Коррекция системы интерферона и клиническая эффективность препарата "Кагоцел" при гриппе, других ОРВИ и генитальном герпесе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Полонский, Виталий Олегович

• Полонский, Виталий Олегович
• кандидат медицинских наук
• 2003

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Полонский, Виталий Олегович

ВВЕДЕНИЕ

ЧАСТЬ I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. Система интерферона и цитокиновый ответ при гриппе, других ОРВИ и генитальном герпесе

1.1. Роль системы интерферона при вирусных инфекциях

1.2. Цитокиновый ответ на вирусную инфекцию

1.3. Методология изучения системы ИФН.

Интерфероновый статус.

Глава 2. Медикаментозная терапия гриппа, других ОРВИ и генитального герпеса

2.1. Терапия гриппа и ОРВИ

2.2. Терапия генитального герпеса

Глава 3. Характеристика нового отечественного индуктора

ИФН — Кагоцела

A. Физические, химические свойства и состав лекарственной формы

Б. Фармакодинамика Кагоцела (специфическая активность)

B. Токсикологические исследования препарата

Г. Аллергенное действие

Д. Эмбриотоксичность

Е. Мутагенные свойства

Ж. Фармакокинетика и метаболизм препарата у животных

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 1. Материалы и методы

1.1. Характеристика обследованных больных

1.2. Клинико-лабораторные методы исследования

Глава 2. Противовирусная и цитокининдуцирующая активность индуктора ИФН — Кагоцела на клеточных моделях

2.1. Противовирусная активность Кагоцела

2.2. Цитокининдуцирующая активность Кагоцела

Глава 3. Клиническая эффективность препарата Кагоцел при гриппе. Воздействие Кагоцела на систему ИФН у больных гриппом

3.1. Оценка клинической эффективности препарата Кагоцел и динамика показателей ИФН статуса больных гриппом при лечении Кагоцелом

3.2. Оценка клинической эффективности препарата Кагоцел и динамика показателей ИФН статуса больных гриппом, осложнённым бактериальной инфекцией (ангиной)

Глава 4. Клиническая эффективность Кагоцела и показатели ИФН статуса при ОРВИ

Глава 5. Клиническая эффективность Кагоцела и показатели ИФН статуса при лечении больных генитальным герпесом

5.1. Клиническая эффективность Кагоцела при монотерапии. Показатели ИФН статуса больных генитальным герпесом в динамике при монотерапии Кагоцелом

5.2. Клиническая эффективность Кагоцела и показатели ИФН статуса больных генитальным герпесом в динамике при комбинированной терапии

Глава 6. Чувствительность к индукторам и препаратам ИФН лейкоцитов крови больных гриппом, ОРВИ и больных генитальным герпесом

6.1. Чувствительность к ИФН-индуцирующему воздействию индукторов ИФН

6.2. Чувствительность к праймирующему воздействию препаратов ИФН

Часть III. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Коррекция системы интерферона и клиническая эффективность препарата "Кагоцел" при гриппе, других ОРВИ и генитальном герпесе»

Актуальность исследования

Грипп и другие острые респираторные вирусные инфекции, а также генитальный герпес относятся к числу повсеместно распространенных вирусных заболеваний, которые остаются мало контролируемыми, главным образом, из-за высокой изменчивости антигенной структуры вирусов и недостаточной эффективности применяемых средств лечения и профилактики.

При этих вирусных инфекциях снижается иммунологическая резистентность, происходит подавление функциональной активности различных звеньев иммунной системы, обостряются многие хронические заболевания и возникают вторичные бактериальные осложнения, что придает проблеме лечения и профилактики данных вирусных инфекций особую значимость и актуальность.

Одной из интегративных систем организма является система ИФН, играющая важную контрольно-регуляторную роль в поддержании гомеостаза [17, 23, 56]. Система ИФН является одним из первых рубежей защиты организма при внедрении вирусов, осуществляя их элиминацию на ранних этапах болезни [11, 70, 85, 112]. Кроме того, система ИФН играет роль связующего звена между механизмами врожденного и приобретенного иммунитета, обеспечивая пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток, а также регулируя их активность [72, 110, 120, 122].

Несмотря на большое количество противогриппозных и антигерпетических средств, профилактика и лечение гриппа, ОРВИ и генитального герпеса продолжают оставаться важной проблемой медицинской науки [15, 16, 20, 34, 69,148,155].

Одной из наиболее перспективных групп препаратов, обладающих высокой лечебной эффективностью в отношении гриппозной и герпетической инфекций, является группа индукторов ИФН — препаратов с ИФН-индуцирующей активностью [11,20,49, 60, 62, 76].

В настоящее время изучено более сотни соединений, относящихся к разным классам, которые способны стимулировать образование ИФН в организме животных и человека. Синтез ИФН является универсальным ответом живого организма на различные воздействия и в первую очередь на вирусную инфекцию. В медицинской практике существуют два направления -применение экзогенных ИФН (лейкоцитарных или рекомбинантных) и индукция эндогенных ИФН [17]. Было показано, что индукторы ИФН обладают рядом отличий по сравнению с препаратами ИФН. Так, при использовании индукторов ИФН образуется свойственный данному организму, и, следовательно, обладающий оптимальной биологической активностью, ИФН. Индукторы ИФН, в большинстве своём, не имеют побочных эффектов и доступны. Продуцируемый эндогенный ИФН, оказывает неспецифическое противовирусное действие, а также стимулирует развитие специфического иммунного ответа [23, 50, 72].

Новый индуктор ИФН растительного происхождения — Кагоцел, разработанный сотрудниками отдела интерферонов ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН совместно с НИИ химии и физики полимеров АН Республики Узбекистан, и производимый ООО "НИАРМЕДИК ПЛЮС" (Москва), относится к классу полифенолов — соединений, отличающихся сравнительной простотой строения и, что особенно важно для клинического применения, отсутствием антигенной активности [22, 57, 58]. В многочисленных доклинических исследованиях показано, что препарат подавляет репродукцию ортомиксо-, миксо-, герпес-, тога-, пикорнавирусов и обладает также выраженным радиопротективным действием, антибактериальными и иммуномодулирующими свойствами [16, 23, 26, 45, 57, 59]. Препарат, помимо ИФН-индуцирующей активности, обладает этиотропным действием in vitro в отношении вирусов простого герпеса и гриппа [26, 45, 59]. На основании результатов полученных при проведении доклинических исследований препарата Кагоцел, было сделано предположение об его возможной клинической эффективности при лечении гриппа, других ОРВИ и генитального герпеса у людей, что обусловило необходимость уточнения механизмов действия препарата и проведения клинических испытаний.

Цель исследования

Установить взаимосвязь коррекции нарушений системы ИФН и клинической эффективности препарата Кагоцел у больных гриппом, ОРВИ генитальным герпесом.

Задачи

1. Изучение противовирусной и цитокининдуцирующей активности индуктора ИФН Кагоцела на клеточных моделях.

2. Изучение клинической эффективности и интерферониндуцирующей активности индуктора ИФН Кагоцела при гриппе и других ОРВИ.

3. Изучение клинической эффективности и интерферониндуцирующей активности индуктора ИФН Кагоцела при генитальном герпесе.

4. Изучение индивидуальной чувствительности клеток крови пациентов in vitro к индукторам ИФН и препаратам ИФН при гриппе, ОРВИ, генитальном герпесе, а также характера изменения чувствительности к данным препаратам в процессе терапии больных индуктором ИФН Кагоцелом.

5. Установление взаимосвязи клинической эффективности препарата Кагоцел с его интерферониндуцирующей активностью и индивидуальной чувствительностью к ИФН и Кагоцелу при гриппе, других ОРВИ и генитальном герпесе.

Научная новизна работы

Впервые на модели человеческих клеток МТ-4 показана противовирусная и цитокин-индуцирующая активность индуктора ИФН Кагоцела при экспериментальной гриппозной инфекции и установлен характер влияния Кагоцела на цитокиновый профиль.

Впервые на модели клеток Vero показана противовирусная активность Кагоцела в отношении вируса герпеса простого 1 и 2 типов.

Впервые в рамках клинических исследований проведено изучение ИФН-индуцирующей активности и клинической эффективности нового отечественного индуктора ИФН Кагоцела у взрослых людей при гриппе, неосложнённом и осложнённом бактериальной инфекцией, других ОРВИ и генитальном герпесе: установлена высокая клиническая эффективность и показано корригирующее воздействие препарата Кагоцел на показатели ИФН статуса в процессе лечения.

Впервые в рамках клинических исследований изучен характер влияния препарата Кагоцел на клеточную чувствительность к различным индукторам и препаратам ИФН: показано, что Кагоцел обладает способностью восстанавливать нарушенную при гриппе, других ОРВИ и генитальном герпесе чувствительность клеток крови к ИФН, а также усиливать выработку ИФН праймированными лейкоцитами крови больных.

Практическая значимость

На основании полученных при проведении клинических исследований результатов, препарат Кагоцел разрешён МЗ РФ для медицинского применения в качестве лечебного средства при гриппе, других ОРВИ и генитальном герпесе (Регистрационное удостоверение Р № 002027/01-2003 от 09.01.03).

На основании методов определения индивидуальной клеточной чувствительности к препаратам лейкоцитов крови больных научно обоснована необходимость индивидуального подбора лекарственного препарата из группы индукторов ИФН при гриппе, ОРВИ и генитальном герпесе. Планируются к выпуску методические рекомендации по индивидуальному подбору индукторов ИФН при вышеуказанных патологиях.

На основании проведенных исследований, Кагоцел рекомендован к применению в клинической практике в качестве препарата оказывающего противовирусное и корригирующее воздействие на нарушенные показатели системы ИФН при гриппе, осложнённом и неосложнённом бактериальной инфекцией, других ОРВИ (парагрипп и аденовирусная инфекция) и при генитальном герпесе.

Апробация материалов диссертации

Основные результаты исследования представлены на Международном конгрессе по Интерферонам и Цитокинам в Амстердаме (5-9 ноября, 2000), IV съезде иммунологов и аллергологов СНГ в Москве (12-14 сентября, 2001), VIII съезде Всероссийского общества эпидемиологов, микробиологов и паразитологов в Москве (26-28 марта, 2002), международной конференции «Цитокины, Воспаление, Иммунитет» в Санкт-Петербурге (23-26 июня, 2002), V Конгрессе РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии» в Москве (12-14 ноября, 2002).

Диссертация апробирована на научной конференции отдела интерферонов ГУ НИИЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН 28 февраля 2003 года.

ЧАСТЬ I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ Глава 1. Система интерферона и цитокиновый ответ при гриппе, других ОРВИ и генитальном герпесе

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Полонский, Виталий Олегович

1. Индуктор ИФН Кагоцел обладает выраженной противовирусной активностью в отношении вирусов гриппа, вирусов простого герпеса 1 и 2 типов (в том числе ацикловиррезистентных штаммов).2. В инфицированных вирусом гриппа клетках МТ-4 Кагоцел индуцирует синтез мРНК целого ряда цитокинов, а именно ИФН-а, ИЛ-1р, ИЛ-6, ИЛ-10, ИЛ-12, способствующих запуску и реализации механизмов противовирусного иммунитета.3. Кагоцел является корректором системы ИФН, показатели которой нарушены при гриппе, других ОРВИ (парагрипп и аденовирусная

инфекция) и генитальном герпесе: при лечении Кагоцелом нормализуются показатели сывороточного ИФН и восстанавливается способность клеток крови синтезировать ИФН-а и ИФН-у.4. Кагоцел обладает выраженной клинической эффективностью при лечении гриппа, неосложнённого и осложнённого бактериальной инфекцией, других ОРВИ (парагрипп и аденовирусная инфекция), а также при лечении генитального герпеса.5. У 75-80% больных гриппом, другими ОРВИ и генитальным герпесом выявлена чувствительность лейкоцитов крови к ИФН индуцирующему воздействию Кагоцела. Показано, что Кагоцел восстанавливает нарушенную при гриппе, других ОРВИ и генитальном герпесе чувствительность клеток крови к ИФН.

6. Установлена взаимосвязь клинической эффективности препарата Кагоцел с показателями ИФН статуса при гриппе, ОРВИ и генитальном герпесе: показана прямая зависимость клинической эффективности Кагоцела от его ИФН-индуцирующей активности и индивидуальной чувствительности организма к Кагоцелу и ИФН.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Полонский, Виталий Олегович, 2003 год

1. Амитина Н.Н. Закономерности интерферонообразования при использовании индукторов разной природы. Автореф. дисс. . канд. мед. наук. М. 1984 25 с.

2. Булычев Л.Е, Гонарова Е.П., Пьянкова О.Г. и др. Некоторые аспекты интерферонообразования в организме белых мышей. Вестник РАМН. — 1998. №4, с. 34-37.

3. Вершинина М.Ю. Клеточная чувствительность к интерферону и активность цитокинов при инфекции, вызванной вирусом гепатита С. Дисс. . канд. мед. наук. М. 2002 153 с.

4. Вирусология. Методы: Пер. с англ./Под. ред. Б. Мейхи. — М.: Мир, — 1988. 344 с.

5. Виферон. Руководство для врачей (под ред. проф. В.В. Малиновской). — М. ГУ НИИ ЭМ им. Н.Ф. Гамалеи РАМН. — 2002. 52 с.

6. Галегов Г.А., Шобухов В.М., Леонтьева Н.А., Ясько М.В. Синтез и антигерпетическая активность фосфорных эфиров ацикловира. Биоорг. химия. — 1997. Т. 23, №11. — с. 906-909.

7. Гланц С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. — М., Практика, 1998.—459 с.

8. Григорьева Ю.В. Некоторые механизмы формирования неспецифической защиты детей от гриппа и других острых респираторных вирусных инфекций. Автореф. дисс. . канд. биол. наук. — М. 2000 21 с.

9. Григорян С.С., Майоров И.А., Иванова A.M., Ершов Ф.И. Оценка интерферонового статуса людей по пробам цельной крови. Вопр. вирус. — 1988. Том 33. №4, с. 433-436.

10. Григорян С.С., Прицкер А.Д., Онуфриева Е.К, и др. Влияние экзогенного интерферона на продукцию ос- и у-интерферона in vitro лимфоцитами больных респираторным папилломатозом. Вопр. вирусол. — 1991. №2, с. 407-409.

11. Добрица В.П., Ботерашвили Н.М., Добрица Е.В. Современные иммуномодуляторы для клинического применения: Руководство для врачей. — СПб.: Политехника — 2001. 251 с.

12. Дрынов И.Д., Малышев Н.А., Сергиев В.П. Основы оптимальной технологии профилактики массового распространения острых респираторных заболеваний. Проблема гриппа и параметрический резонанс в экосистеме ОРЗ. —М. Научное издание. — 1999. 167 с.

13. Ершов Ф.И. Антивирусные препараты. — М.: Медицина, 1998. — 192 с.

14. Ершов Ф.И. Интерфероны (к 40-летию открытия). Обзор. Вопр. вирусол. Т. 43. №6. 1998. —с. 247-252.

15. Ершов Ф.И., Мезенцева М.В., Васильев А.Н. и др. Методические указания по определению индивидуальной чувствительности организма к интерферонам, другим цитокинам и индукторам интерферона. Метод, указ. фарм. комитета. — М. — 2002. №1, с. 22-26.

16. Ершов Ф.И., Мезенцева М.В., Васильев А.Н. и др. Методические указания по проведению доклинических исследований цитокин-индуцирующей активности антивирусных препаратов. Метод, указ. фарм. комитета. — М. — 2002. №1, с. 26-29.

17. Ершов Ф.И. Оспельникова Т.П. Современный арсенал антигерпетических лекарственных средств. Инфекц. и антимикробн. терапия. 2001. Том 3, №4, с. 100-104.

18. Ершов Ф.И., Парфенов В.В. Методические указания по изучению специфической активности интерферонов и индукторов интерферона. «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ». М., 2000, с. 257-263.

19. Железникова Г.Ф. Механизмы иммунного ответа при острых респираторно-вирусных инфекциях. Вопр. вирусол. — 1997. №3. с. 153-157.

20. Жилинская И.Н. Роль вирусных белков в патогенезе гриппозной инфекции. Дисс. . докт. биол. наук. — СПб. — 2000. 317 с.

21. Иванова A.M. Эффективность новых высоко- и низкомолекулярных индукторов интерферона при экспериментальных вирусных инфекциях. Дисс. . канд. биол. наук. — Ташкент. — 1991. 213 с.

22. Иммунодефицитные состояния /ред.— проф. B.C. Смирнов и проф. И.С. Фрейдлин — СПб.: «Фолиант», — 2000, 568 с.

23. Иммунодиагностика и иммунокоррекция в клинической практике. — Под ред. И.Д. Столярова. — СПб.: Сотис, — 1999. 176 с.

24. Исаева Е.И., Колобухина JI.B., Ровнова З.И. и др. Клинико-иммунологическая характеристика больных гриппом в сезон 1996-1997гг. Эпид. и инфекц. бол. №6. — 1999, с. 10-15.

25. Исаков В.А., Архипов Г.С., Аспель Ю.В. и др. Иммунопатогенез и лечение генитального герпеса и хламидиоза. Руководство для врачей. Новгород — СПб. — 1999.232 с.

26. Исаков В.А., Борисова В.В., Исаков Д.В. Герпес: патогенез и лабораторная диагностика. Руководство для врачей. — СПб.: «Лань», — 1999. 192 с.

27. Исаков В.А. Тяжёлые формы гриппа (клиника и система этапного лечения). Дисс. . докт. мед. наук. — СПб. — 1994. 347 с.

28. Карпухин Г.И. Карпухина О.Г. Диагностика, профилактика и лечение острых респираторных заболеваний. — СПб.: Гиппократ, 2000.— 184с.

29. Карпухин Г.И. Руководство для врачей. — СПб.: Гиппократ, 2001.— 360 с.

30. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность. Клинич. лаб. д-ка. №11. — 1998. с. 21-32.

31. Кетлинский С.А., Калинина Н.М. Иммунология для врача. — СПб.: ТОО Издательство "Гиппократ". — 1998. 156 с.

32. Клинико-эпидемиологические аспекты вирусных инфекций: Сб. науч.-практ. работ. — Екатеринбург, — 1999. 224с.

33. Клиническая иммунология /под ред. Караулова А.В. — М. Мед. информ. Агенство. — 1999. — 614 с.

34. Клиническая эпидемиология. Основы доказательной медицины. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э., пер. с англ. — М.: Медиа Сфера, — 1998. 352 с.

35. Коваленко А.Л., Казаков В.И., Слита А.В. и др. Исследование внутриклеточной локализации циклоферона, связывания его с ДНК и стимуляции экспрессии цитокинов в клетках при воздействии циклоферона. Цитология. — 2000. Том 42, №7, с. 659-664.

36. Колобухина Л.В. Клиника и лечение гриппа. РМЖ. — 2001. Том 9, №16-17, с. 710-713.

37. Лобзин Ю.В., Михайленко В.П., Львов Н.И. Воздушно-капельные инфекции. — СПб: ИКФ "Фолиант", — 2000. 184 с.

38. Лобзин Ю.В. Современные концепции и приоритеты терапии инфекционных больных. Эпид. и инфекц. бол. — 1999. №6. с. 50-54.

39. Медуницын Н.В. Вакцинология. — М., «Триада-Х», — 1999, 272с.

40. Мезенцева М.В. Биологическая активность новых отечественных индукторов интерферона при экспериментальной гриппозной инфекции Дисс. . канд. биол. наук. — М. — 1993. 144 с.

41. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Амченкова A.M. и др. Определение клеточной чувствительности к интерферонам в цельной крови (расширение показателей интерферонового статуса). Методич. рекомендации. — М. — 1997, 7 с.

42. Мезенцева М.В., Наровлянский А.Н., Оспельникова Т.П. Прогнозирование эффективности интерферонотерапии при различных формах патологии. Иммунология. — 2001. №4, с. 41-44.

43. Наровлянский А.Н., Амченкова A.M., Мезенцева М.В. и др. Клеточная чувствительность к действию интерферона при различных формах вирусной патологии. Вопр. вирусол. 2000. №3. с. 20-25.

44. Никитина Г.Ю. Эпидемиологическая эффективность неспецифической профилактики гриппа и ОРВИ среди медицинских работников. Дисс. . канд. мед. наук. — М. — 2001. 162 с.

45. Оспельникова Т.П. Системы интерферона и иммунитета при воспалительных гинекологических заболеваниях. Коррекция нарушений индукторами интерферона. Дисс. . канд. мед. наук. — М. — 1998. 153 с.

46. Патрушев Л.И. Экспрессия генов. — М.: Наука, — 2000. 527 с.

47. Петров Р.В, Хаитов P.M., Некрасов А.В. и др. Клиническая астма и иммунитет. Аллергия, астма и клин, иммунолог. — 1999. №3. с. 3-6.

48. Попов В.Ф. Лекарственные формы интерферонов. — М.: «Триада-Х», — 2002. 136 с.

49. Протасова С.Ф. Регуляция систем интерферона и иммунитета модулирующими препаратами как основа совершенствования профилактики гриппа. Дисс. . докт. мед. наук. СПб. — 1996. 368 с.

50. Пьянкова О.Г., Булычев Л.Е., Сергеев А.Н. и др. Некоторые патогенетические характеристики гриппозной инфекции у белых мышей. Вопр. вирусол. — 1997. №2, с. 216-218.

51. Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология. Пер. с англ. — М.: Мир, 2000. — 592 с.

52. Садыков А.С., Ершов Ф.И., Новохатский А.С. и др. Индукторы интерферона. — Ташкент. Изд-во «Фан» УзССР, — 1978. 304 с.

53. Сайиткулов A.M. Индукторы интерферона растительного происхождения. Дисс. . докт. биол. наук. — М. — 1995. 356 с.

54. Сайиткулов A.M. Интерферониндуцирующие и противовирусные свойства нового природного индуктора интерферона — Таш-3. Мол. биол. вирусов гриппа и гепатита. — М. 1985. Ч. 2.— с. 5-11.

55. Самгин М.А., Халдин А.А. Простой герпес (Дерматологические аспекты). — М.: Медпрессинформ, 2002. — 160 с.

56. Сарымсаков А.А. Карбоксиметилцеллюлоза: синтез, свойства и медико-биологические полимерные материалы на её основе. Автореф. дисс. . докт. техн. наук. Ташкент. — 1997. 37с.

57. Селькова Е.П. Современные подходы к профилактике и лечению острых респираторных вирусных инфекций. РМЖ. Т. 9. № 21. — 2001. с. 960-962.

58. Селькова Е.П., Семененко Т.А., Носик Н.Н. и др. Влияние амиксина — отечественного аналога тилорона — на показатели интерферонового и иммунного статуса человека. Журн. микробиол. №4, — 2001, с. 31-35.

59. Семененко Т.А., Селькова Е.П., Никитина Г.Ю. и др. Профилактика острых респираторных вирусных инфекций с помощью иммуномодуляторов. Russian Journal of Immunology (in english). Vol. 7, N. 2, 2002, p. 105-114.

60. Слепушкин А.Н. Современные особенности эпидемиологии и профилактики гриппа. Журн. микробиол. №1, — 2001, с. 95-99.

61. Смирнов B.C., Селиванов А.А. Биорегуляторы в профилактике и лечении гриппа. — СПб.: Наука, — 1996. 96 с.

62. Соловьев В.Д., Бектемиров Т.А. Лейкоцитарный интерферон — показатель реактивности организма в норме и при патологии. Вестник АМН СССР. — 1979. №2, с. 19-26.

63. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Современная антимикробная химиотерапия. Рук. для врачей. — М.: Боргес, 2002. — 436 с.

64. Сухих Г.Т., Ванько Л.В., Кулаков В.И. Иммунитет и генитальный герпес. — Н. Новгород: Изд-во НГМА. 1997. — 224 с.

65. Тазулахова Э.Б. Закономерности индукции и продукции ос- Р- и у-интерферона. — Дисс. . докт. мед. наук. — М. — 1986. 391 с.

66. Тазулахова Э.Б., Паршина О.В., Гусева Т.С. и др. Новые подходы к скринингу индукторов интерферона. Журн. микр. эпид. и иммунобиол. 1994. №6, с. 91-93.

67. Фрейдлин И.С. Иммунная система и её дефекты: Руководство для врачей. — СПб. 1998. — 113 с.

68. Фрейдлин И.С. Паракринные и аутокринные механизмы цитокиновой иммунорегуляции. Иммунология. —2001. №5, с. 4-7.

69. Халдин А. А. Иммунологическое обоснование дифференцированных подходов к терапии простого герпеса. Дисс. . докт. мед. наук. М. — 2000. 196 с.

70. Харрингтон С. Макги Дж. Молекулярная клиническая диагностика. Методы. — М.: Мир, 1999, 558 с.

71. Циклоферон — от эксперимента в клинику. Применение лекарственных форм циклоферона. — СПб., 2002. — 272с.

72. Циклоферон (таблетированная форма) в клинической практике. Под ред. Романцова М.Г., Аспеля Ю.В. — СПб. 2001.— 153 с.

73. Чекнев С.Б. Индексы реактивности клеток крови в диагностике и характеристике недостаточности системы интерферона. Иммунология. 2001. №2, с. 33-36.

74. Чекнев С.Б., Амченкова A.M., Наровлянский А.Н. Зависимость праймирующего эффекта интерферона от функциональной активности клеток крови человека. Вопр. Вирусол. 2002. с. 40-42.

75. Чекнев С.Б., Мезенцева М.В., Ершов Ф.И. Ответ клеток крови на действие индукторов интерферона в прогнозе эффективности комплексной терапии рассеянного склероза. Иммунология. 2002. №5. с. 293-296.

76. Чекнев С.Б., Миковская О.И., Мешкова Е.Н. и др. Активность естественных киллеров и показатели интерферонового статуса у больных рецидивирующим герпесом гениталий при лечении ридостином. Вопр. вирусол. 1994. — Т. 39, №3. — с. 125-128.

77. Чекнев С.Б., Наровлянский А.Н., Мезенцева М.В. и др. Расширенный интерфероновый статус при рассеянном склерозе. Иммунология. 2001. №1, с. 36-39.

78. Чижов Н.П, Чурносов Е.В. Математическое моделирование влияния индукторов интерферона на развитие вирусной инфекции. Вопр. вирусол. — 1988. Т. 33. №1. с. 94-98.

79. Шанин В.Ю., Кропотов С.П. Клиническая патофизиология функциональных систем. — СПб: Специальная литература. 1997. 232 с.

80. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. — М.: Медицина. — 1999. 608 с.

81. Balachandran S., Roberts Р. С., Kipperman Т. et al. Alpha/beta interferons potentiate virus-induced apoptosis through activation of the FADD/caspase-8 death signaling pathway. J. Virol. Feb. 2000. Vol. 74. No. 3, p. 1513-1523.

82. Chomczynski P., and Sacchi N. Single-step method of RNA isolation by acid guanidinium thiocyanate-phenol-chloroform extraction. Anal. Bioch. 1987. № 162, p. 156-159.

83. De Clercq E., Descamps J., Verheist G. et al. Comparative efficacy of antiherpes drugs against different strains of herpes simplex virus. J. Infect. Dis. 1980. V. 141, N. 5, p. 563-573.

84. Der S.D., Zhou A., Williams B.R.G. et al. Identification of genes differentially regulated by interferon a, p or у using oligonucleotide arrays. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1998. Vol. 95, N. 26, p. 15623-15628.

85. Dianzani F. Interferon treatments: how to use an endogenous system as a therapeutic agent. 1992. J. Interferon Res., Vol. 12, p. 109-118.

86. Graham M.B. and T.Y. Bracidale. Resistance to and recovery from lethal influenza virus infection in B-lymphocyte-deficient mice. 1997. Exp. Med. Vol. 186, p. 2063-2068.

87. Doherty P. C. Cell mediated immunity in virus infections. Biosc. Reports, Vol. 17, 1997, No. 4, p. 367-385.

88. Dybing J. K., Schultz-Cherry S., Swayne D. E. et al. Distinct pathogenesis of Hong-Kong-origin H5N1 viruses in mice compared to that of other highly pathogenic H5 avian influenza virus. J. Virol. Feb. 2000, Vol. 74, No. 3, p. 14431450.

89. Ershov F.I. Interferon: induction and production. Virology Reviews. Soviet medical reviews. Section E. 1987. Vol. 1, p. 229-268.

90. Field H.J., Darby G., Wildy P. Isolation and characterization of aciclovir-resistant mutants of herpes simplex virus. J. Gen. Virol. 1980. V. 49, part 1, p. 115-124.

91. Fundamental virology (editors-in chief D.M. Knipe, P.M.Howley). Fourth edition. Wilkinson&Lipinnkot. USA. 2001. 1338 p.

92. Fugimoto I., Pan J., Takisawa T. et al. Virus clearance through apoptosis-dependent phagocytosis of influenza A virus-infected cells by macrophages. 2000. J. Virol. Vol. 74. N. 7, p. 3399-3403.

93. Gaede K.I., Mamat U., Schlaak M. et al. Analysis of differentially regulated mRNAs in monocytis cells induced by in vitro stimulation. J. Mol. Med. 1999, Vol. 77. N. 12, p. 847-852.

94. Gale M.J. and Katze M.G. Molecular mechanism of interferon resistance mediated by viral-directed inhibition of PKR, the interferon-induced protein kinase. Pharmacol. Ther. 1998. Vol. 78, p. 29-46.

95. Garsia-Sastre A. Inhibition of interferon-mediated antiviral responses by influenza A viruses and other negative-strand RNA viruses. 2001. Virology. Vol. 279, p. 375-384.ip

96. Garcia-Sastre A., Durbin R. K., Zheng H. et al. The role of interferon in influenza virus tissue tropism. J.Virol. Nov. 1998, Vol. 72. No. 11, p. 8550-8558.

97. Gauzzi M.C., Velazquez L., McKendry R. et al. Interferon-alpha-dependent activation of Tyk2 requires phosphorylation of positive regulatory tyrosines by another kinase. J. Biol. Chem. 1996. Vol. 271. N. 34, p. 20494-20500.

98. Gelder C.M., Thomas P.S., Yates D.H. et al. Cytokine expression in normal, atopic and asthmatic subject using the combination of sputum induction and the polimerase chain reaction. Thorax. 1995, № 50, p. 10933-1037.

99. Ghaneker S., Zheng L., Logar A. et al. Cytokine expression by human peripheral blood dendritic cells stimulated in vitro with HIV-l and herpes simplex virus. J. Immunol. 1996. Vol. 157, p. 4028-4036.

100. Goodbourn S., Didcock L., Randall R.E. Interferons: Cell signalling, immune modulation, antiviral response and virus countermeasures. 2000. J. Gen. Virol. Vol. 81, p. 2341-2364.

101. Guidotti L.G., Chisari F.V. Cytokine-mediated control of viral infections. Virology. Vol. 273, p. 221-227.

102. Gutterman J. U. Review. Cytokine therapeutics: Lessons from interferon-a. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. February 1994. Vol. 91, p. 1198-1205.

103. Harrison T.S., Levitz S.M. Role of IL-12 in PMBC response with and without HIV infection. J. Immunol. 1996. Vol. 4, p. 492-497.

104. Hennet Т., Ziltener H. J., Frei K., and Peterhans E. A kinetic study of immune mediators in the lungs of mice infected with influenza A virus. J. Immunol. Aug. 1992, Vol. 149, No. 3, p. 932-939.

105. Julkunen I., Sareneva Т., Pirhonen J. et al. Molecular pathogenesis of influenza A virus infection and virus-induced regulation of cytokine gene expression. Cytokine&Growth factor reviews. 2001. Vol. 12, p. 171-180.

106. Komatsu Т., Takeuchi K., Yokoo J. et al. Sendai virus blocks alpha interferon signaling to signal transducers and activators of transcription. J. Virol. Mar. 2000, Vol. 74, No. 5, p. 2477-2480.

107. Kotenko S.V., Izotova L.S., Miroshnichenko O.V. et al. The intracellular domain of interferon-alpha receptor 2c (IFN-alpha R2c) chain is responsible for Stat activation. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. Vol. 96, p. 5007-5012.

108. Krishnan K., Pine R., and Krolewsky J.J. Kinase-deficient forms of Jakl and Tyk2 inhibit interferon alpha signaling in dominant manner. Eur. J. Biochem. 1997. Vol. 247, p. 298-305.

109. Lalvani A., Brookes R., Hambleton S. et al. Rapid effector function in CD8+ memory T cells. J. Exp. Med. September 1997, Vol. 186, No. 6, p. 859-865.

110. Lee C.K., Bluyssen H.A. and Levy D.E. Regulation of interferon-a responsiveness by the duration of Janus kinase activity. 1997. J. Biol. Chem. Vol. 272. N. 35. p. 21872-21877.

111. LePage C., Genin P., Baines M.G. et al. Interferon activation and innate immunity. 2000. Rev. Immunogenet. Vol. 2, p. 347-386.

112. Levy D.E. and Garsia-Sastre A. The virus battles: IFN induction of the antiviral state and mechanisms of viral evasion. Cytokine Grouth. Factor. Rev. 2001. Vol. 12, p. 143-156.

113. Levy D.E. Whence interferon? Variety in the production of interferon in response to viral infection. Commentary. J. Exp. Med. 2002. Vol. 195. N. 4. Feb. 18, p. fl5-fl8.

114. Lin Y., Zhang M., Barnes P.F. Chemokine production by a human alveolar epithelial cell line in response to Mycobacterium tuberculosis. Infection and immunity. 1998. Vol. 66. N. 3, p. 1121-1126.

115. Lu X., Tumpey Т. M., Morken Т. et al. A mouse model for the evaluation of pathogenesis and immunity to influenza A (H5N1) viruses isolated from humans. J. Virol. July 1999. Vol. 73. No. 7, p. 5903-5911.

116. Miculasova A., Vareckova E., Fodor E. Transcription and replication of the influenza A virus genome. Acta virologica. 2000. Vol. 44. N.5, p. 273-283.

117. Mogensen J., Paludan S.A. Molecular pathway in virus-induced cytokine production. Mycrobiol. Mol. Biol. Rev. 2001. Vol. 65. N. 1, p. 131-150.

118. Monteiro J. M., Harvey C., Trinchieri G. Role of Interleukin-12 in primary influenza virus infection. J. Virol. June 1998. Vol. 72. No. 6, p. 4825-4831.

119. Mossman K.L. Activation and inhibition of virus and interferon: The herpesvirus story. Viral Immunology. 2002. Vol. 15, N. 1, p. 3-15.

120. Mutah H., Bito H., Minami M. Two different promoters direct expression of two distinct forms of mRNAs of human platelet-activating factor receptor. FEBS Letters. 1993. N. 322, p. 129-134.

121. Muller U., Steinhoff U., Reis L. F.L. et al. Functional role of type I and type II interferons in antiviral defense. Science. June 1994. Vol. 264, p. 1918-1921.

122. Narovliansky A.N., Amchenkova A.M., Mezentseva M.V. et al. Cell interferon sensitivity in immunodeficiencies, autoimmune and allergic diseases. Russian J. Immunol. 2000. Vol. 5. N. 2, p. 185-192.

123. Pahl H. L. and Baeuerle P. A. Expression of influenza virus hemagglutinin activates transcription factor NF-kB. J. Virol. Mar. 1995. Vol. 69. No. 3, p. 14801484.

124. Pestka S., Kotenko S.V., Muthukumaran G. et al. The interferon gamma receptor: a paradigm for the multichain cytokine receptor. Cytokine Growth Factor Rev. 1997. Vol. 8, p. 189-206.

125. Platzer C., Blankenstein T. Polimerase chain reaction to quantitate mRNA. Cytokine. 1995. Vol. 417. p. 57-68.

126. Ploegh H.L. Viral strategies of immune evasion. Science. 1998. Vol. 280. N. 5361, p. 248-253.

127. Pietro Paolo Sanna, Dennis R. Burton. Role of antibodies in controlling viral disiase: Lessons fom experiments of nature and gene knockouts. J. Virol. 2000. Vol. 74. No. 21, p. 9813-9817.

128. Price G. E., Gaszewska-Mastarlarz A., and Moskophidis D. The role of alpha/beta and gamma interferons in development of immunity to influenza A virus in mice. J. Virol. May 2000. Vol. 74. No. 9, p. 3996-4003.

129. Ronni Т., Matikainen S., Sereneva T. et al. Regulation of IFN-ct/p, 2',5'-oligoadenilate synthetase, and HLA gene expression in influenza A-infected human lung epithelial cells. J. Immunol. March 1997, Vol. 158. No. 5. p. 23632375.

130. Sakai S., Kawamata H., Mantani N. et al. Therapeutic effect of anti-macrophage inflammatory protein 2 antibody on influenza virus-induced pneumonia in mice. J. Virol. Mar. 2000ю Vol. 74. No. 5, p. 2472-2476.

131. Sareneva Т., Matikainen S., Kurimoto M., and Julkunen I. Influenza A virus-induced IFN-a/p and EL-18 synergistically enhance IFN-y gene expression in human T cells. J. Immunol. Vol. 160, No. 12, p. 6032-6038.

132. Sarawar S. R. and Doherty P. Concurrent production of interleukin-2, interleukin-10, and gamma interferon in the regional lymph nodes of mice with influenza pneumonia. J. Virol. May 1994, Vol. 68, No. 9, p. 3112-3119.

133. Savage P., Horton V., Moore J. et al. A phase I clinical trial of imiquimod, an oral interferon inducer, administered daily. 1996. Brit. J. Cancer. Vol. 74 p. 14821486.

134. Schultz-Cherry S. and Hinshaw V. S. Influenza virus neuraminidase activates latent transforming growth factor p. J. Virol. Dec. 1996, Vol. 70, No. 12, p. 86248629.

135. Schultz-Cherry S., Krug R.M., Hinshaw V.S. Induction of apoptosis by influenza virus. Semin. Virol. 1998. Vol. 8, p. 491-495.

136. Sconer D.P., Gentile D.A., Patel A. et al. Evidence for cytokine Mediation of disease expression in adults experimentally infected with influenza A virus. 1999. J. Inf. Disease. Vol. 180. p. 10-14.

137. Sen G.C. Viruses and interferon. 2001. Annu. Rev. Microbiol. Vol. 55, p. 255281.

138. Stark G.R., and Kerr I.M. 1992. Interferon-dependent signaling pathways: DNA elements, transcription factors, mutations, and effect of viral proteins. J. Interferon Res. 12:147-151.

139. Trenator J.J., Hayden F.G., Vrooman P.S. et al. Efficacy and safety of the oral neuraminidase inhibitor Oseltamivir in treating acute influenza. JAMA. 2000. Vol. 283. No. 8, p. 1016-1024.

140. Trinchieri G. Cytokines acting on or secreted by macrophages during intracellular infection (IL-10, IL-12, IFN-y). 1997. Curr. Opin. Immunol. Vol. 19. p. 17.

141. Virus Taxonomy. Classification and nomenclature of viruses. 7th report of the International Committee of Taxonomy of viruses. USA. 2002. 1162 p.

142. Webster R.G. Influenza: an emerging disease. 1998. Emerg. Infect. Des. Vol. 4. N. 3, p. 436-441.

143. Weir J.P. Regulation of herpes simplex virus gene expression. Gene. 2001. Vol. 271. N. 2, p. 117-130.

144. Yamamura M., Uyemura K., Deans R.J. et al. Defining protective responses to pathogens: cytokine profiles in Leprosy Lesions. Science. 1991, Vol. 254, № 11, p. 277-279.

145. Yokota S. Yokosawa N., Kubota T. et al. Herpes simplex virus type I suppresses the interferon signaling pathway by inhibiting phosphorylation of STATs and Janus kinases during an early infection stage. Virology. 2001. Vol. 286, p. 119124.

146. Zlotnik A. Yochie O. Chemokines: a new classification system and their role in immunity. Immunity. 2000. Vol. 12. N. 2, p. 121-127.