Факторы тромбогенного риска у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат наук Колесникова Марина Анатольевна

• Колесникова Марина Анатольевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Колесникова Марина Анатольевна

Введение

Глава 1 Аналитический обзор литературы

1.1 Классификация ОНМК у детей. Формулировка понятий

1.2 Эпидемиология ОНМК в детской практике

1.3 Изученные факторы риска ОНМК в детской популяции

1.4 Малоизученные факторы ОНМК в детском возрасте

1.5 Современные представления о носительстве протромботических полиморфных вариантов генов у детей

1.6 Связь нарушений мозгового кровообращения у детей раннего возраста с носительством протромботических полиморфизмов

Глава 2 Материалы и методы исследования

2.1 Характеристика групп пациентов, включенных в исследование

2.2 Материал исследования

2.3 Методы исследования

2.3.1 Инструментальные методы исследования

2.3.2 Лабораторные методы исследования

2.4 Методы статистического анализа результатов

Глава 3 Частота протромботических полиморфизмов генов факторов

свертывания крови и генов ферментов фолатного цикла у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения

3.1 Характеристика исследованных генов факторов свертывания крови у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения

3.2 Характеристика исследованных генов фолатного цикла у детей с ОНМК

3.3 Распределение сочетаний генетических полиморфизмов у детей

с ОНМК

Глава 4 Врожденные и приобретенные факторы тромбогенного риска

у детей с ОНМК

4.1 Постоянные и временные факторы тромбогенного риска у детей

с ОНМК

4.2 Результаты исследования лабораторных показателей и показателей системы гемостаза у пациентов, перенесших ОНМК

Глава 5 Прогностическая значимость постоянных и временных факторов тромбогенного риска в реализации острых нарушений мозгового кровообращения

5.1 Анализ значимости постоянных и временных факторов тромбогенного риска

5.2 Построение прогностической (диагностической) таблицы для

отбора пациентов в группу высокого тромбогенного риска

Заключение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Факторы тромбогенного риска у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы исследования и степень ее разработанности

Острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) являются последствием цереброваскулярных и экстракраниальных патологических нарушений и входят в тройку основных причин потерь трудоспособности, инвалидизации, смертности населения в наиболее развитых странах. Половина ежегодных летальных исходов приходится на инфаркт миокарда и инсульт [3,162]. Инсульт занимает второе место по смертности населения, после инфаркта миокарда и, в значительной степени, снижает качество жизни выживших больных, делая их нетрудоспособными, инвалидами, нуждающимися в постоянном уходе и обслуживании [11,36].

Алтайский край находится в начале списка в Российской Федерации по частоте ОНМК и по количеству летальных исходов при этом заболевании [56]. Несмотря на стремительное развитие современной медицинской науки и практики, внедрение в практическое здравоохранение новых диагностических и лечебных технологий, добиться улучшения показателей здоровья за счет снижения частоты артериальных сосудистых катастроф не удается [19,22,93,125]. Вызывает опасение и тот факт, что частота ОНМК увеличивается, а возраст заболевших уменьшается [44]. Наиболее трагичным видится развитие инсульта в детском и подростковом возрасте, поскольку перенесенное ОНМК обрекает ребенка на жизнь в качестве инвалида с ограниченными возможностями и социальной изоляцией в течение всей оставшейся жизни [29,43,139].

Средняя заболеваемость инсультом в РФ у взрослых (по данным НАБИ, 2003) составляет 4,6 случая на 1 тыс. населения в год, официальной статистики заболеваемости инсультом у детей в РФ нет [30]. В Алтайском крае в 2013 году у детей от 0 до 17 лет включительно зарегистрировано 17 эпизодов ОНМК. Из них, у детей от 0 до 14 лет - 9 случаев, а у подростков - 8. То в 2017 году уже 50 эпизодов, из них у детей - 19, а подростков - 31. Из них: 1 - САК, 3 -

геморрагических инсульта, 21 - ишемический инсульт, 25 - ТИА и ПНМК. Таким образом, количество случаев острых сосудистых катастроф по сравнению с 2013 годом увеличилось в 2,1 раза у детей до 14 лет и 3,9 раза у подростков.

Частота ОНМК у детей по данным исследований разных авторов различна. В большинстве работ приводятся цифры от 2 до 3 случаев на 100 000 детей в год [80,106]. По результатам исследований «Национального центра статистики здоровья» США за 1999г. распространенность ОНМК у детей достигает 13,5 на 100 000; из них геморрагические инсульты регистрируются с частотой 2,9 на 100000 в год, а ишемические 7,8 на 100000 в год [112]. Общая смертность составляет 0,6 на 100 000. Заболеваемость и смертность у мальчиков при данном заболевании выше, чем у девочек: в пропорции соотношения между полами составляет около 1,5:1 [82,149].

По результатам эпидемиологического исследования в РФ распространенность церебрального инсульта у детей 6,94 на 100 000 детей в год, заболеваемость 2,14 на 100 000 в год [22]. По данным зарубежных авторов, в Европе и США этиологически неясными остаются 20% случаев [90,125,126,129], в России неуточненными остается 60% случаев [22,29,30]. ОНМК у детей может быть обусловлено различными причинами [13,14,139,144]. Тромбоз венозных синусов, васкулиты, травмы мозга, артериальная гипотензия, вазоспастические состояния, опухоли мозга, диабет - это далеко не полный перечень этиологических факторов ОНМК у детей. Для детей характерно сочетание нескольких факторов риска [31,47,55,155]. В настоящее время большое внимание уделяется изучению причин врожденных тромбофилий, состояний при которых определяется высокая склонность к формированию и повторению тромбозов разной локализации, в том числе и головного мозга [6,51,117,151,165]. С развитием генетической лабораторной диагностики появилась возможность картировать гены аминокислот, принимающих участие в процессе свертывания крови. Установлены варианты мутаций фактора V Лейден, протромбина, метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR), ингибитора активатора плазминогена I типа (РА!-1), определяющие склонность к раннему образованию и

возможному повторению тромботических событий[10,13,150,161]. Вместе с тем, достоверные данные о частоте встречаемости протромбогенных полиморфизмов у детей с острыми сосудистыми катастрофами, как в популяции Алтайского края, так и в России практически отсутствуют [4,50].

Факторы риска ОНМК у детей остаются малоизученными[55,162,163]. Факторы тромбогенного риска у детей, со свершившимся фактом ОНМК в Алтайском крае, не изучались до настоящего времени и вероятно отличаются от таковых у взрослых. Не изучалась и их встречаемость при гендерных различиях. Недостаточно определена связь ОНМК с аномалиями брахиоцефальных и интракраниальных сосудов. Не сформированы критерии отбора детей в группу высокого риска развития сосудистых событий с целью профилактики детской инвалидности от цереброваскулярной патологии для практического здравоохранения.

Выявление детей высокой группы риска по ОНМК, алгоритм профилактических мероприятий, составление генетического паспорта, создание и ведение регистра инсульта у детей в России - все это является основой первичной и вторичной профилактики цереброваскулярной патологии у детского населения [30,44].

Дорогостоящее лечение, грубые остаточные явления, неврологический дефицит функций организма, снижение социализации, угроза повторных случаев, большой процент летальности определяют актуальной тему исследования: факторы тромбогенного риска у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения.

Цель исследования

Выявить факторы тромбогенного риска у детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения и оценить их значимость в реализации сосудистых событий.

Задачи исследования

1. Установить распространенность протромботических полиморфных вариантов генов системы гемостаза и фолатного цикла у детей с ОНМК.

2. Определить гендерные особенности в распределении протромботических полиморфизмов генов факторов системы гемостаза и ферментов фолатного метаболизма у детей с ОНМК.

3. Оценить значимость постоянных и временных факторов тромбогенного риска в реализации ОНМК.

4. Разработать прогностические критерии факторов тромбогенного риска для отбора пациентов в группу высокого риска по развитию ОНМК.

Научная новизна

Впервые у пациентов с острым нарушением мозгового кровообращения изучена частота протромботических полиморфизмов генов факторов системы гемостаза и ферментов фолатного метаболизма.

Определено, что частота минорного аллеля Т гена MTHFR 677 достоверно чаще встречалась в группе детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения, чем у здоровых детей (34,5%; против 25,6% здоровых детей; р=0,032). Установлен высокий уровень встречаемости гетерозиготного генотипа 677 СТ гена MTHFR в группе пациентов с ОНМК (54,5%; против 33,9% -здоровых детей; р=0,012). Выявлена высокая частота встречаемости гетерозиготного генотипа (-675)4G/5G гена PAI-1 у пациентов с ОНМК (65,5%; против 47,0% - здоровых детей; р=0,032).

Зафиксирована у пациентов с ОНМК высокая гетерозиготность по трем генам системы гемостаза - ITGA2C807 (0,440); GPШA T1565C (0,667); PAI-14G(-675)5G (0,665) и одному гену фолатного метаболизма - MTHFR С677Т (0,545). Высоко информативными маркерами генного разнообразия у пациентов с ОНМК являются полиморфные варианты генов системы гемостаза: ген FGB G(-455)A

(0,432); ген 1ТОЛ2 С807Т (0,495) и ген РЛ1-1.40(-675)50 (0,500) и полиморфный вариант гена фолатного метаболизма: генетический маркер гена МТЯЯ Л660 (0,450).

Впервые определены половые различия в распределении частоты протромботических полиморфизмов генов факторов системы гемостаза и ферментов фолатного метаболизма у пациентов с ОНМК. Выявлено, что частота минорного аллеля А гена 226 ¥ХШ (р=0,011), минорного аллеля 40 (-675) гена РЛ1-1 (р=0,049), гетерозиготного генотипа 226 ОА гена ¥ХШ (р=0,038) и гетерозиготного генотипа 677СТ гена МТИ¥Я (р=0,027) фиксировалась достоверно выше у мальчиков. У девочек с острым нарушением мозгового кровообращения значимо чаще регистрировалось носительство мажорного аллеля 50 (-675) гена РЛ1-1 (р=0,008) и носительство гомозиготного генотипа 677СС гена МТИ¥Я (р=0,041).

Установлено, что ген-генные ассоциации трех и более исследуемых протромботических полиморфизмов генов факторов системы гемостаза и генов фолатного цикла у детей с ОНМК встречались в 2,1 раза чаще в группе больных детей по сравнению с контрольной группой здоровых (49,1% и 28,7% соответственно, р=0,011).

Выявлено, что сочетание трех ассоциаций генов С677Т гена МТИ¥Я, А660 гена МТЯЯ и гена ингибитора активатора плазминогена 40(-675)50 с достоверно большей частотой регистрировались в группе больных с ОНМК по сравнению с контрольной группой (52,0% и 15,6%, соответственно, р<0,001).

Впервые показано, что у детей с ОНМК в сравнении с контрольной группой, границы достоверной значимости достигали ген-генные ассоциации исследуемых полиморфизмов: С677Т гена МТИ¥Я, А660 гена МТЯЯ, гена РЛ1-140(-675)50, гена тромбоцитарного рецептора к коллагену - С807Т гена 0р1а и гена тромбоцитарного рецептора к фибриногену - Т1565С гена ОРШа (32,0% и 6,9%, соответственно, р=0,002), имеющих большую патогенетическую значимость в развитии сосудистых событий.

Установлено, что у мальчиков с ОНМК в структуре генетических компаундов с большей частотой наблюдались полиморфные варианты гена FXШ G226A (р=0,026) и полиморфные варианты гена MTHFR C677T (р=0,001) по сравнению с девочками с ОНМК. Определено, что у мальчиков с ОНМК значимо чаще регистрировались сочетания минорных генотипов (р<0,05).

Впервые показано, что наиболее значимым постоянным фактором риска являлся семейный тромботический анамнез, при наличии которого вероятность развития сосудистых событий возрастала в 3,9 раза 95% ДИ: 1,20-12,77 ^=4,483; р=0,034). Показано, что принадлежность к мужскому полу повышает риск реализации сосудистых осложнений в 2,5 раза 95% ДИ: 1,05-4,83 ^=3,636; р=0,050).

Выявлено, что в число статистически значимых временных факторов риска вошли ожирение (р=0,018), патология шейного отдела позвоночника (р=0,044), заболевания сердца (р=0,032) и аномалии сосудов головного мозга (р=0,038).

У детей с острыми нарушениями мозгового кровообращения определено усиление тромботической готовности в виде достоверного повышения уровня гемоглобина, числа эритроцитов (р=0,030), замедления скорости оседания эритроцитов (р=0,013), а также отмечено значимое укорочение активированного парциального тромбопластинового времени (АПТВ) (р=0,002), снижение международного нормализованного отношения (МНО) и повышение уровня гомоцистеина (р=0,002).

Впервые сформированы критерии отбора пациентов в группу высокого тромбогенного риска по развитию ОНМК с учетом наиболее информативных постоянных (неуправляемых) и временных (управляемых) факторов тромбогенного риска. Установлено, что наиболее значимыми прогностическими признаками в реализации генетической тромбофилии является: носительство гетерозиготного полиморфного варианта 677 СТ гена MTHFR (р=0,017), носительство пяти ген-генных ассоциаций (р=0,020), семейный тромботический анамнез (р=0,034) и наличие ожирения (р=0,024).

Теоретическая и практическая значимость работы

Впервые разработана прогностическая таблица для отбора детей в группу высокого риска по развитию тромботических сосудистых событий. Предложен алгоритм вычисления прогностических коэффициентов, так при результате суммы баллов > +13, пациент включается в группу высокого тромбогенного риска. Определено, если результат подсчета прогностических коэффициентов равняется в сумме +12 баллов, то тогда педиатр принимает решение о включении ребенка в группу высокого тромбогенного риска, принимая во внимание личный, семейный тромботический анамнез, а также присутствие лабораторных маркеров тромбогенного риска.

Пациенты, отобранные в группу высокого риска по развитию тромботических осложнений, вносятся в региональный регистр, подлежат последующему обследованию и проведению индивидуальных мероприятий первичной профилактики.

Полученная новая информация о значимом влиянии постоянных и временных факторов в опасности развития сосудистых событий у детей позволит определить адекватные практические меры, направленные на первичную профилактику сосудистых осложнений.

Результаты проведенного исследования можно использовать как справочно-информационную базу для врачей-педиатров, неврологов, кардиологов, гематологов, для органов практического здравоохранения, детских поликлиник, центров здоровья, а также для студентов медицинских вузов в образовательных программах.

Внедрение результатов исследования

Результаты настоящего исследования включены в диагностический и профилактический процесс «Краевой консультативной детской поликлиники» на базе КГБУЗ «Алтайская краевая клиническая детская больница», КГБУЗ

«Алтайский врачебно-физкультурный диспансер», центр здоровья для детей на базе КГБУЗ «Детская городская поликлиника №2 г. Барнаул», (Свидетельство о государственной регистрации программы для ЭВМ № 2016615396 «Компьютерная программа скрининга тромбогенного риска» 29.03.2016 г.).

В учебном процессе на кафедре педиатрии с курсом ДПО и кафедре пропедевтики детских болезней ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России, в настоящее время, используются фактические и теоретические данные, полученные в ходе исследования.

Положения, выносимые на защиту

1. Установлена высокая частота носительства минорного аллеля Т гена МТИ¥К 677, гетерозиготного генотипа (-675) 40/50 гена РЛ1-1 и гетерозиготного генотипа 677 СТ гена МТИЕЯ у пациентов с ОНМК.

2. У мальчиков с острым нарушением мозгового кровообращения встречаемость минорного аллеля А гена 226 ¥ХШ, минорного аллеля 40 (-675) гена РЛ1-1, гетерозиготного генотипа 226 0А гена ¥ХШ и гетерозиготного генотипа 677СТ гена МТИ¥К определяется с большей частотой. В группе девочек с ОНМК частота мажорного аллеля 50 (-675) гена РЛ1-1 и частота гомозиготного генотипа 677СС гена МТИ¥К достигает уровня статистической значимости.

3. Реализация сосудистых событий у детей обусловлена наличием постоянных и временных факторов тромбогенного риска, таких как отягощенность семейного тромботического анамнеза, ожирения, патологии шейного отдела позвоночника, заболеваний сердца, аномалий строения сосудов головного мозга, усилением тромботической готовности.

4. Разработаны критерии отбора пациентов в группу высокого тромбогенного риска по развитию ОНМК.

Методология и методы исследования

За основу методологической базы для проведенного исследования были взяты научные труды зарубежных и отечественных специалистов в области изучения системы гемостаза, диагностики тромбофилических состояний и генетической предрасположенности к тромбофилии педиатров, гематологов, генетиков и неврологов. Для выполнения поставленных задач в исследовании и статистической обработке результатов использованы следующие методики.

Сформированы группы пациентов с ОНМК и практически здоровых детей. В исследование было включено 55 пациентов с диагнозом ОНМК в возрасте от 1 года до 17 лет включительно (средний возраст - 12,7±3,9 лет), из них, мальчиков - 33 (60,0%), девочек - 22 (40,0%), пациенты находились в стационаре, а затем на амбулаторном лечении. Комплексное обследование проводилось всем детям и включало: клинические, инструментальные, лабораторные и генетические методы исследования. Критериями отбора и включения пациентов в исследуемую группу стало наличие ОНМК, доказанного методами нейровизуализации, полное комплексное обследование. Контрольную группу составили 39 условно здоровых детей, с функциональными нарушениями, сопоставимыми по полу и возрасту исследуемому контингенту больных. Частота встречаемости протромботических полиморфизмов генов факторов системы гемостаза и генов ферментов фолатного цикла в популяции детского населения Алтайского края рассматривалось у группы из 115 абсолютно здоровых детей. Молекулярно-генетическое исследование проведено 170 детям.

Определение генетических аллельных полиморфизмов проводилось в Алтайском краевом диагностическом центре (г. Барнаул) в лаборатории молекулярной генетики. В основе исследования применялся метод полимеразной цепной реакции (ПЦР) в режиме реального времени (Real-Time PCR) с использованием конкурирующих TagMan зондов. Проведено исследование восьми протромботических полиморфизмов генов факторов свертывания крови: полиморфизма гена фактора II протромбина (G20210A); гена фактора V Лейден

(Arg506Gln); гена фактора VII свертывания крови (Arg353Gln); гена фактора XIII свертывания крови (Val134Leu); гена фибриногена G(-455)A; гена тромбоцитарного рецептора к коллагену - ITGA2-a2 интегрин (C807T, rs1126643) GpIa; тромбоцитарного рецептора фибриногена - ITGB3-b интегрин (Т1565С) GPIIIa; гена ингибитора активатора плазминогена PAI-1 4G(-675)5G и четырех полиморфизмов генов ферментов фолатного цикла: гена метилентетрагидрофолатредуктазы - (MTHFR Ala223Val, С677Т, rs1801133 и MTHFR Е429А, А1298С, rs1801131), В12-зависимой метионин-синтазы - (MTR Asp919Gly, A2756G, rs1805087) и гена метионин-синтазыредуктазы - (MTRR Ile22Met, A66G, rs1801394).

Сбор анамнеза, объективный осмотр пациентов проведены по схеме стандартов истории болезни [32]. Патологические изменения выявлялись с применением инструментальных методов исследования (ЭКГ, ЭХО-КГ, дуплексного сканирования брахиоцефальных и интракраниальных сосудов, рентгенографии шейного отдела позвоночника в двух проекциях, УЗИ внутренних органов, МСКТ и МРТ головного мозга). Лабораторные исследования оценки тромботического статуса: система гемостаза - скрининговые коагуляционные тесты. Исследование гомоцистеина в крови у больных с диагнозом ОНМК и условно здоровых детей определялось методом твердофазного энзим-связанного иммуносорбентного анализа с использованием тест-системы (Axis Homocystein EIA, UK). За нормальные значения концентрации гомоцистеина принимали уровень менее 5 мкмоль/л для пациентов в возрасте до 10 лет и 7 мкмоль/л для детей пубертатного возраста [71].

Статистический анализ данных, полученных в результате проведенного исследования, проводился при помощи программ "STATISTICA for Windows 6.1" StatSoft (USA) и Microsoft Exel 2010. Для определения нормальности эмпирических распределений значений количественных показателей использовался критерий Шапиро-Уилка. Встречаемость частот аллелей и генотипов в исследуемых группах проводили с помощью двустороннего точного критерия Фишера (ТКФ) и критерия Пирсона. Оценка отклонения распределения

генотипов в исследованных протромботических полиморфизмах от канонического равновесия Харди—Вайнберга производилась с помощью компьютерной программы для расчета генетических данных, доступна в интернете на сайте: http://www.oege.org/software/hardy-weiberg.shtml. Оценку генного разнообразия проводили вычислением индекса D - относительного отклонения фактической (наблюдаемой) (Ho) гетерозиготности от теоретической (ожидаемой) (He). Коэффициент «отношения шансов» (OR - oddsratio) с 95% доверительным интервалом (CI - confidenceinterval) и значение - р определяли с помощью таблицы сопряженности с использованием критерия х2Пирсона и точного критерия Фишера.

Различия сравниваемых величин считали статистически значимыми при p<0,05.

Степень достоверности и апробация результатов

Полученные результаты имеют высокую степень достоверности и подтверждаются достаточным объемом клинического материала, генотипирование проведено 170 детям. Исследования выполнены с использованием современных высокоинформативных лабораторных методов исследования (полимеразная цепная реакция (ПЦР) в режиме реального времени (Real-Time PCR), иммуноферментного анализа, автоматизированных гемостазиологических исследований), высокотехнологичного

сертифицированного оборудования и адекватных критериев для статистической обработки результатов.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью применения непараметрических критериев, а именно: точных критериев Фишера, Пирсона, Хи-квадрат. Для анализа количественных показателей использовали тест Манна-Уитни для двух независимых групп, в расчетах использовали %2 и угловое преобразование Фишера - ф. В совокупности это обеспечило достижение

достоверно высокого уровня самих результатов и результатов статистического анализа.

Апробация диссертации состоялась 20.02.2018г. на научно-практической межкафедеральной конференции сотрудников кафедр педиатрического, терапевтического, гематологического профиля ФГБОУ ВО «Алтайский государственный медицинский университет» Минздрава России. Материалы диссертации доложены и обсуждены на VI Всероссийской конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно - сосудистой хирургии» с международным участием в Научном центре сердечно-сосудистой хирургии им. А.Н. Бакулева РАМН (Москва, 2013 г.); II научно-практической конференции: «Дети, молодежь, окружающая среда: здоровье, образование, экология» (Барнаул, 2013г.); XXI Межрегиональной научно-практической конференции РНМОТ: «140 лет со дня рождения М.П. Кончаловского» (Барнаул, 2015 г.); научно-практической конференции «День Российской науки АГМУ» (Барнаул, 2016 г.); II итоговой научно-практической конференции научного общества молодых ученых АГМУ (Барнаул, 2017 г.), научно-практической конференции педиатрического факультета «Педиатрия - медицина будущего» в рамках «Дней науки АГМУ» (Барнаул, 2018 г.).

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, из них 5 в научных журналах, рекомендованных ВАК для представления основных результатов диссертационных работ на соискание ученой степени.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста. Состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материала и методов исследования, результатов собственного исследования), заключения, выводов,

практических рекомендаций, списка литературы. Библиографический указатель включает 165 источников, из них 72 на русском языке и 93 на иностранном (английский). Иллюстративный материал представлен 47 таблицами.

Личный вклад автора

Автором определены цель и задачи исследования, разработаны методологические подходы для их решения, проведен поиск и аналитическая обработка материалов по рассматриваемой проблеме. Автором лично проведено клиническое обследование и наблюдение пациентов, участвующих в исследовании, в стационаре и на амбулаторно-поликлиническом этапе, составлена база данных, проведена обработка материалов исследования по историям болезни. Проведена статистическая обработка полученных данных, их анализ и описание, а также написание научных статей, самого текста диссертации и автореферата диссертации.

ГЛАВА 1

АНАЛИТИЧЕСКИЙ ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1 Классификация ОНМК у детей. Формулировка понятий

Инсульт - быстрое развитие фокального или общего нарушения мозговых функций, сохраняющееся 24 часа и больше, которое может приводить к смерти и не имеет других причин, кроме нарушения мозгового кровообращения по определению, данному Шток В.Н. и МКБ-10 [40,59].

Классификация

Различают следующие виды инсультов:

- геморрагический инсульт (ГИ) - это внутричерепные геморрагии, вызываемые первичным (нетравматическим) внутричерепным кровоизлиянием в вещество мозга, желудочки мозга, под оболочки мозга, произошедшие из - за приобретенных изменений или аномалий развития кровеносных сосудов, а именно: изменений мелких артерий (при гипертонической болезни), мешотчатых аневризм и артериовенозных мальформаций (АВМ), микроангиом, тромбоза внутричерепных вен, септического артериита, каротидно-кавернозных соустьев и синдрома мойя-мойя [11,20]. Термин «геморрагический инсульт» эквивалентен термину «острое нарушение мозгового кровообращения по геморрагическому типу» [35,59,120].

- ишемический церебральный инсульт (ИИ) - заболевание мозга, которое возникает в результате гибели ткани мозга при резком снижении кислорода в ней (инфаркта), вызывается дефицитом кровообращения в локальной зоне мозга (в определенном церебральном сосудистом бассейне). Ишемический инсульт может произойти из-за стеноза и окклюзии церебральных артерий (артериальный ишемический инсульт) или церебрального венозного тромбоза (венозный ишемический инсульт) [19,22,38].

Острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) - понятие более широкое, чем инсульт, так как включает в себя, кроме инсульта: преходящие

нарушения мозгового кровообращения (ПНМК) - отечественная классификация 1985г., транзиторные ишемические атаки (ТИА) - зарубежные классификации и классификация ВОЗ 1978г., а также малый инсульт (обратимый неврологический дефицит), ишемический и геморрагический инсульты артериальные или венозные [56].

Артериальный ишемический инсульт (АИИ).

По длительности сохранения клинических симптомов (неврологического дефицита) выделяют: - транзиторную ишемическую атаку (ТИА) или преходящее нарушение мозгового кровообращения (ПНМК) - когда полное восстановление происходит менее чем за 24 часа;

- малый инсульт - когда полное восстановление длится более 24 часов, но менее 3 недель;

- завершившийся инсульт - дефект сохраняется более 3 недель.

В течение инсульта по протяженности сохранения неврологического дефицита выделяют несколько периодов [20,59]:

- острейший период (3-5 дней, время появления и нарастания симптомов заболевания);

- острый период (до 6 недель, заканчивается стабилизацией неврологического дефицита);

- восстановительный период (до 1 года, регрессия патологической симптоматики);

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Колесникова Марина Анатольевна, 2018 год

- 58 с.

57. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA: медицинская статистика / О. Ю. Реброва. - 3-е изд. - М.: Медиа Сфера, 2006. - 305 с.

58. Руководство по амбулаторно-поликлинической педиатрии / под ред. А. А. Баранова. - М., 2006. - 608 с.

59. Справочник по формулированию клинического диагноза болезней нервной системы / под ред. В. Н. Шток, О. С. Левин. - М.: Мед. информац. агентство, 2010. - 520 с.

60. Строзенко, Л. А. Первичная тромбопрофилактика у подростков на основе выявления и модификации постоянных и временных факторов тромбогенного риска: ...дис. докт. мед. наук / Л. А Строзенко. - Барнаул, 2014. - 269 с.

61. Суслина, З. А. Тромбозы и эмболии при ишемическом инсульте / З. А. Суслина // Врач. - 2001. - № 8. - С. 3-5.

62. Сушкевич, Г. Н. Тромбофилия и острое нарушение мозгового кровообращения у детей / Г. Н. Сушкевич // Нейрохирур. и неврол. детского возраста. - 2009. - № 1. - С. 26-34.

63. Тадтаева, З. Г. Мигрень и факторы наследственной тромбофилии у детей (патогенетические подходы к терапии): дис. .докт. мед. наук / З. Г. Тадтаева. - СПб., 2013. - 254 с.

64. Третьякова, О. С. Особенности системы гемостаза в неонатальном периоде / О. С. Третьякова // Детский доктор. - 2011. - № 1. - С. 26-33.

65. Ушакова, Л. В. Факторы риска и вторичная профилактика ишемического инсульта у детей: дис. .канд. мед. наук / Л. В. Ушакова. - М., 2010. - 137 с.

66. Фазлиахметова, А. Г. Богданов Э.И. Тромбофилия и инсульт / А. Г. Фазлиахметова, Э. И. Богданов // Практич. медицина. - 2016. - № 42 (96). - С. 133-136.

67. Физиология системы гемостаза / В. П. Балуда, М. В. Балуда, И. И. Деянов и др. - М., 1995. - 244 с.

69. Частоты мутаций в генах V фактора (FV Leiden), протромбина (G20210A) и 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (C677T) у русских / Е. А. Калашникова, С. Н. Кокаровцева, Т. Ф. Коваленко и др. // Мед. генетика. -2006. - Т. 5, № 7. - С. 27-29.

70. Чечулова, А. В. Прогностическая значимость наследственных и приобретенных факторов риска венозного тромбоэмболизма у пациентов молодого возраста: автореф. дис. ...кан. мед. наук / А. В. Чечулова. - СПб., 2016. - 22 с.

71. Шевченко, О. П. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение / О. П. Шевченко, Г. А. Олефиренко // Лаборатория. - 2002. - № 1. - С. 3-7.

72. Шевченко, О. П. Гомоцистеин / О. П. Шевченко, Г. А. Олефиренко, Н. В. Червякова. - М.: Реафарм, 2002. - 48 с.

73. A computerized algorithm for etiologic classification of ischemic stroke: the Causative Classification of Stroke System / H. Ay, T. Benner, E. M. Arsava et al. // Stroke. - 2007. - Vol. 38, № 11. - P. 2979-2984.

74. Adcock, D. Pediatric thrombosis / D. Adcock // Clin Hemost Rev. - 2013. -№.17. - P.5.

75. Age-related variation in presenting signs of childhood arterial ischemic stroke / J. A. Zimmer, B. P. Garg, L. S. Williams et al. // Pediatr. Neurol. - 2007. - Vol. 37, № 3. - P. 171-175.

76. Aspirin versus low-dose low-molecular-weight heparin: antithrombotic therapy in pediatric ischemic stroke patients: a prospective followup study / R. Strater, K. Kurnik, C. Hellet et al. // Stroke. - 2001. - Vol. 32. - P. 2554-2558.

77. Asplund, K. Haemodilution for acute ischemic stroke / K. Asplund // Cochrane Database Syst. Rev. - 2002. - № 4 - CD000103

78. Associations of the beta-fibrinogen Hae III and factor XIII Val34Leu gene variants with venous thrombosis / M. Cushman, A. Cornell, A. R. Folsom et al. // Thromb. Res. - 2007. - Vol. 121, № 3. - P. 339-345.

79. Balta, G. PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs / G. Balta, C. Altay, A. Gurgey // Am. J. Hematol. - 2002. - Vol. 71, № 2. - P. 89-93.

80. Canadian Pediatric Ischemic Stroke Registry / G. De Veber, M. Adams, M. Andrew et al. // Can. J. Neurol. Sci. - 1995. - № 22. - P. 21-24.

81. Carvalho, K. S. Arterial strokes in children / K. S. Carvalho, B. P. Garg // Neurol. Clin. - 2002. - Vol. 20, № 4. - P.1079-1100.

82. Cerebral sinovenous thrombosis in children / G. deVeber, M. Andrew, C. Adams et al. // N. Engl. J. Med. - 2001. - Vol. 345, № 6. - P.417-423.

83. Cerebrovascular disease in children under 16 years of age in the citi of Dijon, France: a study of incidence and clinical features from 1985 to1993 / M. Giroud, M. Lemesle, J. B. Gouyon et al. // J. Clin. Epidemiol. - 1995. - Vol. 48, № 11. - P. 1343-1348.

84. Chickenpox and stroke in childhood: a study of frequency and causation / R. Askalan, S. Laughlin, S. Mayank et al. // Stroke. - 2001. - Vol. 32, № 6. - P. 1257-1262.

85. Childhood stroke following varicella infection / A. L. Tian, E. Phelan, J. McMenamin // Ir Med J. - 2004. - Vol. 97, № 4. - P.120-121.

86. Ciccone, S. Ischemic stroke in infants and children: practical management in emergency / S. Ciccone, M. Cappella, C. Borgna-Pignatti // Stroke. Res. Treat. -2011. - Vol. 2011. - P. 736965.

87. Congenital prothrombotic disordes in children with peripheral venous and arterial thromboses / M. Albisetti, A. Moeller, K. Waldvogel et al. // Acta Haematol. -2007. - Vol. 117, № 3. - P. 149-155.

88. Dahlback, B. Advances in understanding pathogenic mechanisms of thrombophilic disorders / B. Dahlback // Blood. - 2008. - Vol. 112, № 1. - P. 1927.

90. Diagnosis and management cerebral venous thrombosis: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association. / American Stroke Association / G. Saposnik, F. Barinagarrementeria, R. D. Jr. Brown et al. // Stroke. - 2011. - Vol. 42, № 4. - P. 1158-1192.

91. Durand-Dubief, F. [Polymorphism of epilepsy associated with the A3243G mutation of mitochondrial DANN (MELAS): reasons for delayed diagnosis] / F. Durand-Dubief, P. Ryvlin, F. Mauguiere // Rev Neurol (Paris). - 2004. - Vol. 160, № (8-9). - P. 824-829.

92. Effect of the Pl(A2) alloantigen on the function of beta(3)-integrins in platelets / J. S. Bennett, F. Catella-Lawson, A. R. Rut et al. // Blood. - 2001. - Vol. 97, № 10. - P. 3093-3099.

93. Epidemiology and Outcomes of Arterial Ischemic Stroke in Children: The Canadian Pediatric Ischemic Stroke Registry / G. A. deVeber, A. Kirton, F. A. Booth et al. // Pediatr Neurol. - 2017. - Vol. 69. - P. 58-70.

94. F VII 10976 G>A, rs6046. [Электронный ресурс]. - WTSI / EBI, Ensembl. -2017. - Режим доступа: http://www.ensembl.org/Homo sapiens/ Variation/ Popu lation?db =core; r=13:113118345-13119345;v=rs6046; vdb= variation;vf =5783.

95. F XIII G>T, rs5985. [Электронный ресурс]. - WTSI / EBI, Ensembl. - 2017. -Режим доступа: http://www.ensembl.org/Homo sapiens /Variation/Population?db=core;r=6:6318062-6319062;v=rs5985;vdb= variation; vf=5722.

96. Factor V Leiden and antiphospholipid antibodies are significant risk factors for ischemic stroke in children / G. Kenet, S. Sadetzki, H. Murad et al. // Stroke. -2000. - Vol. 31, № 6. - P. 1283-1288.

97. Factor V Leiden and prothrombin gene G20210A mutation in children with cerebral thromboembolism / M. Bonduel, G. Sciuccati, M. Hepner et al. // Am J Hematol. - 2003. - Vol. 73, № 2. - P. 81-86.

98. Factor XIII, clot structure, thrombosis / Z. Bagoly, Z. Koncz, J. Harsfalvi et al. // Thromb Res. - 2012. - Vol. 129, № 3. - P. 382-387.

99. 99. Factor V Leiden and prothrombin 20210G>A [corrected] mutation and paediatric ischaemic stroke: a case-control study and two meta-analyses / R. Laugesaar, T. Kahre, A. Kolk et al. // Acta Paediatr. - 2010. - Vol. 99, № 8. -P. 1168-1174.

100. FGB -455 G>A, rs1800790. [Электронный ресурс]. - WTSI / EBI, Ensembl. -2017. - Режим доступа: http://www.ensembl.org/Homo sapiens /Variation/Population?db=core;r=4: 154562056-154563056;v=rs 1800790;vdb= variation;vf=1244839.

101. FII 20210 G>A, rs 1799963. [Электронный ресурс]. - WTSI / EBI, Ensembl. -2017. - Режим доступа: http://www.ensembl.org/Homo sapiens/Variation/ Explore?db=core;r=11: 46739005-46740005; v= rs1799963; vdb=variation; vf=1244089.

102. Frequency of factor II G20210A, factor V Leiden, MTHFR C677T and PAI-1 5G/4G polymorphism in patients with venous thromboembolism: Croatian case-control study / Z. Alfirevic, A.-M. Simundic, N. Nikolac et al. // Biochemia Medica. - 2010. - Vol. 20, № 2. - P. 229-235.

103. FV 1691 G>A, rs6025. [Электронный ресурс]. - WTSI / EBI, Ensembl. - 2017. - Режим доступа: http: //www. ensembl. org/ Homo_sapiens/Variation/ Explore?db=core;r=1:169549311-169550311;v=rs6025;vdb=variation;vf=5762.

104. Gabis, L. V. Time lag to diagnosis of stroke in children / L.V. Gabis, R. Yangala, N. J. Lenn // Pediatrics. - 2002. - Vol. 110, № 5. - Р. 924-928.

105. Gando, S. Microvascular thrombosis and multiple organ dysfunction syndrome / S. Gando // Crit Care Med. - 2010. - Vol. 38(2 Suppl). - P. S35-S42.

106. Ganesan, V. The aetiology, investigation and outcome of ischemic stroke in childhood / V. Ganesan // MD thesis. - London, 2004. - 345 р.

107. Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 7000 newborns from 16 areas world wide / B. Wilcken, F. Bamforth, Z. Li et al. // J Med Genet. - Vol. 40, № 8. - P. 619-625.

108. Geographic distribution of the 20210 G to A prothrombin variant / F. R. Rosendaal, C. J. Doggen, A. Zivelin et al. // Thromb Haemost. - 1998. - Vol. 79, № 4. - P. 706-708.

109. Gobron, C. Thrombose du sinus caverneux / C. Gobron, J-P. Guichard, H. Chabriat // Sang Thrombose Vaisseaux. - 2004. - Vol. 16, № 3. - P.130-138.

110. Gohil, R. The genetics of venous thromboembolism. A meta-analysis involving approximately 120,000 cases and 180,000 controls / R. Gohil, G. Peck, P. Sharma // Thromb Haemost. - 2009. - Vol. 102, № 2. - P.360-370.

111. Guzzetta, N. A. Principles of hemostasis in children: models and maturation / N.A. Guzzetta, B. E. Miller // Paediatr Anaesth. - 2011. - Vol. 21, № 1. - P. 3-9.

112. Health and Aging Chart book. National Center for Health Statistics (USA) / E. Kramarow, H. Lentzner, R. Rooks et al. - Hyattsville, 1999. - P.32-38.

113. High risk of thrombosis in patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance) / F. R. Rosendaal, T. Koster, J.P. Vandenbroucke et al. // Blood. - 1995. - Vol. 85, № 6. - P. 1504-1508.

114. Impact of thrombophilia on risk of arterial ischemic stroke or cerebral sinonenosus thrombosis in neonates and children: a systematic review and meta-analysis of observational studies / G. Kenet, l. K. Lutkhoff, M. Albisetti et al. // Circulation. - 2010. - Vol.121, № 16. - P. 1838-1847.

115. Influence of combined methionine synthase (MTR 2756A > G) and methylentetrahydrofolate reductase (MTHFR 677 C >T) polymorphisms to plasma homocysteine levels in Korean patients with ischemic stroke / O. J. Kim, S. P. Hong, J. Y. Ahn et al. // Yonsei Med. J. - 2007. - Vol. 48, № 2. - P. 201-209.

116. Inherited and acquired risk factors and their combined effects in pediatric stroke / S. Barreirinho, A. Ferro, M. Santos et al. // Pediatr Neurol. - 2003. - Vol. 28, № 2. - P. 134 -138.

117. Inherited thrombophilia is associated with deep vein thrombosis in a Colombian population / J. D. Torres, H. Cardona, L. Alvares et al. // Am J Hematol. - 2006. -Vol. 81, № 12. - P. 933-937.

118. Interaction between hyperhomocysteinemia, mutated methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) and inherited thrombophilic factors in recurrent venous thrombosis / M. B. Keijzer, M. den Heijer, H. J. Blom et al. // Thromb Haemost. - 2002. - Vol. 88, № 5. - P.723-728.

119. [Interactions between the MTHFR C677T and MTHFR A1298C mutations in ischaemic stroke] / Z. Szolnoki, F. Somogyvari, M. Szabo et al. // Ideggyogy Sz. - 2006. - Vol. 59, № 3-4. - P. 107-112.

120. Interrater reliability of an etiologic classification of ischemic stroke / C. J. Johnson, S. J. Kittner, R. J. Mc.Carter et al. // Stroke. - 1995. - Vol. 26, № 1. - P. 46-51.

121. ITGB3 1565 T>C, rs5918. [Электронный ресурс]. - WTSI / EBI, Ensembl. -2017. - Режим доступа: http://www.ensembl.org/Homo sapiens/ Variation/ Explore?db= core; r=17:47282864-47283864;v=rs5918; vdb=variation;vf=5655

122. ITGA2 807 C>T, rs1126643. [Электронный ресурс]. - WTSI / EBI, Ensembl. -2017. - Режим доступа: http://www.ensembl.org/ Homo_sapiens/Variation/ Explore?db=core;r=5:53051039-53052039;v=rs1126643; vdb= variation; vf=805394

123. Jacobs, M. L. Congenital Heart Surgery Nomenclature and Database Project: single ventricle / M. L. Jacobs, J. E. Jr Mayer // Ann Thorac Surg. - 2000. - Vol. 69 (4 Suppl). - P. 197-204.

124. Kirkham, F. Improvement or progression in childhood cerebral arteriopathies: current difficulties in prediction and suggestions for research / F. Kirkham // Ann Neurol. - 2006. - Vol. 59, № 4. - P. 580-582.

125. Kitther S. J. Stroke in children and young adults / S. J. Kittner, R. J. Adams // Curr Opin Neurol. - 1996. - Vol. 9, № 1. - Р. 53-56.

126. Klaassen, I. L. Manifestations and clinical impact of pediatric inherited thrombophilia / I. L. Klaassen, C. H. van Ommen, S. Middeldorp // Blood. -2015. - Vol. 125, № 7. - P.1073-1077.

127. Kujovich, J. L. Factor V Leiden thrombophilia / J. L. Kujovich // Genet Med. 2011. - Vol.13, № 1. - P. 1-16.

128. Lancellotti, S. Congenital prothrombin deficiency / S. Lancellotti, R. De Cristofaro // Semin Thromb Hemost. - 2009. - Vol. 35, № 4. - P. 367-381.

129. Matta, A. P. Cerebrovascular disorders in childhood: etiology, clinical presentation, and neuroimaging findings in a case series study / A. P. Matta, K. R. Galvao, B. S. Oliveira // Arg Neuropsiquiatr. - 2006. - Vol. 64, № 2A. - Р.181-185.

130. Medina, M. Roles of homocysteine in cell metabolism: old and new functions / M. Medina, J. L. Urdiales, M. I. Amores-Sánchez // Eur J Biochem. - 2001. - Vol. 268, № 14. - P. 3871-3882.

131. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and childhood stroke / D. C. Morita, A. Donaldson, R. J. Butterfield et al. // Pediatr Neurol. - 2009. -Vol. 41, № 4. - P. 247-249.

132. Mortality risk prediction by application of pediatric risk of mortality scoring system in pediatric intensive care unit / A. Khajeh, N. M. Noori, M. Reisi et al. // Iran J Pediatr. - 2013. - Vol. 23, № 5. - P. 546-550.

133. MTHFR C677T, rs 1801133. [Электронный ресурс]. - WTSI / EBI, Ensembl. -2017. - Режим доступа: http://www.ensembl.org/Homo sapiens/ Variation /Explore?db =core;r=1: 11795821-11796821;v=rs1801133; vdb=variation; vf=1245113.

134. MTHFR А1298С, rs 1801131. [Электронный ресурс]. - WTSI / EBI, Ensembl. - 2017. - Режим доступа: http://www.ensembl.org/Homo sapiens/ Variation/Explore?db=core;r=1: 11793919-

11794919;v=rs 1801131 ;vdb=variation;vf=1245111.

135. MTR A2756G, rs1805087. [Электронный ресурс]. - WTSI / EBI, Ensembl. -2017. - Режим доступа: http://www.ensembl.org/Homo sapiens /Variation/

Explore?db=core;r=5:7870360-7871360;v=rs1801394;vdb= variation;

vf=1245306.

136. MTRR A66G, rs 1801394. [Электронный ресурс]. - WTSI / EBI, Ensembl. -2017. - Режим доступа: http://www.ensembl.org/Homo sapiens/Variation/ Population?db=core;r=5: 7870360-7871360;v=rs 1801394;vdb= variation; vf=1245306.

137. Neurologic outcome in survivors of childhood artetial ischemic stroke and sinovenous thrombosis / G. A. de Veber, D. MacGregor, R. Curtis et al. // J Child Neurol. - 2000. - Vol. 15, № 5. - P. 316-324.

138. Ng, J. Expert opinion on emerging drugs in childhood arterial ischemic stroke / J. Ng, V. Ganesan // Expert Opin Emerg Drugs. - 2011. - Vol. 16, № 2. - P. 363372.

139. Numis, A. L. Arterial ischemic stroke in children: risk factors and etiologies / A. L. Numis, C. K. Fox // Curr Neurol Neurosci Rep. - 2014. - Vol. 14, № 1. - P. 422.

140. Outcome after ischaemic stroke in childhood / V. Ganesan, A. Hogan, N. Shack et al. // Dev Med Child Neurol. - 2000. - Vol. 42, № 7. - P. 455-461.

141. Paediatric arterial ischaemic stroke and cerebral sinovenous thrombosis in Denmark 1994-2006: a nationwide population-based study / R. Tuckuviene, A. L. Christensen, J. Helgestad et al. // Acta Paediatr. - 2011. - Vol. 100, № 4. - P. 543549.

142. PAI-1 4G/5G polymorphism and coronary artery disease risk: a meta-analysis / Z. Liang, W. Jiang, M. Ouyang et al. // Int J Clin Exp Med. - 2015. - Vol. 8, № 2. -P. 2097-210.

143. PAI-1 -675 5G>4G, rs1799889. [Электронный ресурс]. - WTSI / EBI, Ensembl. - 2017. - Режим доступа: http: //www. ensembl .org /Homo_sapiens/Variation/Population?db=core;r=7:101125930-101126930 ; v=rs 1799889; vdb=variation;vf= 1244023.

144. Perkins, Jr F. F. Jr. Heart, brain and mind: a case series of multifactorial ischemic strokes in children / Jr F. F. Perkins, I. J. Butler // J Child Neurol. - 2005. - Vol. 20, № 7. - P. 578-582.

145. Predictors of cerebral arteriopathy in children with arterial ischemic stroke: results of the International Pediatric Stroke Study / C. Amlie-Lefond, T. J. Bernard, G. Sebire et al. // Circulation. - 2009. - Vol. 119, № 10. - P. 1417-1423.

146. Price, D. T. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical perspective / D. T. Price, P. M. Ridker // Ann Intern Med. - 1997. -Vol. 127, № 10. - P. 895-903.

147. Quantification of risk factors for venous thromboembolism: a preliminary study for the development of a risk assessment tool / M. M. Samama, O. E. Dahl, D. J. Quinlan et al. // Haematologica. - 2003. - Vol. 88, № 12. - P. 1410-1421.

148. Quinn, M. J. Common variations in platelet glycoproteins: pharmacogenomic implications / M. J. Quinn, E. J. Topol // Pharmacogenomics. - 2001. - Vol. 2, № 4. - P. 341-352.

149. Repot of the National Institute of Neurological Disorders and Stroke workshop on perinatal and childhood stroke / J. K. Lynch, D. G. Hirtz, G. DeVeber et al. // Pediatrics. - 2002. - Vol. 109, № 1. - P. 116-123.

150. Risk of recurrent venous thromboembolism in patients with common thrombophilia: a systematic review / W. K. Ho, G. J. Hankey, D. J. Quinlan et al. // Arch Int Med. - 2006. - Vol.166, № 7. - P. 729-736.

151. Role of Thrombophilic Mutations in Childhood Cardiac and Great Vessel Thrombosis / B. Malbora, N. Ozbek, Z. Avci et al. // J Pediatr Sciencs. - 2014. -№ 6. - P. 1-9.

152. Satoh, S. Clinical survey of ischemic cerebrovascular disease in children in a district of Japan / S. Satoh, R. Shirane, T. Yoshimoto // Stroke. - 1991. - Vol. 2, № 5. - P. 586-589.

153. Schoenberg, B. S. Cerebrovascular disease in infants and children: a study of incidence, clinical features, and survival / B. S. Schoenberg, J. F. Mellinger, D. G. Schoenberg // Neurology. - 1978. - Vol. 28, № 8. - P. 763-768.

154. Significance of factor V, prothrombin, MTHFR, and PAI-1 genotypes in childhood cerebral thrombosis / E. Ozyurek, G. Balta, A. Degerliyurt et al. // Clin Appl Thromb Hemost. - 2007. - Vol. 13, № 2. - P. 154-160.

155. Stroke in children: coexistence of multiple risk factors predicts poor outcome / S. Lanthier, L. Carmant, M. David et al. // Neurology. - 2000. - Vol. 54, № 2. -P.371-378.

156. The 677T genotype of the common MTHFR thermolabile variant and fasting homocysteine in childhood venous thrombosis / H.G. Koch, P. Nabel, R. Junker et al. // Eur J Pediatr. - 1999. - Vol. 158 (Suppl 3). - P. S113-S116.

157. The PAI-1 4G/5G gene polymorphism and ischemic stroke: an association study and meta-analysis / J. Attia, A. Thakkinstian, Y. Wang et al. // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2007. - Vol. 16, № 4. - P. 173-179.

158. The Peadiatric Stroke Working Group. Stroke in childhood: clinical guidelines for diagnosis, management and rehabilitation / V. Ganesan, K. Chong, J. Evans et al. - Royal College of Physicians of London November, 2004. - 82 p.

159. The role of fibrinogen plasma levels, the - 455G>A fibrinogen and the factor XIII A subunit (FXIII-A) Val34Leu polymorphism in cancer-associated venous thrombosis / V. Tiedje, D. Dunkler, C. Ay et al. // Thromb Haemost. - 2011. -Vol. 106, № 5. - P. 908-913.

160. The vascular effects of Infection in Pediatric Scroke (VIPS) Study / H. J. Fullerton, M. S. Elkind, A. J. Barkovich et al. // J Child Neurol. - 2011. - Vol. 26, № 9. - P. 1101-1110.

161. Thrombophilia: clinical and laboratory assessment and management / J. A. Heit, C. S. Kithens, C. M. Kessler, B. A. Konkle. // Consultative Hemostasis and Thrombosis. - 3-rd ed. Philadelphia: Saunders Elsevier. - 2013. - P. 205-239.

162. Thrombophilia in the young / U. Nowak-Göttl, K. Kurnik, A. Krümpel et al. // Hamostaseologie. - 2008. - Vol.28, № 1-2. - P.16-20.

163. Towards a consensus-based classification of childhood arterial ischemic stroke / T. J. Bernard, M. J. Manco-Johnson, W. Lo et al. // Stroke. - 2012. - Vol. 43, № 2. - P. 371-377.

164. Trimmer, E. E. Methylenetetrahydrofolate reductase: biochemical characterization and medical significance / E. E. Trimmer // Curr Pharm Des. -2013. - Vol.19, № 14. - P. 2574-2593.

165. Yang, J. Y. Pediatric thrombophilia / J.Y. Yang, A. K. Chan // Pediatr Clin North Am. - 2013. - Vol. 60, № 6. - P. 1443-1462.