Иммуновоспалительные механизмы развития ишемической болезни сердца тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Шумилов, Дмитрий Сергеевич

• Шумилов, Дмитрий Сергеевич
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Шумилов, Дмитрий Сергеевич

ОГЛАВЛЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Гены-маркеры, ассоциированные с риском развития ишемической болезни сердца в мировых популяциях

1.1.1. SNP генов ангиотензиногена и рецептора 1-го типа ангиотезина -2, вовлеченные в патогенез ИБС

1.1.1.1. M235/235T полиморфизмы гена AGT

1.1.1.2. А1166С полиморфизм гена AGT2R1

1.1.2. Влияние SNP генов фолатного цикла на развитие ИБС

1.1.2.1. C677T и A1298C SNP гена MTHFR

1.1.2.2. A2756G SNP гена MTR

1.1.2.3. A66G SNP гена MTRR

1.1.3. Полиморфизмы генов молекул межклеточной адгезии

1.1.3.1. Thr715Pro полиморфизм гена SELP

1.1.3.2. Ser128Arg полиморфизм гена SELE

1.1.3.3. С807Т полиморфизм гена ITGA2

1.1.3.4. Leu33Pro полиморфизм гена ITGB3

1.2. 1.2. Роль SNP генов медиаторов воспаления в патогенезе ИБС

1.2.1. G197A SNP гена IL-17A

1.2.2. С511Т SNP гена IL-1ß

1.2.3. G308A SNP гена TNF-a

1.2.4. C589T SNP гена IL-4

1.3. Сывороточные уровни, спонтанная и стимулированная продукция цитокинов in vitro PBMC и НФ больных и доноров

1.4. Спонтанная и стимулированная NK-активность РВМС и НФ при ИБС

2.1. Реактивы и тест-системы

2.2. Экспериментальные методы

2.3. Культуральные работы

2.4. Контингент обследованных лиц

2.5. Статистическая обработка данных

ГЛАВА III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Роль SNP генов AGT и AGT2R1 при ИБС

3.1.1. M235T полиморфизм гена AGT

3.1.2. А1166С полиморфизм гена AGT2R1

3.2. Полиморфизмы генов фолатного цикла (MTHFR, MTRR, MTR)

3.2.1. Распределение аллелей и генотипов генов фолатного цикла в общих группах доноров и больных ИБС

3.3. SNP генов молекул межклеточной адгезии ассоциированные с ИБС

3.3.1. С807Т SNP гена ITGA2

3.3.2. Thr715Pro SNP гена SELP

3.3.3. Leu33Pro и Ser128Arg SNP гена ITGB3 и SELE

3.4. Полиморфизмы генов основных про- и противовоспалительных цитокинов при ИБС

3.4.1 G197A гена IL-17A

3.4.2. С511Т, G308A и С589Т SNP генов 11-10, ТШ-а и 11-4

3.5. Сывороточные уровни, спонтанная и стимулированная продукция провоспалительных цитокинов РВМС и НФ доноров и больных ИБС

3.6. Молярные соотношения провоспалительных цитокинов

3.7. Влияние SNP генов 11-17А, II-1в, ТЫЕ-а и 11-4 на продукцию медиаторов

3.7.1 Продукция ГЬ-17А в зависимости от G197A полиморфизма

3.7.2 Влияние Т511С полиморфизмов на продукцию 1Ь-1р

3.7.3. Роль G308A гена ТЫЕ-а в гиперпродукции медиатора РВМС и НФ

3.7.4. Влияние С589Т полиморфизма на спонтанную и стимулированную продукцию ГЬ-4

3.8. Полигенность провоспалительных цитокинов первой волны II-17А ^197А), II-1в (С511Т), ТШ-а ^308А) при ИБС

3.9. Спонтанная и стимулированная ЫК-активность РВМС и НФ при ИБС

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуновоспалительные механизмы развития ишемической болезни сердца»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования. Высокий уровень смертности и инвалидизации трудоспособного населения развитых стран в значительной степени обусловлен ишемической болезнью сердца (ИБС), инфарктом миокарда (ИМ), хронической сердечной недостаточностью (ХСН II-III степени) и другими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), развивающимися на фоне атеросклеротического поражения коронарных сосудов. По оценкам ВОЗ, смертность от ССЗ в 2015 году составила 17,7 миллиона человек или 31% всех случаев, в том числе 7,4 миллиона - от ишемической болезни сердца. В России сохраняется самый высокий среди европейских стран уровень преждевременной смертности от заболеваний системы кровообращения (328,4 случаев на 100 тысяч населения по данным Росстат) [Потапчик. Е.Г., 2015; Литвиненко А.А., 2017; WHO Info 2017; Росстат 2017].

ИБС - мультифакториальное заболевание с выраженной наследственной предрасположенностью. В мировых популяциях определение риска развития ИБС преимущественно связывают с единичными нуклеотидными заменами в генах ангиотензиногена (AGT) M235T, rs699, рецептора первого типа анигиотензина II (AGT2R1), A1166C, rs5186, фолатного цикла (MTHFR), C677T, rs1801133; (MTHFR) А1298С, rs1801131; (MTRR), A66G, rs180139; (MTR), A2756G, rs1805087, молекул межклеточной адгезии (SELE), Ser128Arg, rs5361; (SELP), Thr715Pro, rs6131; (ITGA2), С807Т, rs1126643; (ITGB3), Leu33Pro, rs5918 [Балацкий А. В. и др., 2016; Мирошников А. Е. и др., 2016; Азова М. М. и др., 2016; Минушкина Л. О., и др. 2017; Алугишвили A. З. и др., 2017; Грибовская И. А. и др., 2017; Golimbet В.Е. et al., 2017; Masud R., et al., 2017; Hashad I. M. et al., 2017; Chehadeh S. W. E. H. et al., 2017; Al-Terehi M., 2017; Khatami M. et al., 2017; Rath D. et al., 2017].

Однако SNP генов-маркеров ССЗ по данным NCBI, ALFRED, GeneCards, HuGENavigator, неравномерно распределены в мировых популяциях, ассоциированы с ИБС только в некоторых этнических группах, и не информативны в плане определения риска развития атеросклероза коронарных

сосудов. Варьирование фенотипических проявлений одних и тех же полиморфизмов генов обуславливает неоходимость региональных исследований. В России работы по распределению аллельных вариантов генов, вовлеченных в патогенез ИБС немногочисленны, во многом противоречивы, а в Республике Адыгея практически не представлены [Муженя Д.В. и др., 2012; Суховольская М.А. и др., 2012; Бородулин В. Б., и др., 2012; А.Д. Лифанов 2013; И. А. Гончарова и др., 2013; А.Г. Кузьмин и др., 2014; Страмбовская и др. 2015; Балацкий А. В. и др., 2016; Мирошников А. Е. и др., 2016; Азова М. М. и др., 2016; Минушкина Л. О., и др. 2017; Villard E. et al., 1996; Y. Li et al., 2013; M. Sasaki et al. 2013; Ouyang S. et al., 2013; M. Verdoia et al., 2014; Wang YJ. et al., 2014; Cecilia P. et al., 2014; X. Hou et al., 2015; M. Verdoia et al., 2015; Golimbet В.Е. et al., 2017; Masud R., et al., 2017; Hashad I. M. et al., 2017; Chehadeh S. W. E. H. et al., 2017; Al-Terehi M., 2017; Khatami M. et al., 2017].

Поиски более информативных маркеров ИБС должны учитывать патофизиологические механизмы развития коронарного атероскероза (КА), связанного с индукцией воспалительного процесса и прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией. Повреждение интимы коронарных сосудов и развитие неспецифической базовой воспалительной реакции осуществляется при участии медиаторов иммунной системы - цитокинов, молекул межклеточной адгезии, хемотаксических сигналов, натуральных киллерных клеток и т.д. Однако, единый фактор, запускающий каскад связанных между собой патогенетических изменений при КА не идентифицирован [Донцов А.В. и д.р., 2014; Туев А.В. и д.р., 2014; Бернс С. А. и др., 2016; Гордеева Е. К., и др., 2016; Рудакова Д. М. и др., 2017; Matia-Garda I. et al., 2016; Shim A. L. et al., 2016; Ansari W. M. et al., 2017; Min X. et al., 2017].

Атерогенные низкомолекулярные сигнальные белки - провоспалительные цитокины (IL-17A, IL-1Р и TNF-a), продуцируемые Т-лимфоцитами, фибробластами, нейтрофилами, эндотелиальными и NK-клетками, способны трансформировать плоский эндотелий коронарных сосудов в столбчатый, тем самым провоцируя его инфильтрацию РВМС, НФ, NK-клетками и поддерживать

хроническое воспаление в интиме сосудов с образованием атеросклеротических бляшек. Регуляция провоспалительными цитокинами холестеринового обмена в макрофагах с последующей их трансформацией в пенистые клетки и постоянной гиперпродукцией медиаторов воспаления, определяет роль цитокинов как главных факторов развития и прогрессирования атеросклероза [Бернс С.А. и др., 2016; Гордеева Е.К., и др., 2016; Рудакова Д.М. и др., 2017; Biassoni R. et al., 2009; Jaeger B.N. et al., 2010; Matia-Garcia I. et al., 2016; Shim A.L. et al., 2016; Eastwood J. A. et al., 2017; Ansari W. M. et al., 2017; Min X. et al., 2017].

Триггерная роль цитокинов в патогененезе атеросклероза обсуждается в ряде отечественных и зарубежных работ, основанных на противоречивых данных о сывороточных концентрациях медиаторов, варьирующих в узком диапазоне значений (0 - 50 pg/ml) зачастую не превышающих нижнего предела (0-20 pg/ml) чувствительности используемого метода детекции [Тугуз, А.Р. 2003; Цветкова О.А. 2004; Н.Э. Закировой и д.р., 2007; Кушхова, Д.Х. и д.р., 2009; Волкова, С. Ю., 2009; Салахова, Г.М., 2009; Камалетдинов 2010; Шевченко А.В. 2010; Дедкова А.А. 2010; Зайцева Г.А. и д.р., 2011; Донцов А.В. и д.р., 2014; Туев А.В. и д.р., 2014; Бернс С. А. и др., 2016; Гордеева Е. К., и др., 2016; Рудакова Д. М. и др., 2017; Shim A. L. et al., 2016; Ansari W. M. et al., 2017;].

Вопреки устоявшимся представлениям о местной продукции и метаболизме цитокинов, в кровотоке они могут циркулировать в свободном и связанном состояниях. Системная или локальная гиперцитокинемия при низких/недектируемых сывороточных уровнях подтверждает персистирование в циркуляции нековалено связанных или латентных форм медиаторов. Цитокины формируют комплексы с белками и растворимыми рецепторами (sRp), которые образуются в результате шеддинга внеклеточных доменов мембранных рецепторов (mRp) и выступают в качестве ловушек избыточных количеств цитокинов. Доказательством системной циркуляции депонированных цитокинов в виде комплексов, способных к диссоцииации, служит обнаружение в фильтратах более высоких, чем в сыворотке крови, концентраций медиаторов воспаления при высокообъемной постоянной гемфильтрации. Поэтому представляется

целесообразным исследование не сывороточных уровней цитокинов, а определение их концентраций в супернатантах интактных и стимулированных in vitro ФГА РВМС и НФ [Тугуз А.Р. 2003; Jaeger B.N. et al., 2010; Matia-Garcia I. et al., 2016].

Оверэкспрессия провоспалительных цитокинов может быть обусловлена SNP в промоторных регионах генов IL-17A, IL-1P и TNF-a. В международных базах данных NSBI, PabMed, ALFRED, HuGeNET (дата обращения: 12.12.2017) с развитием и тяжестью осложнений коронарного атеросклероза наиболее часто ассоциируют T511C (rs16944) SNP гена IL-ip, G308A (rs1800629) полиморфизм TNF-a и G197/197A (rs2275913) аллельные варианты IL-17A. Однако, влияние полиморфизмов генов IL-17A, IL-1P и TNF-a на продукцию медиаторов интактными и стимулированными in vitro ФГА РВМС и НФ в мировых популяциях практически не изучено, имеющиеся данные весьма противоречивы и требуют более детального изучения [Тугуз А. Р. и др., 2012; В.С. Голышко и др., 2012; Минушкина Л. О., и др. 2017; I. Sbarsi, et al. 2007; Zhang X. et al., 2010; X. Hou et al., 2015; M. Verdoia et al., 2015; S. Hussain, et al. 2015; Vargas-Alarcon G. et al., 2015; Golimbet В.Е. et al., 2017].

Т.о. актуальность работы обусловлена исследованием триггерной роли медиаторов воспаления в атерогенезе и поиском прогностически значимых генетических предикторов риска развития ИБС.

Цель работы: исследовать триггерные иммуногенетические механизмы развития ишемической болезни сердца с участием SNP генов основных про- и противовоспалительных цитокинов на примере жителей Республики Адыгея.

Задачи:

1. Сравнить распределение частот и ассоциацию полиморфизмов генов ангиотензиногена (AGT) M235T, rs699, рецептора первого типа анигиотензина II (AGT2R1), A1166C, rs5186, фолатного цикла (MTHFR), C677T, rs1801133; (MTHFR) А1298С, rs1801131; (MTRR), A66G, rs180139; (MTR), A2756G, rs1805087, молекул межклеточной адгезии (SELE), Ser128Arg, rs5361; (SELP), Thr715Pro,

rs6131; (ITGA2), С807Т, rs1126643; (ITGB3), Leu33Pro, rs5918 с ишемической болезнью сердца в мировых популяциях и у жителей Республики Адыгея.

2. Типировать полиморфизмы генов основных медиаторов острого и хронического воспаления: IL-17A (G197A, rs2275913), IL-1 в (T511C, rs16944), TNF-a (G308A, rs1800629) и IL-4 (C589T, rs2243250), связанных с повышенным риском развития ишемической болезни сердца.

3. Определить сывороточные концентрации, уровни спонтанной и стимулированной in vitro ФГА продукции медиаторов воспаления IL-17A, IL-1Р, TNF-a, IL-4 мононуклеарными клетками, нейтрофилами доноров и больных ишемической болезнью сердца.

4. Выявить корреляционную зависимость между генотипами генов IL-17A (G197A), IL-1 P(T511C), TNF-a (G308A) и уровнями спонтанной, стимулированной in vitro ФГА продукции медиаторов воспаления мононуклеарными клетками и нейтрофилами больных коронарным атеросклерозом

5. Исследовать in vitro NK-активность нейтрофилов, мононуклеарных клеток периферической крови в обследованных группах доноров и больных ишемической болезнью сердца.

Научная новизна работы. Впервые:

- получены новые данные о прогностической значимости спонтанной и стимулированной in vitro ФГА продукции цитокинов РВМС и НФ больных ИБС;

- определены молярные соотношения медиаторов «первой волны» IL-17A, IL-1P, TNF-a в образцах сывороток, супернатантах интактных и стимулированных in vitro ФГА РВМС и НФ больных ИБС;

- установлено влияние полиморфных вариантов генов IL-17A (G197A), IL-1fi (T511C) и TNF-a (G308A) на продукцию медиаторов;

- исследовано сочетанное носительство SNP генов IL-17A (G197A, rs2275913), IL-1 в (T511C, rs16944), TNF-a (G308A, rs1800629) цитокинов при ИБС;

- проанализирована NK-активность интактных и стимулированных in vitro ФГА РВМС и НФ больных ИБС в сравнении с донорами.

Для жителей Республики Адыгея впервые:

- установлено, что с ишемической болезнью сердца преимущественно связаны аллельные варианты генов медиаторов острого и хронического воспаления: IL-1P (T511C, rs16944), IL-17A (G197A, rs2275913);

- типированы полиморфизмы генов: ангиотензиногена (AGT) M235T, rs699, рецептора первого типа анигиотензина II (AGT2R1), A1166C, rs5186, фолатного цикла (MTHFR), C677T, rs1801133; (MTHFR) А1298С, rs1801131; (MTRR), A66G, rs180139; (MTR), A2756G, rs1805087, молекул межклеточной адгезии (SELE), Ser128Arg, rs5361; (SELP), Thr715Pro, rs6131; (ITGA2), С807Т, rs1126643; (ITGB3), Leu33Pro, rs5918, а также гены основных про- и противовоспалительных цитокинов: IL-1P (T511C, rs16944), IL-17A (G197A, rs2275913), TNF-a (G308A, rs1800629) и IL-4 (C589T, rs2243250);

- определены сывороточные уровни цитокинов больных ИБС.

Научно-практическая значимость: На основании экспериментальных

данных показано, что с ИБС у жителей РА ассоциированы полиморфизмы G197A, T511C, G308A генов основных провоспалительных цитокинов IL-17A, IL-1p, TNF-a, выявлены высокие уровни спонтанной и стимулированной in vitro ФГА продукции основных провоспалительных медиаторов «первой волны» IL-17A, IL-1Р и TNF-a и низкая NK-активность у больных ИБС по сравнению с донорами.

Полученные в рамках научного исследования данные подтверждают триггерную роль хронического и острого воспаления в развитии КА и могут быть использованы в оценке риска развития ИБС.

Положения, выносимые на защиту:

1. C риском развития ишемической болезни сердца у жителей Республики Адыгея ассоциированы аллельные варианты SNP генов медиаторов воспаления: IL-17A (G197A, rs2275913), IL-1p (T511C, rs16944), TNF-a (G308A, rs1800629) и IL-4 (C589T, rs2243250).

2. У больных ишемической болезнью сердца в сравнении со здоровыми донорами достоверно повышены уровни спонтанной и стимулированной in vitro

ФГА продукции основных медиаторов воспаления «первой волны» IL-17A, IL-1P и TNF-a.

3. Триггерные иммуногенетические механизмы развития ишемической болезни сердца связаны с SNP в промоторных регионах генов провоспалительных цитокинов IL-17A (А197А), IL-ip (T511C) и TNF-a (G308G), обуславливающих оверэкспрессию медиаторов хронического и острого воспаления мононуклеарными клетками и нейтрофилами периферической крови в сочетании со сниженной NK-активностью.

Методология и методы диссертационного исследования

Образцы геномной ДНК обследованных лиц выделены из лейкоцитов цельной крови, стабилизированной ЭДТА в вакуумных пробирках «VACCUETTE» (Австрия) с помощью реагентов «ДНК-экспресс-кровь» (НПФ «Литех», Россия) и «ПРОБА-ГС-ГЕНЕТИКА» (ООО «ДНК-Технология», Россия).

Полиморфизмы генов ангиотензиногена (AGT) M235T, rs699, рецептора первого типа анигиотензина II (AGT2R1), A1166C, rs5186, фолатного цикла (MTHFR), С677Т, rs1801133; (MTHFR) А1298С, rs1801131; (MTRR), A66G, rs180139; (MTR), A2756G, rs1805087, молекул межклеточной адгезии (SELE), Ser128Arg, rs5361; (SELP), Thr715Pro, rs6131; (ITGA2), С807Т, rs1126643; (ITGB3), Leu33Pro, rs5918, а также гены основных про- и противовоспалительных цитокинов: IL-ip (T511C, rs16944), IL-17A (G197A, rs2275913), TNF-a (G308A, rs1800629), и IL-4 (C589T, rs2243250) типированы с использованием комплекта реагентов для постановки полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени («Генетика метаболизма фолатов» ООО «ДНК-технология», Россия) и с электрофоретической детекцией результатов (НПФ «Литех», Россия).

РВМС выделены из стабилизированной гепарином (25 ед/мл) периферической крови на одноступенчатом градиенте фиколла (плотность 1,077, «ПанЭко», Россия) центрифугированием при 4°С и 400g в течение 30 минут. Лимфоидные клетки отобраны пипеткой и трехкратно отмыты центрифугированием при 1000 оборотах/мин и 4^ с добавлением среды DMEM 1X («Gibco by life technologies», USA).

Для исследования спонтанной и стимулированной ФГА («ПанЭко», 5 мкг/мл) продукции цитокинов РВМС культивировали при 37оС и 5 % CO2 (СО2-инкубатор, «Sanyo», Panasonic) 18 часов в полной культуральной среде DMEM 1X (10% фетальной сыворотки FBS) с использованием 24-луночных плоскодонных планшетов («Costar», USA).

Уровни IL-17A, IL-1ß, TNF-a и IL-4 в сыворотках, супернатантах РВМС доноров и больных определены иммуноферментным анализом (ELISA) на 96-луночном плашечном спектрофотометре («BIO-RAD», USA) при длине волны 450 нм с использованием коммерческих тест-систем «Цитокин» (Санкт-Петербург).

Цитотоксический тест: в 96-луночные плоскодонные планшеты ("Flow Laboratories") помещали по 100 мкл суспензии РВМС с концентрацией от 5-105 до 2 -106 на 1 мл и по 100 мкл суспензии клеток-мишеней с концентрацией от 2,5 -104 до 4 -105 на 1 мл РКС. Соотношения эффекторов и мишеней составляли 1:1; 1:5; 1:10. В контрольные лунки были помещены только эффекторы или только мишени (в 100 мкл РКС) и добавлено по 100 мкл культуральной среды. Через 18 часов инкубации в атмосфере 5 % СО2 и 100 % влажности при 370 С, во все лунки планшетов добавлено по 20 мкл рабочего раствора МТТ ("Fluka") в концентрации 5 мг/мл. После 3-4 часовой инкубации в СО2-инкубаторе (условия те же) планшеты центрифугированы при 1500 об/мин (5 мин), удален супернатант и в каждую лунку добавлено по 150 мкл ДМСО (диметилсульфоксид, "Serva"). Через 30 мин инкубации при комнатной температуре, после полного растворения кристаллов формазана измерена оптическая плотность содержимого лунок на мультилуночном спектрофотометре при длине волны 450 нм. Цитотоксичность выражали цитотоксическим индексом (ЦИ) в процентах.

Степень достоверности. Достоверность результатов исследования подтверждается достаточным объемом проведенных исследований, применением современных технологий генотипирования, иммуноферментного анализа и использованием методов статистической обработки данных, полностью соответствующих поставленным задачам.

Апробация результатов диссертации. Материалы диссертации доложены на научных конференциях: «Роль и место медицины в обеспечении здоровья людей в современном обществе» (Одесса, 2013г.). «VI съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров (ВОГиС) и ассоциированные генетические симпозиумы» (Ростов-на-Дону, 2014г.), «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Казань, 2014г.), «Дни иммунологии в СПБ 2015» (Санкт-Петербург, 2015г.), «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2015г.) «Механизмы функционирования нервной, эндокринной и висцеральной систем в процессе онтогенеза» (Майкоп, 2015 г.), 7-ой международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» (Нижний Новгород 2016г.), «4-ый евразийский конгресс кардиологов в Ереване» (Ереван 2016г.)

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 16 печатных работ, из них 8 статей в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК РФ, 8 публикаций - в материалах российских и международных конференций.

Внедрение результатов в практику. Результаты научного исследования внедрены в учебный процесс факультета естествознания ФГБОУ ВО «Адыгейский государственный университет» и лечебного факультета медицинского института ФГБОУ ВО «Майкопский государственный технологический университет» в рамках биологических и клинических дисциплин: «медицинская генетика», «иммунология», «клиническая иммунология».

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 140 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений и библиографического указателя, включающего 250 источников из которых 79 отечественные работы и 171 иностранная. Работа содержит 43 таблицы, иллюстрирована 16 рисунками.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Гены-маркеры, ассоциированные с риском развития ишемической болезни сердца в мировых популяциях

Ишемическая болезнь сердца - мультифакториальное заболевание с ярко выраженной наследственной предрасположенностью. В процессе реализации программы «Геном человека» выявлены маркерные гены, ассоциированные с кардиоваскулярной патологией в мировых популяциях: ангиотензиногена (AGT) M235T, rs699, рецептора первого типа анигиотензина II (AGT2R1 ), A1166C, rs5186, фолатного цикла (MTHFR), C677T, rs1801133; (MTHFR) А1298С, rs1801131; (MTRR), A66G, rs180139; (MTR), A2756G, rs1805087, молекул межклеточной адгезии (SELE), Ser128Arg, rs5361; (SELP), Thr715Pro, rs6131; (ITGA2), С807Т, rs1126643; (ITGB3), Leu33Pro, rs5918, широко представленные в международных базах данных и согласно мировым и отечественным исследованиям, повышающие риск развития ССЗ (NCBI, ALFRED, GeneCards, GenePassport, HuGENavigator, OMIM; табл. 1) [Нгуен Тхи Чанг 2010; Б.И. Кузник и др., 2010; Тугуз А.Р. и др., 2012; Муженя Д.В. и др., 2012; Суховольская М.А. и др., 2012; Бородулин В. Б., и др., 2012; А.Д. Лифанов 2013; И. А. Гончарова и др., 2013; А.Г. Кузьмин и др., 2014; Страмбовская и др. 2015; Балацкий А. В. и др., 2016; Мирошников А. Е. и др., 2016; Азова М. М. и др., 2016; Минушкина Л. О., и др. 2017; Алугишвили A. З. и др., 2017; Грибовская И. А. и др., 2017; Villard E. et al., 1996; Y. Li et al., 2013; M. Sasaki et al. 2013; Ouyang S. et al., 2013; M. Verdoia et al., 2014; Wang YJ. et al., 2014; Cecilia P. Et al., 2014г; X. Hou et al., 2015; M. Verdoia et al., 2015; Golimbet В.Е. et al., 2017; Masud R., et al., 2017; Hashad I. M. et al., 2017; Chehadeh S. W. E. H. et al., 2017; Al-Terehi M., 2017; Khatami M. et al., 2017; Rath D. et al., 2017].

SNP гена ангиотензиногена (AGT, M235T) и сосудистого рецептора I типа ангиотензиногена-2 (AGT2RI, A1166C), способны приводить к артериальной гипертензии и соответственно повышению нагрузки на интиму сосуда, провоцирующей развитие ИБС. Единичные нуклеотидные замены генов AGT и AGT2R1 в России исследованы преимущественно у жителей г. Ростова-на-Дону,

установлена ассоциация M235T полиморфизма гена AGT с ИБС. В Республике Адыгее проведились исследования по выявлению ассоциации M235T и A1166C полиморфизмов генов AGT и AGT2R1 с ССЗ, развившимися на фоне атеросклеротических поражений сосудов разных бассейнов. Однако у жителей Европейских стран и коренного населения Центрально-Черноземного региона России БМР генов AGT и AGT2R1 не ассоциированы с ИБС [Нгуен Тхи Чанг, Т. П. Шкурат, 2010; Тугуз А.Р. и др., 2012; Муженя Д.В. и др., 2012; Т.А. Стецкая и др. 2013; К. Ыё е1 а1. 2014].

Таблица 1. Гены-кандидаты, ассоциированные с риском развития КА в мировых

популяциях

Ген Название SNP rs

MTHFR Мутация -1 Метилентетрагидрофолатредуктазы C677T rs1801133

MTHFR Мутация -2 Метилентетрагидрофолатредуктазы A1298C rs1801131

MTRR Мутация редуктазы метионинсинтазы A2756G rs180139

MTR Мутация метионинсинтазы Asp919Gly rs1805087

SELE Мутация Е-селектина Ser128Arg rs5361

SELP Мутация Р-селектина Thr715Pro rs6131

ITGB3 Мутация интегрина, бета-3 Leu33Pro rs5918

ITGA2 Мутация-1 интегрина альфа-2 C807T rs1126643

AGT Мутация гена ангиотензиногена M235T rs699

AGT2R1 Мутация рецептора 1 типа ангиотензина II A1166C rs5186

ILlfî Мутация интерлейкина 1Р T511C rs16944

IL4 Мутация интерлейкина 4 C589T rs2243250

IL17A Мутация интерлейкина 17А G197A rs2275913

TNF-a Мутация фактора некроза опухоли альфа G308A rs1800629

Примечание: данные NCBI, ALFRED, GenePassport, HuGENavigator, OMIM (дата обращения: 12.12.2017)

Важную роль в развитии ИБС играют гены фолатного цикла MTHFR, MTRR и MTR. Наиболее распространенные SNP этих генов (С677/677Т, rs1801133, А1298/1298С {MTHFR); A66/66G, rs180139 (MTRR); A2756/2756G, rs1805087 (MTR)) приводят к снижению активности кодируемых ферментов, вследствие чего происходит накопление гомоцистеина в крови, повреждение интимы сосудов и развиватие КА [А.Д. Лифанов 2013; А.Г. Кузьмин и др., 2014; S.V. Vijaya Lakshmi et al., 2011; Y.Y. Li et al., 2012; X. Hou et al., 2015; Masud R., et al., 2017; Hashad I. M. et al., 2017; Chehadeh S. W. E. H. et al., 2017; Al-Terehi M., 2017;].

В мировых популяциях SNP генов MTHFR MTRR и MTR распределены неравномерно. Так, у жителей Китая (Хань), Туниса, ЮАР, Бразилии (европейской расы), России (г. Архангельск), риск развития КА связывают с 677Т аллелью гена MTHFR. Однако у населения Франции, Бразилия (Ресифи), Индии, Турции, России (Читы), Италии, Португалии (Мадейра), Туниса (арабское население) не доказана ассоциация С677Т, A1298C, A2756G и A66G полиморфизмов генов MTHFR, MTRR и MTR с риском развития ССЗ (ИБС, ИМ и ХСН) [Верткин и др., 2007; П.Н. Мухина и др., 2012; Nygard et al., 1995; S. Friso et al., 2002; Libby et al., 2005; M. Kerkeni et al., 2006; A. Laraqui et al., 2006; A.I. Freitas et al., 2008; P.R. Singh et al., 2011; D.L. Y.Y. Li et al., 2012; Hou X et al., 2015; P. Ramkaran et al., 2015; Masud R., et al., 2017; Hashad I. M. et al., 2017; Chehadeh S. W. E. H. et al., 2017; Al-Terehi M., 2017;]

Научный интерес также представляют SNP генов молекул адгезии, селектинов (SELE Ser128Arg; SELP Thr715Pro) и интегринов (ITGA2 С807Т; ITGB3 Leu33Pro), способных вступать во взаимодействие с лейкоцитами, обеспечивая им миграцию в зону воспаления. Согласно Tregouet D.A., et al., 2002 в атеросклеротических бляшках повышена экспрессия молекул адгезии, что позволяет предполагать их участие в развитии коронарного атеросклероза [Страмбовская и др. 2015; Tregouet D.A., et al., 2002]

Т.о. современный подход определения риска развития ИБС, в мировых популяциях сводится к типированию однонуклеотидных замен в промоторных регионах генов ангиотензиногена (AGT) M235T, rs699, рецептора первого типа анигиотензина II (AGT2R1), A1166C, rs5186, фолатного цикла (MTHFR), ^77Т, rs1801133; {MTHFR) А1298С, rs1801131; (MTRR), A66G, rs180139; {MTR), A2756G, rs1805087, молекул межклеточной адгезии (SELE), Ser128Arg, rs5361; (SELP), Thr715Pro, rs6131; (ITGA2), С807Т, rs1126643; (ITGB3), Leu33Pro, rs5918 (табл. 1). Большинство авторов рассматривают эти замены как значимые, однако имеются противоречивые данные об их ассоциации с КА.

1.1.1. SNP генов ангиотензиногена и рецептора 1-го типа ангиотезина -2, вовлеченные в патогенез ИБС

Ген ангиотензиногена (AGT) кодирует ангиотензиноген - сывороточный белок, синтезируемый в основном печенью, участвующий в регуляции артериального давления и водно-солевого обмена. Изменение нуклеотидной последовательности в промоторных регионах гена AGT способствует его гиперпродукции, увеличению артериального давления, деформации эндотелия сосудов и в конечном итоге приводит к развитию ИБС [Мельник А. А., 2017; Мычко К. А., 2016; Villard E. et al., 1996; Y. J. Wang, Y. Pan et al., 2012; Reiter L. M., et al., 2016; Mokretar K. et al., 2016; Iyngkaran P. et al., 2016; Zhu M. et al., 2017].

1.1.1.1. M235T полиморфизм гена AGT

В гене AGT идентифицировано 30 полиморфных сайтов, преимущественно в промоторных областях (по данным databases, дата обращения: 12.12.2017) (рис. 1). Наиболее изучен вариант, связанный с нуклеотидной заменой тимина (T) на цитозин (C) в позиции +704 гена AGT, что приводит к замене аминокислоты метионина на треонин в 235 кодоне пептидной цепи ангиотензиногена (M235T). В результате этой замены меняются свойства ангиотензина (рис. 1) [X. Jeunemaitre et al., 1998; N. Iwai et al., 2007; Reiter L. M., et al., 2016; Mokretar K. et al., 2016; Iyngkaran P. et al., 2016].

Связь М235Т полиморфизма гена AGT с высокими уровнями ангиотензиногена в плазме крови доказа на основе проведенного мета-анализа, была в 2003 г. (Sethi A. et al.). У представителей европеоидной расы отмечалось повышение концентрации AGT: на 5% у гетерозигот и на 11% у гомозигот по 235Т аллелю. Также доказана связь М235Т полиморфизма гена AGT с риском развития АГ у европеоидов и коренных жителей Азии [Sethi A. et al., 2003].

Влияние M235T полиморфизма гена AGT на прогноз и течение КА в мировых БД (NCBI, ALFRED, GeneCards, GenePassport, HuGENavigator, OMIM) показано для некоторых популяций (табл. 2).

Рисунок 1 Цитогенетическая структура первой хромосомы и локализация гена ЛОТ; стрелкой указанно расположение гена ЛОТ (по данным ОеиеСагёБ)

Таблица 2. Ассоциация Met235Thr полиморфизма гена AGT с ССЗ

Авторы Страна Этническая группа Доноры (n) Больные (n) Диагноз Генотипы, Аллели/p

Sethi A. et al., 2003 европейцы азиаты АГ M235T; р<0,05

Li X. et al., 2012 Китай азиаты 2173 2540 ИБС M235T; р <0,05

Dzielinska Z. et al. 2011 Польша европейцы - 216 ИБС T235T; р<0,05

Mehri S. et al., 2011 Тунис - 144 123 ОИМ T235T; р<0,05

Sui X. et al., 2013 Китай вост. аз. 4918 4606 ИМ 235T; р>0,05 T235T; р>0,05

Wang Y.J. et al., 2014 Китай вост. аз. 6164 5887 ИМ M235T; р = 0,04

Чанг Н.Т., 2010 Россия европейцы 150 150 ИБС M235; р<0,05 T235T; р<0,05

Муженя Д.В. и др., 2010 Россия европейцы 11 13 ССЗ M235T; р<0,05

Примечание: данные NCBI, ALFRED, GenePassport, HuGENavigator, OMIM (дата обращения: 12.12.2017)

Роль полиморфизма M235T в развитии системных патологических процессов коронарного атеросклероза подтверждается мета-анализом, проведенным в Китайской популяции (p>0.05 OR=1.65, 95%, CI 1.22-2.25). В 2012-2014 гг. проведены мета-анализы для жителей Азиатской части континента и основного населения мира (кавказская раса). Результаты исследования подтвердили участие T235T генотипа у азиатской части населения (OR 1.47, 95% CI: 1.01-2.12; p = 0.04) [X. Li, et al., 2013; Wang YJ. et al., 2014].

Ассоциация M235T гена AGT подтверждается единичными исследованиями для жителей Туниса и Польши, у которых носительство Т235Т генотипа связанно с неблагоприятным исходом ИБС. Однако у населения стран Западной Европы (Чехия 0,521:0,479; Эстония 0,500:0,500; 0,407:0,593), данный полиморфизм не связан с ИБС. В России исследования проведены для жителей Ростова-на-Дону: у носителей аллеля М и генотипа ТТ повышен риск развития ИБС (OR = 5,50 и 2,59 соотв.). В Республике Адыгея - 235Thr аллель гена AGT ассоциирована с риском развития ССЗ (p<0,05) [Нгуен Тхи Чанг 2010; Д.В. Муженя и др., 2010; K. Kidd et

al. 2008; M. Nelis, 2009; Mehri S. et al. 2011; Dzielinska Z. et al. 2011; Reiter L. M., et al., 2016; Zhu M. et al., 2017].

1.1.1.2. А1166С полиморфизм гена AGT2R1

Ген сосудистого рецептора первого типа к ангиотензину II (AGT2R1) опосредует все физиологически эффекты AGT (рис. 2). Наиболее исследованной мутацией гена AGT2R1 является A1166C полиморфизм, локализующийся в промоторном регионе и определяющий уровень экспрессии этого рецептора [A. Kamitani et al. 1994; A.A. Sethi et al. 2001; M. Sasaki et al. 2013; Cwynar M. et al., 2016; Ramalingam L. et al., 2017].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Шумилов, Дмитрий Сергеевич, 2018 год

Литература

1. Азова, М. М. и др. Встречаемость полиморфизма Leu33Pro гена ITGB3 в выборках из популяций Алжира, Сирии и Центральной России //Auditorium. -2016. - №. 2 (10). С. 45-56.

2. Аймагамбетова, А.О. Атерогенез и воспаление // Наука и здравоохранение. 2016. № 1. С. 50-56.

3. Алугишвили, A. З. А1166С полиморфизм гена рецептора 1 типа ангиотензина II и дисфункция эндотелия у мужчин, перенесших инфаркт миокарда в молодом возрасте //Российский кардиологический журнал. - 2017. -№. 6. - С. 5-9.

4. Аронов, Д. М., Бубнова М. Г. Реальный путь снижения в России смертности от ишемической болезни сердца //Кардиосоматика. - 2010. - Т. 1. - С. 11-17.

5. Аронов, Д. М., Лупанов В. П. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза //Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - №. 1.

6. Аронов, Д.М. Лечение и профилактика атеросклероза / Д.М. Аронов -М.: Триада-Х, 2000. - 411с.

7. Базарный, В.В., Тихонина Е.Н., Кондрашов К.В. Определение миелопероксидазы нейтрофилов при хирургическом лечении ишемической болезни сердца // Клиническая лабораторная диагностика. 2012. № 7. С. 8-10.

8. Балацкий, А. В. и др. Полиморфизм гена Т-кадгерина (CDH13) ассоциирован с характером манифестации ишемической болезни сердца //Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2016. - №. 1.

9. Белокопытова И. С. Диагностическое значение некоторых маркеров иммунного воспаления при ишемической болезни сердца //Рос. иммунолог. журн. - 2014. - Т. 8. - №. 3. - С. 509-512.

10. Бернс, С. А. и др. Динамика изменений уровней цитокинов на госпитальном этапе у больных с различными клиническими вариантами острого коронарного синдрома //Медицинская иммунология. - 2016. - Т. 18. - №. 1.

11. Беспалова, О. Н. Гипергомоцистеинемия при невынашивании беременности: биохимические и генетические аспекты //Журнал акушерства и женских болезней. - 2015. - Т. 64. - №. 5.

12. Бородулин, В. Б. и др. Значение генетических мутаций в развитии метаболических нарушений у пациентов с артериальной гипертензией //Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т. 8. - №. 3.

13. Верткин, А. Л., Тополянский А. В. Проблема гипергомоцистеинемии у кардиологических больных //Фарматека. - 2007. - Т. 15. - С. 10-14.

14. Волкова, С. Ю., ШАЛАЕВ С. В. Прогностическое значение уров- ней в плазме N-концевого фрагмента мозгового натрийретического пропептида и провоспалительных цитокинов у больных сердечной недостаточностью ишемической этиологии //Кардиология. - 2009. - №. 10. - С. 22-26.

15. Гинтер, Е. К., Эволюция представлений о генетической природе мультифакториальных заболеваний / Е. К. Гинтер Медицинская генетика. 2003. -Т. 2, № 4. - С. 146-156.

16. Голышко, В.С. и др. Влияние полиморфизма генов TNF-б (G308A) и IL-10 (G1082A) при инфаркте миокарда на экспрессию про- и противовоспалительных цитокинов / В.С. Голышко [и др.] // Журнал Гродненского государственного медицинского университета. 2012. № 3 (39). С.39-50.

17. Гончарова, И. А. и др. Распространенность аллелей полиморфных вариантов Leu33Pro и Leu66Arg гена ITGB3 у жителей Сибирского региона //Генетика. - 2013. - Т. 49. - №. 8. - С. 1008-1008.

18. Горбасъ, И. М. Факторы риска сердечно сосудистых заболеваний и их роль в развитии атеросклероза / И. М. Горбась, Е. И. Митреченко. - Киев: Морион, 2008. - 310с.

19. Гордеева, Е. К., Каде А. Х. Динамика уровня противоспалительных цитокинов при лечении стабильной стенокардии напряжения II-III функционального класса //Медицинский вестник Юга России. - 2016. - №. 3.

20. Грибовская, И. А. Индивидуализация подходов к фармакотерапии больных ишемической болезнью сердца в условиях острого инфекционного процесса //Врач-аспирант. - 2017. - Т. 81. - №. 2.2. - С. 240-248.

21. Дедкова, А. А. и др. Факторы воспаления и маркеры повреждения миокарда при фибрилляции предсердий //Вестник аритмологии. - 2010. - №. 60. -С. 49-53.

22. Донцов, А. В. Маркеры субклинического воспаления при метаболическом синдроме и ишемической болезни сердца //Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. -2014. - Т. 25. - №. 4 (175).

23. Зайцева, Г. А. и др. Цитокиновый статус доноров крови и её компонентов //Фундаментальные исследования. - 2011. - №. 3.

24. Закирова, Н. Э. и др. Иммуновоспалительные реакции при ишемической болезни сердца //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. -2007. - Т. 3. - №. 2.

25. Запровалъная, О. Е. и др. Прогностическое значение полиморфизма генов тромбоцитарных рецепторов для оценки риска развития неблагоприятных сердечнососудистых событий у больных ишемической болезнью сердца //Украшський терапевтичний журнал. - 2016. - №. 4. - С. 17-23.

26. Затейщиков, Д.А. [и др.]Изучение антикоагулянтных свойств эндотелия с помощью стандартного веноокклюзивного теста / Д.А. Затейщиков [и др.] // Грацианский Бюллетень экспериментальной биологии и медицин. 2007. № 12. С. 605-608.

27. Атаманова, Т.Ю. и др. Иммунология сердечно-сосудистой патологии / Т.Ю. Атаманова [и др.] // Медицинская иммунология. СПб.: РОРААКИ, 2009. № 4-5. С. 466.

28. Камалетдинов, С.Х. Оптимизация санаторного лечения больных ишемической болезнью сердца: дис. ... доктора медицинских наук. Москва: С.Х. Камалетдинов, 2010. С. 21-46.

29. Карпунина, Н. С., Бахметьев Б. А. Продукция цитокинов клетками цельной крови и уровень С-реактивного протеина сыворотки у больных сердечнососудистыми заболеваниями //Уральский медицинский журнал. - 2011. - №. 10. -С. 5-8.

30. Кац, Я.А., Новый методологический подход к лечению гипертонической болезни и атеросклероза / Я. А. Кац // Саратовский научно-мед, журнал. - 2009.- Т. 4, № 5.

31. Ко, Y.G. Renin correlates with blood pressue reactivity to stressors // Neuropsychopharmacology. 1998. No. 4. Р. 237-242.

32. Константинова, Е. В. и др. Воспалительные и аутоиммунные маркеры у больных с инфарктом миокарда //Вестник Российского государственного медицинского университета. - 2010. - №. 1.

33. Копица, Н. П., Гилёва Я. В., Белая Н. В. Воспаление и атерогенез. Прогностическое значение маркера сосудистого воспаления липопротеин-ассоциированной фосфолипазы а2 при остром коронарном синдроме //Вестник Харьковского национального университета имени ВН Каразина. Серия «Медицина». - 2012. - №. 23 (998).

34. Кравченко, А. Я., Черняева Ю. М. Роль цитокинов в развитии и течении сердечной недостаточности //Клиническая медицина. - 2013. - Т. 91. - №. 10.

35. Кузник, Б. И. и др. Цитокины и регуляторные пептиды: возрастные изменения, развитие атеросклероза и тромботических заболеваний (обзор литературы и собственных данных) //Успехи геронтологии. - 2013. - Т. 26. - №. 1. - С. 038-051.

36. Кузьмин, А. Г. Ассоциация полиморфизма AGT (T174M), TNF-a (G308A) и MTHFR (a222v) с дезадаптивным ремоделированием сердца после Q-инфаркта миокарда //Российский медико-биологический вестник имени академика ИП Павлова. - 2014. - №. 1.

37. Кулиш, Е. В. и др. Распространенность аллелей полиморфных вариантов leu33pro и leu66arg гена ITGB3 у жителей сибирского региона //генетика. - 2013. - т. 49. - №. 8. - с. 1008-1012.

38. Кутихин, А.Г. Влияние полиморфизмов IL-10 G1082A, IL-17A G197A И TLR4 A896G на риск развития колоректального рака / А.Г. Кутихин [и др.] // Медицинский альманах. - 2012. - № 3(22). - С. 166-169.

39. Кушхова, Д.Х. Диагностическое и прогностическое значение ФНО-а у больных ишемической болезнью сердца. Дисс. на соиск. уч. степени кандидата мед. наук. Москва 2009г.

40. Литвиненко, А. А. Тенденции в заболеваемости населения сердечнососудистыми заболеваниями //Научное сообщество студентов XXI столетия. Естественные науки. - 2017. - С. 82-88.

41. Лифанов, А. Д. Ассоциация полиморфизмов генов MTHFR, MTR и MTRR с развитием гипергомоцистеинемии у спортсменов //Ученые записки университета им. ПФ Лесгафта. - 2013. - №. 8 (102).

42. Лихванцева, В.Г. Влияние Ронколейкина® на системную продукцию цитокинов ФНО-а, ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-8, RJI-2Rs у пациентов с поздними и генерализованной стадиями увеальной меланомы. «BIOTECH". Применение препарата Ронколейкина. Санкт-Петербург. -2000. - 65 с.

43. Лобкова, Ю.С. Цитокиновый профиль как критерий оценки специфической иммунотерапии атопических аллергических заболеваний. // Иммунология. -1999. №. 2. - С.35- 38.

44. Малыгина, Н.А., Костомарова, И.В., Криводубская, Т.Ю. и др. Анализ полиморфизма гена ангиотензин-превращающего фермента у больных ишемической болезнью сердца и гипертонией / Н.А. Малыгина, И.В. Костомарова, Т.Ю. Криводубская, Кардиология. 2004. №4. С. 19-22.

45. Маркелова, Е. В., Шкорик Е. В., Силаев А. А. Диагностическая роль уровня TNFa, IL-10 И ММП-1 у пациентов с ИБС после аортокоронарного шунтирования //Медицинская иммунология. - 2017. - Т. 19. - №. SV. - С. 290-290.

46. Мельник, А. А. Кардиоренальный синдром: диагностика и лечение //Почки. - 2017. - Т. 6. - №. 1.

47. Мешков, А. Н., Щербакова Н. В. Молекулярно-генетическая диагностика предрасположенности к развитию ишемической болезни сердца:

современное состояние проблемы //Consilium Medicum. - 2016. - Т. 18. - №. 12. -С. 22-26.

48. Минушкина, Л. О. и др. Генетический полиморфизм генов цитокинов системы воспаления и состояние сосудистой стенки у больных артериальной гипертензией //Артериальная гипертензия. - 2017. - Т. 23. - №. 2.

49. Мирошников, А. Е. и др. Генетические аспекты возможности прогнозирования затрат на медицинскую помощь у лиц с сердечно-сосудистыми заболеваниями //Universum: медицина и фармакология. - 2016. - №. 1-2 (24).

50. Морозова, Е. В., Малъ Г. С. Генетические аспекты нарушений липидного обмена и формирования ишемической болезни сердца //Тенденции науки и образования в современном мире. - 2017. - №. 26-3. - С. 12-17.

51. Муженя, Д. В. и др. Ассоциация Met235Thr полиморфизма гена ангиотензиногена (AGT) и A1166C аллели гена рецептора i типа ангиотензиногена-2 (AGT2R1) с сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ) у жителей Республики Адыгея //Вестник Адыгейского государственного университета. Серия 4: Естественно-математические и технические науки. - 2010. - №. 3.

52. Мычко, К. А. Идентификация белков для изучения патогенетических аспектов злокачественных новообразований. - 2016.

53. Нгуен, Т.Ч.Исследование ассоциации Т174М И M235T гена ангиотензиногена с ишемической болезнью сердца в ростовской популяции / Т.Ч. Нгуен, Т.П. Шкурат // Эпидемиология. - 2010. - Т.11. - С. 114-121.

54. Огородова, Л. М. и др. Влияние полиморфизма различных генов на развитие рестеноза после стентирования коронарных артерий //Успехи современной науки. - 2017. - Т. 5. - №. 1. - С. 128-135.

55. Потапчик, Е. Г., Попович Л. Д. Экономическая ценность реализации программ первичной профилактики заболеваний системы кровообращения //Здравоохранение. - 2015. - №. 1. - С. 24-35.

56. Рагино, Ю.И., Баум, В.А., Полонская, Я.В и др. Атеросклероз и окислительные процессы. Новые способы оценки окислительной модификации белков // Бюллетень СО РАМН. 2006. - № 4. - С. 67-73

57. Ребров, А.П., Воскобой И.В. Роль воспалительных и инфекционных факторов в развитии атеросклероза // Тер арх. 2004. № 76 (1). С. 78-82.

58. Росстат [Электронный ресурс] //URL: http://www. gks. ru. (дата обращения: 02.02.2018)

59. Рудакова, Д. М. и др. Предикторы коронарного атеросклероза у мужчин с метаболическим синдромом //Комплексные проблемы сердечно-сосудистых заболеваний. - 2017. - Т. 6. - №. 3.

60. Салахова, Г. М. Клинико-диагностическое значение маркеров воспаления при ишемической болезни сердца : дис. - Уфа : ГМ Салахова, 2009.

61. Сергиенко, В. Б., Аншелес А. А. Молекулярные изображения в оценке атеросклероза и перфузии миокарда / В. Б. Сергиенко, А. А. Аншелес // Кардиологический вестник. — 2010. — f 2. — С. 76—83.

62. Симбирцев, А.С. Интерлейкин-8 и другие хемокины. // Иммунология. 1999. - №. 4. - С.9- 14.

63. Стецкая, Т. А. и др. Проявление полового диморфизма в ассоциации полиморфного варианта M235T гена AGT с риском развития артериальной гипертензии в популяции центрально-черноземного региона России //Международный научно-исследовательский журнал. - 2013. - №. 8-4. - С. 36-39.

64. Страмбовская, Н. Н. прогностическая роль полиморфных вариантов генов-кандидатов у больных ишемическим инсультом в забайкалье //фундаментальные исследования. - 2015. - №. 1-1.

65. Страмбовская, Н.Н. Анализ комплексного носительства генетического полиморфизма, ассоциированного с ишемическим инсультом // Оценка потребления кальция, железа и витамина «С» женщинами фертильного возраста. 2015. С. 315.

66. Суховольская, М. А. Концентрация гомоцистеина в сыворотке крови здоровых людей с мутациями C677T (ALA 222 VAL) в гене

метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) и A2756G (ASP 919 GLY) в гене метионин-синтазы (MTR). - 2012.

67. Трифонова, Е. А. и др. Структура гаплотипов локуса метилентетрагидрофолатредуктазы: популяционная специфичность и ассоциация с атеросклерозом коронарных артерий //Мед. генетика. - 2009. - Т. 1. - С. 39-46.

68. Трифонова, Е. А., Спиридонова М. Г., Степанов В. А. Генетическое разнообразие и неравновесие по сцеплению в локусе метилентетрагидрофолатредуктазы //Генетика. - 2008. - Т. 44. - №. 10. - С. 14101419.

69. Тугуз, А. Р. и др. G197 и 197a полиморфизмы гена провоспалительного IL-17A при сердечно-сосудистых заболеваниях и злокачественных новообразованиях женских репродуктивных органов у жителей Республики Адыгея //Вестник Адыгейского государственного университета. Серия 4: Естественно-математические и технические науки. - 2012. - №. 1.

70. Тугуз, А. Р. и др. Исследование соотношений основных цитокинов в крови онкологических больных и здоровых доноров //Иммунология. - 2003. - №. 3. - С. 184-185.

71. Туев, А. В., Карпунина Н. С. Маркеры воспаления при артериальной гипертензии и некоторых формах ишемической болезни сердца: клиническая и прогностическая значимость //Артериальная гипертензия. - 2011. - Т. 17. - №. 6.

72. Фрейдлин, И.С. Интерлейкин-12 ключевой цитокин иммунорегуляции. // Иммунология.- 1999. - № 4. - С.5-9.

73. Харченко, В.И., Какорина, Е.П., Корякин, М.В., Вирин, М.М. и др. Смертность от основных болезней системы кровообращения в России. // Российский кардиологический журнал, 2005; 1:5-16.98

74. Царенок, С. Ю., Горбунов В. В., Терешков П. П. уровень интерлейкина-1Р, фактора некроза опухолей, а и их растворимых рецепторов у женщин с ишемической болезнью сердца, коморбидной с остеопорозом //Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. - Т. 60. - №. 3.

75. Целуйко, В.И., Попова Е.И. Генетические аспекты инфаркта миокарда // Серце i судини. 2008. № 1. С. 47-53

76. Черных Е.Р., Леплина О.Ю., Тихонова М.А., Пальцев М.А. и др. Цитокиновый баланс в патогенезе системного воспалительного ответа: новая мишень иммунотерапевтических воздействий при лечении сепсиса. // Мед. иммунология. 2001. -Т.З, №3. - С.415-429.

77. Шаленкова, М. А. и др. Уровни содержания интерлейкинов и мелатонина у больных острым коронарным синдромом //Медицинская иммунология. - 2014. - Т. 16. - №. 5.

78. Шамсиддинова, А.С., Хужамбердиев М.А., Рахматиллаев Т.Б. Маркеры иммунного воспаления при остром коронарном синдроме // Медицина: вызовы сегодняшнего дня: II Международная научная конференция. Изд-во: Молодой ученый, Буки-Веди, 2013. С. 51-54.

79. Шевченко, О. П. и др. Клиническое значение определения в крови фактора некроза опухоли-а у больных ишемической болезнью сердца //вестник Российского государственного медицинского университета. - 2009. - №. 2. - С. 69.

80. Ak, K. et al. GG Polymorphism of Platelet ITGA2B Gene Increases the Magnitude of Interleukin-6 Release after Cardiopulmonary Bypass / K. Ak et al. //Imaging J Clin Medical Sci. - 2016. - Т. 3. - №. 1. - Р. 024-029.

81. ALFRED. URL: [Электронный ресурс] http://alfred.med.yale.edu (дата обращения 12.12.2017)

82. Al-Terehi M. Study MetheletetraHydrofolatredctase (MTHFR) Gene Polymorphism in Myocardial Infarction Patients in Babylon Province/Iraq / M. Al-Terehi //Journal of Global Pharma Technology. - 2017. - Т. 9. - №. 9.

83. Androulakis, E., Genetic Polymorphisms and the Vascular Endothelium / E. Androulakis, C. Stefanadis, D. Tousoulis //Introduction to Translational Cardiovascular Research. - Springer International Publishing, 2015. - Р. 129-142.

84. Angiolillo, D. J. et al. Impaired responsiveness to the platelet P2Y12 receptor antagonist clopidogrel in patients with type 2 diabetes and coronary artery

disease / D. J. Angiolillo et al. //Journal of the American College of Cardiology. - 2014.

- T. 64. - №. 10. - P. 1005-1014.

85. Ansari, W. M. et al. Influence of cytokine gene polymorphisms on proinflammatory/anti-inflammatory cytokine imbalance in premature coronary artery disease / W. M. Ansari et al. //Postgraduate medical journal. - 2017. - T. 93. - №. 1098.

- P. 209-214.

86. Ashavaid, T.F. et al. Platelet polymorphisms: frequency distribution and association with coronary artery disease in an Indian population //Platelets. - 2011. - T. 22. - №. 2. - P. 85-91.

87. Assali, A. R. et al. Drug eluting stenting in bifurcation coronary lesions long-term results applying a systematic treatment strategy / A. R. Assali et al. //Catheterization and Cardiovascular Interventions. - 2012. - T. 79. - №. 4. - P. 615622.

88. Backteman, K. et al. Lymphocyte subpopulations in lymph nodes and peripheral blood: a comparison between patients with stable angina and acute coronary syndrome / K. Backteman [et al.] // PLoS One. 2012. Vol. 7, No. 3. P. e32691.

89. Barbaux, S.C. et al. Association of P-selectin gene polymorphisms and soluble P-selectin levels and their relationship to coronary artery disease / S.C. Barbaux et al. // Arteriosclerosis, thrombosis and vascular biology. - 2013. - Vol. 21. - No. 10. -P. 1668-1673.

90. Barezhnaya, N.M., The evidence of possibility of interleukin -2 receptor expression on human solid tumors different histogenesis / N.M. Barezhnaya, E.V. Osirova et al. // Exp. Oncology 1994; 16: P. 40-47.

91. Beckerath, N., Koch, W., Mehilli, J., Bottiger, C., Schomig, A., Kastrati, A. Glycoprotein Ia gene C807T polymorphism and risk for major adverse cardiac events within the first 30 days after coronary artery stenting. Blood 95: 3297-3301, 2000.

92. Biassoni, R. Human Natural Killer Receptors, Co-Receptors and Their Ligands / R. Biassoni // Current Protocols in Immunology. 2009. P. 14.10. 1-14.10. 40.

93. Bis, J. C. et al. Angiotensinogen Met235Thr polymorphism, angiotensin-converting enzyme inhibitor therapy, and the risk of nonfatal stroke or myocardial

infarction in hypertensive patients* / J. C. Bis et al. //American journal of hypertension. - 2003. - T. 16. - №. 12. - P. 1011-1017.

94. Bjôrkstrôm, N.K. Expression patterns of NKG2A, KIR and CD57 define a process of CD56 dim NK-cell differentiation uncoupled from NK-cell education / N.K. Bjôrkstrôm et al. // Blood. 2010. Vol. 116, No. 19. P. 3853-3864.

95. Bone, R.C. Sir Isaac Newton, sepsis, SIRS, and CARS. / R.C. Bone // Crit. Care. Med. 1996. Vol.24.- P. 1125-1129.

96. Braquet, P. Effect of platelet-activating factor on platelets and vascular endothelium //Seminars in thrombosis and hemostasis. - Copyright© 1989 by Thieme Medical Publishers, Inc., 1989. - T. 15. - №. 02. - P. 184-196.

97. Caprioli, J. et al. Genetics of HUS: the impact of MCP, CFH, and IF mutations on clinical presentation, response to treatment, and outcome / J. Caprioli et al. //Blood. - 2006. - T. 108. - №. 4. - P. 1267-1279.

98. Carter, A. M. et al. Soluble P-selectin levels, P-selectin polymorphisms and cardiovascular disease / A. M. Carter et al. //Journal of Thrombosis and Haemostasis. -2003. - T. 1. - №. 8. - P. 1718-1723.

99. Casey, L.C., Plasma cytokine and endotoxine levels correlate with survival in patients with the septsis syndrome. / L.C. Casey, R.A. Balk, R.c Bone. // Ann. Intern. Med. 1993. Oct. 15; 119 (8) P. 771-8.

100. Cecilia, P. et al. Genetic variation and coronary atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus / P. Cecilia et al. //Lupus. - 2014. - T. 23. - №. 9. -P. 876-880.

101. Çetinta§, V. B., Association between polymorphism of MTHFR c. 677C> T and risk of cardiovascular disease in Turkish population: a meta-analysis for 2.780 cases and 3.022 controls / V. B. Çetintaç, C. Gunduz //Molecular biology reports. - 2014. - T. 41. - №. 1. - P. 397-409.

102. Chang, S.H., Signaling of interleukin-17 family cytokines in immunity and inflammation. / S.H. Chang, C. Dong // Cel Signal. - 2011. - 23:1069-1075.

103. Chehadeh, S. W. E. H. et al. Relationship between MTHFR C677T and A1298C gene polymorphisms and complications of type 2 diabetes mellitus in an Emirati population / S. W. E. H. Chehadeh et al. //Meta gene. - 2016. - T. 9. - P. 70-75.

104. Chen, S, IL-17A is proatherogenic in high-fat diet-induced and chlamydia pneumoniae infection- accelerated atherosclerosis in mice. / S. Chen, K. Shimada, W. Zhang et al. // J Immunol - 2010 - 185 P. 5619-5627.

105. Chung, C.P. et al. Genetic variation and coronary atherosclerosis in patients with systemic lupus erythematosus / C.P. Chung [et al.] // ^YPHA.n - Lupus. 2014. P. 0961203314530019.

106. Collins, J. K., Selection of probiotic strains for human applications / J. K. Collins, G. Thornton, G. O. Sullivan //International dairy journal. - 1998. - T. 8. - №.

5-6. - P. 487-490.

107. Costantini, et al. Human neutrophils interact with both 6-sulfo LacNAc+ DC and NK cells to amplify NK-derived IFNy: role of CD18, ICAM-1 and ICAM-3 / Costantini [et al.] // Blood. 2010. Vol. 117, No.3 P. 1677-1686. 10.1182/blood-2010-

06-287243

108. Cwynar, M. et al. Blood pressure, arterial stiffness and endogenous lithium clearance in relation to AGTR1 A1166C and AGTR2 G1675A gene polymorphisms / M. Cwynar et al. //Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. - 2016. - T. 17. - №. 2. - P. 1470320316655669.

109. De Luca, G. et al. Platelet distribution width and the extent of coronary artery disease: results from a large prospective study / G. De Luca et al. //Platelets. -2010. - T. 21. - №. 7. - P. 508-514.

110. Dougnac, A. Et al. Study of cytokines kinetics in severe sepsis and its relationship with mortality and score of organic dysfunction. / A. Dougnac Et al. // Rev. Med. Chil. 2001 Apr, 1129 94): 347-58.

111. Drechsler, M. et al. Hyperlipidemia-triggered neutrophilia promotes early atherosclerosis / M. Drechsler [et al.] // Circulation. 2010. Vol. 122, No. 18. P. 18371845.

112. Du G., Lin Q., Wang J. A brief review on the mechanisms of aspirin resistance / G. Du, Q. Lin, J. A Wang //International journal of cardiology. - 2016. - Т. 220. - Р. 21-26.

113. Dzielinska Z. et al. Combined renin-angiotensin system gene polymorphisms and outcomes in coronary artery disease—a preliminary report //Kardiologia Polska (Polish Heart Journal). - 2011. - Т. 69. - №. 7. - Р. 688-695.

114. Eastwood J. A. et al. Premature atherosclerosis in premenopausal women: Does cytokine balance play a role? //Medical Hypotheses. - 2017. - Т. 109. - Р. 38-41.

115. Eid, RE, Interleukin-17 and interferon-y are produced concomitantly by human coronary artery-infiltrating T cells and act synergistically on vascular smooth muscle cells. / RE Eid, DA Rao, J Zhou, SF Lo, H Ranjbaran, et al. (2009) // Circulation 119 Р. 1424-1432.

116. Fan, W. Relationship between the polymorphism of tumor necrosis factor-a -308G>A and susceptibility to inflammatory bowel diseases and colorectal cancer: a meta-analysis / W. Fan, W. Maoqing, C. Wangyang, H. Fulan, L. Dandan [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. 2011. No. 19 (4). P. 432-437.

117. Freitas, A. I. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene, homocysteine and coronary artery disease: the A1298C polymorphism does matter. Inferences from a case study (Madeira, Portugal) / A. I. Freitas et al. //Thrombosis research. - 2008. - Т. 122. - №. 5. - Р. 648-656.

118. Friso, S. et al. A common mutation in the 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase gene affects genomic DNA methylation through an interaction with folate status //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2002. - Т. 99. - №. 8. - Р. 5606-5611.

119. GeneCards. [Электронный ресурс] URL: http://www.genecards.org (дата обращения 12.12.2017)

120. GenePassport. [Электронный ресурс] URL: http://www.genepassport.ru (дата обращения 12.12.2017)

121. Ghazouani, L. et al. Homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase C677T and A1298C polymorphisms in Tunisian patients with severe coronary artery

disease / L. Ghazouani et al.//Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2009. - T. 27. -№. 2. - P. 191-197.

122. Golimbet, B.E. et al. Relationship between polymorphism of genes of serotonergic and dopaminergic systems with evoked potentials (RZOO component) in patients with schizophrenia and their relatives / B.E. Golimbet et al. // Journal of Neurology and Psychiatry. CC Korsakov. - 2005. - T. 105. - No. 10. - P. 35-41.

123. Gong, F. et al. The paradoxical role of IL-17 in atherosclerosis / F. Gong et al. //Cellular immunology. - 2015. - T. 297. - №. 1. - P. 33-39.

124. Guéant-Rodriguez, R. M. et al. Association of MTRRA66G polymorphism (but not of MTHFR C677T andA1298C, MTRA2756G, TCN C776G) with homocysteine and coronary artery disease in the French population //Thromb Haemost.

- 2005. - T. 94. - P. 510-5.

125. Gupta, S. K. et al. Role of homocysteine & MTHFR C677T gene polymorphism as risk factors for coronary artery disease in young Indians / S. K. Gupta et al. //The Indian journal of medical research. - 2012. - T. 135. - №. 4. - P. 506.

126. Hak, L. et al. NK cell compartment in patients with coronary heart disease / L. Hak [et al.] // Immunity & Ageing. 2007. Vol. 4, No. 1. P. 3.

127. Hashad, I. M. et al. Investigating the link between MCP-1 A-2518G, RANTES G-403A, CX3CR1 V249I and MTHFR C677T gene polymorphisms and the risk of acute myocardial infarction among Egyptians / I. M. Hashad et al. //Meta Gene.

- 2017. - T. 11. - P. 181-188.

128. Heinisch, R. H. et al. Serial changes in plasma levels of cytokines in patients with coronary artery disease / R. H. Heinisch et al. //Vascular health and risk management. - 2005. - T. 1. - №. 3. - P. 245.

129. Hou, X., Genetic polymorphism of MTHFR C677T and premature coronary artery disease susceptibility: A meta-analysis / X. Hou, X. Chen, J. Shi // Gene. 2015. Vol. 565, No. 1. P. 39-44.

130. Hou, Z. et al. Prognostic value of coronary CT angiography and calcium score for major adverse cardiac events in outpatients / Z. Hou [et al.] // JACC: Cardiovascular Imaging. 2012. Vol. 5, No. 10. P. 990-999

131. Huang, P.H. et al. Vascular endothelial function and circulating endothelial progenitor cells in patients with cardiac syndrome X / P.H. Huang [et al.] // Heart. 2007. No. 93. P. 1064-1070.

132. HuGENavigator. [эллектронный ресурс] URL: http://hugenavigator.net (дата обращения 12.12.2017)

133. Hussain, S., TNF-alpha-308G>A polymorphism and the risk of familial CAD in a Pakistani population / S. Hussain, T. Iqbal, Q. Javed // Human Immunology. 2015. Vol. 76, No. 1. P. 13-18.

134. Inoue, O., alpha-2-beta-1 mediates outside-in regulation of platelet spreading on collagen through activation of Src kinases and PLC-gamma-2. / O. Inoue, K. Suzuki-Inoue, W. L. Dean // J. Cell Biol. 160: - 2003 - Р.769-780

135. Interleukin 17А [Электронный ресурс]. Режим доступа: http://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene= IL17/ (дата обращения: 12.12.2017)

136. Ioannidis, I.P. Genetic associations: false or true? / I.P. Ioannidis // Trend Mol. Med. 2003. Vol. 9, No. 4. P. 136-138.

137. Ionita, M.G. High neutrophil numbers in human carotid atherosclerotic plaques are associated with characteristics of rupture-prone lesions / M.G. Ionita [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 2010. Vol. 30, No. 9. P. 18421848.

138. Iwai, N. et al. Polymorphism of CYP11B2 determines salt sensitivity in Japanese //Hypertension. - 2007. - Т. 49. - №. 4. - Р. 825-831.

139. Iyngkaran P. et al. Contextualizing Genetics for Regional Heart Failure Care //Current cardiology reviews. - 2016. - Т. 12. - №. 3. - Р. 231-242.

140. Jaeger, B.N. [et al.] Neutrophil depletion impairs natural killer cell maturation, function, and homeostasis // J. Exp. Med. 2011. No.4 209. P. 565-580. 10.1084/jem.20111908

141. Jemaa, R. et al. Association between the- 2518G/A polymorphism in the monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1) gene and myocardial infarction in Tunisian patients //Clinica Chimica Acta. - 2008. - Т. 390. - №. 1-2. - Р. 122-125.

142. Jeunemaitre, X. et al. Molecular basis of human hypertension: role of angiotensinogen //Cell. - 1998. - T. 71. - №. 1. - P. 169-180.

143. Johnston, G. I. et al. Structure of the human gene encoding granule membrane protein-140, a member of the selectin family of adhesion receptors for leukocytes //Journal of Biological Chemistry. - 1990. - T. 265. - №. 34. - P. 2138121385.

144. Jonasson, L., Loss of natural killer cell activity in patients with coronary artery disease / L. Jonasson, K. Backteman, J. Ernerudh // Atherosclerosis. 2005. Vol. 183, No. 2. P. 316-321

145. Kamitani, A. et al. Association analysis of a polymorphism of the angiotensinogen gene with essential hypertension in Japanese / A. Kamitani et al. // Hypertension. 1994. No. 7. P. 521-524.

146. Kanat, O. et al. Renin-angiotensin system polymorphisms and coronary artery surgery patients / O. Kanat [et al.] // Asian Cardiovasc. Thorac. Ann. 2005. No. 13. P. 153-156.

147. Karbach, S. et al. Interleukin 17 drives vascular inflammation, endothelial dysfunction, and arterial hypertension in psoriasis-like skin disease //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2014. - P. ATVBAHA. 114.304108

148. Katsuya, T., / G. Koike, T. Yee, Sharpe N., Jackson R.,Norton R., Horiuchi M., Pratt R., Dzau V. // Lancet. 1995. V. 345. P. 1600-1603

149. Kazemi, A. et al. Association of platelet collagen receptor polymorphisms with premature acute myocardial infarction / A. Kazemi et al. //Blood Coagulation & Fibrinolysis. - 2012. - T. 23. - №. 6. - P. 527-531.

150. Kerkeni, M. et al. Hyperhomocysteinemia, paraoxonase concentration and cardiovascular complications in Tunisian patients with nondiabetic renal disease //Clinical biochemistry. - 2006. - T. 42. - №. 9. - P. 777-782.

151. Khatami, M. et al. Simultaneous Genotyping of the rs4762 and rs699 Polymorphisms in Angiotensinogen Gene and Correlation with Iranian CAD Patients with Novel Hexa-primer ARMS-PCR //Iranian Journal of Public Health. - 2017. - T. 46. - №. 6. - P. 811.

152. Khatami, M., Common rs5918 (P1A1/A2) polymorphism in the ITGB3 gene and risk of coronary artery disease //Archives of medical sciences. Atherosclerotic diseases. - 2016. - T. 1. - №. 1. - P. e9.

153. Kidd, K. A. et al. Direct and indirect responses of a freshwater food web to a potent synthetic oestrogen //Phil. Trans. R. Soc. B. - 2014. - T. 369. - №. 1656. - P. 20130578.

154. Knowles, J. W. et al. Genetic susceptibility to peripheral arterial disease: a dark corner in vascular biology //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. -

2007. - T. 27. - №. 10. - P. 2068-2078.

155. Kosmala, W. et al. Plasma levels of TNF-a, IL-6, and IL-10 and their relationship with left ventricular diastolic function in patients with stable angina pectoris and preserved left ventricular systolic performance //Coronary artery disease. -

2008. - T. 19. - №. 6. - P. 375-382.

156. Kou, L. et al. Interaction between SELP genetic polymorphisms with inflammatory cytokine interleukin-6 (IL-6) gene variants on cardiovascular disease in Chinese Han population //Mammalian Genome. - 2017. - T. 28. - №. 9-10. - P. 436442.

157. Kovacs, E. Serum levels of IL-1 and the production of IFN-gamma, IL-2 and IL-4 by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in cancer patients treated with Viscum album extract. Biomedicine And Pharmacotherapy. — 2000.-Vol.54.-No.6.-p.305-310.

158. Lack of association between variants of the angiotensinogen gene and the risk of coronary artery disease in middle-aged Japanese men / S. Ichihara [et al.] // Am. Heart J. 1997. No. 134. P. 260-265

159. Lakshmi, S. V. V. et al. Oxidative stress in coronary artery disease: epigenetic perspective //Molecular and cellular biochemistry. - 2013. - T. 374. - №. 12. - P. 203-211.

160. Lakshmi, S. V. V. et al. Oxidative stress is associated with genetic polymorphisms in one-carbon metabolism in coronary artery disease //Cell biochemistry and biophysics. - 2013. - T. 67. - №. 2. - P. 353-361.

161. Laraqui, A. et al. Influence of methionine synthase (A2756G) and methionine synthase reductase (A66G) polymorphisms on plasma homocysteine levels and relation to risk of coronary artery disease / A. Laraqui et al. //Acta cardiologica. -2006. - T. 61. - №. 1. - P. 51-61.

162. Leclerc, D., Sibani S., Rozen R. Molecular biology of methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) and overview of mutations/polymorphisms. - 2013.

163. Li, W. et al. NK cell apoptosis in coronary artery disease: relation to oxidative stress / W. Li [et al.] // Atherosclerosis. 2008. Vol. 199, No. 1. C. 65-72

164. Li, W. X. et al. Joint associations of folate, homocysteine and MTHFR, MTR and MTRR gene polymorphisms with dyslipidemia in a Chinese hypertensive population: a cross-sectional study //Lipids in health and disease. - 2015. - T. 14. - №. 1. - P. 101.

165. Li, X. et al. Polymorphism of angiotensinogen gene M235T in myocardial infarction and brain infarction: a meta-analysis //Gene. - 2013. - T. 529. - №. 1. - P. 73-79.

166. Li, Y. et al. Meta-analysis of the association between angiotensin II receptor, type 1 gene A1166C polymorphism and coronary artery disease in Chinese populations // J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2013. V. 14. № 1. P. 82—90

167. Li, Y. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism and coronary artery disease in a Chinese Han population: a meta-analysis //Metabolism-Clinical and Experimental. - 2012. - T. 61. - №. 6. - P. 846-852.

168. Liao, I.T. et al. Bridging evolution and development in plants //New Phytologist. - 2016. - T. 212. - №. 4. - P. 827-830.

169. Libby, R.T. et al. Susceptibility to neurodegeneration in a glaucoma is modified by Bax gene dosage //PLoS genetics. - 2005. - T. 1. - №. 1. - P. e4.

170. Lu, J. X. et al. Polymorphism in integrin ITGA2 is associated with ischemic stroke and altered serum cholesterol in Chinese individuals / J. X. Lu //Balkan medical journal. - 2014. - T. 31. - №. 1. - P. 55.

171. Lu, S.J. et al. Relationship between polymorphisms of C893T gene of platelet membrane receptor P2Y1 and cerebral infarction //international journal of clinical and experimental pathology. - 2016. - T. 9. - №. 7. - P. 7553-7559.

172. March, C. J. et al. Cloning, sequence and expression of two distinct human interleukin-1 complementary DNAs / C. J. March et al. //Nature. - 1985. - T. 315. - №. 6021. - P. 641.

173. Masud, R. The communal relation of MTHFR, MTR, ACE gene polymorphisms, and hyperhomocysteinemia as conceivable risk of coronary artery disease / R. Masud, H. Z. Baqai //Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism. -2017. - №. ja.

174. Matia-García, I. et al. Correlation between cytokine profile and metabolic abnormalities in young subjects //Int J Clin Exp Med. - 2016. - T. 9. - №. 8. - P. 16596-16604.

175. Mehri, M., Ghazaghi, M. A hybrid model of uniform design and artificial neural network for the optimization of dietary metabolizable energy, digestible lysine, and methionine in quail chicks //Revista Brasileira de Ciencia Avícola. - 2014. - T. 16. - №. 3. - P. 313-318.

176. Min, X. et al. Serum cytokine profile in relation to the severity of coronary artery disease //BioMed research international. - 2017. - T. 2017.

177. Mócsai, A. Diverse novel functions of neutrophils in immunity, inflammation and beyond // Journal of Experimental Medicine. 2013. Vol. 210, No. 7. P. 1283-1299.

178. Mokretar, K. et al. Association of polymorphisms in endothelial nitric oxide synthesis and renin-angiotensin-aldosterone system with developing of coronary artery disease in bulgarian patients //Genetic testing and molecular biomarkers. - 2016. - T. 20. - №. 2. - P. 67-73.

179. Monagas, M. et al. Dihydroxylated phenolic acids derived from microbial metabolism reduce lipopolysaccharide-stimulated cytokine secretion by human peripheral blood mononuclear cells //British journal of nutrition. - 2009. - T. 102. - №. 02. - P. 201-206.

180. Naruko, T. et al. Neutrophil infiltration of culprit lesions in acute coronary syndromes / T. Naruko [et al.] // Circulation. 2002. Vol. 106, No. 23. P. 2894-2900.

181. NCBI. [эллектронный ресурс] URL: https ://www. ncbi.nlm.nih.gov/ (дата обращения: 12.12.2017)

182. Nelis, M. et al. Genetic structure of Europeans: a view from the North-East //PloS one. - 2009. - Т. 4. - №. 5. - Р. e5472.

183. Noris, P. Autosomal dominant thromobocytopenias with reduced expression of glycoprotein // Ia. Thromb. Haemost. - 2006. 95: Р. 483-489

184. Nygärd, O. et al. Total plasma homocysteine and cardiovascular risk profile: the Hordaland Homocysteine Study //Jama. - 1995. - Т. 274. - №. 19. - Р. 1526-1533.

185. Ortlepp, J.R. Analysis of several hundred genetic polymorphisms may improve assessment of the individual genetic burden for coronary artery disease / J.R. Ortlepp [et al.] // Eur. J. Intern. Med. 2002. No. 13. Р. 485-492.

186. OuYang, B. et al. Unusual architecture of the p7 channel from hepatitis C virus //Nature. - 2013. - Т. 498. - №. 7455. - Р. 521.

187. Parameswaran, N., Patial, S. Tumor necrosis factor-a signaling in macrophages //Critical Reviews™ in Eukaryotic Gene Expression. - 2010. - Т. 20. -№. 2.

188. Postula M. et al. Association of frequent genetic variants in platelet activation pathway genes with large-vessel ischemic stroke in Polish population //Platelets. - 2017. - Т. 28. - №. 1. - Р. 66-73.

189. PubMed. [эллектронный ресурс] URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed (дата обращения: 12.12.2017)

190. Qin, X. et al. MTHFR C677T and MTR A2756G polymorphisms and the homocysteine lowering efficacy of different doses of folic acid in hypertensive Chinese adults //Nutrition journal. - 2012. - Т. 11. - №. 1. - Р. 2.

191. Rai, H. et al. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms and their association with coronary artery disease: separate evidences from the largest case-control study amongst North Indians and an updated meta-analysis / H. Rai [et al.] // PloS one. 2016. Vol. 11, No. 4. P. e0153480.

192. Raina, J. K. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T and methionine synthase A2756G gene polymorphisms and associated risk of cardiovascular diseases: A study from Jammu region //Indian heart journal. - 2016. - T. 68. - №. 3. - P. 421-430.

193. Ramalingam, L. et al. The renin angiotensin system, oxidative stress and mitochondrial function in obesity and insulin resistance //Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2017. - T. 1863. - №. 5. - C. 1106-1114.

194. Ramji, D. P., Davies T. S. Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets //Cytokine & growth factor reviews.

- 2015. - T. 26. - №. 6. - C. 673-685.

195. Ramkaran, P. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism is associated with increased risk of coronary artery disease in young South African Indians //Gene. - 2015. - T. 571. - №. 1. - P. 28-32.

196. Rath, D. et al. gPla Polymorphisms are associated with Outcomes in Patients at high cardiovascular risk //Frontiers in Cardiovascular Medicine. - 2017. - T. 4. - P. 52.

197. Raymond, T., Gorbunova, E., Gavrilovskaya, I. N., Mackow, E. R. Pathogenic hantaviruses bind plexin-semaphorin-integrin domains present at the apex of inactive, bent alpha-V-beta-3 integrin conformers. Proc. Nat. Acad. Sci. 102: 11631168, 2005.

198. Rechcinski, T. et al. Interleukin-1b and interleukin-1 receptor inhibitor gene cluster polymorphisms in patients with coronary artery disease after percutaneous angioplasty or coronary artery bypass grafting / T. Rechcinski [et al.] // Kardiologia Polska. 2009. Vol. 67, No. 6. P. 601-610.

199. Reiter, L. M., Christensen D. L., Gjesing A. P. Renin angiotensinogen system gene polymorphisms and essential hypertension among people of West African descent: a systematic review //Journal of human hypertension. - 2016. - T. 30. - №. 8.

- P. 467-478.

200. Reynolds, L. E., Wyder, L., Lively, J. C., Taverna, D., Robinson, S. D., Huang, X., Sheppard, D., Hynes, R. O., Hodivala-Dilke, K. M. Enhanced pathological

angiogenesis in mice lacking beta-3 integrin or beta-3 and beta-5 integrins. Nature Med. 8: 27-34, 2002.

201. Rios, D.L.S. Interleukin-1 beta and interleukin-6 gene polymorphism associations with angiographically assessed coronary artery disease in Brazilians / D.L.S. Rios [et al.] // Cytokine. 2010. Vol. 50, No. 3. P. 292-296.

202. Ross, R. Atherosclerosis - an inflammatory disease // New Engl Journal of Medicine. 1999. Vol. 340, No. 2. P. 115-126.

203. Rotimi, C. et al. Polymorphisms of renin- angiotensin genes among Nigerians, Jamaicans and African Americans / C. Rotimi [et al.] // Hypertension. 1996. Pt. 2, No. 3. P. 558-563.

204. Rotzius, P. et al. Distinct infiltration of neutrophils in lesion shoulders in ApoE-/- mice / P. Rotzius [et al.] // The American jouRnal of Pathology. 2010. Vol. 177, No. 1. P. 493-500.

205. Salvatore, G. et al. Human monocyte-derived dendritic cells turn into foamy dendritic cells with IL-17A //Journal of lipid research. - 2015. - T. 56. - №. 6. - P. 1110-1122.

206. Sasaki, M., et al. Nutrition, 2013 Jan Angiotensinogen gene polymorphisms and food-intake behavior in young, normal female subjects in Japan.

207. Sawant, A. et al. Prevalence of metabolic syndrome in urban India //Cholesterol. - 2011. - T. 2011.

208. Sbarsi, I. [et al.] Inflammation and atherosclerosis: the role of TNF and TNF receptors polymorphisms in coronary artery disease / I. Sbarsi [et al.] // International Journal of Immunopathology and Pharmacology. 2007. Vol. 20, No. 1. P. 145-154.

209. Segal, R. J. et al. Resistance exercise in men receiving androgen deprivation therapy for prostate cancer //Journal of clinical oncology. - 2003. - T. 21. - №. 9. - P. 1653-1659.

210. Selathurai, A. et al. Natural killer (NK) cells augment atherosclerosis by cytotoxic-dependent mechanisms / A. Selathurai [et al.] // Cardiovascular Research. 2014. Vol. 102, No. 1. P. 128-137.

211. Sethi, A.A. Angiotensinogen single nucleotide polymor-phisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2003. No. 6. P. 102-111.

212. Sethi, A.A. Angiotensinogen single nucleotide polymorphisms, elevated blood pressure, and risk of cardiovascular disease / A.A. Sethi [et al.] // Hypertension. 2003. No. 6. P. 102-111.

213. Shen, B., Zhao, X., O'Brien, K. A., Stojanovic-Terpo, A., Delaney, M. K., Kim, K., Cho, J., Lam, S. C.-T., Du, X. A directional switch of integrin signalling and a new anti-thrombotic strategy. Nature 503: 131-135, 2013.

214. Shibata, T. Genetic polymorphism of interleukin-17A and -17F genes in gastric carcinogenesis / T.Shibata [et al.] // Hum Immunol. - 2009. - № 70(7). - P. 547551.

215. Shim, A. L. et al. Serum interleukin-6: Association with circulating cytokine serum levels in patients with sinus arrhythmia and patients with coronary artery disease //Cellular immunology. - 2016. - T. 310. - P. 178-183.

216. Shim, J. et al. Large animal models of atherosclerosis-new tools for persistent problems in cardiovascular medicine //The Journal of pathology. - 2016. - T. 238. - №. 2. - P. 257-266.

217. Shindo, T. et al. Vascular abnormalities and elevated blood pressure in mice lacking adrenomedullin gene //Circulation. - 2001. - T. 104. - №. 16. - C. 1964-1971.

218. Singh, R. P. et al. The emergence of Ug99 races of the stem rust fungus is a threat to world wheat production //Annual review of phytopathology. - 2011. - T. 49. -P. 465-481.

219. Smith E, Prasad KM, Butcher M, Dobrian A, Kolls JK, et al. (2010) Blockade of interleukin-17A results in reduced atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice. Circulation121:1746-1755.

220. Sobti, R.C. et al. Risk of obesity and type 2 diabetes with tumor necrosis factor-a 308G/A gene polymorphism in metabolic syndrome and coronary artery disease subjects / R.C. Sobti [et al.] // Molecular and Cellular Biochemistry. 2012. Vol. 360, No. 1-2. P. 1-7.

221. Soehnlein, O. et al. Neutrophil-derived cathelicidin protects from neointimal hyperplasia / O. Soehnlein [et al.] // Science Translational Medicine. 2011. Vol. 3, No. 103. P. 103ra98-103ra98.

222. Srivastava, K., et al. J Pharm Pharm Sci Association of angiotensinogen (M235T) gene polymorphism with blood pressure lowering response to angiotensin converting enzyme inhibitor (Enalapril)., 2012.

223. Standiford, T., Strieter R., Chensue S. et al. J. Lab.clin. Med. 1992.- Vol. 120.-P.179-180.

224. Sui, X. Gao C The angiotensinogen gene M235T polymorphism and acute myocardial infarction risk: a meta-analysis of 22 studies. Molecular biology reports 2013 May .

225. Tepliakov, A.T. Impact of angiotensionogen and angiotensin II receptor type 1 gene polymorphisms on the development and course of chronic heart failure./ Tepliakov A.T., et al. Ter Arkh, 2013.

226. Tregouet, D. A. et al. Specific haplotypes of the P-selectin gene are associated with myocardial infarction //Human Molecular Genetics. - 2002. - T. 11. -№. 17. - C. 2015-2023.

227. Tsantes, A. E. et al. Lack of association between the platelet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism and coronary artery disease: a meta-analysis / A. E. Tsantes et al. //International journal of cardiology. - 2007. - T. 118. - №. 2. - C. 189-196.

228. Vargas-Alarcon, G. et al. Interleukin-17A gene haplotypes are associated with risk of premature coronary artery disease in Mexican patients from the Genetics of Atherosclerotic Disease (GEA) study //PloS one. - 2015. - T. 10. - №. 1. - C. e0114943.

229. Verdoia, M. et al. Platelet distribution width and the risk of periprocedural myocardial infarction in patients undergoing percutaneous coronary intervention //Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2014. - T. 37. - №. 3. - C. 345-352.

230. Villard, E., Molecular biology and genetics of the angiotensin-I-converting enzyme: potential implications in cardiovascular diseases / E. Villard, F. Soubrier //Cardiovascular research. - 1996. - T. 32. - №. 6. - C. 999-1007.

231. Vinukonda, G. et al. Genetic and environmental influences on total plasma homocysteine and coronary artery disease (CAD) risk among South Indians //Clinica Chimica Acta. - 2009. - Т. 405. - №. 1-2. - С. 127-131.

232. Wang, L. Association analysis of IL-17A and IL-17F polymorphisms in Chinese Han women with breast cancer / L.Wang [et al.] // www.plosone.org. - 2012. -Р. 1-7.

233. Wang, Y. J. et al. Relationship between varicocele and sperm DNA damage and the effect of varicocele repair: a meta-analysis //Reproductive biomedicine online. -2012. - Т. 25. - №. 3. - С. 307-314.

234. Wang, Y. J., Pan Y. The M235T polymorphism in the angiotensinogen gene and myocardial infarction risk: a meta-analysis //Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. - 2014. - Т. 15. - №. 3. - С. 294-300.

235. Weir, M. R. The role of combination antihypertensive therapy in the prevention and treatment of chronic kidney disease //American journal of hypertension. - 2002. - Т. 18. - №. S3. - С. 100S-105S.

236. Weiss, L. A., Ober, C., Cook, E. H., Jr. ITGB3 shows genetic and expression interaction with SLC6A4. Hum. Genet. 120: 93-100, 2006.

237. Weiss, L. et al. Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice //Autoimmunity. - 2006. - Т. 39. - №. 2. - С. 143-151.

238. Whitman, S.C. et al. Depletion of natural killer cell function decreases atherosclerosis in low-density lipoprotein receptor null mice / S.C. Whitman [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology. 2004. Vol. 24, No. 6. P. 10491054.

239. WHO [Эллектронный ресурс] URL:http://www.who.int (дата обращения: 9.01.2018)

240. Wu, X. Association between polymorphisms in interleukin-17A and interleukin-17F genes and risks of gastric cancer / X.Wu [et al.] // International Journal of Cancer. - 2010. - № 127. - Р. 86-92.

241. Wu, Z. et al. Heterogeneous effect of two selectin gene polymorphisms on coronary artery disease risk: a meta-analysis //PloS one. - 2014. - T. 9. - №. 2. - C. e88152.

242. Xie, JJ. The Th17/Treg functional imbalance during atherogenesis in ApoE-/-mice. Cytokine - 2010 P. 185-193.

243. Yoshida, M., Protein deacetylases: enzymes with functional diversity as novel therapeutic targets / M. Yoshida, T. Shimazu, A. Matsuyama //Progress in cell cycle research. - 2003. - T. 5. - C. 269-278.

244. Zaiou, M. Cardiovascular pharmacogenetics: a promise for genomically-guided therapy and personalized medicine //Clinical genetics. - 2017. - T. 91. - №. 3. - C. 355-370.

245. Zhang, H.F. et al. Tumor necrosis factor-alpha G-308A gene polymorphism and coronary heart disease susceptibility: an updated meta-analysis / H.F. Zhang [et al.] // Thrombosis Research. 2011. Vol. 127, No. 5. P. 400-405.

246. Zhang, X. et al. Interleukin-17A gene variants and risk of coronary artery disease: a large angiography-based study //Clinica Chimica Acta. - 2011. - T. 412. - №. 3. - C. 327-331.

247. Zhao, Y. J. et al. Retracted article: Correlations of SELE and SELP genetic polymorphisms with myocardial infarction risk: a meta-analysis and meta-regression //Molecular biology reports. - 2014. - T. 41. - №. 7. - C. 4521-4532.

248. Zhou, D. H. et al. Retracted article: SELP genetic polymorphisms may contribute to the pathogenesis of coronary heart disease and myocardial infarction: a meta-analysis //Molecular biology reports. - 2014. - T. 41. - №. 5. - C. 3369-3380.

249. Zhu, M. et al. Association of seven renin angiotensin system gene polymorphisms with restenosis in patients following coronary stenting //Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. - 2017. - T. 18. - №. 1. - C. 1470320316688774.

250. Zieske, A. W. Natural history and factors of atherosclerosis in children and young: the PDAY study // Pediatr. Patol. Mol. Med. 2002. V. 21. № 2. P.213-237