Специфическая и адоптивная иммунотерапия при раке шейки матки тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, доктор медицинских наук Кенбаева, Динара Кумаровна

• Кенбаева, Динара Кумаровна
• доктор медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Кенбаева, Динара Кумаровна

Содержание

СОКРАЩЕНИЯ, УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ

ВВЕДЕНИЕ

1 ИММУННЫЕ ДИСФУНКЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ, ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Рак шейки матки в структуре злокачественных новообразований у женщин

1.2 Иммунные нарушения у больных со злокачественными новообразованиями, их роль в патогенезе и клинике

1.3 Иммунотерапия в онкологической практике

1.3.1 Специфическая иммунотерапия 3

1.3.2 Неспецифическая иммунотерапия

2 МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 49 2.1 Общая характеристика больных и методов исследования 49 2.2. Клиническая характеристика обследованных больных

2.3 Методы лечения

2.3.1 Хирургическое лечение рака шейки матки

2.3.2 Лучевая терапия у больных раком шейки матки

2.3.3 Специфическая иммунотерапия

2.3.4 Адоптивная иммунотерапия

2.4 Методы исследования 62 2.4.1 Общеклинические и специальные онкологические методы

исследования

2.4.2 Методики цитологических исследований

2.4.3 Иммунологические методы

2.4.3.1 Методы определения показателей клеточного иммунитета

2.4.3.2 Методы определения показателей гуморального иммунитета

2.4.3.3 Определение содержания интерлейкинов

2.4.3.4 Определение показателей фагоцитоза

2.4.4 Методы исследования качества жизни

2.4.5 Статистические методы

3 АНАЛИЗ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ НОВООБРАЗОВАНИЯМИ ШЕЙКИ МАТКИ

3.1 Особенности показателей клеточного звена иммунной системы

3.2 Показатели состояния гуморального звена иммунной системы

3.3 Показатели неспецифического фагоцитарного звена иммунной системы

3.4 Особенности цитокиновой регуляции у больных злокачественными новообразованиями шейки матки

4 ОСОБЕННОСТИ ИММУНОЛОГИЧЕСКИХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ

В ДИНАМИКЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ ТЕРАПИИ

4.1 Динамика состояния клеточного звена иммунной системы при комбинированном лечении рака шейки матки и в процессе сочетанной лучевой терапии

4.2 Изменения показателей гуморального иммунитета при комбинированном лечении рака шейки матки и в процессе сочетанной

лучевой терапии

4

4.3 Динамика показателей неспецифического фагоцитарного звена иммунной системы при комбинированном лечении рака шейки матки

и в процессе сочетанной лучевой терапии

4.4 Динамика содержания цитокинов в крови больных при комбинированном лечении рака шейки матки и в процессе сочетанной лучевой терапии

5 ВОЗДЕЙСТВИЕ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

5.1 Особенности показателей клеточного звена иммунной системы при проведении СИТ в сочетании с противоопухолевым лечением

5.2 Особенности показателей гуморального звена иммунной системы

при осуществлении СИТ в сочетании с противоопухолевым лечением

5.3 Особенности изменений показателей неспецифического фагоцитарного иммунитета при применении СИТ при оперативном лечении и в сочетании с противоопухолевой лучевой терапией

5.4 Динамика содержания цитокинов в крови больных при проведении СИТ в сочетании с противоопухолевым лечением

6 РЕЗУЛЬТАТЫ ПРИМЕНЕНИЯ СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ В СОЧЕТАНИИ С АДОПТИВНОЙ ИММУНОТЕРАПИЕЙ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ШЕЙКИ МАТКИ

6.1 Иммунологические показатели

6.1.1 Влияние сочетания специфической и адоптивной иммунотерапии при комбинированном лечении рака шейки матки и в процессе сочетанной лучевой терапии на показатели клеточного звена иммунной системы

6.1.2 Влияние сочетания специфической и адоптивной иммунотерапии при комбинированном лечении рака шейки матки и в процессе сочетанной лучевой терапии на показатели гуморального звена иммунитета

6.1.3 Влияние сочетания специфической и адоптивной иммунотерапии при комбинированном лечении рака шейки матки и в процессе сочетанной лучевой терапии на показатели фагоцитарного звена иммунной системы

6.1.4 Характеристика показателей цитокиновой регуляции в динамике сочетанной иммунотерапии

6.2 Клинические результаты применения разработанных способов комбинированного лечения с применением иммунотерапии

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Выводы

Практические рекомендации

Список использованных источников

Сокращения, условные обозначения

АИМ - аутологичный иммуномодулятор

АИТ - адоптивная иммунотерапия

ГКГ - главный комплекс гистосовместимости

ЖС - жизнеспособность

ИЛ - интерлейкин

ИФН - интерферон

ИС - индекс стимуляции

ИТМЛ - индекс торможения миграции лейкоцитов

КСФ - колониестимулирующий фактор

ЛАК - лимфокинактивированные клетки

НСТ-тест - тест с нитросиним тетразолием

03 - общее здоровье

ПЗ - психическое здоровье

ПХТ - полихимиотерапия

РМЖ - рак молочной железы

РТМЛ - реакция торможения миграции лейкоцитов

РФ - роль физических проблем в ограничении жизнедеятельности

РШМ - рак шейки матки

ЦТЛ - цитотоксические лимфоциты

СА - социальная активность

СИТ - специфическая иммунотерапия

СЛТ - сочетанная лучевая терапия

СС - сравнение самочувствия с предыдущим годом

СЭТ - системная энзимотерапия

ТБ - телесная боль

ФА - физическая активность

ФНО - фактор некроза опухоли

ФЧ - фагоцитарное число

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы

CD - cluster of differentiation (кластер дифференцировки лимфоцитов)

IL - interleukin (интерлейкин)

NK - natural killer (натуральный киллер)

NKT-лимфоцит - натуральный киллер Т-лимфоцит

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Специфическая и адоптивная иммунотерапия при раке шейки матки»

Введение

Актуальность проблемы.

Распространенность и структура злокачественных новообразований в последние десятилетия имели существенную динамику. На фоне непрекращающегося роста распространенности онкологических заболеваний в популяции, обусловленного демографическими процессами и неблагоприятными техногенными воздействиями, отмечалось не менее значительное изменение их структуры [76, 243, 263]. Если в 60-70 гг. прошлого века отмечалось явное преобладание числа соматических опухолей, причем трех-четырех основных локализаций (рак легких, желудка, пищевода, кожи), то к началу нынешнего столетия на передний план выдвинулись новообразования гормонозависимых органов женской репродуктивной системы [139,165]. Поэтому аспекты их патогенеза и лечения вызывают в настоящее время большой интерес [293, 310].

Одним из наиболее перспективных направлений в исследованиях этиологии и патогенеза злокачественных новообразований вообще и опухолей органов женской репродуктивной системы в частности является изучение роли иммунной системы [103,225]. В настоящее время в развитых странах продолжается «бум» иммуноонкологических исследований и связанных с ними разработок способов лечения [117, 156, 157, 175, 229].

В то же время, в нашей стране, несмотря на наличие ряда работ по иммунотерапии больных со злокачественными новообразованиями [32,79], практически никакого внимания этому направлению в онкологической практике не уделяется. Иммуностимуляция остается необязательным компонентом вспомогательной терапии, применяемым практически исключительно при развитии осложнений (лейкопения). Другие аспекты, в частности специфическая иммунотерапия злокачественных новообразований, являющаяся кардинальным направлением в зарубежной онкологической науке и практике, остаются практически неизвестными.

В обширной зарубежной научной литературе содержатся данные, позволяющие сделать однозначный вывод о высокой эффективности применения различных способов иммунотерапии для лечения злокачественных новообразований различных локализаций, включая рак почек, рак желудка, периферические и центральные формы рака легких [91, 232,319].

Однако сохраняется и значительное число нерешенных проблем. Малоизученными остаются, в частности, взаимоотношения различных методов лечения, а именно - противоопухолевой терапии и специфической иммунотерапии. До настоящего времени недостаточно изучены вопросы целесообразности и эффективности сочетания неспецифической иммуностимуляции в процессе проведения специфической иммунотерапии [39, 49].

Наше исследование направлено на уточнение некоторых аспектов иммунопатогенеза рака шейки матки и совершенствование иммунотерапии этого заболевания.

Ряд фрагментов работы выполнен в рамках прикладной научно-технической программы Ц.0382 «Разработка современных технологий для формирования кластера по биотехнологии в Республике Казахстан на 20062008 годы».

Цель работы.

Повышение эффективности лечения больных раком шейки матки путем применения специфической и адоптивной иммунотерапии.

Задачи исследования.

1. Определить показатели системы иммунитета у больных раком шейки матки в зависимости от клинической стадии заболевания и выявить клинико-иммунологические взаимосвязи.

2. Изучить влияние противоопухолевой терапии на показатели различных звеньев системы иммунитета при раке шейки матки.

3. Разработать метод специфической и адоптивной иммунотерапии при раке шейки матки.

4. Определить направленность и степень воздействия специфической и адоптивной иммунотерапии на показатели различных звеньев системы иммунитета.

5. Изучить клинические результаты лечения больных раком шейки матки при применении специфической и адоптивной иммунотерапии.

6. Определить показания к клиническому применению специфической и адоптивной иммунотерапии у больных раком шейки матки различных клинических стадий.

Научная новизна.

Проведено комплексное исследование состояния иммунной системы у больных раком шейки матки при проведении противоопухолевой терапии. Конкретизированы изменения механизмов клеточного иммунитета и межклеточного взаимодействия (цитокиновой регуляции).

Впервые у больных раком шейки матки использован способ специфической иммунотерапии, включающий реинфузию аутолимфоцитов, инкубированных с опухолевым антигеном и интерлейкином-2, и осуществлена оценка его воздействия на механизмы иммунной реактивности. При его применении выявлена зависимость эффективности специфической иммунотерапии от исходного иммунного статуса, его динамики при применении основных методов противоопухолевого лечения.

Впервые осуществлена клинико-иммунологическая оценка применения сочетания специфической и адоптивной иммунотерапии (ронколейкин + флогэнзим) при раке шейки матки. Определена положительная модуляция системы иммунитета, проявляющаяся в активации клеточных и гуморальных механизмов, оптимизации функционирования регуляторных систем (цитокинового баланса).

Установлена положительная клиническая эффективность применения сочетания специфической и адоптивной иммунотерапии, превышающая по

непосредственным и отдаленным результатам как эффекты противоопухолевой терапии рака шейки матки без применения иммунотерапии, так и лечения, включающего использование только специфической иммунотерапии.

Практическая значимость.

Основными аспектами практической значимости работы являются:

- уточнение клинической значимости результатов иммунологического исследования при раке шейки матки, определение необходимости применения и формулирование показаний к использованию специфической и адоптивной иммунотерапии;

рекомендации к широкому клиническому применению модифицированного специфической иммунотерапии, а также ее комбинации с разработанным способом адоптивной иммунотерапии при лечении рака шейки матки;

разработка, клиническая апробация и внедрение подхода комбинированной активации противоопухолевого иммунитета, который заключается в сочетании специфической и адоптивной иммунотерапии, что обеспечивает улучшение условий для противоопухолевой терапии и повышение ее результатов.

снижение частоты осложнений лучевой терапии, увеличение продолжительности безрецидивного периода, снижение частоты рецидивов и метастазов, увеличение выживаемости и качества жизни больных при применении способа, сочетающего специфическую и адоптивную иммунотерапию.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Больные со злокачественными новообразованиями шейки матки характеризуются наличием комплекса изменений со стороны иммунной системы, выражающихся в угнетении эффекторных и дисбалансе регуляторных механизмов, более выраженном при поздних стадиях заболеваний.

2. В динамике оперативного, комбинированного и сочетанного лучевого лечения наблюдается однонаправленное снижение численных и функциональных показателей иммунной системы, вплоть до формирования комбинированного вторичного иммунодефицита с угнетением клеточных, фагоцитарных и дисбалансом регуляторных механизмов.

3. Применение специфической иммунотерапии при лечении рака шейки матки активирует противоопухолевый иммунитет, однако, обеспечивает данный эффект только при отсутствии вторичного иммунодефицитного состояния, сопровождающегося снижением показателей клеточного иммунитета.

4. При наличии вторичного иммунодефицитного состояния целесообразно дополнительное применение методов адоптивной иммунотерапии, позволяющих улучшить общий иммунный статус и повысить эффективности специфической иммунотерапии.

5. Применение специфической иммунотерапии показано при раке шейки матки ранних стадий, а сочетания специфической и адоптивной иммунотерапии оправдано при лечении II-III клинических стадий, когда наблюдается снижение иммунного статуса на фоне проведения лучевой терапии.

Личное участие автора в получении результатов

Личное участие автора в исполнении диссертационной работы заключается в: участии совместно с научными консультантами в разработке научного направления, темы исследования, основных подходов к диагностике и лечению; в подборе больных в условиях клиник г.Астана и г.Семей для включения в группы исследования; осуществлении клинического обследования больных, получении материала для лабораторных исследований участие в интерпретации комплекса полученных клинических и параклинических данных в рамках диагностического и лечебного процесса; получение материалов для проведения иммунологических методов исследования; статистический научный анализ, полученных результатов

иммунологических исследований; осуществление иммунотерапии у больных основных групп; анализ литературных данных, формирование обзора; описание работы. Личный вклад соискателя в диссертацию составляет 80%.

Реализация результатов исследования. Публикации

Результаты работы внедрены в практическую деятельность в Региональном онкологическом диспансере г. Семей, Городском онкологическом диспансере г.Астана. По теме диссертации опубликованы 38 научных работ, в том числе в изданиях, рекомендованных ВАК РФ -17 статей.

Апробация работы:

Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практических конференциях с международным участием «Достижения современной онкологии» (Барнаул, 2010); «Высокие технологии в онкологии» (Барнаул, 2012), на международной юбилейной конференции «Достижения и перспективы развития современной онкологии и радиологии» (Алматы, 2010); на XV международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, ОАЭ, 2010), на VI съезде онкологов и радиологов стран СНГ 1-4 октября (Душанбе, 2010); на VII съезде онкологов и радиологов стран СНГ 5-7 сентября (Астана, 2012).

Апробация диссертационной работы проводилась на заседании проблемной комиссии по хирургическим дисциплинам при АО «Медицинский университет Астана».

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 317 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 разделов основной части, выводов и практических рекомендаций, списка литературы, включающего 333 наименования, содержит 93 таблицы, 32 рисунка.

1 ИММУННЫЕ ДИСФУНКЦИИ В ПАТОГЕНЕЗЕ И ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ, ИХ КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ И СПОСОБЫ КОРРЕКЦИИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1 Рак шейки матки в структуре злокачественных новообразований у женщин

Онкологические заболевания остаются одной из важнейших проблем современного здравоохранения и медицины. Их актуальность на современном этапе развития цивилизации продолжает расти. По данным ВОЗ, доля злокачественных новообразований в структуре смертности населения промышленно развитых государств составляет от 15% до 27% и находится на 2 месте после сердечно-сосудистой патологии [164; 279].

Общепризнанной причиной такого положения является постоянный рост влияния техногенных факторов, как оказывающих прямое канцерогенное воздействие на организм человека, так и подавляющих его защитные механизмы, в первую очередь - иммунную реактивность [31; 56].

Вторую половину XX века характеризует активный рост заболеваемости злокачественными новообразованиями населения большинства территорий, что связано, в основном, с качественными изменениями состояния внешней среды [65]. Ежегодно в мире регистрируется 8 млн. новых случаев злокачественных новообразований и более 5,2 млн. смертей от них [26].

В разных странах, регионах и популяциях происходит реальное повышение риска рака, но неодинаковыми темпами [77]. В некоторых экономически развитых странах Северной Америки, Великобритании кумулятивные показатели и риск возникновения рака у населения, если пренебречь другими причинами смерти, достиг или превысил 30% у мужчин и 25% у женщин [241; 326].

В развивающихся странах, по данным ВОЗ (1988), темпы роста частоты онкологических заболеваний больше, чем в странах Запада. В настоящее

время злокачественные опухоли являются одной из самых важных медико-социальных проблем для большинства стран Европы, Северной Америки и некоторых государств Азии в связи с тем, что в структуре смертности рак стал вторым после сердечно-сосудистых заболеваний, а в Японии с 1987 г. [307] и на Тайване с 1982 г. - первым [196; 247].

В Германии в течение жизни каждый третий человек заболевает раком и каждый четвертый умирает от него. По прогнозу, составленному ВОЗ [223], к 2015 г. злокачественные новообразования могут стать самыми частыми заболеваниями в мире [288], и 15% всех смертей будет связано с ними (сейчас - это 10%).

Рост числа раковых опухолей на планете связывают с увеличением продолжительности жизни людей, улучшением диагностики, качества учета и значительным расширением контактов людей с канцерогенами различной природы [6; 29; 81, 84].

Основные тенденции заболеваемости злокачественными новообразований у женщин характеризуется неуклонным ростом частоты и удельного веса опухолей репродуктивных органов [30; 86, 87.]. В этой связи большой интерес представляет анализ мировых тенденций в эпидемиологии злокачественных новообразований органов женской репродуктивной системы в зависимости от условий, могущих быть причиной их формирования.

Аналогичная ситуация наблюдается и в Республике Казахстан. На протяжении последних двух десятилетий отмечено учащение злокачественных новообразования на территории Республики, в целом прирост составляет 12,8%.

Злокачественные новообразования занимают второе место в структуре смертности после болезней системы кровообращения, каждый седьмой человек из общего числа умерших умирает от рака. В общей структуре злокачественных опухолей у женщин на первом месте РМЖ - 17,7%, на втором - злокачественные новообразования кожи - 11,1%, на третьем рак желудка - 9,4%, на четвертом месте - РШМ - 6,9%, на пятом - рак тела матки -6,3% [165].

Рак шейки матки в структуре злокачественных опухолей у женщин занимает одно из ведущих мест, после рака молочной железы. В различных частях мира заболеваемость раком шейки матки распространяется неравномерно от 64,8%ооо в Бразилии до 3,6%ооо в Финляндии [119;322.]. Ежегодно в мире регистрируется 371,2 тыс. больных раком шейки матки [26]. Несмотря на тенденции снижения заболеваемости РШМ, указанная патология продолжает занимать одно из первых мест среди злокачественных новообразований женских гениталий. Общая характеристика заболеваемости РШМ в настоящее время демонстрирует различия в цифрах по разным странам, что определяется социально-экономическими факторами и краевыми особенностями распространения среди этнических групп населения [179, 228, 242]. Широкое распространение отмечено в развивающихся странах, на которые приходится 78% случаев, а его доля достигает 15% от числа всех злокачественных новообразований у женщин (в развитых странах - 4,4%. Максимальные показатели заболеваемости отмечаются в Латинской Америке, Африке, Южной и Юго-Восточной Азии, минимальные - в Китае и Западной Азии. В странах Европейского Союза показатели заболеваемости РШМ колеблются от 7 до 15 на 100000 населения [146, 89, 228].

В Африке, Центральной и Южной Америке, Азии (за исключением Японии) рак шейки матки составляет 20-30% среди всех видов рака у женщин, в Северной Америке, Австралии, Северной и Западной Европе - 4-6% [97,131,146,190]. В США стандартизованный показатель заболеваемости РШМ за 1975-1979 гг. у белых составлял 9,17000о; за 1985-1989 гг. - 7,3°/0000, у негроидов соответственно 20,87оооо и 12,70/0000. У лиц молодого возраста за 1985-1989 гг. стандартизованный показатель заболеваемости РШМ был стабильным с некоторой склонностью к увеличению. Выявленные тенденции смертности и заболеваемости РШМ связывают с улучшением уровня и качества жизни [268].

Территорию СНГ также можно разделить на регионы с высоким и низким уровнем заболеваемости раком шейки матки.

Несмотря на наметившиеся в последние годы тенденции к снижению заболеваемости и смертности от РШМ, эти показатели по-прежнему занимают одно из первых мест среди всех локализаций гинекологического рака. В России эта локализация занимает пятое место в структуре онкологической заболеваемости (5,2%) и шестое место в структуре смертности (4,8%) от злокачественных новообразований. Самая высокая заболеваемость отмечается в Алтайском крае - 27,3 и в Туве - 22,7 [81]. Относительно низкие показатели зарегистрированы в европейских регионах России. Отмечается относительно стабильное состояние по частоте рака этой нозологии в сравнении с 1991 г. (10,6% в 1991 г. и 11,3% в 2001 г.).

Начиная с 1995 года, почти во всех регионах Республики Казахстан отмечалось увеличение заболеваемости РШМ (с 5,7°/0000 в 1995 г. до 7,37000о в 2002 г.) [1, 5]. Ежегодно заболевают этой формой патологии около 1 тыс. человек: интенсивные показатели на 100000 жителей в 1995 году - 5,8°/00оо> в 1996 г. - 6,3°/0000) и имеется тенденция к росту, составляя в 1997 году - 6,6°/0000 [2,3]. По данным Абдрахманова Ж.Н. с соавт. РШМ в Республике Казахстан в 1999 г. занимал 10 место в структуре онкопатологии, заболеваемость этой нозологией за последние годы в стране стабилизировалась. На период 2002 года рак шейки матки в структуре онкопатологии занимал 8-е место (3,7%), в структуре заболеваемости среди женщин - 4 место (7,2%). Заболеваемость раком шейки матки в Республике Казахстан имеет тенденцию к росту и в 2008 году составила 15,6% [61].

По данным НИИ онкологии и радиологии, до 90-х годов в республике отмечалась тенденция снижения заболеваемости РШМ (с 12,4°/0000 в 1970 г. до 6,9°/00оо в 1990 г.), смертность же мало менялась и оставалась довольно высокой по сравнению с другими странами ('7,3<70000 в 1969-1971 гг. и 7,1°/0ооо в 1989-1991 гг., интенсивные показатели 8,0 и стандартизованные - 6,6) [5, 70].

В Казахстане из общего числа впервые взятых на учет онкологических больных РШМ составил 6,95% случаев у казашек и 8,35% у русских. Учитывая различия в частоте общей онкологической заболеваемости, русские женщины заболевают РШМ более чем в 3 раза чаще, чем казашки [70].

Стандартизированные показатели составляют соответственно 4,6°/оооо и 18,1°/оооо [5].

Злокачественными^ новообразованиями шейки матки заболевают чаще всего женщины в среднем и пожилом возрасте. Максимальный показатель заболеваемости РШМ среди европейцев приходится на возрастную группу 7074 года [237]. Максимальный уровень заболеваемости по данным отечественных авторов приходится на возрастную группу 50-59 лет [50, 33].

Актуальность сложной и многоплановой проблемы РШМ обусловлена высокими показателями заболеваемости и неудовлетворительными результатами лечения [130, 224].

Отмечается также нарастание случаев РШМ среди женской популяции моложе 30 лет, нередко имеющих уже запущенные формы. На сегодняшний день лучевая терапия (JIT) и хирургический метод лечения РШМ являются наиболее эффективными и считаются стандартными. Основной причиной неэффективности JIT являются регионарные метастазы и невозможность подведения достаточных доз при большой массе опухоли, а также наличие первично радиорезистентных опухолей. В РК остается высокой летальность в течение первого года с момента постановки диагноза (20,3%), что свидетельствует о поздней диагностике и не всегда адекватном лечении.

1.2 Иммунные нарушения у больных со злокачественными новообразованиями, их роль в патогенезе и клинике

Злокачественные новообразования являются той формой патологии, при которой принципиально извращаются механизмы контроля процессов пролиферации и дифференцировки клеток. Клетки со свойствами злокачественных спонтанно возникают у каждого здорового индивидуума, однако эффективно элиминируются за счет спонтанного апоптоза, свойственного дефектным клеткам, а также благодаря другим механизмам иммунной системы. Онкологическая патология возникает, когда малигнизированная клетка теряет способность к спонтанному апоптозу,

несмотря на наличие явных дефектов в ее генетическом аппарате. Процессы пролиферации и дифференцировки окончательно уходят из-под контроля внешних механизмов, и малигнизированная клетка не распознается компонентами иммунной системы из-за того, что она не достигает достаточной степени чужеродности или в результате активного подавления иммунного ответа [21, 239].

Общее свойство малигнизированных клеток - способность к бесконтрольной пролиферации, инвазии и метастазированию. В пределах опухоли определенная субпопуляция клеток образует клон стволовых клеток опухоли. Эти клетки отличаются способностью подвергаться повторным циклам пролиферации и мигрировать в другие части тела с образованием колоний в различных органах, что определяется как метастазирование.

Помимо клоногенных свойств, для стволовых клеток опухоли характерны также нарушения генетического аппарата, выражающиеся в появлении точечных мутаций, а в ряде случаев - хромосомных аберраций. Генетическая нестабильность стволовых клеток приводит к прогрессивной селекции субклонов, которые лучше выживают в мультиклеточном окружении организма носителя опухоли. В дальнейшем развитие неопластического процесса сопровождается нарастанием количественных и качественных нарушений, затрагивающих различные клеточные компоненты и метаболические пути, что в сочетании с инвазивностью и метастазированием формирует окончательную картину онкологического заболевания.

Взаимодействие организма и опухоли, растущей вопреки имеющемуся иммунному ответу на нее, является одной из проблем современной иммунологии опухолей. Значение иммунного ответа на развитие опухоли хорошо известно из классической экспериментальной иммунологии опухолей и исследованиям по иммунологическому надзору, а также из современных исследований по механизму естественной противоопухолевой резистентности. Исследования последних лет подтвердили существенное значение фактора иммунодепрессии в развитии опухолей [141, 261, 296].

Данные многочисленных исследований показывают важность иммунного ответа в противоопухолевой защите, возможность которого основана на существовании антигенных различий между злокачественными и нормальными клетками организма [27, 114, 262, 330].

Поэтому одной из возможных причин недостаточной эффективности избираемого метода лечения злокачественного новообразования является отсутствие объективного критерия оценки иммунологического статуса онкологического больного и роли иммунной системы в патогенезе злокачественного роста [8, 21].

Важным условием возникновения злокачественных новообразований в организме является нарушение функционирования иммунной системы. Известно, что иммунная система организма-опухоленосителя не остается инертной по отношению к растущим, неопластически трансформированным клеткам, стремится элиминировать их [13]. Нормально функционирующая иммунная система обеспечивает элиминацию подавляющего большинства неопластически трансформированных клеток, предохраняя организм от развития злокачественного процесса. Иммуносупрессия предшествует возникновению опухоли и усугубляется в дальнейшем по мере роста опухоли. В свою очередь, изменения, возникающие при поздних стадиях опухолевого процесса, а также при различных специфических методах лечения приводят к глубоким гомеостатическим нарушениям. Одним из звеньев системных гомеостатических перестроек при этом является изменение количественных показателей и функционального состояния иммунной системы [17, 62, 253].

Злокачественные опухоли сопровождаются супрессией клеточного иммунитета [143]. Эта супрессия обусловлена, в частности, иммуногенностью опухолевоассоциированных антигенов [313]. Обычно она выражается изменением соотношения популяций Т- и В-лимфоцитов [122]. Установленное повышение количества CD8+ клеток подтверждает включение супрессивного механизма при ингибиции клеточного иммунитета. С переходом карциномы in situ в микроинвазивный рак количество Т-супрессорных/цитотоксических

клеток настолько увеличивается, что обусловливает инверсию в соотношении СВ4+ и СБ8+ клеток [314].

В других исследованиях, где осуществляется анализ показателей гуморального звена системы иммунитета, представлены данные о повышении концентрации сывороточных иммуноглобулинов класса М при отсутствии существенных изменений показателей и повышении содержания иммуноглобулинов всех основных классов [47, 59, 67].

Существуют данные, свидетельствующие о двояком воздействии иммунной системы на опухолевый процесс, т.е. возможности угнетения и полной элиминации злокачественных клеток, что происходит в здоровом организме, и наличии потенциальных механизмов протекции роста неоплазмы, проявляющихся, в частности, в блокаде сывороткой опухоленосителя различных реакций опухолеспецифического иммунитета [210].

Известно, что у больных со злокачественными опухолями заметно снижается противоопухолевая иммунная и естественная резистентность организма [189, 226,170]. Причем в наибольшей степени подвержены изменениям клеточные звенья системы иммунитета [52, 254, 265]. Одной из возможных причин может быть комплексная иммунная «маскировка» раковых клеток, точнее, антигенных детерминантов их мембранных структур в случае наличия таковых, вследствие чего они не распознаются иммунной системой организма как «чужое» [138, 171, 218].

Таким образом, создаются условия, когда противоопухолевые защитные силы организма не могут полноценно воздействовать на чужеродные опухолевые клетки. Не вызывает сомнения тот факт, что при опухолевом росте угнетается также неспецифическое звено иммунной реактивности организма [276].

Подавление иммунных механизмов нередко является побочным эффектом противоопухолевой терапии, тем более что оно развивается на фоне уже имеющихся нарушений иммунной системы, вызванных самим опухолевым ростом [58, 68,71].

Известно, что гамма-облучение негативно влияет на иммунную систему как у здоровых лиц, так и онкологических больных [82].

Многие исследователи считают, что при длительном воздействии радиации на организм в разных дозах выявлены нарушения гуморального и клеточного иммунитета. Несмотря на большую практическую важность вопроса, патогенез иммунодефицитного состояния и механизмы нарушений иммунных процессов при воздействии радиации остаются до конца не описанными [38].

Литература, посвященная онкоиммунологической тематике, огромна. Однако накопленный материал не обеспечил решения ряда кардинальных вопросов о роли нарушений иммунологического контроля в возникновении злокачественных опухолей. Среди различных типов взаимодействия организма и опухоли одним из основных является взаимодействие между различными иммунными механизмами. Главная задача иммунной системы -контроль за генетическим постоянством внутренней среды организма. Любые генетически, а следовательно антигенно чужеродные клетки, попадающие в организм или возникающие в нем вследствие мутаций или других процессов, изменяющих геном, стимулируют иммунный ответ, направленный на элиминацию этих клеток [18].

Иммунный ответ на опухолевые клетки возможен в том случае, если они содержат антигены, отсутствующие в нормальных клетках данного индивидуума. Считают, что независимость опухолевых клеток относительна. Между ними и организмом хозяина складываются сложные взаимоотношения [148]. Они начинаются с момента трансформации нормальных клеток в опухолевые и продолжаются в течение всего развития основного заболевания, от характера этого взаимодействия зависит, каким будет прогноз злокачественного процесса [251].

В большинстве случаев для эффективного лечения онкологических заболеваний необходим комплексный подход, подразумевающий оперативное вмешательство, различные варианты лучевой терапии, химиотерапию и биотерапию [108, 188]. Для лечения больных с гормонозависимыми

опухолями используют блокаторы рецепторов андрогенов, эстрогенов, а также глюкокортикоиды [163, 244, 316].

Все составляющие современного комплексного лечения онкологических заболеваний оказываются факторами, индуцирующими иммуносупрессию по клеточному типу, что крайне опасно, так как опухоль, в свою очередь, также использует механизмы супрессии для уменьшения отвечаемости организма на ее наличие. В этих условиях резко возрастает риск развития вторичных инфекций, реактивации существующих очагов воспаления. Для вторичного иммунодефицита, возникающего при злокачественных опухолях, характерно, главным образом, снижение количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета, затрагивающих Т-лимфоциты, NK клетки, моноциты/макрофаги, а также другие клетки, значимые для обеспечения эффективной противоопухолевой защиты.

Выделяется три степени иммуносупрессии, ассоциированной с опухолевым ростом [55].

• Угнетение систем иммунореактивности на тканевом (локальном) уровне при превращении единичной опухолевой клетки в опухолевый зачаток (carcinoma in situ).

• Иммуносупрессия на системном уровне под действием факторов опухолевых клеток.

• Общая иммунодепрессия, возникающая вследствие нарушения процессов регуляции.

Вторичный иммунодефицит при злокачественных опухолях выражается в снижении количественных и функциональных показателей клеточного иммунитета, в то время как показатели гуморального иммунитета практически соответствуют норме даже на поздних стадиях развития опухоли. Давно известно о наличии в сыворотке опухоленосителей блокирующих факторов, затрудняющих реализацию цитотоксического потенциала эффекторными клетками разного типа [45].

Считают, что этими факторами могут быть антитела к опухолевым клеткам. Экранирование опухолевых клеток такими антителами от

повреждения цитотоксическими лимфоцитами названо феноменом усиления опухолевого роста. При этом сами антитела также неспособны индуцировать комплемент-зависимый цитолиз, так как на опухолевых клетках кроме того экспрессируются факторы контроля комплемента, препятствующие реализации цитолиза. Связывание антител с мембранными опухолевыми антигенами приводит к экранированию последних от цитотоксических лимфоцитов. Кроме того, в крови опухоленосителей присутствуют растворимые опухолевые антигены, которые активно секретируются опухолевой клеткой или «слущиваются» (shedding) с поверхности мембраны и связываются с рецепторами соответствующих цитотоксических лимфоцитов, препятствуя реализации их функций [250, 332, 145].

Иммунный ответ при развитии опухоли нарушается как на этапе презентации антигена, так и на этапе реализации эффекторной функции. Первыми клетками, которые подвергаются атаке со стороны опухоли, являются дендритные. Определенную роль дендритные клетки играют также в индукции и поддержании толерантности к собственным антигенам. В норме для адекватного иммунного ответа необходимо контактное и дистантное взаимодействие дендритной клетки и Т-хелпера. Контактное взаимодействие осуществляется группой молекул на поверхности клеток. В частности, происходит последовательное взаимодействие CD2, МНС II в комплексе с антигеном, CD40, ICAM-I, CD80/86 на поверхности антигенпрезентирующей клетки с соответствующими им молекулами на поверхности Т-хелпера: CD58, TCR, CD 154, CD 11 a/CD 18, CD28, CD 152 [100, 192, 222].

Было обнаружено снижение уровня экспрессии МНС I и II классов, CD80, CD86, CD54 на поверхности антигенпрезентирующих клеток из опухоли, а также снижение уровня экспрессии ^-цепи TCR Т-хелперов. Уровень экспрессии рецептора IL-2, ^-цепи TCR, CD54, а также некоторых других показателей составляет примерно 80% для периферических лимфоцитов и 30% (от уровня этих показателей, соответствующих здоровым людям) для лимфоцитов, инфильтрирующих опухоль, что лишний раз подтверждает тот факт, что данные изменения носят вторичный характер по отношению к

опухоли. В последнее время активно обсуждается концепция, согласно которой в процессе возникновения и развития опухоли происходит, прежде всего, нарушение баланса между секрецией проопухолевых (1Ь-6, кислотолабильная фракция Ш\Г-а/р), противоопухолевых (1Ь-2, кислотостабильная фракция 1РЫ-а/р, ТМ^-а), а также регуляторных (Ш-а) цитокинов [128, 173].

Академик Р.В. Петров еще в 70-е годы утверждал, что «кто научится лечить иммунодефицит, тот научится лечить рак». В настоящее время это подтверждается как экспериментальными исследованиями на животных, так и клиническими наблюдениями [135].

Иммунные нарушения у больных злокачественными новообразованиями в частности связаны с наличием нарушений гуморального иммунитета и межклеточных взаимодействий [298].

Клетки иммунной системы секретируют два основных вида белков — иммуноглобулины и цитокины. Иммуноглобулины (антитела) состоят из одной или нескольких единиц, каждая из которых содержит две полипептидные цепи (тяжелые и легкие цепи). Каждая единица несет 2 центра распознавания, которые способны к конъюгации с иммунизирующим антигеном. Связь между антигеном и соответствующим антителом является специфичной. Наличие циркулирующих антител впервые было обнаружено еще в 1890 г., и до сих пор продолжается изучение их роли в формировании различных иммунологических и иммунопатологических феноменов [167, 275].

Второй тип белковых молекул вырабатывается в небольших количествах и не всегда определяется в крови. Первоначально они получили название «лимфокины», позже — цитокины. По своей функции эти вещества являются гормонами, т.е. регуляторами иммунитета. Изучение их регуляторной роли открывает новые возможности в иммунотерапии различных заболеваний, в том числе и опухолей [162, 273, 312].

В формировании всех составляющих иммунного ответа и большинства иммунопатологических состояний важная роль принадлежит лимфоцитам. Они составляют около 20% всех лейкоцитов крови и подразделяются на 3

основные популяции - Т-, В- и NK-клетки. Анализ поверхностных маркеров этих клеток с помощью моноклональных антител выявил значительную их гетерогенность. Впервые термин «кластеры дифференцировки» (CD) был введен на I Международном рабочем совещании по антигенам дифференцировки лейкоцитов человека (1982), который в настоящее время используется для их описания. Уже на IV рабочем совещании было представлено около 100 CD-маркеров, характерных для клеток лейкоцитарных популяций [207, 291].

В-лимфоциты человека созревают в костном мозге. Эти клетки несут иммуноглобулиновые рецепторы, которые являются их антигенными детерминантами. В-клетки также несут рецепторы для лимфокинов, с помощью которых Т-клетки осуществляют регуляцию их функций. Для продукции и секреции антител В-клеткам требуется наличие антигена и Т-хелперов [160].

Т-лимфоциты участвуют в иммунных реакциях, распознавая антигены посредством рецепторных молекул, отличных от иммуноглобулинов В-клеток. Т-клеточный рецептор генерируется вследствие рекомбинации зародышевых генов и представляет собой широкий спектр молекул, которые способны связываться с антигеном, комплексируясь с молекулами главного комплекса гистосовместимости (ГКГ). Он ассоциирован с гликопротеиновым комплексом CD3 и представлен на всех зрелых Т-лимфоцитах [209].

Состояние противоопухолевой защиты осуществляют многие системы гомеостаза, но в особенности иммунная система и отдельные ее звенья [140, 150, 233,249].

Согласно современным представляениям, основные эффекторные механизмы, лежащие в основе иммунной деструкции опухолевых клеток и тканей, следующие:

1. Лизис, опосредованный антителами и комплементом;

2. Прямой клеточно-опосредованный лизис;

3. Цитототоксические Т-лимфоциты (ЦТЛ);

4. Лектинзависимая клеточная цитотоксичность;

5. Натуральные (естественные) киллеры (NK-клетки);

6. Антителозависимая клеточно-опосредованная цитотоксичность (АТЗКОЦ);

7. Лимфокинактивированные клетки (ЛАК);

8. Лизис, опосредованный макрофагами;

9. Токсичные медиаторы, выделяемые лимфоцитами, макрофагами и другими иммунными клетками [11].

Антитела, как известно, способны осуществлять клеточную деструкцию при их связывании с антигенами и комплементом. Кроме того, они выполняют роль опсонинов, повышая эффективность работы фагоцитарных клеток. Из эффекторных клеток в большей степени изучены механизмы лизиса, осуществляемого ЦТЛ. Клетки этой субпопуляции способны взаимодействовать с клеточными поверхностными антигенами посредством Т-клеточного рецептора и молекул ГКГ классов I и И. Лизис осуществляется при непосредственном контакте с мишенью и происходит практически немедленно после адгезии лимфоцитов к клеткам-мишеням. Существуют и другие механизмы взаимодействия литических клеток. Одним из них является АТЗКОЦ. При этом антитела связываются с иммуноцитами-эффекторами, несущими Fc-рецепторы, и посредством своей Fe-части - с клетками-мишенями. Аналогичный механизм лежит в основе феномена лектинзависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности. Только в этом случае в качестве перекрестно связывающего агента выступают такие лектины, как конканавалин А или фитогемагтлютинин [257].

Популяция NK-клеток способна избирательно лизировать опухолевые клетки-мишени без предварительной сенсибилизации. У человека в лабораторных тестах для определения активности NK-клеток используется лейкемическая линия клеток К-562 (эритромиелолейкоза). В отношении других свежевыделенных линий опухолевых клеток они не проявляют никакой активности. Физиологическая роль этой популяции, так же как и механизм противоопухолевого ее действия, изучена недостаточно [174, 208].

Третьей группой клеток-эффекторов в противоопухолевой защите являются ЛАК, или лимфоциты, способные лизировать разные опухолевые клетки после предварительной обработки интерлейкином-2. Предшественниками ЛАК являются, возможно, нулевые лимфоциты. Клетки этой субпопуляции не несут на своей поверхности Т-, В-клеточных маркеров. Однако более детальные исследования с помощью различных панелей моноклональных антител показали, что одна из субпопуляций ЛАК является СБ-позитивной. Предшественники и зрелые клетки этой субпопуляции несут на своей поверхности маркер Ьей-19 [124].

Активированные макрофаги также распознают и лизируют опухолевые клетки. Но если лизис лимфоцитами клеток-мишеней осуществляется практически в первые часы инкубации, то при использовании макрофагов этот процесс более пролонгирован и эффект выявляется через 48-72 ч.

Важную роль в защите организма от опухолей выполняют не только популяции клеток-эффекторов, но и цитокины, вырабатываемые ими. Помимо участия в иммунных реакциях, в процессах созревания и дифференцировки клеток иммунной системы, некоторые из них могут осуществлять и прямое цитотоксическое воздействие на клетки опухоли (гамма-интерферон), а также способны изменять условия самоподдержания опухолевых клеток косвенными механизмами (фактор некроза опухолей). Цитокины, регулирующие хемотаксическую активность, сосудистую проницаемость в реакциях воспаления, способны косвенно осуществлять деструкцию опухолей, активируя различные типы клеток-эффекторов [36].

На протяжении почти 3 десятилетий появляются все новые сведения о медиаторах иммунитета и их регуляторной роли в иммунобиологических функциях организма. В 1979 г. была введена единая номенклатура, согласно которой ряд лимфокинов и монокинов получил название «интерлейкины». Практически все перечисленные в ней медиаторы могут быть использованы для лечения заболеваний инфекционной и неинфекционной природы, в том числе и для борьбы с опухолями [129, 221].

Некоторые литературные данные по цитокинам и их влияние на опухолевый рост.

ИЛ-1-a и -ß, B-клеточный активирующий фактор, В-клеточный дифференцировочный фактор, катаболин, эндогенный пироген, гематопоэтин, лимфоцитактивирующий фактор, лейкоцитарный эндогенный медиатор, митогенный протеин, мононуклеарный клеточный фактор, фактор, индуцирующий протеолиз, индуктор сывороточного амилоида, фактор, замещающий Т-клетки [280]

ИЛ-2 - хелперный фактор для киллеров, Т-клеточно-зависимый фактор роста, фактор созревания стимуляции Т-лимфоцитов, фактор, замещающий Т-лимфоциты. Является костимулятором Т-лимфоцитов, индуцирует продукцию ИЛ-2, увеличивает число и активирует связывание с ИЛ-2-рецептором, индуцирует продукцию ряда лимфокинов, усиливает индуцированную ИЛ-2 активность ЛАК, продукцию колониестимулирующего фактора (КСФ) акцессорными клетками и гемопоэтина-1, активирует эндотелиальные клетки и макрофаги, индуцирует ответ острой фазы воспаления, опосредует катаболи-ческое процессирование и воспаление, неспецифически стимулирует резистентность к инфекции, усиливает рост вирулентной линии E.coli, костимулирует пролиферацию и дифференцировку B-клеток, индуцирует созревание пре-В-клеток [114, 260, 308].

ИЛ-3 - колониестимулирующий фактор эозинофилов, эритроидный колониестимулирующий фактор, фактор роста гемопоэтических клеток, гематопоэтин-2, фактор роста тучных клеток, колониестимулирующий фактор мегакариоцитов, мультипотентный колониестимулирующий фактор, персисти-рующий колониестимулирующий фактор [126, 180].

ИЛ-4 - B-клеточный фактор роста, B-клеточный стимулирующий фактор-1, B-клеточный стимулирующий фактор-р1, фактор объединения макрофагов, фактор роста тучных клеток-2, Т-клеточный фактор роста-2. Индуцирует рост зрелых индукторных Т-клеток с фенотипом Thy-1+, Lyt-, поддерживает рост тучных клеток, стимулирует рост предшественников на ранних стадиях

(эритроцитов, моноцитов, гранулоцитов и мегакариоцитов), поддерживает рост линий пре-В-клеток [107, 227].

ИЛ-5 - В-клеточный фактор роста-2, эозинофильный КСФ, фактор дифференцировки эозинофилов, фактор, повышающий хелперный фактор киллеров, фактор, замещающий Т-клетки [153, 92].

ИЛ-6 - фактор дифференцировки В-клеток, В-клеточный стимулирующий фактор-2, В-клеточный стимулирующий фактор-(32, гематопоэтин-1, фактор дифференцировки ЦТЛ, фактор, стимулирующий гепатоциты, фактор роста гибридом-плазмаци-том, интерферон-Р2, протеин 26 Ш [168, 284, 286].

ИЛ-7 - пре-В-клеточный фактор роста. Кофактор для индукции дифференцировки ЦТЛ, индуцирует экспрессию ИЛ-2-рецепторов на В- и Т-клетках, вызывает выделение растворимых ИЛ-2-рецепторов, усиливает опосредованную ИЛ-2 активность ЛАК (у мышей), индуцирует пролиферацию и дифференцировку предшественников эозинофилов, увеличивает пролиферацию нормальных активизированных В-клеток, повышает секрецию В-клетками ^А и ^М. Костимулирует Т-клетки, индуцирует дифференцировку и продукцию ИЛ-2, усиливает дифференцировку ЦТЛ, усиливает активность ЫК-клеток и ЛАК у человека, индуцирует ответ острой фазы. Костимулирует очищенные Т-клетки, индуцирует активность ЛАК) [287].

ИЛ-8 - моноцитзависимый нейтрофильный хемотаксический фактор, фактор, активирующий нейтрофилы, Т-клеточный хемотаксический фактор [121].

ИЛ-10 - фактор, ингибирующий синтез цитокинов, В-клеточный фактор роста Т-клеток, фактор 3 роста тучных клеток действие аллоспецифических и противоопухолевых ЦТЛ, индуцирует секрецию цитокинов и опухолецидной активности моноцитами человека, поддерживает рост предшественников В-клеток. Обладает строгой хемотаксической активностью в отношении нейтрофилов Т- и В-лимфоцитов, в зависимости от кофактора способен усиливать или угнетать рост гемопоэтических предшественников. Стимулирует антигенспецифические клоны Т-хелперов, стимулирует рост

тучных клеток, поддерживает колониеобразование клеток эритроидного ряда, потенцирует индуцированный ИЛ-4 синтез IgE В-клетками. Фактор, ингибирующий синтез цитокинов в хелперных Т-клетках, повышает количество предшественников ЦТЛ и усиливает активность ЦТЛ, стимулирует пролиферацию В-клеток, [104, 182, 266, 281, 282].

ИЛ-11 - стимулирует зависимое от Т-клеток развитие В-клеток, вырабатывающих иммуноглобулины, синергичен с ИЛ-3 в поддержании колониеобразо-вания мегакариоцитами, поддерживает пролиферацию коммитированных предшественников макрофагов [120, 185, 321].

ИЛ-12 - фактор созревания ЦТЛ, стимулирующий также NK-клетки. Стимулирует активированные антигеном Т-клетки, несущие CD4 и CD 8-маркеры (независимо от ИЛ-2), синергичен с ИЛ-2 в индукции ЦТЛ и аддитивен в поддержании пролиферации ЦТЛ, усиливает активность NK-клеток, стимулирует секрецию у-интерферона в растущих и активированных клетках крови человека [198, 206, 315, 329].

Помимо охарактеризованных интерлейкинов, в онкологической практике имеют большое значение и другие медиаторы — интерфероны (ИФН), колониестимулирующие факторы (КСФ) и фактор некроза опухоли (ФНО-а).

Интерфероны обладают антипролиферативной активностью в отношении некоторых опухолей, усиливают экспрессию поверхностных молекул -рецепторов у-ИФН [230, 333].

ФНО-а усиливает активность NK-клеток, модулируют функции В-лимфоцитов, ингибируют активность Т-супрессоров, активируют моноциты-макрофаги в осуществлении противовирусной активности, активируют ЦТЛ. Взаимодействуют с другими цитокинами и ростовыми факторами. Обладает противовирусной активностью, усиливает активность NK-клеток, индуцирует экспрессию молекул ГКГ классов I и И, активирует макрофаги, взаимодействует с другими цитокинами, индуцирует ИЛ-2-рецепторы, модулирует противомикробную активность, регулирует метаболизм липидов, подавляет действие ИЛ-4 в отношении В-клеток, активирует ЦТЛ, усиливает экспрессию опухолевых антигенов, регулирует дифференцировку.

Стимулирует пролиферацию Т-клеток, усиливает а-активность NK-клеток, индуцирует противоопухолевую активность макрофагов, является цитотоксичным для некоторых опухолевых клеток, активирует нейтрофилы, костимулирует В-клеточные митогены, усиливает экспрессию антигенов ГКГ классов I и II, стимулирует продукцию других цитокинов [99, 125, 211, 255, 289].

Гранулоцитарный КСФ, он же бета КСФ - стимулирует рост колоний гранулоцитов, активирует зрелые гранулоциты, усиливает антителозависимую градулоцитоопосредованную цитотоксичность, нейтрофилоопосредованную цитотоксичность, стимулирует пролиферацию и дифференцировку лейкемических клеток. Гранулоцитарно-макрофагальный КСФ стимулирует рост гранулоцитов, моноцитов и ранних предшественников эритроидного ряда, некоторые предшественники мегакариоцитов, усиливает АТЗКОЦ, активирует зрелые гранулоциты и моноциты, хемотаксичен для моноцитов и нейтрофилов крови, стимулирует продукцию других цитокинов моноцитами, осуществляет обратную регуляцию CR3-рецепторов на моноцитах и нейтрофилах. Макрофагальный КСФ стимулирует рост колоний макрофагов, поддерживает их жизнеспособность, стимулирует продукцию и секрецию цитокинов, активатора плазминогена, макрофагами, увеличивает число Fc-рецепторов, CR3-рецепторов и антигенов класса II ГКГ на макрофагах, стимулирует пиноцитоз и хемотаксис макрофагов [95,192, 234, 258, 269].

1.3 Иммунотерапия в онкологической практике

1.3.1 Специфическая иммунотерапия

Несмотря на бурное развитие иммунологии в последние годы, проблема взаимоотношения опухоли и иммунной системы остается актуальной. Специфическая иммунодепрессия, вызываемая опухолевыми клетками, является объектом пристального внимания многих исследователей, так как знание молекулярных механизмов этого процесса позволит увеличить эффективность иммунотерапии опухолей.

Перечисленные нарушения функций иммунокомпетентных клеток дают основание предполагать, что включение в программы лечения онкологических больных средств иммунотерапии, воздействующих преимущественно на регуляторное и эффекторное звенья иммунореактивности и способных изменять взаимоотношения между опухолью и организмом, является необходимым условием для успешного лечения. Так имеются данные, свидетельствующие о положительной роли иммунотерапии агрессивных форм рака яичников после хирургического удаления первичной опухоли и при проведении начальной стандартной химиотерапии (таксол + цисплатин) с целью инактивации минимальной остаточной болезни [101].

Одним из методов специфической иммунотерапии (СИТ) является пассивная - в данную группу воздействий на опухолевый рост выделены методы и препараты, обладающие высокой специфичностью в отношении конкретных антигенов опухолевых клеток. В одном из таких методов используются конъюгаты моноклональньгх антител к опухолевым антигенам с токсинами или радиоактивными препаратами при опухолевых заболеваниях, сопровождающихся повышением концентрации таких маркеров как на самих клетках опухоли, так и в сыворотке крови больных. Эти препараты были так и названы - иммунотоксины. Их действие направлено против опухолеассоциированных антигенов. Они способствуют элиминации опухолевых клеток, несущие такие антигены и некоторые неопластические клетки родственных линий [69].

Существенным недостатком этих препаратов является возможность перекрестных реакций с неопухолевыми клетками, имеющими антигены сходные с соответствующими опухолевыми, а также их высокая собственная иммуногенность. Большинство моноклональньгх антител представлено мышиными белками, способными вызывать иммунные реакции у людей. Снижение иммуногенности достигается использованием химерных моноклональньгх антител, состоящих из константных доменов человека (СН и СЬ) и вариабельных доменов (УН и УЬ) мышей. В клинической практике

применению иммунотоксинов иногда предшествует иммуносупрессивная терапия [105, 199,318]. '

Гибридомная биотехнология позволяет получать большое число клонов, вырабатывающих моноклональные антитела к опухоли разной специфичности и к разным эпитипам, но лишь 5-25% из них могут потенциально использоваться для получения иммунотоксина. Они должны иметь высокую активность для клеток, быстро проникать в клетку и клеточные компоненты для транслокации (проникновения) токсина в цитозольное содержимое. Но даже в случае подобранного по всем этим показателям иммунотоксина его действие может быть недостаточно эффективным из-за наличия среди опухолевых клеток антигеннегативных мутантов. В этом случае возможно применение микст-препаратов, содержащих наборы антител против широкого спектра опухолевых клеток-мишеней [132, 205].

Иногда в качестве носителей для токсинов используют ростовые факторы, в этом случае они называются онкотоксины. Ростовые факторы активно связываются и с нормальными клетками организма, но опухолевые клетки имеют к ним на своей поверхности намного больше рецепторов. Известны онкотоксины, в основе которых используются фибробластный фактор роста, стимулирующий меланоциты гормона, эпидермальный фактор роста, трансформирующий ростовой фактор а, инсулиноподобный фактор, ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-6. Их преимущества перед моноклональными антителами состоят в отсутствии иммуногенных свойств, высокой аффинности рецепторов к ним, в возможности получать их в неограниченных количествах без изменения первоначальной специфичности [98]. Они способны стимулировать рост некоторых линий опухолевых клеток. Кроме того, при отдельных злокачественных новообразованиях как у животных, так и у человека наблюдается повышение количества циркулирующих лигандов и их растворимых рецепторов, что во многом затрудняет связывание онкотоксинов с их клетками-мишенями [181, 294].

Противоопухолевая активность препаратов связана с опухолево-токсичными веществами, которые получают в основном из бактерий и растений. Чаще всего они относятся к ингибиторам синтеза белка. [169, 262].

По данным литературы, опухолевые клетки в солидных опухолях эпителиального происхождения являются недостаточно чувствительными к воздействию иммунотоксинов, так как вследствие компрессии дренирующих лимфатических узлов и повышения интерстициального давления в опухоль проникает не более 0,001% вводимой дозы препарата, что также увеличивает частоту побочных эффектов ввиду значительной используемой дозы [113].

Для образования иммунотоксинов используются препараты антител, конъюгированных с радиоизотопами, такими как 1-124, 1-125, 1-131, Y-90, Ga-67, Re-186, Bi-212 и At-211. Однако информации об их применении в клинической практике пока недостаточно [161, 317].

Другой вид специфической иммунотерапии, а именно адоптивная иммунотерапия - перенос активированных вне организма аутологичных лимфоцитов с выраженной противоопухолевой активностью - в настоящее время является одним из самых перспективных способов лечения злокачественных новообразований различной этиологии. Она осуществляется с использованием трех основных методических приемов [9, 23, 195, 305].

Первый из них по частоте и в историческом плане - перенос лимфоцитов периферической крови, стимулированных in vitro ИЛ-2 (ЛАК). Иногда он сочетается с одновременным применением ИЛ-2. Использование в качестве эффекторных клеток лимфоцитов, выделенных из опухоли (ЛИО). Длительное, в течение 1-2 мес., культивирование этих лимфоцитов позволяет накопить значительные количества клеток, обладающих высокой киллерной активностью в отношении именно тех опухолей, из которых они были выделены [197, 271].

Перенос лимфоцитов, стимулированных в культуре in vitro сингенными (аутологичными) опухолевыми клетками в присутствии ИЛ-2 и ряда других ростовых факторов. Такой вид активации увеличивает количество

специфических цитолитических клонов против опухоли конкретного пациента [245, 177].

Установлен положительный эффект при использовании аллогенных ЛАК с ИЛ-2, селезеночных клеток, выделенных от животных-опухоленосителей. Резистентные к химиотерапии метастазы после однократного введения ЛАК и ИЛ-2 лизировались при повторном применении как в культуре in vitro, так и in vivo. Все использованные в опытах опухолевые линии были чувствительны к воздействию ЛАК в отличие от нормальных клеток. В некоторых экспериментах отмечали выраженное влияние ИЛ-2 на пролиферацию ЛАК. Эти клетки проявляли свою активность даже при диффузных внутрибрюшинных карциномах, нечувствительных к каким-либо воздействиям. ЛАК оказались способными опосредовать реакции АТЗКОЦ, что существенно повышало терапевтическую эффективность моноклональных антител с противоопухолевой реактивностью при введении ИЛ-2, одного или вместе с ЛАК [151, 187, 194].

Несмотря на то, что идея адоптивной иммунотерапии (LAK-терапии) с применением IL-2 была высказана еще в 80-х годах XX века [264], ее потенциал еще далеко не исчерпан, и в настоящее время определяется, прежде всего, возможностью использования рекомбинантных цитокинов, их различных сочетаний, а также расширением спектра тех заболеваний, при которых такое лечение представляется целесообразным [136, 152, 231, 331].

Ронколейкин как препарат рекомбинантного интерлейкина-2 (IL-2) нашел применение для лечения различных заболеваний, в том числе и онкологических [19, 39, 159].

Локальное облучение опухоли в эксперименте с одновременным введением ЛИО и ИЛ-2 оказывает синергичный эффект. Микро- и макрометастазы при этом подвергаются полной деструкции. Возможность сочетанного, эффективного использования радио- или химиотерапии с иммунотерапией, осуществляемой при помощи ЛИО, имеет большое теоретическое и практическое значение [277].

В настоящее время ведутся поиск и разработка оптимальных способов и схем применения ЛИО в онкологической практике, доз клеток и медиатора, возможных сочетаний с другими химио- и иммунотерапевтическими средствами. Было установлено, что сочетанное применение ЛИО, ИЛ-2 и циклофосфамида в отношении метастатических меланом эффективно в 39% случаев. Отмечались регрессия метастазов, удлинение сроков ремиссии, увеличивалась продолжительность жизни больных. Предварительное введение больным ИЛ-2 повышало эффективность комплексной иммунотерапии до 50%.

Сканирование показало, что ЛИО мигрируют и накапливаются в основном в метастатических очагах. Это навело исследователей на мысль о возможности усиления их противоопухолевого действия с помощью генноинженерных подходов [248].

Еще одним из методов адоптивной иммунотерапии опухолей является способ, основанный на получении лимфоидных клеток, специфичных по отношению к опухоли. С этой целью стимуляцию периферических лимфоцитов крови, выделенных посредством нескольких процедур лимфофереза, осуществляют с помощью облученных клеток удаленной опухоли в присутствии различных ростовых факторов и ИЛ-2. Лечебный эффект активированных лимфоцитов направлен против метастазов опухолей, оставшихся после оперативного вмешательства [183].

Клетки дренирующих лимфатических узлов, извлеченные непосредственно после введения антигена различной природы (растворимый БСА, эритроциты барана, клетки опухолевых линий) секретируют при дальнейшей инкубации медиаторы. Выделенный активный медиатор состоял, по крайней мере, из 3 компонентов: детерминант антигена, IgG и детерминанты ГКГ - I-A. Факт наличия подобной композиции был выявлен и другими авторами в периферической крови животных в ранние сроки после иммунизации [240]. Он появляется в крови через 3-6 ч после иммунизации и циркулирует в ней 12-18 ч. [16, 48, 60].

Образование антигенспецифического медиатора (фактор-комплекса) в ранних стадиях иммунного ответа происходит в дренирующих лимфатических узлах [214]. Он обладает митогенным эффектом в отношении иммунокомпетентных клеток.

Получены положительные результаты по генной инженерии связаные с трансдукцией различных генов в эффекторные клетки иммунитета и, с другой стороны, в опухолевые клетки пациента для усиления их иммуногенных свойств, свидетельствующие о его эффективности и перспективах. Так, Н. Wakimoto и соавт. выделяли клетки глиомы, выращивали их в культуре in vitro в течение 8 нед, затем заражали рекомбинантным ретровирусом Gklacz, несущим генный маркер ß-галактозы Е. coli. Используя этот маркер как вектор, в клетки глиомы трансдуцировали 2 гена цитокинов: гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора и ИЛ-4 [304]. Гибридомная биотехнология получения различных типов моноклональных антител совершила революцию в клеточной иммунологии и иммунодиагностике [116, 144]. Успехи в расшифровке генов позволили иммуногенетикам создавать новые рекомбинантные формы цитокинов и гормонов иммунитета и использовать их в качестве лекарственных препаратов направленного действия. Разработка методологии и лекарственного обеспечения иммунотерапии существенно повысила эффективность лечения различных инфекционных и неинфекционных заболеваний человека, включая и злокачественные новообразования. Однако внедрение новых методов и препаратов для иммунотерапии — это не перенос результатов и закономерностей эксперимента на животных в клинику.

Возможности любого из методов лечения в онкологии ограничены. Так, хирургическая операция и лучевая терапия эффективны в основном у больных с местно развивающимся опухолевым процессом, но чаще всего клетки опухоли мигрируют в отдаленные органы, где формируются метастатические очаги. Есть основания считать опухолевый процесс хроническим заболеванием с умеренно циклическим течением, которое в определенной степени обусловлено циркадными ритмами в работе систем иммунного

гомеостаза, с периодами обострений и ремиссиями. Задача врачей различного профиля и заключается в том, чтобы максимально продлить ремиссию при опухолевом заболевании, используя среди всех необходимых мероприятий в первую очередь адекватные иммунореабилитационные воздействия.

1.3.2 Непецифическая иммунотерапия

При онкологических заболеваниях главная цель дополнительной иммунотерапии - изменить биологические взаимоотношения опухоли и организма в благоприятном для больного направлении. Основу ее составляют неспецифические и специфические воздействия на системы иммунного гомеостаза. Такое деление является условным, так как многие методы и препараты неспецифической иммунотерапии опосредованно или за счет широты спектра своего действия активируют иммуноциты с противоопухолевой направленностью [193].

Неспецифические иммунотропные препараты являются продуктами различного происхождения - растительного, животного и синтетического [79].

Препараты растительного происхождения создаются чаще всего на основе лекарственных трав, других высших растений, грибов. Эффект лечения препаратами этой группы значительно уступает действию химио- или радиотерапии или влиянию препаратов других групп иммунотерапевтического действия. Их преимущество в том, что они малотоксичны, редко оказывают побочные эффекты и могут дополнять проводимую специфическую терапию.

К наиболее распространенным синтетическим иммуномодуляторам относится левамизол. В клеточных культурах препарат усиливает подвижность макрофагов и полиморфно-ядерных лейкоцитов, их фагоцитарные свойства, цитолитическую активность Т-клеток, повышает продукцию различных цитокинов. Из-за этих свойств его стали широко применять в качестве неспецифического иммуномодулятора при раке кишечника, желудка, молочной железы, легких, меланомах и лейкемиях. В некоторых случаях левамизол был эффективен в сочетании с радио- [246] или химиотерапией. Было отмечено также, что чем сильнее выражена

иммунодепрессия у пациентов, тем отчетливее проявлялось иммуностимулирующее действие препарата. Введение препарата в общей дозе 400 мг больным РМЖ. [80] активировало механизмы иммунной защиты, опосредованные Т-лимфоцитами независимо от наличия метастазов в регионарные лимфатические узлы и степени дифференцировки опухоли. При других формах рака положительный эффект иммуномодуляции на такие показатели, как сроки заживления раны, восстановление общего тонуса, аппетита, сна и др., отмечен лишь в 50% случаев. Возможно, это обусловлено дозами вводимого препарата или конкретными особенностями его фармакодинамики и биотрансформации у различных больных. Учитывая эти свойства, левамизол применяют в комплексном лечении опухолей различной локализации (кишечника, желудка, молочной железы, меланомы и лейкемии) в сочетании с химиотерапией или радиотерапией [80].

Отмечено значительное терапевтическое действие левамизола в отношении опухолей кишечника при совместном применении с 5-фторурацилом [155]. При этом заметно возрастали сроки ремиссии и увеличивалась выживаемость пациентов.

Еще один синтетический низкомолекулярный препарат неовир, который применяется при различных формах опухолевых заболеваний. По биологическому действию он является супериндуктором эндогенных интерферонов. При введении он вызывает образование в организме высоких титров эндогенных а- и у-ИФН. Неовир влияет на стволовые клетки костного мозга, устраняет дисбаланс в субпопуляциях Т-лимфоцитов, активируя эффекторные функции Т-клеточного звена и макрофагов. У опухолевых больных препарат усиливает также активность NK-клеток, повышает продукцию ИЛ-2 и нормализует выработку иммуноцитами ФНО-а. Отмечен стимулирующий эффект на миграционные, цитотоксические и фагоцитарные функции нейтрофилов. Кроме того, клетки организма, продуцирующие интерфероны, приобретают свойство вырабатывать их в большем количестве и причем длительное время, даже после отмены препарата. Разработчики неовира рекомендуют применять его при различных стадиях заболевания в

сочетании с химиотерапией. Он легко переносится и имеет ограниченные противопоказания к применению, такие как функциональные нарушения почек, хронический гепатит и заболевания, протекающие с аутоиммунной агрессией [57].

В 1979 г. 1.0. Armitage и КБ. 81ёпег впервые сообщили о циметидине как о веществе с противоопухолевой активностью. Они использовали препарат в лечении немелкоклеточного рака легких и отметили регрессию опухоли. Далее его применили при опухолях желудка [285, 292] и аденокарциономе почек в сочетании с кумарином. Циметидин подавляет функцию Т-супрессоров, а известно, что при опухолевом росте они активны. По-видимому, на этом и основано его противоопухолевое действие при злокачественных новообразованиях, особенно при патологии желудочно-кишечного тракта. Высокая клинико-иммунологическая эффективность циметидина позволяет применять его в качестве дополнительного неспецифического средства в комбинированной иммунотерапии при злокачественных новообразованиях.

Т-активин применяется в онкологии, в том числе в онкогинекологии, с 80-х годов. Этот препарат представляет собой комплекс полипептидных фракций, выделенных из вилочковой железы крупного рогатого скота. Т-активин - иммуномодулирующее средство, которое нормализует количественные и функциональные показатели Т-системы иммунитета, стимулирует продукцию лимфокинов (интерферонов). Применение этого препарата у больных раком яичников снижает количество послеоперационных осложнений, частоту миелодепрессивных состояний на фоне применения цитостатиков и улучшает клиническое течение заболевания [25, 72].

Успехи в области иммунной биотехнологии, расшифровка механизмов образования многих цитокинов позволили получить их в виде фармпрепаратов для восстановления нарушенных функций систем иммунного гомеостаза, для воздействия на измененные опухолевым ростом соматические клетки. Широко применяются при лечении больных со злокачественными новообразованиями

интерфероны, интерлейкины, фактор некроза опухолей, ростовые факторы, а также различные препараты, усиливающие их эндогенную продукцию [202].

В настоящее время достаточно широко стали изучать и применять при лечении злокачественных новообразований препараты цитокинов. Однако в силу уникальности генно-инженерных способов их выделения не все они еще могут быть получены в достаточном количестве для широкого применения в практических целях.

Одним из самых интересных и значимых в плане непосредственного (in vivo) использования интерлейкинов при лечении злокачественных новообразований является интерлейкин-2, результаты использования которого для активации лимфоцитов in vitro представлены в настоящем обзоре выше.

Клинический опыт применения интерлейкина-2 в онкологии основан на мировой практике использования препаратов IL-2 бактериального происхождения (Альдеслейкин - Пролейкин) [127, 272].

Основная задача иммунотерапии любых опухолей - это стабилизация опухолевого процесса и достижение регрессии опухолевого узла. При проведении иммунотерапии препаратами IL-2 у больных с иммуночувствительными опухолями стремятся к системной активации тех факторов и механизмов иммунореактивности, которые противодействуют опухолевому росту и ориентированы на формирование целевого ответа на опухоль. При локализациях опухолей, которые позволяют обеспечить высокие локальные концентрации цитокина или активированных им клеток, возможна так же активация местной и региональной иммунореактивности. Другая цель использования цитокинотерапии IL-2 - коррекция вторичного иммунодефицита, который сопутствует комбинированному лечению. Наконец, иммуномодулирующие эффекты цитокинотерапии повышают чувствительность опухолевых клеток к химиотерапевтическим препаратам, что может способствовать преодолению лекарственной резистентности опухолей. Положительные эффекты отмечены как со стороны первичной опухоли, так и пораженных висцеральных органов 28.

Препараты 1Ь-2 использовались при проведении неспецифической иммунотерапии распространенных форм колоректального рака, что значительно улучшало отдаленный прогноз у оперированных больных, снижало количество рецидивов и увеличивало продолжительность жизни. При включении препаратов 1Ь-2 в адьювантную химиотерапию больных Ш-1У стадиями колоректального рака, особенно в тех случаях, когда одновременно применяли ШЧ-а и 5-фторурацил, эффективность комбинированной терапии возрастала и частота положительных ответов составляла 29%. В этих схемах г1Ь-2 применяли для формирования специфического ответа, а 1Р1Ч- а и 5-фторурацил как цитостатические агенты 54].

Считается, что иммунотерапия 1Ь-2 может быть очень перспективным подходом для лечения лимфом, при условии использования на ранних стадиях заболевания, когда иммунная система подавлена минимально. При поверхностном (переходноклеточном) раке мочевого пузыря применяли монотерапию ронколейкином, который вводили непосредственно в мочевой пузырь. Оказалось, что для достижения позитивного результата терапии необходимо проводить не менее 5 аналогичных повторных курсов с интервалом в один месяц [4].

Ронколейкин применяли с целью иммунотерапии при комплексном лечении онкологических больных с неиммуночувствительными опухолями. Полученные данные свидетельствуют, что у этих больных целесообразно назначение разовых доз от 0,5 до 2,5 мг путем медленных внутривенных инфузий. Длительность курсов, в зависимости от выраженности иммунодефицитного состояния пациентов, может составлять от 1-2 недель до 2 месяцев.

В целом клинический опыт применения ронколейкина у онкологических больных свидетельствует о высокой терапевтической эффективности препарата в составе базисного противоопухолевого лечения иммуночувствительных опухолей (почечноклеточный рак, меланома, поверхностный рак мочевого пузыря, некоторые первичные опухоли головного мозга). Препарат эффективен также при лечении осложнений,

вызванных базисной противоопухолевой терапией. Комплексная оценка параметров иммунного статуса после проведения цитокинотерапии выявляет повышение функциональной активности регуляторных и эффекторных клеток (CD4, CD8, CD 16 позитивных лимфоцитов), а также восстановление факторов неспецифической резистентности [93, 137, 238, 255, 309].

Получение новых препаратов для иммунотерапии создало качественно новую основу для коррекции нарушений иммунитета, появилась возможность воздействовать более избирательно на отдельные компоненты и звенья этой системы. С другой стороны, открываются перспективы у методов, оказывающих положительное действие на иммунитет в целом - использование адаптогенов, методы плазмофереза, перфузия крови через сорбенты, обработка разными активаторами и т.д.

Успешно применяются в онкологической практике ИЛ-1, ИЛ-6. Кроме того, есть сведения, что ИЛ-12 оказывает выраженное антиметастатическое действие у экспериментальных животных, независимо от стадии опухолевого процесса [149].

Синтетические препараты иммунотропного действия, препараты, созданные на основе эндотоксинов бактерий и цитокинов, являются, по-видимому, достаточно радикальными неспецифическими средствами в борьбе с опухолями. Их действие обусловлено активацией различных клонов иммунокомпетентных клеток, затрагивает многие звенья и механизмы функционирования системы иммунитета, в том числе и противоопухолевой защиты.

Системная энзимотерапия (СЭТ) относится к относительно недавно возникшим, но, тем не менее, занявшим широкую клиническую нишу методам лечения. Неспецифическое, но, тем не менее, выраженное воздействие СЭТ на иммунные механизмы послужило основанием для ее применения во многих отралях медицины, где нормализация состояния иммунной системы способствует получению клинического результата. Несомненно, что применение энзимотерапии в онкологии возможно в рамках комплексной терапии, где она сможет в полной мере проявить такие свои известные

* 7

свойства, как противоотечное,': фибриноли'тичёское, противовоспалительное, анальгетическое и иммуномоделирующее. Все это помогает пациентам лучше переносить часто очень агрессивную терапию злокачественных заболеваний, а также завершающие стадии этих заболеваний, улучшив при этом качество их жизни [78, 200, 110].

Поскольку полиэнзимные препараты воздействуют на ключевые физиологические и патофизиологические процессы в организме, они обладают эффективным противовоспалительным, противоотечным,

фибринолитическим, антиагрегатным, иммуномоделирующим и вторичным анальгетическим свойствами. [66].

СЭТ основана на применении комбинированных энзимных препаратов. Чаще всего эти препараты принимаются перорально, хотя существует возможность применять их и в виде клизм. После частичного всасывания в пищеварительном тракте они системно действуют на весь организм, оказывая влияние на целый ряд жизненно важных процессов.

Основой этих препаратов являются высоко очищенные протеиназы. В препаратах СЭТ используются протеиназы как животного (трипсин, химотрипсин, амилаза, липаза, панкреатин), так и растительного (бромелаин, папаин) происхождения.

Все препараты выпускаются в форме таблеток, покрытых кислотоустойчивой оболочкой, предохраняющей энзимы от воздействия желудочного сока, поэтому растворение таблеток происходит только в тонкой кишке, где часть энзимов всасывается в кровь, сохраняя функциональную активность [73].

В их состав входят протеиназы растительного и животного происхождения. Энзимные препараты не обладают токсическим, мутагенным, канцерогенным действиями. Обычно препараты СЭТ хорошо переносятся и не вызывают каких-либо побочных эффектов даже при длительном приеме.

Протеолитические энзимы являются участниками фактически всех иммунных процессов.

Моделирующее воздействие протеолитических энзимов, включая препараты системной энзимотерапии, проявляется в достижении необходимой (оптимальной) активности различных клеток, участвующих в иммунологических реакциях, включая сосудистый эндотелий, моноциты-макрофаги, тромбоциты, иммунокомпетентные клетки и др. В результате регулируется иммунный ответ, ограничивается возможность нежелательных иммунологических эффектов, например экспрессия адгезивных молекул и сила адгезии клеток [12, 158].

Иммуномоделирующие свойства энзимов проявляются в их влиянии на продукцию и удаление цитокинов; энзимы индуцируют генерацию интерлейкинов и цитокинов, но так же блокируют их чрезмерную генерацию, обеспечивают инактивацию и удаление «опасных» цитокинов из поврежденных областей [10, 15].

Энзимы даже в небольших концентрациях способствуют расщеплению и элиминации циркулирующих иммунных комплексов. В результате удаления ИК из циркуляции возобновляется способность моноцитов-макрофагов и других фагоцитов освобождать организм от антител и, следовательно, - от образования новых ИК.

Энзимы оказывают моделирующее действие на фагоцитоз: так как гиперактивация фагоцитарной системы приводит к нежелательным эффектам, например потере способности макрофагов к расщеплению иммунных комплексов, то разрушение и удаление ИК с помощью энзимотерапии способствует восстановлению нормального состояния мононуклеарной фагоцитарной системы [110].

В зависимости от вида опухоли и общего состояния пациента врачи-онкологи прибегают к хирургическому вмешательству, лучевой и/или химиотерапии. К сожалению, используемые методы не всегда достаточно эффективны, в связи с чем возможно развитие рецидивов или метастазов заболевания. Способность организма элиминировать резидуальные опухолевые клетки зависит от морфологических особенностей этих клеток, потенциальной способности опухолевой ткани к метастазированию, а также от

состояние иммунной системы, которая у онкологических больных угнетается как непосредственно, так и опосредовано (главным образом, вследствие воздействия лучевой и/или химиотерапии. Поэтому назначение онкологическим больным препаратов системной энзимотерапии является перспективным [201, 297].

Вопрос о таком влиянии СЭТ на опухолевый процесс, которое бы включало воздействие на сами опухолевые клетки и на иммунный ответ организма — носителя злокачественной опухоли, - все еще является предметом дискуссий [111].

Радиозащитный эффект СЭТ был впервые продемонстрирован в экспериментах на животных [74].

Позже в рандомизированных клинических исследованиях продемонстрировали лучшую переносимость лучевой терапии у пациентов, облучаемых по поводу различных новообразований [184, 201, 213, 299].

В результате ретроспективного анализа лечения больных раком молочной железы с применением препарата СЭТ Вобэ-Мугос был сделан вывод о том, что его применение позволяет значительно снизить число рецидивов в I-III стадиях [106], а также способствовал улучшению гематологических и иммунологических показателей [267]. По сравнению с контрольной терапией при применении СЭТ резко снижалось число и тяжесть побочных эффектов стандартной терапии при лечении рака молочной железы, было гораздо меньше случаев рецидивов и метастазов, а выживаемость была достоверно выше [109, 300].

Несмотря на доказанную эффективность препаратов для иммунотерапии при опухолях разной природы, методология их применения не разработана. Для каждого заболевания, для каждого конкретного пациента необходимо подбирать свою схему. Сочетания из нескольких лекарственных препаратов с целью повышения радикализма проводимой иммунотерапии еще более усложняют этот процесс [252].

В процессе лечения онкологических больных целесообразно сочетать специфическую и неспецифическую иммунотерапию. В этом случае

вакцинотерапия необходима, прежде всего, для обеспечения возможности появления в организме больного иммунокомпетентных клеток, действие которых будет направлено на опухоль. Однако из-за опухолевой иммуносупрессии очень трудно обеспечить адекватный ответ организма. В связи с этим целесообразно комбинировать вакцинотерапию с неспецифической иммунотерапией, направленной на уменьшение иммунодепрессии любого происхождения [142].

Таким образом, в онкологии разработан и применяется широкий комплекс методов иммунотерапии, начиная от использования противоопухолевых антител и до средств стимуляции конечных этапов неспецифической защиты организма (протеолитическая система крови).

Они используются как самостоятельно и изолированно, так и во множестве сочетаний между собой и с другими методами противоопухолевой терапии.

В то же время, существует лишь ограниченное число новообразований, эффективность применения иммунотерапии при которых клинически доказана. Поэтому дальнейшие теоретические и клинические разработки в этом направлении являются одним из приоритетных направлений в современной онкологии.

2 Материалы и методы исследования

2.1 Общая характеристика больных и методов исследования

Работа проведена за период 2007-2011 гг. на базе АО «Медицинский университет Астана» (до 2009 г. - Государственная медицинская академия г.Астана); на клинических базах Регионального онкологического диспансера №2 г.Семей, Городского онкологического диспансера г.Астана и Алтайского краевого онкологического диспансера г.Барнаул.

Исследования проведены в три этапа. На первом из них осуществлена оценка иммунологических особенностей у больных раком шейки матки, их динамики при проведении противоопухолевой терапии и связи с клиническим течением злокачественных новообразований.

На втором этапе проведено исследование клинико-иммунологической эффективности применения методики специфической иммунотерапии злокачественных новообразований.

На третьем этапе исследованы возможности использования в терапии злокачественных новообразований сочетания специфической и неспецифической иммунотерапии.

Критерии включения больных в исследование предусматривали:

- наличие рака шейки матки I- III ст. при первичном обследовании;

- возраст от 30 до 70 лет;

- осуществление хирургического лечения и/или сочетанной лучевой терапии в качестве основного лечения;

- наличие информированного согласия пациенток на проведение комбинированного лечения, включающего специфическую иммунотерапию и иммуномодулирующую терапию, а также на анонимное использование полученных данных в рамках научного исследования.

Критерии исключения включали:

- возраст менее 30 и более 70 полных лет;

- отсутствие информированного согласия пациентки или отказ ее от

1

участия в исследовании на любом этапе кроме последнего (представление обработанной информации);

- наличие тяжелых соматических заболеваний (острые формы ИБС, неконтролируемая артериальная гипертензия III ст., хроническая сердечная недостаточность II ФК и выше, бронхиальная астма, хронический обструктивный бронхит и хроническая обструктивная болезнь легких, сопровождающиеся хронической дыхательной недостаточностью II ФК и выше), хронический гломерулонефрит, пиелонефрит, сопровождающиеся хронической почечной недостаточностью, системные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит и др.),

- летальный исход в течение первых 3 месяцев после первичного исследования.

Введение последнего критерия исключения было связано с тем, что основные клинические эффекты системной иммунотерапии и иммунокоррекции развиваются в периоде, превышающем сроки ранней летальности, связанной с неблагоприятными исходами проводимого противоопухолевого лечения (химиотерапия, лучевая терапия или их сочетание).

2.2 Клиническая характеристика обследованных больных

Всего в рамках проведенного клинико-иммунологического исследования обследованы 222 больных раком шейки матки, подвергавшихся хирургическому лечению и специфической противоопухолевой терапии. Из них было 105 пациентов (47,3%), подвергавшихся оперативным вмешательствам и 117 больных (52,7%) - получавших только консервативное лечение. Все больные находились в возрасте от 30 до 70 лет.

Возрастная структура обследованных больных представлена в таблице 1.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кенбаева, Динара Кумаровна

Выводы

1. У больных раком шейки матки имеется комплекс нарушений со стороны ч ' .> г t иммунной системы - снижение активности механизмов клеточного иммунитета (уменьшение содержания натуральных киллеров и Т-киллеров в крови; дисбаланс показателей гуморального иммунитета с ростом продукции ЦИК; активация фагоцитоза с уменьшением функционального резерва и литической способности клеток; дисбаланс регуляторных цитокиновых механизмов с преобладанием провоспалительной активности (ФНО-а); наличие прямой зависимости степени нарушений от стадии злокачественного новообразования.

2. Оперативное и комбинированное лечение рака шейки матки ранних стадий связано с умеренным угнетением ряда компонентов иммунной системы, в первую очередь, клеточных, с одновременной активацией фагоцитоза и образования иммунных комплексов. Проведение сочетанной лучевой терапии сопровождается прогрессирующем снижением показателей механизмов клеточного иммунитета (в первую очередь - содержания цитотоксических клеток); уменьшением численных показателей и функциональной активности фагоцитарных механизмов; угнетением механизмов межклеточного взаимодействия, по ряду показателей в ходе CJIT развивается имму но дефицитное состояние.

3. Применение разработанного способа специфической иммунотерапии активированными in vitro лимфоцитами при раке шейки матки оказывает комплексное стимулирующее воздействие на численные и функциональные показатели иммунной системы, наблюдается повышение абсолютного содержания натуральных киллеров и Т-киллеров, а также относительного - в тканях новообразования (на 29,5% и 15,2% при IIB стадии и 18,7% и 27,4% -при III стадии соответственно). Выявлена динамика к нормализации показателей фагоцитарного звена и содержания иммунорегуляторных цитокинов.

4. Разработанный способ специфической иммунотерапии улучшает отдаленные результаты лечения, выражающиеся в повышении 3-х и 5-летней выживаемости (на 4,6% и 3,8% в сравнении со стандартными способами лечения) при операбельных стадиях рака шейки матки. При раке шейки матки ПВ-Ш стадий разработанный способ оказывал существенное позитивное влияние только на поздние результаты лечения больных, что определяется увеличением 3-х и 5-летней выживаемости (на 33,0% и 71,0%), но практически не отражается на ранних результатах, связанных с недостаточной эффективностью, побочными результатами лечения, в том числе угнетением функции иммунной системы.

5. Использование разработанного способа специфической и адоптивной иммунотерапии при СЛТ сопровождается активацией общих и противоопухолевых механизмов иммунной системы - повышением числа иммунокомпетентных клеток в крови, преимущественно натуральных киллеров и Т-киллеров (на 20,9%, 42,9%) при ПВ и 49,7% и 20,2% при III клинической стадиях) и в ткани опухоли (на 60,1% и 30,3% при ПВ и 20,2%> и 12,5% при III стадии), увеличением содержания ранних форм активированных лимфоцитов и снижением - преапоптотических активированных клеток (СБ95+), активацией фагоцитоза, нормализацией баланса иммунорегуляторных цитокинов в крови.

6. Применение разработанного способа специфической и адоптивной иммунотерапии обеспечивает значительное улучшение клинических результатов лечения, что выражается у больных с операбельными формами заболевания (ПА клиническая стадия) в отсутствии рецидивов и поздних метастазов, повышении выживаемости, статистически не значимом. У больных, получавших СЛТ, отмечен рост степени регрессии первичной опухоли, лучевого патоморфоза (увеличение частоты IV ст. патоморфоза в среднем на 20%), снижение частоты постлучевых реакций и осложнений (26,3% и 29,4%), рецидивов и метастазов (в среднем на 59,0%). Увеличение показателей 3-х и 5-летней выживаемости больных, получавших специфическую и адоптивную иммунотерапию, было более выраженным (на 12,8% и 3,8%), чем в группе СИТ.

7. Показаниями для проведения иммунотерапии являются: снижение показателей клеточного звена иммунной системы, в особенности Т-киллеров и натуральных киллеров; снижение функционального состояния фагоцитарного звена. Применение СИТ показано" при, операбельных стадиях, а схемы СИТ+АИТ - у больных с ПВ-Ш клиническими стадиями рака шейки матки. Применение разработанных подходов иммунотерапии требует использования комплекса методов иммунологического исследования и учета его результатов.

Практические рекомендации:

1. Рекомендуется включение способов анализа противоопухолевых компонентов иммунитета (содержание Т-лимфоцитов киллерного звена, цитокинов, показателей фагоцитоза) в комплекс методов исследования ввиду наличия явной зависимости течения и исходов лечения рака шейки матки от исходного состояния и динамики показателей иммунитета.

2. Методика стимуляции противоопухолевого иммунитета путем инкубации нативных лейкоцитов с гомогенатом биоптата опухолевой ткани и препаратом интерлейкина-2 способствует коррекции недостаточности клеточных противоопухолевых механизмов и улучшению клинических результатов, что позволяет рекомендовать ее в комплексе лечения рака шейки матки всех стадий.

3. Рекомендуется сочетание ронколейкина и флогэнзима при ПВ и III стадиях рака шейки матки, что основано на угнетении противоопухолевых иммунных механизмов, которое может быть компенсировано применением адоптивной иммунотерапии, стимулирующей пролиферацию, дифференцировку Т-лимфоцитов и активность неспецифических механизмов иммунной системы.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Кенбаева, Динара Кумаровна, 2013 год

Список использованных источников

1. Абдрахманов, Ж.Н. Состояние онкологической помощи населению Республики Казахстан в 1993-1997 гг. [Текст] / Ж.Н. Абдрахманов, А.П. Позднякова, В.И. Филиппенко. - Алматы, 1998. - 68 с.

2. Абдрахманов, Ж.Н. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 1999 год (стат. материалы) [Текст] / Ж.Н. Абдрахманов, А.П. Позднякова, В.И. Филиппенко. - Алматы, 2000. - 78 с.

3. Абдрахманов, Ж.Н. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 1998 год (статистические материалы) Ж.Н. Абдрахманов, А.П. Позднякова, В.И. Филиппенко. - Алматы, 1999. - 47 с.

4. Алексеев, Б.Я. Цитокиновая внутрипузырная иммунотерапия поверхностного рака мочевого пузыря [Текст] / Б.Я. Алексеев // Матер. III ежегодной Российской онкологической конференции. - СПб, 1999. - С.200.

5. Арзыкулов, Ж.А. Показатели онкологической службы Республики Казахстан за 2001 год (стат. материалы) [Текст] / Ж.А. Арзыкулов, Б.Е. Ермекбаева, Г.Д. Сейтказина, А.Ж. Махатаева - Алматы, 2002.- 43 с.

6. Арзыкулов, Ж.А. Эпидемиология рака молочной железы в Казахстане [Текст] / Ж.А. Арзыкулов, С.И. Игисинов, Г.Д. Сейтказина // Онкология и радиология Казахстана. - 2003. - №1. - С. 11-24.

7. Артемова, А.Г. Феномен торможения миграции лейкоцитов крови у морских свинок с гиперчувствительностью замедленного типа к чужеродному тканевому антигену [Текст] / А.Г. Артемова // Бюллетень экспериментальной биологической медицины. - 1973. - №10. - С.67-71

8. Белокриницкая, Т.Е. Роль цитокинов в патогенезе нарушений иммунитета и гемостаза у больных с тяжелыми дисплазиями и раком шейки матки [Текст] / Т.Е. Белокриницкая, Ю.А. Витковский, Ю.Н. Пономарева // Вопросы онкологии. - 2003. — №1. - с.51-54.

, ' . 283 " ' . /V-'

9. Бережная, H.M. ЛАК-феномен (фенотип клеток, механизм действия и условия его реализации) [Текст] / Н.М. Бережная, Е.В. Ковальчук // Иммунология. - 1995. - №2. - С. 12-16.

10. Беспалов, В.Г. Индивидуальная профилактика рака. [Текст]. В.Г. Беспалов. - СПб.: Питер, 2001.-192 с.

11. Билынский, Б.Т. Иммунологические механизмы естественной противоопухолевой резистентности. [Текст] / Б.Т. Билынский, H.A. Володько, Я.В. Шпарык. - Киев: Наукова думка, 1991. - 245 с.

12. Вальд, М. Системная энзимотерапия в онкологии [Текст]: Практическое руководство для врачей / М. Вальд, М. Гонзикова, 3. Масиновский и соавт. - СПб, 1999. - 158 с.

13. Васильев, Н.В. Программы функционирования системы иммунитета и их связь с проблемами онкогенеза [Текст] / Н.В. Васильев // Вопросы экспериментальной и клинической онкологии. - Томск. - 2002. - С.7-24.

14. Вершинина, С.Ф. Возможности комплементарной медицины в онкологии [Текст] / С.Ф. Вершинина, Е.В. Потявина // 1-й Международный конгресс «Новые медицинские технологии». - 2001. - С. 133-135.

15. Вершинина, С.Ф. Применение природных биорегуляторов в онкологии [Текст] / С.Ф. Вершинина, Е.В. Потявина // Вопросы онкологии. -2003,- Т.49. -№ 2- с. 145-148.

16. Власов, A.A. Препараты, методы и схемы иммунотерапии опухолей. [Текст] / A.A. Власов, B.C. Новиков, В.В. Карандашов // М.: Медицина.- 2006. - 152 с.

17. Волегов, А.И. Устойчивость организма к злокачественным опухолям. [Текст] / А.И. Волегов //М.: 1997. - 134 с.

18. Гарбузенко, Т.С. Влияние лимфоидных клеток человека на антителозависимую клеточную цитотоксичность нейтрофилов против опухолевых клеток [Текст] / Т.С. Гарбузенко, М.П. Потапнев // Иммунология. -2006. - №1 - С.20-23.

19. Гершанович, , M.JI. Применение интерлейкина-2 (Пролейкина, Алдеслейкина) в онкологической 1 практике [Текст] / M.JI. Гершанович // Вопросы онкологии. - 2003. - Т.49. №6. - С.776-782.

20. Гланц, С. Медико-биологическая статистика. Пер. с англ. [Текст] / С. Гланц // М.: Практика, 1998. - 459 с.

21. Гордиенко, С.П. К вопросу о противоопухолевом иммунитете [Текст] / С.П. Гордиенко // Вопросы онкологии. - 1997. - №4. - С.87-90.

22. Гриневич, Ю.А. Иммунология и иммунотерапия опухолей молочной железы. [Текст] / Гриневич Ю.А., Каменец Л.Я., Билынский Б.Т., Лобода В.И.// Киев, "Здоровья", 1990. - 172с.

23. Гриневич, Ю.А. Влияние адоптивной иммунотерапии на эффективность хирургического лечения больных раком легкого [Текст] / Ю.А. Гриневич, Ф.В. Фильчаков // Эксперим. онкол. - 2000.- Приложение.- С. 66.

24. Гринкевич, Ю.Я. Определение иммунных комплексов в крови онкологических больных [Текст] / Ю.Я. Гринкевич, А.Н. Алферов // Лабораторное дело. - 1981. - №8. - С.493-495.

25. Грязнова, И.М. Тактивин в комплексном лечении больных раком яичников [Текст] / И.М. Грязнова, Макаров О.В. , В.Я. Арион [и др.] // Акуш. и гин,- 1988.-№8.-С.57-61.

26. Давыдов, М.И.Злокачественные новообразования в России и странах СНГ в 2000 г. [Текст] / М.И. Давыдов, Е.М. Аксель // Москва, 2002,- 281 с.

27. Джагинян, А.И. Иммуногенетический анализ в диагностике и прогнозировании рака молочной железы [Текст] / А.И. Джагинян // Иммунология. - 1999. - №2. - С.66-69.

28. Егорова, В.Н. Ронколейкин. Результаты клинических испытаний [Текст] / В.Н. Егорова, A.M. Попович //СПб.: «Альтернативная полиграфия».-2004. - 48 с.

29. Ержанов, К.Д. Статистика рака органов репродуктивной системы женского населения г.Алматы. [Текст] / К.Д. Ержанов, Г.П. Касымова, Н.И.

Назирова //Материалы научно-практического семинара «Актуальные проблемы онкопатологии репродуктивной системы женщин». - Алматы, 2005. - С.29-31.

ф ' I

30. Ермакова, H.A.- Диагностика и выбор лечебной тактики у больных

* !

, Г 7 , ' „ '

первичными и метастатическими опухолями яичников [Текст] / H.A. Ермакова, В.М. Моисеенко, Р.В. Орлова, С.А. Проценко // Вопросы онкологии.- 2001.-Т47.- С.95-99.

* ъ

31. Жетписбаев, Б.А. Иммунные дисфункции облученного организма. [Текст] / Б.А. Жетписбаев, JI.K. Хамитова //Алматы, 2000.-213 с.

32. Жумагалиев, A.M. Коррекция иммунологических нарушений у больных раком молочной железы лейкомаксом и левзеей: автореф. дисс. к.м.н. [Текст] / A.M. Жумагалиев - Семипалатинск, 2007. - 24 с.

33. Злокачественные новообразования в России в 2003 году (заболеваемость и смертность) [Текст] / Под ред. В.И. Чиссова, В.В. Старинского, Г.В. Петровой. — Москва: МНИОИ им. П.А. Герцена, 2005. 256 с.

34. Исайчев, А.К. Современное состояние вопроса использования лучевой и иммунотерапии в лечении рака почки (обзор литературы) / А.К. Исайчев [Электронный ресурс] // Режим доступа: http://vestnik.rncrr.rii/vestnik/v5/papers/litisa_v5.doc

35. Иегер, JT. (ред). Клиническая иммунология и аллергология. [Текст] / Л.Йегер // М.: Медицина, 1990. - т. 3. - 448 с.

36. Кадагидзе, З.Г. Цитокины и их использование в онкологии [Текст] / З.Г. Кадагидзе // Internat. J. Immunorehab. 1997. - №6. - 47-56.

37. Каданер, В.Я. О поисках новых путей лечения опухолей. [Текст] / В .Я. Каданер //М.: Медицина. - 1994. - 429 с.

38. Кириллова, E.H. Клеточные основы иммунодефицитного состояния в отдаленном периоде после хронического радиационного воздействия [Текст] / E.H. Кириллова, Л.Д. Мурзина, К.Н. Муксинова // Иммунология. - 2001. - №1. - С.32-36.

39. Козлов, В.К. Иммунотерапия рекомбинантными цитокинами в лечении онкологических больных [Текст] / В.К. Козлов, O.E. Молчанов, Г.М.

Жаринов // Успехи клинической иммунологии и аллергологии" (Под ред. A.B. Караулова.) М.: изд-во регионального отделения РАЕН, 2002. - С. Том III.- 263279.

40. Коровушкина,' К. А. Сравнительный анализ биохимических и иммунологических показателей при доброкачественных и злокачественных опухолях женской половой сферы: автореф. дисс. к.б.н. [Текст] / К.А. Коровушкина - Нижний Новгород,-2010 - 24 с.

41. Кост, А.Е. Руководство по клиническим лабораторным исследованиям. [Текст] / А.Е. Кост, М.И Стенко // М.: Медицина, 1978. - 188 с.

42. Кузнецов, П.О. Изучение реактивности фагоцитов крови и бронхоальвеолярной лаважной жидкости при хроническом бронхите: автореф. канд.мед.наук. [Текст] / П.О. Кузнецов - СПб, 2003. - 17с.

43. Кузьмина, Е.Г. Коррекция вторичных иммунодефицитных состояний онкологических больных, индуцированных химиолучевой терапией [Текст] / Е.Г. Кузьмина, Г.С. Неприна, O.E. Ватин [и др.] // Клинический вестник. - 1997.

- №1. - С.85-86.

44. Кулинич, В.А. Цитокиновый профиль и С-реактивный белок при злокачественных опухолях и воспалении [Текст] / В.А. Кулинич, И.С. Кармазина // Природничий альманах. - 2005. - №10. - С.87-94.

45. Лазаревич, Н.Л. Молекулярные механизмы прогрессии опухолей печени [Текст] / Н.Л. Лазаревич // Успехи биологической химии. - 2004. - т.44.

- С.365-418.

46. Леонов, В.П. Доказательная или сомнительная? [Текст] / Леонов В.П. // Медицинская наука Кузбасса: статистические аспекты. - Томск, Изд-во ТГУ.

- 1998.- 173 с.

47. Лыков, А.П. Аденокарцинома желудка: клинико-иммунологические особенности [Текст] / А.П. Лыков, A.A. Басс, Д.В. Морозов [и соавт.] // Вопросы онкологии. - 2003. - №1. - С.41-43.

48. Ляхов, B.B. Усиление гуморального и клеточного иммунитета медиаторами иммунных лимфатических узлов [Текст] / В.В. Ляхов, В.И. Новиков, A.A. Власов, И.Г. Сидорович // Иммунология. - 1988. - № 6. - С. 32-34.

49. Макаров, О.В. Специфическая послеоперационная иммунотерапия злокачественных новообразований яичников [Текст] / О.В. Макаров, A.A. Власов, В.И. Новиков [и соавт.] // Иммунология.- 2001.-N 4.-С.51-54 .

50. Макарова, H.H. Эпидемиологические аспекты рака шейки матки в Республике Саха (Якутия), оценка эффективности онкологической помощи: дисс. к.м.н. [Текст] / H.H. Макарова- Томск, 2006. - 175 с.

51. Маянский, А.Н. Патогенетические аспекты нейтрофилзависимых реакций [Текст] / А.Н. Маянский // Патологическая физиология. - 1989. - № 6. -С. 66 - 72.

52. Мкртчан, Л.Н. Оценка результатов иммунохимиотерапии больных раком молочной железы (III-IY стадия) и тела матки (І-ІІІ стадии) [Текст] / Л.Н. Мкртчан, М.А. Мовсесян, Р.Т. Адамян // Вопросы онкологии. - 1996. -№1. - С.66-69.

53. Мкртчан, Л.Н. Патогенетические подходы к профилактике и терапии опухолей. [Текст] / Л.Н. Мкртчан, С.Г. Шукурян // Киев: Здоровье, 1996. - 159 с.

54. Молчанов, O.E. Современные тенденции применения препаратов рекомбинантного интерлейкина-2 в онкологии [Текст] / O.E. Молчанов, М.И. Карелин, Г.М. Жаринов // Цитокины и воспаление. - 2002. -Т.1.-№ 3.-С.38-47.

55. Молчанов, O.E. Современные тенденции иммунотерапии злокачественных опухолей. [Текст] / O.E. Молчанов, И.А. Попова, В.К. Козлов, М.И. Карелин // Изд-во СпбГУ. 2001,- 88 с.

56. Мусинов, Д.Р. Влияние иммунофана на иммунологический статус больных раком шейки и тела матки [Текст] / Д.Р. Мусинов // Онкология и радиология Казахстана. - 2005. - №1. - С.59-63.

57. Неовир. [Текст]: Научно-методические рекомендации./ СПб.: ЗАО "Фармавит", 2000. - 16 с.

v 288

58. Непомнящая, Ю.А. Иммунологическая оценка режимов адьювантной полихимиотерапии рака' молочной железы [Текст] / Ю.А. Непомнящая, JI.A. Орловская, Е.Ю. Златник // В сб.: Экспериментально-клинические исследования. - М., 1994. - 107 с.

59. Нечушкин, М.И. Иммунный ответ при комплексном лечении рака молочной железы [Текст] / М.И. Нечушкин, Т.К. Бескова, И.А. Деревнина, A.M. Украинец // Медицинская радиология. - 1998. - №9. - С.45-48.

60. Новиков, В.И. Иммунотерапия при злокачественных новообразованиях. [Текст] / В.И. Новиков, В.И. Карандашов, И.Г. Сидорович // М, 1999.-135 с

61. Нуралина, И.С. Медико-социальная оценка заболеваемости и смертности от рака шейки матки в Казахстане: дисс.РЮбБІ 10200. [Текст] / Нуралина И.С.// Алматы, 2012. - 94 с.

62. Омарова, Н.М. Влияние фитопрепарата «Арглабин» на иммунный статус больных первичным раком печени [Текст] / Омарова Н.М., Малюченко Б.И. // Материалы IV съезда онкологов Республики Казахстан и юбилейной конференции Алматинского городского онкологического диспансера 2001 г. -Алматы, 2001. - С. 118-119.

63. Пинегин, Б.В. Современные представления об иммунопрофилактике и иммунотерапии хирургических инфекций. [Текст] / Б.В. Пинегин, Т.М. Андронова, М.И. Карсонова, P.M. Хаитов // Анестезиология и реаниматология. 1999.-№ 3.-С.61-67.

64. Попович, A.M. Иммунотерапия в онкологии [Текст] / A.M. Попович // Справочник по иммунотерапии для практического врача. - СПб: изд-во "Диалог", 2002.- С.335-352.

65. Резолюция IX Всероссийской научно-практической конференции «Гормонозависимые опухоли» (Санкт-Петербург, 1-3.10.2002 год) [Текст] // Вопросы онкологии.- 2003.- т.49, №2.- С.250-251.

66. Репина, М.А. Системная энзимотерапия в акушерстве и гинекологии. [Текст] / М.А. Репина // Санкт-Петербург, 2000. - с. 10-12.

, 289 ,

67. Рукавицын, O.A. Роль иммунотерапии в лечении больных заболеваниями системы крови [Текст] / O.A. Рукавицын // Вопросы онкологии. -2002. -№2. - С.86-192/ " ' ' '

68. Сакаева, Д.Д. Изменение компонента СЗ комплемента под влиянием полихимиотерапии у больных раком молочной железы [Текст] / Д.Д. Сакаева, O.A. Князева // Иммунология. - 2002. -№3. - С. 172-175.

69. Середа, В.В. Конформация, стабильность и цитотоксическая активность рекомбинантного иммунотоксина scfV4d5-6apHa3a, специфичного к с-егЬЬ2-экспрессирующим клеткам рака молочной железы [Текст] / В.В. Середа, А.П. Власов, Д.В. Шубенок [и соавт.] // Труды БГМУ. - 2008. - Т.З, 4.1. - С.105-113.

70. Серова, H.A. Этнические аспекты рака молочной железы в Казахстане [Текст] / H.A. Серова // III съезд онкологов и рентгенорадиологов Республики Казахстан.- Алматы, 1994.- С.63-65.

71. Сидоренко, Ю.С. Влияние новых методов химиотерапии на биологических средах организма на иммунный статус больных раком молочной железы [Текст] / Ю.С. Сидоренко, Е.Ю. Златник, Л.Ю. Владимирова, Г.И. Закора // Вопросы онкологии. - 2002. - №2. - С.202-206.

72. Синяков, А.Ф. Фитотерапия против рака. [Текст] / А.Ф. Синяков // М., 1997.- 448с.

73. Системная энзимотерапия. [Текст] / Под ред. В.И. Мазурова, A.M. Лила, Ю.В. Стернина. // Спб.: МобиДик, 1995.- 160 с.

74. Системная энзимотерапия. Теоретические основы, опыт клинического применения. [Текст] / В.В. Бережной, О.П. Борткевич, В.В. Братусь, A.M. Василенко, Б.М. Венцковский // Киев, 2000.- 320 с.

75. Соснина, A.B. Оценка реактивности лейкоцитов при аденокарциномах желудочно-кишечного тракта: автореф. дисс. к.м.н. [Текст] / A.B. Соснина - Новосибирск, 2010. - 22 с.

76. - Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ в 2007 [Текст] / под ред. М.И. Давыдова, Е.М.Аксель // Вестник РОНЦ им.

Н. Н. Блохина РАМН. - 2009.- т.20.- №3 (прил. 1).

- > 1

77. Стуконис, М.К. Эпидемиология и профилактика рака. [Текст] / М.К.

Стуконис // Вильнюс: Мокслас, 1984. - 162 с.

78. Танатова, З.А. Динамика иммунологических показателей у больных раком эндометрия при лечении их с применением препарата системной энзимотерапии вобэнзим [Текст] / З.А. Танатова // Сборник научных трудов «Современные аспекты онкологии и радиологии». - Алматы, 2002. - С.263-266.

79. Танатова, З.А. Особенности и повышение эффективности лечения злокачественных новообразований репродуктивной системы женщин в регионе Семипалатинского ядерного полигона: автореф. дисс. д.м.н. [Текст] / З.А. Танатова - Астана, 2007. - 44 с.

80. Тихова, C.JI. Возможность иммуномодуляции в процессе противоопухолевой терапии больных раком молочной железы [Текст] / С.Л. Тихова, Т.А. Федорова, Т.Н. Мальчикова, В.А. Семенченя // Маммология. -1995. -№3.- С.59.

81. Трапезников, H.H. Заболеваемость злокачественными новообразованиями и смертность от них населения стран СНГ в 1998 г. [Текст] / H.H. Трапезников, Е.М. Аксель // М.: РАМН. - 2000.- 270с.

82. Футисова, Л.И. Фагоцитарная активность свободных легочных макрофагов после гамма-облучения [Текст] / Л.И. Футисова // Медицинская радиология. - 2004. - №5. - С.74-76.

83. Хаитов, P.M. Иммунология. [Текст]/Р.М. Хаитов//М., 2011. - 528 с.

84. Цыб, А.Ф. Эпидемиологические аспекты радиационного канцерогенеза (научный обзор) [Текст] / А.Ф. Цыб, В.К. Иванов, А.П. Бирюков, В.А. Эфендиев //Радиация и риск: Бюллетень национального радиационно-эпидемиологического регистра.- М.:Обнинск,1995.-Вып.6.-79 с.

85. Черноусов, А.Ф. Иммунодефицит в хирургической гастроэнтерологии. [Текст] / А.Ф. Черноусов, Т.В. Хоробрых, Ф.П. Ветшев //Вестник хир. гастроэнтерологии. -2008.- №2.-С.40-46.

86. Чиссов, В.И. 'Современное состояние онкологии и перспективы ее

1

развития [Текст] / В.И. Чиссов // Российский онкологический журнал.- 1999.-№4.- С.50-54.

87. Чиссов, В.И. Злокачественные новообразования в России в 1980-1995 гг. [Текст] / В.И. Чиссов, В.В. Старинский, JIB. Ременник // М, 1998. - С. 132153.

88. Чухриенко, Н.Д. Аллергология и иммунология. [Текст] / Н.Д. Чухриенко // М., 2003.-112с.

89. Шалимов, С.А. Эпидемиологические аспекты рака на Украине [Текст] / С.А. Шалимов // Мат. 2-го съезда онкологов стран СНГ с международным участием.- Киев, 2000.- С.35-39.

90. Шаповал, Е.В. Роль химиотерапии в лечении раннего рака молочной железы [Текст]/ Е.В. Шаповал // Медицинские новости. - 2009. - №9. - С. 3-5.

91. Amedei, A. Novel immunotherapeutic strategies of gastric cancer treatment [Text] / A. Amedei, M. Benagiano, C. Delia Bella [et al.] // J. Biomed Biotechnol. 2011,- 2011:437348.

92. Anagnostopoulos, G.K. Disseminated colon cancer with severe peripheral blood eosinophilia and elevated serum levels of interleukine-2, interleukine-3, interleukine-5, and GM-CSF [Text] / G.K. Anagnostopoulos, G.H. Sakorafas, P. Kostopoulos [et al.] // J. Surg. Oncol. - 2005.- Vol.89(4).-P.273-275.

93. Antoni, P.A. CD4+CD25+ T regulatory cells, immunotherapy of cancer, and interleukin-2 [Text] / P.A. Antoni, N.P. Restifo // J. Immunother.- 2005. -Vol.28.-P.120-128.

94. Antony, G.K. Interleukin 2 in cancer therapy [Text] / G.K. Antony, A.Z. Dudek // Curr Med. Chem. - 2010.-Vol.l7(29).-P.3297-3302.

95. Anttila, A. Effects of organized screening on cervical cancer incidence and mortality in Finland, 1963-1995. Recent increase in cervical cancer incidence

[Text] / A. Anttila, E. Pukkala, B. Soderman [et al.] // Int.J.Cancer.-1999.-Vol.83.-P.59-65.

96. Ara, T. Interleukin-6 in bone metastasis and cancer progression [Text] / T. Ara, Y.A. Declerck // Eur. J. Cancer. - 2010,- Vol.46(7).-P.1223-1231.

97. Arnold, M. Cancer risk diversity in non-western migrants to Europe: An overview of the literature [Text] / M. Arnold, O. Razum, J.W. Coebergh // Eur. J. Cancer. -2010.-Vol.46(14).-P.2647-2659.

98. Bacha, P. Pharmacokinetics of the recombinant fusion protein DAB486IL-2 in animal models [Text] / P. Bacha, S. Forte, N. Kassam [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol. -I990.-Vol.26(6).-P.409-414.

99. Balkwill F. Timeline: Tumour necrosis factor and cancer [Text] / F. Balkwill //Nature Reviews Cancer.- 2009. - Vol. 9.- P.361-371.

100. Banerjee, D.K. Expansion of FOXP3high regulatory T cells by human dendritic cells (DCs) in vitro and after injection of cytokine-matured DCs in myeloma patients. [Text] / D.K. Banerjee, M.V. Dhodapkar, E. Matayeva [et al.] // Blood. - 2006.- Vol. 108.-P.2655-2661.

101. Bast, R.C. Jr. Status of tumor markers in ovarian cancer screening [Text] / R.C. Bast //J. Clin Oncol.- 2003.- Vol.21.-P.200-205.

102. Bellati, F. Complete remission of ovarian cancer induced intractable malignant ascites with intraperitoneal bevacizumab. Immunological observations and a literature review [Text] / F. Bellati, C. Napoletano, I. Ruscito [et al.] // Invest New Drugs. -2010.- Vol.28(6).-P.887-894.

103. Bellati, F. Immunology of gynecologic neoplasms: analysis of the prognostic significance of the immune status [Text] / F. Bellati, V. Visconti, C. Napoletano [et al.] // Curr Cancer Drug Targets.- 2009.- Vol.9(4).-P.541-565.

104. Bellone, G. Cooperative induction of a tolerogenic dendritic cell phenotype by cytokines secreted by carcinoma cells [Text] / G. Bellone, A. Carbone, C. Smirne [et al.] // J. Immunol.- 2006.-Vol.l77.P.3448-3460.

105. Bellone, S. Overexpression of epidermal growth factor type-1 receptor (EGF-R1) in cervical cancer: implications for Cetuximab-mediated therapy in

V- 293 ,

recurrent/metastatic disease [Text] / S. Bellone, G. Frera, G. Landolfi [et al.] // Gynecol. Oncol. -2OO7.-V0I.IO6.-P.513-520.

106. Ben-Arye, E. Attitudes toward integration of complementary and alternative medicine in primary care: perspectives of patients, physicians and complementary practitioners [Text] / E. Ben-Arye, M. Frenkel, A. Klein, M. Scharf // Patient Educ. Couns.- 2008.- Vol.70(3).-P.395-402.

107. Ben-Porath, I. An embryonic stem cell-like gene expression signature in poorly differentiated aggressive human tumors. [Text] / I. Ben-Porath, M.W. Thomson, V.J. Carey, R. Ge, G.W. Bell [et al.]// Nat Genet. - 2008.-Vol.40.-P.499-507.

108. Bergmann, L. Cytokines in cancer therapy. [Text] / L. Bergmann, P.S. Mitron (eds.). //Contrib. Oncol. Basel, Karger. -1994.-Vol. 46.-P.1-10.

109. Beuth, J. Evidence-based complementary oncology: innovative approaches to optimise standard therapy strategies [Text] / J. Beuth // Anticancer Res. - 2010.- Vol.30(5).-P. 1767-1771.

110. Beuth, J. Proteolytic enzyme therapy in evidence-based complementary oncology: fact or fiction? [Text] / J. Beuth // Integr. Cancer Ther.- 2008.-Vol.7(4).-P.311-316.

111. Beuth, J. Impact of complementary enzyme application on the postoperative treatment results of breast cancer patients. Results of an epidemiological multicenter cohort study. [Text] / J. Beuth, J. Beuth, B. Ost, A. Pakdaman, E. Rethfeldt, P.R. Bock, J. Hanisch, B. Schneider // Cancer Chemother. Pharmacol. - 200l.-Vol.S47.-P.38-44.

112. Bhardwaj, N. Harnessing the immune system to treat cancer [Text] / N.Bhardwaj //J. Clin. Invest.- 2007.-Vol.l 17(5).-P.l 130-1136.

113. Biggerstaff, J.P. Soluble fibrin inhibits lymphocyte adherence and cytotoxicity against tumor cells: implications for cancer metastasis and immunotherapy [Text] / J.P. Biggerstaff, B. Weidow, J. Dexheimer, G. Warnes, J. Vidosh, S. Patel, M. Newman, P. Patel // Clin. Appl. Thromb. Hemost.- 2008.-Vol.l4(2).-P. 193-202.

114. Bonanno, G. Thymoglobulin, interferon-y and interleukin-2 efficiently

< . <

expand cytokine-induced killer (CIK) cells in clinical-grade cultures [Text] / G. Bonanno, P. Iudicone, A. Mariotti [et al.] // Cancer Res.- 2007.-Vol.67(15).-P.7487-7494.

115. Boon, T. Human tumors antigens recognized by T-lymphocytes [Text] / T. Boon, van Der P. Bruggen // J. Experimental Medicine. - 1996. - Vol.8. - P.651-657.

116. Booy, E.P. Monoclonal and bispecific antibodies as novel therapeutics [Text] / E.P. Booy, D. Johar, S. Maddika [et al.] // Arch Immunol. Ther. Exp. (Warsz). - 2006.- Vol.54(2).-P.85-101.

117. Bremnes, R.M. The role of tumor-infiltrating immune cells and chronic inflammation at the tumor site on cancer development, progression, and prognosis: emphasis on non-small cell lung cancer [Text] / R.M. Bremnes, K. Al-Shibli, T. Donnem [et al.] // J. Thorac. Oncol. - 201 l.-Vol.6(4).-P.824-833.

118. Butts, C. Updated survival analysis in patients with stage IIIB or IV non-small-cell lung cancer receiving BLP25 liposome vaccine (L-BLP25): phase IIB randomized, multicenter, open-label trial [Text] / C. Butts, A. Maksymiuk, G. Goss [et al.] // J. Cancer Res. Clin. Oncol.- 2011.- Vol. 137(9).-P. 1337-1342.

119. Camara, G.N. Prevalence of human papillomavirus types in women with pre-neoplastic and neoplastic cervical lesions in the Federal District of Brazil [Text] / G.N. Camara, D.M. Cerqueira [et al.] // Mem Inst. Oswaldo Cruz. -2003.- Vol.98(7).-P.879-883.

120. Campbell, C.L. Interleukin-11 Receptor Expression in Primary Ovarian Carcinomas [Text] / C.L. Campbell, R. Guardiani, C. Ollari [et al.] // Gynecologic Oncology.- 2001.-Vol. 80(2).- P.121-127.

121. Castagna, R. Nitroxide radical TEMPO reduces ozone-induced chemokine IL-8 production in lung epithelial cells [Text] / R. Castagna, P.A. Davis, V.T. Vasu, K. Soucek, C.E. Cross, L. Greci, G. Valacchi // Toxicol. In. Vitro. -2009,-Vol.23(3).-P.365-370.

122. Catalona, W.J. Lymhpocyte reactivity in cancer patients: Correlation with tumor histilogy and clinical stage [Text] / W.J. Catalona, W.F. Sample, P.B. Chretien // Cancer. - 2003. - Vol. 31. - P.65-71,-" ' ' ^ :

123. Cedres, S. Serum tumor markers CEA, CYFRA21-1, and CA-125 are associated with worse prognosis in advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC) [Text] / S. Cedres, I. Nunez, M. Longo [et al.] // Clin. Lung. Cancer. - 2011.-Vol.l2(3).-P. 172-179.

124. Chen, H.C. Induction of metastatic cancer stem cells from the NK/LAK-resistant floating, but not adherent, subset of the UP-LN1 carcinoma cell line by IFN-y [Text] / H.C. Chen, A.S. Chou, Y.C. Liu [et al] // Lab. Invest. -2011.- Vol. 91(20).-P.1502-1513.

125. Chen, X. The phenotypic and functional consequences of tumour necrosis factor receptor type 2 expression on CD4(+) FoxP3(+) regulatory T cells [Text] / X. Chen, J.J. Oppenheim // Immunology. -2011.- Vol. 133(4).-P.426-433.

126. Chiriva-Internati, M. Sperm protein 17: clinical relevance of a cancer/testis antigen, from contraception to cancer immunotherapy, and beyond [Text] / M. Chiriva-Internati // Int. Rev. Immunol.-201 l.-Vol.30(2-3).-P.138-149.

127. Clement, J.M. The high-dose aldesleukin (IL-2) "select" trial: a trial designed to prospectively validate predictive models of response to high-dose IL-2 treatment in patients with metastatic renal cell carcinoma [Text] / J.M. Clement, D.F. McDermott // Clin. Genitourin Cancer.- 2009.- Vol.7(2).-P.7-9.

128. Curiel, T.J. Tregs and rethinking cancer immunotherapy. [Text] / T.J. Curiel // J.Clin Invest. -2007.- Vol.117.-P.1167-1174.

129. Curti, B.D. Interleukin-1 in the treatment of cancer [Text] / B.D.Curti, J.W. Smith//Pharmacol. Ther.- 1995.-Vol.65(3).-P.291-302.

130. Cuzick, J. Long-term cervical cancer prevention strategies across the globe [Text] / J.Cuzick // Gynecol. Oncol. -2010.- Vol.117(2 Suppl).-P.l 1-14.

131. Cuzick, J. A ease control study of cervix cancer in Singapore [Text] / J. Cuzick, B.D. Stavola, D.Mc Cance [et al.] // Brit J.Cancer.- 1999.- Vol.60.- №2,-P.238-243.

132. Davidson, E.J. Immunological and clinical responses in women with vulval intraepithelial neoplasia vaccinated with a vaccinia virus encoding human papillomavirus 16/18 oncoproteins [Text] / E.J. Davidson, C.M. Boswell, P. Sehr [et al.] // Cancer Res. -2003.-Vol.63.-P.6032-6041.

133. Derin, D. Serum IL-8 and IL-12 levels in breast cancer [Text] / D. Derin, H.O. Soydinc, N. Guney [et al.] // Med. Oncol.- 2007.-Vol.24(2).-P.163-168.

134. Diepold, M. Performance of Interleukin-6 and Interleukin-8 serum levels in pediatric oncology patients with neutropenia and fever for the assessment of low-risk [Text] / M. Diepold, P. Noellke, U. Duffner // BMC Infect Dis.- 2008,- Vol.6.-P.8-28.

135. Dillman, R.O. Cancer immunotherapy [Text] / R.O. Dillman // Cancer Biother. Radiopharm.- 2011.- Vol.26(l).-P.61-64.

136. Dillman, R.O. Should high-dose interleukin-2 still be the preferred treatment for patients with metastatic renal cell cancer? [Text] / R.O. Dillman, N.M. Barth, L.A. Vander Molen [et al.] // Cancer Biother. Radiopharm.-2011.- Vol.26(3).-P.273-277.

137. Duluc, D. Interferon-gamma reverses the immunosuppressive and protumoral properties and prevents the generation of human tumor-associated macrophages [Text] / D. Duluc, M. Corvaisier, S. Blanchard et al. // Int. J. Cancer. 2009. -Vol. 125.-P.367-373.

138. Dunham, B. Conditions and features of functional links of immunity in cancer [Text] / B. Dunham, H. Hectman, C. Valeri, D. Sherphro // Microcirculat. Endotelium Lymphatice.- 1994. - Vol.1. - P.465-489.

139. Edwards, D. Cancer registries—future development and uses in Britain [Text] / D. Edwards, J. Bell // Public Health Med. -2000,- Vol.22(2).-P.216-219.

140. Evans, H.G. Optimal induction of T helper 17 cells in humans requires T cell receptor ligation in the context of Toll-like receptor-activated monocytes. [Text] / H.G. Evans, T. Suddason, I. Jackson [et al.] // Proc Natl. Acad. Sei. USA.- 2007.-Vol.104.-P. 17034-17039.

141. Federica, C. Regulatory T cells exert checks and balances on self tolerance and autoimmunity [Text] / C. Federica, K. Wing, S. Sakaguchi // Nat. Immunol. -2010.-Vol.ll.-P.7-13.

142. Felsher, D.W. Cancer revoked: Oncogenes as therapeutic targets. [Text] / D.W. Felsher //Nat. Rev. Cancer.-2003.-Vol.3.-P.375-380.

143. Finn, O.J. Immuno-oncology: understanding' the function and dysfunction of the immune system in cancer [Text] / O.J. Finn // Ann Oncol.- 2012.-Vol.23.-Suppl 8. - P.6-9.

144. FitzGerald, D.J. Recombinant immunotoxins for treating cancer [Text] / D.J. FitzGerald, R. Kreitman, W. Wilson [et al.]// Int. J. Med. Microbiol.- 2004,-Vol.293(7-8).-P.577-582.

145. Flecken, T. Immunobiology of hepatocellular carcinoma [Text] / T. Flecken, H.C. Spangenberg, R. Thimme // Langenbecks Arch Surg.-2012. -Vol.397(5).-P.673-680.

146. Forouzanfar, M.H. Breast and cervical cancer in 187 countries between 1980 and 2010: a systematic analysis [Text] / M.H. Forouzanfar, K.J. Foreman, A.M. Delossantos [et al] // Lancet. - 2011.-Vol.378(9801).-P. 1461-1484.

147. Franco, O.E. Cancer associated fibroblasts in cancer pathogenesis [Text] / O.E. Franco, A.K. Shaw, D.W. Strand, S.W. Hayward // Semin. Cell Dev. Biol.-2010.- Vol.21(l).-P.33-39.

148. Freitas, A.A. The complex analysis of immune interaction between cancer cells and macroorganism [Text] / A.A. Freitas, B. Rocha // Annu.Reviuve Immunology. -2000. - Vol.18. -P.83-111.

149. Fujiwara, T. Results of surgery for a compound adrenal tumor consisting of pheochromocytoma and ganglioneuroblastoma in an adult: 5-year follow-up [Text] / T. Fujiwara, M. Kawamura, S. Sasou, K. Hiramori // Intern Med.- 2000.-Vol.39(l).-P.58-62.

150. Gavalas, N.G. Immune response in ovarian cancer: how is the immune system involved in prognosis and therapy: potential for treatment utilization [Text] /

N.G. Gavalas, A. Karadimou, M.A. Dimopoulos, A. Bamias // Cancer Res. -2007.-Vol.67(l).-P.354-361.

151. Gold, J.E. Adoptive transfer of ex vivo-activated memory T-cell subsets with cyclophosphamide provides effective tumor-specific chemoimmunotherapy of advanced metastatic murine melanoma and carcinoma [Text] / J.E. Gold, D.T. Zachary, M.E. Osband // Internat. J. Cancer. - 1995. - Vol.61(4).-P.580-586.

152. Gonzalez-Angulo, A.M. Overview of resistance .to systemic therapy in patients with breast cancer. [Text] / A.M. Gonzalez-Angulo, F. Morales-Vasquez, G.N. Hortobagyi // Adv. Exp. Med. Biol. - 2007. - Vol.608.-P.l-22.

153. Gorin, M.A. Protein kinase C epsilon: an oncogene and emerging tumor biomarker [Text] / M.A. Gorin // Mol. Cancer.- 2009.-Vol.8.P.9.

154. Green, D.S. Topical imiquimod and intralesional interleukin-2 increase activated lymphocytes and restore the Thl/Th2 balance in patients with metastatic melanoma [Text] / D.S. Green, A.G. Dalgleish , N. Belonwu [et al.] // Br. J. Dermatol. - 2008. - Vol.l59(3).-P.606-614.

155. Grem, J.L. Adjuvant treatment of node-positive colon carcinoma with levamisole and 5-fluorouracil [Text] / J.L. Grem // Oncology (Williston Park).-1991.-Vol.5(3).P.63-70, 73.

156. Grivennikov, S.I. Immunity, inflammation and cancer [Text] / S.I. Grivennikov, F.R. Greten, M. Karin // Cell.- 2010.-Vol.l40(6).-P.883-899.

157. Grupp, S.A. Adoptive cellular therapy [Text] / S.A. Grupp, C.H. June // Curr Top Microbiol. Immunol. -201 l.-Vol.344.-P.149-172.

158. Hanish, M. Results of retrolective study of clinical course, complications and prognosis of breast cancer patients with or without enzyme therapy in 1990-1997 [Text] / M. Hanish // Weiner klinische Wochenschrift. - 1999. - №9. - P.417-426.

159. Harada, K. Long-term complete response to very-low-dose interleukin-2 therapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: report of two cases [Text] / K. Harada, H. Miyake, T. Kurahashi, M. Fujisawa // Clin. Exp. Nephrol. - 2011.-Vol. 15(6).-P.966-969.

160. Hashiguchi, Y. Alteration of cell cycle regulators correlates with survival in epithelial ovarian cancer patients [Text] / Y. Hashiguchi, H.Tsuda, T. Inoue, S. Nishimura, T. Suzuki // Clin. Dev. Immunol. -2010.-2010:791603.

161. Hdeib, A. Targeted radioimmunotherapy: the role of 131I-chTNT-l/B mAb (Cotara) for treatment of high-grade gliomas [Text] / A. Hdeib, A. Sloan // Future Oncol.- 2012.-Vol.8(6).-P.659-669.

162. Heper, Y. Evaluation of serum C-reactive protein, procalcitonin, tumor necrosis factor alpha, and interleukin-10 levels as diagnostic and prognostic parameters in patients with community-acquired sepsis, severe sepsis, and septic shock [Text] / Y. Heper, E. Akalin, R.Mistik [et al.] // Gynecol. 0ncol.-2008.-Vol.l08(2).-P.415-420.

163. Hickey, M. Breast cancer in young women and its impact on reproductive function [Text] / M. Hickey, M. Peate, C.M. Saunders, M. Friedlander // Breast Cancer Res. Treat. - 2009.-Vol.ll6(2).-P.215-223.

164. Hitt E. Cancer in the Americas [Text] / E. Hitt // Lancet Oncol. - 2003. -Vol.4. -№1. - P.9.

165. Hogben, R.K. Screening for breast cancer in England: a review [Text] / R.K. Hogben // Curr. Opin Obstet Gynecol. - 2008.-Vol.20(6).-P.545-549.

166. Homma, S. Cancer immunotherapy using dendritic/tumour-fusion vaccine induces elevation of serum anti-nuclear antibody with better clinical responses [Text] / S. Homma, Y. Sagawa, M. Ito [et al.] // Clin. Exp. Immunol.- 2006.-Vol.144.-P.41-47.

167. Hu, D. Immunoglobulin expression and its biological significance in cancer cells [Text] / D. Hu, H. Zheng, H. Liu, M. Li, W. Ren [et al.] // Cell Mol. Immunol. - 2008. - Vol.5(5).-P.319-324.

168. Huang, W.L. Signal transducer and activator of transcription 3 activation up-regulates interleukin-6 autocrine production: a biochemical and genetic study of established cancer cell lines and clinical isolated human cancer cells [Text] / W.L. Huang, H.H. Yeh, C. C. Lin, W.W. Lai, J.Y. Chang, W.T. Chang, W.C. Su // Mol. Cancer.- 2010.-Vol. 9.-P.309.

169. Hung, C.F. Vaccinia virus preferentially infects and controls human and murine ovarian tumors in mice. [Text] / C.F. Hung, Y.C. Tsai, L. He [et al.] // Gene Ther.- 2007.-Vol. 14.-P.20-29 ;

170. Hurwitz, A.A. Immune suppression in the tumor microenvironment: a role for dendritic cell-mediated tolerization of T cells [Text] / A.A. Hurwitz, S.K. Watkins // Cancer Immunol. Immunother.-2012. - Vol.61(2).-P.289-293.

171. Huval, W. Functional activity of lymphocytes [Text] 7 W. Huval, B. Dunham, S. Lescuk // Surgery. - 1993. - Vol.94. - P.259-266.

172. Ibeanu, O.A. Molecular pathogenesis of cervical cancer [Text] / O.A. Ibeanu // Cancer Biol. Ther. -201 l.-VoLl l(3).P.295-306.

173. Imai, H. Depletion of CD4+CD25+ regulatory T cells enhances interelukin-2-induced antitumor immunity in a mouse model of colon adenocarcinoma. [Text] / H. Imai, M. Saio, K. Nonaka [et al.] // Cancer Sei. -2007.-Vol.98.-P.416-423.

174. Introna, M. Rapid and massive expansion of cord blood-derived cytokine-induced killer cells: an innovative proposal for the treatment of leukemia relapse after cord blood transplantation. [Text] / M. Introna, M. Franceschetti, A.Ciocca [et al.] // Bone Marrow Transplantation.-2006.-Vol.38(9).-P.621-627.

175. Jenq, R.R. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: individualized stem cell and immune therapy of cancer [Text] / R.R Jenq, van den M.R. Brink//Nat. Rev.Cancer.-2010.-Vol.l0(3).-P.213-221.

176. Jensen-Jarolim, E. Cancer vaccines inducing antibody production: more pros than cons [Text] / E. Jensen-Jarolim, J. Singer // Expert Rev.Vaccines.- 2011.-Vol.l0(9).-P. 1281-1289.

177. Jing, W. Depletion of CD4 T cells enhances immunotherapy for neuroblastoma after syngeneic HSCT but compromises development of antitumor immune memory [Text] / W. Jing, J.A, Gershan, B.D. Johnson // Blood. -2009.- Vol. 30.-P. 4449-4457.

178. Johnston, S.R. Ovarian cancer: review of the National Institute for Clinical Excellence (NICE) guidance recommendations [Text] / S.R. Johnston // Cancer Invest.-2004.-Vol.22(5).

179. Kachuri, L. Committee on Canadian Cancer Statistics. Cancer incidence, mortality and survival trends in Canada, 1970-2007 [Text] / L. Kachuri, P. De, L.F. Ellison, R. Semenciw // Chronic Dis. Inj. Can.- 2012.-Vol.33(2).-P.69-80.

180. Kandalaft, L.E. Immunotherapy for ovarian cancer: what's next? [Text] / L.E. Kandalaft, D.J. Powell, N. Singh, G. Coukos // Int. Rev. Immunol.- 2011,-Vol.30(2-3).-P.71-86.

181. Kang, T.H. Epigallocatechin-3-gallate enhances CD8+ T cell-mediated antitumor immunity induced by DNA vaccination. [Text] / T.H. Kang, J.H. Lee, C.K. Song [et al.] // Cancer Res. -2007.-Vol.67.-P.802-811.

182. Katakura, T. CCL17 and IL-10 as effectors that enable alternatively activated macrophages to inhibit the generation of classically activated macrophages [Text] / T. Katakura, M. Miyazaki, M. Kobayashi, D.N. Herndon, F. Suzuki // J. Immunol. - 2004.-Vol. 172.-P. 1407-1413.

183. Kato, M. Lymphokine-activated killer cell therapy combined with highdose glucocorticoid showed clinical efficacy towards advanced lung carcinoma [Text] / M. Kato, S. Goto, G. Soma // Anticancer Res.-2010.- Vol.30(8).-P.3125-3128.

184. Kerridge, I.H. Ethical and legal issues at the interface of complementary and conventional medicine [Text] / I.H. Kerridge, J.R. McPhee // Med J. Aust. -2004.-Vol. 2.-P. 164-166.

185. Kiessling, S. Functional expression of the interleukin-11 receptor alpha-chain and evidence of antiapoptotic effects in human colonic epithelial cells [Text] / S. Kiessling, G. Muller-Newen, S.N. Leeb [et al.] // J. Biol. Chem. -2004,-Vol.l2;279(l 1).-P.10304-10315.

186. Kimmelman, A.C. The dynamic nature of autophagy in cancer [Text] / A.C. Kimmelman // Genes Dev.- 201 l.-Vol.25(19).-P.1999-2010.

187. Kimura, H. Postsurgical adjuvant immunotherapy against primary non-small cell lung cancer [Text] / H. Kimura, N. Iwai, M.,'Suzuki, Y. Takahashi // J. Japan Surg. Soc.-1998.- Vol.99(5).-P.279-284. < -

188. Kluwer Academic Publishers. The Role of Interleukin-2 in the treatment of cancer patients. Future prospects for Interleukin-2 therapy. [Text] / Franks C.R., Palmer P.A.; Wagstaff J. (ed.).- 1995. -P.169-185.

189. Kos, F.J. Requirement for natural killer cells in the induction of cytotoxic T cells [Text] / F.J. Kos, F.T. Engleman // Immunology. - 1995. - №155. - P.578-584.

190. Koutlaki, N. Epidemiology of cervical neoplasias [Text] / N. Koutlaki, G. Galazios, V. Libenis, P. Skafuda [et al.] // Abstr. 6th Inh.Confer. Anticancer Res.-Kalithea.- 1998.-№ 6.-P.4901-4902.

191. Kovacs, E. The serum levels of IL-12 and IL-16 in cancer patients. Relation to the tumour stage and previous therapy [Text] / E. Kovacs // Biomed Pharmacother.- 2001.-Vol.55(2).-P.l 11-116.

192. Kryczek, I. Relationship between B7-H4, regulatory T cells, and patient outcome in human ovarian carcinoma. [Text] / I. Kryczek, S.Wei, G. Zhu [et al.] // Cancer Res. -2007.-Vol.67.-P.8900-8905.

193. Ku, C.C. Control of homeostasis of CD8+ memory T cells by opposing cytokines [Text] / C.C. Ku, M. Murakami, A. Sakamoto [et al.] // Science. - 2000. -Vol. 288.-P. 675-678.

194. Kuramitsu, Y. Mechanisms of enhanced accumulation of transferred LAK cells into tumor sites after chemotherahy [Text] / Y. Kuramitsu // Hokkaido J. Med Sci.-l 995.-Vol.70(3).-P.507-517.

195. Law, T.M. Phase III randomized trial of interleukin-2 with or without lymphokine-activated killer cells in the treatment of patients with advanced renal cell carcinoma [Text] / T.M. Law, R.J. Motzer, M. Mazumdar [et al.] // Cancer. -1995.-Vol.76(5).-P.824-832,

196. Lee Hong-Hsin. Epidemiologie characteristics and multiple risk factors of stomach cancer in Taiwan [Text] / Lee Hong-Hsin, Wu Hain-Ying, Chiang Ya Chien

[et al] // Anticancer. Res. - 1990.- Vol.10.- № 4.- P.875-887.

• *

197. Lee, R.K. Perforin, Fas ligand and tumor necrosis factor are the major cytotoxic molecules used by lymphokine-activated killer cells [Text] / R.K. Lee, J. Spielman, D.Y. Zhao [et al.]// J. Immunol. -1996. - Vol.l57(5).-P.1919-1925.

198. Leemhuis, T. A phase I trial of autologous cytokine-induced killer cells for the treatment of relapsed Hodgkin disease and non-Hodgkin lymphoma [Text] / T. Leemhuis, S. Wells, C. Scheffold et al. // Biol. Blood Marrow Transplant. - 2005,-Vol.ll(3).-P.181-187.

199. Leffers, N. Antigen-specific active immunotherapy for ovarian cancer. [Text] / N. Leffers, T. Daemen, W. Helfrich [et al.] // Cochrane Database of Systematic Reviews.- 2010.- Issue 1. Art. No.: CD007287.

200. Leipner, J. Systemic enzyme therapy in oncology: effect and mode of action [Text] / J. Leipner, R. Sailer // Drugs. - 2000.-Vol.59(4).-P.769-780.

201. Leipner, J. Enzyme therapy - from the first observations to the current explanatory models [Text] / J. Leipner, R. Sailer // Dtsch Med Wochenschr.- 2008.-Vol.l33.-P.300-301.

202. Lesterhuis, W.J. Cancer immunotherapy - revisited [Text] / W.J. Lesterhuis, J.B. Haanen, C.J. Punt // Nat. Rev. Drug Discov.-2011.-Vol.1; 10(8). -P.591-600.

203. Levy, A. Radiation therapy and immunotherapy: Implications for a combined cancer treatment [Text] / A. Levy, C. Chargari, M. Cheminant, N. Simon, C. Bourgier, E. Deutsch // Crit. Rev. Oncol Hematol.-2012.-Vol.l.-P.175-178.

204. Levy, E.M. Natural killer cells in human cancer: from biological functions to clinical applications [Text] / E.M. Levy, M.P. Roberti, J. Mordoh // J. Biomed Biotechnol. - 201 l.-Vol.l30(2).-P.465-475.

205. Li, M. Mesothelin: A malignant factor and a novel therapeutic vaccine target for pancreatic cancer [Text] / M. Li, U. Bharadwaj, R. Zhang [et al.] // J. Surg. Res. - 2007.-Vol. 137.-P. 194.

206. Linn, Y.C. Cytokine-induced killer cells: NK-like T cells with cytotolytic specificity against leukemia [Text] / Y.C. Linn, K.M. Hui // Leuk Lymphoma. -2003. - Vol.44(9).- P.1457-1462.

207. Linn, Y.C. Cytokine-induced NK-like T cells: from bench to bedside [Text] / Y.C. Linn, K.M. Hui // Hum. Pathol. - 2004.- Vol.35(2).-P.165-175.

208. Linn, Y.C. In vivo trafficking and survival of cytokine-induced killer cells resulting in minimal GVHD with retention of antitumor activity. [Text] / Y.C. Linn, K.M. Hui, R. Nishimura, J. Baker, A. Beilhack [et al.] //Blood.-2008.- Vol.112(6).-P.2563-2574.

209. Linnemann, C. T-cell receptor gene therapy: critical parameters for clinical success [Text] / C. Linnemann, T.N. Schumacher, G.M. Bendle.// J. Invest. Dermatol.- 2011 .-Vol. 131 (9).-P. 1806-1816.

210. Liszewski, M.K. Control of the immunity system [Text] / M.K. Liszewski, T.C. Farries, D.M. Lublin // Advances in Immunology. - 2007. - № 61. - P.201-283.

211. Liu, L. Association between TNF-a polymorphisms and cervical cancer risk: a meta-analysis [Text] / L. Liu, X.Yang, X.Chen [et al.] // Mol. Biol. Rep. -2011,- Vol.39(3).- P.2683-2688.

212. Lukac, J. Natural killer cell activity, phagocytosis, and number of peripheral blood cells in breast cancer patients treated with tamoxifen [Text] / J. Lukac, Z. Kusic, D. Kordic [et al.] // Breast Cancer Res Treat.- 1994.- Vol.29(3).-P.279-285.

213. Lunsford, L.D. Integrative medicine in hematology/oncology: benefits, ethical considerations, and controversies [Text] / L.D. Lunsford, J.C. Flickinger, D. Larson // Hematology Am Soc. Hematol. Educ Program.-2005.- P.491-497.

214. Maeba, J. A DNA vaccine encoding a single-chain trimer of HLA-A2 linked to human mesothelin peptide generates anti-tumor effects against human mesothelin-expressing tumors [Text] / J. Maeba, S.I. Lee, F. Paraskevas, C.F.Hung, R. Calizo, Y.C. Tsai, L. He, T.C. Wu // Vaccine. - 2007.- Vol.25.-P.127-135.

*

215. Malaguarnera, L. The role of immunity in elderly cancer [Text] / L. Malaguarnera, E. Cristaldi, M. Malaguarnera // Crit Rev. Oncol. Hematol.- 2010.-Vol.74(l).-P.40-60.

216. Manabe, A. Phagocytosis of fungi in the peripheral blood neutrophils of two children with cancer during treatment with fluconazole [Text] / A. Manabe, Y.

Ebihara, A. Saito [et al.] //Rinsho Ketsueki.- 1997.- Vol.38(8).-P.669-673.

<

217. Mancini, G. Characterization of Ig molecules carrying the AB9 allotypic specificity in rabbits [Text] / G. Mancini // Prog. Immunobiol. Standarts. - 1990. -P.45-50.

218. Mandapathil, M. Targeting human inducible regulatory T cells (Trl) in patients with cancer: blocking of adenosine-prostaglandin E2 cooperation. [Text] / M. Mandapathil, T.L.Whiteside // Expert Opin Biol. Ther. - 2011. - Vol.11(9).-P.1203-1214.

219. Mantovani, A. Role of tumor-associated macrophages in tumor progression and invasion [Text] / A. Mantovani, T. Schioppa, C. Porta, Allavena P., A. Sica // Cancer Metastasis Rev. - 2006.- Vol.25(3).-P.315-322.

220. Mantovani, A. Macrophages, innate immunity and cancer: balance, tolerance, and diversity [Text] / A. Mantovani, A. Sica // Curr Opin Immunol.- 2010.-Vol.22(2).-P.231-237.

221. Margolin, K. A. Interleukin-2 in the treatment of renal cancer [Text] / KA. Margolin // Semin. Oncol. - 2000. - Vol.27(2).-P. 194-203.

222. Matsuzaki, J. Recognition of naturally processed and ovarian cancer reactive CD8+ T cell epitopes within a promiscuous HLA class II T-helper region of NY-ESO-1. [Text] / J. Matsuzaki, I. Luescher [et al.] //Cancer Immunol. Immunother.- 2008.- Vol.57.-P.l 185-1195.

223. Maurice, J. Tiers monde: le cancer flambe [Text] / J. Maurice // J.Int.med.- 1992.-№1.-P.41-43.

224. McCracken, M. Cancer incidence, mortality, and associated risk factors among Asian Americans of Chinese, Filipino, Vietnamese, Korean, and Japanese

ethnicities. [Text] / M. McCracken, M. Olsen, M.S. Chen [et al.] // CA Cancer J. Clin. - 2007.- Vol.57(4).-P. 190-205.

225. Melichar, B. Neopterin as an indicator of immune activation and prognosis in patients with gynecological malignancies [Text] / B. Melichar, D. Solichovä, R.S. Freedman // Int. J. Gynecol Cancer. 2006.-Vol.l6(l).- P.240-252.

226. Melief, C.J.M. Peptide based cancer vaccination [Text] / C.J.M. Melief, R. Offringa, R.E.M. Toes, W.M. Kast // Curr. Opinion Immunology. - 1999 - №8. -P.651-657.

227. Mitomu, Kioi Expression and Targeting of Interleukin-4 Receptor for Primary and Advanced Ovarian Cancer Therapy [Text] / Kioi Mitomu, Takahashi Satoru, Kawakami Mariko // Cancer Res. -2005.- Vol. 65(18).- P.8388-8396.

228. Mocarska, A. Epidemiology and risk factors of the cervical squamous cell carcinoma [Text] / A. Mocarska, E. Staroslawska, I. Zelazowska-Cieslinska, M. Losicki, D. Stasiewicz, D. Kieszko, F. Burdan.// Pol. Merkur. Lekarski.- 2012.-Vol. 33(194).-P.101-106.

229. Moiseyenko, V. Cell technologies in immunotherapy of cancer [Text] / V. Moiseyenko, E. Imyanitov, A. Danilova [et al.] // Adv.Exp.Med.Biol.-2007.-Vol.601.-P.387-393.

230. Monjazeb, A.M. The role of antigen-specific and non-specific immunotherapy in the treatment of cancer [Text] / A.M. Monjazeb, H.H. Hsiao, G.D. Sckisel, W.J. Murphy // J. Immunotoxicol.- 2012.- Vol.9(3).-P.248-258.

231. Morre, M. Interleukin-7 and immune reconstitution in cancer patients: a new paradigm for dramatically increasing overall survival [Text] / M. Morre, S. Beq // Target Oncol.- 2012.- Vol.7(l).-P.55-68.

232. Murala, S. Current status of immunotherapy for the treatment of lung cancer [Text] / S. Murala, V. Alii, D. Kreisel [et al.] // J. Thorac Dis.-2010.-Vol.2(4).-P.237-244.

233. Muthuswamy, R. Ability of mature dendritic cells to interact with regulatory T cells is imprinted during maturation. [Text] / R. Muthuswamy, J. Urban, J.J. Lee [et al.] // Cancer Res.- 2008.- Vol.68.-P.5972-5978.

' • "307

234. Nemunaitis, J., Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor gene-modified autologous tumor vaccines in non-small-cell lung cancer. [Text] / J. Nemunaitis, D. Sterman, D. Jablons [et al.] // J. Natl. Cancer Inst.-2004. - Vol.96.-P.326-331.

235. O'Callaghan, D.S. The role of inflammation in the pathogenesis of non-small cell lung cancer [Text] / D.S. O'Callaghan, D. O'Donnell, F. O'Connell, K.J. O'Byrne // J. Thorac. 0ncol.-2010. - Vol.5(12).-P.2024-2036.

236. Odunsi, K. Harnessing the immune system for ovarian cancer therapy [Text] / K. Odunsi, P. Sabbatini // Am J. Reprod Immunol.-2008.-Vol.59.-P.62-74.

237. Orecchia, R. Intraoperative radiation therapy with electrons (ELIOT) in early-stage cervix cancer [Text] / R. Orecchia, M. Ciocca, R. Lazzari [et al.] // J. Oncol. Ital. - 2003. - Vol.12. - №6.- P.483-490.

238. Otter, W.D. Local therapy of cancer with free IL-2 [Text] / W.D. Otter, J.L. Jacobs, J.J. Battermann // Cancer Immunol. Immunother.-2008. - Vol.57(7).-P.931-950.

239. Pages, F. Prognostic impact of anticancer immune responses: an introduction [Text] / F. Pages, G. Kroemer // Semin. Immunopathol.-2011.-Vol.33(4).-P.317-319.

240. Paraskevas, F. Activation in vivo of a major antisuppressor T-cell pathway immediately after immunization. III. T-cell requirements for its induction [Text] / F. Paraskevas, S.T. Lee, J. Maeba // Cell Immunol.-1985.-Vol.92(l).-P.74-84.

241. Parkin, D.M. Global cancer statistics, 2002. [Text] / D.M. Parkin, F. Bray, J. Ferlay, P. Pisani HC A Cancer J. Clin.-2005.-Vol.55.-P.74-108.

242. Parkin, D.M. Global cancer statistics [Text] / D.M. Parkin, P. Pisani, J. Ferlay // CA Cancer J. Clin.- 1999.- Vol.49.- P.33-64.

243. Pautler, M. Nanomedicine: promises and challenges for the future of public health [Text] / M. Pautler, S. Brenner // Int.J.Nanomedicine.-2010.- Vol.5;5.-P.803-809.

244. Peate, M. The fertility-related concerns, needs and preferences of younger women with breast cancer: a systematic review [Text] / M. Peate, B. Meiser, M. Hickey, M. Friedlander // J. Clin. Oncol.- 2009.- Vol.27(5).-P.812-826.

245. Pegram, H.J. Tumor-targeted T cells modified to secrete IL-12 eradicate systemic tumors without need for prior conditioning [Text] / H.J. Pegram, J.C. Lee, E.G. Hayman, G.H. Imperato, T.F. Tedder, M. Sadelain, R.J. Brentjens // Blood.-2012.-Vol. 3;119(18).-P.4133-4141.

246. Perez, C.A. Thoracic irradiation with or without levamisole (NSC #177023) in unresectable non-small cell carcinoma of the lung: a phase III randomized trial of the RTOG [Text] / C.A. Perez, M. Bauer, B.N. Emami [et al.] // Int J. Radiat. Oncol. Biol.Phys.-1988.- Vol.l5(6).-P.1337-1346.

247. Perricaudet, M. A soluble truncated cadherin induces breast cancer cell apoptosis and growth inhibition [Text] / M. Perricaudet, H. Li // J.Cancer Res. Clin. Oncol.- 2006,-Vol. 132(9).- P.561-571.

248. Philip, R. Shared immunoproteome for ovarian cancer diagnostics and immunotherapy: potential theranostic approach to cancer [Text] / R. Philip, S. Murthy, J. Krakover [et al.] //J. Proteome Res.-2007.-Vol.6.-P.2509-2517.

249. Piersma, S.J. High number of intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes is associated with the absence of lymph node metastases in patients with large early-stage cervical cancer [Text] / S.J. Piersma, E.S. Jordanova, van M.I. Poelgeest [et al.] // J. Hematol. Oncol.-2010.-Vol.3.-P.7.

250. Pillay, V. Antibodies in oncology [Text] / V. Pillay, H.K. Gan, A.M. Scott // N. Biotechnol.- 2011.- Vol.28(5).-P.518-529.

251. Poyatos, J.F. Non-neutral role of replicative senescence in tissue homeostasis and tumorigenesis [Text] / J.F. Poyatos, A. Carnero // J. Theor. Biol.-2004.-Vol.7;230(3).-P.333-341.

252. Prehn, R.T. On the nature of cancer and why anticancer vaccines don't work. [Text] / R.T. Prehn //Cancer Cell Int. - 2005.-Vol.5.-P.25.

253. Pukhal'skii, A.L. Regulatory T-cells: modern approaches to optimization of their numbers [Text] /A.L. Pukhal'skii, G.V. Shmarina, V.A. Aleshkin // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. -2011.-Vol.(8).-P.24-33.

254. Pupa, S.M. Immunological and pathobiological roles of fibulin-1 in breast cancer [Text] / S.M. Pupa, S.W. Argraves, S. Forti // Oncogene. - 2003. - №12. -P.22.

255. Qian, B. A distinct macrophage population mediates metastatic breast cancer cell extravasation, establishment and growth [Text] / B. Qian, Y.Deng, J.H. Im [et al.] // PLoS One. - 2009.- Vol.4.-P. 62-65.

256. Qidwai, T. Tumour necrosis factor (TNF) gene polymorphism and disease prevalence [Text] / T. Qidwai, F. Khan // Scand J. Immunol. - 2011.- Vol.74(6).-P.522-547.

257. Radoja, S. Cancer-induced defective cytotoxic T lymphocyte effector function: another mechanism how antigenic tumors escape immune-mediated killing. [Text] / S. Radoja, A.B. Frey // Mol.Med. -2000.-Vol.6(6).-P.465-479.

258. Ramakrishna, V. Naturally occurring peptides associated with HLA-A2 in ovarian cancer cell lines identified by mass spectrometry are targets of HLA-A2-restricted cytotoxic T-cells [Text] / V. Ramakrishna [et al.] // Int. Immunol.- 2003.-Vol.15.-P.751-763.

259. Ramlau, R. A phase II study of Tg4010 (Mva-Muc 1-112) in association with chemotherapy in patients with stage III/IV Non-small cell lung cancer [Text] / R. Ramlau, E. Quoix, J. Rolski // J. Thorac. Oncol.- 2008.- Vol.3(7).-P.735-744.

260. Rangel-Corona, R. Evidence that cervical cancer cells secrete IL-2, which becomes an autocrine growth factor. [Text] / R. Rangel-Corona, T. Corona-Ortega, I. Soto-Cruz [et al.] // Cytokine. - 2010.-Vol.50(3).-P.273-277.

261. Reckamp, K.L. Chemokines as therapeutic targets in renal cell carcinoma [Text] / K.L. Reckamp, R.M. Strieter, R.A. Figlin // Expert Rev. Anticancer Ther. -2008. - Vol.8(6). - P.887-893.

262. Roden, R.B. Opportunities to improve the prevention and treatment of cervical cancer. [Text] / R.B. Roden, A. Monie, T.C. Wu //Curr Mol. Med.- 2007,-Vol.7.-P.490-503.

263. Rodriguez Cuevas, S.A. Epidemiology of breast cancer [Text] / S.A. Rodriguez Cuevas, M. Capurso Garcia // Ginecol. Obstet. Mex.-2006.- Vol.74(11).-P.585-593.

264. Rosenberg, S.A. Observations on the systemic administration of autologous lymphokine-activated killer cells and recombinant IL-2 to patients with metastatic cancer [Text] / S.A. Rosenberg, M.T. Lotze, L.M. Muul [et al.] // N. Engl. J. Med.- 1985.- №313.- P.1485-1492.

265. Rosenthal, A. Macrophage function in antigen recognition by lymphocytes [Text] / A. Rosenthal, J. Blake, J. Eliner // Immunology of macrophage-New-York: Academic Press, 1996. - 197 p.

266. Rutella, S. Granulocyte colony-stimulating factor promotes the generation of regulatory DC through induction of IL-10 and IFN-alpha [Text] / S. Rutella, G. Bonanno, L. Pierelli [et al.] //Eur. J. Immunol.- 2004.-Vol.34.-P.1291-1302.

267. Sakalova, H. Retrolective cohort study of an additive therapy with an oral enzyme preparation in patients with multiple myeloma [Text] / H. Sakalova, P.R. Bock, L. Dedik [et al.] // Cancer Chemother. Pharmacol.- 2001.-Vol.S47.-P.38-41.

268. Sasco, A J. Breast cancer and the environment [Text] / A.J. Sasco // Horm Res.- 2003.- Vol.60.-№3.- P.50.

269. Sato, E. Intraepithelial CD8+ tumor-infiltrating lymphocytes and a high CD8+/regulatory T cell ratio are associated with favorable prognosis in ovarian cancer [Text] / E. Sato, S.H. Olson, J. Ahn [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sei U S A. -2005.-Vol. 102.-P. 18538-18543.

270. Sato, T. Interleukin 10 in the tumor microenvironment: a target for anticancer immunotherapy [Text] / T. Sato, M. Terai, Y. Tamura [et al.] // Immunol. Res.- 2011.-Vol.5 l(2-3).-P. 170-182.

271. Savai, R. A combination hybrid-based vaccination/adoptive cellular therapy to prevent tumor growth by involvement of T-cells [Text] / R. Savai, R.T. Schermuly, S.S. Pullamsetti [et al.]// Cancer Res.-2007.-Vol.67(l l).-P.5443-5453.

272. Schmidinger, M. Aldesleukin in advanced renal cell carcinoma [Text] / M. Schmidinger, M. Hejna, C.C. Zielinski // Expert Rev. Anticancer Ther.-2004.-Vol.4(6).-P.957-980.

273. Schoenbein, C. Long-term interleukin-10 presence induces the development of a novel, monocyte-derived cell type [Text] / C. Schoenbein, W.D. Docke, K.Wolk [et al.] // Eur. J. Clin. Microbiol. Infect Dis.- 2006,- Vol.25(8).-P.481-491.

274. Schreiber, R.D. Cancer immunoediting: integrating immunity's roles in cancer suppression and promotion [Text] / R.D. Schreiber, L.J. Old, M.J. Smyth // Science.- 2011 .-Vol.331 (6024).-P. 1565-1570.

275. Schwartz-Albiez, R. Natural antibodies, intravenous immunoglobulin and their role in autoimmunity, cancer and inflammation [Text] / R. Schwartz-Albiez, R.C. Monteiro, M. Rodriguez, C.J. Binder, Y. Shoenfeld // Clin. Exp. Immunol. -2009.- Vol.l58(l).P.43-50.

276. Serafini, P. Myeloid suppressor cells in cancer: recruitment, phenotype, properties, and mechanisms of immune suppression [Text] / P. Serafini, I. Borrello, V. Bronte // Semin. Cancer Biol. - 2006,- Vol.l6(l).-P.53-65.

277. Seung, S.K. Phase 1 study of stereotactic body radiotherapy and interleukin-2—tumor and immunological responses [Text] / S.K. Seung, B.D. Curti, M. Crittenden [et al.] // Sei Transl. Med. - 2012. - Vol.4(137).-P. 137-174.

278. Shacter, E. Oxidative stress interferes with cancer chemotherapy: inhibition of lymphoma cell apoptosis and phagocytosis [Text] / E. Shacter, J.A. Williams, R.M. Hinson [et al.] //Blood. -2000,- Vol.96(l).-P.307-313.

279. Sharma, D.C. WHO emphasis on cost-effective cancer-control strategies [Text] / D.C. Sharma // Lancet Oncol. - 2003. - Vol.4.- №1.- p.7.

280. Sims John, E. Nature Reviews Immunology 10, 89-102 (February 2010) The IL-1 family: regulators of immunity Interleukin-1 and cancer progression: the

emerging role of interleukin-1 receptor antagonist as a novel therapeutic agent in cancer treatment [Text] / E. Sims John, E. Smith Dirk // Journal of Translational Medicine. - 2006.-Vol.4.-P.48.

281. Sportes, C. Phase I study of recombinant human interleukin-7 administration in subjects with refractory malignancy Claude [Text] / C. Sportes, R.R. Babb, M.C. Krumlauf [et al.] // J. Exp. Med. - 2008.-Vol.205(7).-P.1701-1714.

282. Sportes, C. Administration of rhIL-7 in humans increases in vivo TCR repertoire diversity by preferential expansion of naive T cell subsets [Text] / C. Sportes, F.T. Hakim, S.A. Memon, H. Zhang // J.Exp.Med.-2008.- Vol.205(7).-P.1701-1714.

283. Srivastava, S. Interleukin-18: biology and role in the immunotherapy of cancer[Text] / S. Srivastava, N. Salim, M.J. Robertson // Curr. Med. Chem.- 2010.-Vol.l7(29).-P.3353-3357.

284. Stratford, J.K. A Six-Gene Signature Predicts Survival of Patients with Localized Pancreatic Ductal Adenocarcinoma [Electronic Resource] / J.K. Stratford, D.J. Bentrem, J.M. Anderson [et al.] // PLoS Med.- 2010.-Vol.7(7).-el000307

285. Sträuchen, J.A. Spontaneous regression of gastric lymphoma [Text] / J.A. Sträuchen, C. Moran, G M.oldsmith, M. Greenberg // Cancer. - 1987. - Vol.60(8).-P.1872-1875.

286. Sullivan, N.J. Interleukin-6 induces an epithelial-mesenchymal transition phenotype in human breast cancer cells [Text] / N.J. Sullivan, A.K. Sasser, A.E. Axel // Oncogene.- 2009.-Vol.28(33).-P.2940-2947.

287. Talayev, V.Y. Ex vivo stimulation of cord blood mononuclear cells by dexamethasone and interleukin-7 results in the maturation of interferon-gamma-secreting effector memory T-cells [Text] / V.Y. Talayev, I.Y. Zaichenko, O.N. Babaykina, M.A. Lomunova, E.B. Talayeva, M.F.Nikonova // Clin. Exp. Immunol.-2005.-Vol. 141 (3).-P.440-448.

288. Tavassoli, F.A. World Health Organization Classification of Tumors. Pathology and Genetics of Tumors of the Breast and Female Genitals Organs. [Text] / F.A. Tavassoli, P. Devilee //IARC Press .- 2002.- Vol.86.-P. 116-119.

289. Terlikowski. S.J. Tumour necrosis factor arid cancer treatment: a historical review and perspectives [Text] / S.J. Terlikowski // Rocz Akad. Med. Bialymst. -2001 .-Vol.46.-P.5-l 8.

290. Thanendrarajän, S. Combining cytokine-induced killer cells with vaccination in cancer immunotherapy: more than one plus one? [Text] / S. Thanendrarajan, M. Nowak, H. Abken, I.G. Schmidt-Wolf // Leuk. Res.-2011.-Vol.35(9).-P.l 136-1142. • i; ; ■ : : . r ■'"".

291. Tomsovä, M. Prognostic significance of CD3+ tumor-infiltrating lymphocytes in ovarian carcinoma [Text] / M. Tomsovä, B. Melichar, I. Sedläkovä, I. Steiner // Biomed. Biotechnol.- 2010.-2010:435745.

292. Tonnensen, H. Effect of Cimetidine on survival after gastric cancer. [Text] / H. Tonnensen, S. Bullow, K. Fischerman [et al.] //Lancet.- 1988.-Vol. (8618).-P.990-992.

293. Trimble, E.L. Gynecologic Cancer Intergroup/National Cancer Institute Writing Committee, et al. Current academic clinical trials in ovarian cancer: Gynecologic Cancer Intergroup and US National Cancer Institute Clinical Trials Planning Meeting, May 2009 [Text] / E.L. Trimble, M.J. Birrer, W.J. Hoskins // Int. J.Gynecol. Cancer. -2010.- Vol.20(7).-P. 1290-1298. .

294. Tseng, J.C. Systemic tumor targeting and killing by Sindbis viral vectors. [Text] / J.C. Tseng, B. Levin, A. Hurtado [et al.]// Nat. Biotechnol.- 2004.-Vol.22.-P.70-77.

295. van den Broek, M. Developments in cancer immunotherapy [Text] / van denM. Broek, vonL. Boehmer, A. Knuth//Dig. Dis. - 2010. - Vol.28(l).-P.51-56.

296. van Herpen, C.M. Locoregional immunotherapy in cancer patients: review of clinical studies [Text] / van C.M. Herpen, De P.H. Mulder // Theor. Biol. Med Model. - 2007.-Vol.4(6).-P. 1742-1186.

297. Vapiwala, N. Patient initiation of complementary and alternative medical therapies (CAM) following cancer diagnosis. [Text] / N. Vapiwala, R. Mick, M.K. Hampshire, J.M. Metz, A.S. Denittis //Cancer Chemother. Pharmacol.- 2001.-Vol.47.-P.l-3.

298. Vaughan, H. The humoral immune response to head and neck cancer antigens as defined by the serological'analysis of tumor antigens by recombinant cDNA expression cloning [Text] / H. Vaughan // Cancer Immunity.-2004.- Vol.4.-P.5-20.

299. Verhoef, M.J. Reasons for and characteristics associated with complementary and alternative medicine use among adult cancer patients [Text] / M.J. Verhoef, L.G. Balneaves, H.S. Boon, A. Vroegindewey // Integr. Cancer Ther.-2005,- Vol.4(4).-R274-286.

300. Verhoef, M.J. Talking to cancer patients about complementary therapies: is it the physician's responsibility? [Text] / M.J. Verhoef, H.S. Boon, S.A. Page // Curr Oncol.- 2008.- Vol.l5(2).-P.88-93.

301. Verma, V. IL-12 and IL-2 potentiate the in vitro tumor-specific activity of peripheral blood cells from cervical cancer patients [Text] / V.Verma, V. Sharma, S.K. Shrivastava, J. Nadkarni // J. Exp. Clin. Cancer Res. -2000,- Vol.l9(3).-P.367-374.

302. Vivier, E. Functions of natural killer cells [Text] / E. Vivier, E. Tomasello, M. Baratin, T. Walzer, S. Ugolini // Nat. Immunol. - 2008,- Vol.9(5).-P.503-510.

303. Wajant, H. The role of TNF in cancer [Text] / H. Wajant // Results Probl. Cell Differ. - 2009. - Vol. 49.-P.1-15.

304. Wakimoto, H. Efficient retrovirus-mediated cytokine-gene transduction of primary-cultured human glioma cells for tumor vaccination therapy [Text] / H. Wakimoto, Y. Yoshida, M. Aoyagi, K. Hirakawa, H. Hamada // Jpn. J. Cancer Res.-1997.-Vol.88(3).-P.296-305.

305. Wang, Y. Growth of human colorectal cancer SW1116 cells is inhibited by cytokine-induced killer cells [Text] / Y.Wang, H. Dai, H. Li, H. Lv, T. Wang, X. Fu, W. Han // Clin. Dev. Immunol. - 2011.-2011:621414.

306. Ware, J.E. The Mos 36-item Short-Form Health Survey (SF-36). I Conceptual framework and item selection [Text] / J.E Ware., C.D. Shubouene // Medical Care.- 1992.- Vol. 30 (6).-P.473-483.

307. Watanabe, S. Long term trends in cancer mortality rates and cumulative

rates form 1955 to 1987 in Japan" [Text] / S. Watanabe, H. Arimoto //

/ v * i.

Jap.J.Clin.Oncol.- Vol.19.- № 4.-P.413-425.

308. Wei, S. Interleukin-2 administration alters the CD4+FOXP3+ T-cell pool and tumor trafficking in patients with ovarian carcinoma. [Text] / S. Wei, I. Kryczek, R.P. Edwards [et al.] //Zou W. - 2010.- Vol.50(3).-P.273-277.

309. Weiss, J.M. Macrophage-dependent nitric oxide expression regulates tumor cell detachment and metastasis after IL-2/anti-CD40 immunotherapy [Text] J.M. Weiss, L.A. Ridnour, T. Back//J. Exp. Med. -2010.-Vol.207(ll).-P.2455-2467.

310. Whitcomb, B.P. Gynecologic malignancies [Text] / B.P. Whitcomb // Surg. Clin. North. Am. - 2008 .- Vol.88(2).-P.301-317.

311. White, R.L. Jr. Cancer immunotherapy [Text] / R.L. Jr. White, A. Amin // Surg. Oncol. Clin. N. Am.- 2011.-Vol. 20(3).-P.531-554.

312. Whiteside, T.L. Immune responses to malignancies [Text] / T.L. Whiteside // Clin. Exp. Immunol. - 2008. - Vol. 151(2). - P.306-316.

313. Whiteside, T.L. Induced and natural regulatory T cells in human cancer. [Text] / T.L. Whiteside, P. Schuler, B. Schilling // Expert Opin. Biol. Ther. - 2012. -Vol. 12(10).-P.1383-1397.

314. Whiteside, T.L. What are regulatory T cells (Treg) regulating in cancer and why? [Text] / T.L. Whiteside // Semin. Cancer Biol. - 2012. - Vol.22(4). - P.327-334.

315. Whitworth, J.M. Evaluating the role of IL-12 based therapies in ovarian cancer: a review of the literature [Text] / J.M. Whitworth, R.D. Alvarez // Expert Opin. Biol. Ther. - 2011. - Vol.11(6). - P.-751-762.

316. Winer, E. Clinical cancer advances 2008: major research advances in Cancer Treatment, Prevention, and Screening- a report from the American Society of Clinical Oncology [Text] / E. Winer, J. Gralow, L. Diller [et al.] // J. Clin. Oncol. -2009.- Vol. 27(5).P.812-826.

317. Witzig, T.E. Moving radioimmunotherapy forward for follicular lymphoma [Text] / T.E. Witzig // J. Clin. Oncol.- 2013.-Vol.31(3).-P.294-296.

• • 316

318. Xing, D. A mouse model for the molecular characterization of brcal-associated ovarian carcinoma. [Text] / D. Xing, S. Orsulic //Cancer Res.-2006.- Vol. 66.-P.8949-8953. ; ' ' - " ■ "

319. Yang, J.C. Immunotherapy for renal cell cancer [Text] / J.C. Yang, R. Childs // J. Clin. Oncol. - 2006. - Vol. 24(35).-P.5576-5583.

320. Yang, Y. The TNF-a, IL-IB and IL-10 polymorphisms and risk for hepatocellular carcinoma: a meta-analysis [Text] / Y.Yang, C. Luo, R. Feng, S. Bi // J .Cancer Res. Clin. Oncol. -2011.- Vol.l37(6).-P.947-952.

321. Yang, Y-Ch. Interleukin 11 and its Receptor [Text] / Y-Ch. Yang // Encyclopedia of Immunology (Second Edition)/- 2007.- P.1478-1483.

322. Yli-Kuha, A.N. Cancer morbidity in a cohort of 9175 Finnish women treated for infertility [Text] / A.N. Yli-Kuha, M. Gissler, R. Klemetti, R. Luoto, E. Hemminki // Hum. Reprod.- 2012.-Vol.27(4).-P.l 149-1155.

323. Yoo, S.Y. Cytokine expression and cancer detection [Text] / S.Y. Yoo, S.Y. Lee, N.C. Yoo // Med. Sei. Monit. - 2009. - Vol. 15(3). - P.49-56.

324. Yoon, S.H. Adoptive immunotherapy using human peripheral blood lymphocytes transferred with RNA encoding Her-2/neu-specific chimeric immune receptor in ovarian cancer xenograft model [Text] / S.H. Yoon, J.M. Lee, H.I. Cho [et al.] // Cancer Gene Ther. - 2009. - Vol. 16(6). - P.489-497.

325. Yoshida, Y. y8 T-cell immunotherapy for lung cancer [Text] / Y. Yoshida, J. Nakajima, H. Wada, K. Kakimi // Surg. Today.-2011.-Vol.41(5).-P.606-611.

326. Yoshimi, I. Comparison of cancer mortality in five countries: France, Italy, Japan, UK and USA from WHO mortality database (1960-2000) [Text] / I. Yoshimi, S. Kaneko // Jpn. J Clin. Oncol. - 2005. - Vol.35(4). - P.224-227.

327. Zamai, L. NK cells and cancer [Text] / L. Zamai, C. Ponti, P. Mirandola [et al.] // J. Immunol. - 2007. - Vol. 178(7). - P.4011-4016.

328. Zamarron, B.F. Dual roles of immune cells and their factors in cancer development and progression [Text] / B.F. Zamarron, W. Chen // Int. J. Biol. Sci.-201 l.-Vol.7(5).-P.651-658.

329. Zeimet, A.G. Ascitic interleukin-12 is an independent prognostic factor in ovarian cancer [Text] / A.G. Zeimet, M. Widschwendter, C. Knabbe [et al.] // J. Clin. Oncol.- 1998.- Vol. 16(5).-P. 1861 -1868.

330. Zhang, L. Intratumoral T cells, recurrence, and survival in epithelial ovarian cancer. [Text] / L. Zhang, J.R. Conejo-Garcia, D.Katsaros [et al.] // N. Engl. J. Med. -2003. - Vol.348. -P.203-213.

331. Zhang, X. Novel immunotherapy for metastatic bladder cancer using vaccine of human interleukin-2 surface-modified MB 49 cells [Text] / X. Zhang, X. Shi, J. Li, Z. Hu [et al.] // Urology.- 2011.- Vol.78(3).-P.722-726.

332. Zheng, R. Immune response to cancer and its regulation in regional lymph nodes [Text] / R. Zheng, S. Shu // J. Surg. Oncol. - 2011. - Vol. 103(6). - P.550-554.

333. Zhuang, L.P. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trails: adjuvant interferon therapy for hepatocellular carcinoma [Text] / L.P. Zhuang, X.T. Zeng, Z.Q. Meng // Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi.- 2012.-Vol.20(5).-P.363-367.