synthesis.// Virology. — 1981 — Vol. 112. — P. 62-69.

104. Gajewski T.F., Fitch F.W. Anti-proliferative effect oflFN-gamma in immune regulation. I. IFN-gamma inhibits the proliferation of Th2 but not Thl murine helper T lymphocyte clones.// J.Immunol. — 19881. Vol. 140 — P. 4245-4252.

105. Garbe A.D. Perspectives of cytokine treatment in malignant skin tumors.//Recent-Results-Cancer-Res.1995 — Vol. 139 — P.349-369

106. Gariglio M. PanicoS. GribaudoG. Martinotti MG. CavalloG. Landolfo S. Activation of interferon-inducible genes in vivo by synthetic double-stranded RNA, poly rI:rC.// Microbiologica. — 1991 — Vol. 14(3) —P. 179-183.

107. Garotta G., Talmadge K. W., Pink J.R.L., DewaldB., Aggiolini M. Functional antagonism between type I and type II interferons on human macrophagesJ/Biochem.Biophys.Res.Commun. — 1986 — Vol. 140.1. P.948-954.

108. Gessani S., Belardelli F., Pecorelli A., Puddi P., Baglioni C. Bacterial lipopolysaccharide and gamma interferon induce transcription of beta interferon mRNA and interferon secretion in murine macrophages. //J. Virol. — 1989 — Vol.63 — P.2785-2789.

109. Goodbourn S., Maniatis T. Overlapping positive and negative regulatory domains of the human betainterferon geneJ/Proc.Natl.Acad.Sci. USA. — 1988— Vol.85.— P. 1447-1451.

110. Goswami B.B., CreaR., Van Boom J.H., Sharma O.K. 2'-5' linked oligo(adenilic acid) and its analogs: A new class of inhibitors of mRNA metilation. //J.Biol.Chem. — 1982 — Vol.257. — P.6867-6870.

111. Guadagni F., Roselli M., Schlom J., Greiner J.W. In vitro and in vivo regulation of human tumor antigen expression by human recombinant interferons: a review.// International Journal of Biological Markers. — 1994. — Vol.9(l). —P.53-60.

112. Gupta S.L., Raziuddin A., Sarcar F.H. Receptors for human alpha interferon: are gangliosides involved?//J.Interferon Res. — 1984 — Vol.4. — P.305-314.

113. Hahn 7!, Levin S. The interferon system in patients with malignant disease. //J. Interferon Res. — 1992.1. Spec. No.—P. 32-28.

114. Hansen T.R., Leaman D.W. et al. Receptors for human alpha interferon: are gangliosides involved?//J.Biol.Chem. — 1991 — Vol.266. — P.3060-3067.

115. Harada H., Fujita 71, Miyamoto M. et al. Structurally similar but functionally distinct factors, IRF-1 and IRF-2, bind to the same regulatory elements of IFN and IFN-inducible genes.//Cell. — 1989 — Vol.58. —P.729-739.

116. Harfast B., Huddlestone J.R., Casali P., Merigan T.C., Oldstone M.B.A. Interferon acts directly on human B lymphocytes to modulate immunoglobulin synthesis.//J.Immunol. — 1981 — Vol.127. — P.2146-2150.

117. Hayashi H., Tanaka K., Jay F., Khoury G., Jay G. Modulation of the tumorigenicity of human adenovirus-12-transformedcells by interferon.//Cell. — 1985— Vol.43. —P.263-267.

118. Hayes MP. Zoon KC. Production and action of interferons: new insights into molecular mechanisms of gene regulation and expression.//Progress in Drug Research. — 1994 — Vol.43 — P.239-270.

119. Herberman R„ Ortaldo J. et al. Effect of human recombinant interferon on cytotoxic activity of natural killer (NK) cells and monocytes. //Cell. Immunol. 1982. - Vol.67. - P. 160-167.

120. Herrmann J.J., Kuzel T.M., Rosen S.T., Roenigk H.H. Proceedings of the Second International Symposium on Cutaneous T-cell Lymphoma. Chicago, Illinois, Oct. 13-17, 1993. — 1994 — Vol.31(5 Pt 1)— P. 819-822

121. Hertzog P.J., Wright A., Harris G., Linnane A.W., Mackccy l.R. Intermittent interferonemia and interferon responses in multiple sclerosis.// Clinical Immunology & Immunopathology. — 1991. — Vol.58(1). —P. 18-32.

122. Hertzog PJ. Hwang SY. Kola I. Role of interferons in the regulation of cell proliferation, differentiation, and development.// Molecular Reproduction & Development. — 1994 — Vol.39(2) — P.226-232.

123. Hibino Y., Kumar C.S., Mariano T.M., Lai D., Pestka S. Chimeric interferon-gamma receptors demonstrate that an accessory factor required for activity interacts with the extracellular domain.//J. Biol. Chem. — 1992 — Vol.267. — P.3748-3749.

124. Ho A.D., Moritz T. et al. Deficiency in interferon production of peripherial blood leukocytes from patients with non-hodgkin lymphoma.//J.Interferon Res. — 1992 — Special issue — P.61-70

125. Hokland M.E. Immunomodulatory effects of interferons on human mononuclear cells with special reference to the expression of cell surface antigens.//Acta pathol. microbiol. immunol. Scand. — 19851. Vol.93—P. 1-3 5.

126. Hoover D.L., Nacy C.A., Melzer M.S. Human monocyte activation for cytotoxicity against intracellular Leishmania donovani amastigotes: induction of microbicidal activity by interferon-gamma.//Cell. Immunol. —1985 — Vol.94. — P.500-511.

127. Houghton A.N., Thompson T.M., Gross D., Oettgen H.F., Old L.J. Surface antigens of melanoma and melanocytes. Specificity of induction of la antigens by human gamma-interferonJ/J.Exp.Med. — 19841. Vol.160.—P.250-269.

128. Hovanessian AG. Interferon-induced and double-stranded RNA-activated enzymes: a specific protein kinase and2',5'-oligoadenylate synthetases.// J. Interferon Res. — 1991 — Vol. 11 (4) — P. 199-205.

129. Huang S., Hendricks W., Althage A., Hemmi S., Bluethmann H., Kamojo R., Vilcek J., Zinkernagel R.M., Aguet M. Immune response in mice that lack the interferon-gamma receptor.//Science. — 1993 — Vol.259. —P. 1742-1745.

130. Huez G., Silhol M., Leblue B. Microinjected interferon does not promote an antiviral response in Hela cellsJ/Biochem. Biophys. Res. Commun. —1983 —Vol. 110. —P. 155-160.

131. Hughes T.K., Baron S.A.//J.Biol.Regul.Homeostatic Agents. — 1987— Vol.1 -P.29-32.

132. Imam A.M. A., Acrill A.M., Dale T.C., Kerr I.M., Stark G.R. Transcription factors induced by interferons alpha and gamma.//Nucl. Acids Res. — 1990 — Vol. 18. — P. 6573-6580.

133. Isaacs A. //New Scientist. — 1961 — Vol.11—P.81.

134. Isaacs A., Burke D.C. Mode of action of interferon. //Nature. — 1958— Vol.182. — P.1073-1076.

135. Isaacs A., Lindenmann J. Virus interference: The interferon.// Proc. R. Soc. Lond. — 1957 — Vol. 1471. P. 258-263

136. Jaramillo ML. Abraham N. Bell JC. The interferon system: a review with emphasis on the role of PKR in growth control.// Cancer Investigation. — 1995 — Vol. 13(3) — P.327-338.

137. Kadereit S. Galabru J. Robert N. Meurs EF. Hovanessian AG. Characterization of an interferon-induced 48-kD protein immunologically related to the double-stranded RNA-activated protein kinase PKR.//J. Interferon Res. — Vol. 14(5) — P.251-257.

138. Katze MG. Regulation of the interferon-induced PKR: can viruses cope?//Trends in Microbiology. — 1995 — Vol.3 (2) — P. 75-78.

139. Keller A.D., Maniatis T. Identification and characterization of a novel repressor ofbeta-interferon gene expression./ZGenes Dev. —1991 — Vol.5. —P.868-879.

140. Kessler D.S., Veals S.A., FuX.Y., Levy D.E. Interferon-alpha regulates nuclear translocation and DNA-binding affinity of ISGF3, a multimeric transcriptional activatorJ/Genes Dev. — 1990 — Vol.4. — P. 1753-1765.

141. Kim K.J., Chaouat G., Leiserson W.M., King J., De Maeyer E. Characterization of T-cell-soluble factors modulating the expression of la and H-2 antigens on BALB/c B lymphoma cell lines.//Cell. Immunol. —1983 — Vol. 75. — P.253-267.

142. Kimchi A. Cytokine triggered molecular pathways that control cell cycle arrest.//J. Cell Biochem. — Vol. 50(1) — P. 1-9.

143. Kimura T., Nakayama K. et al. Involvment of the IRF-1 transcription factor in antiviral responses to interferons. //Science. —1994 — Vol. 264.

144. Knop J., Stremmer R., Nuemann C., De Maeyer E., Macher E. Interferon inhibits the suppressor T cell response of delayed-type hypersensitivity.//Nature. — 1982 — Vol.296. — P. 775-776.

145. Knop J., Taborksi B., De Maeyer-Guinard J. Selective inhibition of the generation of T suppressor cells of contact sensitivity in vitro by interferon.//J.Immunol. — 1987— Vol.138. —P. 3684-3687.

146. Koromilas AE. Roy S. Barber GN. Katze MG. Sonenberg N. Malignant transformation by a mutant of the IFN-inducible dsRNA-dependentprotein kinase.//Science. —1992 — Vol.257 — P. 1685-1689.

147. Lau A.S., Hannigan G.E., Freedman M.H., Williams B.R.G. Regulation of interferon receptor expression in human blood lymphocytes in vitro and during interferon therapy.//J.Clin.Invest. — 19861. Vol.77. —P. 1632-1638.

148. Lenardo M.J., Fan C.M., Maniatis T., Baltimore D. The involvement ofNF-kappa B in beta-interferon gene regulation reveals its role as widely inducible mediator of signal transduction.//Cell. — 1989 — Vol.57.—P.287-294.

149. Levin S., Hahn T. Interferon deficiency syndromeJ/Clin.Exp.Immunol. — 1985. — Vol.60. — P.267-273.

150. Lodemann J., Lehr G.J. Influence of anticoagulants on the determination of interferon. //J.Interferon Res — 1988 — Vol.8(4) — P.415-417.

151. Lundblad D. Landberg G. Roos G. Lundgren E. Ki-67 as a marker for cell cycle regulation by interferon. //Anticancer Research. —1991 — Vol. 11 (6) —P.2131-2136.

152. MacDonald N.J., Kuhl D. et al. Different pathways mediate virus inducibility of the human IFN-alpha 1 and IFN-beta genes.//Cell. —1990—Vol.60. —P.767-779.

153. MarthC. Cronauer MV. Doppler W. Ofner D. Ullrich A. Daxenbichler G. Effects of interferons on the expression of the proto-oncogene HER-2 in human ovarian carcinoma cells.// International Journal of Cancer. — 1992 — Vol. 50(1) — P. 64-68.

154. McNair AN. Kerr IM. Viral inhibition of the interferon system.// Pharmacology & Therapeutics. — 1992 — Vol. 56(1) — P. 79-95.

155. Meager A. In: Lymphokines and interferons: A practical approach (eds Clements M.J., Morris A.G., Gearing A. J.H.). — Oxford: IRL Press. — 1987. —P. 129-147.

156. Medenica R.D., Mukerjee S., Alonso K., Lazovic G., Huschart T. Plasmapheresis combined with interferon: an effective therapy for multiple sclerosis.// Journal of Clinical Apheresis. — 1994. — Vol. 9(4). —P. 222-227.

157. Melen K. Ronni T. Broni B. Krug RM. von Bonsdorff CH. Julkunen I. Interferon-induced Mx proteins form oligomers and contain a putative leucine zipper.// Journal of Biological Chemistry. — 1992 — Vol. 267(36) — P.25898-25907.

158. Melen K. Ronni T. Lotta T. Julkunen I. Enzymatic characterization of interferon-induced antiviral GTPases murine Mxl and human MxA proteins.// J. Biol Chem. — 1994 — Vol.269(3) — P.2009-2015.

159. Meurs D.F., Galabru J., Barber G.N., Katze M.G., Hovanessian A.G. Tumor suppressor function of the interferon-induced double-stranded RNA-activated protein kinaseJ/Proc.Natl.Acad.Sci.USA. — 19931. Vol.90. —P.232-236.

160. Miossec P. lnterleukin-4 and interleukin-10 as antagonists of interferon-gamma.// J. Interferon Res. — Vol. 14(5) — P.285.

161. Momburg F., Koch N., Moller P., Moldenhauer G., Hammerling G.J. In vivo induction of H-2K/D antigens by recombinant interferon-gamma.//Eur.J.Immunol. — 1986— Vol.16. — P.551-557.

162. Moore R.N., Lersen H.S., Horohov D.W., Rouse B.T. Endogenous regulation of macrophage proliferative expansion by colony-stimulating factor-induced interferon. // Science. — 1984 — Vol. 223.1. P. 178-181.

163. Morris A.G., Lin Y.L., Askonas B.A. Immune interferon release when a cloned cytotoxic T-cell line meets its correct influenza-infected target cellJ/Nature. — 1982 — Vol. 295. — P. 150-152.

164. Mosmann T.R., Cherwinski //., Bond M. W., Giedlin M.A., Coffman R.L. Two types of murine helper T cell clone. I. Definition according to profiles of lymphokine activities and secreted proteins.//J.Immunol. — 1986— Vol.136. — P.2348-2357.

165. Muller U., et al. Functional role of type I and type II interferons in antiviral defencef/Science — 19941. Vol. 264 — P. 1918-1921.

166. Murray H.W. Susceptibility of Leishmania to oxygen intermediates and killing by normal macrophages.//J.Exp.Med. — 1981 — Vol.153. — P.1302-1315.

167. Murray H. IV., Spitalny G.L., Nathan C.F. Activation of mouse peritoneal macrophages in vitro and in vivo by interferon-gamma.//J.Immunol. — 1985— Vol.134. —P.1619-1622.

168. Murray HW. The interferons, macrophage activation, and host defense against nonviral pathogens.// J. Interferon Res. — Vol. 12(5) — P.319-322.

169. Muscettola M. Grasso G. Blach-Olszewska Z. Migliaccio P. Borghesi-Nicoletti C. Giarratana M. Gallo VC. Effects of Bacillus subtilis spores on interferon production.// Pharmacol Res. — 1992 — Vol.26(2) —P.176-177.

170. Nakayama T. Sonoda S. Urano T. Osano M. Maehara N. Sasaki K. Hayatsu E. Makino S. Interferon production during the course of Mycoplasma pneumoniae infection.// Pediatric Infectious Disease Journal. — 1992 — Vol. 11 (2) — P. 72-77.

171. Nilsen T.W., Maroney P.A., Baglioni C. Double-stranded RNA causes synthesis of 2',5'-oligo(A) and degradation of messenger RNA in interferon-treated cells.//J. Biol. Chem. — 1981 — Vol.256. — P.7806-7811.

172. Noelle R., Krammar P.H., Ohara J., Uhr J. IV., Vitetta E.S. Increased expression of la antigens on resting B cells: an additional role for B-cell growth factorJ/Proc.Natl.Acad.Sci.USA. — 1984 — Vol.81. —P.6149-6153.

173. Noma 71, Dorf M. Modulation of suppressor T cell induction with gamma-interferonJ/J.Immunol. -1985. Vol.135. -P.3655-3660.

174. Palombella V.J., Maniatis T. Inducible processing of interferon regulatory factor-2.//Mol.Cell.Biol. — 1992 — Vol. 12. — P. 3325-3336.

175. Panitch H.S., Bever C.T. Clinical trials in multiple sclerosis, what have we learned?//J. Neuroimmunol.1993. — Vol. 46. —P. 155-164.

176. Panitch HS. Interferons in multiple sclerosis. A review of the evidence.// Drugs. — 1992 — Vol. 44(6)1. P.946-962.

177. Patel RC. Stanton P. Sen GC. Role of the amino-terminal residues of the interferon-induced protein kinase in its activation by double-stranded RNA and heparin.// J. Biol Chem. — 1994 — Vol.269(28) — P. 18593-18598.

178. Paty D. W. et al. Interferon beta-lb is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis. II. MRI analysis results of a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled triaU/Neurology. — 1993. — Vol. 43. —P. 662-667.

179. Paulesu L. Bocci V. King A. Loke YM. Immunocytochemical localization of interferons in human trophoblast populations.// Journal of Biological Regulators & Homeostatic Agents. — 1991 — Vol.5(3)1. P. 81-85.

180. Pavlovic J. Schroder A. Blank A. Pitossi F. Staeheli P. Mx proteins: GTPases involved in the interferon-induced antiviral state.// Ciba Foundation Symposium. — 1993 — Vol.176 — P.233-243.

181. Petterson U., Philipson R. Synthesis of complementary RNA sequences during productive adenovirus infectionJ/Proc.Natl.Acad.Sci.USA. — 1974— Vol.71. — P.4887-4889.

182. Philip R., Epstein L.B. Tumour necrosis factor as immunomodulator and mediator of monocyte cytotoxicity induced by itself gamma-interferon and interleukin-1 .//Nature. — 1986 — Vol.323. — P. 86-89.

183. Piontek G.E. et al. YAC-1 MHC class I variants reveal an association between decreased NK sensitivity and increased H-2 expression after interferon treatment or in vivo passage.//J. Immunol. — 1985 — Vol.135 — P. 4281-4288.

184. Plata-Salaman C.Interferon and central regulation feeding.//Amer. J. Physiol. 1992. - Vol.263 (6 Pt 2).- P.1222-1227.

185. Poli G., Biswas P., Fauci A.S. Interferons in the pathogenesis and treatment of human immunodeficiency virus infection.// Antiviral Research. — 1994. Vol. 24(2-3). —P.221-233.

186. Proietti E., Vanden Broecke et al Specific interferon genes are expressed in individual cells in the peritoneum and bone marrow of normal miceJ/J.Interferon Res. — 1992 — Vol.12. —P.27-34.

187. Rabin E.M., Mond J. J., Ohara J., Paul W.E. Interferon-gamma inhibits the action of B cell stimulatory factor (BSF)-l on resting B cellsJ/J.Immunol. — 1986— Vol. 137. — P. 1573-1576.

188. Reed L.J., Myench H. A simple method of estimating fifty per cent endpointsJ/Am.J.Hyg. — 1938. — Vol.27. —P. 493-497.

189. Reis L., Lee T., Vilcek J. Tumor necrosis factor acts synergistically with autocrine interferon-beta and increases interferon-beta mRNA levels in human fibroblasts.//J.Biol.Chem. — 1989 — Vol.264. — P. 16351-16354.

190. Reiter Z Interferon a major regulator of natural killer cell-mediated cytotoxicity.// J Interferon Res.1993 — Vol. 13(4) — P.247-257.

191. Richter MF. Schwemmle M. Herrmann C. Wittinghofer A. Staeheli P. Interferon-induced MxA protein. GTP binding and GTP hydrolysis properties.// J Biol Chem. — 1995 — Vol.270(22) — P. 13512-13517.

192. Riviere I., De Mayer-Guignard J. Alpha/beta interferons fail to induce antiviral activity from within the nucleus.//! Virol. —1990 — Vol. 64. — P. 2430-2432.

193. Roberts R., Cross J. Interferons as hormones of pregnancyJ/Endocrine Rev. 1992. - Vol.13 (3). -P. 432-452.

194. Roberts RM. Cross JC. Leaman DW. Unique features of the trophoblast interferons.// Pharmacology & Therapeutics. — 1991 — Vol.51(3) — P.329-345.

195. Roberts RM. Leaman DW. Cross JC. Role of interferons in maternal recognition of pregnancy in ruminants. //Proceedings of the Society for Experimental Biology & Medicine. — 1992 — Vol.200(l) — P.7-18.

196. Rothman B. Despins A. Webb S. Taylor D. Sundarraj N. O'Rourke J. Kreutzer D. Cytokine regulation of C3 and C5 production by human corneal fibroblasts.// Exp Eye Res. — 1991 — Vol. 53(3)1. P. 353-361.

197. Samid D., Chang E.H., Friedman R.M. Biochemical correlates of phenotypic reversion in interferon-treated mouse cells transformed by a human oncogeneJ/Biochem. Biophys. Res. Commun. — 1984 — Vol.119 — P.21-28.

198. Samuel CE. Antiviral actions of interferon. Interferon-regulated cellular proteins and their surprisingly selective antiviral activities. //Virology. — 1991 — Vol. 183(1) — P. 1-11.

199. Scheglovitova O.N., Balabanova R.M., Kulieva A.M., Seilanov L.S., Anikina NV, Orlova T.G. Interferon system in patients with rheumatoid arthritis and sclerodermia systematica.// Acta Virologica.1993. — Vol.37(1). —P. 54-60.

200. Schindler C., FuX.Y., Iprota T., Aebersold R., Darnell J.E. Proteins of transcription factor ISGF-3: one gene encodes the 91-and 84-kDa ISGF-3 proteins that are activated by interferon alpha.//Proc. Natl. Acad. Sci. — 1992— Vol.89. — P.7836-7839.

201. Schindler C., Shuai K., Prezioso V.R., Darnell J.E. Interferon-dependent tyrosine phosphorylation of a latent cytoplasmic transcription factor.//Science. — 1992 — Vol.257. — P.809-813.

202. Schober Y., Braun R., Reiser H. et al. la-positive T lymphocytes are the producer cells of interferon gammaJ/Exp. Cell.Res. —1984 — Vol. 152(2). — P.348-356.

203. Schwemmle M. Richter MF. Herrmann C. Nassar N. Staeheli P. Unexpected structural requirements for GTPase activity of the interferon-induced MxA protein.// J Biol Chem. — 1995 — Vol.270(22) — P. 13518-13523.

204. Sehgal P.B. The interferon genes.//Biochem.Biophys.Acta. —1982. — Vol.695. —P.17-33.

205. Sehgal P.B., Lynes D.S., Tamm I. Superinduction in human fibroblast interferon production: further evidence for increased stability interferon mRNA.// Virology. —1978. — Vol.89. — P. 186-198.

206. Sehgal P.B., Pfeffer L.M., Tamm I Interferon and its inducers. In: Chemotherapy of Viral Infections. Ed. by P.E.Came, L.A.Caliguiri. —Sringer Verlag, Berlin. — 1982. —pp.205-311.

207. Seif I., De Maeyer E., Riviere I., De Maeyer-Guignard. Stable antiviral expression in BALB/c 3T3 cells carrying a beta interferon sequence behind a major histocompatibility complex promoter fragment.//J. Virol. — 1991 — Vol.65. —P.664-671.

208. Sekellick M.J., Marcus P.I. Interferon induction by viruses. VIII. Vesicular stomatitis virus: +/-.DI-011 particles induce interferon in the absence of standard virionsJ/Virology. — 1982 — Vol.117. — P. 280-285.

209. Sidman C.L., Marshall J.D., Shultz L.D., Gray P. IV., Johnson H.M. Gamma-interferon is one of several direct B cell-maturing lymphokinesJ/Nature. — 1984— Vol.309. — P.801-803.

210. Siegel D.S., Le J., Vilcek J. Modulation of lymphocyte proliferation and immunoglobulin synthesis by interferon-gamma and "type I" interferons.//Cell.Immunol. — 1986 — Vol.101. —P. 380-390.

211. Silverman R.H. et al. rRNA cleavage as an index of ppp(A2'p)nA activity in interferon-treated encephalomyocarditis virus-infected cells.//J. Virol. — 1983 — Vol.46. —P.1051-1055.

212. Silverman RH. Fascination with 2-5A-dependent RNase: a unique enzyme that functions in interferon action. //J Interferon Res. —1994 — Vol. 14(3) — P. 101-104.

213. Simon A. Fah J. Haller O. Staeheli P. Interferon-regulated Mx genes are not responsive to interleukin-1, tumor necrosis factor, and other cytokines. IIJ Virol. — 1991 — Vol.65(2) — P.968-971.

214. Sims S.H., Cha Y. et al. A novel interferon-inducible domain: structural and functional analysis of the human interferon regulatory factor 1 gene promoterJ/Mol.Cell.Biol. — 1983 — Vol.13. — P.690-702.

215. Stark GR. Kerr IM. Interferon-dependent signaling pathways: DNA elements, transcription factors, mutations, and effects of viral proteins.// J Interferon Res. — 1992 — Vol. 12(3) — P. 147-151.

216. Susan, Mukavitz. Serum free in vitro bioassay for the detection of tumor necrosis factor.//J. Immunol. Meth. — 1986— Vol. 93(2). —P.201-206.

217. Sztein M.B., Steeg P.S., Johnson H.M., Oppenheim J.J. Regulation of human peripheral blood monocyte DR antigen expression in vitro by lymphokines and recombinant interferons.//J. Clin. Invest. — 1984 — Vol. 73. — P. 556-565.

218. Tavernier J., Gheisen D., et al. Deletion mapping of the inducible promoter of human IFN-ß gene.// Nature. — 1983 — Vol. 301. — P. 634-636.

219. Taylor P.M., Wraith D.C., Askonas B.A. Control of immune interferon release by cytotoxic T-cell clones specific for influenzaJ/Immunology. —1985 — Vol.54. — P.607-614.

220. Tazulakhova E.B., Ershov F.I. //Sov.Med.Rev.Europ. Virol. — 1989 — Vol.3. — P.91-110.

221. Tedeschi B. Interferon a candidate mediator of cell growth.// Advances in Experimental Medicine & Biology. — Vol.321 — P. 53-56.

222. Thomson A. The cytokine handbook. — San Diego: Acad. Press. — 1994 — 750p.

223. Tolentino P., Dianzani F., ZuccaM., Giacchino R. Decreased interferon response by lymphocytes from children with chronic hepatitis.// J Interferon Res. — 1992. — Spec. No. — P. 3-6.

224. Tomita Y., Kuwata T. Supressive effect of interferon on cell fusion by Sendai virus. //J.Gen.Virol. — 1981 — Vol.55. —P.289-295.

225. Tyring SK. Interferons: biochemistry and mechanisms of action. //American Journal of Obstetrics & Gynecology. — 1995 — Vol. 172(4 Pt 2) — P. 1350-1353.

226. Urban J.L., Shepard H.M., Rothstein J. L., Sugarman B.J., Schreiber H. Tumor necrosis factor: a potent effector molecule for tumor cell killing by activated macrophagesJ/Proc.Natl.Acad.Sci. USA. — 1986 — Vol.83.— P.5233-5237.

227. Velazquez L., Fellous M., Stark G.A., Pellegrini S. A protein tyrosine kinase in the interferon alpha/beta signaling pathway.//Cell. — 1992—Vol. 70. —P.313-322.

228. Vilcek J., Rossman T.G., Varacalli F. Differential effects of actinomycin D and puromycin on the release of interferon induced by double-stranded RNA.// Nature. — 1969. — Vol.222. —P.682-683.

229. Vogel J., Finbloom D. et al. Interferon-induced enhancement of macrophage Fc receptor expression: beta-interferon treatment of C3H/HeJ macrophages results in increased numbers and density of Fc receptors.//J. Immunol. -1983. Vol.130. - P. 1210-1214.

230. Vokes E.E. The promise of biochemical modulation in combined modality therapy.// Seminars in Oncology. — 1994. — Vol.21(6 Suppl 14). —P.29-33.

231. Wadler S., Schwartz E.L. Biologic agents as biochemical modulators: pharmacologic basis for the interaction of cytotoxic chemotherapeutic drugs and interferon.// Cancer Chemotherapy & Pharmacology. —1994. — Vol. 35(1). —P.21-30.

232. Wallach D. Interferon-induced resistance to the killing by NK cells: a preferential effect of IFN-gammaJ/Cell.Immunol. — 1983 — Vol. 75. — P.390-395.

233. Weinstock-Guttman В., Ransohoff R.M., Kinkel R.P., Rudick R.A. The interferons: biological effects, mechanisms of action, and use in multiple sclerosis.// Annals of Neurology. — 1995. — Vol.37(1). — P.7-15.

234. Wells V. Mallucci L. Cell cycle regulation (Gl) by autocrine interferon and dissociation between autocrine interferon and 2',5'-oligoadenylate synthetase expression.// J Interferon Res. — 1992 — Spec No —P. 51-60.

235. Werner-Felmayer G., Werner E.R., Fuchs D., Hausen A., Reibnegger G., Wachter H. Induction of indoleamine 2,3-dioxygenase in human cells in vitro.// Advances in Experimental Medicine & Biology. — 1991 — Vol.294 — P. 505-509.

236. Whitaker-Dowling P.A., Wilcox D.K., Widnel C.C., Youngner J.S. Interferon-mediated inhibition of virus penetration.// Proc.Natl.Acad.Sci.USA. — 1983 — Vol.80. — P.1083-1086.

237. Winters A.L., Leach M.F., Horton E.J., Frankel J. W. Depressed interferon synthesis in skin fibroblasts from lung cancer patients.// J Interferon Res. — 1992. — Spec. No. — P. 79-84.

238. Wong G.H. W, Clark-Lewis I., McKimm-Breschkin J.L., Harris A. W., Schradr J. W. Interferon-gamma induces enhanced expression of la and H-2 antigens on В lymphoid, macrophage, and myeloid cell lines.//J.Immunol. — 1983 — Vol.131. -P788-793.

239. Wright J.R.Jr., Lacy P.E., Unanue E.R., Muszynski C., Hauptfeld V. lnterferon-mediated induction of la antigen expression on isolated murine whole islets and dispersed islet cells. // Diabetes. — 1986 — Vol.35.—P.l 174-1177.

240. Yamada H. Ochi K. Nakada S. Nemoto T. Horiguchi-Yamada J. Changes of cell cycle-regulating genes in interferon-treated Daudi cells.// Molecular & Cellular Biochemistry. — 1994 — Vol. 136(2) — P.l 17-123.

241. Yamada Y.K., Meager A., Yamada A., Ennis F.A. Human interferon alpha and gamma production by lymphocytes during the generation of influenza virus-specific cytotoxic T lymphocytes.//J. Gen Virol. — 1986— Vol.67. —P.2325-2334.

242. Yamamoto S. Yamamoto T. Kataoka T. Kuramoto E. Yano O. Tokunaga T. Unique palindromic sequences in synthetic oligonucleotides are required to induce IFN and augment IFN-mediated natural killer activity.// J Immunol. —1992 — Vol. 148(12) — P.4072-4076.

243. Zinkernagel R„ Doherty P. Restriction of in vitro T cell-mediated cytotoxicity in lymphocytic choriomeningitis within a syngeneic or semiallogeneic system.//Nature. 1974. - Vol.248. - P. 701-702.

244. Zinn K., Maniatis T. Detection of factors that interact with the human beta-interferon regulatory region in vivo by DNAase Ifootprinting.//Cell. — 1986 — Vol.45. — P.611-618.

245. Zoller B. Ozato K. Kroemer G. Auffray C. Jungwirth С. Interferon induction of chicken МНС class I gene expression: phylogenetic conservation of the interferon-responsive element.// Virology. — 1992 — Vol. 191(1)— P. 141-149.

246. Zoon K.C., Arnheiter H. Studies of the interferon receptors./ZJ.Pharmac.Ther. — 1984 — Vol.24. — P.259-278.

247. Zoon K.C., Arnheiter H., Zur Nedden D. et al. Human interferon alpha enters cells by receptor-mediated endocytosis.// Virology. — 1983. — Vol.130. #1. — P. 195-203.