Противовоспалительные эффекты малых доз аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у больных с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Хачирова, Асият Исмаиловна

• Хачирова, Асият Исмаиловна
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Хачирова, Асият Исмаиловна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.......................................................... 5

ВВЕДЕНИЕ............................................................................. 7

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Современные представления о профилактике сердечно-сосудистых заболеваний с учетом концепции факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний............................................................................... 14

1.2 Генетические маркеры предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваниям.............................................................................. 17

1.2.1. Гены свертывающей системы крови................................. 18

1.2.2.Гены фолатного цикла, кодирующие белки метаболизма гомоцистеина................................................................... 21

1.3 Воспалительная теория развития атеросклероза

1.3.1.Представление о воспалении, как об универсальном регуляторном процессе........................................................ 23

1.3.2.Атеросклеротическое изменение сосудов, как предиктор сосудистых катастроф......................................................... 26

1.3.3. Роль маркеров воспаления в прогнозе сердечно-сосудистых заболеваний..................................................................... 29

1.4 Медикаментозная терапия в первичной профилактике сердечнососудистых заболеваний.

1.4.1. Контроль модифицируемых факторов риска, как стратегия первичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний......... 31

1.4.2. Аспирин в структуре первичной профилактики сердечнососудистых заболеваний...................................................... 34

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика обследованных пациентов................. 40

2.2. Методы исследования............................................................ 44

2.2.1. Клинико-функциональные методы.................................. 44

2.2.2. Лабораторные методы исследования................................ 45

2.3 Статистическая обработка результатов................................ 47

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Оценка содержания СРБ, противовоспалительного ИЛ-10 и провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-33 в крови у пациентов

с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском......................... 48

3.2. Определение частоты встречаемости полиморфизмовгенов у пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском

3.2.1. Определение частоты встречаемости полиморфизмов генов свертывающей системы крови в исследуемой группе женщин...... 49

3.2.2. Определение частоты встречаемости генов фолатного цикла

в исследуемой группе женщин.............................................. 50

3.2.3. Выявление взаимосвязи между наличием полиморфизмов генов и особенностями воспалительного статуса в исследуемой группе женщин, оцениваемого по уровню СРБ, противовоспалительного ИЛ-10 и провоспалительных цитокинов ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-33........................................................... 52

3.3. Исследование сосудистой жесткости у пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском

3.3.1. Скорость распространения пульсовой волны (СРПВ) у женщин с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском...... 53

3.3.2. Тендерные отличия сосудистой жесткости у пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском.................... 54

3.4. Анализ динамики исследуемых показателей крови после 6 месяцев лечения

3.4.1. Динамика СРБ, ИЛ-10, ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-33 у пациентов с

высоким суммарным сердечно-сосудистым риском после 6

месяцев лечения................................................................. 56

3.4.2.Выявление взаимосвязи между наличием полиморфизмов генов и особенностями противовоспалительного ответа на терапию

аспирином у пациентов с высоким суммарным сердечнососудистым риском............................................................. 60

3.4.3.Оценка противовоспалительного ответа на терапию аспирином у пациентов с высоким суммарным сердечнососудистым риском и различными вариантами сочетания

генотипов.......................................................................... 62

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ.............. 65

ВЫВОДЫ................................................................................ 75

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.......................................... 76

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ............................................................ 77

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

CSFs - колониестимулирующий фактор Еро - эритропоэтин F2 - протромбин FGB - р-фибриноген

GWAS - Genome-wide association studies - Всемирная ассоциация исследований генома

ICAM-1 - inter-cellular adhesion molecule-1 - молекула внутриклеточной адгезии

ITGA2 - тромбоцитарный рецептор к коллагену

ITGB3 - тромбоцитарный рецептор фибриногена

МСР-1 - monocyte chemoattractant protein-1 - хемотаксический белок

макрофагов

MTHFR - метилентетрагидрофолат-редуктаза

MTR — метионинсинтаза

MTRR - метионинсинтаз редуктаза

OR - отношение шансов

PAI-1 — антагонист тканевого активатора плазминогена

SNP - single nucleotide polymorphisms - однонуклеотидные мутации

TNF-a - фактор некроза опухолей альфа

VCAM-1 - vascular adhesion molecule-1 - молекулы сосудистой адгезии-1

АГ - артериальная гипертензия

АК - антагонисты кальция

АКШ - аорто-коронарное шунтирование

АО - абдоминальное ожирение

БАБ - бета-адреноблокаторы

БРА - блокаторы рецепторов ангиотензина

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота

иАПФ — ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИЛ - интерлейкин

ИМ - инфаркт миокарда,

ИМТ - индекс массы тела

ИФ - интерферон

ИФА - иммуноферментный анализ

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

МИ - мозговой инсульт

МС - метаболический синдром

ОКС - острый коронарный синдром

ОТ - окружность талии

ОХС - общий холестерин

ПЦР - полимеразная цепная реакция

РААС — ренин-ангиотензин-альдостероновая система

СД - сахарный диабет

СРБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистые события

ТД - тиазидные диуретики

ФР - факторы риска

ЦОГ - циклооксигеназа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Противовоспалительные эффекты малых доз аспирина в первичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний у больных с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы

Последние десятилетия ознаменовали развитие превентивной медицины - это медицина профилактическая, основанная на предупреждающих и корригирующих мероприятиях задолго до развития болезни. Основная ориентация кардиологической профилактики направлена на поддержание здоровья пациента, улучшение качества его жизни, предотвращение сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Известно множество факторов риска их развития, однако, результаты исследования INTERHEART определили шесть основных факторов риска, играющих роль в развитии сердечно-сосудистых катастроф во всем мире, вне зависимости от пола, возраста, места проживания - это дислипидемия, курение, артериальная гипертензия (АГ), абдоминальное ожирение (АО), психосоциальные факторы и сахарный диабет (СД). [Yusuf S,2004] Но, как показывает опыт, скрининг этих факторов не позволяет выявить примерно половину лиц в популяции, у которых в дальнейшем возникает заболевание, что стимулирует поиски других факторов риска и их сочетаний.

Так, учитывая наследственность в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, в настоящее время исследуются генетические факторы и звенья патогенеза ССЗ. Всемирная ассоциация исследований генома (GWAS) ищет общие однонуклеотидные мутации (SNP), ассоциирующиеся с какой-либо конкретной чертой или болезнью [Kathiresan S, 2012]. В настоящее время известно множество генов-кандидатов, SNP-мутации которых связывают с предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям [Пузырев В. П, 2011]. Среди более 2,5 тыс. исследованных генов, идентифицирован 21 ген, которые ассоциируют с болезнями, относящимися к сердечно-сосудистому континууму (гипертония, коронарная болезнь, дислипидемии, инсульт, ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа). Среди этих генов также имеются представители группы генов свертывающей системы крови и группы генов фолатного цикла [Бочков Н.П., 2011],

известных своим синергетическим действием друг на друга [Литвинова М.М., 2011, Щепотина Е.Г., 2013]

В патогенезе ряда ССЗ основополагающее значение имеет разрыв атеросклеротической бляшки, который сопровождается активацией тромбоцитов и образованием сгустка крови (тромба). Это явление носит название атеротромбоза и предрасположенность к нему выявляется при наличии полиморфизмов в генах свертывающей системы, что влияет на риск раннего развития сердечно-сосудистой патологии [Данковцева E.H., 2005, Затейщиков Д.А., 2009]. Также доказана роль полиморфизмов генов фолатного цикла, ведущих к гипергомоцистеинемии, в развитии ССЗ. И, несмотря на «крах» гомоцистеиновой теории сердечно-сосудистых осложнений, нельзя недооценивать роль полиморфизмов генов фолатного цикла в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Есть мнение, что роль полиморфизмов генов фолатного цикла может быть обусловлена нарушением синтеза ДЕК и, в связи с этим, вести к дисрегуляции пролиферативных процессов и апоптозу клеток [Комаров А. Л.,2011].

Известно, что болезнь формируется при взаимодействии неблагоприятных условий среды и наследственности. Зная генетическую предрасположенность пациента к сердечно-сосудистым заболеваниям, мы можем оценить риск развития этих заболеваний, а также определить необходимость профилактического воздействия на другие факторы риска -неблагоприятные факторы внешней среды.

Исходя из воспалительной теории развития атеросклероза, к неблагоприятным факторам внешней среды можно отнести хроническое воспаление, формирующееся в стенке сосуда и создающее условия для развития атеросклероза. Изучается роль белков острой фазы, С-реактивного белка (СРБ), про- и противовоспалительных интерлейкинов (ИЛ) при различных сердечно-сосудистых патологиях. [Чукаева И.И., 2007] Клинические исследования показали, что понижение в плазме крови противовоспалительных цитокинов и повышенное содержание

провоспалительных цитокинов и СРБ свидетельствуют о более высоком риске и неблагоприятном прогнозе ССЗ. [Чукаева И.И., 2009, Liang KW, 2006, Cesari М, 2003, Hingorani AD,2012, Leon ML, 2005].

Изучение СРБ, про- и противовоспалительных показателей крови, их взаимодействие с генотипом пациента с высоким суммарным сердечнососудистым риском не изучено и представляет научный интерес для исследователя.

Меры лекарственного воздействия на модифицируемые факторы риска доказали свою эффективность для многих групп препаратов, как в первичной, так и вторичной профилактике. Известно несколько групп лекарственных препаратов с доказанным профилактическим действием в отношении сердечно-сосудистых осложнений. Это ингибиторы АПФ, статины и аспирин. И если вопрос о назначении ингибиторов АПФ и статинов уже хорошо изучен, то в отношении аспирина имеются разногласия, в связи с наличием противоречивых данных о соотношении пользы и риска при использовании его в первичной профилактике. Однако, имеются убедительные доказательства его положительных эффектов в качестве вторичного профилактического средства. Известно, что антитромбоцитарные препараты снижают общую и сердечно-сосудистую смертность, частоту нефатального повторного инфаркта миокарда и нефатального мозгового инсульта у пациентов с нестабильной стенокардией, острым инфарктом миокарда, мозгового инсульта, транзиторными ишемическими атаками и клинически выраженным атеросклерозом других локализаций. [Национальные рекомендация по кардиоваскулярной профилактике, 2011]

В конце XX- начале XXI века в рекомендациях Европейского общества кардиологов было сформировано мнение, что применение аспирина с целью первичной профилактики уже изучено и безопасно. Однако, дальнейшие наблюдения и метаанализ уже проведенных исследований ввел коррективы в рекомендации по применению аспирина с целью первичной профилактики. Особенно это отразилось на тендерном подходе к профилактике ССЗ. Так,

известно, что в связи с доказанным протективным действием эстрогенов на стенку сосудов, у женщин риск ССЗ начинает повышаться примерно на 10 лет позже, и умирают от ССЗ женщины в более пожилом возрасте, чем мужчины. Однако, женщины чаще мужчин умирают от мозгового инсульта (МИ), у них хуже показатели выживаемости после острого коронарного синдрома (ОКС), в частности уровень смертности женщин от первого инфаркта миокарда (ИМ) выше, чем у мужчин. У женщин выше летальность и хуже качество жизни после операций реваскуляризации миокарда, особенно аорто-коронарного шунтирования (АКШ). Известно, что доказательная база эффективности профилактической фармакотерапии, для женской популяции значительно скромнее, чем для мужчин.

Таким образом, вызывает интерес оценка эффективности противовоспалительного действия малых доз аспирина у женщин в постменопаузе, страдающих артериальной гипертонией с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском и учетом их генетического статуса по исследованным нами генам.

Цель исследования

Оценить влияние малых доз аспирина на динамику воспалительных маркеров в крови у женщин в постменопаузе, страдающих артериальной гипертонией с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском с учетом их генетического статуса.

Задачи исследования

1. Определить содержание СРБ, провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-33) и противовоспалительного ИЛ-10 у женщин в постменопаузе с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском.

2. Определить частоту встречаемости полиморфизмов генов свертывающей системы крови: протромбина (F2), факторов F5, F7, F13, Р-фибриногена (FGB), тромбоцитарного рецептора к коллагену (ITGA2), тромбоцитарного рецептора фибриногена (ITGB3), антагониста тканевого активатора плазминогена (PAI-1) у женщин в постменопаузе с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском

3. Определить частоту встречаемости полиморфизмов генов фолатного цикла: метилентетрагидрофолат-редуктазы (MTHFR), метионинсинтазы (MTR), метионинсинтазы редуктазы (MTRR) у женщин в постменопаузе с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском.

4. Выявить взаимосвязь между наличием полиморфизмов изучаемых генов и воспалительным статусом женщин в постменопаузе с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском.

5. Оценить и установить тендерные особенности жесткости стенки артерий у пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском.

6. Изучить динамику содержания в крови маркеров воспаления при регулярном приеме аспирина в дозе 75 мг/сут в течение 6 месяцев.

7. Изучить особенности противовоспалительного ответа у пациентов с различными вариантами генотипов на терапии аспирином.

Научная новизна работы

Впервые было оценено содержание ИЛ-33 и его динамика в результате лечения женщин в постменопаузе с АГ и высоким суммарным сердечнососудистым риском. Выявлено, что ИЛ-33 снижается на комбинированной антигипертензивной терапии с применением и без применения аспирина.

Впервые был проведен корреляционный анализ между СРПВ и показателями воспалительного статуса у женщин с АГ и высоким

суммарным сердечно-сосудистым риском. Была выявлена прямая средняя связь СРПВ с уровнем СРБ (г=0,37,р<0,05) и СРПВ с уровнем ИЛ-6 (г=0,4,р<0,05).

Впервые была оценена частота встречаемости полиморфизмов генов свертывающей системы крови и генов фолатного цикла у женщин в постменопаузе, страдающих АГ с высоким суммарным сердечнососудистым риском. Выявлено влияние генов ГГСВЗ и МТШЗ. на сердечно-сосудистую заболеваемость в данной группе пациентов.

Впервые были изучены особенности противовоспалительного ответа на терапию аспирином, оцениваемые по показателям СРБ, противовоспалительному ИЛ-10 и провоспалительным ИЛ-6, ИЛ-18, ИЛ-33, в зависимости от генотипов гена ГГСВЗ и МТШ1 по отдельности и при сочетании различных вариантов генотипов исследуемых генов. Выявлено, что наличие полиморфного генотипа вв гена МТЫЕ. Аббв (11е22Ме1:) ассоциировано с отсутствием повышения уровня противовоспалительного ИЛ-10 на терапии аспирином. Также выявлено, что у пациентов с сочетанием мутантного гетерозиготного полиморфизма ТС ГГСВЗ с мутантным гомозиготным полиморфизмом вв МТШ1 действие аспирина будет наименее выраженным.

Практическая значимость работы.

Полученные в результате исследования данные позволяют говорить о необходимости учета генетического статуса пациентов с высоким суммарным сердечно-сосудистым риском для назначения препарата ацетилсалициловой кислоты с целью первичной профилактики сердечнососудистых заболеваний. Наиболее информативными маркерами могут

явиться полиморфизмы гена свертывающей системы крови ГГСВЗ Т1565С (ЬЗЗР) и гена фолатного цикла Аббв МТЫК. (11е22Ме1).

Внедрение результатов работы в практику

Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе поликлинического отделения ГКБ №13 Департамента здравоохранения г. Москвы. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре поликлинической терапии № 2 лечебного факультета ГБОУ ВПО «Российского национального исследовательского медицинского им. Н.И. Пирогова» Минздрава России.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о профилактике сердечно-сосудистых заболеваний с учетом концепции факторов риска сердечно-сосудистых

заболеваний

В начале 50-х годов прошлого века в практику введена концепция факторов риска (ФР), влияющих на показатели смертности, в частности от ССЗ, которая в настоящее время получила многочисленные научные подтверждения и является общепризнанной. [Оганов Р.Г., 2003] Известно множество факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, однако, результаты исследования INTERHEART определили шесть основных факторов риска, играющих роль в развитии сердечно-сосудистых катастроф во всем мире, вне зависимости от пола, возраста, места проживания - это дислипидемия, курение, артериальная гипертензия (АГ), абдоминальное ожирение (АО), психосоциальные факторы и сахарный диабет. И три фактора антириска (понижающих риск): употребление в достаточном количестве овощей и фруктов, регулярное употребление очень малых доз алкоголя и регулярная физическая активность [Yusuf S, 2004; O'Donnell М, 2010].

Проспективные исследования свидетельствуют о том, что течение сердечно-сосудистых заболеваний оказывается значительно хуже при сочетании нескольких, даже умеренно выраженных, факторов риска по сравнению с одним наиболее значимым фактором риска. В частности, в исследовании PROCAM было показано, что сочетание двух и более факторов ССЗ приводит к увеличению числа случаев внезапной смерти и инфаркта миокарда (200 случаев среди 1000 больных в течение 8 лет) [Assmann G., Cullen Р., 1998]. Также в другом исследовании было показано, что в изолированном виде факторы риска встречаются только в 10-15% случаев. А сочетание четырех факторов риска ССЗ (АГ, АО, дислипидемия и нарушение

толерантности к глюкозе), именуемое как метаболический синдром, выявляется у 31% пациентов. [М.Н. Мамедов, 2008]

На основании результатов крупных проспективных исследований с продолжительностью не менее 10 лет (PROCAM, Фрамингемское исследование) была разработана и внедрена в широкую клиническую практику концепция суммарного сердечно-сосудистого риска. На основании этих результатов созданы модели, позволяющие у лиц с наличием тех или иных факторов риска прогнозировать риск развития сердечно-сосудистых осложнений. [Castelli W., Anderson К., 1986]

Для оценки суммарного сердечно-сосудистого риска в Европе внедрена шкала SCORE - система баллов, составленная для двух зон: зоны низкого риска, в которую входят 8 стран Евросоюза, и зоны высокого риска, в которую входит и Россия.

Эта шкала была разработана экспертами Европейского общества кардиологов на основании данных проспективных исследований, проведенных в 12 странах Европы, в том числе в России, с участием более 205 тыс человек. [Conroy RM, Pyorata К, 2003] Исследование началось с конца 70-х годов и продолжалось 27 лет. Оценивался 10 летний риск развития смертельных случаев всех заболеваний, связанных с атеросклерозом. Для расчета суммарного риска аналогично Фрамингемской шкале учитывались два немодифицируемых (пол, возраст) и три модифицируемых ФР (курение, систолическое АД, общий холестерин (ОХС)). Низким считается риск менее 5%, высоким 5-10%, очень высоким более 10%. В отличие от Фрамингемского исследования, в котором оценивался 10 летний риск развития смертельных и несмертельных коронарных событий, Европейская модель SCORE определяет 10 летний фатальный риск всех событий, связанных с атеросклерозом (в т.ч. инфаркт миокарда, мозговой инсульт, поражение периферических артерий).

По шкале можно наглядно проследить эффективность воздействия на факторы риска и продемонстрировать это пациенту. Например, суммарный

сердечно-сосудистый риск значительно уменьшается при отказе от курения, снижении уровня ОХС или за счет коррекции АД. [Мамедов М.Н., 2008.]

Но, как показывает опыт, скрининг этих факторов не позволяет выявить примерно половину лиц в популяции, у которых в дальнейшем возникает заболевание, что стимулирует поиски других факторов риска и их сочетаний. [Lloyd-Jones DM, 2010; Folsom, 2013].

На основании российских многолетних проспективных исследований группой экспертов была создана отечественная шкала оценки риска фатальных сердечно-сосудистых событий (ССС) в течение ближайших 10 лет, основанная на системе SCORE, но построенная для населения России. Разработанная шкала позволяет оценить и спрогнозировать индивидуальный суммарный 10-летний риск смерти от ССЗ в российской популяции с учетом пола, возраста, курения, уровней систолического АД, общего холестерина и уровня образования, а также определять врачебную лечебную и профилактическую тактику в реальной клинической практике [Шальнова С. А.,2013].

Ранее были опубликованы результаты исследования, которое оценивало вклад нетрадиционных ФР в прогноз у пациентов с низким, средним и высоким риском. Было показано, что данные ФР наиболее актуальны при прогнозировании и планировании профилактических мероприятий у лиц со средним риском. [Greenland Р, 2001]. Особенно этот интерес усилился после публикации исследования JUPITER, в котором было показано, что терапия статинами снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний в группе лиц с повышенным уровнем СРБ - одного из «новых» ФР - против пациентов без дополнительного ФР. [Ridker РМ, 2007; Melander О, 2009]. Есть мнение, что оптимизация инструментов оценки сердечнососудистого риска с учетом нетрадиционных ФР сможет позволить проводить раннее и более целенаправленное превентивное вмешательство. [Zannad F, 2012].

1.2. Генетические маркеры предрасположенности к сердечнососудистым заболеваниям

Известна роль наследственности в развитии ССЗ. По данным крупного международного исследования INTERHEART семейный анамнез был выделен в качестве независимого фактора риска ИМ. При этом его предикторная роль не зависела от возраста, пола, этнических, географических, социально-экономических и традиционных факторов риска [Yusuf S,2004]. Логическим продолжением было более детальное изучение роли наследственности в патогенезе ИМ по результатам данного исследования. Chow С.К. и соавторами была проведена попытка оценить генетический «вклад» каждого из родителей [Chow СК, 2011]. Было установлено, что риск заболеть ИМ одинаково увеличивался как по отцовской, так и по материнской линии.

Более полное изучение генетических факторов стало возможным в связи с успехами в расшифровке генома человека, что дало начало новым направлениям медицинской науки, одним из которых является предиктивная (предсказательная) медицина [Геномика-медицине, 2005]. Концептуальную основу предиктивной медицины составляют представления о генетическом полиморфизме. Полиморфными называют гены, которые представлены в популяции несколькими разновидностями — аллелями, что обуславливает разнообразие признаков внутри вида. Различия между аллелями одного и того же гена заключаются в незначительных вариациях его «генетического» кода. Анализ аллельных вариантов генов, которые могли бы вносить вклад в развитие заболевания является одной из современных тактик поиска генетических факторов риска в развитии многофакторных заболеваний [Баранов В.С, 2004].

Всемирная ассоциация исследований генома (Genome-wide association studies или GWAS) одновременно изучая геномы тысяч людей, ищет общие

однонуклеотидные мутации под названием SNP (single nucleotide polymorphisms), ассоциирующиеся с какой-либо конкретной чертой или болезнью. [Kathiresan S, 2012; O'Donnell CJ, 2011]. В настоящее время известно множество генов-кандидатов, SNP-мутации которых связывают с предрасположенностью к сердечно-сосудистым заболеваниям. В исследовании для болезней, относящихся к сердечно-сосудистому континууму (гипертония, коронарная болезнь, дислипидемии, инсульт, ожирение, метаболический синдром и сахарный диабет 2-го типа), среди более 2,5 тыс. исследованных генов идентифицировали двадцать один ген, которые ассоциируют с этими семью болезнями. В эту же группу генов входит PAI1 — ген свертывающей системы крови и MTHFR — ген фолатного цикла [Клиническая генетика, учебник, 2011].

Для анализа были отобраны следующие SNP-мутации: G20210A F2 (Замена в З'-UTR), G1691A F5 (Arg506Gln), G10976A F7 (Arg353Gln), G103T F13 (Val35Leu), G(-455)A FGB (замена в промоторе), С807Т ITGA2 (F224F), Т1565С ITGB3 (L33P), 5G(-675)4G PAI-1 (делеция в промоторе), С677Т MTHFR (Ala222Val) и А1298С MTHFR (Glu429Ala), A2756G MTR (Asp919Gly), A66G MTRR (lle22Met). Выбор SNP-мутаций соответствует данным об их роли в развитии заболеваний, связанных с нарушениями в системе гемостаза и фолатного цикла.

1.2.1. Гены свертывающей системы крови.

Известно, что предрасположенность к тромбозу выявляется при наличии полиморфизмов как в генах свертывающей системы, так и противосвертывающей, что влияет на риск раннего развития сердечнососудистой патологии [Данковцева E.H., 2005].

В системе гемостаза функционально выделяют системы: свертывания, противосвертывания (антикоагулянтная) и фибринолиза, а структурно -плазменное звено (факторы свертывания и образование фибрина - гены F2,

F5, F7, F13, FGB) и сосудисто-тромбоцитарное звено (адгезия тромбоцитов к сосудистой стенке, сокращение сосудов, агрегация тромбоцитов, формирование тромба - гены ITGA2, ITGB3, PAI-1).

Ген F2 - коагуляционнын фактор 2/протромбин. Полиморфизм G20210A F2 (замена в З'-ШП) приводит к повышению уровня протромбина в плазме. У гетерозиготных носителей этого полиморфизма было отмечено повышение уровня протромбина на 50% [Lane D.A., Grant P.J., 2000]. Данную мутацию связывают с увеличением риска венозного тромбоза [Poort S.R, 1996, Bucciarelli Р, 2013], вероятности ИМ [Rosendaal F.R.,1997, Doggen C.J.M, 1998]. Также имеются данные о связи данного полиморфизма с инсультом в молодом возрасте [Jiang В, 2014].

Ген F5 — коагуляционнын фактор 5. Полиморфизм - Gl691A F5 (Arg506Gln), названный мутация Лейдена [Bertina RM., 1997], наиболее сильный генетический дефект, вызывает гиперкоагуляцию кровяных сгустков и развитие венозных тромбозов. Был выявлен у 30% пациентов с диагностированным тромбозом [Guermazi S, 2011] Данные о влиянии лейденской мутации фактора V свертывания крови на развитие артериальных тромбозов не нашли подтверждения [Price DT, 1997, Boekholdt S.M., 2001]. Однако, некоторыми исследователями была обнаружена связь между наличием Лейденской мутации и повышенным риском развития острого ИМ [Mannucci РМ, 2010, Dowaidar М, 2010].

Ген F7 — коагуляционнын фактор 7. Полиморфизм - Gl0976A F7 (Arg353Gln) вызывает снижение концентрации фактора VII в кровотоке на 30% [Щепотина Е.Г.,2013]. Уменьшает риск развития тромбозов и инфаркта миокарда в 2 раза, даже при наличии атеросклероза коронарных сосудов [Pinotti М., 2000]

Ген F13 - коагуляционнын фактор 13 Полиморфизм G103T F13 (Val35Leu) снижает влияние факторов риска кардиоваскулярных заболеваний [Franco R., 2000; Hancer V.S. 2006]. Также наличие полиморфного гена коррелировало с защитным эффектом от ОИМ [Shafey М,2007]

Ген FGB - фибриноген фактор 1. Полиморфизм G(-455)A FGB (Замена в промоторе). В исследованиях отмечается, что повышенный уровень фибриногена является независимым фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая инфаркт миокарда [Gu L, 2014, Smith F.B, 1997] Связь -455G/A полиморфизма гена FGB с повышением уровня белка в крови подтверждается многими исследователями, причем наибольшая концентрация фибриногена наблюдается у лиц с АА генотипом (Reiner АР, 2006; Bom van der J.G. et al., 1998; Maat de M.P.M. et al., 1998). Также было проведено исследование, в котором генотип АА связывали с наличием ишемического инсульта и низкой выживаемостью у женщин средних лет. [Martiskainen М, 2014]

Ген ITGA2 — интегрин-альфа-гликопротеин 1а, тромбоцитарный рецептор к коллагену. Полиморфизм С807Т ITGA2 (F224F) коррелирует с увеличением адгезии тромбоцитов. У носителей гомозиготного варианта — был связан с риском ишемического инсульта [Matarin М, 2008; Nikolopoulos GK, 2007], однако в другом исследовании была обнаружена связь с отложением коронарного кальция, повышенным риском атеросклероза, но и в то же время повышенной защитой от разрыва атеросклеротической бляшки [Gardener Н, 2011].

Ген ITGB3 (GPIIIA) - рецепторный гликопротеин Illa (GpIIIa), интегрин-бета 3, тромбоцитарный рецептор фибриногена, полиморфизм -Т1565С ITGB3 (L33P). Изменение свойств рецептора приводит к гиперагрегации тромбоцитов. Повышен риск инфаркта миокарда [Зотова Т.Ю.,2013, Knowles JW,2007]; замена ассоциирована с увеличением риска разрыва атеросклеротических бляшек [Kucharska-Newton A.M., 2011].

Ген PAI-1 (SERPINE 1) - ингибитор активатора плазминогена типа I. Полиморфизм 5G(-675)4G PAI-1 (делеция в промоторе) уменьшает фибринолитическую активность плазмы крови. Крупные эпидемиологические исследования показали, что повышение белка PAI-1 является важным фактором риска в развитии ССЗ [Juhan-Vague 1,1996,

Патрушев, 2002]. В исследованиях было показано, что полиморфизм промоторной области 4G/5G влияет на уровень PAI-1 в крови. Такую зависимость наблюдали и у пациентов с венозными тромбозами и у больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Ossei-Gerning N., 1997; Stegnar M., 1998). Также было выявлено, что аллель 4G является независимым фактором риска развития острого инфаркта миокарда у молодых пациентов, особенно курящих [Isordia-Salas I, 2009, Pegoraro RJ, 2005].

1.2.2.Гены фолатного цикла, кодирующие белки метаболизма гомоцистеина

Впервые в 1969 году были получены данные о связи атеросклероза и гипергомоцистеинемии. [McCully KS, 1969.] Исследования последующих лет выявили связь гипергомоцистеинемии с коронарной болезнью сердца, цереброваскулярной болезнью и окклюзией периферических артерий [Boushey C.J., 1995, Taute ВМ, 2004, Kazemi MB, 2006]. Также высокая распространенность гипергомоцистеинемии была обнаружена у больных с первыми проявлениями тромбоза глубоких вен нижних конечностей и другими венозными тромбозами^еп Heijer M, 1996, Simioni РД996, Unlii Y, 2005, He JA, 2010]. Роль гипергомоцистеинемии в различных заболеваниях была подтверждена у пациентов с патологией беременности [Burke G, 1992, Owen EP, 1997, Acilmis YG], патологией плода, старческим слабоумием, болезнью Альцгеймера [Román GC., 2005], целиакией [Hozyasz КК, 2012] и др.

Далее в ходе научных исследований были выявлены причины нарушения фолатного цикла, результатом которого является гипергомоцистеинемия — эндогенные (генетические дефекты ферментов фолатного цикла MTHFR, MTR, MTRR) [Alluri RV, 2005, Rongioletti M.,2005, Коо HS,2008] и экзогенные (дефицит фолиевой кислоты и витаминов В6 и В12) факторы. [Bayés В, 2005, Cheng D,2014]

Мутации в генах рассматриваемых ферментов приводят к снижению каталитической активности и оказывают существенное влияние на интенсивность фолатного метаболизма, что подразумевает накопление гомоцистеина. Несмотря на то, что гомоцистеиновая теория сердечнососудистых осложнений в настоящее время не так актуальна, нельзя недооценивать роль полиморфизмов генов фолатного цикла в развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Есть мнение, что роль полиморфизмов генов фолатного цикла может быть обусловлена нарушением синтеза ДНК и, в связи с этим, вести к дисрегуляции пролиферативных процессов и апоптозу клеток [Комаров A.JL, 2011].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Хачирова, Асият Исмаиловна, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Баранов B.C. Генетические основы предрасположенности к некоторым частым мультифакториальным заболеваниям // Мед. генетика. - 2004. -№3.- С. 102-112.

2. Бережная Н.М. Семейства интерлейкинов: биология и онкогенез. Монография. - НВП Видавництво «Наукова думка» НАЛ Укра'ши, дизайн,2013

3. Бочков Н. П., Пузырев В. П., Смирнихина С. А.; под ред. Н. П. Бочкова Клиническая генетика: учебник /4-е изд., доп. и перераб. - 2011. - 592 с.

4. Братусь В.В., Талаева Т.В. Воспаление как патогенетическая основа атеросклероза.// Ukrainian Journal of Cardiology 2007- web

5. Воронков Л.Г., Место аспирина в профилактике сердечно-сосудистых осложнений: 12 вопросов и ответов, медицинская газета «Здоровье Украины», 2008 ;№11-1:66-67

6. Геномика-медицине. Научное издание /Под ред. Академика РАМН В.И. Иванова и академика РАН Л.Л. Киселева. - М.: ИКЦ «Академкнига», 2005.-392с.

7. Грацианский H.A., Острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST на ЭКГ: патогенез и оценка риска основных осложнений-Информационно-образовательный сайт Центра атеросклероза-www, athero.ru

8. Гурфинкель Ю.И., О.В. Макеева, В.А. Острожинский. Особенности микроциркуляции, эндотелиальной функции и скорости распространения пульсовой волны у пациентов с начальными стадиями артериальной гипертензии. // Функциональная диагностика - 2010 - № 2 - с. 18-24.

9. Данковцева Е.Н, Затейщиков Д.А., Чудакова Д.А. и др. Ассоциации генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемический болезни сердца и манифестацией инфаркта миокарда в молодом возрасте // Кардиология. -2005.-№12.-С. 17-24

Ю.Дзяк Г.В., Коваль Е.А. Клинико-иммунологические критерии оценки прогноза и лечения атеросклероза и ревматизма. Журнал АМН Укра*ни. 1998. Т.4, *1. С.78-87.

П.Жукушева Ш.Т., Максютова Н.В., Смирнова Н.Ю., Самигулова Н.Г. Анализ показателей мутации полиморфизмов в генах у больных ИБС с аспиринорезистентностью. // Вестник гематологии № 4, том 9, 2013, с.52-53

12.3айко H.H., Быць Ю.В., Атаман A.B. и др.; Под ред. Н.Н.Зайко и Ю.В.Быця. Патологическая физиология: Учебник / 5-е изд. - М.: МЕДпресс-информ, 2008. - 640 с.

13.Зверева Т.Н., Чернявская Е.Ю., Барбараш O.JI. Влияние периндоприла на процессы субклинического воспаления у больных артериальной гипертензией и сахарным диабетом 2-го типа. Кардиология №4/2013, с. 19-24

14.3отова Т.Ю. Мяндина Г.И. Фролов В.А и др. Влияние полиморфизма гена ITGB3 на частоту развития артериальной гипертензии у больных с острым коронарным синдромом. - Клиническая медицина - 2013.-N 8.-С.22-24.

15. К АРДИОВ АСКУЛЯРНАЯ ПРОФИЛАКТИКА. Национальные рекомендации.// Приложение 2 к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика" - 2011 - 10 (6). - С1-64

16.Каштальян O.A., Пристором М.С. Комплексное изучение цитокинов, вариабельности сердечного ритма сердца у беременных. // Цитокины и воспаление. 2011; 1 (10): 41-45.

17.Кетлинский С.А., Симбирцев A.C. Цитокины. Издательство: Фолиант 2008; 552с

18.Кисляк O.A. Многофакторный подход к лечению пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском. //Лечебное дело №3/2009, с. 41-49

19.Комаров А.Л., Шахматова О.О., Ребриков Д.В. и др. Влияние генетических факторов, ассоциированных с тромбозами, на

долгосрочный прогноз больных хронической ишемической болезнью сердца // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - №7(4). -С.409-425.

20.Комаров А.Л., Шахматова О.О., Ребриков Д.В. и др. Влияние генетических факторов, ассоциированных с тромбозами, на долгосрочный прогноз больных хронической 'ишемической болезнью сердца. //Рациональная фармакотерапия в кардиологии. 2011. - 7(4). -с.409-425.

21.Лагута П.С. Аспирин и первичная профилактика ишемической болезни сердца. Артериальная гипертензия 2005; 11-№2: 25-28

22.Лагута П.С., Карпов Ю.А. Аспирин: история и современность. Русский медицинский журнал. №25, 2012,

23.Литвинова М.М, Субботина Т.М., Маклыгина Ю.Ю. Современные представления об основных наследственных факторах тромбофилии. // Вестник восстановительной медицины - 2011 - №1 - С.33-38

24.Люсов В.А., Лебедева А.Ю. Взаимосвязь гипергомоцистеинемии, нарушения внутрисосудистого свертывания крови и клиническое течение инфаркта миокарда РКЖ 2007,№2(64): 41-46

25.Мамедов М.Н., Новый подход к первичной профилактике сердечнососудистых заболеваний и осложнений. Пособие для врачей. Москва 2008.

26.0ганов Р.Г. Факторы риска и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний. Качество жизни. - Медицина 2003;2.

27.Патрушев ЛИ. Генетические механизмы наследственных нарушений гемостаза // Биохимия - 2002. - Т.67 - С. 40-55

28.Подзолков В.И., Брагина А.Е. Эссенциальная артериальная гипертензия у женщин или женская артериальная гипертензия? //Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2012; 11(1); с.79-84

29.Пузырев В. П. Феномо-геномные отношения и патогенетика многофакторных заболеваний // Вестник Российской АМН. - 2011. - № 9.-С. 17-27.

3 0. РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ. ESH/ESC 2013. //Российский кардиологический журнал № 1 (105) | 2014

31.Сметник В.П., Сметник A.A. Женские половые гормоны и сердечнососудистая система. // Медицинский совет - 2011 - №3-4 - с.40-45.

32.Тесленко O.A. Алкогольная патология в структуре других форм зависимости от психоактивных веществ остается доминирующей. //Здоровье Украины. Тематический номер. — март 2013 - с.49-50.

33.Титов В.Н. Диагностическое значение повышения уровня С-реактивного белка в «клиническом» и «субклиническом» интервалах. // Клиническая лабораторная диагностика 2004; 6: 3-10

34.Титов В.Н., Близнюков О.П. С-реактивный белок: физико-химические свойства, методы определения и диагностическое значение. Клиническая лабораторная диагностика 2004; 8:3-9

35.Устройство для определения параметров сердечно-сосудистой системы Пат. 2343826 Российская Федерация, МПК А61В 5/022, А61В 5/0285. / Гурфинкель Ю.И.; заявитель и патентообладатель ООО «Актуальные медицинские диагностические технологии» - № 2007121004/14, заявл. 06.06.2007; опубл. 20.01.2009, Бюл. № 2.

36.Халимов Ю.Ш., Рудакова A.B. Оценка эффективности затрат на интенсивную терапию сахарного диабета 2 типа (по данным исследования STENO-2).// Сахарный диабет № 2,2011, с. 116-120

37.Чукаева И.И., Клепикова М.В., Орлова Н.В., Ковальчук Л.В., Денисова H.H. Выраженность маркеров воспаления у женщин с артериальной гипертонией и ожирением на фоне нарушений липидного обмена. Системные гипертензии, №1, 2011, с. 48-51

38Лукаева И.И., Орлова Н.В., Алешкин В.А. Роль воспалительных процессов у больных с неинфекционными заболеваниями. // Инфекционные болезни. - 2007; 5(2): с. 62-71.

39.Чукаева И.И., Орлова Н.В., Евдокимов Ф.А. Изучение влияния воспаления на прогноз острой кардиоваскулярной патологии. Пути коррекции. // Российский кардиологический журнал. - 2009; 5: стр. 30-35

40.Чукаева И.И.. Воспаление и иммунокомплексные реакции при инфаркте миокарда. Дис. докт. мед. наук. - М. — 1990.

41.Шальнова С. А., Калинина А. М., Деев А. Д., Пустеленин А. В. Российская экспертная система ОРИСКОН - Оценка РИСКа Основных Неинфекционных заболеваний.// Кардиоваскулярная терапия и профилактика, 2013; 12(4); с.51-55.

42.Щепотина Е.Г., Прасолова М.А., Иванов М.К.. Новые наборы реагентов для выявления однонуклеотидных полиморфизмов генов фолатного цикла и системы свертывания крови //"Новости "Вектор-Бест" N2(68) 2013

43.Эффективность и безопасность лекарственной терапии при первичной и вторичной профилактике сердечно-сосудистых заболеваний. //Рациональная Фармакотерапия в Кардиологии 2011; Приложение к №5.

44.Aaron R. Folsom, Classical and Novel Biomarkers for Cardiovascular Risk Prediction in the United States.// J Epidemiol 2013-23(3)-158-162.

45.Acilmis YG, Dikensoy E, Kutlar AI. et al. Homocysteine, folic acid and vitamin В12 levels in maternal and umbilical cord plasma and homocysteine levels in placenta in pregnant women with pre-eclampsia.// J Obstet Gynaecol Res. 2011 Jan-37(l)-45-50.

46.Alluri RV, Mohan V, Komandur S. et al. MTHFR C677T gene mutation as a risk factor for arterial stroke: a hospital based study. //Eur J Neurol. 2005 Jan;12(l):40-4.

47.Almawi WY, Khan A, Al-Othman SS Case-control Study of methylenetetrahydrofolate reductase mutations and hyperhomocysteinemia and risk of stroke. // J Stroke Cerebrovasc Dis. 2009 Sep-Oct;18(5):407-8.

48.Amin A. et al. The pleiotropic functions of aspirin: mechanism ofaction. Cell.Mol. life Sei. 1999;56:305-312

49.Angeline T, Thiruvarutselvi G, Isabel W,MTHFR (Ala 222 Val) polymorphism and AMI in patients with type II diabetes mellitus.// Indian J Clin Biochem. 2009 Apr;24(2): 137-41.

50.Aortic stiffness is an independent predictor of all-cause and cardiovascular mortality in hypertensive patients. / R. Asmar, S. Laurent, P. Boutouyrie et al. // Hypertension. - 2001 - May 37(5) - p. 1236-1241.

51.Assmann G., Cullen P., Schute H. The Munster Heart Study (PROCAM). European Heart Journal, 1998; 19 (A): A2-A11

52.Ault K.A., Cannon C.P., Mitchell J., et al. Platelet activation in patients after an acute coronary syndrome: results from the TIMI-2 trial. Thrombolysis in myocardial infarction. J Amer Coll Cardiology. 1999;33:634-639.

53.Baszczuk A. Endothelial dysfunction in patients with primary hypertension and hyperhomocysteinemia / A. Baszczuk, Z. Kopczyriski, A.Thielemann // Postepy Hig Med Dosw (Online). - 2014. - Jan 30. - № 68. - P. 91-100.

54.Bayés B, Pastor MC, Bonal J. et al. "New" cardiovascular risk factors in patients with chronic kidney disease: role of folic acid treatment. //Kidney Int Suppl. 2005 Jan;(93):S39-43.

55.Becker R.C., Fintel D.J., Green D.Antithrombotic Therapy. Fourth Edition. Professional Communications, Inc., 2006, 432 p.

56.Benetos A., Albaladejo P., Laurent P. et al. Influence of sex on the relation between heart rate and aortic stiffness. // J. Hypertens. - 2003 - Mar 21(3) — 555-562.

57.Bertina R.M Factor V Leiden and other coagulation risk factor mutations affecting thrombotic risk // Clin. Chem. - 1997. - V. 43. - P. 1678-1683

58.Biasucci L.M., Liuzzo G., Angiolillo D.S. et al. Inflammation and acute coronary syndromes// Herz. 2000; Mar; 25(2): 108-12.

59.Biasucci L.M., Vitelli A., Liuzzo G. et al. Elevated levels of interleukin-6 in unstable angina//Circulation. 1997; Sep 16; 96(6): 2099-101.

60.BiselIi JM, Goloni-Bertollo EM, Haddad R et al.The MTR A2756G polymorphism is associated with an increase of plasma homocysteine concentration in Brazilian individuals with Down syndrome. // Braz J Med Biol Res. 2008 Jan;41(l):34-40.

61.Blankenberg S., Rupprecht H.J. The role of inflammation and infection in acute coronary syndrome. Herz 2001; 26(1):9-18;

62.Boekholdt S.M., Bijsterveld N.R., Moons ARM. et al. Genetic variation in coagulation and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction // Circulation. - 2001. - V. 104. - P. 3063-3068

63.Bomvander J.G., Maat de M.P.M., Bots M.L. et al. Elevated plasma fibrinogen cause or consequence of cardiovascular disease? // Arter Thromb Vase Biol. -1998.-V. 18.-P. 621-625.

64.Boushey C.J., Beresford S.A.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease, probable benefits of increasing folic acid intakes.// J. Amer. Med. Assoc. -1995.-V. 274.-P. 1049-1057

65.Boushey CJ1, Beresford SA, Omenn GS et al. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA. 1995 Oct 4;274(13):1049-57.

66.Braunwald E Heart disease. Londoni WB Saunders company 1997; 1184-1289;

67.Bucciarelli P, De Stefano V, Passamonti SM. et al. Influence of proband's characteristics on the risk for venous thromboembolism in relatives with factor V Leiden or prothrombin G20210A polymorphisms. // Blood. 2013 Oct 10; 122(15):2555-61.

68.Burke G, Robinson K, Refsum H N. et al. Intrauterine growth retardation, perinatal death, and maternal homocysteine levels.// Engl J Med. 1992 Jan 2;326(l):69-70.

69.Bushnell C, McCullough LD, Awad IA, Chireau MV, Fedder WN, Guidelines for the prevention of stroke in women: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association. //Stroke. 2014 May;45(5):1545-88.

70.Cannon C.P., McCade C.H. et al. High sensitive C-reactive protein is a important predictor of long-term mortality in 3225 patients with acute coronary syndrome: results from OPUS-TIMI 16. Circulation 2000; 102: 11-499;

71.Castelli W., Anderson K., A population risk. Prevalence of hight cholesterol levels in hypertensive patients in the Framingam study. Am J Med. 1986;80 (2A); 23-32

72.Cesari M, Penninx BW, Newman AB et al. Inflammatory markers and cardiovascular disease (The Health, Aging and Body Composition [Health ABC] Study). // Am J Cardiol. - 2003; 92(5): pp. 522-8.

73.Cheng D, Kong H, Pang W. et al. B vitamin supplementation improves cognitive function in the middle aged and elderly with hyperhomocysteinemia.//Nutr Neurosci. 2014 Jun 18. [Epub ahead of print]

74.Chiang, N., Bermudes E., Ridker P. Aspirin triggers anti-inflammatory 15-epilipoxin a4 and inhibits thromboxane in a randomize human trial. Proc National Acad Sci USA 2004; 101: 15178-15183;

75.Chow CK, Islam S, Bautista L et al. Parental history and myocardial infarction risk across the world: The INTERHEART study. J Am Coll Cardiol, 2011; 57: 619627

76.Chung H.-S. et al. Daily low dose aspirin therapy is associated with lower levels of inflammatory biomarkers in a high-risk population without coronary disease. Scientific Session of the American Heart Association (November 1720, 2002, Chicago). Circulation, 2002 ;106 ;II-727 (Abstract 3585)

77.Cinemre H, Bilir C, Akdemir N. Isolated renal vein thrombosis associated with MTHFR-1298 and PAI-1 4G gene mutations.// Clin Appl Thromb Hemost. 2010 Dec;16(6):708-10

78.Cleland JG. Is aspirin useful in primary prevention? Eur Heart J. 2013 Aug 1

79.Collaborative Group of the Primary Prevention Project. Low-dose aspirin and vitamin E in people at cardiovascular risk: a randomised trial in general practice. Lancet, 2001;357:89-95

80.Conroy RM, Pyorata K, Fitzgerald AP et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europa: the SCORE project. Eur heart J 2003;24: 987-1003

81.Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM, Eda S, Eiriksdottir G, Rumley A, Lowe GD, Pepys MB, Gudnason V: C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. // N Engl J Med 2004, 350(14):1387-1397.

82.Danesh J, Whincup P, Walker M, Lennon L, Thomson A, Appleby P, Gallimore JR, Pepys MB: Low grade inflammation and coronary heart disease: prospective study and updated meta-analyses.// BMJ 2000, 321(7255): 199204.

83.Davies M.J. Coronary disease: the pathophysiology of acute coronary syndromes. //Heart. 2000;83:361-366.

84.Demyanets S., Kaun Ch., Pentz R., et al. Components of the interleukin-33/ST2 system are differentially expressed and regulated in human cardiac cells and in cells of the cardiac vasculature. //J Mol Cell Cardiol. Jul 2013; 60(100): 16-26.

85.Demyanets S., Konya V., Kastl S.P., Kaun C., Rauscher S., Niessner A. Interleukin-33 induces expression of adhesion molecules and inflammatory activation in human endothelial cells and in human atherosclerotic plaques. Arterioscler Thromb Vase Biol. 2011 ;31:2080-2089.[PubMed: 21737781 ]

86.Den Heijer M, Lewington S, Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies.// J Thromb Haemost. 2005 Feb;3(2):292-9.

87.Den Heijer M., Koster T., Blom H.J. et al. Hyperhomocysteinemia as a risk factor for deep-vein thrombosis.//N.Engl J.Med.-1996.-V.334.-P. 759-762.

88.Dessi M, Noce A, Bertucci P et al. Atherosclerosis, Dyslipidemia, and Inflammation: The Significant Role of Polyunsaturated Fatty Acids. ISRN Inflamm. 2013 May 12; 2013:191823.

89.Dikmen M, Ozbabalik D, Gunes HV, Degirmenci I, Bal C, Ozdemir G, Basaran A. Acute stroke in relation to homocysteine and methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphisms. // Acta Neurol Scand. 2006 May;l 13(5):307-14.

90.Ding W, Zhou DL, Jiang X, Methionine synthase A2756G polymorphism and risk of colorectal adenoma and cancer: evidence based on 27 studies.// PLoS One. 2013 Apr 9;8(4):e60508.

91.Doggen C.J.M., Cats V.M., Bertina R.M. et al. Interaction of coagulation defects and cardiovascular risk factors: increased risk of myocardial infarction associated with factor V Leiden or prothrombin 2021 OA.// Circulation. 1998. V. 97. P. 1037-1041

92.Dowaidar M., Settin A. Risk of myocardial infarction related to factor V Leiden mutation: a meta-analysis. // Genet Test Mol Biomarkers. 2010 Aug;14(4):493-8.

93.Downs JR, Clearfield M, Weis S, et al. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels: results of AFCAPS/TexCAPS. Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study.//JAMA. 1998;279(20):1615-1622.

94.Engstrom G., Hedblad B. Occupation, Marital, Status, and low-grade inflammation mutual confounding or independed cardiovascular risk factor. Atherosc Thromb Vase Biol 2006; 26;643-648;

95.Engstrom G., Lind P., Stavenov L. Risk of myocardial infarction and stroke in smokers is related to plasma levels of inflammation - sensitive proteins. Atherosc Thromb Vase Biol 2004; 24;577-582;

96.ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD// European Heart Journal (2013) 34, 3035-3087

97.ESC Guidelines on the management of cardiovascular diseases during pregnancy // European Heart Journal 2011;32:3147-3197.

98.European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. // European Heart Journal (2003) 24, 1601-1610

99.European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: executive summary. Fourth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (Constituted by representatives of nine societies and by invited experts)//European Heart Journal (2007) 28, 2375-2414

100. Fekih-Mrissa N, Mrad M, Klai S Methylenetetrahydrofolate reductase (C677T and A1298C) polymorphisms, hyperhomocysteinemia, and ischemic stroke in Tunisian patients.// J Stroke Cerebro vase Dis. 2013 May;22(4):465-9.

101. Final report on the aspirin component of the ongoing Physicians' Health Study. Steering Commitee of the Physicians' Health Study Research Group.-N Engl J Med 1989; 321: 129-35

102. Ford I, Murray H, Packard CJ, Shepherd J, Macfarlane PW, Cobbe SM. Long-term follow-up of the West of Scotland Coronary Prevention Study.// N Engl J Med. 2007;357(15): 1477-1486

103. Francesco Paneni. 2013 ESC/EASD guidelines on the management of diabetes and cardiovascular disease: Established knowledge and evidence gaps. //Diabetes & Vascular Disease Research 2014, Vol 11(1) 5-10.

104. Franco R., Pazin-Filho A., Tavella M.H. et al. Factor XIII val341eu and the risk of myocardial infarction.// Haematologica. 2000. V. 85. P. 67-71.

105. Frostegard J, Ulfgren AK, Nyberg P, Cytokine expression in advanced human atherosclerotic plaques: dominance of pro-inflammatory (Thl) and macrophagestimulating cytokines.//Atherosclerosis 1999, 145:33-43.

106. Gardener H, Beecham A, Cabral D et al. Carotid plaque and candidate genes related to inflammation and endothelial function in Hispanics from northern Manhattan // Stroke. 2011 Apr;42(4):889-96

107. Gaughan DJ, Kluijtmans LA, Barbaux S, The methionine synthase reductase (MTRR) A66G polymorphism is a novel genetic determinant of plasma homocysteine concentrations.//Atherosclerosis. 2001 Aug;157(2):451-6.

108. Goldman L et al. The effect of risk factor reductions between 1981 and 1990 on coronary heart disease incidence, prevalence, mortality and cost. Am. Coll Cardiol, 2001;38;1012-1017

109. Goldschmidt-Clermont PJ, Dong C, Seo DM et al. Atherosclerosis, inflammation, genetics, and stem cells: 2012 update. Curr Atheroscler Rep. 2012 Jun;14(3):201-10.

110. Gomez-Marcos M.A. Relationships between high-sensitive C-reactive protein and markers of arterial stiffness in hypertensive patients. Differences by sex. / M.A. Gomez-Marcos, J.I. Recio-Rodriguez, M.C. Patino-Alonso // BMC Cardiovascular Disorders - 2012 - Jun 7,12 - p.37.

111. Grad E, Golomb M, Koroukhov N, Lawson JA, Lotan C, Fitzgerald GA, Danenberg HD. Aspirin reduces the prothrombotic activity of C-reactive protein. J Thromb Haemost. 2009 Aug;7(8): 1393-400. doi: 10.1111/j. 1538-7836.2009.03511.x.

112. Greenland P, Smith SC Jr, Grundy SM. Improving coronary heart disease risk assessment in asymptomatic people: Role of traditional risk factors and noninvasive cardiovascular tests. Circulation. 2001;104:1863-7.

113. Gu L, Liu W, Yan Y, Su L, Wu G, Liang B, Tan J, Huang G Influence of the p-fibrinogen-455G/A polymorphism on development of ischemic stroke and coronary heart disease. Thromb Res. 2014 Jun;133(6):993-1005.

114. Gueant-Rodriguez RM, Juilliere Y, Candito M Association of MTRRA66G polymorphism (but not of MTHFR C677T and A1298C, MTRA2756G, TCN C776G) with homocysteine and coronary artery disease in the French population.//Thromb Haemost. 2005 Sep;94(3):510-5.

115. Guermazi S, Znazen R. Activated protein C resistance and factor V Leiden: clinical interest. // Pathol Biol (Paris). 2011 Oct;59(5):281-5.

116. Gupta H., White C., Handattu S. et al. Apolipoprotein E mimetic peptide dramatically lowers plasma cholesterol and restores endothelial function in Watanabe heritable hyperlipidemic rabbits. Circulalion, 2005; 111:31123118

117. Halcox JP, Roy C, Tubach F, Banegas JR, Dallongeville J, et al., C-reactive protein levels in patients at cardiovascular risk: EURIKA study. BMC Cardiovasc Disord. 2014 Feb 24;14:25. doi: 10.1186/1471-2261-14-25.

118. Hammond EC, Garfinkel L. Aspirin and coronary heart disease: findings of a prospective study. Br Med J 1975 ; 2: 269-71

119. Han D, Shen C, Meng X, Methionine synthase reductase A66G polymorphism contributes to tumor susceptibility: evidence from 35 case-control studies. //Mol Biol Rep. 2012 Feb;39(2):805-16.

120. Hancer V.S., Diz-Kucukkaya R., Bilge A.K. et al. The association between factor XIII Val34Leu polymorphism and early myocardial infarction.// Circ. J. 2006. V. 70. N. 3. P. 239-242.

121. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG et al. Effects of intensive bloodpressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized trial. Lancet 1988; 351:1766-62

122. Hayden M, Pignone M, Phillips C, Mulrow C. Aspirin for the primary prevention of cardiovascular events: A summary of the evidence for the US Preventive Services Task Force. NN Intern Med 2002 ;136:16I—172

123. He JA, Hu XH, Fan YY. et al. Hyperhomocysteinaemia, low folate concentrations and methylene tetrahydrofolate reductase C677T mutation in acute mesenteric venous thrombosis.// Eur J Vase Endo vase Surg. 2010 Apr;39(4):508-13. doi: 10.1016/j.ejvs.2009.09.014. Epub2009 Oct 20.

124. Heinrich P.C., Castell J.V., Andus T. Interleukin-6 and the acute phase response. Biochem J 1990;265:621—36

125. Heit JA (2007). «Thrombophilia: common questions on laboratory assessment and management». Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program 2007(1): 127-35.

126. Hennekens CH, Karlson LK, Rosner B. A case-control study of regular aspirin use and coronary deaths. Circulation 1978 ;58:35—38

127. Hesse D.G., Tracey K.J., Fong Y., Manogue K.R., Palladino M.A. Jr., Cerami A., et al. Cytokine appearance in human endotoxemia and primate bacteremia. Surg Gynecol Obstet 1988; 166: 147—53

128. Hingorani AD, Casas JP. The Interleukin-6 Receptor Mendelian Randomisation Analysis (IL6R MR) Consortium. The interleukin-6 receptor as a target for prevention of coronary heart disease: a mendelian randomisation analysis. // Lancet. - 2012; 379 (9822): pp.1214 - 1224.

129. Hosseini M. Role of polymorphism of methyltetrahydrofolate-homocysteine methyltransferase (MTR) A2756G and breast cancer risk.// Pol J Pathol. 2013 Oct;64(3):191-5.

130. Hovens MM, Snoep JD, Groeneveld Y, Frölich M, Tamsma JT, Huisman MV. Effects of aspirin on serum C-reactive protein and interleukin-6 levels in patients with type 2 diabetes without cardiovascular disease: a randomized placebo-controlled crossover trial. Diabetes Obes Metab. 2008 Aug;10(8):668-74.

131. Hozyasz KK, Mostowska A, Szaflarska-Poplawska A. et al. Polymorphic variants of genes involved in homocysteine metabolism in celiac disease.// Mol Biol Rep. 2012 Mar;39(3):3123-30.

132. Hurlock EC. 4th. Interferons: potential roles in affekt. Med Hypotheses. 2001 May, 56(5):558-66

133. Ikonomidis I et al. Low dose aspirin reduceselevated C-reactive protein plasma levels in patients with chronic stable angina by reducing cytokine plasma levels. Circulation 1998;98(1): 2562

134. Isordia-Salas I, Leanos-Miranda A, Sainz IM et al. Association of the plasminogen activator inhibitor-1 gene 4G/5G polymorphism with ST elevation acute myocardial infarction in young patients. Rev Esp Cardiol. 2009 Apr;62(4):365-72.

135. Jablonska El, Puzewska W, Grabowska Z, VEGF, IL-18 and NO production by neutrophils and their serum levels in patients with oral cavity cancer.// Cytokine. 2005 May 7;30(3):93-9.

136. Jankowska E., Haehlong S., CzaTy A. et al. Activation of NFkB system in peripheral blood leukocytes from patients with chronic heart failure Europ. J. Heart Faillure. 2005 ; 7: 984-990

137. Jefferis BJ, Papacosta O, Owen CG, Wannamethee SG, Humphries SE. Interleukin 18 and coronary heart disease: prospective study and systematic review. Atherosclerosis. 2011 Jul;217(l):227-33.

138. Jiang Bl, Ryan KA, Hamedani A. et al. Prothrombin G20210A mutation is associated with young-onset stroke: the genetics of early-onset stroke study and meta-analysis. //Stroke. 2014 Apr;45(4):961-7.

139. Jick H, Miettinen OS. Regular aspirin use and myocardial infarction. Br Med J 1976 ; 1 : 1057-1058

140. Juhan-Vague I, Pyke SD, Alessi MC, Jespersen J, Haverkate F, Thompson SG. Fibrinolytic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris. ECAT study group. European concerted action on thrombosis and disabilities. Circ. 1996; 94:2057-2063.

141. K. Fragiadaki, K. Stamatelopoulos, A pilot study of endothelial dysfunction and aortic stiffness after interleukin-6 receptor inhibition in rheumatoid arthritis. Atherosclerosis Volume 219, Issue 2, Pages 734-736, December 2011

142. Kaski J.C., Zouridakis E.G. Inflammation, infection and acute coronary plaque events. Eur Heart J. 2001 ;3(I): 10-15.

143. Kasmeridis C, Apostolakis S, Lip GY. Aspirin and aspirin resistance in coronary artery disease.// Curr Opin Pharmacol. 2013 Apr;13(2):242-50.

144. Kathiresan S. Genetics of human cardiovascular disease // Cell. - 2012. — Mar 16. -№ 148(6). - P. 1242-57.

145. Kazemi MB, Eshraghian K, Omrani GR. et al. Homocysteine level and coronary artery disease.//Angiology. 2006 Jan-Feb;57(l):9-14.

146. Kim MA, Kim CJ, Seo JB, Chung WY, Kim SH, Zo JH, Rho EY, Shin S, Yoon JH. The effect of aspirin on C-reactive protein in hypertensive patients. Clin Exp Hypertens. 201 l;33(l):47-52. doi: 10.3109/10641963.2010.503302.

147. Klujber V, Lengyel B, Szabo T,et al. The plasma homocysteine, folic acid and vitamin B12 levels in young people with high risk for cardiovascular disease and its relation to metylentetrahydrofolate reductase (MTHFR) gene polymorphism. Orv Hetil. 2005 Apr 3;146(14):649-51. Hungarian.

148. Knowles JW, Wang H, Itakura H et al., Association of polymorphisms in platelet and hemostasis system genes with acute myocardial infarction. Am Heart J. 2007 Dec; 154(6): 1052-8.

149. Koenig W. Atherosclerosis involves more than just lipids: focus on inflammation. Eur Heart J. 1999;l(T):19-26.

150. Kohchi K, Takebayashi S, Hiroki T, Nobuyoshi M. Significance of adventitial inflammation of the coronary artery in patients with unstable angina: results at autopsy. //Circulation. 1985; 71(4), 709-16

151. Koo HS, Lee HS, Hong YM. Methylenetetrahydrofolate reductase TT genotype as a predictor of cardiovascular risk in hypertensive adolescents.// Pediatr Cardiol. 2008 Jan;29(l):136-41. Epub 2007 Oct 5.

152. Kucharska-Newton A.M., Monda K.L., Campbell S. et al. Association of the platelet GPIIb/IIIa polymorphism with atherosclerotic plaque morphology: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study.// Atherosclerosis. 2011. V. 216. N. l.P. 151-156.

153. Lane DA, Grant PJ Role of haemostatic gene polymorphisms in venous and arterial thrombotic disease //Blood. - 2000. - V. 95. - № 5. - P. 1517-1532

154. Laraqui A, Allami A, Carrie A. Influence of methionine synthase (A2756G) and methionine synthase reductase (A66G) polymorphisms on plasma homocysteine levels and relation to risk of coronary artery disease. // Acta Cardiol. 2006 Feb;61(l):51-61.

155. Law M.R., Morris J.K., Wald N.J. Use of blood pressure lowering drugs in the prevention of cardiovascular disease: meta-analysis of 147 randomised trials in the context of expectations from prospective epidemiological studies. BMJ 2009; 338; 1245-1253.

156. Leon ML, Zuckerman SH. Gamma interferon: a central mediator in atherosclerosis. // InflammRes. - 2005; 54: pp. 395-411.

157. Levin R.I. et al. Aspirin inhibits vascular plasminogen activator activity in vivo. J. Clin. Invest. 1984;74:571-580

158. Liang KW, Sheu WHH, Lee WL. Coronary artery disease progression is associated with C-reactive protein and conventional risk factors but not soluble CD40 ligand. // Can J Cardiol. - 2006; 22(8): pp. 691-696.

159. Libby P. Molecular bases of the acute coronary syndromes. Circulation. 1995;91:2844-2850.

160. Libby P., Ridker P.M., Inflammation and atherosclerosis Circulation 2002; 105:1135-1143

161. Lloyd-Jones DM, Hong Y, Labarthe D, Mozaffarian D, Appel LJ, Van Horn L, et al; American Heart Association Strategic Planning Task Force and

Statistics Committee. Defining and setting national goals for cardiovascular health promotion and disease reduction: the American Heart Association's Strategic Impact Goal through 2020 and beyond. Circulation. 2010;121: 586-613.

162. Lyson K., McCann S.M. The effect of interleukin-6 on pituitary hormone release in vivo and in vitro. Neuroendocrinology 1991;54:262—6

163. Maat de M.P.M, Kastelein J.J.P., Jukema J.W. et al. - 455G/A polymorphism of the (J-fibrinogen gene is associated with the progression of coronary atherosclerosis in symptomatic men // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. - 1998. - V. 18-P. 265-271.

164. Machón B., Godson G. Lipoxins: endogenous regulators of inflammation. Am J Physiol. Renal Phisiol, 2004;286(2): 189-201

165. Malarstig A, Eriksson P, Hamsten A, et al. Raised interleukin-10 is an indicator of poor outcome and enhanced systemic inflammation in patients with acute coronary syndrome. //J. Heart. 2008 Jun;94(6):724-9.

166. Mallat Z., Bernarol S., Durier M. et al. Protective role of interleukin-10 in atherosclerosis. //Circ Res 1999;85:17-24.

167. Mancia G, Fagard R, Narkiewicz K, Redán J, Zanchetti A, Bôhm M, Christiaens T, Cifkova R, 2013 Practice guidelines for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and the European Society of Cardiology (ESC): ESH/ESC Task Force for the Management of Arterial Hypertension. //J Hypertens. 2013 Oct;31(10): 192538.

168. Mannucci PM, Asselta R, Duga S. et al. The association of factor V Leiden with myocardial infarction is replicated in 1880 patients with premature disease.// J Thromb Haemost. 2010 0ct;8(10):2116-21.

169. Martiskainen M, Oksala N, Pohjasvaara T, Kaste M, Oksala A, Karhunen PJ, Erkinjuntti T. Beta-fibrinogen gene promoter A -455 allele associated with poor longterm survival among 55-71 years old Caucasian women in Finnish stroke cohort. BMC Neurol. 2014 Jun 22;14(1):137

170. Maseri A., Cianflone D. Inflammation in acute coronary syndromes. Eur Heart J. 2002;4(B):8-13.

171. Matarin Ml, Brown WM, Hardy JA,et al. Association of integrin alpha2 gene variants with ischemic stroke.//J Cereb Blood Flow Metab. 2008 Jan;28(l):81-9

172. Matthys F, De Backer T, De Backer G, Stichele RV Review of guidelines on primary prevention of cardiovascular disease with aspirin: how much evidence is needed to turn a tanker? Eur J Prev Cardiol. 2014 Mar;21(3):354-65. doi: 10.1177/2047487312472077.

173. McCully KS. Vascular pathology of homocysteinemia: implications for the pathogenesis of arteriosclerosis. Am J Pathol 56: 111—128, 1969.

174. Meguro S, Ishibashi M, Takei I., The significance of high sensitive C reactive protein as a risk factor for cardiovascular diseases. Rinsho Byori. 2012 Apr;60(4):356-61. [Article in Japanese],

175. Meinrad G. The evolving science of atherothrombotic disease. Eur H J 2008; 10(1):14-17

176. Melander 0,Newton-Cheh Ch, Almgren P, et al. Novel and conventional biomarkers for the prediction of incident cardiovascular events in the community. JAMA. 2009 July 1; 302(1): 49-57.

177. Miller A.M. Role of IL-33 in inflammation and disease. J Inflamm (Lond) 201 l;8:22.[PubMed: 21871091]

178. Mitchell RS, Kumar V, Abbas AK, Fausto N Chapter 4 // Robbins Basic Pathology. — Eighth. — Philadelphia: Saunders, 2007. — ISBN 1-41602973-7

179. Nemerovski CW, Salinitri FD, Morbitzer KA et al. Aspirin for primary prevention of cardiovascular disease events. Pharmacotherapy. 2012 Nov;32(l l):1020-35.

180. Netea MG, Joosten LA, Lewis E et al. Deficiency of interleukin-18 in mice leads to hyperphagia, obesity and insulin resistance. Nat Med 2006; 12: 65056.

181. Nie Y, Gu H, Gong J, et al. Methylenetetrahydrofolate reductase C677T polymorphism and congenital heart disease: a meta-analysis. // Clin Chem Lab Med. 2011 Dec;49(12):2101-8.

182. Nikolopoulos GK1, Tsantes AE, Bagos PG et al. Integrin, alpha 2 gene C807T polymorphism and risk of ischemic stroke: a meta-analysis. Thromb Res. 2007;119(4):501-10

183. Nisho E. Et al. Aspirin and salicylate enchances the induction of inducible nitric oxide synthase in cultured rat smooth muscle cells. Life Sci. 1998; 63:429-439

184. O'Donnell CJ, Nabel EG. Genomics of cardiovascular disease. N Engl J Med. 2011;365:2098-2109.

185. O'Donnell M, Xavier D, Liu L, Zhang H. Risk factors for ischaemic and intracerebral haemorrhagic stroke in 22 countries (the INTERSTROKE Study): a case-control study Reference: Lancet 2010; 376:112-123.

186. ODoherty MG, J0rgensen T, Borglykke A, Brenner H, Schottker B, et al. Repeated measures of body mass index and C-reactive protein in relation to all-cause mortality and cardiovascular disease: results from the consortium on health and ageing network of cohorts in Europe and the United States (CHANCES). Eur J Epidemiol. 2014 Nov 25. [Epub ahead of print]

187. Oliver MF. Cholesterol, coronaries, clofibrate and death.// N Engl J Med. 1978;299(24):1360-1362.

188. Opstad TB, Pettersen AÂ, Arnesen H, Seljeflot I. Circulating levels of IL-18 are significantly influenced by the IL-18 +183 A/G polymorphism in coronary artery disease patients with diabetes type 2 and the metabolic syndrome: an observational study. Cardiovasc Diabetol. 2011 Dec 5;10:110. doi: 10.1186/1475-2840-10-110

189. Ossei-Geming N., Mansfield M.W., Stickland M.H. et al. Plasminogen activator inhibitor - 1 promoter 4G/5G genotype and plasma levels in relation to a history of myocardial infarction in patients characterized by

coronary angiography // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -1997. - V. 17. -P. 33-37.

190. Ouyang S, Li Y, Liu Z, Chang H, Wu J. Association between MTR A2756G and MTRR A66G polymorphisms and maternal risk for neural tube defects: a meta-analysis.// Gene. 2013 Feb 25;515(2):308-12

191. Owen EP, Human L, Carolissen AA. et al. Hyperhomocysteinemia~a risk factor for abruptio placentae.// J Inherit Metab Dis. 1997 Jul;20(3):359-62.

192. Pastorelli L., Garg R.R., Hoang S.B., Spina L., Mattioli B., Scarpa M. Epithelial-derived IL-33 and its receptor ST2 are dysregulated in ulcerative colitis and in experimental Thl/Th2 driven enteritis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2010; 107:8017-8022.[PubMed: 20385815]

193. Patel A., ADVANCE Collaborative Group. Effects of fixed combination of perindopril and indapamide onmacrovascular andmicrovascular outcomes in patients with type 2 diabetesmellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial. // Lancet 2007.-370.-829-840.

194. Patti G, Fossati C, Nusca A et al. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T genetic polymorphism and late infarct-related coronary artery patency after thrombolysis. // J Thromb Thrombolysis. 2009 May;27(4):413-20.

195. Pegoraro RJ, Ranjith N. Plasminogen activator inhibitor type 1 (PAI-1) and platelet glycoprotein Ilia (PGIIIa) polymorphisms in young Asian Indians with acute myocardial infarction. Cardiovasc J S Afr. 2005 Sep-0ct;16(5):266-70.

196. Peto R, Gray R, Collins R et al. Randomized trial of prophylactic daily aspirin in British male doctors. - Br Med J 1988 - 296 - p. 313-6

197. Pindersky Oslund L.J., Hedrick C.C., Olvera T., et al. Interleukin-10 blocks atherosclerotic events in vitro and in vivo. //Atheroscler Thromb Vase Biol 1999;19:2847-53.

198. Pinotti M., Toso R., Girelli D. et al. Modulation of factor VII levels by intron 7 polymorphisms: population and in vitro studies.// Blood. 2000. V. 95. P. 3423-3428.

199. Poort S.R., Rosendaal F.R., Reitsma P.H. et al. A common genetic variation in the 3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. //Blood. 1996. V. 88. P. 3698-3703.

200. Prefontaine D., Lajoie-Kadoch S., Foley S., Audusseau S., Olivenstein R., Halayko A.J. Increased expression of IL-33 in severe asthma: evidence of expression by airway smooth muscle cells, J Immunol. 2009; 183:5094-5103.[PubMed: 19801525]

201. Price DT, Ridker PM. Factor V Leiden mutation and the risks for thromboembolic disease: a clinical perspective.//Ann Intern Med. 1997 Nov 15;127(10):895-903.

202. PROGRESS CoIlaborativeGroup. Randomised trial of perindopril-based blood pressure lowering regimen among 6,105 individuals with previous stroke or transient ischemic attack.//Lancet 2001. -358. -1033-41.

203. Protogerou A.D., Zampeli E., Reiner AP, Carty CL, Carlson CS et al. Association between patterns of nucleotide variation across the three fibrinogen genes and plasma fibrinogen levels: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study. J Thromb Haemost. 2006 Jun;4(6): 1279-87.

205. Reiner API, Carty CL, Carlson CS, et al. Association between patterns of nucleotide variation across the three fibrinogen genes and plasma fibrinogen levels: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study. // J Thromb Haemost. 2006 Jun;4(6): 1279-87.

206. Ridker P, Cook N, Min Lee L et. al. A randomized trial of low-dose aspirin in the primary prevention of cardiovascular disease in women. - N Engl J Med 2005: 352

207. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, et al. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA. 2007; 297:611-619.

208. Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, et al. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. //N Engl J Med. 2008;359(21):2195-2207.

209. Robbins M., Topol E.J. Inflammation in acute coronary syndromes. Acute coronary syndromes / E.J. Topol. ? 2nd ed., revised and expanded. N.Y.: Marcel Dekker Inc., 2001. P. 1-31.

210. Román GC. Vascular dementia prevention: a risk factor analysis.// Cerebro vase Dis. 2005 ;20 Suppl 2:91-100. Epub 2005 Dec 2.

211. Rongioletti M, Baldassini M, Papa F. et al. Homocysteinemia is inversely correlated with platelet count and directly correlated with sE- and sP-selectin levels in females homozygous for C677T methylenetetrahydrofolate reductase.//Platelets. 2005 May-Jun; 16(3-4): 185-90.

212. Rosendaal F.R., Siscovick D.S., Schwartz S.M. et al. A common prothrombin variant (20210 G to A) increases the risk of myocardial infarction in young women. // Blood. 1997. V. 90. P. 1747-1750.

213. Ross R. Atherosclerosis: an inflammatory disease N Engl J Med 1999;340: 115-126

214. Schindler R., Mancilla J., Endres S., Ghorbani R., Clark S.C., Dinarello C.A. Correlations and interactions in the production of interleukin-6 (IL-6), IL-1, and tumor necrosis factor (TNF) in human blood mononuclear cells: IL-6 suppresses IL-1 and TNF. Blood 1990;75:40-7

215. Schumman R.R. Zweigner G.M. A novel acute-phase marker: lipopolysaccharide binding protein (LBP) Clin. Chem. Lab. Med. 1999; 37(3): 271-274

216. Sehestedt T., Jeppesen J., Hansen T.W. et al. Risk prediction is improved by adding markers of subclinical organ damage to SCORE. // Eur. Heart J. -2010-31.-p.883-891.

217. Sehestedt T., Jeppesen J., Hansen T.W. et al. Thresholds for pulse wave velocity, urine albumin creatinine ratio and left ventricular mass index using SCORE, Framingham and ESH/ESC risk charts. // J. Hypertens. - 2012. -30. - p.1928-1936.

218. Selak V, Elley CR, Wells S et al. Aspirin for primary prevention: yes or no? J Prim Health Care. 2010 Jun;2(2):92-9.

219. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial.// Lancet. 2003;361(9364):1149-1158.

220. Shafey M, Anderson JL, Scarvelis D. et al. Factor XIII Val34Leu variant and the risk of myocardial infarction: a meta-analysis.// Thromb Haemost. 2007 Apr;97(4):635-41.

221. Shepherd J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. //N Engl J Med. 1995 ;333(20): 13011307.

222. Simioni P., Prandoni P., Burlina A., et al. Hyperhomocysteinemia and deep-vein thrombosis. A case control study.// 1996. - V. 76. - P. 883-886.

223. Siscovick D.S. Schwarz S.M. Chlamidia pneumonia, Herpes simplex virus type 1 and Cytomegalovirus and incident myocardial infarction and coronary heart disease death in older adults. The cardiovascular health study. Circulation 2000; 102:2335-2340;

224. Stegnar M., Uhrin P., Peemel P. et al. The 4G/5G sequence polymorphism in promoter of plasminogen activator inhibitor - 1 (PAI-1) gene: relationship to plasma PAI-1 level in venous thromboembolism // Thromb. Haemost. -1998. - V.79. - P 975-979.

225. Stumpf C, Lehner C, Yilmaz A, Daniel WG, Garlichs CD Decrease of serum levels of the anti-inflammatory cytokine interleukin-10 in patients with advanced chronic heart failure. Clin Sci (Lond). 2003 Jul;105(l):45-50.

226. Szalai A.J. The biological function of C-reactive proteine // Vascul. Pharmacology. — 2002. —Vol. 39. — P. 105-107.

227. Tabas I, Williams KJ, Boren J: Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. Circulation 2007, 116:1832-1844.

228. Taute BM, Taute R, Heins S Hyperhomocysteinemia: marker of systemic atherosclerosis in peripheral arterial disease. Int Angiol. 2004 Mar;23(l):35-40.

229. THE VICTORIA DECLARATION on Heart Health, 1992.

230. Theoharides T.C., Zhang B., Kempuraj D., Tagen M., Vasiadi M., Angelidou A. IL-33 augments substance P-induced VEGF secretion from human mast cells and is increased in psoriatic skin. //Proc Natl Acad Sci U S A. 2010;107:4448-4453.[PubMed: 20160089]

231. Thrombosis prevention trial: randomised trial of low-intensity oral anticoagulation with warfarin and low-dose aspirin in the primary prevention of ischaemic heart disease in men at increased risk. The Medical Research Council's General Practice Research Framework. Lancet 1998 ; 351: 233-41

232. Tracy R.P., Lemaitre R.W. Relationship study of C-reactive protein to risk of cardiovascular disease in the elderly. Atherosc Thromb Vase Biol 1997; 17;1121-1127;

233. Tuttolomondo A, Pecoraro R, Di Raimondo D, Di Sciacca Immune-inflammatory markers and arterial stiffness indexes in subjects with acute ischemic stroke with and without metabolic syndrome. Diabetol Metab Syndr. 2014 Feb 27;6(1):28. doi: 10.1186/1758-5996-6-28.

234. Ueno N, Kashiwamura S, Ueda H Role of interleukin 18 in nitric oxide production and pancreatic damage during acute pancreatitis. // Shock. 2005 Dec;24(6):564-70.

235. Unlii Y, Kele§ S, Becit N. et al. Hyperhomocysteinaemia as a risk factor for deep-vein thrombosis// Eur J Vase Endovasc Surg. 2005 Sep;30(3):315-8.

236. Van Deventer S.J., Buller H.R., ten Gate J.W., Aarden L.A., Hack C.E., Sturk A. Experimental endotoxemia in humans: analysis of cytokine release and coagulation, fibrinolytic, and complement pathways. Blood 1990;76:2520-6

237. Van Exel E, Gussekloo J, de Craen AJ, Frolich M, Bootsma-Van Der Wiel A, Westendorp RG. Low production capacity of interleukin-10 associates with the metabolic syndrome and type 2 diabetes: the Leiden 85-Plus Study. Diabetes, 2002; 51:1088-1092193

238. Vaucher J, Marques-Vidal P2, Waeber G3, Vollenweider P3. Cytokines and hs-CRP levels in individuals treated with low-dose aspirin for cardiovascular prevention: a population-based study (CoLaus Study). Cytokine. 2014 Apr;66(2):95-100. doi: 10.1016/j.cyto.2014.01.003. Epub 2014 Feb 3.

239. Vijaya Lakshmi SV, Naushad SM, Rupasree Y. Interactions of 5'-UTR thymidylate synthase polymorphism with 677C —> T methylene tetrahydrofolate reductase and 66A —> G methyltetrahydrofolate homocysteine methyl-transferase reductase polymorphisms determine susceptibility to coronary artery disease.// J Atheroscler Thromb. 201 l;18(l):56-64.

240. Volpe M., Battistoni A., Tocci G. et al. Cardiovascular risk assessment beyond systemic coronary risk estimation: a role for organ damage markers. //J. Hypertens. -2012-30. - p. 1056-1064.

241. Woodard G.A., Mehta V.G., Mackey R.H. et al. C-reactive protein is associated with aortic stiffness in a cohort of African American and white women transitioning through menopause. // Menopause (New York, N. Y.) -2011- 18(12) - 1291-1297.

242. Wormser D, Kaptoge S, Di Angelantonio E, Wood AM. Separate and combined associations of body-mass index and abdominal adiposity with cardiovascular disease: collaborative analysis of 58 prospective studies The Emerging Risk Factors Collaboration // The Lancet, 2011 Vol. 377 No. 9771 pp 1085-1095

243. Xing SS, Bi XP, Tan HW, Zhang Y, Xing QC, Zhang W. Overexpression of interleukin-18 aggravates cardiac fibrosis and diastolic dysfunction in fructose-fed rats.// Mol Med. 2010 Nov-Dec:16(T 1-12^:465-70.

244. Yamagami H, Kitagawa K, Hoshi T. Associations of serum IL-18 levels with carotid intima-media thickness. //Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005 Jul;25(7):1458-62.

245. Yamaji T, Iwasaki M, Sasazuki S, Methionine synthase A2756G polymorphism interacts with alcohol and folate intake to influence the risk of colorectal adenoma. // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009 Jan;18(l):267-74.

246. Yin G, Yan L, Zhang Z. C677T methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism as a risk factor involved in venous thromboembolism: a population-based case-control study.// Mol Med Rep. 2012 Dec;6(6):1271-5.

247. Younes S, Aissi M, Cherif Y, et al. Idiopathic intracranial hypertension and factorV Leiden mutation //J Mai Vase. 2014 Jun 4.

248. Yusuf S, Hawken S, Ounpuu S et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. //Lancet, 2004; 364: 937952

249. Zannad F, De Backer G, Graham I, et al. Risk stratification in cardiovascular disease primary prevention - scoring systems, novel markers, and imaging techniques. Fundam Clin Pharmacol. 2012 Apr;26(2): 163-74.

250. Zawawi T.H., Alyafi W.A., Hashim I.A. The value of serum interleukin-6 measurement in the investigation of patients suspected of myocardial infarction // Acta Cardiol. 1995; 50(5): p.387-96.

251. Zeyda M., Wernly B., Demyanets S. et al. Severe obesity increases adipose tissue expression of interleukin-33 and its receptor ST2, both predominantly detectable in endothelial cells of human adipose tissue // Int. J. Obes. 2013.— 37 (5).- 658-665.

252. Zhang T, Lou J, Zhong R. Genetic variants in the folate pathway and the risk of neural tube defects: a meta-analysis of the published literature.// PLoS One. 2013 Apr 4;8(4):e59570.

253. Zhuang HP, Li J, Liu LH Effect of aspirin combined with perindopril on prostacyclin, thromboxone A2, and norepinephrine in the blood of arteriosclerosis rabbit models and the cardiac function. Hunan Yi Ke Da Xue Xue Bao. 2003 Feb 28;28(l):37-40. [Article in Chinese]