Иммунотропная терапия в комплексном лечении тяжелых форм вульгарных угрей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Корнева, Любовь Вячеславовна

• Корнева, Любовь Вячеславовна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Корнева, Любовь Вячеславовна

Введение

Глава 1. Обзор литературы

Глава 2. Материалы и методы

Глава 3. Собственные исследования

3.1 .Клиническая характеристика больных акне.

3.2.Изучение показателей качества жизни.

3.3.Микробиологические исследования.

Глава 4. Состояние иммунной системы у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей в разгар заболевания.

4.1 .Особенности клеточного звена иммунитета

4.2. Особенности функционального звена клеточного иммунитета

4.3. Сравнительный анализ гуморального звена иммунитета у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей.

4.4. Особенности функциональной активности фагоцитов у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей.

4.5. Особенности интерферонового статуса у мужчин и женщин с тяжелыми формами вульгарных угрей.

4.6 Анализ цитокинового статуса у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей.

Глава 5. Результаты лечения больных.

5.1. Ближайшие результаты лечения мужчин.

5.2. Отдаленные результаты лечения мужчин. 76 5.3 Ближайшие результаты лечения женщин. 78 5.4. Отдаленные результаты лечения женщин.

Глава 6. Состояние иммунной системы у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей после общепринятого лечения и в комплексе с иммунотерапией вифероном.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунотропная терапия в комплексном лечении тяжелых форм вульгарных угрей»

Актуальность проблемы.

Вульгарные угри - самое распространенное заболевание кожи, поражающее 80-85% лиц в возрасте от 12 до 32 лет и 11% лиц в возрасте старше 25 лет с пиком заболеваемости между 16-20 годами (Адаскевич

В.П.,2000), отличающееся хроническим, часто рецидивирующим течением, t гнойным воспалением сальных желез, формированием комедонов, папул, поверхностных и глубоких пустул, кистозных образований, приводящих нередко к выраженным косметическим дефектам с формированием стойких рубцов (Иванов O.JI., 2007; Zaenglein А. et al.,2003). Даже легкие случаи заболевания вызывают эмоциональный стресс и значительно снижают качество жизни больных (Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В.,1998; Сафарова Г.В.,1998).

Причины акне могут быть эндогенные и экзогенные (Альтмайер П., 2003), при этом у мужчин и женщин основную роль в их развитии отводят дисбалансу половых стероидных гормонов, в большей степени происходящем у женщин, и в меньшей - у мужчин (Ахтямов С.Н., 1998; Котова Н.В., 1999; Кушлинский Н.Е и др. 1998; Шишкова МБ., 2001; G.P. Redmond, 1998; Zaenglein A., Thibouter D.M.,2003). Основное патогенетическое значение принадлежит андрогензависимому процессу гиперсекреции кожного сала с дисбалансом липидов и изменением его физико-химических свойств, обладающих раздражающим действием, патологическому фолликулярному гиперкератозу и воспалению, вследствие размножения в блокированной сальной железе Propionibacterium acnes, продуцирующих хемотаксические факторы и протеолитические ферменты, ведущие к разрушению фолликулярного эпителия (Takayasu S. et al.,1980; Thiboutot D.et al., 1997).

В развитии акне большое значение имеет дисбаланс иммунной системы, в частности Т-клеточного звена иммунитета. В воспалительной реакции, вызванной размножением Р.acnes, сравнительно быстро ведущим звеном иммунной системы становиться макрофагально-фагоцитарное звено, со значительным изменением цитокинового профиля (Баринова А.Н., 2003, Котова Н.В.,1999; Kim Н. et al,2002;. Miller L., Hant JS.,1996; Bauman A. 2004).

Несмотря на весьма широкий спектр используемых лекарственных препаратов (антибиотики, синтетические ретиноиды, антиандрогенные и иммуннотропные препараты и т.д.), эффективность лечения, особенно тяжелых форм этого заболевания, остается низкой, о чем свидетельствуют данные о нарастании (до 65%) резистентных к лечению форм акне (Ross J.I., Snelling A.M., 2001; Cunlife W.,2002), при высокой частоте побочных эффектов (Wiskowski D., Pettis D. Et ai., 2001; Cunlife W., 1997; 2002). Существенные различия в патогенезе акне у мужчин и женщин свидетельствуют о необходимости обоснования подходов к тактике лечения этого заболевания с учетом пола больного.

В настоящее время иммунотропные средства по составу, механизму действия и спектру активности разделены на: химиопрепараты, интерфероны (ИФН), индукторы ИФН, иммуномодуляторы (ИМ). ИФН и индукторы ИФН, занимая промежуточное положение, могут быть химического, растительного, биологического происхождения, а также природными и рекомбинантными ИФН влияющими на состояние различных звеньев иммунной системы (Ершов Ф.И.,2003,2006; Пенегин Б.В.,2003; Хаитов P.M.,2003). Однако использование индукторов ИФН (циклоферон, полудан и др.) ограничивается парентеральным введением, возможным токсическим действием, а также развитием фазы гипореактивности иммунной системы с отсутствием продукции ИФН. В тоже время использование природных ИФН ограничивается дороговизной и дефицитом сырья, а также отсутствием должного контроля за известными и неизвестными инфекционными агентами. На современном этапе известно о применении различные иммунотропных препаратов в лечении акне, например: лейкинферон, содержащий природный ИФН и цитокины (Котова Н.В.,1999); гепон синтетический иммуномодулятор (Орлова Н.А.,2006), однако, их результаты противоречивы и неоднозначны.

Широкое применение в медицине получили рекомбинантные ИФН (реаферон, интрон-А), способные активировать фагоцитоз и антител-зависимую цитотоксическую активность моноцитов и нейтрофилов; стимулировать выработку иммунорегуляторного ИФНу; модулировать системы естественной цитотоксичности; участвовать в регуляции цитокинового статуса. Данные препараты вводятся в больших дозах (1млн МЕ и более), парентерально, что вызывает существенные побочные эффекты (гриппоподобный синдром, депрессивное состояние, артралгии, образование антител к ИФН).

Виферон, являясь альфа-2Ь-ИФН и обладая всеми качествами интерферонов, содержит в своем составе мембранстабилизирующие препараты -антиоксиданты (витамин Е и С), выпускается в виде суппозиторий. При введении больших доз (более 1 млн МЕ в сутки) не вызывает побочных эффектов, удобен в использовании (Малиновская В.В.,1989). Он лишен многих недостатков химиопрепаратов, природных ИФН и индукторов ИФН (Ершов Ф.И.,2005,2006; Малиновская В.В., 1989,2004). Клинические исследования по изучению Виферона показали его терапевтическую активность не только при вирусных, но и при лечении гнойно-септических заболеваний (Чеботарева Т.А.,2002; Тареева Т.Г.,2000). Однако в литературе нет данных о клинико-иммунологических исследованиях, посвященных оценке эффективности лечения вифероном больных с вульгарными угрям, что и послужило основанием для проведения настоящей работы.

Цель исследования.

Обоснование тактики применения виферона в комплексной терапии тяжелых формах вульгарных угрей на основании оценки нарушений иммунной системы.

Задачи исследовании.

1. Оценить степень влияния тяжелых форм вульгарных угрей на показатели качества жизни больных.

2. Изучить особенности нарушений клеточного и гуморального звеньев, системы фагоцитов у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей.

3. Оценить состояние цитокинового, в том числе и интерферонового статуса у мужчин и женщин с тяжелыми формами вульгарных угрей.

4. Обосновать и разработать патогенетически обоснованный метод лечения вульгарных угрей с включением в комплексную терапию рекомбинантного интерферона-а2Ь - «виферона» у мужчин и женщин

5. Провести сравнительный анализ клинической эффективности общепринятой и комплексной терапии тяжелых форм вульгарных угрей.

Научная новизна исследования

-Впервые у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей при комплексном иммунологическом обследовании выявлены различия в иммунном реагировании между мужчинами и женщинами. Для мужчин характерно формирование вторичной иммунной недостаточности смешанного типа за счет снижения иммунорегуляции, дефицита Т-клеточного и гуморального иммунитета, с активацией макрофагально-моноцитарного звена и естественных киллеров, тогда как у женщин преобладает активация иммунной системы, повышение цитотоксического потенциала, ^М и оксидативной активности нейтрофилов.

2.-Впервые у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей выявлен дисбаланс цитокиновой системы, в том числе и недостаточность интерфероновой системы, который выражался в повышении продукции провоспалительных цитокинов в 2,5-3,5 раза по сравнению с контролем. Как у мужчин, так и у женщин снижена продукция ИФНа и ИФНу.

3.-В отличие от женщин, у мужчин с Т-клеточным дисбалансом снижается соотношение ИФНу/ИЛ4, что свидетельствует о дисбалансе в системе Тх1/Тх2, с преобладанием Тх2 (гуморального) типа иммунного ответа.

4.-Впервые при лечении больных с тяжелыми формами вульгарных угрей выявлен иммуномодулирующий эффект виферона, который проявлялся активацией фагоцитоза, поглотительной и оксидазной функцией моноцитов и нейтрафилов, усилением экспрессии НЬА БЯ АГ моноцитами, повышением продукции ИФНу, что приводило к восстановлению цитокинового баланса.

Практическая значимость.

1. Выявлены различия иммунных реакций у мужчин и женщин при ТФВУ, что послужило основанием для выбора тактики иммунокоррекции при их комплексном лечении: у мужчин она должна быть направлена на нормализацию клеточного и гуморального звена и системы фагоцитов, тогда как у женщин -на снижение показателей иммунорегуляторного звена и воспалительной реакции.

2. Обоснована целесообразность включения интерфероновых препаратов, в частности виферона, в комплекс общепринятой терапией с тяжелыми формами вульгарных угрей как у мужчин, так и у женщин, на основании его иммуномодулирующего эффекта.

3. Впервые показано, что включение виферона в комплесное лечение больных с тяжелыми формами вульгарных угрей повышало эффективность лечения за счет устойчивой коррекции иммунного дисбаланса.

4. Предложена патогенетически обоснованная новая схема лечения ТФВУ у мужчин, позволяющая не только существенно сократить сроки лечения, но и увеличить экономическую рентабельность за счет уменьшения суммарно курсовой дозы роаккутана в 2,6 раза.

Результаты работы внедрены Предложенный патогенетически обоснованный метод лечения тяжелых форм вульгарных угрей внедрен в лечебную практику отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии МОНИКИ (2007), в практическую работу врачей дерматовенерологов Лобненской ЦГБ (2007), в курс лекций и практических занятий кафедры дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ и дерматовенерологии ФППО ММА им.И.М.Сеченова.

Апробация материалов исследования. Основные результаты исследования представлены на заседании Московского областного общества дерматовенерологов (Москва, 2004, 2006), V научно-практической конференции «Терапия социально значимых заболевания в дерматологии» (Москва, 2005), VI научно-практической конференции «Социально значимые заболевания в дерматовенерологии. Диагностика, терапия, профилактика» (Москва, 2006). Апробация диссертации состоялась на совместной научной конференции отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии, кафедры отделения дерматовенерологии и дерматоонкологии ФУВ МОНИКИ им.Владимирского , лаборатории онтогенеза и коррекции системы интерферонов ГУ НИИЭМ им.Н.Ф.Гамалеи 15.01.2007г.

Публикация материалов исследования.

По материалам диссертации опубликовано 9 научных работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, «Обзора литературы», «Материалы и методы», «Собственных исследований», «Состояния иммунной системы у мужчин и женщин с тяжелыми формами вульгарных угрей до лечения», «Результатов лечения больных», «Состояния иммунной системы после лечения», а также заключения, выводов и указателя литературы. Список литературы включает 239 работ (104 отечественные и 135 зарубежные). Диссертация изложена на 133 страницах машинописного текста, иллюстрирована 32 таблицами, 10 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Корнева, Любовь Вячеславовна

Выводы.

1. Установлено значительное снижение качества жизни у больных с тяжелыми формами вульгарных угрей- у мужчин повышение индекса до 20,7±1,3, у женщин - до 23,8±1,4 баллов, что свидетельствует о снижении качества жизни в обеих группах больных (р>0,05) и указывает на существенное влияние данного заболевания на психофизическое состояние пациентов.

2. Впервые при тяжелом течении вульгарных угрей у мужчин выявлены нарушения Т-клеточного звена иммунитета со снижением Т-лифоцитов и Т-хелперов, дисбалансом иммунорегуляции и повышением функциональной активности (CD71+, HLADR АГ) и уровня NKicn, тогда как у женщин I выявлено активация клеточного звена (CD4+ и CD8+) и дисглобулинемия за счет повышения IgM. Активация оксидативной активности нейтрафилов и снижение фагоцитоза характерно для обеих групп.

3. Как у мужчин, так и у женщин при тяжелых формах вульгарных угрей снижена продукция ИФНа и ИФНу в 1,5-2 раза. Развивается дисбаланс провоспалительных (ИЛ 10, ИЛ6, ФНОа) и противовоспалительных (ИЛ4) цитокинов в сторону повышении продукции провоспалительных цитокинов (в 2,5-3,5 раза по сравнению со здоровыми донорами). В отличие от женщин, у мужчин с Т-клеточным дисбалансом снижается соотношение ИФНу/ИЛ4, что свидетельствует о дисбалансе в системе Тх1/Тх2, с преобладанием Тх2 (гуморального) типа иммунного ответа.

4. Сохраняющийся после курса общепринятой терапии дисбаланс про- и противовоспалительных цитокинов, нарастающая недостаточность интерферонового статуса (снижение продукции ИФНа в 3,5 раза и ИФНу в 1,5 раза) у мужчин и сохраняющееся преобладание провоспалительных цитокинов и недостаточность ИФНа и ИФНу у женщин, служит основанием для включения иммунокоррегирующей терапии в комплексную терапию тяжелых форм вульгарных угрей.

5. Включение рекомбинантного ИФНа2Ь - «Виферон» в комплексное лечение мужчин и женщин с тяжелыми формами вульгарных угрей приводило к устойчивой коррекции показателей клеточного иммунитета, фагоцитарной активности, восстановлению баланса про- и противовоспалительных цитокинов, соотношения Тх1 и Тх2 иммунного ответа и ИФН статуса.

6. Критерием эффективности и повышения экономической рентабельности предложенной патогенетически обоснованной схемы лечения тяжелых форм вульгарных угрей служило сокращение сроков лечения на 2 месяца, снижение курсовой дозы роаккутана в 2.5 раза у мужчин и снижение количества рецидивов у женщин.

Заключение.

Вульгарные угри— самое распространенное заболевание кожи, поражающее 80-85% лиц в возрасте от 12 до 32 лет и 11% лиц в возрасте старше 25 лет с пиком заболеваемости между 16-20 годами (Адаскевич В.П.,2000), отличающееся хроническим, часто рецидивирующим течением, гнойным воспалением сальных желез, с формированием комедонов, папул, поверхностных и глубоких пустул, кистозных образований, приводящих нередко к выраженным косметическим дефектам с формированием стойких рубцов (Иванов О.Л., 2007; Zaenglein А. et al.,2003). Но даже легкие случаи заболевания вызывают эмоциональный стресс и значительно снижают качество жизни больных (Аравийская Е.Р., Соколовский Е.В.,1998; Сафарова Г.В.,1998).

Хотя причины акне могут быть эндогенными и экзогенными (Альтмайер П., 2003), у женщин основную роль в их развитии отводят половым стероидным гормонам (Ахтямов С.Н., 1998; Котова Н.В., 1999; Кушлинский Н.Е и др. 199; Шишкова М.В., 2001; G.P. Redmond, 1998; Zaenglein A., Thibouter D.M.,2003), а у мужчин основное патогенетическое значение принадлежит: нарушению процессов кератинизации, патологическому фолликулярному гиперкератозу, избытку продукции кожного сала с дисбалансом липидов, размножению Propionibacterium acnes (Takayasu S. et al.,1980; Thiboutot D.et al., 1997). В развитии акне большое значение имеет и дисбаланс иммунной системы со значительными изменениями цитокинового профиля (Баринова А.Н., 2003, Котова Н.В.,1999; Kim Н. et al,2002.), однако реакции иммунокомпетентных клеток на половые гормоны у мужчин и женщин при акне различны (Miller L., Hant JS.,1996).

Несмотря на весьма широкий спектр используемых лекарственных препаратов (антибиотики, синтетические ретиноиды, антиандрогенные и иммунные препараты и т.д.), эффективность лечения, особенно тяжелых форм этого заболевания остается низкой, о чем свидетельствуют данные о нарастании (до 65%) резистентных к лечению форм акне (Ross J.I., Snelling A.M., 2001; Cunlife W.,2002), при высокой частоте, связанных с их применением, побочных эффектов (Wiskowski D., Pettis D. Et ai., 2001; Cunlife W., 1997; 2002). Существенные различия в патогенезе акне у мужчин и женщин свидетельствуют об актуальности совершенствования подходов к лечению этого заболевания с учетом пола больного.

Под нашим наблюдением находился 81 больной с тяжелыми формами акне в том числе 40 мужчин и 41 женщина в возрасте от 14 до 43 лет (средний возраст 21 год).

В возрастной группе от 14 до 17 лет соотношение мужчин и женщин составляло 20% и 26,8%, в группе от 18 до 25 лет - 65% и 51,2%, в группе от 26 до 43 лет - 15% и 22%. При этом, дебют заболевания у мальчиков происходил в возрасте от 13 до 15 лет (в среднем 14,6±2,1 лет), у девочек -от 11 до 15 лет в (среднем 13,4±1,5 лет). Давность заболевания на момент обращения в клинику у мужчин варьировала от 6 месяцев до 19 лет (в среднем 4,6±15,6 лет), у женщин - от 2 месяцев до 20 лет (в среднем 4,7±16,4 лет), причем пик обращаемости мужчин и женщин приходился на 17-21 год.

Возникновение заболевания было связано у 18(22%) больных с началом полового созревания, у 26(32%) с неблагоприятной наследственностью (у 32,5% мужчин и 20% женщин акне страдал один из родителей). Большинство пациентов отмечали сезонность течения заболевания с обострением в осенне-зимнее время у 32 (80%) мужчин и 31 (75,6%) женщин.

Сопутствующие заболевания имелись у 27 (33%) больных, у 20 (25%) в соскобах с элементов кожи лица был обнаружен Demodex folliculorum. У 30(73,5%) пациенток с тяжелыми формами акне в 3 (7,5%) случаях выявлена патология щитовидной железы (диффузное увеличение щитовидной железы без нарушения функции), в 25 (61%)- синдромом поликистозных яичников, в 2 (5%) - имелась сочетанная патология.

Элементы акне располагались в области лица у 39(97,5%) мужчин и 41(100%) женщин, на спине - у 26(65%) и 17(24%), на верхней трети груди - у 17(42,5%) и 9(22,5%), на шее - у 8(20%) и 5(12,2%), на верхней трети плеча -у 4(10%) и 6(14,6%) соответственно.

71(90%) больной до обращения в клинику получал следующую терапию по поводу акне: антибиотики - 45(56%) пациентов; витамины, в том числе витамин А, - 20(25%), косметические процедуры получали 45(56%); физиопроцедуры - 15(18,5%) пациентов. Эффект от лечения отсутствовал у 28(35%) и был незначительным у 53(65%) пациентов.

По степени тяжести заболевания больные распределялись следующим образом:

Мужчины: у 14(35%) пациентов имелась средне-тяжелая форма заболевания (с множественными поверхностными папулезными и папулопустулезными воспалительными элементами менее 5 мм в диаметре, располагавшиеся на лице и шее); у 5(12,5%) - тяжелая папуло-пустулезная форма (с преобладанием множественных распространенных, поверхностных воспалительных элементов, располагающихся на лице, шее, спине, верхней трети груди, склонных к формированию обезображивающих рубцов); у 8(20%)- средне-тяжелая конглобатная форма (с небольшим количеством глубоких воспалительных элементов более 5 мм в диаметре с локализацией у 6(15%) на лице и шее), у 13(32,5%)- тяжелая конглобатная форма акне с формированим глубоких шаровидных угрей на лице и туловище.

Женщины: у 27(65,9%) пациенток имелась средне-тяжелая папуло-пустулезная форма заболевания (с поражением лица множественными поверхностными папулезными и папулопустулезными воспалительными элементы менее 5 мм в диаметре), у 12(29,3%) - тяжелая папуло-пустулезная форма (с преобладанием на лице, спине, верхней трети груди множественных распространенных, поверхностных воспалительных элементов, склонных к формированию рубцов), у 2(4,8%) - среднетяжелая конглобатная форма акне с небольшим количеством глубоких воспалительных элементов более 5 мм в диаметре с локализацией на лице)

При изучении показателей качества жизни у мужчин и женщин по специальному вопроснику- Дерматологический индекс «качества жизни» -ДИКЖ (БК^Ь) (Рт1ау,1994) - было установлено повышение индекса у мужчин до 20,7±1,3, у женщин до 23,8±1,4 баллов, что свидетельствовало о снижение качества жизни в обеих группах больных, причем, различия между этими показателями у мужчин и женщин были статистически недостоверными.

Таким образом, конглобатная форма достоверно чаще отмечалась у мужчин, а папулопустулезная форма несколько чаще встречалась у женщин. Выявленное значительное снижение качества жизни у мужчин и женщин у больных акне указывало на существенное влияние данного заболевания на психофизическое состояние пациентов.

Анализ состояния клеточного, гуморального иммунитета и факторов резистентности выявил у мужчин больных тяжелыми формами акне следующее:

-снижение количества Т-хелперов(СБ4+кл), которое при нормальном уровне С08+цитотоксических Т-лимфоцитов приводит к дисбалансу иммунорегуляции (снижению С04/СБ8), характерному для хронического рецидивирующего воспалительного процесса; повышение количества МК(СЭ16+) и НЬА1Ж+клеток сопровождающееся активацией пролиферативного ответа, с выходом в циркуляцию активированных клеток СБ71+клеток;

-снижение уровня сывороточного 1§А, низкомолекулярных ЦИК и фагоцитоза, свидетельствующее о вторичном дефиците гуморальных факторов защиты, характерном для хронического течения инфекционно-воспалительного процесса;

-повышение спонтанной и индуцированной оксидазной активности нейтрофилов сопряженное с усилением экспрессии НЬАОЛ АГ моноцитами и свидетельствующее о повышенной бактерицидной активности и о деструктивных изменениях, связанных с тяжелым течением вульгарных угрей.

Таким образом, нарушения иммунного статуса у мужчин носит характер вторичной иммунной недостаточности смешанного типа со снижением иммунорегуляции и Т-клеточного и гуморального дефицита с активацией моноцитарно/фагоцитарного звена и повышением NK(CD16+).

У женщин отмечалась тенденция к повышению CD3+ клеток, NK(CD16+), HLADR+KneTOK, и достоверное повышение абсолютных значений CD4+icneTOK и С08+клеток, СБ71+клеток.

Таким образом, у женщин преобладает активация иммунной системы, повышение цитотоксического потенциала, островоспалительного ответа (>IgM) и оксидативной активности нейтрофилов, за исключением снижения поглотительной функции нейтрофилов (процент фагоцитоза).

Таким образом, у женщин преобладает активация иммунной системы, повышение цитотоксического потенциала, островоспалительного ответа

IgM).

Показатели фагоцитоза, спонтанной и индуцированной оксидазной активности нейтрофилов имело одинаковую динамику у мужчин и женщин.

Выявленные различия иммунного ответа между мужчинами и женщинами были сходны с полученными данными других исследователей (Miller L., Hant J.S.,1996), что послужило основанием для выбора тактики иммунокоррекции при комплексном лечении этих пациентов. Как показали наши данные, у мужчин иммунокоррекция должна быть направлена на нормализацию клеточного и гуморального звена (CD4+kh, IgA), а также фагоцитоза. У женщин - на снижение регуляторного звена иммунитета и воспалительной реакции (CD4+ кл, CD8+ кл, IgM), и также на нормализацию функциональной активности фагоцитов.

При оценке цитокинового статуса у больных с тяжелыми формами акне уровни сывороточных провоспалительных цитокинов ILip, IL6, TNFa у мужчин были достоверное повышены в 3-5 раз (р<0.05), имелось незначительное увеличение 1Ь8, характеризующего хемотаксическую активность нейтрафилов, а также достоверное повышение концентрации 1Ь4, обладающего противовоспалительным действием.

В группе женщин также отмечалось достоверное увеличение сывороточной концентрации провоспалительных цитокинов 11ЛР, 1Ь6, Т№а, но менее выраженное, чем у мужчин. Повышение уровня провоспалительных цитокинов сочеталось с активацией клеточного иммунитета в обеих группах.

При анализе баланса сывороточных концентраций иммунорегуляторных цитокинов ИФНу, вырабатываемого Тх1 популяцией Т-хелперов, и 1Ь4, вырабатываемого Тх2 популяцией Т-хелперов у мужчин и женщин отмечалось достоверное снижение уровня ИФНу по сравнению с контролем у мужчин и тенденция к его повышению у женщин, что сочеталось с недостаточностью клеточного звена в обеих группах больных по Тх1 типу иммунного ответа (коэффициент соотношения ИФНуЯЬ4 соответственно составляют 0,24 и 0,67 (в контроле 0,8). Повышение уровня сывороточного ИЛ4 у мужчин (в 2,5 раза превышавшее контрольный уровень) было значительно выше, чем у женщин, что сочеталось с преобладанием гуморального (Тх2) типа иммунного ответа в большей степени у мужчин, и в меньшей у женщин.

Наблюдаемый сдвиг баланса иммунорегуляторных цитокинов ИФНу и 1Ь4 в сторону снижения Тх1 клеточного типа иммунного ответа с преобладанием Тх2 гуморального типа иммунного ответа как у мужчин, так и в меньшей степени у женщин служил основанием для включения виферона в комплексную терапию вульгарных угрей с целью восстановления цитокинового баланса, определяющего нормальные межклеточные взаимоотношения в иммунном ответе.

Нами также было выявлено достоверное снижение продукции ИФНа и ИФНу как у мужчин, так и у женщин, что было расценено, как недостаточность интерферонового статуса и служило дополнительным основанием для назначения препаратов интерферона или их индукторов, коррегирующих интерфероновый статус.

С учётом влияния особенности иммунопатогенеза акне у мужчин и женщин нами были предложены принципиально различные подходы к терапии этого заболевания у лиц разного пола с включением в обеих группах иммунотропного препарата рекомбинантного интерферона а2Ъ— виферон. В основу лечения было положено применение патогенетически обоснованного системного препарата: у мужчин - роаккутан (^оиЬоиНс С.,2001), у женщин -логест (Шахтмейстер И.Я.,2001). Больные из групп были разделены на две подгруппы примерно с одинаковыми клиническими формами акне: в одной -эти препараты совмещали с введением виферона ректально наряду с местным применением на очаги поражения геля виферон. Больные каждой группы применяли топические средства: эффаклар - лосьон два раза в день на все время лечения; лосьоны зинерит - на элементы 1раз в день в течении 1-2 месяцев, со сменой данного препарата на лосьон клерасил ультра сроком на 2 месяца; дифферин -применялся у женщин на очаги поражения один раз в день вечером в течении всего срока лечения.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Корнева, Любовь Вячеславовна, 2007 год

1. Адаскевич В.П. Акне и розацеа. //С.-П6.2000;

2. Адаскевич В.П. Диагностические индексы в дерматологии. // Медицинская книга, М. 2004.-c.9-l8.

3. Аджмал М.Х. Роль андрогенов, их рецепторов в патогенезе акне и лечение Роаккутаном. //Автореферат дис.канн.мед.наук.М.1996.

4. Альтмайер П. Терапевтический справочник по дерматологии и аллергологии // М.:ГЭОТАР-Медиа,2003.

5. Анфимова H.A. Патогенетическое обоснование фото динамической терапии в комплексном лечении вульгарных угрей. //Автореф. Дис. .кан.мед.наук., М.,2005.

6. Аравийская Е.Р. Красносельских Т.В., Соколовский Е.В. Акне. //Библиотека врачу дермат. С-Пб, 1998, -с.68-106

7. Аравийская Е.Р., Соколовкий Е.В., Михеев Г.Н., Третьякова H.H., Соколов Г.Н., Кузнецов A.B. Тактика ведения пациентов с себореей и акне. //Сборник статей. Выпуск 1.СП6. МАЛО, каф. медицинской косметологии. Санкт-Петербург.2000.-с.26-29.

8. Асецкая И.Л., Белоусов Ю.Б. //Русский медицинских журнал-2001.№3-4-С.129-131.

9. Ахтямов С.Н., Сафарова Г.Г., Соколова У.Н. Угревая болезнь проблема номер один. //Хирургия красоты. М. 1997.№2, -с.48-50.

10. Ахтямов С.Н., Сафарова Г.Г. Вульгарные акне: вопросы этиологии и патогенеза.//Российский журнал кожных и венерических болезней -1998-№5, с.54-59.

11. Басинская Н.М., Мельниченко Н.Е. Лечение разных форм вульгарных угрей.// Матер, научн. прак. конф. Вопросы дерматологии и косметологии. М., 1998,- с.111-112.

12. Баринова А.Н. Патогенетические особенности acne vulgaris в зависимости от состояния вегетативной нервной системы и иммунного статуса.// Автореф. дисс. .канн.мед.наук., СПб. 2003,.

13. Воробьев В.М. Изменение неспецифической резистентности при вульгарных угрях.//Военн.-мед.журн.М., 1987,-№4,-с.50-51.

14. Воробьев В.М. Применение антибиотиков, аутовакцины и тималина в терапии тяжелых проявлений вульгарных угрей и состояние реактивности организма. // дис. .кан.мед.наук., Лен-д, 1988,

15. Воробьев В.М. Применение антибиотиков, аутовакцины и тималина в терапии тяжелых проявлений вульгарных угрей и розацеа.//Вестн. Дерм, и вен., М.,1989-№12- с.56-60.

16. Гомболевская С.Л. Гиперандрогенная дерматопатия при синдроме поликистозных яичников.// Дис. кан мед наук. М.1997.- с.32

17. Гормональная контрацепция: Пособие для практикующих врачей./Под ред. А.И.Давыдова.-М., 2003.

18. Гридасова В.Д., Корнеева Е.А. Способ пероральной коррекции эстрогено-гестагенновой насыщенности организма женщин, страдающих угревой болезнью.// Донец. Гос. Мед. ин-т им. М. Горького, 1988.-C.7

19. Гребенников В.А. Состояние калликреин-кининовой системы при вульгарных угрях. //Вестн.дерм.и вен., 1987, -№9,-с.4-7.

20. Гребенников В.А., Темников В.А. Межанова Л.И., Румбенин Л.М. Исследование циркулирующих иммунных комплексов и естественной резистентности организма при обыкновенных угрях.// Вестн.Дермат. и Венер. М.1989 -№12., -с. 12.

21. Громов С.А., Самгин М.А., Колесников Ю.Ю. Роаккутан в терапии тяжелых проявлений вульгарных угрей и розацеа.//Вестн. Дерм, и вен.,1989,-№12,-с.56-60.

22. Гурьев В.Н. Состояние эндокринной системы у женщин больных Acne vulgaris. Методы гормональной коррекции. //Автореф. Дис.канд.мед.наук. СПб., 2003.

23. Даирова JI.А. //Комплексный метод лечения больных хронической пиодермией и абсцедипующими угрями метациклином, бенемецином в сочетании с аутовакциной. Дис.кан. мед. наук, М.1982.С.145.

24. Дворецкая С.Л. Обоснование тактики лечения вульгарных угрей на основании изучения индивидуальных особенностей корреляции общего и местного иммунитета. //Дис.канн.мед.наук, М.,1997,- с 113.

25. Донецкая C.B. Обоснование тактики лечения вульгарных угрей на основании изучения индивидуальных особенностей коррекции общего и местного иммунитета.// Автореф. Дис.канд.мед.наук. М.1997.

26. Жаммал Анвар. Исследование роли микробного и гормонального факторов в возникновении и развитии вульгарных угрей и лечение данного заболевания.// Дис.канд.мед.наук, Минск, 1987.-с.152.

27. Забненкова О.В. Комплексное лечение acne vulgaris и коррекция поствоспалительных изменений кожи с использованием альфагидроксильных кислот.// Автореф. Дис.кан.мед.наук. М.,2004.

28. Игошин Ю.Г., Егоров H.A., О патогенезе и лечении шаровидных угрей.// Вестн.дерм и вен.,М.,1986,-№9, -с.50-52.

29. Им И.С., Мартынов A.A. Качество жизни больных угревой сыпью//Сборник тезисов научных работ VIII Всероссийской конференции дерматовенерологов «Научные технологии в организации дерматовенерологической помощи населению Российской Федерции».-М.,2004.-с.7.

30. Им И.С. Методы оценки показателей качества жизни у больных дерматозами//Клиника герантологии.М.,2006, -№8.-с.68-71.

31. Им И.С. Динамика показателей качества жизни у больных на фоне терапии изотретиноином.// Авторферат. Дис. канд.мед.наук, Москва, 2006.

32. Каламкарян A.A., Бухарович Л.М. Хроническая стафилококковая инфекция кожи.//Киев: Здоровье, 1990,-с.45-47.

33. Калинина Н.А., Канаузова И.М., Медведева О.В. Дифференциальный поход к лечению угревой болезни и гирсутизма у женщин с гиперандрогенией.//Вестник дерматологии и венерологии. 2004.-№3.-с.30-32.

34. Карташова М.Г Тактика коррекции нарушений иммунного и интерферонового статуса у больных саркомой капоши с сопутствующими инфекциями урогенитального тракта. //Автореф. Дис.канд.мед.наук. М.,2004.

35. Киселева Н.В. Роль антигенов гистосовместимости в развитии различных форм акне и методы их коррекции. //Автореф. Дис канд.мед.наук. М.2001.

36. Ковалев В.М. Методы комплексной терапии угревой болезни в свете новых данных о патогенетической роли нарушений содержания простогландина Е и циклического 3,5-аденозинмонофосфата.// Дис.д-ра мед.наук, Донецк, 1983,-с.324.

37. Ковалев В.М. Угревая сыпь. //Киев. Здоровье. 1991. с.145

38. Колиснеченко С.А., Масюкова С.А., Маркушева Л.И. Изучение содержания цинка в сыворотке крови у больнх угревой сыпью.// Вестн. Дерм.и вен., М.,2000,- №1.с.4-5.

39. Корнеева Е.А.//Прогнозирования развития и профилактики угревой болезни на основании изучения роли наследственности и математического моделирования.// Дис.кан.мед наук.М., 1991.- с.163.

40. Королев Ю.Ф. Себорея и угри. //Минск, Беларусь, 1997, -с. 144.

41. Короткий А.Н. Патогенетическое обоснование применения метода локального отрицательного давления при лечения угревой сыпи и ограниченной склеродермии. //Дис.канн.мед.наук. М., 1993.-с. 152.

42. Корчевая Т.А. Роль нарушения липидного обмена кожи в развитии угревой болезни и новый метод лечения и применения риодоксола.// Дис.кон. Мед. наук. М., 1982.-c.181.

43. Котова H.B. Комплексное лечение юношеских акне с использованием лейкинферона. Дис.канн.мед.наук.М. 1999.

44. Кубанова.А.А, Масюкова С.А., Саламова И.В. Применение ретиноидов в дерматологии. Матер, симпозиума, Казань.1996. с.13-14.

45. Кубанова A.A., Кисина В.И., Блатун JI.A., Вавилов A.M. Рациональная фармакотерапия заболеваний кожи и инфекций передаваемых половым путем. Руководство для практикующих врачей. М «Литтерра» 2005, том №3, с.391.

46. Кульберг А. Регуляция иммунного ответа. Пер.с англ.-М., Медицина, 1986, с.224.

47. Кунин H.A. Лечение тяжелых форм угревой болезни сочетанным применением роаккутана и витамина Е. Вестн.дерм и вен., 1988,№1С.48-50.

48. Лазарева Д.Н., Алехин Е.К. Стимуляторы иммунитета. М.: Медицина, 1985:с.256.

49. Литмен Г., Гуда Р. Иммунология. М., Издательство МИР, 1998:с.272.

50. Лесницкий А.И. Стафилококковые заболевания кожи ( состояние различных звеньев иммунитета и комплексная дифференциальная терапия) Автореф. Дис.д-ра мед. наук, М.1986.с23-24

51. Малиновская В.В., Деленян Н.В., Ариненко Р.Ю., E.H. Мешкова; Виферон. Комплексный противовирусный иммуномодулирующий препарат для детей и взрослых. Москва. 2001

52. Малявская С.И. Физиологические механизмы развития гиперандрогенных состояний в процессе полового созревания , ранняядиагностика и прогнозирование возникновения. Дис.кан.мед.наук. архангельск. 1995.С.24

53. Марри Р., Греппер Д., Мейес П., Родуэл В.// Биохимия человека. М: Мир 1993; «: 205 220, 228 - 246.

54. Масюкова С.А. Хроническая пиодермия: патогенетическое значение структурно- функциональных изменений иммунокомпетентных клеток, иммунного статуса и методы коррегтрующей терапии.Дис.д-ра мед.нау, М. 1993 .с. 182.

55. Масюкова С.А. Роаккутан в лчении акне.//Больница, 1997; №3:с.9.

56. Маяцкая Т.В. Роль нарушений функций аденогипофиза, половых желез, метаболизма гормонов кожи в патогенезе вульгарных угрей и их терапия ацетомепрегенолом: Автореф.дис.канд.мед.наук,М.,1985, с. 30.

57. Машкиллейсон A.JI.,Зайцева С.Ю. Роаккутан в лечении тяжелых форм угревой сыпи.//Вестн.дерм.и вен.,1989;№9:с.61-63.

58. Машкиллейсон A.JL, под ред. Лечение кожных болезней. Руководство для врачей. М., Медицина, 1990, 560.

59. Машкиллейсон А.Л., Гомберг М.А. Роаккутан в клинике кожных болезней.//Вестн.дерм.и вен.1996;№5Жс,33-36.

60. Монахов С.А., Иванов.О.Л., Самгин.М.А. Антиандрогенная терапия акне у женщин. Росс. Журнал кожных и вен болезней, 2005;№5:с.66-70.

61. Овсянникова Т.В. Гинекология.-2000.-Т.2,№2.-с.42-46.

62. Орлова H.A. Выбор лечебной тактики у больных различными формами акне. Автореф. Дис.кан.мед наук., Москва.2006.

63. Пшцулин A.A., Калашникова М.Ф., Яровая И.С., и др. овариальная гиперандрогения, диагностика и лечение.// в кн. «Современные концепции клинической эндокринологии». М.,1997,с. 186-202.

64. Петрова И.В., Шкурко В.И., Арапова О.Ю., Васильева JI.JI. Определение розеткообразующих клеток, комплимента и комплиментфиксирующих в клинике аутоиммунных и иммуннодифицитных заболеваний.-Метод.рекомендации МЗ СССр, М., 1980.

65. Повалюхина A.C. Системная энзимотерапия в лечении акне. Дисс.кан.мед.наук. Москва 2001.

66. Потекаев Н.С., Мареева Е.Б., Мухамади Нази Зидан Тауфик. К терапии угревой сыпи у женщин препаратом Диане. Вестн. дерм, и вен., 1993. №6. с.21-22.

67. Потекаев Н.С., Потекаев H.H., Львов А.Н. Кортикостероидные гормоны в терапии тяжелых форм угрей.//Матер. науч. практ. конф. «Вопросы дерматовенерологии и косметологии». М., 1998,с. 119.

68. Прелепская В.Н., Острейкова Л.И.Гинекололгия.2004. T.6.№3:c.l 11-113.

69. Роговская С.И.//Гинекология.-2000.-Т.З,№2-с. 125-131.

70. Рокицкая В.Н.//Роль цинка в патогенезе и лечении вульгарных угрей. Дис.канд.мед.наук.Казань, 1983, с.186.

71. Рокицкая В.Н. // изменение некоторых иммунологических показателей у больных вульгарными угрями на этапах комплексной терапии с применением цинка. Тезисы докладов. Алма-Ата. 23-27 сент. 1991.С.316-317.

72. Саламова И.В., Масюкова С.А., Федоров С.М.//Применение ретинол пальмитата в терапии acne vulgaris. Вестн. дерм, и вен., 1993. №4. с.49-50.

73. Саламова И.В. Acne vulgaris : патогенетическое значение половых стероидных гормонов, их рецепторов и лечение ретинол польмитатом. Автореф. Дис.кан.мед.наук. М.1995.С.25

74. Сазыкина Л.Н. Применение РЕТАСОЛА в терапии обыкновенных угрей с морфологическим и клинико-экспериментальным обоснованием. Автореф. Дис.кан.мед.наук. М.,2004.

75. Сафарова Г.Г. Комплексное лечение вульгарных угрей с учетом патогенетических механизмов формирования резистентности к антибактериальной терапии и влиняние на процесс салоотделения. Автореф. Дисс.канн.мед.наук, М.Д998,с.23.

76. Скрипкин Ю. К., Лезвинская Е.М. Хемотаксис нейтрофилов и его роль в патогенезе дерматозов.//Вест.дерм.и вен., 1986,№6,с.31-36.

77. Скрипкин Ю. К., Шарапов Г.Я. Кожные и венерические болезни. М. медицина. 1987,с.519.

78. Скрипкин Ю. К., Кубанова A.A., СамсоновВ.А. Скинорен в терапии угревой болезни.//Вестн.дерм.и вен., 1993; №6:с.13-14.

79. Скрипкин Ю.К., Кубанова A.A., Самсонов В.А., Чистякова И.А.// Вестн. Дерматол.-1994.-№2-с.З-6.

80. Серов В.Н., Никитин С.В. Новые возможности лечебного действия комбинированных оральных контрацептивов. Журнал «Гинекология». 2000, №2, с.180-183.

81. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология: руководство для врачей.-М., 1998.

82. Стентон Г.//Медико-биологическая статистика.М. 1999.с.27-36.

83. Суворова КН., Гомболевская С.Л. Гиперандрогенная дарматопатия у женщин. Учебное пособие.-М.1996.

84. Суворова К.Н. иммунопатология и иммунотропные средства в дерматологической практике. Русский журнал, 1998,№6:с.344-374.

85. Суворова К.Н., Котова Н.В. Юношеские акне клиника, патогенез, лечение. Российский журнал кожных и венерических болезней. 1999.№5.с.67-72

86. Сысоаева Т.А. Особенности обследования и местного патогенетического лечения ювенильных акне. Автореф. Дис.кан.мед.наук. М., 2004.

87. Темнова В.В. Индивидуальный подбор иммуномуодуляторов у кардиохирургических больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Автореф. Дис.канд мед.наук. М.,2006.

88. Трофимова И.Б., Машкиллейсон A.JL, Кубанова A.A. Диагностика и лечение Т-клеточных злокачественных лимфом кожи с иммуннокоррекцией лейкинфероном. Метод.реком., М., 1993:с.35.

89. Трофимова И.Б., Киселева Н.В., Зарецкая Ю.М. Лебедева В.В. Имунофан в комплексном лечении вульгарных угрей.//Матер.четвер. симпоз. «Новое в дерматовенерологии, андрологии. Гинекологии; наука и практика», М., 1999, с.49

90. Фержтек О. Косметика и дерматология. М., Медицина, 1990, с. 156-257.

91. Фицпатрик Д.Е., Элинг Д.Л. Секреты дерматологии. М. С-Пб. 1999.

92. Фриммель X. Иммунологические методы. Перевод с нем., М., Медицина, 1987,с.472.

93. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истматов Х.И. Экологическая иммунология, М., ВНИРО,1995:с.219.

94. Чучалин А.Г. иммунокоррекция в пульмонологии. М.,Медицина.1989:с.247.

95. Шахтмейстер И.Я., А.Л. Машкиллейсон А.Л. Диане в терапии гирсутизма, угревой сыпи и себореи. Вестн. дерм, и вен. 1993. №6.с.11-12.

96. Шахтмейстер И.Я., Кубанова A.A., Бутов Ю.С., Казей Д.В. Изучение эфективности и безопасности эритромицин-цинкового комплекса у больных с угревой сыпью.Вестн. дерм, и вн. М.№1 1996. с 19-22.

97. Шекари Я.М. Роль микотической инфекции в потогенезе акне и себорейного дерматита.(клинико-лаб.исслед.) М.1996.С.103

98. ЮО.Шилин Д.Е., Дедов И.И., Григорьева Е.А. Лечебный эффект сетролактона при синдроме гиперандрогении. Обзор, проб.эндокринологи. 1993.№2.с.55-60

99. Шишкова М.В. Изучение содержания некоторых половых стероидных гормонов у женщин при акне и методы их коррекции. Дис. какн.мед.наук, М.2001. с 10-25

100. Щедрин В.И. Сравнительная эффективность антибиотиков в лечении вульгарных угрей: Дис.канд.мед.наук,Л., 1979:с.141.

101. Яковлев В.Н., Блатун JI.A., Хлебников Е.П. Применение ципрофлоксацина в профилактике и лечении хирургических инфекций.-Антибиотики и химиотерапия. 1991, Т.36,№9:с.44-46.

102. Яровая Н.Ф. Уход за кожей Вестник последипломного медицинского образования. 2002,№3:с.50-52.

103. Akamatsu H., Horio T. The possible role of reactive oxygen species generated by neutrophils in mediating acne inflammation.//Dermatology,1998;196:p.82-85

104. Akamatsu H., Tomita Т., Horio T. Effects of Roxithromycin on the production of lipase and neutrophil chemotactic factor by Propionibacterium acnes. Dermatology. 2002; 204(4):p.277-280.

105. Aldana O.L., Holland D.B., Cunliffe W.J. The theory of corneclone cycling.//J.Invest. Dermatol., 1997;108:p.384.

106. Agarwal S.K., Marshall G.D.,Jr. Glucocorticoid-induced typel/type2 alterations in humans ; a model for stress-related immune dysfunction. J Interferon Cytokine Res 1998;18:1059-68.

107. Andersson S., Chan H., Einstein M., Geissler W., Patel S. The molekular genetics of steroid 5-a-reductase.// J.Endocrinol, 1993 ;139(suppl):p. 17.

108. ArcherD.F., Gast V.JH. Gynel. Endocrinol.-1998.-Vol/12.-Suppl.4.-P.7-12.

109. Ashbee H.R., Muir S.R., Cunliffe W.J., Ingham E. IgG subclasses speciffic to Staphyloccus epidermidis and Propionibacterium acnes in patients with acne vulgaris.//B.J.Dermatol., 1997 May; 136(5):p.730-733.

110. Auffret N. Acne today. What,s new?// Presse Med., 2000; 29(19): p.1091-1097.

111. Awady M., Salam M., Gad Y., El-Saban.I. J.Clin.Endocr., 1989, Vol. 1 ,№30,p.279-284.

112. Basak P.Y., Gultekin F., Kilinc I., Delibas N. The effect of benzoyl peroxide and benzoyl peroxide/erytromycin combination on the antioxidative defence system in papulopustular acne. Eur. J. Dermatol. 2002. Jan-FE;12(1):P.53-57.

113. Basal E., Jain A., Kaushal G.P. Antibody response to crude cell lysate of Propionibacterium acnes and induction ofpro-inflammatory cytokines in patients with acne and normal healthy subjects. J.Microbiolody.2004, Jun;42(2) :p. 117-125.

114. Balato N., Lembo Y, Cuceurullo F.M., Patruno C., Napp P. Acne and allegic contact dermatitis// Contact dermatitis., 1996,V.36:p.68-69.

115. Belgorosky A., Rivarola M. J. Clin. Endocrin.Metab.1986, Vol.63,p.510-512.

116. Bioemencamp K.W.M. et al. Gynel. Endocrinol.-1998.-Vol.12.-Suppl.4-P.21-30.

117. Bluer M., Vaalasti A., Pauli S. et al. Location of androgen receptor in human skin. Insvet. Dermat., 1991, Vol.97.№2,p.264-268.

118. Bottomley W.W., Cunliffe W.J. Oral trimetoprim as thrid-line antibiotic in the managerment of acne vulgaris.// Dermatol.,1993;187:p.193-196.

119. Bouman A., Moes H., Heineman M.J. The immune response during luteal phase of the ovarial cycle: increasing sensitivity of human monocytes to endotoxin. Fertil Steril 2001; 76:p.555-559.

120. Bouman A., Schipper M., Heineman M.J. Gender difference in the nonspecific and specific immune response in humans. AJRI, 2004; 52:19-26

121. Brown S.K., Shalita A.R. Acne vulgaris. Lancet 1998; 351: (Iss) : 9119 : 1871 -1876.

122. Burkhart C.G., BurkhartC.N., Lehmann P.F. Acne: a review of immunologic and microbiologic factors.//Postgrad Med.J.,1999 Jun;75(884);p.328-331.Review.

123. Cargnello A.J. Acne: Wtat's new? MJA 1996; 165: 153 158.

124. Caroline C, Sex differences in autoimmune disease. Nature Immunology 2001;2:p.777-780.

125. Cibula D.et al. The role of androgenes in determining acne severity in adult women.// . Br J Dermatol.,2000; 143(2):p.399-404.

126. Cunliffe WJ. Strategy of treating acne vulgaris.// J.Eur. Acad. Dermatol. Venerol., 1992;l:p.43-52.

127. Cunliffe W.J. Acne.(Klinik, Differentialdiagnose,Patthogenes, Therapie).-Berlin: Spriger-Verlag, 1993,p.40.

128. Cunliffe W.J.Acne.//Dunitz., London, 1994.

129. Cunliffe W.J., Holland D.B., Clark S.M., Stables G.L. Comedonogenesis: some new aetiological, clinical and therapeutic strategies. Br J Dermatol 2000; 142:(Iss): 6: 1084-1091.

130. Cunliffe W.J Acne vulgaris. Treatment of skin disease/ZEd.M.Lebwohl et al.-London-Mosby-2002-P.6-13.

131. Czernielewski J. et al. Adapalen biochemestry and the evolution of a new topical retinoid for treatment of acne. J.Eur Acad Dermatol Venerol, 2001;15:Suppl3 :p.5-12.

132. Devereux G., Barker R.N. Studies of cord blood mononuclear cell responses and allerdy: still in their infancy? Clin Exp Allergy 2002;32:p.331-334.

133. Eady E.A.Bacterial resistance in acne. Dermatology 1998;196:p.59-66.

134. Eady E.A., Cove J.H. Holland K.T., Cunliffe W.J. Eritromycin resistant Propionibacteria in antibiotic tread acne patient: association with herapeutic failure. Br.J.Dermatol., 1989; 121 :p.51-57.

135. Ensom M.H. Gender-based differences and menstrual cycle-related changes in specific diseases: implications for pharmacotherapy. Pharmacotherapy, 2000;20:523-539.

136. Jenkins E.P., Andersson S., Wilson J.D., Russel D.W. Genetic and pharmacological evidence for more than one human steroid 5-a-reductase.//J.Clin.Invest.,1992;89:p.293-300.

137. Jeong S.J., Lee C.W. Acne conglobata: Treatment with Isotretinoin, colchicin and cyclospoin as compared with surgical intervention.//Clin. and Experimen.Dermatol., 1996;21 :p.461-468.

138. Jones D.A. The potential effects of topical retinoids. Dermatol Onlin J. 2005 Mar.,l;ll(l):p.3.

139. Falcon R.H., Lee W.L., Shalita A.R. et al. In vitro effect of isotretinoin on monocyte chemotaxis.// J. Invest. Dermatol.-1986.-V.86.-P.550-552.

140. Fitzpatric T.B., Eisen A.Z, Wolf K. Regulation of epidermal proliferation and differehtiation. In.dermatology in general medicine. New York:5-th ed. Eds.McGraw-Hill, 1999,p. 80-82.

141. Geiger J-M.retinoids and sebaceous gland activity. Dermatol., 1995; 191 :p.305-310.

142. Giron-Gonzalez J.A., Moral F.J., Elvira J. Et al: Consistent production of a higher TH1:TH2 citokine ratio by stimulated T cell in men cmpared with women. Eur J Endocrinol 2000; 143:31-36.

143. Greenwood R., Burke B., Cunliffe W.J. Evalution of therapeutic strategy for the treatment of acne vulgaris with conventional therapy.// Br.J.Dermatol.,1986;114:p.353-358. . ,

144. Greenwood R., Brummitt L., Burne B. Et al. Br. Med. J.-1992/- Vol.291.-P.1231-1235

145. Goulden V., Clark S.M., McGeown C., Cunliffe W.J. Treatment of acne with internittent isotretinoin. Br.J.Dermatol.,1997;103(l):p.l06-108.

146. Goldstein B., Lesher J.L., Chalker D.K., Acne Fulminans.// South Med. J.,1990;83 (6),p.705-708.

147. Habif T.P., editor. Clinical dermatolody: a color guilde to diagnosis and therapy. 3rded. St.Louis:Mosdy-1996

148. Harms M.// Sistemic isotretinoin. A Unique Therapeutic Effect and its implications in the Pathogenesis of Ache. Basel, 1994; 22-23.

149. Harrison P.V. A comparison of doxycycline and minocycline in the treatment of acne vulgaris.//Clin Exp.,1988; vol.13,№4,p.242-244.

150. Higaki S., Kitagawa T., Kagoura M., Morohashi M., Ymagishi T. Correlation between Propionibacterium acnes biotypes, lipa activiti and rash degree in acne patients.// J.Dermatol., 2000 Aug;27(8):p.519-522.

151. Hindson C, Lawlor F, Wacks H.Wacks H. Benoxaproten for nodular acne.//Lancet-1982.-V.l.-P 1415.

152. Holland D.B., Cunliffe G.et al. Lymphocyte subpopulations inpatients with acne vulgaris. //Br.J.Dermatol.-1983 .-vol. 109.-P. 199-203.

153. Holland K.T., Aldana O., Bojar R.A., Cunllife W.J., Eady E.A. Propionibacterium acnes and Acne.//Dermatology. 1998; 196:67-68.

154. Holland D.B., Jeremy A.H. The role of inflammation in the pathogenesis of acne and scarring. Semin Cutan Med. Surg. 2005Jun;24(2):p.79-83.

155. Hörne H.L., Carmichael A.J. // Br.J.Dermatol.-1997-Vol/136-P.796-797

156. Hughes B.R., Murphy C.E., Barnett J., Cunliffe W.J. Strategy of acne Therapy with long-term antibiotics.// Br.J.Dermatol., 1989; 121 :p.6230628.

157. Hurwitr S.// Acne vulgaris pathogenesis and management. Pediatrics in Review. 1994.(15):47-52.

158. Ingham E, Holland KT, Gowland C et al. Purificaition and partial characterisation of hyaluronate lyase (EC 4.2.2.1) from Propionibacterium acnes.//J. Gen. Microbiol.- 1979.-V. 115.-P.411-18.

159. Ingham E, Holland KT, Gowland C et al. Studies of the extracellular proteolytic activiti produced by Propionibacterium acnes.// J. Appl. Bacteriol.-1983.-V. 54.-P. 263-71.

160. Kang S., Voorhees J.J. Topical retinoids. In: Dermatology in general medicin. Ed. T.B.Fitzpatrick, A.Z.Eisen, K.Wolf et al. 5th. New York: McGraw-Hill 1999;2726-2732.

161. Karvonen S.L. Acne Fulminans: repot of clinical findings and treatment of twenty-four patients. J.Am. Acad. Dermatol 28(4):572-9,1995 apr.

162. Keisu M., Wiholm B.E., Palmblad J. Trimethoprim-sulfamethoxazole associated blood dyscrasias. Ten years experienc of the Swedish spontaneous reporting system.// J.Inter. Med.,1990;228:p.353-360.

163. Kiraly C.L., Alen M., Korvola J., Horsmanheimo M. The effect of testosterone and anabolic steroids on the sulface lipeds and population of P.Acnes in youg pospubertal men. Acta Derm.Vener.Stockh.,1988,68(1),21-26.

164. Kim J, Ochoa M.T.,Krutzik et ai¡Activation of toll-like receptor 2 in acne triggers inflammatory cytokine responses. J Immunol 169: 1535-1541,2002.

165. Kligman A.M. Postadolescent acne in women.Cutic.-1991.-V.48(l).-P.75-77.

166. Lahucher-Ceyras D., Weber-Buisset M.J. Dermatology-1993-Vol.l86-P.123-128.

167. Lames W.D., Leyden J.J. Treatment of gram-negative folliculitis with isotretinoin: Positive clinical and microbiological response. J. Am. Ac.Derm., 1985, vol. 12,№2,p.319-324.

168. Layton A.M., Knaffs H., Taylor J., Cunliffe W.J. Isotretinoin for the acne vulgaris-10 year later: Asafe and successful treatment. Br.J.Dermatol.,1993;129:p.292-296.

169. Layton A.M., Henderson C.A. and Cunliffe W.J. A clinical evaluation of acnescarring and its incidence.//Clinical and Experimental Dermatology, 1994; 19:p.303-308.

170. Layton A.M., Morris C., Cunliffe W.J. Immunohistochemicalinvestigations of evolving inflammation in lesions of acne vulgaris.// J.Invest.Dermatol., 1994; 103 :p.443.

171. Lee W, Shalita A.R, Suntharaligam K et al. Neutrophil chemotaxis by propionibacterium acnes lipase and its inhibition. //Infect Immunol.- 1982.-V.35.-P.71-78.

172. Lehucher-Ceyras D., Weber-Buisset M.J. Isotretinoin and acne in practice: a prospective analysis of 188 cases over 9 years. // Dermatology.-1993.-Vol. 186-P.123-128.

173. Levin A.A. et al. 9-cis retinoic acid stereoisomer binds and activates the nuclear receptor RXRa. Nature 1992;355:p.359.

174. Leyden L.L. et al. Propionibacterium levels in patients with amwithont acne vulgaris.//L. Of Invest. Derm.- 1975.-V.65.-P.382.

175. Leyden J.J., New understandings of pathogenesis of acne.// J. Am. Acad. Dermatol.- 1995.-V.32.-P.15-25.

176. Lucky A.W., Henderson TA.,Olson W.H., Lebwohl M., Swinyer L.J. Effectiveness of norgestrimate and ethinyl estradiol in treating moderate acne vulgaris. J.Am Acad Dermatol 1997;37:746-54.

177. McKerrow K.J., MacKie R.M., Lesko M.J., Pearson C. The effect of oral retinoid therapy on normal human immune sistem. Br.J.Dermatol 1988 Sep; 119(3):p313-320.

178. Mouser P. Baker B. et al.: Propionibacterium acnes-Reactive T Helper-1 Cell in the Skin of Patients with Acne Vulgaris /The Jornal of Investigativ Dermatology. 121:1226-1228, 2003

179. Melnik B.C., Kinner T., Plewig G.// Arch.Drmatol.Res.-1988.-Vol.280.p.97-101.

180. Meynadier J., Alirezai M. Systemic Antibiotics for Acne.// Dermatology, 1998; 196:p. 13 5-139.

181. Meynadier J. Efficacy and safety study of two zinc gluconate regimenns in a treatment of inflammatory acne.//Eur.J Dermatol.,2000 Jun; 10(4):p.269-273.

182. Michel S., Jomard A., Demarcher M.// J. British of Dermatology.-1998.-Vol/39, Suppl.-p.3.

183. Miller L., Hunt JS. Sex steroid hormones and macrophage function. Lafe Sci 1996;59:1-14.

184. Morsches B., Benes P., Hopp J.R. Androgengehalt in plasma, ven akhepatientinnen.// Z. Hautkrankn.- 1985.-V60.-№10.-P.808-818.

185. Norris JF, Cunliff W J.A. Histological and immunocutochemical study of ealy acne lessions.//Br. J. Dermatol.- 1988.-v.118.-p.651-9.

186. Oacley A., Redemaker M., Daffill M., Lng R., Shevan J. Propionebacterium: resistance of acne to antibiotics. NZ.Med.J.,1995;108:p.43-44.

187. Olafsson S, Khan M.A.Musculoskeletal feaures of acne, hidradenitis suppurativa and dissecting cellulitis of the scalp./ZRheum. Die. Clin. North. Am., 1992,18(1 ):p.215-224.

188. Orfanos C.E., Zouboulis Ch.C. Oral Retinoids in the treatment of seborrhoea and acne/ Dermatol.,1998;196:p.l4-147.

189. Osman M. Therapeutic implications of sex differences in asthma and atopy/ Arch. Dis. Child. 2003; 88:p.587-590.

190. Papaskevaidis A., Drakoulis N., Roots I., Orfanos C.E., ZouboulisC.C. Polymorphisms in the human cytochrome P-450 1A1 gene (CYP1A1) as a factor for developing acne.//Dermatology, 1998; 196(l):p.l71-175.

191. Pappas.A., Anthonavage M., Gordon J.S. Metabolic fate and selective utilization of major fatty acids in humen sebaceous gland. Invest.Dermatol. 2002 Jan; 118(1): 164-71.

192. Peck G.L., Olsen T.G., Yoder F.M. et al. Prolonged remiission of cystic and conglobate acne with 13-cys retinoic acid.// N.Engl.J.Med.- 1979. -Vol.300.-P.329-333

193. Perisho K., Wertz P.W., Maison K.C., Stewart M.E., Downing D.T. Fatty acid of acylceramides from comedones and from the skin surface of acne patients and control subjects. J.Invest.Dermatol.l988:90(3):350-3.

194. Pochi P.E.,Shalita A.R., Strauss J.S., Webster C.B. Repot of the consensus conferenc on acneclassification.// J.Am.Acad.dermatol.-1991.-v.24.-№3-p.495-500.

195. Pfahl M. The molecular mechanism of retinoid action.//Retinoids Today and Tomorrow. 1996;Issue 44:p.2-5.

196. Plewing G, Kligman A.M.Acne and rosacea. -Berlin.-1993.

197. Puhvel S.M., Sacamoto M. The chemoattractant properties of comedonal components .//J. Invest. Dermatol.- 1977.-V. 71.-P.324-9.

198. Regulation of epidermal proliferation and differentiation. In : Dermatology in general medicine. 5th ed. Eds T.B. Fitzpatrick, A.Z. Eisen, K.Wolf. New York: MeGraw Hill 1999; 80 - 82.

199. Sansone G., Reisner R.M. Differential of conversion of testosterone to dihydrotestosterone in acne in normal human skin: A possible pathogenic in acne.// J. Invest. Dermatol.- 1971.-V.56.-№ 5.- P.366-372.

200. Sapolsky R.M., Romero L.M., Munck A.U. How do Glucocorticoids influence stress responses? Integating permissive, suppressive, stimulatory, and preparative actions. Endocr. Rev.2001; 21 :p.55-89.

201. Sbano E., Altamura V., Galasso F., Capilugo C. Sexual hormones acne in adolescent women.//G. Ital. Dermatol. Venerol.- 1990. V.125.-P.363-367.

202. Schmidt J.B., Pinzker H., Eibl M., 1986, 61(19),p.13-97-404.

203. Schulpis K., Georala S., papakonstantinou E.D., Michas T. Psychological and sympatho-adrenal status in patients with cystic acne.// J.Am. Acad. Dermatol. Venerol., 1999 Jul; 13(1): p.24-27.

204. Seukeran D.C., cunliffe W.J. Acne vulgaris in the elderly: the response to low dose isotretinoin.Br.J.Dermatol 1998,Jul;139 (l):p.99-101).

205. Shapiro L.E., knowles S.R., Shear NH. Comparativ safety of tetracicline, minocicline and doxycycline/Arch Dermatol 1997;133:p.l224-30.

206. Standford T.J., Arenberg D.A., Danforth J.M., Kunkel G.M., Strieter R.M. Lipoteichoic acid induces secretion of interleukin-8 from human blood monocytes: a cellular and molecular annalysis.// Infect. Immunun.,1994;62:p.l 19-125.

207. Stewart M.E. Sebaceous gland lipids.Semin-Dermatol.l992.Jun;l l(2):100-5.

208. Shalita A.// J. Eur. Acad. Dermatol. Venerol.-2001.-Vol.15. Suppl.3-P. 4349.

209. Strauss J S, Kligman A.M. The patologic dynamics of acne vulgaris.// Br. J. Dermatol.- 1960.-V. 50.-P.779-90

210. Strauss I.S. Pathogenesis of Acne. In books.Intern. Meeting on clinical dermatology " HOT LIME", Greece, 1996 Mar.:p. 10-13.

211. Strauss J.S., Cottlieb A.B., Jones N. et al. // J. Am. Academ, Dermatol.-2000-Vol.43 .-P.-777-784

212. Sykes L.S., Webster G.F. Acne. A reviw of Optimum Treatment.// Drugs 1994;48:p.59-70.

213. Takayasu S., Watimoto H., Sano S.//J.invest.derm.-1980, Vol 74. p.187-191.

214. Tasker R.C. gender differences and critical medical illness. //Acta Paediatr. 2000;89:p.621-623.

215. Tham S.N., Khow Y.K. Cross reactivity in fixed drug eruptions to tetracyclines.// Arch.Dermatol. 1996;132:p.l 134-1135.

216. Thiboutot D., Knaggs H., Gilliiand K., Hagari S. Activity of type 1 5-a-reductase is greater in the follicular inrfainfundibuluv cjvpared with the epidermis.//Br J.Dermatol., 1997; 136:166-171.

217. Thsiboutot D.M., Knaggs H., Gilliiand K. et al.// Br.J. Dermatol.-1996.-Vol.136.-P.166-171.

218. Thiboutot D. New treatments and therapeutic strategies for acne.// Arch. Fam. Med., 2000 Feb.; 9(2):p. 179-187

219. Tucker S.B., Rogers R.S., Winkelman R.K. et al. Inflammation in acne vulgaris: leukocyte attraction raaterial.//J. Invest. Dermatol.-1985.-V.74.-P.21-25.

220. Vowels B.R., Yang S., Leyden J.J.//Infect.Immun.- 1995.-Vol.63.-p.3158-3165.

221. Webster CF, Leyden JJ. Characterisation of serum- independent polymorphonuclear leukocyte chemotactic factors produced by propionibacterium acnes. Inflametory acne.// Infect. Immunol.- 1995.- V.63.-P. 3158-65.

222. Webster G.F. Inflammaition in acne vulgaris. //J. Am. Acad. Dermatol., 1995; v 33: 80-81

223. Webster G.F. Inflammatory acne represents hypersensitivity to propionibacterium acnes//Dermatology, 1998; 196:p.80-81.

224. Whit G.M., Chen W., Yao J., Wold-Tsadik G. Recurrence rates after the first course of isotretinoin.//Arch Dermatol. 1998. 134 (3): p.376-378

225. Wildfeuer A., Scherwitz C., Haferkamp O. Pharmakokinetik von Josamycin beipatienten mit acne vulgaris.//Akt.Dermatol., 1989;Bd.l5,№6,S.189-192.

226. Winston M.H., Shalita A.R. Acne vulgaris. Pathogenesis and treatment.//Pediatris clinics of North America.- 1991.-V.38.-P.889-903.

227. Wiskowski D., Pettis D., Beits D.//N.Engl. J.Med.-2001 .-Vol.34.-p.450.

228. Wizemann T.M., Pardur M-L. Exploring the Biological Contributions to Human Helth: Does sex matter? Board on Health Scienes Policy.// Institue of Medicine-2001;

229. Wozel G., Chanh A., Zultak., Czarnetzki B.M., Haple R., Barth J. The effect of topical retinoids on the leukotriene-B4-indused migration of polymorphonuclear leukocytes into human skin.// Arch.Dermatol.Res., 1991 ;283 :p. 15 8-161.

230. Zaenglein A., Thibouter D.M. Acne vulgaris. Dermatology//Ed. J.L.Bolognia-Vol. 1 -Edinburg-Mosby-2003-p.531 -544.

231. Zaluga E. Skin reactions to antigens of propionibacterium acnes in patients with acne vulgaris treated with autovaccine.// Ann.Acad.Med.Stetin.,1998;44:p.65-85.

232. Zhao X J., McKerr G., Dong Z. et al. Expression of oestrogen and progesterone receptors by mast cell alone, but not lymphocytes, macrophages or other immune cell in human upper airways.// Thorax- 2001;56:205-211.

233. Zouboulis C.C. et al. The human sebocyte culture model provides into development and management of seborrhea and acne. //Dermatology 1998; 196:1:21-31.

234. Zouboulis C.C. Exploration of retinoid activity and the role of inflammation in acne: issues affecting future directions for acne therapy. //J Eur Acad Dermatol Venerol 2001;15:Suppl 3:63-67.

235. Zouboulis C.C. Acne and cebaceous gland function. //Clin. Dermatol. 2004 Sep-Oct; 22(5):360-366.