Иммуногенетические механизмы развития ишемического инсульта мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.09, кандидат наук Смольков, Иван Владимирович

• Смольков, Иван Владимирович
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Смольков, Иван Владимирович

Оглавление

Введение

Глава I. Обзор литературы

1.1 Гены, ассоциированные с риском развития цереброваскулярного ^ атеросклероза

1.2 Полиморфизмы генов фолатного цикла (MTHFR, MTRR, MTR)

1.3 SNP генов AGT и AGT2R1

1.4 Молекулы адгезии (SELP, SELE, ITGB3, ITGA2) в развитии ССЗ

1.5 Полиморфизмы генов цитокинов (IL-17A, IL-1fí, IL-4, TNF-a)

Глава II. Материалы и методы

2.1. Культуральные работы

2.2 Реактивы, тест-системы и материалы

2.3 Экспериментальные методы

2.4. Статистическая обработка данных

2.5 Контингент обследованных лиц

Глава III. Результаты исследований

3.1 Роль полиморфизмов генов фолатного цикла в развитии ЦВА

3.2 SNP генов AGT и AGT2R1 при ЦВА

3.3 Полиморфизмы генов молекул адгезии ITG и SEL при ЦВА

3.4 Роль полиморфизмов генов цитокинов в развитии ЦВА у жителей ^ Республики Адыгея

3.5 Сывороточные уровни, спонтанная и стимулированная in vitro ^ продукция цитокинов PBMC при ЦВА, с исходом в ИИ

3.6 Молярные соотношения провоспалительных цитокинов

3.7 Влияние генотипов генов цитокинов на продукцию медиаторов

3.8 Сочетанное влияние генотипов промоторных регионов генов ^ цитокинов на продукцию медиаторов

3.9 Спонтанная и стимулированная in vitro NK-активность PBMC при ИИ

Глава IV. Обсуждение результатов

Выводы

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммуногенетические механизмы развития ишемического инсульта мозга»

Введение

Актуальность исследования. В структуре сосудистых заболеваний головного мозга доминируют нарушения мозгового кровообращения, в частности ишемический инсульт мозга (ИИМ), который занимает лидирующие место среди основных причин инвалидизации и смертности населения многих стран. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), с ним связано более 30% смертельных исходов в мире. Ежегодно регистрируется около 12 миллионов инсультов, а в России более 450 тыс. [А. Рабсон и др., 2006; А. Л. Байракова и др., 2008; З. А. Суслина и др., 2009; А.Н. Mokdad et а1., 2014; V. M. Shklovsky et а1., 2016; http://www.who.int/topics/ru].

Одной из причин ИИМ является цереброваскулярный атеросклероз, сопровождаемый иммунным воспалением. В патогенезе ишемического инсульта воспалительный ответ играет двойственную роль, способствуя как удалению некротизированной ткани, так и увеличению зоны ишемии с отягощением заболевания. В регуляции воспалительных реакций при цереброваскулярной патологии участвуют провоспалительные цитокины 1Ь-17А, ГЬ-1р, ТЫБ-а, 1Ь-4, оказывающие прямое и опосредованное повреждающее действие, стимулирующие продукцию множества других медиаторов воспаления. Ишемическое повреждение мозга и миокарда сопровождается локальным и системным повышением провоспалительных медиаторов, уровень которых, по мнению ряда авторов, может служить прогностическим критерием исхода заболевания [А.С. Бояджян и др., 2008; Е.Н. Андрианова и др., 2008; М.Ю. Мартынов и др. 2010; Е. А. Котина и др., 2013; Ь. Rashed et а1., 2017].

При ИИ высвобождается, как минимум, 3 основных провоспалительных цитокина: !Ь-1р, IL-17A и Т№-а, однако данные о значимости цитокинов в развитии ИИ малочисленны и противоречивы. Так, с неблагоприятным неврологическим прогнозом коррелируют повышенные концентрации Т№-а и других провоспалительных цитокинов, а продукция противовоспалительных цитокинов способствует благоприятному клиническому течению ИИ с тенденцией к восстановлению нарушенных функций [Л.Н. Кашаева, 2005; Г.Н.

Жданов и др., 2006; Е.И. Батищева и др., 2008; Т.А. Постникова и др., 2011; J. Oto et al., 2008; Wawrzynek et al., 2014; Н.А. Rezk et al., 2015; L. Gu, et al., 2016].

Генетический компонент так же играет значительную роль в развитии ЦВА, в связи с чем в последние годы активно ведутся исследования по идентификации генов-кандидатов, ассоциированных с ССЗ. Ряд проектов, направленных на изучение генома человека, в числе которых «The SNP Consortium - TSC», «The Human Genome Project - HGP», «Hap Map project» и «The 1000 Genomes projects», и поисковых системах «HuGE Navigator», «PubMed», «NCBI», «ALFRED», «GeneCards», позволили выявить новые гены, типировать SNP (Single Nucleotide Polymorphism) в геноме человека и создать информативные базы данных, способствующие дальнейшему изучению полиморфизмов, ассоциированных с цереброваскулярным атеросклерозом [L. Clarke et al., 2012; http s : //www. ncbi.nlm. nih. gov].

Актуальность исследования обусловлена поиском прогностически информативных генов-маркеров - ранних предикторов развития цереброваскулярного атеросклероза (ЦВА) с исходом в ИИ, для населения Республики Адыгея (РА). Среди генных полиморфизмов, ассоциированных с развитием и прогрессированием ССЗ, в том числе и ЦВА ведущие позиции занимают полиморфные варианты генов фолатного цикла (MTHFR, MTRR, MTR), ангиотензиногена (AGT), ангиотезина-2 рецептора 1-типа (AGT2R1), селектинов (SELE, SELP), интегринов (ITGA2, ITGB3), вовлеченных в регуляцию деятельности сердечно-сосудистой системы [D.T. Pramukarso et al., 2015; Pousada G. et al., 2015; Y. Song et al., 2016].

Гены медиаторов иммунной системы (IL-17A, IL-1P, IL-4, TNF-a) -иммунорегуляторных низкомолекулярных про- и противовоспалительных цитокинов, регулирующих системные воспалительные реакции организма, могут быть вовлечены в патофизиологические процессы, включая и атеросклеротические. Фактором, определяющим двойственную роль цитокинов в развитии системных заболеваний, могут быть полиморфизмы их генов в виде точечных мутаций (SNP - single nucleotide polymorphisms) с заменой одного

нуклеотида на другой, делеций нуклеотидов или небольших фрагментов гена, инсерций, многочисленных тандемных повторов частей генов и т.д. SNP в экзонах, интронах и в промоторных участках регулируют интенсивность экспрессии и, соответственно, биологические эффекты цитокинов [И.В. Кологривова и др., 2011; А.Г. Кутихин и др., 2012; Z. Xiaolin et al., 2011; Gu L. et al., 2013; Wawrzynek et al., 2014; Н.А. Rezk et al., 2015; L. Gu, et al., 2016].

В мировых БД накоплена информация об ассоциации полиморфизмов указанных генов с цереброваскулярным атеросклерозм [А. С. Петриков и др., 2013; О. А. Львова и др., 2013; И. И. Чукаева и др., 2014; Z. Xiaolin et al., 2011; K. Hulyam et al., 2013; V. Bozok Çetintaç et al., 2014; H. Cao et al., 2014; A. Bayramoglu et al., 2015; D.T. Pramukarso et al., 2015; Pousada G. et al., 2015; Y. Song et al., 2016; C. Kandaz et al., 2017].

Однако, исследования, направленные на изучение полиморфизмов генов цитокинов G197A (IL-17A, rs2275913), С511Т (IL-lfi, rsl6944), G308A (TNF-a, rs1800629) и С587Т (IL-4, rs2243250), ассоциированных с риском развития ишемического инсульта мозга, среди населения мира, России и Республики Адыгея немногочисленны и во многом противоречивы.

Цель работы: выявить триггерные иммунологические и генетические факторы риска развития цереброваскулярного атеросклероза на примере жителей Республики Адыгея.

Задачи:

1. Типировать полиморфизмы генов фолатного цикла MTHFR (С677Т, rs1801133, А1298С, rs1801131), MTRR (A66G, rs180139) и MTR (A2756G, rs1805087), ангиотензиногена AGT (C807T, rs699), рецептора 1-типа ангиотезина-2 AGT2R1 (А1166С, rs5186) и молекул адгезии SELE (Ser128Arg, rs5361), SELP (Thr715Pro, rs6131), ITGA2 (С807Т, rs1126643) и ITGB3 (Leu33Pro, rs5918), ассоциированные с цереброваскулярным атеросклерозом (ишемическим инсультом мозга) у жителей Республики Адыгея в сравнении с мировыми популяциями.

2. Исследовать распределение частот SNP генов цитокинов G197A (IL-17A, rs2275913), С511Т (IL-1fr rs16944), G308A (TNF-a, rs1800629) и С587Т (IL-4, rs2243250) в обследуемых группах доноров и больных, установить их ассоциацию с риском развития ишемического инсульта мозга.

3. Определить сывороточные концентрации, уровни спонтанной и стимулированной продукции медиаторов воспаления первой волны IL-17A, IL-ip, TNF-a, IL-4 мононуклеарными клетками периферической крови доноров и больных ишемическим инсультом мозга.

4. Выявить триггерные SNP промоторных регионов генов цитокинов, обуславливающие оверэкспрессию IL-17A, IL-ip, TNF-a у больных ишемическим инсультом мозга.

5. Сравнить in vitro NK-активность мононуклеарных клеток периферической крови в норме и при ишемическом инсульте мозга.

Научная новизна работы.

Впервые в мире:

- исследованы уровни спонтанной и стимулированной продукции медиаторов воспаления мононуклеарными клетками периферической крови у больных ИИМ;

- определены молярные соотношения цитокинов в образцах сывороток, супернатантов интактных и стимулированных РВМС больных ЦВА;

- проанализировано сочетанное носительство SNP генов основных провоспалительных цитокинов IL-17A, IL-1fi, TNF-a при ЦВА;

- установлены особенности влияния полиморфных вариантов генов цитокинов на продукцию медиаторов острого и хронического воспаления мононуклеарными клетками больных ИИМ;

- исследована NK-активность интактных и стимулированных РВМС больных ИИМ в сравнении с донорами.

Для жителей Республики Адыгея впервые:

- выявлена ассоциация SNP медиаторов иммунной системы, провоспалительных цитокинов «первой волны» IL-17A (G197A), IL-1fî (С511Т), TNF-a (G308A) с риском в развития ИИМ;

- исследовано частотное распределение аллелей и генотипов полиморфизмов генов MTHFR (С677Т, А1298С), MTRR (A66G), MTR (A2756G), AGT (Met235Thr), AGT2R1 (A1166C), SELE (Ser128Arg), SELP (Thr715Pro), ITGA2 (С807Т), ITGB3(Leu33Pro), IL-17A (G197A), IL-1fi (С511Т), IL-4 (C589T) и TNF-a (G308A) в обследованной группе больных ЦВА с исходом в ИИМ;

- определены сывороточные концентрации цитокинов больных ишемическим инсультом мозга.

Научно-практическая значимость:

На основании экспериментальных данных показано, что с хроническим и острым ишемическим инсультом мозга ассоциированы полиморфизмы генов основных провосполительных цитокинов IL-17A, IL-1fî, TNF-a; определены высокие уровни спонтанной, стимулированной in vitro ФГА продукции медиаторов (IL-ПА, IL-1P и TNF-a) PBMC и низкая NK-активности у больных ИИМ по сравнению с донорами.

Полученные в рамках диссертационного исследования данные о частотах полиморфизмов генов медиаторов иммунной системы, уровнях спонтанной и стимулированной in vitro ФГА продукции медиаторов и NK-активности у населения Республики Адыгея, подтверждают триггерную роль хронического и острого воспаления в развитии ишемического инсульта мозга и могут быть использованы в донозологической диагностике в качестве наиболее ранних предикторов цереброваскулярного атеросклероза.

Положения, выносимые на защиту:

1. Риск развития цереброваскулярного атеросклероза обусловлен повышенной спонтанной и стимулированной in vitro ФГА продукцией основных провоспалительных цитокинов (ГЬ-17А, IL-1P, TNF-a) мононуклеарными клетками периферической крови.

2. Оверэкспрессия медиаторов воспаления первой волны интактными и стимулированными in vitro мононуклеарными клетками периферической крови больных ишемическим инсультом мозга обусловлена SNP промоторных регионов генов IL-17A (G197A, rs2275913), IL-1ß (С511Т, rs16944) и TNF-a (G308A, rs1800629).

3. Выявленная при ишемическом инсульте мозга низкая NK-активность мононуклеарных клеток периферической крови может служить дополнительным патогенетическим фактором риска развития цереброваскулярного атеросклероза.

4. Иммуногенетические механизмы развития ишемического инсульта мозга обусловлены полиморфизмами генов основных провоспалительных цитокинов - медиаторов «первой волны» IL-17A (G197A, rs2275913), IL-1ß (С511Т, rs16944), TNF-a (G308A, rs1800629).

Методология и методы диссертационного исследования. Генотипирование полиморфизмов генов проведено методом полимеразной цепной реакции с последующей электрофоретической детекцией результатов. Распределение частот генотипов и их соответствие популяционному равновесию Харди-Вайнберга проанализировано в контрольной группе и у больных с ИИ. Отклонений от уравнения Харди-Вайнберга в группе доноров и больных не обнаружено (р>0,05). Достоверные различия (р<0,05) вычислены с использованием непараметрического метода Фишера, %2 (хи - квадрат), с расчетом отношения шансов (odds-ration или OR) и доверительного интервала

(CI).

Содержание цитокинов в сыворотке, культурах интактных и стимулированных ФГА МНК доноров и больных ЦВА с исходом в ИИ определены в твердофазном ИФА (ELISA). Учет результатов произведен на 96-плашечном спектрофотометре при длине волны 450 нм. Образцы сыворотки протестированы в триплетах, в расчетах использованы средние значения оптической плотности.

Апробация результатов диссертации. Материалы диссертации доложены на научных конференциях: «Роль и место медицины в обеспечении здоровья

людей в современном обществе» (Одесса, 2013г.); «Постгеномные методы анализа в биологии, лабораторной и клинической медицине» (Казань, 2014г.); «VI съезд Вавиловского общества генетиков и селекционеров (ВОГиС) и ассоциированные генетические симпозиумы» (Ростов-на-Дону, 2014г.); «Актуальные проблемы биологии, нанотехнологий и медицины» (Ростов-на-Дону, 2015г.), «Дни иммунологии в СПБ 2015» (Санкт-Петербург, 2015г.); «Механизмы функционирования нервной, эндокринной и висцеральной систем в процессе онтогенеза» (Майкоп, 2015 г.); «4-ый Евразийский конгресс кардиологов в Ереване» (Ереван 2016г.); 7-ой международный конгресс «Кардиология на перекрестке наук» (Нижний Новгород 2016г.).

Публикации. По данным диссертационного исследование опубликовано 12 печатных работ, из которых 7 статей в ведущих рецензируемых научных журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией (ВАК) РФ; 5 публикаций - в сборниках материалов всероссийских конференций.

Внедрение результатов исследования. Материалы диссертации внедрены в учебный процесс ФГБОУ ВО АГУ (Адыгейский государственный университет) и факультета лечебного дела ФГБОУ ВО МГТУ (Майкопский государственный технологический университет) в рамках медицинских и биологических дисциплин: иммунология и медицинская генетика для подготовки врачей общей практики, педиатров, стоматологов и биологов.

Объем и структура диссертации. Диссертация представлена на 151 странице компьютерного текста, иллюстрирована 17 рисунками, содержит 65 таблиц. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, списока сокращений и библиографического указателя используемой литературы, включающего 228 зарубежных и 64 отечественных источников.

Глава I. Обзор литературы 1.1 Гены, ассоциированные с риском развития цереброваскулярного

атеросклероза

Атеросклероз - наиболее частая причина социально-значимых сердечнососудистых заболеваний, обуславливающих высокую заболеваемость, инвалидизацию и смертность трудоспособного населения многих стран, регионов России и Республики Адыгея. К нозологиям с многолетней тенденцией к росту относят ишемическую болезнь сердца (ИБС), ишемический инсульт (ИИ), хроническую форму недостаточности кровоснабжения мозга и др [А. Рабсон и др., 2006; А. Л. Байракова и др., 2008; Л.А. Камышникова, 2009; З. А. Суслина и др., 2009; A.H. Mokdad et al., 2014; V. M. Shklovsky et al., 2016; http: //www.who. int/topics/ru].

По данным ВОЗ, атеросклероз и связанные с ним заболевания сохраняют за собой ведущие места среди причин заболеваемости и смертности населения большинства стран мира. Ежегодно регистрируется 9,4 миллионов (31% от всех случаев) смерти, обусловленных повышением АД, в том числе от инсультов -51%, от ИБС - 45%), а к 2030 г. болезни сердца и мозговые инсульты будут основными причинами смертности населения - около 23,3 миллионов в год [http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs317/en/index.html].

В структуре общей заболеваемости и смертности населения РФ болезни органов кровообращения также занимают ведущие места на протяжении ряда лет и составляют соответственно 14,2% и 52,3% [Сайт МЗ РФ, http://www.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/020/222/original/Здравоох ранение. Итоги_2016 .pdf?1398762494].

В Республике Адыгея (РА) по данным ГОС СТАТ за 5 лет (2012-2017г) сердечно-сосудистая заболеваемость возросла на 52,7% и составила 851 человек на 100 тыс. населения [http: //www.adg.gks .ru/].

Развитию ССЗ на фоне атеросклеротических изменений сосудов (%), по данным ВОЗ (информационный бюллетень № 317, Март 2014 г.) способствуют образ жизни (60%), наследственность (20%), экологические (10%) и другие

факторы (10%). Однако, в результате реализации международного проекта «Геном человека» (The Human Genome Project, HGP), выявлены молекулярно-генетические детерминанты, расширяющие представление о роли генетических факторов в генезе ССЗ.

В связи с этим, пристальное внимание уделяют изучению механизмов атерогенеза сосудов разных бассейнов, поиску триггерных факторов его развития и выявлению генетических маркеров, ассоциированных с коронарным и периферическим атеросклерозом [B. Yang et al., 2014].

Исследование генетической составляющей цереброваскулярного атеросклероза проводится многими отечественными и зарубежными учёными: М.А. Катина и соавт. (2012); Л.А. Калашникова (2005); А.И. Шевела и соавт. (2010); S. Kang et al. (2013); D. Arsene et al. (2011) и др.

В современных геномных базах данных и поисковых системах Online Mendelian Inheritancein Man (OMIM), International Cancer Research Partnership (ICRP) database, HuGE Navigator, PubMed, NCBI, ALFRED, GeneCards собраны сведения о генах и их аллельных вариантах, вовлеченных в патогенез сердечнососудистых заболеваний (ССЗ), в частности - цереброваскулярного атеросклероза. К генам-маркерам, ассоциированным с ССЗ относят гены MTHFR, MTR, MTRR, IL-17Ä, IL-1ß, IL-4, TNF-a, SELP, SELE, ITGB3, ITGÄ2, ÄGT, ÄGT2R1 и их полимор физмы [http : //www. ncbi.nlm. nih. gov].

Наиболее распространенные полиморфизмы гена MTHFR-C677T, MTRR-Ä66G, MTR-Ä2756G, повышающие риск развития цереброваскулярного атеросклероза, обнаружены у представителей европейской расы, а так же частоты двух основных мутаций (С677Т и А1298С) гена MTHFR изучены среди населения США: гомозиготный «мутантный» Т/Т генотип выявлен у 10-16% европейцев и у 10% лиц испанского происхождения, а гетерозиготными носителями этого гена были, соответственно, 56 и 52% обследованных лиц, т.е. наличие 677Т аллельного варианта в гетерозиготном С/Т и гомозиготном Т/Т состоянии наблюдалось в 6272% случаев. Аналогичные результаты были получены в отношении европейских

выборок населения [B. Kamberi et al., 2016; M. Vijayan et al., 2016; W. He et al., 2017; L. Ma et al., 2017; B. Xu et al., 2017; http://alfred.med.yale.edu/].

Научный интерес представляют гены про- и противовоспалительных цитокинов, регулирующие системные воспалительные реакции организма, которые могут быть вовлечены в патофизиологические процессы. Интерлейкины оказывают плейотропные биологические эффекты на различные типы клеток, участвуя в формировании воспалительной реакции и каскада цитокиновой сети [Е.Д. Свердлов, 2001; И.П. Белецкий и др., 2002; А.Г. Антонов и др., 2004; С.А. Кетлинский и др., 2008; L. Shuang et al., 2015; G.Y. Geng et al., 2015; G. Vargas-Alarcón et al., 2015; G.B. Su et al., 2016].

Фактором, определяющим роль цитокинов в развитии системных заболеваний, в том числе и сердечно-сосудистых, могут быть полиморфизмы их генов в виде точечных мутаций (SNP) с заменой одного нуклеотида на другой, делеций нуклеотидов или небольших фрагментов гена, инсерций, многочисленных тандемных повторов частей генов и т.д. SNP в экзонах, интронах и в промоторных участках генов регулируют интенсивность экспрессии и, соответственно, биологические эффекты цитокинов [И.В. Кологривова и др., 2011; H.C. Cho et al., 2013; A. Mishra et al., 2013; S. Hussain et al., 2015; S. I§ik et al., 2016; L. Gu et al., 2016; M. M. Heidari et al., 2016; Y. Hernández-Díaz et al., 2016; W. Omer et al., 2016].

Также интерес представляют SNP генов молекул адгезии SELE, SELP, ITGA2 и ITGB3, связанные с плазматической мембраной и обеспечивающие механическое взаимодействие клеток друг с другом [M. Shimizu et al., 2013; M. Verdoia et al., 2014; L. Bai et al., 2014; T. Gremmel et al., 2015; B. Schmalbach et al., 2015; L. Qin et al., 2015; D. Zhang et al., 2016].

Полиморфизмы генов ITG (ITGA2 С807Т, rs1126643; ITGB3 Leu33Pro, rs5918) и SEL (SELE Ser128Arg, rs5361; SELP Thr715Pro, rs6136) могут инициировать патофизиологические механизмы, обуславливающие развитие сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [O.A. Lvova et al., 2012; G. Wu et al., 2014; J.X. Lu et al., 2014; M. Verdoia et al., 2015].

Прогностическую значимость имеют гены, участвующие в регуляции артериального давления - AGT и AGT2R1. Мутации Met235Thr и A1166C генов AGT и AGT2R1 соответственно, являются прогностически значимыми для населения Америки, Африки стран Европы, России (Центральный, Южный и Сибирский регионы) и Китая (по данным NCBI, ALFRED, HuGE Navigator), однако частотное распределение аллелей этих генов зачастую зависит от этнической принадлежности [X. Li et al., 2013; C.T. Tsai et al., 2014; R. Fan et al., 2015; Y. Li et al., 2015; Z. Ou et al., 2015; X. Li et al., 2016; T.Y. Zotova et al., 2016; L.D. Ji et al., 2017].

1.2 Полиморфизмы генов фолатного цикла (MTHFR, MTRR, MTR) 1.2.1 SNP C677T (Ala222Val) и A1298C гена MTHFR

Ключевым ферментом фолатного цикла является метилентетрагидрофолат редуктаза (MTHFR), который переводит фолиевую кислоту в ее активную форму 5-метилтетрагидрофолат. Фермент MTHFR относится к группе флавопротеинов и состоит из двух одинаковых субъединиц с молекулярной массой около 70 кДа [M.A. Abd-Elmawla et al., 2016; A. Song et al., 2016; P. Ventura et al., 2016].

Метилентетрагидрофолат редуктаза играет ключевую роль в метаболизме фолиевой кислоты начиная с восстановления 5,10-метилентетрагидрофолата в 5-метилтетрагидрофолат, затем образования метионина из гомоцистеина и далее -S-аденозилметионина, играющего ключевую роль в процессе метилирования белков, фосфолипидов, РНК и ДНК. Дефицит MTHFR, вызванный SNP полиморфизмами, способствует развитию мутагенных процессов в молекулах ДНК [T.B. Верткин, 2007; A. Karban et al., 2016; K. Sun et al., 2016; F.F. Roussotte et al., 2016; T.A.A. El-Aziz et al., 2017; Y.T. Chang et al., 2017].

Ген MTHFR локализуется на коротком плече 1-ой хромосомы (1р.36.3) и состоит из 11 экзонов (рис. 1) [http://hugenavigator.net].

Chr 1

СП

тН СО СО СМ СМ СО т-Н ГО d N тН (41

(VI тНтН СО -d" Ю Ю гН d OJ N iH СЧ1 СМ СП ТГ -Н г J СМ СМ (VI СМ (М СО СО СО СО rf ~гГ тГ

о" гг гг со" с с п" гт с гу сг сг сг

Рисунок 1. Цитогенетическое строение 1-й хромосомы (по данным TheHuGeNET, 2002-2017)

Аллели и праймеры C677T полиморфизмов гена MTHFR

Название аллели Праймеры

C 5'-aggtgtctgcggga C gatttcatcatcacgcagc-3'

T 5'-aggtgtctgcgggaTgatttcatcatcacgcagc-3'

Длина всего кодирующего региона составляет около 1980 нуклеотидных пар. Практическое значение имеют только два полиморфизма: Ala222Val (rs1801133) в 4 экзоне и А1298С (rs1801131) в 7 экзоне (табл. 1,2).

Миссенс-мутация Ala222Val связанна с замещением валина на аланин (Ala/ Val) в каталитическом домене белка-фермента. У гомозигот по полиморфному 222Val аллелю активность фермента in vitro снижена на 70%, а у гетерозигот - на 35%. Индивидуумы, являющиеся компаунд-гетерозиготами по аллелям 222Val и 1298С (генотип Ala222Val /1298АС), согласно некоторым исследованиям, характеризуются снижением активности фермента на 40-50% [M. Curro et al., 2016].

Другим вариантом полиморфизма гена MTHFR является замена нуклеотида аденина (A) на цитозин (С) в позиции 1298. Это приводит к изменению структуры фермента, в котором глутаминовая кислота в 429 позиции полипептидной цепи заменяется на аланин.

Таблица 2.

Аллели и праймеры А1298С полиморфизмов гена MTHFR_

Название аллели Праймеры

A 5'-tggggggaggagctgaccagtgaag A aagtgtctttgaagtcttcgttct-3'

C 5'-tggggggaggagctgaccagtgaag C aagtgtctttgaagtcttcgttct-3'

Данная замена приводит к снижению активности фермента, более выраженному у носителей гомозиготного С1298С генотипа. Биохимические характеристики измененного фермента не отличаются от свойств фермента дикого типа. [H. Ghaznavi et al., 2015].

Влияние SNP гена MTHFR на прогноз и течение цереброваскулярного атеросклероза в мировых БД (HuGE Navigator) показано для некоторых популяций (табл.3).

Ассоциация С677Т и А1298С полиморфизмов гена MTHFR с ССЗ

Авторы Страна Этническая группа Доноры (n) Больные (n) Диагноз SNP Генотипы, Аллели, p

Polonikov O. V. et al.,2014 Украина европейцы 124 170 ИИ С677Т Т677Т p=0,044

KangS., et al., 2013 Китай вост. аз. 2572 2133 ИИ А1298С 1298С р<0,05 C1298C р<0,05

Arsene D.,et al.,2014 Румыния европейцы 60 127 ИИ А1298С 1298С р>0,05 C1298C р>0,05

Cao H. et al., 2014 Китай вост. аз. 463 463 АБА С677Т Т677Т p=0,002

Fekih-Mrissa N., et al., 2013 Тунис сев. афр. 100 84 ИИ А1298С C1298C p=0,31

Sarecka-Hujar B. et al., 2012 Польша европейцы 1552 822 ИИ С677Т Т677Т p=0,0402

Bozok £etinta§ V. et al., 2014 Турция юго-зап. аз. 3022 2780 ССЗ С677Т Т677Т p=0,002

Li P. et al.,2014 Китай вост. аз. 2936 2223 ИИ С677Т 677Т p=0,00001

Yadav S. et al., 2013 Великобр итания европейцы 2881 2529 ИИ С677Т 677Т p=0,001 Т677Т p=0,001

Kang S., et al., 2013 Китай вост. аз. 4485 2034 ГИ С677Т 677Т р<0,05 Т677Т р<0,05

Gao S. et al.,2012 Китай вост. аз. 4067 1828 ЦВА С677Т 677Т р<0,05 Т677Т р<0,05

Zhang M., et al.,2014 Китай вост. аз. 2653 2261 ИИ А1298С 1298С р<0,05 C1298C р<0,05

Lv Q., et al., 2013 Китай вост. аз. 2660 1974 ИИ А1298С 1298С р<0,05 C1298C р<0,05

Петриков А. С., и др., 2013 Россия европейцы 156 122 ВТЭО С677Т 677Т р<0,05 Т677Т р<0,05

1.2.1.1 Исследования ассоциации C677T (Ala222Val) полиморфизма гена MTHFR с риском развития цереброваскулярного атеросклероза

Полиморфизмы C677T гена MTHFR влияют на снижение активности ферментов, приводят к избыточному накоплению гомоцистеина в крови и, как следствие, повышению риска атеросклеротического поражения сосудов [Р.Ф. Гайфуллина и др., 2012].

Согласно результатам мировых исследований (Physicians Health Study, British United Provident Study, Tromso Study и British Regional Heart Study) высокий уровень гомоцистеина в крови в несколько раз увеличивает риск развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Частота выявления

гипергомоцистеинемии составляет около 5% в общей популяции и достигает 1347% среди людей с ССЗ [Т.В. Верткин, 2007].

Ро1откоу О.У. & а1 (2014), доказали, что у представителей украинского населения есть связь между частотой полиморфизма С (677) -> Т гена МТИЕЯ и риском развития ишемического атеротромботического инсульта. Распределение частот "нормальных" гомозигот (С677С), гетерозигот (С677Т) и "мутантных гомозигот (Т677Т) составляет соответственно 52,4:35,9:11,8% (в контроле -46,0:48,4:5,6%, р=0,044). У Т677Т-гомозигот риск развития ишемического атеротромботического инсульта значительно выше чем у носителей С677 аллели (С677Т + С677С) ^=2,3; С1 = 0.911-5.449, Р = 0,049) [О.У. Ро1ошкоу е1 а1., 2014].

Сао И. & а1 (2014), установили, что гомозиготный (Т677Т) генотип гена МТИЕЯ может быть наиболее значимым наследственным фактором риска развития аневризмы брюшной аорты (АБА) у населения Северо-Восточного Китая: у пациентов с АБА по сравнению с донорами частота гомозиготного (Т677Т) генотипа гена МТ№^ значительно повышена(19,4% против 11,9%, р=0,002). [Н. Сао е1 а1., 2014].

С677Т полиморфизм гена МТИЕЯ, связанный с повышенным уровнем гомоцистеина в крови, может рассматриваться как генетический фактор риска при ишемическом инсульта не только у взрослых, но и у детей. Обобщенный анализ показал, что Т677Т генотип гена ЫТИ¥К является более распространенным у больных, перенесших инсульт, чем в контрольной группе (р=0,0402, ОЯ=1,57, 95% С1= 1,02-2,41) [В. Загеека-Нфг е1 а1., 2012].

Связь С677Т полиморфизмов гена МТИРЯ с риском развития ССЗ исследована в мета-анализе Боюк V. е1 а1 (2014). Несмотря на высокую

степень значимости (р=0,002), у носителей С677Т полиморфизма риск развития ССЗ составляет всего 1,33 (OR=1,33; 95% С1 1,11-1,59). В мета-анализе приведены данные, подтверждающие, что С677Т БМР гена МТИ¥К является предиктором развития венозных тромбозов, периферических артериальных тромбозов, острых инфарктов миокарда и др. ССЗ у турецкого населения [У. Во7ок £е1т1а§ е1 а1., 2014].

667Т полиморфизм гена МТИБЯ связан с повышенным риском развития цереброваскулярного атеросклероза и исходом в ишемический инсульт (OR=1,28; 95% С1=1,17-1,40; р<0,00001), что подтверждено мета-анализом П Р. & а1 (2014), включающим девятнадцать независимых исследований для населения Китая с участием 2223 больных ИИ и 2936 доноров [Р^ е1 а1., 2014].

Аналогичные результаты получены в мета-анализе Yadav 8. а1, 2013, установивших, что из всех известных генетических полиморфизмов, с ишемическим инсультом у жителей Южной Азииассоциирована677Т аллель в гомозиготном состоянии (Т677Т генотип гена МТИБЯ), связанного с повышенным уровнем гомоцистеина в плазме (ДХ=5,18 мкмоль/л; 95% С1=2.03-8.34: р=0,001).

Т.о. результаты многочисленных исследований подтверждают, что С677Т полиморфизм гена МТИБЯ является молекулярно-генетическим предиктором развития ИИ (ЦВА) у населения Южной Азии. [Б. Уаёау е1 а1., 2013].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Смольков, Иван Владимирович, 2018 год

Список литературы

1. Абакушина Е. В., Кузьмина Е. Г., Коваленко Е. И. Основные свойства и функции NK-клеток человека //Иммунология. - 2012. - Т. 33. - №. 4.

2. Андрианова Е. Н. и др. Взаимосвязь гемодинамического профиля и функционального состояния сосудистого эндотелия у подростков с высоким нормальным артериальным давлением //Педиатрия. - 2008. - Т. 87. - №. 2. - С. 15-18.

3. Антонов, А.Г. Патогенез онкологических заболеваний. Цитоплазматические и молекулярно-генетические механизмы иммунной резистентности малигнизированных клеток / А.Г. Антонов, В.К. Козлов // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 3. - № 2. - С. 23-33.

4. Ахметов И. И. Использование ДНК-технологий для определения предрасположенности к оптимальной двигательной деятельности //Медицина труда и промышленной экологии. - 2009. - №. 6. - С. 13-18.

5. Ахметов И. И. Использование ДНК-технологий для определения предрасположенности к оптимальной двигательной деятельности //Медицина труда и промышленной экологии. - 2009. - №. 6. - С. 13-18.

6. Ахметов И. И. Молекулярно-генетические маркеры физических качеств человека //Москва. - 2010.

7. Байракова А. Л. и др. Роль и биологическое значение Толл-подобных рецепторов в антиинфекционной резистентности организма //Вестник Российской АМН. - 2008. - Т. 1. - С. 45-54.

8. Батищева Е. И., Кузнецов А. Н. Геморрагическая трансформация инфаркта головного мозга: клинико-радиологические варианты, факторы риска, прогностическое значение //Неврол журн. - 2008. - Т. 13. - №. 5. - С. 29-34.

9. Белецкий, И.П. Пути передачи цитотоксического сигнала рецепторами семейства TNF Rs / И.П. Белецкий, А.Б. Мошникова, О.В. Прусакова // Биохимия. - 2002. - Т. 67. - вып. 4. - С. 377-395.

10. Бояджян А. С. и др. Интерлейкины и хемокины при остром ишемическом инсульте, отягощенном и не отягощенном диабетом //Цитокины и воспаление. -2008. - Т. 7. - №. 1. - С. 41-45.

11. Верткин, А.Л. Диагностика и лечение нарушений ритма и проводимости на догоспитальном этапе / А.Л. Верткин, А.В. Тополянский // Медицинская помощь.

- 2007. - №2. - С. 41-47

12. Волошина И. Н. Состояние нейроиммунной активации у больных, перенесших ишемический инсульт //Международний неврологический журнал. -2011. - №. 8. - С. 46.

13. Ганнушкина И.В. Патофизиология нарушений мозгового кровообращения //Очерки ангионеврологии / Под ред. Суслиной З.А. М. Изд-во «Атмосфера». 2005. - С. 18-40.

14. Донцов А. В. Маркеры субклинического воспаления при метаболическом синдроме и ишемической болезни сердца //Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2014. - Т. 25. -№. 4 (175).

15. Евтушенко С.К. От этиологии и подвидов инсультов у лиц молодого возраста — к их эффективному лечению и профилактике. Актуальные направления в неврологии: сегодня и будущее // Материалы XII Международной конференции, 25-28 апреля - 2010 г. — С. 12-18.

16. Жданов Г. Н., Герасимова М. М. Изучение содержания провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных в остром периоде ишемического инсульта //Цитокины и воспаление. - 2006. - Т. 5. - №. 1.

- С. 27-30.

17. Жданов Г.Н., Герасимова М.М. // Цитокины и воспаление. - 2006. - Т. 5, № 1. - С. 27-30

18. Жирнова И. Г. и др. Иммунологические изменения в остром периоде ишемического инсульта //Анналы клинической и экспериментальной неврологии.

- 2012. - Т. 6. - №. 3.

19. Зайцева Г. А. и др. Цитокиновый статус доноров крови и её компонентов //Фундаментальные исследования. - 2011. - №. 3.

20. Запорожец Т. С. и др. Особенности иммунного и цитокинового статуса у пациентов с атеросклерозом сосудов нижних конечностей //Цитокины и воспаление. - 2011. - Т. 10. - №. 3. - С. 68-75.

21. Калашникова Л. А. Когнитивные нарушения и деменция при цереброваскулярных заболеваниях //Нервные болезни. - 2005. - №. 2.

22. Камышникова Л. А., Ефремова О. А. Диастолическая дисфункция при хронической сердечной недостаточности основные диагностические параметры и критерии тяжести //Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2009. - Т. 7. - №. 4 (59).

23. Канцидайло Т. Что нового в неврологии: по итогам 18-го Европейского конгресса по инсульту //Здоровье Украины. - 2009. - №. 11. - С. 12-13.

24. Карпов, Ю.А. Ренин-ангиотензиновая система сосудистой стенки как мишень для терапевтических вмешательств / Ю.А. Карпов // Кардиол. - 2003. -№5. - С. 97-101.

25. Карпунина Н. С. и др. Цитокиновый статус пациентов с артериальной гипертензией и дисфункцией синусного узла //Медицинский альманах. - 2011. -№. 3. - С. 124-131.

26. Кашаева Л. Н. Иммунологические нарушения и роль их коррекции в профилактике пневмонии при церебральных инсультах //Москва. - 2005.

27. Кетлинский, С.А. Цитокины / С.А. Кетлинский, А.С. Симбирцев. - СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2008. - 552 с.

28. Кологривова И. В., Кологривова Е. Н., Суслова Т. Е. Молекулярные аспекты функционирования Т-хелперов 17-го типа //Бюллетень сибирской медицины. -2011. - Т. 10. - №. 4.

29. Кологривова, И.В. Молекулярные аспекты функционирования Т-хелперов 17-го типа / И.В. Кологривова [и др.] // Бюллетень сибирской медицины. - 2011. -№ 4. - С. 93-99.

30. Котина Е. А., Новикова Л. В. Иммунные реакции у пациентов с острым ишемическим инсультом //Российский семейный врач. - 2013. - Т. 17. - №. 2.

31. Кривошей И. В. п др. Генетический полиморфизм-308А TNFa, ассоциированный с развитием гипертонической болезни III степени тяжести //Научные ведомости Белгородского государственного университета. Серия: Медицина. Фармация. - 2015. - Т. 29. - №. 4 (201).

32. Кузнецов В. В. Статины в системе реабилитации больных, перенесших атеротромботический ишемический инсульт //Врачебное дело. - 2006. - №. 5-6. -С. 36-38.

33. Кузник Б. И. и др. Цитокины и регуляторные пептиды: возрастные изменения, развитие атеросклероза и тромботических заболеваний (обзор литературы и собственных данных) //Успехи геронтологии. - 2013. - Т. 26. - №. 1. - С. 38-51.

34. Кутихин, А.Г. Влияние полиморфизмов IL-10 G1082A, IL-17A G197A И TLR4 A896G на риск развития колоректального рака / А.Г. Кутихин [и др.] // Медицинский альманах. - 2012. - № 3(22). - С. 166-169.

35. Лифанов А. Д. Ассоциация полиморфизмов генов MTHFR, MTR и MTRR с развитием гипергомоцистеинемии у спортсменов //Ученые записки университета им. ПФ Лесгафта. - 2013. - №. 8 (102).

36. Лихванцева В.Г. Влияние Ронколейкина® на системную продукцию цитокинов ФНО-а, ИФН-а, ИФН-у, ИЛ-8, RJI-2Rs у пациентов с поздними и генерализованной стадиями увеальной меланомы. «BIOTECH". Применение препарата Ронколейкина. Санкт-Петербург. -2000. - 65 с.

37. Лобкова Ю.С., Калинина Н.М., Лобкова О.С., Сысоев К.Ю., Солнцева О.С. Цитокиновый профиль как критерий оценки специфической иммунотерапии атопических аллергических заболеваний. // Иммунология. -1999. №. 2. - С.35- 38.

38. Львова О. А. и др. Детский ишемический инсульт: вклад полиморфизма генов фолатного цикла и гипергомоцистеинемии //Сибирский медицинский журнал. - 2013. - Т. 28. - №. 3.

39. Мартынов М. Ю. и др. Окислительный стресс у больных с мозговым инсультом //Consilium Medicum. Неврология. - 2010. - Т. 2. - С. 14-17.

40. Миктадова А. В. и др. Анализ частот аллельных вариантов генов среди жителей Ростова-на-Дону //Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №. 5.

41. Митьковская Н. П. и др. Активность воспалительного ответа у пациентов с сочетанием острого коронарного синдрома и острого ишемического повреждения мозга. - 2008.

42. Мищенко Т. С. и др. Провоспалительные цитокины в прогнозе ишемического инсульта //Новости медицины и фармации. - 2010. - №. 328. - С. 37-44.

43. Нгуен Т. Ч. Исследование ассоциации Т174М и M235T гена ангиотензиногена с ишемической болезнью сердца в ростовской популяции //Фундаментальные исследования. - 2010. - №. 3.

44. Новикова Л. В., Радаева О. А. Цитокины семейства интерлейкина-1 и эссенциальная артериальная гипертензия //Российский аллергологический журнал. - 2011. - №. 4. - С. 307-308.

45. Охтова Ф. Р. Ишемический инсульт и показатели клеточного и гуморального иммунитета (клиникоиммунологическое исследование): дис. - М., 2014.

46. Петриков А. С. и др. Молекулярно-генетические основы развития гипергомоцистеинемии у больных с венозными тромбоэмболическими осложнениями //Медицина и образование в Сибири. - 2013. - №. 2.

47. Погорельцева О. А. Клинико-патогенетическое значение ИЛ-1 у больных геморрагическим инсультом и инсульт-индуцированными нозокомиальными пневмониями : дис. - спец. 14.01. 11; 14.01. 04 «Нервные болезни»;«Внутренние болезни»/ОА Погорельцева.—Москва, 2011.—26 с.

48. Постникова Т. А., Доронин Б. М., Песков С. А. Особенности цитокинового спектра сыворотки крови при геморрагическом инсульте //Дни иммунологии в СПб. - 2011. - Т. 13. - №. 4-5. - С. 497-498.

49. Пузырев, В.П. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека / В.П. Пузырев, М.Б. Фрейдин, А.Н. Кучер. - Томск: Изд-во «Печатная мануфактура», 2007. - 320с.

50. Рабсон А., Ройт А., Делвз П. Основы медицинской иммунологии: Пер. с англ. ЛА Певницкого—М.:« //Медицина. - 2006.

51. Ризванов А. А. и др. Роль генетического полиморфизма в патогенезе цереброваскулярных заболеваний //Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т. 93. - №. 4.

52. Свердлов, Е.Д. Некоторые принципы организации сигнальных систем клетки: геном — инструктор или исполнитель / Е.Д. Свердлов // Вестник РАМН. -2001. - № 10. - С. 8-19.

53. Севостьянова К. С. и др. Основные тенденции распределения протромботических полиморфизмов генов у пациентов с флеботромбозами г. Новосибирска //Экология человека. - 2010. - №. 7. - С. 56-60.

54. Семак А. Е. и др. Перспективы реализации системы прогнозирования возникновения мозговых инсультов //Сборник научных статей" Актуальные вопросы современной медицины. - 2001. - С. 135-137.

55. Соганов Р. Г. Все о холестерине/РГ Соганов/Под ред. акад. РАМН ЛА Бокерия, акад. РАМН РГ Оганова //М.: НЦССХ им. АН Бакулева РАМН/Национальный доклад РФ, 2010.—180 с. - 2010.

56. Статинова Е. А., ОМЕЛЬЧЕНКО Р. Я. Динамическая межфазная тензиометрия цереброспинальной жидкости в диагностике неврологических расстройств //Украшський невролопчний журнал. - 2010. - №. 2. - С. 59-63.

57. Суслина З. А., Варакин Ю. Я. Клинико-эпидемиологические исследования-перспективное направление изучения цереброваскулярной патологии (сообщение первое) //Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2009. - Т. 3. -№. 3.

58. Суховольская М. А., Субботина Т. Н. Концентрация гомоцистеина в сыворотке крови спортсменов-разрядников с мутациями в генах MTHFR и MTR //Гематология и трансфузиология. - 2012. - Т. 57. - №. Приложение.

59. Тугуз А. Р. и др. Аллельные полиморфизмы генов IL-17A и MTHFR, ассоциированные с периферическим атеросклерозом в этнических группах населения Республики Адыгея //Вестник Адыгейского государственного университета. Серия 4: Естественно-математические и технические науки. - 2014.

- №. 1. - С. 133.

60. Тугуз А. Р. и др. Ассоциация G197/197A аллелей гена провоспалительного цитокина il- 17а с низкодифференцированной аденокарциномой при злокачественных новообразованиях женских репродуктивных органов в этнических группах населения Республики Адыгея //Вестник Адыгейского государственного университета. Серия 4: Естественно-математические и технические науки. - 2012. - №. 3 (106).

61. Туев А. В., Карпунина Н. С. Маркеры воспаления при артериальной гипертензии и некоторых формах ишемической болезни сердца: клиническая и прогностическая значимость //Артериальная гипертензия. - 2011. - Т. 17. - №. 6.

62. Царенок С. Ю., Горбунов В. В., Терешков П. П. уровень интерлейкина-1р, фактора некроза опухолей А и их растворимых рецепторов у женщин с ишемической болезнью сердца, коморбидной с остеопорозом //Клиническая лабораторная диагностика. - 2015. - Т. 60. - №. 3. - С. 64-70.

63. Чукаева И. И. и др. Ассоциация полиморфизма генов фолатного цикла и сывороточного содержания интерлейкина-33 у пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском на комбинированной терапии артериальной гипертензии //Патолопя. - 2014. - №. 2. - С. 51-54.

64. Ярилин А. А. Основы иммунологии. - 1999. - С. 149.

65. Acouetey D. S. et al. Genetic predictors of inflammation in the risk of occupational asthma in young apprentices //Annals of Allergy, Asthma & Immunology.

- 2013. - Т. 110. - №. 6. - С. 423-428. e5.

66. ADG. URL: http://www.adg.gks.ru/

67. Abd-Elmawla M. A. et al. Impact of Genetic Polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase C677T on Development of Hyperhomocysteinemia

and Related Oxidative Changes in Egyptian ß-Thalassemia Major Patients //PloS one. -2016. - T. 11. - №. 5. - C. e0155070.

68. Afzali B. et al. The role of T helper 17 (Th17) and regulatory T cells (Treg) in human organ transplantation and autoimmune disease //Clinical & Experimental Immunology. - 2007. - T. 148. - №. 1. - C. 32-46.

69. Aizen E. et al. Effect of non-steroidal anti-inflammatory drugs on natural killer cell activity in patients with dementia //Isr Med Assoc J. - 2005. - T. 7. - №. 2. - C. 7881.

70. Al-Allawi N. A. S. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism in Iraqi patients with ischemic stroke //Neurology India. - 2009. - T. 57. - №. 5. - C. 631.

71. ALFRED.URL: http://alfred.med.yale.edu

72. ALFRED.URL:http://alfred.med.yale.edu/alfred/SiteTable1Aworking.asp?siteuid =SI001032G

73. Arsene D. et al. C677T and A1298C methylenetetrahydropholate reductase (MTHFR) polymorphisms as factors involved in ischemic stroke //Rom J Morphol Embryol. - 2011. - T. 52. - №. 4. - C. 1203-1207.

74. Bai L. et al. Association of PS gene polymorphism and soluble P-selectin levels in atrial fibrillation thromboembolism population in Xinjiang //Biochemical and biophysical research communications. - 2014. - T. 452. - №. 3. - C. 303-307.

75. Balcerzyk A. et al. Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene A1298C Polymorphism in Pediatric Stroke—Case-Control and Family-based Study //Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2015. - T. 24. - №. 1. - C. 61-65.

76. Ballesteros F. et al. Idiopathic sudden sensorineural hearing loss: classic cardiovascular and new genetic risk factors //Audiology and Neurotology. - 2012. - T. 17. - №. 6. - C. 400-408.

77. Bayramoglu A. et al. Angiotensin II type 1 receptor (AT1) gene A1166C Is associated with the risk of hypertension //Genetic testing and molecular biomarkers. -2015. - T. 19. - №. 1. - C. 14-17.

78. Berard A. M. et al. Novel risk factors for premature peripheral arterial occlusive disease in non-diabetic patients: a case-control study //PloS one. - 2013. - T. 8. - №. 3.

- C. e37882.

79. Bolewski A. et al. The effect of atorvastatin treatment on lipid profile and adhesion molecule levels in hypercholesterolemic patients: relation to low-density lipoprotein receptor gene polymorphism //Cardiology. - 2008. - T. 111. - №. 2. - C. 140-146.

80. Brea D., Sobrino T., Ramos-Cabrer P. et. al. Inflammatory and Neuroimmunomodulatory Changes in Acute Cerebral Ischemia // Cerebrovasc Dis. — 2009. — Vol. 27. — Suppl. 1. — P. 48-64.

81. Brennan P. J., Brigl M., Brenner M. B. Invariant natural killer T cells: an innate activation scheme linked to diverse effector functions //Nature reviews. Immunology. -2013. - T. 13. - №. 2. - C. 101.

82. Bruunsgaard H. et al. Decreased natural killer cell activity is associated with atherosclerosis in elderly humans //Experimental gerontology. - 2001. - T. 37. - №. 1.

- C. 127-136.

83. Cao H. et al. Hyperhomocysteinaemia, low folate concentrations and MTHFR C677T mutation in abdominal aortic aneurysm //Vasa. - 2014. - T. 43. - №. 3. - C. 181-8.

84. Qetinta§ V. B., Gunduz C. Association between polymorphism of MTHFR c. 677C> T and risk of cardiovascular disease in Turkish population: a meta-analysis for 2.780 cases and 3.022 controls //Molecular biology reports. - 2014. - T. 41. - №. 1. -C. 397-409.

85. Chandra S. et al. Association of angiotensin II type 1 receptor (A1166C) gene polymorphism and its increased expression in essential hypertension: a case-control study //PloS one. - 2014. - T. 9. - №. 7. - C. e101502.

86. Chang Y. T. et al. Genetic effect of MTHFR C677T polymorphism on the structural covariance network and white - matter integrity in Alzheimer's disease //Human Brain Mapping. - 2017. - T. 38. - №. 6. - C. 3039-3051.

87. Chiang C. H. et al. Hip fracture and risk of acute myocardial infarction: a nationwide study //Journal of Bone and Mineral Research. - 2013. - T. 28. - №. 2. - C. 404-411.

88. Cho H. C. et al. TNF-a polymorphisms and coronary artery disease: association study in the Korean population //Cytokine. - 2013. - T. 62. - №. 1. - C. 104-109.

89. Clarke L. et al. The 1000 Genomes Project: data management and community access //Nature methods. - 2012. - T. 9. - №. 5. - C. 459-462.

90. Cordeau P., Lalancette M. Inflammatory response in ischemic injury. 2008.- P. 245.

91. Cotlarciuc I. et al. Effect of genetic variants associated with plasma homocysteine levels on stroke risk //Stroke. - 2014. - T. 45. - №. 7. - C. 1920-1924.

92. Cui G. et al. Polymorphism of tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha) gene promoter, circulating TNF-alpha level, and cardiovascular risk factor for ischemic stroke //Journal of neuroinflammation. - 2012. - T. 9. - №. 1. - C. 235.

93. Cui T. MTHFR C677T mutation increased the risk of Ischemic Stroke, especially in large-artery atherosclerosis in adults: an updated meta-analysis from 38 researches //International Journal of Neuroscience. - 2016. - T. 126. - №. 1. - C. 10-19.

94. Curro M. et al. Influence of MTHFR polymorphisms on cardiovascular risk markers in elite athletes //Clinical biochemistry. - 2016. - T. 49. - №. 1. - C. 183-185.

95. Cymbron T. et al. Cross-sectional study of risk factors for atherosclerosis in the Azorean population //Annals of human biology. - 2011. - T. 38. - №. 3. - C. 354-359.

96. De Raedt S. et al. High natural killer cell number might identify stroke patients at risk of developing infections //Neurology-Neuroimmunology Neuroinflammation. -2015. - T. 2. - №. 2. - C. e71.

97. Dowlati Y. et al. A meta-analysis of cytokines in major depression //Biological psychiatry. - 2010. - T. 67. - №. 5. - C. 446-457.

98. Dowlati Y. et al. A meta-analysis of cytokines in major depression //Biological psychiatry. - 2010. - T. 67. - №. 5. - C. 446-457.

99. Duan H., Cai Y., Sun X. Platelet glycoprotein IIb/IIIa polymorphism HPA-3 b/b is associated with increased risk of ischemic stroke in patients under 60 years of age //Medical Science Monitor. - 2011. - T. 18. - №. 1. - C. CR19-CR24.

100. Dziedzic T. et al. Interleukin 1 beta polymorphism (-511) and risk of stroke due to small vessel disease //Cerebrovascular Diseases. - 2005. - T. 20. - №. 5. - C. 299303.

101. El-Aziz T. A. A., Mohamed R. H. Influence of MTHFR C677T gene polymorphism in the development of cardiovascular disease in Egyptian patients with rheumatoid arthritis //Gene. - 2017. - T. 610. - C. 127-132.

102. Ellis, K.L. Genetic variation in the renin-angiotensin-aldosterone system is associated with cardiovascular risk factors and early mortality in established coronary heart disease / K.L. Ellis [et al.] // J. Hum. Hypertens. - 2013. - №27(4). - P. 237-244.

103. Emsley H. C. A. et al. Clinical outcome following acute ischaemic stroke relates to both activation and autoregulatory inhibition of cytokine production //BMC neurology. - 2007. - T. 7. - №. 1. - C. 5.

104. Fan R. et al. Association of AGTR1 promoter methylation levels with essential hypertension risk: a matched case-control study //Cytogenetic and genome research. -2015. - T. 147. - №. 2-3. - C. 95-102.

105. Fekih-Mrissa N. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase (C677T and A1298C) polymorphisms, hyperhomocysteinemia, and ischemic stroke in Tunisian patients //Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2013. - T. 22. - №. 4. - C. 465469.

106. Fernández-Cadenas I. et al. IL1B and VWF variants are associated with fibrinolytic early recanalization in patients with ischemic stroke //Stroke. - 2012. - T. 43. - №. 10. - C. 2659-2665.

107. Foerch C., Singer O. C., Neumann-Haefelin T. Evaluation of Serum S100B as a Surrogate Marker for Long-term Outcome and Infarct Volume in Acute Middle Cerebral Artery Infarction // Arch. Neurol. — 2005. — № 62. — P. 1130-1134.

108. Fridman O. et al. Association of methylenetetrahydrofolate reductase gene 677C> T polymorphism with hypertension in older women in a population of Buenos Aires City //Clinical and Experimental Hypertension. - 2013. - T. 35. - №. 3. - C. 159-166.

109. Gan Y. et al. Ischemic neurons recruit natural killer cells that accelerate brain infarction //Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2014. - T. 111. - №. 7. - C. 2704-2709.

110. Gao S. et al. Association of MTHFR 677T variant allele with risk of intracerebral haemorrhage: a meta-analysis //Journal of the neurological sciences. - 2012. - T. 323. -№. 1. - C. 40-45.

111. Gao T. et al. Association of polymorphisms in the AGT gene (M235T, T174M) with ischemic stroke in the Chinese population //Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. - 2015. - T. 16. - №. 3. - C. 681-686.

112. Garbuzova V. Y. et al. Analysis of the Effect of N 5, N 10-Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene C677T Polymorphism on the Ischemic Stroke Development in Persons with Various Risk Factors //International Journal of Physiology and Pathophysiology. - 2015. - T. 6. - №. 2.

113. Gaughan D. J. et al. The methionine synthase reductase (MTRR) A66G polymorphism is a novel genetic determinant of plasma homocysteine concentrations //Atherosclerosis. - 2001. - T. 157. - №. 2. - C. 451-456.

114. GeneCards.URL: http://www.genecards.org

115. GenePassport.URL: http://www.genepassport.ru

116. Geng G. Y. et al. Correlation between polymorphisms in the IL-17A and IL-17F genes and development of coronary artery disease //Genet. Mol. Res. - 2015. - T. 14. -C. 11488-11494.

117. Ghaznavi H. et al. Association of Methylenetetrahydrofolate Reductase C677T Polymorphism with Hyperhomocysteinemia and Deep Vein Thrombosis in the Iranian Population //Vascular specialist international. - 2015. - T. 31. - №. 4. - C. 109.

118. Ghazouani L. et al. P-selectin gene polymorphisms and risk of coronary heart disease among Tunisians //Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2009. - T. 28. -№. 3. - C. 314-319.

119. Ghilardi G. et al. Ser128Arg gene polymorphism for E-selectin and severity of atherosclerotic arterial disease //Journal of Cardiovascular Surgery. - 2004. - T. 45. -№. 2. - C. 143.

120. Gremmel T. et al. Impact of variables of the P-selectin-P-selectin glycoprotein ligand-1 axis on leukocyte-platelet interactions in cardiovascular disease //Thrombosis and haemostasis. - 2015. - T. 113. - №. 4. - C. 806-812.

121. Gu L. et al. Impact of TLR5 rs5744174 on stroke risk, gene expression and on inflammatory cytokines, and lipid levels in stroke patients //Neurological Sciences. -2016. - T. 37. - №. 9. - C. 1537-1544.

122. Gu L. et al. The role of TNF-a 308G> A polymorphism in the risk for ischemic stroke //The American journal of the medical sciences. - 2013. - T. 345. - №. 3. - C. 227-233.

123. Gu L. et al. TNF-a (-238G/A and -308G/A) gene polymorphisms may not contribute to the risk of ischemic stroke //International journal of clinical and experimental pathology. - 2016. - T. 7. - №. 8. - C. 9731.

124. Haidari M. et al. E-selectin genetic variation as a susceptibility factor for ischemic stroke //Cerebrovascular Diseases. - 2009. - T. 28. - №. 1. - C. 26-32.

125. He W. et al. Methylene Tetrahydrofolate Reductase (MTHFR) rs868014 Polymorphism Regulated by miR-1203 Associates with Risk and Short Term Outcome of Ischemic Stroke //Cellular Physiology and Biochemistry. - 2017. - T. 41. - №. 2. -C. 701-710.

126. Hedley C.A., Craig J.S., Carole M.G. et al. Clinical outcome following acute ischemic stroke relates to both activation and autoregulatory inhibition of cytokine production. BMC Neurology 2007.

127. Heidari M. M. et al. Polymorphisms in NOS3, MTHFR, APOB and TNF-a Genes and Risk of Coronary Atherosclerotic Lesions in Iranian Patients //Research in cardiovascular medicine. - 2016. - T. 5. - №. 1.

128. Hernández-Díaz Y. et al. Association between CRP and TNF-a genes variants and cardiovascular heart disease in a Mexican population: protocol for a case-control

study //International journal of environmental research and public health. - 2016. - T. 13. - №. 1. - C. 103.

129. Hosseinipanah S. M., Rezaii A. A., Hajilooi M. E-selectin genetic variation as a susceptibility factor for ischemic stroke //International Journal of Stroke. - 2010. - T. 5.

- C. 228-229.

130. Houston M. C. The importance of potassium in managing hypertension //Current hypertension reports. - 2011. - T. 13. - №. 4. - C. 309-317.

131. HuGENavigator.URL: http://hugenavigator.net

132. Hulyam K. et al. Frequency of angiotensin II type 1 receptor gene polymorphism in Turkish acute stroke patients //Journal of cellular and molecular medicine. - 2013. -T. 17. - №. 4. - C. 475-481.

133. Hussain S., Iqbal T., Javed Q. TNF-alpha-308G> A polymorphism and the risk of familial CAD in a Pakistani population //Human immunology. - 2015. - T. 76. - №. 1.

- C. 13-18.

134. Iacoviello L. et al. Polymorphisms of the interleukin-1p gene affect the risk of myocardial infarction and ischemic stroke at young age and the response of mononuclear cells to stimulation in vitro //Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 2005. - T. 25. - №. 1. - C. 222-227.

135. Interleukin-17A gene variants and risk of coronary artery disease: A large angiography - based study / Z. Xiaolin [et al.] // Clinica Chimic. Acta. 2011. No. 412. P. 327-331.

136. I§ik S. et al. Is there any increased risk of hypertension, diabetes and cardiac diseases in psoriatic patients with TNF-a G238A and G308A polymorphism? //Advances in Dermatology and Allergology/Postçpy Dermatologii i Alergologii. -2016. - T. 33. - №. 6. - C. 440.

137. Issac M. S. M. et al. Association of E-selectin gene polymorphism and serum PAPP-A with carotid atherosclerosis in end-stage renal disease //Molecular diagnosis & therapy. - 2014. - T. 18. - №. 2. - C. 243-252.

138. Iyoda M. et al. IL-17A and IL-17F stimulate chemokines via MAPK pathways (ERK1/2 and p38 but not JNK) in mouse cultured mesangial cells: synergy with TNF-a

and IL-1P //American Journal of Physiology-Renal Physiology. - 2010. - T. 298. - №. 3. - C. F779-F787.

139. Iyoda, M. IL-17A and IL-17F stimulate chemokines via MAPK pathways (ERK1/2 and p38 but not JNK) in mouse cultured mesangial cells: synergy with TNF-a and IL-1p / M. Iyoda [et al.] // Am. J. Physiol. Renal. Physiol. - 2010. - № 3. - P. 779787.

140. Jaeger B. N. et al. Neutrophil depletion impairs natural killer cell maturation, function, and homeostasis //Journal of Experimental Medicine. - 2012. - C. jem. 20111908.

141. Jemaa R. et al. Association between the 2756A> G variant in the gene encoding methionine synthase and myocardial infarction in Tunisian patients //Clinical chemistry and laboratory medicine. - 2008. - T. 46. - №. 10. - C. 1364-1368.

142. Ji L. D. et al. Are genetic polymorphisms in the renin-angiotensin-aldosterone system associated with essential hypertension? Evidence from genome-wide association studies //Journal of Human Hypertension. - 2017.

143. Jiffri E. H., Elhawary N. A. The impact of common tumor necrosis factor haplotypes on the development of asthma in children: an Egyptian model //Genetic testing and molecular biomarkers. - 2011. - T. 15. - №. 5. - C. 293-299.

144. Jilma B. et al. Homozygosity in the single nucleotide polymorphism Ser128Arg in the E-selectin gene associated with recurrent venous thromboembolism //Archives of internal medicine. - 2006. - T. 166. - №. 15. - C. 1655-1659.

145. Joachim E. et al. The methylenetetrahydrofolate reductase polymorphism (MTHFR c. 677C> T) and elevated plasma homocysteine levels in a US pediatric population with incident thromboembolism //Thrombosis research. - 2013. - T. 132. -№. 2. - C. 170-174.

146. Juo S. H. H. et al. The MTHFR 677 C/T polymorphism influences plasma levels of adhesion molecules and nitric oxide //Thrombosis research. - 2008. - T. 121. - №. 4. - C. 549-554.

147. Kamberi B., Kamberi F., Spiroski M. Vascular Genetic Variants and Ischemic Stroke Susceptibility in Albanians from the Republic of Macedonia //Open Access Macedonian Journal of Medical Sciences. - 2016. - T. 4. - №. 4. - C. 556.

148. Kandaz C. et al. Investigation of MTHFR gene C677T polymorphism in cardiac syndrome X patients //Journal of Clinical Laboratory Analysis. - 2017.

149. Kang S. et al. Association of the A1298C polymorphism in MTHFR gene with ischemic stroke //Journal of Clinical Neuroscience. - 2014. - T. 21. - №. 2. - C. 198202.

150. Kang S. et al. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with hemorrhagic stroke: a meta-analysis //Genetic testing and molecular biomarkers. -2013. - T. 17. - №. 5. - C. 412-417.

151. Kannan M. et al. Molecular defects in ITGA2B and ITGB3 genes in patients with Glanzmann thrombasthenia //Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2009. - T. 7. -№. 11. - C. 1878-1885.

152. Karban A. et al. The association of the MTHFR C677T polymorphism with inflammatory bowel diseases in the Israeli Jewish population: An example of genetic heterogeneity //Medicine. - 2016. - T. 95. - №. 51.

153. Khandanpour N. et al. Peripheral arterial disease and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutations: A case-control study and meta-analysis //Journal of vascular surgery. - 2009. - T. 49. - №. 3. - C. 711-718.

154. Khaspekova S. G. et al. Mean platelet volume: interactions with platelet aggregation activity and glycoprotein IIb-IIIa and Ib expression levels //Biomeditsinskaia khimiia. - 2013. - T. 60. - №. 1. - C. 94-108.

155. Khaspekova S. G. et al. Relationships of glycoproteins IIb-IIIa and Ib content with mean platelet volume and their genetic polymorphisms //Blood Coagulation & Fibrinolysis. - 2014. - T. 25. - №. 2. - C. 128-134.

156. Kim J. M. et al. Associations of cytokine gene polymorphisms with post-stroke depression //The World Journal of Biological Psychiatry. - 2012. - T. 13. - №. 8. - C. 579-587.

157. Kim O. J. et al. Association between Tumor Necrosis Factor-Alpha (-308G^ A and-238G^ A) Polymorphisms and Homocysteine Levels in Patients with Ischemic Strokes and Silent Brain Infarctions //Cerebrovascular Diseases. - 2010. - T. 30. - №. 5. - C. 483-490.

158. Kim O. J. et al. Influence of combined methionine synthase (MTR 2756A> G) and methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR 677C> T) polymorphisms to plasma homocysteine levels in Korean patients with ischemic stroke //Yonsei medical journal. -2007. - T. 48. - №. 2. - C. 201-209.

159. Klenkova N. A. et al. Features of allele polymorphism of genes involved in homocysteine and folate metabolism in patients with atherosclerosis of the lower extremity arteries //Vestnik khirurgii imeni II Grekova. - 2008. - T. 168. - №. 6. - C. 41-44.

160. Knowles J. W. et al. Association of polymorphisms in platelet and hemostasis system genes with acute myocardial infarction //American heart journal. - 2007. - T. 154. - №. 6. - C. 1052-1058.

161. Knowles J. W. et al. Genetic susceptibility to peripheral arterial disease: a dark corner in vascular biology //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2007. - T. 27. - №. 10. - C. 2068-2078.

162. Konopka, A. Influence of renin-angiotensin system gene polymorphisms on the risk of ST-segment-elevation myocardial infarction and association with coronary artery disease risk factors / A. Konopka [et al.] // Mol. Diagn. Ther. -2011. - №15(3). - P. 167-176.

163. Kovacs E. Serum levels of IL-1 and the production of IFN-gamma, IL-2 and IL-4 by peripheral blood mononuclear cells (PBMC) in cancer patients treated with Viscum album extract. Biomedicine And Pharmacotherapy. — 2000.-Vol.54.-No.6.-p.305-310.

164. Kucharska-Newton A. M. et al. Association of the platelet GPIIb/IIIa polymorphism with atherosclerotic plaque morphology: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study //Atherosclerosis. - 2011. - T. 216. - №. 1. - C. 151-156.

165. Kumar P et al. Association between Tumor Necrosis Factor-a (-238G/A and -308G/A) Gene Polymorphisms and Risk of Ischemic Stroke: A Meta-Analysis

//International journal of clinical and experimental pathology. - 2016. - T. 9. - №. 10. -C. 12712.

166. Kumar P. et al. Tumor necrosis factor-alpha (- 308G/A,+ 488G/A,- 857C/T and-1031T/C) gene polymorphisms and risk of ischemic stroke in north Indian population: A hospital based case-control study //Meta gene. - 2016. - T. 7. - C. 34-39.

167. Kunicki T. J. et al. Mean platelet volume and integrin alleles correlate with levels of integrins aIIbp3 and a2p1 in acute coronary syndrome patients and normal subjects //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2012. - T. 32. - №. 1. - C. 147152.

168. Li P., Qin C. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphisms and susceptibility to ischemic stroke: a meta-analysis //Gene. - 2014. -T. 535. - №. 2. - C. 359-364.

169. Li W. X. et al. Folate Deficiency and Gene Polymorphisms of MTHFR, MTR and MTRR Elevate the Hyperhomocysteinemia Risk //Clinical laboratory. - 2017. - T. 63. -№. 3. - C. 523-533.

170. Li W. X. et al. Interactions of Methylenetetrahydrofolate Reductase Gene Polymorphisms, Folate, and Homocysteine on Blood Pressure in a Chinese Hypertensive Population //Clinical laboratory. - 2017. - T. 63. - №. 4. - C. 817.

171. Li X. et al. Renin-angiotensin-aldosterone system gene polymorphisms in gestational hypertension and preeclampsia: A case-control gene-association study //Scientific Reports. - 2016. - T. 6. - C. 38030.

172. Li Y. et al. Association between the Ser128Arg variant of the E-selectin and risk of coronary artery disease in the central China //International journal of cardiology. -2005. - T. 103. - №. 1. - C. 33-36.

173. Li Y. et al. The effects of gene polymorphisms in angiotensin II receptors on pregnancy-induced hypertension and preeclampsia: a systematic review and metaanalysis //Hypertension in pregnancy. - 2015. - T. 34. - №. 2. - C. 241-260.

174. Li Y. J. et al. Associations of polymorphisms of methionine synthase A2756G and methionine synthase reductase G66A with the risks of coronary artery disease: a meta-analysis. - 2010.

175. Li, Y. Meta-analysis of the association between angiotensin II receptor, type 1 gene A1166C polymorphism and coronary artery disease in Chinese populations / Y. Li [et al.] // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. - 2013. - №14. - P. 82-90.

176. Liang B. et al. AGT M235T polymorphisms and ischemic stroke risk: a metaanalysis //Journal of the neurological sciences. - 2013. - T. 331. - №. 1. - C. 118-125.

177. Liang X. et al. Polymorphism of angiotensinogen gene M235T in myocardial infarction and brain infarction: a meta-analysis //Gene. - 2013. - T. 529. - №. 1. - C. 73-79.

178. Liu Q. et al. Brain Ischemia Suppresses Immunity in the Periphery and Brain via Different Neurogenic Innervations //Immunity. - 2017. - T. 46. - №. 3. - C. 474-487.

179. Lu J. X. et al. Polymorphism in integrin ITGA2 is associated with ischemic stroke and altered serum cholesterol in Chinese individuals //Balkan medical journal. - 2014. -T. 31. - №. 1. - C. 55.

180. Lugli A. K. et al. Platelet receptor gain-of-function single nucleotide polymorphisms in carotid and vertebral stenosis patients //Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2011. - T. 32. - №. 2. - C. 215-222.

181. Lvova O. A. et al. The inherited procoagulant and prothrombotic condition as the main etiological factor for ischemic stroke in infants //Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni SS Korsakova/Ministerstvo zdravookhraneniia i meditsinskoi promyshlennosti Rossiiskoi Federatsii, Vserossiiskoe obshchestvo nevrologov [i] Vserossiiskoe obshchestvo psikhiatrov. - 2012. - T. 113. - №. 9 Pt 2. - C. 13-20.

182. Ma L. et al. Synergistic Effect of the MTHFR C677T and EPHX2 G860A Polymorphism on the Increased Risk of Ischemic Stroke in Chinese Type 2 Diabetic Patients //Journal of Diabetes Research. - 2017. - T. 2017.

183. Marechal X. et al. Endothelial glycocalyx damage during endotoxemia coincides with microcirculatory dysfunction and vascular oxidative stress //Shock. - 2008. - T. 29. - №. 5. - C. 572-576.

184. Marousi S. et al. Functional inflammatory genotypes in ischemic stroke: could we use them to predict age of onset and long-term outcome? //Stroke research and treatment. - 2011. - T. 2011.

185. Marousi S. et al. Functional polymorphisms of interleukin 4 and interleukin 10 may predict evolution and functional outcome of an ischaemic stroke //European journal of neurology. - 2011. - T. 18. - №. 4. - C. 637-643.

186. Masud R., Baqai H. Z. The communal relation of mthfr, mtr, ace gene polymorphisms, and hyperhomocysteinemia as conceivable risk of coronary artery disease //Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism. - 2017. - №. 3.

187. Matarin M. et al. Association of integrin a2 gene variants with ischemic stroke //Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism. - 2008. - T. 28. - №. 1. - C. 81-89.

188. Matarin M. et al. Candidate gene polymorphisms for ischemic stroke //Stroke. -2009. - T. 40. - №. 11. - C. 3436-3442.

189. Mishra A. et al. Role of inflammatory gene polymorphisms in left ventricular dysfunction (LVD) susceptibility in coronary artery disease (CAD) patients //Cytokine. - 2013. - T. 61. - №. 3. - C. 856-861.

190. Mohana V. U. et al. Gender-related association of AGT gene variants (M235T and T174M) with essential hypertension—a case-control study //Clinical and experimental hypertension. - 2012. - T. 34. - №. 1. - C. 38-44.

191. Mokdad A. H. et al. The state of health in the Arab world, 1990-2010: an analysis of the burden of diseases, injuries, and risk factors //The Lancet. - 2014. - T. 383. - №. 9914. - C. 309-320.

192. Monagas M. et al. Effect of cocoa powder on the modulation of inflammatory biomarkers in patients at high risk of cardiovascular disease //The American journal of clinical nutrition. - 2009. - T. 90. - №. 5. - C. 1144-1150.

193. Mormile R. Multiple sclerosis and susceptibility to cardiovascular diseases: Implications of ethnicity-related interleukin-17A gene polymorphism? //Medical hypotheses. - 2015. - T. 85. - №. 3. - C. 365-366.

194. Mostowska A., Hozyasz K. K., Jagodzinski P. P. Maternal MTR genotype contributes to the risk of non - syndromic cleft lip and palate in the Polish population //Clinical genetics. - 2006. - T. 69. - №. 6. - C. 512-517.

195. Motawi T. et al. Genetic variations in E-selectin and ICAM-1: relation to atherosclerosis //Medical Science Monitor. - 2012. - T. 18. - №. 6. - C. CR381-CR389.

196. Nakase T., Yamazaki T., Ogura N. et al. The impact of inflammation on the pathogenesis and prognosis of ischemic stroke //J Neurol Sci. - 2008. - №15; 271(1-2).

- P. 104-109.

197. NCBI.URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov

198. Nieuwdorp M. et al. Tumor necrosis factor-a inhibition protects against endotoxin-induced endothelial glycocalyx perturbation //Atherosclerosis. - 2009. - T. 202. - №. 1. - C. 296-303.

199. Nikolopoulos G. K. et al. Integrin, alpha 2 gene C807T polymorphism and risk of ischemic stroke: a meta-analysis //Thrombosis research. - 2007. - T. 119. - №. 4. - C. 501-510.

200. Niu Y. M. et al. Systematic review by multivariate meta-analyses on the possible role of tumor necrosis factor-a gene polymorphisms in association with ischemic stroke //Neuromolecular medicine. - 2015. - T. 17. - №. 4. - C. 373-384.

201. Omer W. et al. Role of Cytokine Gene Score in Risk Prediction of Premature Coronary Artery Disease //Genetic Testing and Molecular Biomarkers. - 2016. - T. 20.

- №. 11. - C. 685-691.

202. OMIM.URL:http://www.omim.org/entry/173610?search=selp&highlight=selp

203. Oto J. et al. Plasma proinflammatory and anti-inflammatory cytokine and catecholamine concentrations as predictors of neurological outcome in acute stroke patients //Journal of anesthesia. - 2008. - T. 22. - №. 3. - C. 207-212.

204. Ou Z. et al. Association between angiotensinogen T174M polymorphism and ischemic stroke: A meta-analysis //Journal of research in medical sciences: the official journal of Isfahan University of Medical Sciences. - 2015. - T. 20. - №. 6. - C. 619.

205. Park H. J. et al. Association between interleukin - 4 gene polymorphisms and intracerebral haemorrhage in Korean population //International journal of immunogenetics. - 2011. - T. 38. - №. 4. - C. 321-325.

206. Park S. et al. Association of the gene polymorphisms of platelet glycoprotein Ia and IIb/IIIa with myocardial infarction and extent of coronary artery disease in the Korean population //Yonsei medical journal. - 2004. - T. 45. - C. 428-434.

207. Pellitero S. et al. Polymorphisms in platelet glycoproteins Ia and IIIa are associated with arterial thrombosis and carotid atherosclerosis in type 2 diabetes //Thrombosis and haemostasis. - 2010. - T. 103. - №. 3. - C. 630-637.

208. Pereira T. V. et al. Effect of the G-308A polymorphism of the tumor necrosis factor a gene on the risk of ischemic heart disease and ischemic stroke: a meta-analysis //American heart journal. - 2007. - T. 153. - №. 5. - C. 821-830.

209. Potekhina A. V. et al. Treg/Th17 balance in stable CAD patients with different stages of coronary atherosclerosis //Atherosclerosis. - 2015. - T. 238. - №. 1. - C. 1721.

210. Pousada G., Baloira A., Valverde D. Molecular and clinical analysis of TRPC6 and AGTR1 genes in patients with pulmonary arterial hypertension //Orphanet journal of rare diseases. - 2015. - T. 10. - №. 1. - C. 1.

211. Pousada G., Baloira A., Valverde D. Molecular and clinical analysis of TRPC6 and AGTR1 genes in patients with pulmonary arterial hypertension //Orphanet journal of rare diseases. - 2015. - T. 10. - №. 1. - C. 1.

212. Pramukarso D. T. et al. Association between methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) polymorphism and carotid intima medial thickness progression in post ischaemic stroke patient //Annals of translational medicine. - 2015. - T. 3. - №. 21.

213. Qi X. F. et al. Role of inflammatory parameters in the susceptibility of cerebral thrombosis //Genet Mol Res. - 2014. - T. 13. - C. 6350-6355.

214. Qin L. et al. Associations SELE Gene Haplotype Variant and Hypertension in Mongolian and Han Populations //Internal Medicine. - 2015. - T. 54. - №. 3. - C. 287293.

215. Rao L. N. et al. Hypercholesterolemia Induced Immune Response and Inflammation on Progression of Atherosclerosis in Apobtm2SgyLdlrtm1Her/J Mice //Lipids. - 2015. - T. 50. - №. 8. - C. 785-797.

216. Rashed L. et al. Studying the association between methylene tetrahdrofolate reductase (MTHFR) 677 gene polymorphism, cardiovascular risk and lichen planus //Journal of Oral Pathology & Medicine. - 2017.

217. Reiner A. P. et al. Soluble P-Selectin, SELP Polymorphisms, and Atherosclerotic Risk in European-American and African-African Young Adults //Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2008. - T. 28. - №. 8. - C. 1549-1555.

218. Rezk N. A., Mohamad H. S. Influence of interleukin-1 gene cluster polymorphisms on the susceptibility and outcomes of acute stroke in egyptian patients //Cell biochemistry and biophysics. - 2015. - T. 71. - №. 2. - C. 637-647.

219. Risse F., Frank R. D., Weinberger A. W. A. Thrombophilia in patients with retinal vein occlusion: a retrospective analysis //Ophthalmologica. - 2014. - T. 232. -№. 1. - C. 46-52.

220. Rivera-Garcia B. E. et al. Platelet glycoprotein IIIA PIA1/A2 polymorphism in young patients with ST elevation myocardial infarction and idiopathic ischemic stroke //Molecular and cellular biochemistry. - 2013. - T. 384. - №. 1-2. - C. 163-171.

221. Rosminzdrav.URL:http://www.rosminzdrav.ru/system/attachments/attaches/000/ 020/222/original/Здравоохраненне_Pоссннскон_Oедерацнн._Hтогн_2013.pdf?13987 62494

222. Roussotte F. F. et al. The C677T variant in MTHFR modulates associations between brain integrity, mood, and cognitive functioning in old age //Biological Psychiatry: Cognitive Neuroscience and Neuroimaging. - 2016.

223. Rubattu S. et al. A role of TNF - a gene variant on juvenile ischemic stroke: a case-control study //European journal of neurology. - 2005. - T. 12. - №. 12. - C. 989993.

224. Sarecka-Hujar B. et al. The TT genotype of methylenetetrahydrofolate reductase 677C> T polymorphism increases the susceptibility to pediatric ischemic stroke: metaanalysis of the 822 cases and 1,552 controls //Molecular biology reports. - 2012. - T. 39. - №. 8. - C. 7957-7963.

225. Schmalbach B. et al. Determinants of platelet-leukocyte aggregation and platelet activation in stroke //Cerebrovascular Diseases. - 2015. - T. 39. - №. 3-4. - C. 176-180.

226. Shaker O. et al. Role of ICAM-1 and E-selectin gene polymorphisms in pathogenesis of PAOD in Egyptian patients //Vasc Health Risk Manag. - 2010. - T. 6. -№. 9.

227. Shimizu M. et al. Effect of single nucleotide polymorphisms of the prostacyclin receptor gene on platelet activation in Japanese healthy subjects and patients with cerebral infarction //Journal of Clinical Neuroscience. - 2013. - T. 20. - №. 6. - C. 851856.

228. Shklovsky V. M. et al. A role of genetic factors and related disorder of the folate cycle in ischemic stroke //Zhurnal nevrologii i psikhiatrii imeni SS Korsakova. - 2016.

- T. 116. - №. 8 Vyp 2. Insult. - C. 30.

229. Shuang L. et al. Association between interleukin-17 gene polymorphisms and risk of coronary artery disease //International journal of clinical and experimental pathology.

- 2015. - T. 8. - №. 9. - C. 11653.

230. Singh P. R., Lele S. S. Folate gene polymorphisms MTR A2756G, MTRR A66G, and BHMT G742A and risk for coronary artery disease: a meta-analysis //Genetic testing and molecular biomarkers. - 2012. - T. 16. - №. 6. - C. 471-475.

231. Soltanpour M. S. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T mutation and risk of retinal vein thrombosis //Journal of research in medical sciences: the official journal of Isfahan University of Medical Sciences. - 2013. - T. 18. - №. 6. - C. 487.

232. Song A. et al. Haplotypes of the MTHFR gene are associated with an increased risk of breast cancer in a Han Chinese population in Gansu province //IUBMB life. -2016. - T. 68. - №. 7. - C. 526-534.

233. Song Y. et al. Association between 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase C677T gene polymorphism and risk of ischemic stroke: a meta-analysis //Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2016. - T. 25. - №. 3. - C. 679-687.

234. Su G. B. et al. Association between interleukin-17A polymorphism and coronary artery disease susceptibility in the Chinese Han population //Genetics and molecular research: GMR. - 2016. - T. 15. - №. 3.

235. Sui X., Gao C. The angiotensinogen gene M235T polymorphism and acute myocardial infarction risk: a meta-analysis of 22 studies //Molecular biology reports. -2013. - T. 40. - №. 7. - C. 4439-4445.

236. Sun K. et al. Associations between homocysteine metabolism related SNPs and carotid intima-media thickness: a Chinese sib pair study //Journal of thrombosis and thrombolysis. - 2016. - C. 1-10.

237. Swardfager W. et al. A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease //Biological psychiatry. - 2010. - T. 68. - №. 10. - C. 930-941.

238. Swardfager W. et al. A meta-analysis of cytokines in Alzheimer's disease //Biological psychiatry. - 2010. - T. 68. - №. 10. - C. 930-941.

239. Szabó G. V., Acsády G. Tumornecrosis-factor-a 308 GA polymorphism in atherosclerotic patients //Pathology & Oncology Research. - 2011. - T. 17. - №. 4. - C. 853-857.

240. Testa A. et al. The E-selectin gene polymorphism and carotid atherosclerosis in end-stage renal disease //Nephrology Dialysis Transplantation. - 2006. - T. 21. - №. 7. - C. 1921-1926.

241. Titov B. V. et al. Multilocus analysis of the association of polymorphic variants of inflammation genes with ischemic stroke in Russians //Molecular Biology. - 2016. -T. 50. - №. 4. - C. 596-605.

242. Todd J. et al. Reference range and short-and long-term biological variation of interleukin (IL)-6, IL-17A and tissue necrosis factor-alpha using high sensitivity assays //Cytokine. - 2013. - T. 64. - №. 3. - C. 660-665.

243. Tong Y. et al. The role of functional polymorphisms of the TNF-a gene promoter in the risk of ischemic stroke in Chinese Han and Uyghur populations: Two case-control studies //Clinica Chimica Acta. - 2010. - T. 411. - №. 17. - C. 1291-1295.

244. Tong Y. Q. et al. Association of variable number of tandem repeat polymorphism in the IL-4 gene with ischemic stroke in the Chinese Uyghur population //Genet Mol Res. - 2013. - T. 12. - №. 3. - C. 2423-2431.

245. Tsai C. T. et al. Renin-angiotensin system gene polymorphisms predict the risk of stroke in patients with atrial fibrillation: A 10-year prospective follow-up study //Heart Rhythm. - 2014. - T. 11. - №. 8. - C. 1384-1390.

246. Um J. Y. et al. Genetic susceptibility to ischemic cerebrovascular disease in Koreans //Journal of Molecular Neuroscience. - 2003. - T. 20. - №. 1. - C. 31-38.

247. Um J. Y. et al. Interleukin-1 gene cluster polymorphisms in cerebral infarction //Cytokine. - 2003. - T. 23. - №. 1. - C. 41-46.

248. Um J. Y., Kim H. M. Polymorphisms of RANTES and IL-4 genes in cerebral infarction //Journal of Molecular Neuroscience. - 2009. - T. 37. - №. 1. - C. 1-5.

249. Uniprot. URL: http://www.uniprot.org/uniprot/P05112

250. Uniprot. URL: http://www.uniprot.org/uniprot/P05112

251. Usacheva M. A. et al. Association study of renin-angiotensin system genes and hemostasis system genes with ischemic stroke among Russians of Central Russia //Molekuliarnaia biologiia. - 2011. - T. 46. - №. 2. - C. 214-223.

252. Van Kaer L., Parekh V. V., Wu L. Invariant natural killer T cells as sensors and managers of inflammation //Trends in immunology. - 2013. - T. 34. - №. 2. - C. 50-58.

253. Vargas-Alarcón G. et al. Interleukin-17A gene haplotypes are associated with risk of premature coronary artery disease in Mexican patients from the Genetics of Atherosclerotic Disease (GEA) study //PloS one. - 2015. - T. 10. - №. 1. - C. e0114943.

254. Ventura P. et al. Hyperhomocysteinemia and MTHFR C677T polymorphism in patients with portal vein thrombosis complicating liver cirrhosis //Thrombosis research. - 2016. - T. 141. - C. 189-195.

255. Verdoia M. et al. Benefits from new ADP antagonists as compared with clopidogrel in patients with stable angina or acute coronary syndrome undergoing invasive management: a meta-analysis of randomized trials //Journal of cardiovascular pharmacology. - 2014. - T. 63. - №. 4. - C. 339-350.

256. Verdoia M. et al. Impact of gender difference on vitamin D status and its relationship with the extent of coronary artery disease //Nutrition, Metabolism and Cardiovascular Diseases. - 2015. - T. 25. - №. 5. - C. 464-470.

257. Vijayan M. et al. MTHFR (C677T) CT genotype and CT-apoE3/3 genotypic combination predisposes the risk of ischemic stroke //Gene. - 2016. - T. 591. - №. 2. -C. 465-470.

258. Vila N. et al. Proinflammatory cytokines and early neurological worsening in ischemic stroke //Stroke. - 2000. - T. 31. - №. 10. - C. 2325-2329.

259. Volcik K. A. et al. P-selectin Thr715Pro polymorphism predicts P-selectin levels but not risk of incident coronary heart disease or ischemic stroke in a cohort of 14595 participants: the Atherosclerosis Risk in Communities Study //Atherosclerosis. - 2006.

- T. 186. - №. 1. - C. 74-79.

260. Volcik K. A. et al. SELP and SELPLG genetic variation is associated with cell surface measures of SELP and SELPLG: the Atherosclerosis Risk in Communities Carotid MRI Study //Clinical chemistry. - 2009. - T. 55. - №. 6. - C. 1076-1082.

261. Volcik K. A. et al. Specific P-selectin and P-selectin glycoprotein ligand-1 genotypes/haplotypes are associated with risk of incident CHD and ischemic stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study //Atherosclerosis. - 2007. - T. 195.

- №. 1. - C. e76-e82.

262. Wang B. et al. Association of AGT M235T and ACE I/D polymorphisms with the risk of ischemic stroke: meta-analysis in Han Chinese population //Journal of the neurological sciences. - 2012. - T. 320. - №. 1. - C. 79-84.

263. Wang X. et al. A Meta-Analysis of Candidate Gene Polymorphisms and Ischemic Stroke in 6 Study Populations //Stroke. - 2009. - T. 40. - №. 3. - C. 683-695.

264. Wang Y. et al. Common polymorphisms in ITGA2, PON1 and THBS2 are associated with coronary atherosclerosis in a candidate gene association study of the Chinese Han population //Journal of human genetics. - 2010. - T. 55. - №. 8. - C. 490494.

265. Wang Y. J., Pan Y. Angiotensinogen gene M235T polymorphism and risk of coronary artery disease: a meta-analysis //Molecular medicine reports. - 2012. - T. 6. -№. 4. - C. 884-888.

266. Wang Y. J., Pan Y. The M235T polymorphism in the angiotensinogen gene and myocardial infarction risk: A meta-analysis //Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System. - 2014. - T. 15. - №. 3. - C. 294-300.

267. Wang Z. K. et al. Infiltration of invariant natural killer T cells occur and accelerate brain infarction in permanent ischemic stroke in mice //Neuroscience letters.

- 2016. - T. 633. - C. 62-68.

268. Wawrzynek A. et al. TNF a gene G-308A polymorphism and the risk of ischemic stroke //Neurologia i neurochirurgia polska. - 2014. - T. 48. - №. 6. - C. 387-390.

269. Wei Y. S. et al. Association of the integrin gene polymorphisms with ischemic stroke and plasma lipid levels //Zhonghua yi xue yi chuan xue za zhi= Zhonghua yixue yichuanxue zazhi= Chinese journal of medical genetics. - 2009. - T. 26. - №. 2. - C. 211-215.

270. Wei Y. S. et al. Association of the single-nucleotide polymorphism and haplotype of the P-selectin gene with ischemic stroke //Journal of thrombosis and thrombolysis. -

2009. - T. 27. - №. 1. - C. 75-81.

271. WHO.URL : http : //www.who .int/mediacentre/factsheets/fs317/en/index.html

272. WHO.URL: http://www.who.int/topics/cardiovascular_diseases/ru/

273. Wu G. et al. Genetic polymorphism of ITGA2 C807T can increase the risk of ischemic stroke //International Journal of Neuroscience. - 2014. - T. 124. - №. 11. - C. 841-851.

274. Wu, X. Association between polymorphisms in interleukin-17A and interleukin-17F genes and risks of gastric cancer / X.Wu [et al.] // International Journal of Cancer. -

2010. - № 127. - P. 86-92.

275. Xu B. et al. Homocysteine and all-cause mortality in hypertensive adults without pre-existing cardiovascular conditions: Effect modification by MTHFR C677T polymorphism //Medicine. - 2017. - T. 96. - №. 8. - C. e5862.

276. Yadav S. et al. Detailed analysis of gene polymorphisms associated with ischemic stroke in South Asians //PloS one. - 2013. - T. 8. - №. 3. - C. e57305.

277. Yamamoto R. et al. A candidate gene approach to genetic contributors to the development of IgA nephropathy //Nephrology Dialysis Transplantation. - 2012. - T. 27. - №. 3. - C. 1020-1030.

278. Yang B. et al. Associations of MTHFR gene polymorphisms with hypertension and hypertension in pregnancy: a meta-analysis from 114 studies with 15411 cases and 21970 controls //PloS one. - 2014. - T. 9. - №. 2. - C. e87497.

279. Yang B. et al. Influence of interleukin-1 beta gene polymorphisms on the risk of myocardial infarction and ischemic stroke at young age in vivo and in vitro

//International journal of clinical and experimental pathology. - 2015. - T. 8. - №. 11. -C. 13806.

280. Yapijakis C. et al. Prevalence of thrombosis-related DNA polymorphisms in a healthy Greek population //in vivo. - 2012. - T. 26. - №. 6. - C. 1095-1101.

281. Ye F. et al. Polymorphisms of interleukin-1 and interleukin-6 genes on the risk of ischemic stroke in a meta-analysis //Gene. - 2012. - T. 499. - №. 1. - C. 61-69.

282. Zhang D. et al. Association between insulin receptor substrate-1 polymorphisms and high platelet reactivity with clopidogrel therapy in coronary artery disease patients with type 2 diabetes mellitus //Cardiovascular diabetology. - 2016. - T. 15. - №. 1. - C. 50.

283. Zhang H. et al. Association between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms and ischemic stroke: a meta-analysis //Cerebrovascular diseases. -2011. - T. 32. - №. 5. - C. 431-438.

284. Zhang J. et al. Platelet glycoprotein IaC807T polymorphisms and ischemic stroke in young Chinese Han population //Eur Rev Med Pharmacol Sci. - 2012. - T. 16. - №. 12. - C. 1691-5.

285. Zhang K. et al. Association study of angiotensin II type 1 receptor: A1166C (rs5186) polymorphism with coronary heart disease using systematic meta-analysis //Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System. - 2013. - T. 14. - №. 2. - C. 181-188.

286. Zhang X. et al. Interleukin-17A gene variants and risk of coronary artery disease: a large angiography-based study //Clinica Chimica Acta. - 2011. - T. 412. - №. 3. - C. 327-331.

287. Zhang Y. et al. Platelet glycoprotein polymorphisms: Risk, in vivo expression and severity of atherothrombotic stroke in Chinese //Clinica Chimica Acta. - 2007. - T. 378.

- №. 1. - C. 99-104.

288. Zhang Y. et al. Accumulation of natural killer cells in ischemic brain tissues and the chemotactic effect of IP-10 //Journal of neuroinflammation. - 2014. - T. 11. - №. 1.

- C. 79.

289. Zheng B. Q. et al. Study of genetic susceptibility in 198 children with asthma //Zhongguo dang dai er ke za zhi= Chinese journal of contemporary pediatrics. - 2012. - T. 14. - №. 11. - C. 811-814.

290. Zotova T. I. et al. The influence of ITGB3 gene polymorphism on the frequency of arterial hypertension in patients with acute coronary syndrome //Klinicheskaia meditsina. - 2012. - T. 91. - №. 8. - C. 22-24.

291. Zotova T. Y. et al. Analysis of Polymorphism of Angiotensin System Genes (ACE, AGTR1, and AGT) and Gene ITGB3 in Patients with Arterial Hypertension in Combination with Metabolic Syndrome //Bulletin of Experimental Biology and Medicine. - 2016. - T. 161. - №. 3. - C. 334-338.

292. Zou L. et al. The association between three promoter polymorphisms of IL-1 and stroke: a meta-analysis //Gene. - 2015. - T. 567. - №. 1. - C. 36-44.