Клинические и некоторые патогенетические аспекты носительства генетического полиморфизма у больных острой и хронической ишемией головного мозга тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.11, доктор наук Страмбовская Наталья Николаевна

• Страмбовская Наталья Николаевна
• доктор наук
• 2019

Оглавление диссертации доктор наук Страмбовская Наталья Николаевна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ........................................................................................................................6

ВВЕДЕНИЕ..............................................................................................................................................................9

I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ..............................................................................................................................23

1.1 Цереброваскулярные заболевания: актуальность, эпидемиология, 23 классификация.....................................................................

1.1.1 Эпидемиология................................................................ 24

1.1.2 Классификация и клинические формы церебральной ишемии...... 27

1.2 Этиология, факторы риска и патогенез сосудистой церебральной 31 ишемии..............................................................................

1.2.1 Основные этиологические факторы сосудистой церебральной 31 ишемии.........................................................................

1.2.2 Основные механизмы развития и течения сосудистой 39 церебральной ишемии.......................................................

1.2.2.1 Взаимодействие форменных элементов крови при 49 сосудистых церебральных нарушениях............................

1.3 Генетический полиморфизм и цереброваскулярные 54 заболевания.........................................................................

1.3.1 Генетический полиморфизм, ассоциированный с нарушением 56 функционирования ренин-ангиотензин-альдостероновой системы

1.3.2 Генетический полиморфизм, ассоциированный с нарушением 61 липидного обмена............................................................

1.3.3 Генетический полиморфизм, ассоциированный с нарушением 65 фолатного обмена.........................................................

1.3.4 Генетический полиморфизм, ассоциированный с эндотелиальной 68 дисфункцией ..................................................................

1.3.5 Генетический полиморфизм, ассоциированный с процессами 73 межклеточной адгезии......................................................

1.3.6 Генетический полиморфизм, ассоциированный с нарушением 83 нейротрофической функции...............................................

1.3.7 Роль ген-генных взаимодействий в развитии церебральной 86 ишемии..........................................................................

1.4 Резюме............................................................................... 90

II МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ....................................................... 91

2.1 Материалы исследования: ....................................................... 91

2.2.1 Характеристика групп клинического сравнения..............................................92

2.2.1.1 Характеристика группы больных ишемическим инсультом 92 (ИИ)........................................................................

2.2.1.2 Характеристика группы больных хронической ишемией 97 головного мозга (ХИГМ)..............................................

2.2.1.3 Характеристика группы контроля (КГ)........................................................99

2.3 Методы исследования........................................................................................................................101

2.3.1 Клинические методы исследования..............................................................................101

2.3.2 Инструментальные методы исследования..............................................................103

2.3.3 Лабораторные методы исследования..........................................................................104

2.3.3.1 Оценка адгезивно-агрегационных свойств форменных 104 элементов крови.........................................................

2.3.3.1.1 Определение и подсчёт лейкоцитарно-эритроцитарных, эритроцитарно-тромбоцитарных и лейкоцитарно- 105 тромбоцитарных агрегатов.....................................

2.3.3.1.2 Определение и подсчёт лимфоцитарно- 105 тромбоцитарных агрегатов.....................................

2.3.3.1.3 Исследование агрегации тромбоцитов................................................105

2.3.3.2 Молекулярно-генетические исследования................................................106

2.4 Статистическая обработка материала..................................................................................112

III РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ..........................................115

3.1 Факторы риска и клинические особенности в группах наблюдения.. 115

3.1.1 Факторы риска и клинические особенности в группе с Ц5 ишемическим инсультом....................................................

3.1.1.1 Анализ факторов и клинических особенностей в ц£ соответствии с патогенетическим подтипом инсульта.........

3.1.1.2 Анализ факторов и клинических особенностей в 126 соответствии с тяжестью инсульта.................................

3.1.1.3 Анализ факторов и клинических особенностей в 126 соответствии с повторностью инсульта............................

3.1.1.4 Анализ факторов риска в соответствии с восстановлением 128 по шкале Бартел к 21 дню заболевания.............................

3.1.2 Факторы риска и клинические особенности в группе с 131 хронической ишемией головного мозга..................................

3.1.2.1 Анализ факторов и клинических особенностей в

соответствии с патогенетическим подтипом хронической 133 ишемии головного мозга..............................................

3.1.3 Факторы риска и клинические особенности у наблюдаемых 135 контрольной группы..........................................................

3.1.4 Сравнительный анализ клинических особенностей групп 136 наблюдения.....................................................................

3.2 Генетический полиморфизм у больных сосудистой церебральной 138 ишемией..............................................................................

3.2.1 Генетический полиморфизм у больных ишемическим 138 инсультом.......................................................................

3.2.1.1 Генетический полиморфизм у больных ишемическим инсультом различного возраста, пола и этнической 150 принадлежности.........................................................

3.2.1.2 Генетический полиморфизм у больных разными 169 патогенетическими вариантами ишемического инсульта......

3.2.1.3 Генетический полиморфизм как предрасполагающий фактор тяжести ишемического инсульта, его повторного риска и 183 нарушения социализации после острого нарушения

мозгового кровообращения..........................................

3.2.2 Генетический полиморфизм у больных хронической ишемией 208 головного мозга...............................................................

3.2.2.1 Генетический полиморфизм у больных разными

патогенетическими вариантами хронической ишемии 218 головного мозга.........................................................

3.2.3 Резюме.......................................................................... 234

3.3 Адгезия и агрегация форменных элементов крови при 237 цереброваскулярной патологии................................................

3.3.1 Агрегационная активность форменных элементов крови у 238

больных ишемическим инсультом........................................

3.3.1.1 Формирование межклеточных агрегатов (ЛЭА, ЛейТА (в

том числе ЛТА) и ЭТА) в крови у больных ишемическим 238 инсультом..................................................................................

3.3.1.1.1 Агрегация форменных элементов крови и генетический 240 полиморфизм адгезивных молекул............................

3.3.1.1.2 Агрегация форменных элементов крови и клиническая 244 характеристика ишемического инсульта....................

3.3.1.2 Агрегационная активность тромбоцитов в крови у больных 254 ишемическим инсультом..............................................

3.3.1.2.1 Агрегационная активность тромбоцитов и генетический 256 полиморфизм молекул адгезии...............................

3.3.1.2.2 Агрегационная активность тромбоцитов с учетом 259 клинической характеристики ишемического инсульта...

3.3.2 Агрегационная активность форменных элементов крови у 263

больных хронической ишемией головного мозга......................

3.3.2.1 Формирование агрегатов (ЛЭА, ЛейТА (в том числе ЛТА) и ЭТА) в крови у больных хронической ишемией головного 263 мозга.......................................................................

3.3.2.1.1 Агрегация форменных элементов крови и генетический 264 полиморфизм адгезивных молекул.........

3.3.2.1.2 Агрегация форменных элементов крови и клинические особенности хронической ишемии головного 267 мозга.................................................................

3.3.2.2 Агрегационная активность тромбоцитов у больных 271 хронической ишемией головного мозга.........

3.3.2.2.1 Агрегационная активность тромбоцитов и генетический 272 полиморфизм молекул адгезии................................

3.3.2.2.2 Агрегационная активность тромбоцитов и клиническая характеристика хронической ишемии головного 274 мозга.................................................................

3.3.3 Резюме........................................................................... 276

3.4 Клинический пример............................................................... 277

3.5 Концептуальные схемы патогенетического обоснования носительства генетического полиморфизма у больных церебральной 283 ишемией.............................................................................

IV ОБСУЖДЕНИЕ..................................................................... 285

ЗАКЛЮЧЕНИЕ....................................................................................................................................................317

ВЫВОДЫ......................................................................................................................................................................321

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ............................................. 326

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................................................................................327

БЛАГОДАРНОСТИ..........................................................................................................................................380

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

а.к. Аминокислоты

АГ Артериальная гипертензия

АД Артериальное давление

АПФ (АСЕ) Ангиотензин превращающий фермент

АТ ДОТ) Ангиотензин

АТИ Атеротромботический инсульт

БА Болезнь Альцгеймера

БМС Болезнь мелких (малых) сосудов

ГАМК Гамма-аминомасляная кислота

ГГЦ Гипергомоцистеинемия

ГМК Гладкомышечные клетки

ГЦ Гомоцистеин

ГЭБ Гематоэнцефалический барьер

ДНК Дезоксирибонуклеиновая кислота

ИА Индекс атерогенности

ИБС Ишемическая болезнь сердца

ИИ Ишемический инсульт

ИМ / ОКС Инфаркт миокарда / острый коронарный синдром

ИМТ Индекс массы тела

ИТАП-1 (РА1-1) Ингибитор тканевого активатора плазминогена

кДА Килодальтон

КТ Компьютерная томография

ЛейТА Лейкоцитарно-тромбоцитарные агрегаты

ЛИ Лакунарный инсульт

ЛПВП Липопротеиды высокой плотности

ЛПНП/ЛПОНП Липопротеиды низкой/очень низкой плотности

ЛТА Лимфоцитарно-тромбоцитарные агрегаты

ЛЭА Лейкоцитарно-эритроцитарные агрегаты

МА Мерцательная аритмия

МАГ Магистральные артерии головы

мРНК Матричная рибонуклеиновая кислота

МРТ Магнитно-резонансная томография

НАБИ Национальная ассоциация по борьбе с инсультом

ОНМК Острое нарушение мозгового кровообращения

ОР (RR) Относительный риск

ОШ (OR) Отношение шансов

РААС Ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СД Сосудистая деменция

СД2 Сахарный диабет 2 типа

ССЗ Сердечно-сосудистые заболевания

т.п.о. Тысяч пар оснований

ТГ Триглицериды

ТИА Транзиторная ишемическая атака

ФЭК Форменные элементы крови

vt/гга/г/тт^ Хроническая ишемия головного мозга / Дисциркуляторная ХИГ М/ДЭ ,

энцефалопатия

ХС Холестерин

ЦВЗ Цереброваскулярные заболевания

ЭАГ Эссенциальная артериальная гипертензия

ЭТ (END) Эндотелин

ЭТА Эритроцитарно-тромбоцитарные агрегаты

AGTR1 Рецептор к ангиотензину 1

ApoC3 Аполипопротеин С3

ApoE Аполипопротеин Е

BNDF Нейротрофический фактор мозга

CADASIL Церебральная аутосомно-доминантная артериопатия с

субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией

CDT Тест рисования часов

CNV Вариации числа копий

DSM-IV Руководство по диагностике и статистике психических

расстройств американской психиатрической ассоциации

eNOS (NOS3) Эндотелиальная синтаза оксида азота

GNTF Глиальный нейротрофический фактор

HDRC Шкала Гамильтон

HWE Равновесие Харди-Вайнберга

iNOS (NOS2) Индуцибельная синтаза оксида азота

ITGA2 Интегрин а2

ITGB3 Интегрин в3

MELAS Митохондриальная энцефалопатия с лактат-ацидозом и

инсультоподобными эпизодами

MHIS Шкала Хачинского (модифицированная)

MTHFR Метилентетрагидрофолатредуктаза

MMSE Краткая шкала оценки психического статуса

MTR Метионинсинтаза

MTRR Редуктаза метионинсинтазы

NINDS-AIREN Критерии диагностики сосудистой деменции,

разработанные рабочей группой NINDS-AIREN

NMDA Ионотропный рецептор глутамата, селективно

связывающий ^метил^-аспартат

nNOS (NOS1) Нейрональная синтаза оксида азота

PON1 Параоксоназа 1

SELE Селектин Е

SELP Селектин Р

SNP Однонуклеотидный полиморфизм

TF Тканевой фактор

TMT Тест слежения

TOAST Патогенетическая классификация ишемических инсультов

VNTF Васкулоэндотелиальный трофический фактор

vWF Фактор Виллебранда

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинические и некоторые патогенетические аспекты носительства генетического полиморфизма у больных острой и хронической ишемией головного мозга»

ВВЕДЕНИЕ

Сосудистые заболевания головного мозга являются ведущей причиной инвалидизации взрослого населения в мире и представляют собой важный фактор возрастных когнитивных нарушений и деменции [20,42,66,104,191,196]. Церебральный инсульт в США, в странах Европы и в Российской Федерации является одной из ведущих по частоте причиной смертности населения [220,468]. Более того, по прогнозам ВОЗ, к 2030 г. число умерших от инсульта в мире превысит 7,8 млн. человек [54,192]. Сегодня общая сумма прямых расходов на инсульт с учетом новых случаев в России составляет 63,4 млрд. руб. [56]. В целом, около 304 млрд. руб. ВВП страны уходит на непрямые расходы из-за ранней смертности, инвалидности и временной нетрудоспособности населения [57]. Еще одна из нозологических форм - хроническая недостаточность мозгового кровообращения по данным профилактических осмотров населения выявляется в 20-30% случаев у лиц трудоспособного возраста [137] и регистрируется не менее чем у 700 человек на 100 тыс. населения в России ежегодно [67]. Таким образом, существующая неудовлетворенность результатами современного состояния проблемы цереброваскулярных нарушений приводит к необходимости более детально изучать механизмы их этиопатогенеза [188,190,193].

Сосудистые заболевания головного мозга относятся к мультифакториальным заболеваниям, и известные модифицируемые факторы риска не всегда в полной мере объясняют развитие острой и хронической цереброваскулярной патологии, особенно при возникновении этих состояний в молодом и среднем возрасте. Данные, полученные при исследовании близнецов и семейных случаев, показывают, что генетическая предрасположенность к цереброваскулярной патологии имеет не менее важное значение [195,328]. Так, эпидемиологические исследования свидетельствуют об увеличении риска развития инсульта на 30-76% при наличии положительного семейного анамнеза, особенно в молодом возрасте (25-49 лет) [136]. Поэтому выявление лежащих в основе взаимодействия внешних факторов риска с генами

предрасположенности, молекулярных механизмов, способствующих риску инсульта, имеют возрастающий интерес [328].

Уже сегодня достижения в исследовании генома человека позволяют выявить взаимосвязь между отдельными мутациями в генах (полиморфизм) и предрасположенностью к различным видам патологии. В полногеномных ассоциативных исследованиях (GWAS) в отношении почти 300 болезней и признаков показаны достоверные ассоциации с более 8900 SNP. И тем не менее на сегодняшний день биологический смысл этих генетических вариантов остаётся малоизученным [152]. Также, генетические особенности индивида в значительной мере определяются его принадлежностью к определенному географическому региону, этнической группе, популяции [175]. Кроме того, исследователи пришли к выводу, что с большой долей вероятности наследуемыми являются и основные факторы риска цереброваскулярной патологии, такие как артериальная гипертензия, гипергликемия, гиперхолестеринемия и некоторые другие [164]. Из генетических факторов моногенные формы («менделевские» заболевания) предрасполагают к инсульту лишь в 5 % случаев (CADASIL, MELAS, серповидно-клеточная анемия, гомоцистинурия, болезнь Фабри и т.д., а также синдромальные состояния, такие как фиброзно-мышечная дисплазия или амилоидоз), в большинстве же наблюдений роль играет полиморфизм генов, ответственных за поражение сосудистой стенки [164,292,389]. Сегодня выделяют более 2300 генетических полиморфных кандидатов, так или иначе ассоциированных с инсультом [328,389]. Потенциально ответственными за риск развития цереброваскулярных катастроф принято считать несколько групп генов-кандидатов, которые показали свою предрасположенность в отношении факторов риска сосудистых заболеваний головного мозга: гены, кодирующие выработку компонентов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС); гены, кодирующие выработку ферментов или транспортных белков, участвующих в метаболизме липидов; гены, кодирующие выработку факторов гемостаза; гены, регулирующие функцию эндотелия [329,389]. Чаще всего исследования

базируются на подходе поиска гена-кандидата и его ассоциации в случае-контроль или когортных исследованиях с последующим установлением степени риска его носительства для инсульта, однако, это не дает полноценной картины межгенных и мультигенных взаимодействий и не объясняет разноречивость множества исследований, посвященных этому вопросу [42,145,324]. Кроме этого, совсем немного исследований посвящено генетически опосредованному обоснованию патофизиологических реакций сосудистой патологии мозга, в частности состоянию и реагированию системы гемостаза, включая взаимодействие форменных элементов крови в острейший и восстановительный периоды ишемического инсульта, а также при хронической ишемии головного мозга [161,288]. В то же время эти сведения могут изменить патофизиологическое понимание проблемы, с реализацией качественно других терапевтических и профилактических мероприятий.

Степень разработанности темы исследования

В международных базах данных PubMed, Medline, SNPedia и многих других сегодня можно найти тысячи исследований, посвященных предикторному влиянию носительства генов предрасположенности на развитие ишемического инсульта и хронической ишемии головного мозга. В публикациях представлены все интересующие нас полиморфные варианты: AGT rs4762 и AGT rs699 [153,413], AGTR1 rs5186 [452,237,456], ACErs34340 [216,235,236,247], Gpla rs1126643 [219,406,420], Gpllla rs5918 [297,409], GpIfia rs2243093 [258,420,421], P2RY12-H1>H2 (C139T,T74C,G52T,ins801) [245,410], SELE-128 rs5361 и SELE rs5355 [251,306,350,438], FRfi rs1800790 [212,313,314,333,359], MTHFR rs1801133 и MTHFR rs1801131 [255,256, 257,373,385,386,434], MTR rs1805087 и MTRR rs1801394 [386], PON1 rs662 [263,379,401,403,423,459,], ApoE rs769452 [229,230,232,249,384], NOS1 rs41279104 [254,472], NOS3 rs2070744 [395], END1 rs5370 [305,414,483], PAI-1 rs1799768 [399,408,465], CNTF rs55890 [300,484], VEGF-A rs13450612 [244,366,417,477], а также их комплексы [213,223,234, 248,284,292,324,328,428,334,343,348,355,369,372,404,416,419,421,439,462,472,

483], так или иначе связанные с развитием ОНМК. В эпоху полногеномного секвенирования многие говорят не только об ассоциации заболевания с SNP, а рассматривают в качестве предикторов патологии локусы хромосом [75,285,362,330,352,376,440]. Однако на сегодняшний день мало исследований, посвященных суммарному эффекту нескольких генов, их связи, а также воздействию носительства генетического полиморфизма на патофизиологические аспекты острой и хронической цереброваскулярной патологии [129,161,195], или наоборот, изучению патофизиологических механизмов с позиции их генетической предикции, такого, например, как эндогенная межклеточная кластеризация форменных элементов крови. Данный феномен исследовался у больных с заболеваниями сердечно-сосудистой системы [51,64,73], страдающих сахарным диабетом [42]. Немного, преимущественно отечественных публикаций, посвящены вопросу адгезии форменных элементов крови у больных инсультом [126,125,180,181]. Тем не менее, решение этого вопроса имеет не только теоретическое, но и важное практическое значение, так как дает возможность объективно оценить тяжесть патологического процесса, прогнозировать развитие осложнений и, следовательно, предпринимать меры для их превентивной профилактики.

Цель исследования: Изучить клиническое, прогностическое и патогенетическое значение носительства аллельного полиморфизма генов предрасположенности и их комбинаций у больных острой и хронической сосудистой церебральной ишемией.

Задачи исследования:

1. Установить и сравнить основные модифицируемые и немодифицируемые факторы риска развития сосудистой церебральной ишемии у больных ишемическим инсультом и хронической ишемией головного мозга, в том числе с учетом возраста и этнической принадлежности.

2. Оценить частоту носительства полиморфных вариантов генов, регулирующих функцию эндотелия, межклеточную адгезию, артериальное давление, липидный, фолатный обмен и трофическую функцию, и их комбинаций у больных атеротромботическим и лакунарным подтипами ишемического инсульта, хронической ишемией головного мозга, в том числе с учетом пола, возраста и этнической принадлежности.

3. Определить связь между носительством полиморфных вариантов генов, регулирующих функцию эндотелия, межклеточную адгезию, артериальное давление, липидный и фолатный обмен и трофическую функцию, и их комбинаций с патогенетическими подтипами ишемического инсульта и хронической ишемией головного мозга, а также оценить влияние носительства на основные клинические характеристики заболевания.

4. Исследовать степень, длительность, клинико-прогностическое и патогенетическое значение агрегации форменных элементов в периферической крови у больных атеротромботическим и лакунарным подтипами ишемического инсульта и хронической ишемией головного мозга с учетом патогенетических вариантов и клинических характеристик заболевания.

5. Изучить влияние носительства полиморфных вариантов генов адгезинов на спонтанную и индуцированную агрегацию тромбоцитов крови у больных атеротромботическим и лакунарным подтипами ишемического инсульта и хронической ишемией головного мозга с учетом патогенетических вариантов и клинических характеристик заболевания.

6. Выявить ассоциацию между носительством генетического полиморфизма и адгезивно-агрегационной функцией форменных элементов крови при развитии гемоциркуляторных нарушений у больных атеротромботическим и лакунарным подтипами ишемического инсульта и хронической ишемией головного мозга.

Научная новизна:

1. Впервые изучено и проанализировано влияние носительства 26-ти изучаемых полиморфных генетических вариантов 23-х генов, в том числе их комбинаций, на развитие сосудистых церебральных расстройств (ишемический инсульт, хроническая ишемия головного мозга) в Забайкальской популяции. Установлено, что среди пациентов с ишемическим инсультом чаще, чем в контрольной группе, отмечается носительство: SELE-128*Рго, SELP- 1087*А, ApoC3-3238*G, АроЕ-3100*С, NOS3-786*T аллелей, а также SELE-128$ег/РгохАО£1-84А/А двухлокусной модели. В группе больных хронической ишемией головного мозга чаще, чем в контрольной группе, выявляются: GpIa-807*Т, GpIIIa-1565*С, SELE-128*Pro, SELE-554*Phe, FGв-455*А, NOS1-84*A, CNTF-Ш*A аллели и SELE -128Pro/SerxNOS1-84а/ОхАроЕ-3100Т/Т-комплекс.

2. Впервые на модели индивидуального и общего (суммарного) генетического индекса (Ю1 и 001) показано, что пациенты с ишемическим инсультом и с хронической ишемией головного мозга отличаются от контрольной группы не только качественными показателями полиморфных маркеров, но и количеством минорных аллельных вариантов, оказывающих в совокупности взаимодополняющий рисковый эффект, усиливающийся при сочетании с модифицируемыми факторами, например, курением.

3. Впервые на 26 изученных полиморфизмах генов описаны маркеры и комбинации генов, ассоциированные с различными патогенетическими вариантами ишемического инсульта. Установлено, что у больных с атеротромботическим инсультом чаще встречаются GpIa-807*Т, АроСЗ-3238*0, MTHFR- 1298*С и SELE-128*Ser/ProxFRb-455*G/AxNOS1-84*G/A-комплекс. В свою очередь, при лакунарном инсульте чаще выявляются - AGT-521Т, NOS3-786T и PAI-1675/5G/4GxNOS3-786T/ТxNOS1-84G/AxVEGF-A-2578А/С -комплекс.

4. Впервые на 26 изученных полиморфизмах описаны генетические маркеры и комбинации генов, ассоциированные с различными патогенетическими

вариантами хронической ишемии головного мозга. Установлено, что у пациентов с ХИГМ вследствие поражения магистральных сосудов чаще регистрируются: Gp/a-807*Т, GpШa- 1565*С, SELE-554*Phe, SELE-128*Pro, АроЕ-3100*С аллели и двулокусная модель Gp///a-1565*T/CxCNTF-103*G/A. Для больных с ХИГМ вследствие поражения сосудов малого диаметра чаще выявляются следующие варианты: Gp/a-807*Т, GpШa- 1565*С, SELE-554*Phe, ££ХЕ-128*Рго, NOS1-84*A, FGfi-455*A аллели, а также комплекс генотипов SELE - 128Ser/Ser xMTHFR-677С/C xNOS1 -84А/А.

5. Впервые определено, что у больных церебральной ишемией, в большей степени на фоне «болезни крупных сосудов», в крови значительно увеличивается кластерообразование из различных форменных элементов крови, являющееся одним из механизмов нарушения гемоциркуляции. Увеличение лейкоцитарно-эритроцитарных и лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов > 1,0*109/л крови у больных в первые сутки ишемического инсульта ассоциируется с высокой летальностью в последующем.

6. Впервые описана общая ось патогенеза церебральной ишемии: SNP генов адгезивных молекул - адгезивные и агрегационные свойства форменных элементов крови - циркуляторные расстройства головного мозга. У всех пациентов с церебральной ишемией нами отмечена зависимость степени межклеточной эндогенной кластеризации форменных элементов крови от носительства полиморфизма генов адгезивных молекул. Установлено, что количество лейкоцитарно-эритроцитарных агрегатов и лейкоцитарно-тромбоцитарных агрегатов имеет положительную ассоциацию с носительством Gp/a-807*T, Gp///a- 1565*С, SELE-554*Phe и P2RY12*H2 аллелей. Формирование эритроцитарно-тромбоцитарных агрегатов положительно коррелирует с носительством Gp/fia-434*T и FGfi-455*A аллелей. Впервые показано, что, по данным анализа общего (суммарного) генетического индекса для формирования всех видов агрегатов, имеет значение совокупное количество минорных аллелей генов адгезинов в геноме.

Теоретическая и практическая значимость:

В ходе молекулярно-генетического исследования установлены новые данные о распространенности 26 аллельных вариантов 23 генов молекул регуляции сосудистого тонуса, тромбоцитарных рецепторов и молекул адгезии, ферментов фолатного цикла, липид-транспортных молекул, ростовых факторов у здоровых и больных ишемическим инсультом и хронической ишемией головного мозга в открытой популяции Забайкальского края. В научной работе обнаружена и описана общая ось патогенеза церебральной ишемии: SNP генов адгезивных молекул - адгезивные и агрегационные свойства форменных элементов крови - циркуляторные расстройства головного мозга.

Результаты исследования позволяют уточнить клинико-прогностическую и патофизиологическую роль носительства генетического полиморфизма для реализации церебральной ишемии, в том числе и для различных патогенетических вариантов заболевания, различных его характеристик. Так, полученные данные дают возможность оценить и предсказать имеющий прогностическую ценность для течения заболевания феномен эндогенной межклеточной кластеризации форменных элементов крови с точки зрения генетической предикции, что позволит в будущем улучшить диагностические и внести вклад в превентивные профилактические и терапевтические мероприятия у больных - носителей определенного аллельного полиморфизма.

Выявленный в ходе исследования предиктивный в отношении как острой, так и хронической ишемии головного мозга двухлокусный комплекс SELE rs5361 xNOS1rs41279104 может быть применен в качестве диагностического критерия для оценки риска развития цереброваскулярного заболевания. Предложенная модель расчета генетического индекса (индивидуального и общего) может использоваться как количественный показатель совокупного предиктивного эффекта носительства полиморфизма определенной генной сети в конкретной популяции и (или) у конкретного больного для оценки риска развития осложнений и решения вопроса о превентивной как первичной, так и вторичной профилактики цереброваскулярной патологии. Выявленные сведения

о наличии SNP могут быть включены в генетический паспорт индивидуумов и совместно с другими полиморфизмами генов использоваться для прогнозирования циркуляторных нарушений головного мозга.

Методология и методы исследования:

В работе с исследуемыми лицами соблюдались этические принципы, предъявляемые Хельсинской Декларацией Всемирной Медицинской Ассоциации (WMAD of Helsinki 1964, в редакции, Бразилия, октябрь 2013) и «Правилами клинической практики в Российской Федерации», утвержденными Приказом Минздрава РФ от 19.06.2003 г. № 266. Этическая экспертиза диссертационной работы проведена на заседании локального этического комитета от 6 ноября 2009 года (протокол № 2).

Методом сплошной выборки в период с 2009 по 2013 год в исследование были включены пациенты, которые, согласно нозологическим формам (критерии МКБ-10), распределялись в несколько групп наблюдения:

1. Группа с ишемическим инсультом (ИИ) включала 330 больных ишемическим инсультом (162 (49,1%) мужчин и 168 (50,9%) женщин) в возрасте 62,0±9,5 лет. Все наблюдаемые находились на стационарном лечении в отделении неврологии, а позднее, с 2013 года, в региональном (ГУЗ ККБ) и первичном (ГУЗ ГКБ №1) сосудистых центрах г. Чита.

По этнической принадлежности (на основании самоопределения с учетом фенотипа и данных о предках до третьего колена) определили: ИИ.рус. -больные русской этнической группы - 196 (59,4%) человек; ИИ.бур. - больные бурятской этнической группы - 111 (33,6%) человек; 23 (7%) пациента не имели четкого представления о своей национальности.

По возрасту среди пациентов выделили: ИИ.55< - исследуемые до 55 лет с первичным (повторным) ишемическим инсультом - 62 (18,8%) пациента; ИИ.-55-исследуемые старше 55 лет с первично наблюдаемым инсультом - 110 (33,3%) больных.

Нами выделены две патогенетически различные подгруппы наблюдения: пациенты с признаками атеротромботического инсульта (АТИ) - 182 (55,2%) больных; пациенты с признаками лакунарного инсульта (ЛИ) - 148 (44,8%) больных.

Все больные по степени тяжести (шкала NIHSS) инсульта были разделены на три группы: легкий ИИ - легкая степень тяжести, до 5 баллов включительно, 118 (35,8%) больных; среднетяжелый ИИ - средняя степень тяжести, от 6 до 15 баллов, 130 (39,4%) пациентов; тяжелый ИИ - тяжелая степень тяжести, более 16 баллов, 68 (20,6%) лиц, также в третью группу были включены 14 (4,25%) пациентов с летальным исходом заболевания.

Выжившие к 21 суткам пациенты по уровню бытовой активности и социализации (шкала Бартел) были разделены также на три группы: ИИ. -91 - 79 (23,9%) больных с оценкой от 91 до 99 баллов; ИИ.61-90 - 149 (45,2%) пациентов с оценкой от 61 до 90 баллов; ИИ. -60 - 102 (30,9%) больных с оценкой 60 баллов и менее - (88 (86,3%) пациентов), а также летальные случаи (14 (13,7%) пациентов).

2. Группа с хронической ишемией головного мозга (ХИГМ) состояла из 310 больных хронической ишемией головного мозга П/Ш ст. (дисциркуляторной энцефалопатией) (115 (37,1%) мужчин и 195 (62,9%) женщин), в возрасте 62,9±10,0 лет.

Для выявления патогенетических особенностей, все наблюдаемые были разделены на 2 группы: ХИГМ.крупн. - 118 (38,1%) больных, признаки ХИГМ у которых проявились и прогрессировали на фоне гемодинамически значимого поражения магистральных артерий шеи и головы, в том числе после одного или нескольких асимптомных эпизодов ОНМК, подтвержденных методами нейровизуализации; ХИГМ.мелк. - 192 (61,9%) больных, признаки ХИГМ у которых проявились без четкого указания на начало заболевания с признаками церебральной микроангиопатии (болезнь малых сосудов).

3. Контрольную группу (КГ) составили 200 практически здоровых резидентов Забайкальского края (72 (36%) мужчин и 128 (64%) женщин) соответствующего возраста (51,2±11,4 года, р>0,05).

По этнической принадлежности (на основании самоопределения с учетом фенотипа и данных о предках до третьего колена) они были разделены: КГ.рус.

- 129 (64,5%) наблюдаемых, определяющих себя как русские; КГ.бур. - 59 (29,5%) наблюдаемых, определяющих себя как буряты; 12 (6%) человек затруднялись определить этническую принадлежность.

Кроме этого, нами выделены 2 возрастные группы: КГ.^40 - лица моложе 40 лет (включительно) - 56 (28%) человек; КГ.>40 - лица старше 40 лет - 144 (72%) человек.

Для реализации поставленных задач использовались клинические, инструментальные, лабораторные и статистические методы исследования.

Молекулярно-генетическое тестирование, исследование гемостаза, феномена межклеточной адгезии и гомоцистеина проводились в период с 2008 г. по 2013 г. в лаборатории молекулярной генетики, лаборатории физиологии и патологии гемостаза и лаборатории клинической и экспериментальной биохимии и иммунологии НИИ молекулярной медицины ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Минздрава России (ректор

- Заслуженный врач РФ, д.м.н., профессор А.В. Говорин).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ишемический инсульт и хроническая ишемия головного мозга -мультифакториальные заболевания, в развитии которых наряду с модифицируемыми факторами риска существенную играет роль генетическая предрасположенность. В патогенезе ишемии головного мозга имеет значение не только качество полиморфных генетических маркеров, но и количество рисковых аллелей в геноме, оказывающих в совокупности аддитивный эффект.

2. Различные патогенетические подтипы острой (лакунарный и атеротромботический инсульт) и хронической (на фоне «болезни крупных сосудов» и на фоне микроангиопатии) ишемической болезни головного мозга ассоциированы с различными генетическими маркерами и (или) их сочетаниями. Носительство генетического полиморфизма в совокупности с модифицируемыми факторами риска влияет на течение и прогноз заболевания, степень восстановления неврологических функций и риск повторного сосудистого события.

3. У пациентов в большей мере с атеротромботическим, чем лакунарным ишемическим инсультом в первые сутки от начала заболевания и у больных хронической ишемией головного мозга в крови выявляется значительное увеличение межклеточных агрегатов, вовлеченных в механизмы нарушения церебральной гемоциркуляции. Выраженность, интенсивность и продолжительность взаимодействия форменных элементов крови имеют клинико-прогностическое значение.

4. У больных ишемическим инсультом и хронической ишемией головного мозга отмечена зависимость степени эндогенной агрегации форменных элементов крови от носительства минорных аллелей полиморфизма генов адгезивных молекул, характеризующая общее патогенетическое звено церебральной ишемии: носительство рисковых аллелей полиморфизмов генов адгезивных молекул - индукция эндогенной адгезии и агрегации форменных элементов крови - нарушение церебральной циркуляции.

Внедрение в практику:

Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедрах патологической физиологии, неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики, кафедры терапии ФПК и ППС ФГБОУ ВО ЧГМА МЗ РФ, а также в лечебно-диагностическую работу Регионального сосудистого центра ГАУЗ «Краевая клиническая больница» г. Чита.

Степень достоверности и апробация диссертации:

О достоверности результатов свидетельствует достаточно объемный материал исследования (330 больных ишемическим инсультом, 310 больных ХИГМ II/III стадии, 200 практически здоровых лиц), а также использование адекватных методов статистического анализа.

Результаты исследования доложены на Всероссийской научно-практической конференции "Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечнососудистой хирургии" (с международным участием), Москва, 2009 г., 2011 г.,

2013 г., 2015 г., 2016 г.; Краевой научно-практической конференции «Актуальные вопросы ангионеврологии», Чита, 2011 г.; Российской научно-практической конференции «Нарушения мозгового кровообращения: диагностика, профилактика, лечение», Иркутск, 2011 г.; Региональной межвузовской научно-практической конференции молодых учёных «Медицина завтрашнего дня», Чита, 2012 г., 2013 г.; Всероссийской Байкальской научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицины», Иркутск, 2012 г.; Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвящённой 60-летию ЧГМА, «Актуальные проблемы клинической и экспериментальной медицины», Чита, 2013 г.; IX региональной научно-практической конференции Родинские чтения «Актуальные вопросы неврологии с обсуждением смежных вопросов психиатрии», Северск, 2013 г.; VIII Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молекулярная диагностика-2014», Москва, 2014 г.; III Российском международном конгрессе «Цереброваскулярная патология и инсульт», Казань,

2014 г.; Международном конгрессе, посвященном всемирному дню инсульта, 2017 г.; Всероссийской конференции с международным участием «Болезни мозга: от изучения механизмов к диагностике и лечению», Москва, 2018 г.; а также: XIth European Symposium on platelet and granulocyte immunobiology, Beaune Congress Centre, 2010 г.; XXXIII World Congress of the International society of hematology, Jerusalem Israel, 2010 г.; 23rd Biennial International Congress in

Thrombosis, Valencia-Spain, 2014 г.; 3rd Congress on «Controversies in Thrombosis and Hemostasis (CiTH)», Moskow, 2016 г.

Объем и структура работы:

Диссертация содержит 380 страниц машинописного текста и состоит из введения, четырёх глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы (208 отечественных и 276 зарубежных источников). Работа иллюстрирована 76 таблицами, 2 рисунками и 2 схемами.

I ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Цереброваскулярные заболевания: актуальность, эпидемиология,

классификация

Цереброваскулярные заболевания (ЦВЗ) остаются одной из наиболее острых медико-социальных проблем. Их качественная диагностика, лечение и профилактика представляют собой актуальную и трудно решаемую задачу, прежде всего, перед медицинским сообществом [20,66,90,163,197].

Наибольшую значимость, обусловленную пандемией, как в развитых, так и в менее развитых странах, сегодня из всех форм цереброваскулярной патологии имеют острые нарушения мозгового кровообращения. Так, несмотря на то, что в последние годы в ряде стран Европы и в США прогнозируется снижение заболеваемости инсультом, ожидается, что общее число больных ОНМК через 20 лет увеличится на 10-11%, главным образом из-за постарения населения [66,73]. К сожалению, в России заболеваемость инсультом является одной из самых высоких среди всех видов сердечно-сосудистых заболеваний, а смертность от него устойчиво занимает второе место в структуре общей смертности населения, уступая лишь кардиальной патологии [66]. В настоящее время инсульт значительно «помолодел». Доля ОНМК у людей 20-54 лет с 1994 до 2005 гг. увеличилась с 12,9 до 18,6% [89]. По статистике, около 25% молодежи в возрасте 18-20 лет находится в группе риска по ОНМК, а пятая часть людей в возрасте 25-30 лет уже имеет признаки атеросклероза [55].

Список литературы диссертационного исследования доктор наук Страмбовская Наталья Николаевна, 2019 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. А2 аллель гена GpIIIa - фактор риска развития ишемического инсульта, вызванного атеросклерозом магистральных артерий у мужчин / А.Словик, Т.Дзиедзик, В.Турай [и др.] // Stroke (российское издание). - 2012. - Вып.7. -С.61-66.

2. Авдей, Г.М. Хроническая ишемия головного мозга (обзор литературы) / Г.М.Авдей, С.Д.Кулеш, М.С.Шумскас // Журн. Гродненского гос. мед. ун-та. -2008. - № 1 (21). - С. 6-9.

3. Ажермачева, М.Н. Достижения в профилактике, диагностике и лечении инсультов / М.Н.Ажермачева, В.М.Алифирова, Т.Е.Шмидт // Неврологический журнал. - 2013. - №6. - С.49-53.

4. Ажермачева, М.Н. Ишемический инсульт: реологические свойства крови и тяжесть заболевания : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11 : защищена 03.03.15 : утв.....15 / М.Н. Ажермачева. - Иркутск, 2015. - 122 с.

5. Айтбаев, К.А. Современные методы первичной профилактитки ишемического инсульта / К.А.Айтбаев, Т.М.Мураталиев // Вестник КРСУ. - 2014. -Т.14. - № 5. - С. 6-10.

6. Акимова, Н.С. Хроническая сердечная недостаточность: клинико-функциональные взаимосвязи сердечно-сосудистых и экстракардиальных расстройств у больных ишемической болезнью сердца : дис. ... докт. мед. наук / Н.С. Акимова. - Саратов, 2014. - 246 с.

7. Анализ ассоциации полиморфизма генов ангиотензин-превращающего фермента при ишемии / Ю.К.Моляка, С.В.Петрук, С.А.Кирьянов [и др.] // Неврол. журн. - 1998. - Т.98, №6. - С.35-42.

8. Анализ ассоциации полиморфных маркеров генов ренин-ангиотензиновой системы и системы гемостаза с ишемическим инсультом среди русских центральной России / М.А.Усачева (Авдонина), Т.В.Наседкина,

A.Ю.Иконникова [и др.] // Молекулярная биология. - 2012. - Т.46. - №2. -С.214-223.

9. Анализ вклада -5Т/С-полиморфизма гена GP1BA в развитие ишемического инсульта у пациентов молодого возраста / В.И.Скворцова, Е.А.Кольцова, Е.И.Кимельфельд [и др.] // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2012. - №4. - С. 39-44.

10. Анализ полиморфизма генов ренин-ангиотензиновой системы в популяции Северо-Западного региона России у атлетов и у долгожителей // А.С.Глотов, О.С.Глотов, М.В.Москаленко [и др.] // Экологическая генетика. - 2004. -Вып.4. - С.40-43.

11. Аронов, Д.М. Атеросклероз и коронарная болезнь сердца / Д.М. Аронов, В.П. Лупанов. - М. : Триада-Х, 2009. 2009. - 248 с.

12. Аронов, Д.М. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза / Д.М. Аронов,

B.П. Лупанов // Атеросклероз и дислипидемии. - 2011. - №1. - С.48-56.

13. Артериальная гипертония и церебральный инсульт / О.П.Шевченко, Е.А.Праскурничий, Н.Н.Яхно, В.А.Парфенов. - М. : Реафарм, 2001. - 192 с.

14. Асимптомный инсульт / Р.Р. Жетишев, П.Р.Камчатнов, Н.А.Михайлова, А.Р.Иващенко // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - №3, Вып. 2. - С.53-56.

15. Аспекты коррекции дисфункции эндотелия при ишемическом инсульте / И.Н. Каргаманян, А.Ю.Малыгин, А.Л.Хохлов, О.Н.Курочкина // Архив внутренней медицины. - 2013. - №4 (12). - С.24-29.

16. Атеротромботический инсульт: клинические показатели и параметры тромбоцитарного гемостаза у пациентов в остром периоде / В.В. Голдобин, Е.Г.Клочева, П.М.Асадуллаева [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т.8, № 4. - С. 954-957.

17. Афанасьев, Б.Г. Нарушения свертывания крови, фибринолиза и кининогенеза при ишемическом инсульте: автореф. дисс. докт. мед. наук: 14.00.13 / Б.Г. Афанасьев. - М., 2000. - 43 с.

18. База знаний по биологии человека [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://humbio.ru - (дата обращения: 8.04.2015).

19. Батышева, Т.Т. Особенности ОНМК у больных сахарным диабетом / Т.Т. Батышева, А.А.Рыжак, Л.А.Новикова // Лечащий врач. - 2004. - № 1. - С.8-10.

20. Бегидова, Н.М., Эпидемиологические особенности инсульта в молодом возрасте // Н.М.Бегидова, Э.С.Улимбашева, А.Х.Байдаева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова: материалы III Российского международного конгресса «Цереброваскулярная патология и инсульт». -Казань, 2014. - С.- 364-365.

21. Белкин, А.А. Патогенетическое понимание системы церебральной защиты при внутричерепной гипертензии и пути ее клинической реализации у больных с острой церебральной недостаточностью / А.А.Белкин // Интенсивная терапия. - 2006. - № 3. - С. 127-134.

22. Бельченко, Д.И. Активация межклеточных взаимодействий в циркулирующей крови и микроциркуляция / Д.И.Бельченко, А.В.Есипов, Е.Л.Кривошеина // Регион. кровообращение и микроциркуляция. - 2005. - № 4. - С. 53-57.

23. Бельченко, Д.И. Особенности взаимодействий клеток циркулирующей крови детей при неотложных состояниях / Д.И.Бельченко, А.В.Есипова, Е.Л.Кривошеина // Педиатрия. - 2007. - №5. - С. 137 - 140.

24. Бельченко, Д.И. Характер клеток нелимфоидной системы в иммунопатологических реакциях // Иммунопатология. - 2010. - №2. - С. 97.

25. Бельченко, Д.И. Цитотоксическая активность клеток тромбоцитарной системы / Д.И.Бельченко // Иммунология. - 2001. - № 1. - С. 55 - 57.

26. Беридзе, М.З. Механизмы отсроченной гибели нейронов при острой церебральной ишемии в эксперименте / М.З.Беридзе, И.Т.Урушадзе, Р.Р.Шакаришвили // Инсульт. - 2001. - № 3. - С. 35-40.

27. Бовлер, Дж.В. Достижения в области лечения и профилактики когнитивных нарушений при сосудистых заболеваниях головного мозга / Дж.В.Бовлер, П.Б.Горелик // Stroke (российское издание). - 2009. - №4 (12). - С.38-42.

28. Боголепова, А.Н. Критерии диагностики и прогноза ишемического инсульта (клинико-нейропсихологическое исследование) : автореф. дис... докт. мед. наук : 14.00.13 / А.Н.Боголепова. - М., 2003. - 38 с.

29. Болдырев, А.А. Дискриминация между апоптозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса / А.А.Болдырев // Биохимия. - 2000. - Т. 65, № 7. - С. 981-990.

30. Броугтон, Б.Р.С. Механизмы апоптоза после церебральной ишемии (источник: Apoptotic mechanisms after cerebral ischemia / Б.Р.С. Броугтон, Д.К. Реутенс // Stroke (российское издание). - 2009. - №4 (12). - С.78-83.

31. Бувальцев, В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний/ В.И.Бувальцев // Междунар. мед. журн. - 2001. - № 3. - С. 202-208.

32. Бурячковская, Л.И. Оценка функциональной активности тромбоцитов и их взаимодействие с лейкоцитами и эритроцитами как важный фактор при назначении антитромбоцитарной терапии / Л.И.Бурячковская И.А.Учитель, А.Б.Сумарков // Клин. гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии: матер. конф. - М., 2005. - С 46.

33. Верещагин, Н.В. Принципы диагностики и лечения больных с острыми ишемическими нарушениями мозгового кровообращения / Н.В.Верещагин, З.А.Суслина, М.А.Пирадов // Атмосфера: нервные болезни. - 2002. - № 1. -С. 8-14.

34. Взаимодействие нативных и модифицированных липопротеидов низкой плотности с клетками интимы при атеросклерозе / Н.Г.Никифоров, А.Н.Грачев, И.А.Собенин [и др.] // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2013. - №1. - 109-116.

35. Взамосвязь гена метилентетрагидрофолатредуктазы и эссенциальной гипертензии у подростков разных этнических групп, проживающих на территории Бурятии / Т.А.Баирова, В.В.Долгих, А.Б.Ж.Бимбаев, Н.В.Дуйбанова // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2005. - №4 (42). - С. 104 -107.

36. Витковский, Ю.А. Взаимодействие лейкоцитов и тромбоцитов с эндотелием и ДВС-синдром / Ю.А.Витковский, Б.И.Кузник, А.В.Солпов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2006. - № 1. - С. 15-28.

37. Влияние лейкоцитозов крови на исход ОНМК / Б.И.Кузник, И.Ю.Морозова, О.С.Роднина, Н.Н.Страмбовская // Бюллютень ВСНЦ СО РАМН. - 2009. - №2 (66). - С. 266-268.

38. Влияние полиморфизма гена фибриногена на показатели тромбоцитарного гемостаза и уровень фибриногена у больных с ишемическим инсультом./ О.О.Фаворова, М.А.Судомоина, М.Ю.Мартынов [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - Т108, №23. - С10-14.

39. Габбасов, З.А. Роль фенотипа тромбоцитов в патогенезе инфаркта миокарда / З.А.Габбасов// Клиническая геронтология. - 2014. - Т.20, - №9-10. - С.3-11.

40. Ганнушкина, И.В. Новое в патофизиологических нарушениях мозгового кровообращения / И.В.Ганнушкина, А.Л.Антелова // Журн. неврологии и психиатрии. - 2007. - № 6. - С. 4-9.

41. Генетическая предрасположенность к развитию ишемического инсульта и ее взаимодействие с изменяемыми факторами риска у лиц молодого возраста / А.Пеццини, М.Грасси, Е.ДелЗотто [и др.] // Stroke (российское издание). -2009. - №4 (12). - С.44-51.

42. Генетический паспорт - основа индивидуальной и предиктивной медицины // под ред. В.С. Баранова. - СПб.: Изд-во Н-Л. - 2009. - 528 с.

43. Гераскина, Л.А. Артериальная ригидность и цереброваскулярные нарушения / Л.А.Гераскина, А.В.Фонякин, А.Р.Магомедова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2011. - №2. - С.4-8.

44. Гипергомоцистеинемия - предиктор тяжести инсульта на фоне обширности повреждения мозгового вещества / А.Ю.Полушин, М.М.Одинак, С.Н.Янишевский [и др.] // Вестник Российской военно-медицинской академии. - 2013. - №4 (44). - С. 89-94.

45. Гипергомоцистеинемия как фактор риска инсульта / А.И.Федин, В.С.Ефимов, А.З.Кашежева, М.А.Кромм // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова Прил. : Инсульт. - 2002. - №6. - С.24-29.

46. Гомазков, О.А. Нейротрофические факторы мозга / О.А.Гомазков // Справочно-информационное издание. Электронная версия. - М., 2004. - 311с.

47. Гомазков, О.А. Эндотелий - эндокринное дерево / О.А.Гомазков // Природа. -2000. - № 5. (1017). - С. 38-46.

48. Гомоцистеин-снижающая терапия и риск развития инсульта, тяжесть и инвалидизация. Новые результаты испытания HOPE-2 / Г.Сапосник, Дж.Г.Рей, П.Шеридан [и др.] // Stroke (российской издание). - 2009. - №4 (12). - С.69-77.

49. Гончар, И.А. Васкулоэндотелиальный фактор роста в острейшем периоде ишемического инсульта / И.А.Гончар, Ю.И.Степанова // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - №3. - С.57-60.

50. Гудкова, В.В. Сахарный диабет и инсульт: от патофизиологических механизмов к лечению / В.В.Гудкова, Е.В.Усанова, Л.В.Стаховская // Лечебное дело. - 2013. - №4. - С. 83-89.

51. Гусев, Е.И. Глутаматная нейротрансмиссия и метаболизм кальция в норме и при ишемии головного мозга / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова // Успехи физиологич. наук. - 2002. - № 33. - С. 80-93.

52. Гусев, Е.И. Ишемия мозга / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова. - М. : Медицина, 2001. - 328 с.

53. Гусев, Е.И. Когнитивные нарушения при цереброваскулярных заболеваниях / Е.И.Гусев, А.Н.Боголепова. - 3-е изд., доп. - М. : МЕДпресс-информ, 2013. -176 с.

54. Гусев, Е.И. Терапия ишемического инсульта / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, И.А.Платонова // Consilium Medicum (спецвыпуск «Неврология»). - 2003. - С. 18-25.

55. Гусев, Е.И. Эпидемиология инсульта в России / Е.И.Гусев, В.И.Скворцова, Л.В.Стаховская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Прил. : Инсульт. - 2003. - вып. 8. - С.4-10.

56. Дамбинова, С.А. Биомаркеры церебральной ишемии (разработка, исследование и практика) / С.А.Дамбинова, А.А.Скоромец, А.П.Скоромец. -СПб. : Коста, 2013. - 336 с.

57. Дамбинова, С.А. Биомаркеры церебральной ишемии / С.А.Дамбинова, А.А.Скоромец, А.П.Скоромец // СПб. : ООО «ИПК КОСТА», 2013. - 336 с.

58. Демидова, Т.Ю. Сосудистые осложнения сахарного диабета 2 типа за гранью гликемического контроля / Т.Ю.Демидова // Сахарный диабет. - 2010. - № 3. -С. 111- 116.

59. Джоутел, А. Болезнь мелких сосудов. Взгляды на проблему и возможности ее изучения с использованием модели коллаген-1У-связанной болезни мелких сосудов и церебральной аутосомно-доминантной артериопатии с субкортикальными инфарктами и лейкоэнцефалопатией у мышей / А.Джоутел, Ф.М.Фараци // Stroke (российское издание). - 2014. - №2 (34). - С. 78-86.

60. Дисфункция эндотелия у больных лакунарным инсультом / М.П.Топузова, Е.Г.Клочева, Т.В.Вавилова, О.В.Сироткина // Лечение и профилактика. - 2013. - №3 (7). - С. 37-45.

61. Дисфункция эндотелия у больных с ишемическим инсультом / А.А.Шутов, Т.В.Байдина, А.В.Агафонов [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2005. - № 14. - С. 42-45.

62. Дичганс, M. Новые достижения в области генетики и церебральных заболеванией в 2008 году / М.Дичганс, Р.А.Хегели // Stroke (российское издание). - 2009. - №4 (12). - С.5-7.

63. Евзельман, М.А. Нарушение реологических свойств крови у больных с острым инсультом / М.А.Евзельман, М.А.Макеева, О.А.Лозина // Ученые записки Орловского гос. ун-та. - 2008. - №2 - С. 112-114.

64. Елисеева, Ю.Е. Ангиотензинпревращающий фермент, его физиологическая роль. / Ю.Е.Елисеева // Вопросы медицинской химии. - 2001. - № 1. - С. 5360.

65. Емелин, А.Ю. Структурная нейровизуализация в дифференциальной диагностике сосудистых когнитивных нарушений / А.Ю.Емелин // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2010. - № 3 (31). - С. 97-102.

66. Заболеваемость инсультом в Российской Федерации по данным территориально-популяционного регистра 2009-2012 гг. / Е.В.Праздникова, О.Ю.Шустова, О.А.Клочихина, Л.В.Стаховская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Цереброваскулярная патология и инсульт : материалы III Российского международного конгресса. - Казань, 2014. - С.-396-397.

67. Захаров, В.В. Современные представления о патогенезе дисциркуляторной энцефалопатии. Дискуссия. / В.В.Захаров // Нейрохирургия. - 2011. - №1. -С.71-72.

68. Защита белого вещества головного мозга от ишемического повреждения / К.Матуте, М.Домерк, А.Перез-Самартин, Б.Р.Рансом // Stroke (российское издание) . - 2013. - №2 (30). - С.83-89.

69. Зинчук, В.В. Функциональная система транспорта кислорода: фундаментальные и клинические аспекты / В.ВЗинчук, Н.А.Максимович, М.В.Борисюк ; под ред. В.В. Зинчука. - Гродно, 2003. - 236 с.

70. Значение генетических мутаций в развитии метаболических нарушений у пациентов с артериальной гипертензией / Б.В.Бородулин, О.В.Шевченко, Е.Н.Бычков [и др.] // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - Т.8. - № 3. - С. 751-756.

71. Зубаиров, Д.М. Роль микровезикул в гемостазе - новое направление в изучении патофизиологии гемостаза / Д.М.Зубаиров, Л.Д.Зубаирова // Вестн. гематологии. - 2005. - № 2. - С.15 - 20.

72. Зубаиров, Л.А. Молекулярные основы свертывания крови и тромбообразования. / Л.А.Зубаиров. - Казань, 2000. - 167 с.

73. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика. Руководство / под ред. З.А. Суслиной, М.А. Пирадова. - М. : МЕДпресс-информ, 2008. - 288 с.

74. Информационная система по медицински-значимым полиморфизмам генома человека / ФГУ НИИ Физико-химической медицины ФМБА России [Электронный ресурс]. - Режим доступа: http://www.genepassport.ru/base (дата обращения 18.03.2015).

75. Исследование Siblings With Ischemic Stroke Study. Результаты полногеномного сканирования на выявление локусов инсульта / Дж.Ф. Мешиа, М.Наллс, М.Матарин [и др.] // Stroke (российское издание). - 2012. - №1 (25). - С.63-72.

76. Исследование ассоциации полиморфных маркеров генов F12, PON1, PON2, NOS2, PDE4D, HIF1a, GPIba, CYP11B2 с ишемическим нисультом среди русского населения Центральной России / М.А.Авдонина, Т.В.Наседкина, А.Ю.Иконникова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - №2. - С. 51-55.

77. Исследование функционально-значимого полиморфизма ACE, AGTR1, eNOS, MTHFR, MTRR и ApoE в популяции сереро-западного региона России / О.С.Глотов, А.С.Глотов, О.А.Тарасенко [и др.] // Экологическая генетика человека. - 2004. - Т.2, №3. - С.32-35.

78. Ишемический инсульт вследствие расслоения внутренней сонной артерии / Ф.Е.Горбачева, Г.М.Натяжкина, О.Е.Зиновьева, О.И.Ангельчева // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова Прил. : Инсульт. - 2002. - №6. -С.29-31.

79. Ишемический инсульт и вопросы патогенеза атеросклероза / Ю.Д.Губарев О.А.Ефремова, Н.И.Оболонкова, А.И.Мельничук // Научные ведомости БелГУ. Серия: Медицина. Фармация. - 2011. - №10. - С.5-8.

80. Ишемический инсульт как комплексное полигенное заболевание. / Б.В.Титов, Н.А.Матвеева, М.Ю.Мартынов, О.О.Фаворова // Молекулярная биология. -2015. - Т.49, №2. - С. 224-248.

81. Ишемический инсульт: оценка параметров сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза в остром периоде заболевания / Л.А.Щепанкевич, Е.В.Вострикова, П.И.Пилипенко [и др.] // Кардиолог. — 2011. — № 2-3. — С. 15-19.

82. Касаткин, Д.С. Современная стратегия коррекции когнитивных нарушений / Д.С.Касаткин // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014.

- №3. - С.114-120.

83. Кашежева, А.Э. Лекарственное происхождение гипергомоцистеинемии / А.З.Кашежева, В.С.Ефимов // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2001. - №1 (5).

- С. 14-18.

84. Клименко, И.С. Церебральная и центральная гемодинамика при стенозирующем поражении сонных артерий : автореф. дисс... канд. мед. наук : 14.00.13 ; 14.00.06 / И.С. Клименко. - М., 2009. - 26 с.

85. Климов, А. Н. К патогенезу атеросклероза / А.Н.Климов // Атеросклероз. Проблемы патогенеза и терапии. - СПб., 2006. - С.7-12.

86. Клиничесике и генетические маркеры дисциркуляторной энцефалопатии / И.В.Зверева, М.Г.Аксенова, Е.В.Крикова [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - №6. - С.8-14.

87. Клинические и гемореологические изменения у женщин в остром периоде ишемического инсульта / В.В.Голдобин, Е.Г.Клочева, П.М.Асадуллаева [и др.] // Проблемы женского здоровья. - 2012. - Т7, №3. - С.30-37.

88. Клинические и гемореологические нарушения у пациентов с лакунарными инсультами / В.В.Голдобин, Е.Г.Клочева, О.В.Сироткина [и др.] // Вестн. Рос. воен.-мед. акад. - 2012. - №1 (37). - С.145-149.

89. Клочихина, О.А. Анализ эпидемиологических показателей инсульта по данным территориально-популяционных регистров 2009-2012 годов / О.А.Клочихина, Л.В.Стаховская // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - №6. - С.63-67.

90. Когнитивные расстройства в пожилом и старческом возрасте: метод. пособие для врачей / сост. В. В. Захаров, Н. Н. Яхно. - М., 2005. - 71 с.

91. Козловский, В.И. Активация лейкоцитов. Роль в повреждении артерий и развитии сердечно-сосудистой патологии / В.И.Козловский, А.В.Акуленок // Вестн. Витебского гос. мед. ун-та. - 2005. - №2. - С. 87-90.

92. Комплексный анализ генетической предрасположенности к ишемическому инсульту у русских / М.Г.Парфенов, Б.В.Титов, М.А.Судомоина [и др.] //. Молекулярная биология. - 2009. - Т.43, №5. - С.937-945.

93. Королев, А.А. Инсульт: механизмы повреждающего действия острой церебральной ишемии / А.А.Королев // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2012.

- №1. - С. 35-39.

94. Косянкова, Т.В. Полиморфизм генов синтаз оксида азота: исследование в сибирских популяциях и у больных с сердечно-сосудистой патологией / Т.В.Косянкова, К.В.Пузырев // Бюллетень СО РАМН. - 2003. - №1 (107). - С.6

- 11.

95. Котова, О.В. Значение микроциркуляторных нарушений в развитии гипертензивной энцефалопатии / О.В.Котова // Русский медицинский журнал. - 2012. -№14. - 704 - 707.

96. Кузнецова, Е.Ю. Роль генетической предрасположенности в инсульте / Е.Ю.Кузнецова, А.А.Фирсов // Медицинский альманах. - 2013. - №1 (25). -С.109 - 110.

97. Кузник, Б.И. Агрегационная активность форменных элементов крови у больных сахарным диабетом 1 и 2 типа / Б.И. Кузник, Ю.А.Витковский, М.Ю.Захарова [и др.] // Сахарный диабет. - 2012. - №2. - С. 49-53.

98. Кузник, Б.И. Иммунный ответ и система гемостаза / Б.И.Кузник, Ю.А.Витковский / Проблемы физиологии и патологии системы гемостаза. Барнаул. - 2000. - С. 119-127.

99. Кузник, Б.И. Клеточные и молекулярные механизмы регуляции системы гемостаза в норме и патологии // Б.И.Кузник. - Чита : Экспресс-издательство, 2010. - 832 с.

100. Кузник, Б.И. Кровь, лимфа, тканевая жидкость, клетка - основные компоненты ДВС-синдрома / Б.И.Кузник, Ю.А.Витковский, Л.П.Малежик // Молекулярные механизмы регуляции функции клетки : материалы международного симпозиума. - Тюмень, 2005. - С.246-249.

101. Кузник, Б.И. Лейкоцитарно-эритроцитарно-тромбоцитарные взаимодействия у детей, страдающих инфекционным эндокардитом / Б.И.Кузник, А.Б.Долина, Т.М.Вишнякова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2008. - №3. - С. 31 - 38.

102. Лакунарные синдромы и гипертензивная энцефалопатия // Сосудистые заболевания головного мозга : рук-во для врачей / Дж. Ф. Тул, Е.И.Гусев, А.Б.Гехт, А.Н.Боголепова. - М. : ГЭОТАР-Медиа. - 2007. - С. 375-393.

103. Ланктри, М.Б. Достижения в геномных исслдеованиях инсульта: что мы узнали и на каком этапе мы находимся? / М.Б.Ланктри, М.Дичганс, Р.А.Хегеле // Stroke (российское издание). - 2010. - №4 (18). - С.63-74.

104. Левин, О.С. Диагностика и лечение деменции в клинической практике / О.С.Левин,. - М. : МЕДпресс-информ, 2012. - 3-е изд. - 256 с.

105. Левин, О.С. Диагностика и лечение дисциркуляторной энцефалопатии. Методические рекомендации / О.С.Левин. - М., 2010. - 8 с.

106. Левин, О.С. Дисциркуляторная энцефалопатия: от патогенеза к лечению / О.С. Левин // Трудный пациент. - 2010. - №4, Т.8. - С. 8-15.

107. Левин, О.С. Патология белого вещества при дисциркуляторной энцефалопатии: диагностические и терапевтические аспекты / О.С. Левин // Трудный пациент. - 2011. - Т.9, №12. - С.16-23.

108. Лейкоцитарно-тромбоцитарная агрегация при инфаркте миокарда и нестабильной стенокардии / А.А. Громов, А.В.Рабко, М.В.Кручинина, В.А. Баум // Вестник НГУ. Серия: Биол. и клин. медицина. - 2006. - №4(2). - С. 31

- 38.

109. Лейкоцитозы и исходы острого нарушения мозгового кровообращения / Б.И.Кузник, И.Ю.Морозова, О.С.Роднина [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - Т. 110, №3. - С. 10-14.

110. Липовецкий, Б.М. Дислипидемии, атеросклероз и их связь с ишемической болезнью сердца и мозга / Б.М.Липовецкий // СПб. : Эко Вектор, 2012. - 56 с.

111. Максимова, М.Ю. Факторы межклеточного взаимодействия при ишемическом инсульте / М.Ю.Максимова, Л.В.Комелькова, Ф.Р.Охтова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2014. - №2. - С. 15-20.

112. Марков, Х.М. Мозговой кровоток и церебральный инсульт Часть 1. Регуляция церебрального кровообращения / Х.М.Марков // Патологическая физиология и экспериментальная терапия. - 2013. - Ч.1, №1. - С.86-98.

113. Матвеева, В.А. Молекулярно-генетическое исследование артериальной гипертензии: полиморфизм и транскрипционная активность генов воспалительного ответа: автореф. дисс... канд. биол. наук : 03.02.07 / В.А. Матвеева. - Уфа, 2012. - 23 с.

114. Мембранные рецепторы: функции и полиморфизм / Е.Н.Воронина, М.Л.Филипенко, Д.С.Сергеевичев, И.В.Пикалов // Вестник ВОГиС. - 2006. -Т.10, № 3. - С.553-564.

115. Мерцательная аритмия и сахарный диабет: терапия предупреждения / А.А.Александров, М.Н.Ядрихинская, Е.Н.Абдалкина [и др.] // Лечащий врач.

- 2013. - № 5. - С.119-126.

116. Метеорологические факторы риска развития церебрального инсульта / И.А.Лебедев, В.А.Гильванов, С.А.Акинина, Л.И.Анищенко // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова Прил. : Инсульт. - 2013. - №9. -вып.2. - С.28-32.

117. Методы диагностики полиморфизма генов метаболизма липидов человека (обзор) / Е.Ю.Диткина, Е.С.Вашукова, А.С.Глотов, Т.Э.Иващенко // Известия Санкт-Петербургского Государственного технологического института (технического университета). - 2012. - №15. - С. 68 - 74.

118. Механизмы повреждения ткани мозга на фоне острой фокальной ишемии / Е.И.Гусев В.И.Скворцова, М.А.Соколов, А.В.Коваленко // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2000. - Т. 99, № 2. - С. 65-70.

119. Мешиа, Дж.Ф. Достижения в области генетики в 2010 году (Источник: Meschia, J.F. Advances in genetics 2010 / Дж.Ф.Мешиа // Stroke (российское издание). - 2011. - №2 (22). - С.15-17.

120. Мешиа, Дж.Ф. Достижения в области генетики в 2012 году / Дж.Ф.Мешиа, Е.Турнир-Лазервэ // Stroke (российское издание). - 2013. - №1(29). - С.10-12.

121. Минькова, Е.В. Роль карбоксипептидазы N и ангиотензинпревращающего фермента в гемостазе у онкологических больных в раннем послеоперационном периоде. Дипломная работа [Электронный ресурс]. -2008. - Режим доступа : ?referat=273312&page=1 (дата обращения: 25.02.2015).

122. Михаелян, Т.Х. Корреляционный анализ клинико-инструментальных данных с хронической ишемией мозга на фоне перенесенного ишемического инсульта и без инсульта в анамнезе / Т.Х.Михаелян // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова Прил. : Инсульт. - 2013. - №12, Вып. 2. - С.7-11.

123. Мишина, И.Е. Роль сердечно-сосудистой патологии в развитии ишемического инсульта и течении его острого периода / И.Е.Мишина, Т.В. Михайловская // Вестник Ивановской медицинской академии. - 2012. - Т.17, №1. - С.71-72.

124. Могут ли гены изменить исход после инсульта и посредством каких механизмов? / Р.П.Симон, Р.Меллер, А.Зоу, Д.Хендшелл // Stroke (российское издание). - 2012. - №2 (26). - С.90-96.

125. Морозова, И.Ю. Адгезивно-агрегационная активность форменных элементов крови в патогенезе острых нарушений мозгового кровообращения

[электронное издание] / И.Ю.Морозова, Н.Н.Страмбовская, Б.И.Кузник // Забайкальский медицинский вестник. - 2014. - №3. - С.61-68.

126. Морозова, И.Ю. Лейкоцитоз и агрегационная активность тромбоцитов в прогнозировании исходов острых нарушений мозгового кровообращения / И.Ю.Морозова, Н.Н.Страмбовская // Дальневосточ. мед. журн. - 2013. - №4. -С. 13 - 16.

127. Морозова, М.В. Влияние нейротрофического фактора мозга (BDNF) на эпигенетически и генетически детерминированные нарушения поведения : автореф. дисс. канд. биол. наук : 03.03.01 / М.В. Морозова. - Новосибирск, 2012. - 19 с.

128. Морфологическая картина плазмы крови при дисциркуляторной энцефалопатии / М.Б.Карпухина, Ю.П.Потехина, И.В.Шишпор [и др.] // Медицинский альманах. - 2010. - №2 (11). - С. 40-41.

129. Нгуен, Тхи Чанг Особенности развития окислительного стресса и генетические маркеры предрасположенности к ишемической болезни сердца у лиц пожилого и стерческого возраста Ростовсткой области : автореф. дисс... канд. биол. наук : 03.01.04, 03.02.07 / Нгуен Ехи Чанг. - Ростов-на-Дону, 2012. - 24 с.

130. Неверовский, Д.В. Курение и ишемический инсульт / Д.В. Неверовский // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2010. - №4. - С.42-47.

131. Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи больным с острыми нарушениями мозгового кровообращения : приказ МЗ РФ №357н от 27.04.2011 г. О внесении изменений в приказ Министерства здравоохранения и социального развития Российской федерации от 6 июля 2009 г. №389н.

132. Острая массивная кровопотеря / А.И.Воробьёв, В.М.Городецкий, Е.М.Шулутко, С.А.Васильев. - М.: ГОЭТАР-МЕД, 2001. - 176c.

133. Острое нарушение мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа / С.В.Какорин Э.В.Тулякова, К.В.Воронкова, А.М. Мкртумян // Сахарный диабет. - 2013. - №1. - С.63-70.

134. Очколяс, В.Н. Уровень аутоантител к NR2A субъединице рецепторов глутамата как объективный критерий эффективности мозгового кровотока у больных ишемической болезнью головного мозга / В.Н.Очколяс, Г.Ю.Сокуренко // Медико-биологические и социально-психологические проблемы безопасности в чрезвычайных ситуациях. - 2013. - № 4. - С. 48-54.

135. Парфенов, В.А. Факторы риска и патогенетические подтипы ишемического инсульта / В.А.Парфенов, С.В.Вербицкая // Атеротромбоз. - 2012. - №1. -С.16-25.

136. Пизова, Н.В. Наследственные тромбофилии и инсульт / Н.В. Пизова // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2013. - №8.- С.76 - 80.

137. Пизова, Н.В. Патогенез и лечение хронических цереброваскулярных заболеваний / Н.В.Пизова, Д.С.Дружинин // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2010. - №4. - С. 36-41.

138. Пизова, Н.В. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения в молодом возрасте: диагностика и лечение / Н.В.Пизова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. - 2012. - №4. - С. 34-38.

139. Показатели абдоминального ожирения и риск развития инсульта. Исследование MONICA Risk, Genetics, Archiving and Monograph (MORGAM) / М.Боденант, К.Кууласмаа, А.Вагнер [и др.] // Stroke (российской издание). -2012. - №1 (25). - С. 4-11.

140. Полиморфизм «кандидатных» генов и артериальная гипертензия, осложненная инсультом / М.А.Карпенко, Е.Г.Шацкая, Е.И.Ларионова, В.Н.Солнцев // Вестник Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования. -2009. - №1. - С. 54-61.

141. Полиморфизм гена АРОЕ и ишемический инсульт в городской популяции западной Сибири / М.И. Воевода, С.В.Шишкин, В.Н.Максимов [и др.] // Бюллетень СО РАМН. - 2010. - Т.30. - №3. - С.119-123.

142. Полиморфизм генов ангиотензин-превращающего фермента, ангиотензина II, NO-синтетазы, эстрогеновых рецепторов и гендерные различия в их влиянии

на развитие сердечно-сосудистой патологии / С.Н.Терещенко Д.А.Затейщиков, И.В.Жиров [и др.] // Кардиология. - 2009. - №4. - С.58-62.

143. Полиморфизм генов ренин-ангиотензиновой системы и гена эндотелиальной NO-синтазы и микрососудистые осложнения при сахарном диабете 2 типа / Ю.В.Котовская, Ж.Д.Кобалава, Т.В.Сергеева, [и др.] // Артериал. гипертензия. - 2002. - Т.8, №3. - С.86-96.

144. Полиморфизм генов фибриногена у больных ишемическим инсультом / Е.И.Гусев О.О.Фаворова, М.А.Судомоина [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2008. - №4. - С. 91-97.

145. Полиморфизмы кандидатных генов для ишемического инсульта / М.Матарин,

B.М.Браун, Х.Дена [и др.] // Stroke (российское издание). - 2010. - №1 (15). -

C.33-41.

146. Полиморфные варианты генов, кодирующих интерлейкин-6 и фибриноген, риск ишемического инсульта и уровни фибриногена. / Б.В.Титов, Р.М.Барсова, М.Ю.Мартынов [и др.] // Молекулярная биология. - 2012. Т.46,№1. С. 93-102.

147. Проничева, И.И. Опыт проведения акций по профилактике инсульта среди населения Воронежской области / И.И.Проничева, С.Е.Чуприна // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Цереброваскулярная патология и инсульт : материалы III Российского международного конгресса. - Казань, 2014. - С. - 397-398.

148. Пузырев, В.П. Молекулярные основы распространенных мультифакториальных заболеваний / В.П.Пузырев, В.А.Степанов, М.БФрейдин // Геномика - медицине. - М. : Академкнига, 2005. - С.100-150.

149. Распространенность аллелей полиморфных вариантов Leu33Pro и Leu66Arg гена ITGB3 у жителей сибирского региона / И.А.Гончарова, Н.П.Бабушкина, Л.И.Минайчева [и др.] // Генетика. - 2013. - Т.49, №8. - С.1008-1012.

150. Роль гемореологических нарушений в механизме развития острых ишемических инсультов [Электронный ресурс] / Л.А.Шепанкевич Е.В.Вострикова, П.И.Пилипенко [и др.] // Медицина и образование Сибири. -

2012. - №4. - С. 20-25. - Режим доступа: http://www.ngmu.ru/cozo/mos/article/text full.php?id=771

151. Роль генетических факторов в формировании индивидуальной предрасположенности к ишемическому инсульту. / В.И.Корчагин, К.О.Миронов, О.П.Дрибноходова [и др.] // Аналлы клинической и экспериментальной неврологии. - 2016. - Т.10,№1. - С.65-75.

152. Роль генетического полиморфизма в формировании атеросклероза сосудов нижних конечностей / М.Н.Катина, Р.Ф.Гайфуллина, В.В.Валлиуллин, А.А.Ризванов // Казанский медицинский журнал. - 2012. - Т.93, №3. - С.513-516.

153. Роль генетической предрасположенности в развитии сердечно-сосудистых заболеваний (инфаркт миокарда, ишемический инсульт, нестабильная стенокардия) и ее взаимодействие с традиционными факторами риска / Г.И.Назаренко, Е.Б.Клейменова, М.В.Константинова, В.И. Скворцова // Журнал нерологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - №10, Вып.2. -С. 19-26.

154. Роль дисфункции эндотелия в механизме развития когнитивных нарушений у пациентов с метаболическим синдромом / Н.Ю.Ефимова, В.И.Чернов, И.Ю.Ефимова [и др.] // Сибирский вестник психиатрии и наркологии. - 2010. -№ 2 (59). - С. 85-89.

155. Роль лейкоцитов в развитии нарушений гемостаза у больных с мозговым инсультом / И.Ю.Морозова, Н.Н.Страмбовская, Б.И.Кузник, О.С.Роднина // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2015. - №1 (61). - С.51-56.

156. Роль полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензиновой системы и эндотелиальной КО-синтазы в развитии ишемического инсульта в московской популяции / В.И.Скворцова, И.М.Шетова, Н.А.Шамалов [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии. Прил. : Инсульт. - 2003. - Вып. 9. - С. 123.

157. Руденко, Ю.И. Внутрисосудистое ауторозеткообразование и его влияние на состояние артериального кровотока / Ю.И.Руденко, Л.Н.Коричкина // Регион. кровообращение и микроциркуляция. - 2009. - № 1. - С. 27 - 30.

158. Сайгитов, Р.Т. Нарушение мозгового кровообращения у мужчин и женщин: общее и особенности / Р.Т.Сайгитов, М.Н.Глезер // Проблемы женского здоровья. - 2011. - №1, Т.6. - С. 47-58.

159. Самохвалова, В.В. Антифосфолипидный синдром как одна из причин развития инсульта в молодом возрасте / В.В.Самохвалова // Крымский терапевтический журнал. - 2013. - №1. - 35-38.

160. Сидорова, О.П. Скрининг пациентов московского областного научно-исследовательского клинического института для выявления семейной гиперхолестеринемии / О.П.Сидорова, С.В.Котов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Цереброваскулярная патология и инсульт : материалы III Российского международного конгресса. - Казань, 2014. - С.-399-400.

161. Сироткина, О.В. Молекулярно-генетические механизмы активации тромбоцитов и чувствительности к антиагрегантным препаратам : автореф. дисс... докт. биол. наук : 14.03.10, 03.02.07 / О.В. Сироткина. - СПб, 2011. -48 с.

162. Система гемостаза, лейкоцитарно-тромбоцитарные взаимоотношения, белки острой фазы воспаления и цитокины у больных с различными формами ишемической болезни сердца / Ю.А.Витковский, Б.И.Кузник, А.В.Говорин [и др.] // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2009. - №1 (37). - С. 49 - 63.

163. Система помощи больным с острым нарушением мозгового кровообращения в Санкт-Петербурге / А.А.Скоромец, И.А.Вознюк, В.Г.Белинская [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Цереброваскулярная патология и инсульт : материалы III Российского международного конгресса. - Казань, 2014. - С.- 400-403.

164. Скворцова, В.И. Ишемический инсульт у больных молодого возраста / В.И.Скворцова, Е.А.Кольцова, Е.И.Кимельфельд // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2009. - №10, Вып.2. - С.3 - 12.

165. Скворцова, В.И. Ишемический инсульт: патогенез ишемии, терапевтические подходы./ В.И.Скворцова, // Неврологический журнал. - 2001. - №3. - С. 4-9.

166. Скворцова, В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и новые терапевтические стратегии / В.И.Скворцова // Инсульт. - 2003. - № 9.

- С. 20-22.

167. Скворцова, В.И. Участие апоптоза в формировании инфаркта мозга / В.И.Скворцова // Журн. неврологии и психиатрии. Прил. Инсульт. - 2001. - № 2. - С. 12-19.

168. Скороходов, А.П. Анализ полиморфизма генов, определяющих носительство гепергомоцистеинемии при повторных ишемических инсультах у лиц молодого и среднего возраста / А.П.Скороходов, Т.И.Дутова // Неврологический вестник. - 2013. - Т.45, Вып.1. - С. 40-44.

169. Смедбаккен, Л. Молекула адгезии активированных лейкоцитов и прогноз при остром ишемическом инсульте / Л. Смедбаккен // Stroke (российское издание).

- 2012. - №1 (25). - С.55-62.

170. Солпов, А. В. Механизмы лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии: автореф. дис... канд. мед. наук / А.В.Солпов. - М., 2005. - 24c.

171. Сосина, О.Ю. Гипергомоцистеинемия и сердечно-сосудистые заболевания / О.Ю. Сосина // Вестник новых медицинских технологий. - 2008. - Т. 15, №3.

- С. 163 - 165.

172. Состояние системы плазменного гемостаза в остром периоде церебрального инсульта / Л.И.Краснощекова, Е.А.Салова, М.Ю.Точенов, И.П.Моккеева // Вестник ивановской медицинской академии. - 2013. - Т.18, №4. - С. 62-63.

173. Состояние эндотелий зависимой вазодилатации у больных цереброваскулярной болезнью / И.В.Власова, О.Е.Ваизова, Н.Н.Федосова, Т.Л. Визило // Клин. медицина. - 2000. - № 78. - С. 26-29.

174. Сравнительное изучение систем гемостаза, фибринолиза и липидного спектра у больных острыми нарушениями мозгового кровообращения и дисциркуляторной энцефалопатией / М.В.Костырева, Г.В.Горностаева, М.Ю.Максимова [и др.] // Тромбоз, гемостаз, реология. — 2010. - № 2. - С. 6168.

175. Степанов, В.А. Геномы, популяции, болезни: эеническая геномика и персонифицированная медицина / В.А. Степанов // Acta naturae. - 2010. - Т.2, №4 (17). - С.18-34.

176. Страмбовская, Н.Н. Агрегационная активность тромбоцитов у носителей генетического полиморфизма GPIA(C807T), GPIIIA(T1565C), GPIBA(C434T), P2R Y12 (H1/H2), SELP(G1087A) тромбоцитарных рецепторов / Н.Н. Страмбовская // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2013. - №6(94). - С.65-70.

177. Страмбовская, Н.Н. Ассоциация полиморфных генетических маркеров с различными вариантами ишемического инсульта [Электронный ресурс] / Н.Н. Страмбовская // Медицина и образование в Сибири: сетевое научное издание. - 2015. - № 1. - Режим доступа : http://ngmu.ru/cozo/mos/article/text _full.php?id=1635. - (Дата обращения: 02.03.2015).

178. Страмбовская, Н.Н. Генетический полиморфизм белков некоторых адгезивных молекул и ростковых факторов у больных хронической ишемией мозга [Электронный ресурс] / Н.Н. Страмбовская // Забайкальский медицинский вестник. - 2014. - №1. - С.39-47.

179. Страмбовская, Н.Н. Генетический полиморфизм основных белков ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и тромбоцитарных рецепторов у больных хронической цереброваскулярной патологией / Н.Н. Страмбовская // Сибирский медицинский журнал г. Иркутск. - 2014. -№ 1. - С. 72-75.

180. Страмбовская, Н.Н. Клинико-прогностическая роль межклеточной адгезии в крови больных ишемическим инсультом / Н.Н.Страмбовская, И.Ю.Морозова // Врач-аспирант. - 2014. - №4.2 (65). - С.256-264.

181. Страмбовская, Н.Н. Межклеточная адгезия в крови у больных ишемическим инсультом: прогностические и молекулярно-генетические аспекты / Н.Н.Страмбовская, И.Ю.Морозова // Забайкальский медицинский вестник. -2014. - №4. - С.73-80. [электронное издание].

182. Страмбовская, Н.Н. Первичные тромбофилии среди жителей г. Улан-Удэ, больных ишемическим нарушением мозгового кровообращения : автореф. дисс. канд. мед. наук : 14.00.16 / Н.Н. Страмбовская. - Чита, 2007. - 22 с.

183. Страмбовская, Н.Н. Прогностическая роль полиморфных вариантов генов-кандидатов у больных ишемическим инсультом в Забайкалье / Н.Н. Страмбовская // Фундаментальные исследования. - 2015. - № 1, Ч.1. - С. 140144.

184. Страмбовская, Н.Н. Частота генетического полиморфизма некоторых ростковых факторов у больных хронической ишемией мозга / Н.Н. Страмбовская // Дальневосточный медицинский журнал. - 2014. - №3. - С.43-46.

185. Страмбовская, Н.Н. Частота полиморфизма генов тромбоцитарных рецепторов в популяции Забайкальского края: этнические аспекты / Н.Н. Страмбовская // Врач-аспирант. - 2014. - №3.(64) - С.41-47.

186. Суслина, З.А. Актуальные вопросы и рациональный подход к лечению артериальной гипертонии при сосудистой патологии мозга / З.А.Суслина, Л.А.Гераскина, А.В.Фонякин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. -2005. - №3 (4), Ч.1. - С. 82-87.

187. Суслина, З.А. Артериальная гипертония и инсульт: связь и перспективы профилактики / З.А.Суслина, Л.А.Гераскина, А.В.Фонякин // Атмосфера. Кардиология. - 2001. - №1. - С. 5-7.

188. Суслина, З.А. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика / З.А.Суслина, М.А.Пирадов. - М. : МЕДпресс-информ, 2008. - 288 с.

189. Суслина, З.А. Ишемический инсульт: кровь, сосудистая стенка, антитромботическая терапия / З.А.Суслина, М.М.Танашян, В.Г.Ионова. — М. : Мед. книга, 2005. — 247 с.

190. Суслина, З.А. Сосудистая патология головного мозга: итоги и перспективы / З.А.Суслина // Анналы клинической и экспериментальной неврологии. - 2007.

- Т.1. - №1. - С.10-16.

191. Суслина, З.А. Сосудистые заболевания головного мозга / З.А.Суслина, Ю.Я.Варакин, Н.В.Верещагин. — М. : МЕДпресс-информ», 2006. - 254 с.

192. Суслина.З.А. Сосудистые заболевания головного мозга в России: некоторые итоги и перспективы / З.А.Суслина // Терапевтический архив. - 2008. - №10. -С.5-8.

193. Танашян, М.М. Гемостаз, гемореология и антитромбогенная активность сосудистой стенки в ангионеврологии / М.М.Танашян // Анналы клин. и эксперим. неврологии. - 2007. - Т. 1, № 2. - С. 29-33.

194. Танашян, М.М. Ишемические инсульты и основные характеристики гемореологии, гемостаза и фибринолиза : дис. ... докт. мед. наук / М.М. Танашян. - М., 1997. - 48с.

195. Трошин, И.Ю. Гены и цереброваскулярная патология (гены и нуклеотидные полиморфизмы при отдельных видах физиологических сдвигов и патологических процессов) / И.Ю.Трошин, О.А.Громова, А.А.Никонов // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. - 2009. - №5. - С.77-85.

196. Тул, Дж.Ф. Сосудистые заболевания головного мозга. Руководство для врачей. / Дж.Ф.Тул. - М. : ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 590 с.

197. Факторы развития и клинического исхода инсультов у больных пожилого и старческого возраста / А.Ю.Емельянов, В.В.Флуд, С.В.Трофимов, Е.М. Бухмиллер // Успехи геронтологии. - 2008. - Т.21, №4. - С.666-669.

198. Физиологические функции сосудистого эндотелия / А.Х.Кадэ, С.А.Занин, Е.А.Губарева [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - №11. - С. 611

- 617.

199. Хегеле, Р.А. Достижения в области инсульта в 2009 году. Новое в генетике инсульта и цереброваскулярных заболеваний / Р.А.Хегеле, М.Дичганс // Stroke (российское издание). - 2010. - №2/3 (16/17). - С.5-8.

200. Чердак, М.А. Сосудистая деменция / М.А.Чердак, О.В.Успенкая // Неврология психиатрия и психосоматика. - 2010 г. - №1. - С. 30 - 37.

201. Чуканова, Е.И. Хроническая ишемия мозга (этиология, патогенез, лечение). Профилактика инсульта и сосудистой деменции / Е.И.Чуканова, Б.Э.Ходжамжаров, А.С.Чуканова // Российский медицинский журнал. - 2012.

- №10. - 517-521.

202. Шабалина, А.А. Гемостаз и биохимические маркеры повреждения мозговой ткани при атеротромботическом и лакунарном подтипах ишемического инсульта : автореф. дисс... канд. мед. наук : 14.00.13, 03.00.04 / А.А. Шабалина. - М., 2008. - 31 с.

203. Шевченко, А.В. Функциональный полиморфизм генов семейства VEGF / А.В.Шевченко, В.И.Коненков // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т.11. - №4.

- С.14-19.

204. Широкова, Т.Е. Активация тромбоцитов и изменения эритроцитов как причина возникновения тромботических и реологических нарушений у больных ИБС / Т.Е.Широкова, А.В.Ваваев, Н.Л.Довлатова // Тромбоз, гемостаз и реология. - 2008. - №1 (33). - С.62 - 70.

205. Шмелева, В.М. Роль гипергомоцистеинемии в формировании протромботических нарушений системы гемостаза : автореф. дисс. докт. мед. наук : 14.01.21 / В.М.Шмелева. - СПб., 2010. - 44 с.

206. Янг, Я. Повреждение гематоэнцефалического барьера при острых и хронических цереброваскулярных заболеваниях / Я.Янг, Дж.А.Росенберг // Stroke (российской издание). - 2012. - №1 (25). - С.91-96.

207. Яровая, Г.А. Калликреин-кининовая система: новые факты и концепции (обзор) / Г.А.Яровая // Вопросы медицинской химии. - 2001. - Т.47, № 1. - С. 20-42.

208. Яхно, Н.Н. Легкие и умеренные когнитивные нарушения в пожилом возрасте / Н.Н.Яхно, В.В.Захаров // Терапевтический архив. - 2006. - №1. - С.80-83.

209. A common mutation (G-455A) in the ^-fibrinogen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart disease. A study of 9,127 individuals based on The Copenhagen City Heart Study / A. Tybj^rg-Hansen, B.Agerholm-Larsen, S.E.Humphries [et al.] // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol.99. -P.3034-3039.

210. A DNA polymorphism at the angiotensin II type 1 receptor (AT1R) locus and myocardial infarction / K.E.Berge, A.Bakken, M.Bohn [et al.] // Clin. Genet. - 1997. - Vol.52. - Р.71-76.

211. A interac?ao gene-gene afecta o risco de doen5a Coronaria / M.I.Mendon5a, R.Palma dos, A.I.Reis, Freitas [et al.] // Rev. Port. Cardiol. - 2009. - Vol.28 (4). -Р. 397-415.

212. A meta-analysis of relationship between beta-fibrinogen gene -148C/T polymorphism and susceptibility to cerebral infarction in Han Chinese / X.Chen, M.T.Xu, W.Zhou [et al.] // Chin. Med. J. - 2007. - Vol.120 (13). - Р.1198-1202.

213. A nonsynonymous SNP in PRKCH (protein kinase C eta) increases the risk of cerebral infarction / M. Kubo, J.Hata, T.Ninomiya [et.al.] // Nat. Genet. - 2007. -V.39. - Р.212-217.

214. A putative cis-acting polymorphism in the NOS1 gene is associated with schizophrenia and NOS1 immunoreactivity in the postmortem brain / H.Cui, N.Nishiguchi, M.Yanagi [et.al.] // Schizophr. Res. - 2010. - Vol.121 (1-3). - Р.172-178.

215. A2 alelle of GpIIIa gene is a risk factor for stroke caused by large-vessel disease in males / A. Slowik, T.Dziedzic, W.Turaj [et al.] // Stroke. - 2004. - Vol.35. - P.1589-1593.

216. ACE-II genotype and I allele predicts ischemic stroke among males in south India / M.Vijayan, R.Chinniah, P.M.Ravi [et al.] // Meta Gene. - 2014. - №2. - Р. 661-669.

217. Adenosine diphosphate-induced platelet aggregation is associated with P2Y12 gene sequence variations in healthy subjects / P.Fontana, A.Dupont, S.Gandrille [et al.] // Circulation. - 2003. - Vol.108. - P.989-995.

218. Age-dependent differences in demographics, risk factors, co-morbidity, etiology, management, and clinical outcome of acute ischemic stroke / M. Arnold, M.Halpern, N.Meier [et al.] // J. Neurol. - 2008. - Vol. 255(10). - P. 1503-1507.

219. Allele-dependent transcriptional regulation of the human integrin a2gene / B.Jacquelin, M.D.Tarantino, M.Kritzik [et al.] // Blood. - 2001. - Vol.97. - P.1721-1726.

220. American Heart Association. Statistical Fact Sheet - Population. International Disease Statistics. - Dallas ; Tex : American Heart Association, 2003.

221. An alternative fast and convenient genotyping method for the screening of angiogenesis converting enzyme gene polymorphisms / C.Tanaca, K.Kamide, S.Takiuchi [et al.] // Hypertens. Res. - 2003. - Vol.26, №4. - P.301-306.

222. An apolipoprotein CIII marker associated with hypertriglyceridemia in Caucasians also confers increased risk in a west Japanese population / Q. Zeng, D.M.ammerman, Y.Takada [et al.] // Hum. Genet. - 1995. - Vol.95. - P.371-375.

223. An updated meta-analysis of endothelial nitric oxide synthase gene: three well-characterized polymorphisms with ischemic stroke / Y.S.Yao, W.W.Chang, Y.l. Jin [et.al.] // Gene. - 2013. - Vol.528 (2). - P.84-92.

224. Angeotensin II type 1 receptor A/C1166 polymorphism. Relationships with blood pressure and cardiovascular structure / M.Castellano, M.L.Muiesan, M.Beschi [et al.] // Hypertension. - 1996. - Vol.28. - P.1076-1080.

225. Angiotensin II stimulates NADH and NADPH oxidase activity in cultured vascular smooth muscle cells / K.K.Griendling, C.A.Minieri, J.D.Ollerenshaw, R.W. Alexander // Circ. Res. - 1994. - Vol.74. - P. 1141-1148.

226. Angiotensinogen 235T allele "dosage" is associated with blood pressure phenotypes / A.C.Pereira, R.S.Cunha, J.G.Mil [et al.] // Hypertension. - 2003. - Vol.41(1). - P. 25-30.

227. Angiotensinogen M235T Gene Polymorphism is a Genetic Determinant of Cerebrovascular and Cardiopulmonary Morbidity in Adolescents with Sickle Cell Disease / M.S.ElAlfy, F.S.E.Ebeid, T.M.Kamal [et al.] // J Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2019. - Vol.28(2). - P.441-449.

228. Anthropometric assessment of abdominal obesity and coronary heart disease risk in men: the PRIME study / E.Gruson, M.Montaye, F.Kee [et al.] // Heart. - 2010. -Vol.96. - P.136-140.

229. Apolipoprotein E gene polymorphism and the risk of intracerebral hemorrhage: a meta-analysis of epidemiologic studies / R.Zhang, X.Wang, Z. Tang [et al.] // Lipids. Health. Dis. - 2014. - Vol.13. - P.47.

230. Apolipoprotein E gene polymorphism in a Chinese population with vascular dementia: a meta-analysis / B.Liu, Y.Shen, L.Cen, Y.Tang // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. - 2012. - Vol.33 (2-3). - P.96-103.

231. Apolipoprotein E gene polymorphisms as risk factors for carotid atherosclerosis / I.Zurnic, T.Djuric, I.Koncar [et al.] // Vojnosanit Pregl. - 2014. - Vol.71 (4). -P.362-367.

232. Apolipoprotein E polymorphism and cerebral stroke / S.Boumendjel, D.Khodja, A.Hamri [et al.] // Ann. Biol. Clin. (Paris). - 2013. - Vol.71 (1). - P.21-26.

233. Apolipoprotein E-s4 polymorphism and cognitive dysfunction after carotid endarterectomy / E.J.Heyer, J.L. Mergeche, Y.Stern [et al.] // J. Clin. Neurosci. -2014. - Vol.21 (2). - P. 236-240.

234. Are Myocardial Infarction - Associated Single-Nucleotide Polymorphisms Associated With Ischemic Stroke? / Y.C.Cheng, C.D. Anderson, S.Bione [et.al.] // Stroke. - 2012. - Vol.43(4). - P.980-986.

235. Association between angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and ischemic stroke in north Indian population: a case-control study and meta-analysis / A. Kumar [et al.] // Neurol. Res. - 2014. - Vol.36 (9). - P.786-794.

236. Association between angiotensin converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and intracerebral haemorrhage in North Indian population: a case control study and meta-analysis / A.Kumar, S.Vivekanandhan, A.Srivastava, [et al.] // Neurol. Sci. - 2014. - Vol. 35(12). - P. 1983-1990.

237. Association between angiotensin II type 1-receptor gene polymorphisms and ischemic stroke: a meta-analysis / H.Zhang, M.Sun, T.Sun [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2011. - Vol.32 (5). - P.431-438.

238. Association between C807T(C/T) polymorphism of platelet glycoprotein gene and sensitivity to ischemic stroke: a meta-analysis. // C.Luo, L.H.Fan, H.Zhang [et al.] // Genet. Mol. Res. - 2017. - Vol.16(1). - doi: 10.4238/gmr16019416.

239. Association between diabetic retinopathy and genetic variations in a2ß1 integrin, a platelet receptor for collagen / Y.Matsubara, M.Murata, T.Maruyama [et al.] // Blood. - 2000. - Vol.95. - P.1560-1564.

240. Association between platelet glycoprotein Ia C807T gene polymorphism and ischemic stroke: a meta-analysis in a separate ethnic group. / X.Y.Huang, W.J. Fu, Z.Z.Mei [et al.] // Cell. Mol. Biol. (Noisy-le-grand). - 2017. - Vol.63(11). - P.111-115.

241. Association between renin-angiotensin-aldosterone system genotypes and haplotypes and risk of ischemic stroke of atherosclerotic etiology / S.Saidi, S.G.Mallat, W.Y.Almawi, T.Mahjoub // Acta Neurol. Scand. - 2009. - Vol.119 (6). - P.356-363.

242. Association between the MTHFR gene and Alzheimer's disease: a meta-analysis / Y.Hua, H.Zhao, Y.Kong, M.Ye// Int. J Neurosci. - 2011. - Vol.121 (8). - P.462-471.

243. Association between the Thr715Pro P-selectin gene polymorphism and soluble P-selectin levels in a multiethnic population in South London / M.A.Miller, S.M.Kerry, Y.Dong [et.al.] // Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 92. - P. 1060-1065.

244. Association between VEGF polymorphisms and homocysteine levels in patients with ischemic stroke and silent brain infarction / O.J. Kim, Hong S.H., S.H.Oh [et.al.] // Stroke. - 2011. - Vol.42 (9). - P. 2393-2402.

245. Association of a functional polymorphism in the clopidogrel target receptor gene, P2Y12, and the risk for ischemic cerebrovascular events in patients with peripheral artery disease / S.Ziegler, M.Schillinger, M.Funk [et al.] // Stroke. - 2005. - Vol.36. - P.1394-1399.

246. Association of a methylene tetrahydrofolate reductase C677T polymorphism with several blood chemical levels in a Chinese population / C.Wen, J.F.Lv, L.Wang [et.al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2015. -Vol.19 (1). - P.24-29.

247. Association of ACE gene I/D polymorphism and ACE levels with hemorrhagic stroke: comparison with ischemic stroke / S.Das, S.Roy, V.Sharma [et al.] // Neurol. Sci. - 2015. - Vol.36 (1). - P.137-142

248. Association of AGT M235T and ACE I/D polymorphisms with the risk of ischemic stroke: meta-analysis in Han Chinese population / B.Wang, Q.Guo, Y.Peng [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2012. - V0l.320 (1-2). - P.79-84.

249. Association of apolipoprotein E polymorphisms with cerebral vasospasm after spontaneous subarachnoid hemorrhage / H.T.Wu, X.D.Zhang, H.Su [et al.] // Acta. Neurochir. Suppl. - 2011. - Vol.110, Pt 1. - P. 141-144.

250. Association of endotoxemia with carotid atherosclerosis and cardiovascular disease / C.Wiedermann, S.Kiechl, D S.unzendorfer [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. -Vol.34, Suppl.1. - P.1975-1981.

251. Association of E-selectin gene polymorphisms with ischemic stroke in a Chinese Han population // D.X.Zhao, J.Feng, S.Y.Cong, W.Zhang // J. Neurosci. Res. -2012. - Vol. 90(9). P.1782-1787.

252. Association of frequent genetic variants in platelet activation pathway genes with large-vessel ischemic stroke in Polish population. / M.Postula, P.K.Janicki, L.Milanowski [et al.] // Platelets - 2017. - Vol.28(1). - P.66-73.

253. Association of integrin a2 gene variants with ischemic stroke / M.Matarin, W.M.Brown, J.A.Hardy [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2008. - Vol. 28(1). P. 81-89.

254. Association of nNOS gene polymorphism with ischemic stroke in Han Chinese of North China / Y.Dai, Z.He, R.Sui [et.al.] // Scientific World Journal. - 2013. - Sep 3. - 891581: PMC3776371.

255. Association of the A1298C polymorphism in MTHFR gene with ischemic stroke / S.Kang, Y.Wu, L.Liu [et.al.] // J. Clin. Neurosci. - 2014. - Vol.21 (2). - P.198-202.

256. Association of the C677T polymorphism in the MTHFR gene with hemorrhagic stroke: a meta-analysis / S.Kang, X.Zhao, L.Liu [et.al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2013. - Vol.17 (5). - 412-417.

257. Association of the methylenetetrahydrofolate reductase gene A1298C polymorphism with stroke risk based on a meta-analysis / Q.Lv, J.Lu, W.Wu [et.al.] // Genet. Mol. Res. - 2013. - Vol.12 (4). - P.6882-6894.

258. Association of the platelet glycoprotein IIb HPA-3 polymorphism with survival after ischemic stroke / A.M.Carter, A.J.Catto, J.M.Bamford, P.J.Grant // Stroke. - 1999. -Vol.30. - P.2606-2611.

259. Association of the-92C/G and 807C/T polymorphisms of the a2 subunit gene with human platelets a2ß1 receptor density / N.Ajzenberg, C.Berroeta, I.Philip [et al.] //Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2005. - Vol. 25. - P.1756-1760.

260. Associations of the angiotensin II type 1 receptor A1166C and the endothelial NO synthase G894T gene polymorphisms with silent subcortical white matter lesions in essential hypertension / L.H.Henskens, A.A.Kroon, M.P.van Boxtel [et al.] // Stroke.

- 2005. - Vol. 36, №9. - P.1869-1873.

261. Associations of ß-Fibrinogen Polymorphisms with the Risk of Ischemic Stroke: A Meta-analysis / H.Luo, X.Li, A.Jiang [et al.] // J. Stroke Cerebrovasc. Dis. - 2019.

- Vol.28(2). - P.243-250.

262. AT1 and AT2 angiotensin receptor gene expression in human heart failure / G.A.Haywood, L.Gullestad, T.Katsuya [et al.] // Circulation. - 1997. - Vol.95, №5.

- P. 1201-1206.

263. Atherosclerosis and arteriosclerosis parameters in stroke patients associate with paraoxonase polymorphism and esterase activities / S.Shenhar-Tsarfaty N.Waiskopf, K.Ofek [et al.] // Eur. J. Neurol. - 2013. - Vol. 20(6). - P.891-898.

264. Attwell, D. Glial and neuronal control of brain blood flow / D. Attwell // Nature. -2010 - Vol. 468. - P. 232-243.

265. Beatty, J. Genomic regulation of natural variation in cortical and noncortical brain volume / J.Beatty, R.E.Laughlin [Electronic resource] // BMC Neurosci. - 2006. -Vol. 7:16. Mode of access : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/ 16503985.

266. Behmanesh, S. Mechanisms of endothelial cell swelling from lactacidosis studied in vitro / S.Behmanesh, O.Kempski // Amer. J. Physiol. - 2000. - Vol. 279, №4. -P. 1512-1517.

267. Beijing Atherosclerosis Study. Angiotensin II type I receptor gene and myocardial infarction tagging SNPs and haplotype based association study. The Beijing atherosclerosis study / S.Su, J.Chen, J.Zhao [et al.] // Pharmacogenetics. - 2004. -Vol.14, №10. - P. 673-681.

268. Benarroch, E. Neurovascular unit dysfunction / E.Benarroch // Neurology. - 2007.

- Vol.68. - P.1730-1732.

269. Beta-fibrinogen gene promoter A -455 allele associated with poor longterm survival among 55-71 years old Caucasian women in Finnish stroke cohort [Electronic resource] / M.Martiskainen, T.Pohjasvaara, J.Mikkelsson, [et.al.] // BMC Neurol. -2014. - Vol.14: 137. - Published online 2014 Jun 22. doi: 10.1186/1471-2377-14137.

270. Boehme A.K. Stroke Risk Factors, Genetics, and Prevention. / A.K.Boehme, C.Esenwa, M.S.Elkind // Circ. Res. - 2017. - Vol.120(3). - P.472-495.

271. Bolander-Gouaille, C. Focus on homocysteine and vitamins involved in its metabolism. / C. Bolander-Gouaille. - Paris, Springer. - 2002. - 262 p.

272. Bonetti, P.O. Endothelial dysfunction. A marker of atherosclerotic risk / P.O.Bonetti, L.O.Lerman, A.Lerman // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. -№ 23. - P. 168-175.

273. Born, G.V. Aggregation of platelets in damaged vessels / G.V.Born, P.Gorog, M.A.Kratzer // Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci. - 1981. -Vol. 294, № 1072.

- P. 241-250.

274. Cambien, F. Genetics of Cardiovascular Diseases: From Single Mutations to the Whole Genome / F.Cambien, L.Tiret // Circulation. - 2007. - Vol.116. - P.1714-1724.

275. Cattaneo, M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis / M.Cattaneo // Tromb. Haemostasis. - 1999. - Vol.81. - P.165-176.

276. Cattaneo, M. Hyperhomocysteinemia: an important risk factor for cardiovascular disease? Potentionally, yes. / M.Cattaneo // J. Thromb Haemost. - 2003. - Vol.1. -P.1878-1879.

277. Cerebral micro bleeds are independently associated with arterial stiffness in stroke patients / W.K.Seo, J.M.Lee, M.H.Park [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2008. - Vol.26.

- 618—623.

278. Cerebrovascular reactivity and dynamic autoregulation in ischaemic subcortical white matter disease / J.Birns, J.Jarosz, H.S.Markus, L.Kalra // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2009. - Vol.80. - P.1093-1098.

279. Chromosome 10q25 polymorphism is associated with susceptibility to large artery atherosclerotic stroke. / M.Gu, M.Wang, B.Cai [et al.] // Gene. - 2019. - Vol.691. -P.18-23.

280. Cigarette smoking and progression of atherosclerosis: The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / G.Howard, L.E.Wagenknecht, G.L.Burke [et al.] // JAMA. - 1998. - Vol.279 (2). - P.119—124.

281. Cigarette smoking as a risk factor for stroke. The Framingham Study / P.A.Wolf, R.B.D'Agostino, W.B.Kannel [et al.] // JAMA. - 1988. - Vol.259 (7). - P.1025-1029.

282. Cipolla, M.J. The cerebral circulation. In: Granger DN, Granger J, eds. Integrated Systems Physiology: From Molecule to Function / M.J.Cipolla // San Rafael, CA: Morgan & Claypool Life Sciences, 2010. - P. 1-59.

283. Circulating brain-derived neurotrophic factor concentrations and the risk of cardiovascular disease in the community / B.M.Kaess, S.R.Preis, W.Lieb [et.al.] // J. Am. Heart. Assoc. - 2015. - Vol.4 (3).: pii: e001544. doi: 10.1161/JAHA.114.0015.

284. COC use, ACE/AGT gene polymorphisms, and risk of stroke / Y., F.Chen, L.Zhou [et al.] // Pharmacogenet. Genomics. - 2010. - Vol.20 (5). - P.298-306.

285. Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke / E.G.Holliday, J.M.Maguire, T.-J.Evans, [et.al.] // Nat. Genet. - 2012. - Vol.44 (10). -P. 1147-1151.

286. Cooke, G.E. Endothelial nitric oxide synthase gene: prospects for treatment of heart disease. / G.E.Cooke, A.Doshi, P.F.Binkely // Pharmacogenomics. - 2007. - №8. -P.1723-1734.

287. Cooke, J.P. Asymmetrical dimethylarginine: the Uber marker? / J.P.Cooke // Circulation. - 2004. - № 109. - P.1813.

288. Correlations of platelet-leukocyte aggregates with P-selectin S290N and P-selectin glycoprotein ligand-1 M62I genetic polymorphisms in patients with acute ischemic stroke. / L.Tao, W.Changfu, L.Linyun [et al.] // J Neurol Sci. - 2016. - Vol.15. - P. 367-395.

289. Davignon, J. Role of endothelial dysfunction in atherosclerosis / J. Davignon, P. Ganz // Circulation. - 2004. - № 109. - P. 27.

290. De Caterina, R. Endothelial dysfunctions: common denominators in vascular disease / R.De Caterina // Current Opinion in Lipidology. - 2000. -Vol.11, № 1. - P. 9-23.

291. De Silva, T.M. Effects of angiotensin II on the cerebral circulation: role of oxidative stress / T.M.De Silva, F.M.Faraci // Front. Physiol. - 2012. - №3. - P.484.

292. Debette, S. Genetics of Atherothrombotic and Lacunar Stroke / S.Debette, S.Seshadri // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2009. - №2. - P.191-198.

293. Developmental Changes in PON1 Enzyme Activity in Young Children and Effects of PON1 Polymorphisms / K.Huen, K.Harley, J.Brooks [et al.] // Environmental Health Perspectives. - 2009. - Vol.117 (10). - P. 1632-1638.

294. Discovery and functional assessment of gene variants in the vascular endothelial growth factor pathway / L.Pare-Brunet D.Glubb, P.Evans [et.al.] // Hum. Mutat. -2014. - Vol.35 (2). - P.227-235.

295. Effect of BDNF val(66)met polymorphism on declarative memory and its neural substrate: a meta-analysis / J.P.Kambeitz, S.Bhattacharyya, L.M.Ilankovic [et.al.] // Neurosci. Biobehav. Rev. - 2012. - Vol.36 (9). - P.2165-2177.

296. Effect of glycoprotein IIb/IIIa receptor blockade on platelet-leukocyte interaction and surface expression of the leukocyte integrin Mac-1 in acute myocardial infarction / F.J.Neumann, D.Zohlnhöfer, L.Fakhoury [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol.

- 1999. - Vol. 34, №5. - P. 1420-1426.

297. Effect of the PlA2 alloantigen on the function of ß3-integrins in platelets / J.S.Bennett, F.Catella-Lawson, A.R.Rut [et al.] // Blood. - 2001. -Vol.97. - P.3093-3099.

298. Effects of cerebral ischemia in mice deficient in neuronal nitric oxide synthase / Z.Huang, P.L.Huang, N.Panahian [et.al.] // Science. - 1994. - Vol.265 (5180). -P.1883-1885.

299. Effects of Cerebrolysin on neurogenesis in an APP transgenic model of Alzheimer's disease / E.Rockenstein M.Mante, A.Adame [et.al.] // Acta Neuropathol. - 2007. -Vol. 113, № 3. - P. 265-275.

300. Endogenous CNTF mediates stroke-induced adult CNS neurogenesis in mice / S.S. Kang, M.P.Keasey, S.A.Arnold [et.al.] // Neurobiol. Dis. - 2013. - Vol.49. - P.68-78.

301. Endothelial and platelet activation in acute ischemic stroke and its etiological subtypes / P.Cherian, G.J.Hankey, J.W.Eikelboom [et al.] // Stroke. - 2003. - № 34.

- 2132-2137.

302. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and cardiovascular disease: a HUGE review / J.P.Casas, G.L.Cavalleri, L.E.Bautista [et al.] // Am J Epidemic. -2006. - Vol.164. - P.921-35.

303. Endothelial nitric oxide synthase polymorphism (-786T->C) and increased risk of angiographic vasospasm after aneurysmal subarachnoid hemorrhage / N.U.Ko, P.Rajendran, H.Kim [et.al.] // Stroke. - 2008. - Vol.39 (4). - P.1103-1108.

304. Endothelin in migraine patients / M. Kallela, M.Farkkila, O.Saijonmaa, F.Fyhrquist // Cephalalgia. - 1998. - Vol.18. - P.329-332.

305. Endothelin-1 gene polymorphisms influence cerebrospinal fluid endothelin-1 levels following aneurysmal subarachnoid hemorrhage / M.J.Gallek, S.Alexander, E.Crago, [et.al.] // Biol. Res. Nurs. - 2015. - Vol.17 (2). - P.185-190.

306. E-selectin genetic variation as a susceptibility factor for ischemic stroke / M.Haidari, M.Hajilooi, A.R.Rafiei [et.al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2009. - Vol.28. P.26-32.

307. Evidence for Association between the Brain-Derived Neurotrophic Factor Gene and Panic Disorder: A Novel Haplotype Analysis / E.J.Han, Y.-K.Kim, J.-A.Hwang [et.al.] // Psychiatry. Investig. - 2015. - Vol.12 (1). -P. 112-117.

308. Evidence for epistatic gene interactions between growth factor genes in stroke outcome / H.Manso, T.Krug, J.Sobral [et.al.] // Eur. J. Neurol. - 2012. - Vol.19 (8). - P.1151-1153.

309. Evidence of association of the eNOS gene polymorphism with plasma NO metabolite levels in humans / T.Tsukada, K.Yokoyama, T.Arai [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1998. - Vol.245. - P.190-193.

310. Exhaled nitric oxide in patients with asthma association with NOS1 genotype / M.E.Wechsler, H.Grasemann, A.Deykin [et.al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -2000. - Vol.162. - P.2043-2047.

311. Faraco, G. Hypertension: a harbinger of stroke and dementia / G.Faraco, C.Iadecola // Hypertension. - 2013. - Vol. 62. - P.810-817.

312. Features of stroke in Chinese diabetes patients: a hospital-based study / X.D.Zhang, Y.R.Chen, L.Ge [et al.] // J. Intern. Med. Res. - 2007. - Vol.35 (4). - P.540-546.

313. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke / M.Martiskainen, T.Pohjasvaara, J.Mikkelsson [et.al.] // Stroke. - 2003. - Vol.34 (4). - P.886-891.

314. Fibrinogen gene variation and ischemic stroke / K. Jood, J.Danielson., C.Ladenvall. [et.al.] // J. Thromb. Haemost. - 2008. - Vol.6 (6). - P.897-904.

315. Filosa, J. Neurovascular coupling in the mammalian brain / J.Filosa, V.Blanco // Exp. Physiol. - 2007. - Vol.92. - P.641-646.

316. Fisher, M. Hemorheological factors in cerebral ischemia / M.Fisher H.J. Meiselman // Stroke. - 1991. —Vol. 22, № 9. — P.1164-1169.

317. Floyd, C.N. The PlA1/A2 polymorphism of glycoprotein IIIa as a risk factor for stroke: a systematic review and meta-analysis / C.N.Floyd, B.H.Ellis, A.Ferro [Electronic resource] // PLoS. One. - 2014. - Vol.9 (7). Mode of access : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC4079245/

318. Fusman, R. The concomitant appearance of aggregated erythrocytes, leukocytes and plateles in the peripheral blood of patients with risk factors for atherothrobosis / R.Fusman, R.Rotstein, S.Berliner // Clin. Hemorheol. Microcirc. - 2001. - Vol. 25, № 3-4. - P. 165 - 173.

319. Gadd45b Mediates Axonal Plasticity and Subsequent Functional Recovery after Experimental Stroke in Rats [Electronic resource] / B.Liu L.L.Li, X.D.Tan [et.al.] // Mol. Neurobiol. 2014. - [Epub ahead of print].: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25324012.

320. Galustyan, A.N. Protective role of cerebrolysin-induced expression of metalothionein-1 and -2 in response to cerebral focal ishcemia in rats / A.N.Galustyan, L.M.Krasnich // Cytokini. - 2005. - № 1. - P.53-58.

321. Gene polymorphism and coronary risk factors in Indian population / T.F. Ashavaid, K.K.Shalia, A.A.Kondkar [et al.] / Clin. Chem. Lab. Med. - 2002. - Vol.40. - P. 975985.

322. Gene polymorphisms in association with self-reported stroke in US adults / A.Z.Fan, J.Fang, A.Yesupriya [et al.] // The Application of Clinical Genetics 2010. - №3. -P.23-28.

323. Gene polymorphisms of angiotensin-converting enzyme and angiotensinogen and risk of idiopathic ischemic stroke. / I.Isordia-Salas, D.Santiago-Germán, M.C.Cerda-Mancillas [et al.] // Gene. - 2019. - Vol.688. - P.163-170.

324. Genetic Polymorphisms for the Study of Multifactorial Stroke /A. Bersano, E.Ballabio, N.Bresolin, L.Candelise // Human mutation. - 2008. - Vol.29 (6). -P.776-795.

325. Genetic polymorphisms of angiotensin-2 type 1 receptor and angiotensinogen and risk of renal dysfunction and coronary heart disease in type 2 diabetes mellitus [Electronic resource] / J.Lin, F.B.Hu, L.Qi, G.C. Curhan // BMC Nephrology. -2009. - 10:9. doi: 10.1186/1471-2369-10-9.

326. Genetic polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase C677T and risk of ischemic stroke in a southern Chinese Hakka population. / J.Hou, X.Zeng, Y.Xie [et al.] // Medicine (Baltimore) [online]. - 2018. - Vol.97(51). - doi: 10.1097/MD.0000000000013645.

327. Genetic profile of ischemic cerebrovascular disease and carotid stenosis / K. Kostulas, V.H.Brophy, K.Moraitis [et al.] // Acta. Neurol. Scand. - 2008. - Vol.118 (3). - P.146-152.

328. Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes (the METASTROKE collaboration): a meta-analysis of genome-wide association studies / M.Traylor, M.Farrall, E.G.Holliday [et.al.] // The Lancet Neurology. - 2012. - Vol.11. -№11.

- P.951-962.

329. Genetic susceptibility to cerebrovascular disease: A systematic review. / C.J.Griessenauer, S.Farrell, A.Sarkar [et al.] // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2018.

- Vol.38(11). - P.1853-1871.

330. Genetic Variant on Chromosome 12p13 Does Not Show Association to Ischemic Stroke in 3 Swedish Case-Control Studies / S. Olsson, O.Melander, K.Jood [et.al.] // Stroke. - 2011. - Vol.42. - P.214-216.

331. Genetic variants of angiotensin II receptors and cardiovascular risk in hypertension / A.Jones, S.S. Dhamrait, J.R. Payne [et al.] // Hypertension. - 2003. - Vol.42(4). -P.500-506.

332. Genetic variation at the BDNF locus: evidence for association with long-term outcome after ischemic stroke / T.M.Stanne, A.Tjärnlund-Wolf, S.Olsson [et.al.] // PLoS One. - 2014. - Vol.9 (12):e114156. doi: 10.1371/journal.pone.0114156. eCollection 2014.

333. Genetic variation in the promoter region of the beta-fibrinogen gene is associated with ischemic stroke in a Japanese population / S. Nishiuma, K.Kario, K.Yakushijin [et.al.] // Blood Coagul. Fibrinolysis. - 1998. - Vol.9 (4). - P.373-379.

334. Genetics of Vascular Dementia: Systematic Review and Meta-Analysis [Electronic resource] / J.H.Sun, L.Tan, H.F.Wang [et.al.] // J. Alzheimers. Dis. - 2015. Vol.46(3). Doi: 10.3233/JAD-143102

335. Genome-wide association study for circulating levels of PAI-1 provides novel insights into its regulation / J.Huang, M.Sabater-Lleal, F.W.Asselbergs [et.al.] // Blood. - 2012. - Vol. 120 (24). - P.4873-4881.

336. Genotypic interactions of renin-angiotensin system genes in myocardial infarction / M.A.Araujo, L.R.Goulart, E.R.Cordeiro [et al.] // Int. J. Cardiol. - 2005. - Vol. 103(1). - P.27-32.

337. Girot, M. Smoking and stroke / M.Girot // Presse Med. - 2009. - Vol.38 (7-8). -P.1120—1125.

338. Girouard, H. Neurovascular coupling in the normal brain and in hypertension. Stroke and Alzheimer disease / H.Girouard, C.Iadecola // J. Appl. Physiol. - 2006. -Vol.100. - P.328-335.

339. Giroud, M. Coagulation abnormalities in lacunar and cortical ischemic stroke are quite different / M.Giroud, F.Dutrillaux, M.Lemesle // Neurol. Res. - 1998. - № 20.

- P.15-18.

340. Grzybowsky, M. The association between white blood cell count and acute miocardial infarction in hospital mortality: findings from the National Registry of miocardial infarction / M.Grzybowsky, R.D.Welch, L.Parsons // Acad. Emerg. Med.

- 2004. - № 11. - P.1049-1060.

341. Gupta, N. Paraoxonases: Structure, gene polymorphism & role in coronary artery disease / N.Gupta, K.Gill, S.Singh // Indian J. Med. Res. - 2009. - Vol.130. - P. 361-368.

342. Hack, C. F. Derangements of coagulation end fibrinolysis in infectious diseases / C.F.Hack // Contributions to microbiology. - 2003. - Vol.10. - P. 19-37.

343. Hassan, A. Genetics and ischaemic stroke / A.Hassan, H.S.Markus // Brain. - 2000.

- Vol.123. - P.1784-1812.

344. Haynes, W.G. Endothelin ETA and ETB receptors cause vasoconstriction of human resistance and capacitance vessels in vivo / W.G.Haynes, F.E.Strachan, D.J.Webb // Circulation. - 1995. - Vol.92. - P.357-363.

345. Heterozygote advantage of the MTHFR C677T polymorphism on specific cognitive performance in elderly Chinese males without dementia / S.J. Tsai, C.J.Hong, H.L.Yeh [et.al.] // Dement. Geriatr. Cogn. Disord. -2011. - Vol.32 (3). - P.159-163.

346. Hoffman, G.S. Inflammatory diseases of blood vessels / G.S.Hoffman, C.M.Weyand. - New-York : Marsel Dekker inc., 2002. - 815 p.

347. Homocysteine and coronary heart disease in the Caerphilly cohort: a 10 year follow up / U.B.Fallon, Y.Ben-Shlomo, P.Elwood [et al.] // Heart. - 2001. - Vol.85. -P.153-158.

348. Homocysteine, small-vessel disease, and atherosclerosis: an MRI study of 825 stroke patients / S.B.Jeon, D.W.Kang, J.S.Kim [et.al.] // Neurology. - 2014. - Vol.83 (8). - P. 695-701.

349. Homozygosity for 807T polymorphism in a2 subunit of platelet a2fi1 is associated with increased risk of cardiovascular mortality in high-risk women / M.Roest, J.D.Banga, D.E.Grobbee [et al.] // Circulation. - 2000. - Vol.102. - P. 1645-1650.

350. Homozygosity in the single nucleotide polymorphism Ser128Arg in the E-selectin gene associated with recurrent venous thromboembolism. / B.Jilma, F.M.Kovar, G.Hron. [et.al.] // Arch. Intern. Med. - 2006. - Vol.166 (15). - P. 1655-1659.

351. Hudgins, S. N. Ciliary neurotrophic factor stimulates astroglial hypertrophy in vivo and in vitro / S.N.Hudgins, S.W.Levison // Exp. Neurol. - 1998. - Vol.150 (2). -P.171-182.

352. Human microRNA-155 on chromosome 21 differentially interacts with its polymorphic target in the AGTR1 3' untranslated region: a mechanism for functional single-nucleotide polymorphisms related to phenotypes / P. Sethupathy, C.Borel, M.Gagnebin [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2007. - Vol.81 (2). - P.405-413.

353. Hyperhomocysteinemia in type 2 diabetes: relationship to macroangiopathy, nephropathy, and insulin resistance / M.Buysschaert, A.S.Dramais, P.E.Wallemacq, M.P. Hermans // Diabetes Care. - 2000. - Vol.23. - P.1816-1822.

354. Iadecola, C. The pathobiology of vascular dementia / C.Iadecola // Neuron. - 2013.

- Vol. 80. - P. 844-866.

355. Identification of genetic contribution to ischemic stroke by screening of single nucleotide polymorphisms in stroke patients by using a case control study design [Electronic resource] / A.Kumar, R.Sagar, P.Kumar, [et al.] // BMC Neurol. - 2013.

- Vol.13. P. 136. Mode of access : http://www.biomedcentral.com/1471-2377/ 13/136.

356. Incidence of dementia and major subtypes in Europe: a collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group / L.Fratiglioni, L.J.Launer, K. Andersen [et al.] // Neurology. - 2000. -Vol.54. -P.510-515.

357. Increased prevalence of glycoprotein IIb/IIIa Leu33Pro polymorphism in term infants with grade I intracranial haemorrhage / V.Havasi, K.Komlosi, J.Bene, B.Melegh // Neuropediatrics. - 2006. - Vol.37 (2). - P.67-71.

358. Indices of abdominal obesity are better discriminators of cardiovascular risk factors than BMI: a meta-analysis / C.M.Lee, R.R.Huxley, R.P.Wildman, M. Woodward // J. Clin. Epidemiol. -2008. - Vol.61. - P. 646-653.

359. Influence of the P-fibrinogen-455G/A polymorphism on development of ischemic stroke and coronary heart disease / L.Gu, W.Liu, Y.Yan [et.al.] // Thromb. Res. -2014. - Vol.133 (6). - P.993-1005.

360. Interaction of endothelial microparticles with monocytic cells in vitro induces tissue factor-dependent procoagulant activity / F. Sabatier, V.Roux, F. Anfosso [et al.] // Blood. - 2002. - Vol. 99, № 11. - P. 3962-3970.

361. Investigation of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) gene variants in migraine / H.G.Sutherland, B.H.Maher, A.J.Rodriguez-Acevedo [et.al.] // Headache. - 2014.

- Vol.54 (7). - P.1184-1193.

362. ISGC and WTCCC2 Failure to Validate Association between 12p13 Variants and Ischemic Stroke // The New Engl. J. Med. - 2010. - V.362 (16). - 1547-1550.

363. Jacques, P.F. Cystatin C as a determinant of fasting plasma total homocysteine levels in coronary artery disease patients with normal serum / P.F.Jacques I.Rosenberg, J.Rogers // Survey Am. J. Clin. Nutr. - 1999. - Vol.69. - P.482-489.