Иммунопатогенетические основы хронизации иксодового клещевого боррелиоза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат медицинских наук Колчина, Анна Сергеевна

• Колчина, Анна Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Колчина, Анна Сергеевна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности антигенной структуры боррелий и роль боррелиозных антигенов в формировании иммунного ответа.

1.2. Иммунопатогенез иксодового клещевого боррелиоза.

1.2.1. Особенности функционирования иммунных механизмов на разных стадиях формирования инфекционного процесса.

1.2.2. Роль факторов естественного иммунитета в патогенезе иксодового клещевого боррелиоза.

1.2.3. Роль адаптивных иммунных реакций в патогенезе иксодового клещевого боррелиоза.

1.2.4. Роль цитокинов в формировании противоборрелиозного иммунного ответа.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Характеристика клинического материала.

2.2. Методы исследования.

2.2.1.Оценка субпопуляционного состава лимфоцитов.

2.2.2.Количественное определение иммуноглобулинов.

2.2.3.Определение циркулирующих иммунных комплексов.

2.2.4. Подбор оптимальной дозы антигена В. garinii для проведения нагрузочных тестов.

2.2.5. Определение активности нейтрофилов в НСТ-тесте.

2.2.6. Реакция бластной трансформации лимфоцитов.

2.2.7.Определение цитокинов методом имму но ферментного анализа.

2.2.8.Определение аутоантител методом иммуноферментного анализа.

2.2.9. Методы статистической обработки.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Особенности клинической картины при различной продолжительности течения иксодового клещевого боррелиоза.

3.2. Особенности иммунного статуса у пациентов с острым и хроническим иксодовым клещевым боррелиозом.

3.2.1. Изменение показателей клеточного и гуморального иммунитета у пациентов с иксодовым клещевым боррелиозом.

3.2.2. Изменение функциональной активности нейтрофилов у пациентов с острым и хроническим течением иксодового клещевого боррелиоза.

3.2.3. Особенности пролиферативной активности лимфоцитов у пациентов с острым и хроническим течением иксодового клещевого боррелиоза.

3.2.4. Особенности продукции цитокинов клетками крови пациентов с острым и хроническим течением иксодового клещевого боррелиоза.

3.3. Особенности функционирования иммунной системы у пациентов с высоким риском хронизации иксодового клещевого боррелиоза.

3.3.1. Роль изменения функциональной активности нейтрофилов в формировании хронизации острого иксодового клещевого боррелиоза.

3.3.2. Характеристика изменения пролиферативной активности лимфоцитов в зависимости от исхода острого иксодового клещевого боррелиоза.

3.3.3. Роль изменения продукции ключевых иммунорегуляторных цитокинов в хронизации иксодового клещевого боррелиоза.

3.4. Участие аутоантител в формировании хронического течения иксодового клещевого боррелиоза и его осложнений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунопатогенетические основы хронизации иксодового клещевого боррелиоза»

Актуальность исследования.

Иксодовый клещевой боррелиоз (ИКБ) - природно-очаговое трансмиссивное инфекционное заболевание, вызываемое спирохетами рода Borrelia и передаваемое иксодовыми клещами (Лобзин Ю.В. и соавт., 2000). Впервые ИКБ был диагностирован в США в 1975 г., а в настоящее время заболевание широко распространено и в других странах (Ананьева Л.П. и соавт., 2000; Лобзин Ю.В. и соавт., 2000; Лукашова Л.В. и соавт., 2006). В России эндемичным очагом является Западная Сибирь, где наибольшая заболеваемость отмечена в Томской области (Козлов С.С., 1999; Ананьева Л.П. и соавт., 2000). В 1997 - 2000 г.г. заболеваемость в данном регионе составляла 65 случаев на 100 тысяч человек, что в два и более раз превышало показатели в остальных эндемичных очагах (Ананьева Л.П. и соавт., 2000). По данным пунктов серопрофилактики г. Томска в 2009 г. с присасыванием клеща обратилось на 1000 человек больше, чем в предыдущем году, увеличилось количество больных острым ИКБ с безэритемной (труднодиагностируемой) формой заболевания.

Данное заболевание нередко принимает хроническое течение с поражением различных органов и систем. Риск хронизации при безэритемном течении ИКБ значительно выше, чем при эритемном, т.к. мигрирующая эритема является отражением активации неспецифического иммунитета (Бабкин А.В., 1998; Лобзин Ю.В. и соавт., 2000; Добкина М.Н. и соавт., 2003; Деконенко Е.П., 2004).

Известно, что иммунная система принимает непосредственное участие не только в элиминации патогена, но и в развитии осложнений основного заболевания. Хроническое течение ИКБ сопровождается системными аутоиммунными расстройствами с развитием Лайм-артрита, хронического атрофического акродерматита, менингоэнцефалита (Лобзин Ю.В. и соавт., 2000; Ананьева Л.П. и соавт., 2003). Отмена аутотолерантности так же, как и отсутствие адекватного иммунного ответа на патоген, возможны вследствие нарушения механизмов цитокиновой регуляции (Симакова А.И. и соавт., 2004).

Механизмы, лежащие в основе хронизации ИКБ до конца не ясны. Предполагается, что хронизация может быть вызвана неадекватным иммунным ответом, ведущим к развитию постинфекционного аутоиммунитета (Sigal L.H., 1997).

Несмотря на то, что боррелии являются внеклеточными патогенами, наиболее эффективным механизмом санации организма от них является Thl путь иммунного ответа (Ekerfelt С. et al., 2007). В экспериментах с использованием чувствительных и резистентных к боррелиозу мышей (Kang I. et al., 1997), а также в клинических исследованиях (Widhe М. et al., 2004) показано, что благоприятным прогностическим признаком при ИКБ является развитие Thl иммунного ответа с последующим сдвигом иммунологического баланса в сторону Th2. В этом случае происходит элиминация боррелий без последующего формирования аутоиммунного процесса. Гиперактивация Thl пути иммунного ответа, сохраняющаяся в отсутствии детектабельного количества боррелиозных антигенов, приводит к развитию хронического течения ИКБ.

Боррелии обладают способностью к антигенной мимикрии, в связи с чем у больных ИКБ выявлена сенсибилизация Т-лимфоцитов к антигенам нервных тканей, синовиальной оболочки, кардиолипину, наличие органо- и тканеспецифических аутоантител (Steere А.С. et al., 2001; Guerau-de-Arellano М. et al., 2002; Bolz D.D. et al., 2004; Kamradt T. et al., 2004).

Изменение толерантности к аутоантигенам возможно вследствие нарушения супрессорных механизмов иммунной регуляции, которая осуществляется регуляторными С04+С025+Т-клетками, цитокинами — трансформирующим фактором Р (TGF-J3) и IL-10, а также эффекторами иммунных ответов. Отмечено повышение индуцированной боррелиями экспрессии FoxP3 мРНК (специфического маркера регуляторных Т-лимфоцитов) у больных с хроническим ИКБ (Nardelli D.T. et al., 2005). Это может свидетельствовать о повышении количества регуляторных СБ4+СВ25+-лимфоцитов, обладающих иммуносупрессивной активностью, при хроническом течении боррелиоза (Jarefors S. et al., 2007).

В настоящее время в клинической практике отсутствуют доступные для широкого использования клинико-лабораторные критерии прогнозирования неблагоприятного исхода ИКБ. С учетом доказанного участия иммунопатологических механизмов в хронизации инфекционных процессов, в том числе ИКБ, целесообразной представляется разработка диагностического алгоритма, позволяющего на основе анализа иммунологических параметров в остром периоде заболевания прогнозировать риск развития его хронической формы. Методы иммунологического обследования должны быть доступны, экономически выгодны, легко воспроизводимы в условиях обычной клинико-диагностической лаборатории.

Широкое распространение ИКБ, частота развития хронической формы и высокий риск развития осложнений обуславливают необходимость исследования механизмов формирования хронического течения заболевания с целью разработки клинико-иммунологических критериев, позволяющих прогнозировать риск хронизации и осложнений данного инфекционного процесса и планировать их своевременную профилактику.

Цель исследования: выявить иммунопатогенетические факторы хронизации иксодового клещевого боррелиоза.

Задачи исследования:

1. Оценить изменение количественных показателей иммунного статуса, функциональной активности нейтрофилов и лимфоцитов, а также особенности продукции цитокинов у пациентов с острым и хроническим иксодовым клещевым боррелиозом.

2. Исследовать особенности функционирования нейтрофилов и лимфоцитов в условиях in vitro при остром и хроническом течении иксодового клещевого боррелиоза на фоне стимуляции ультразвуковым лизатом Borrelia garinii.

3. Оценить продукцию ключевых иммунорегуляторных цитокинов (интерлейкина-2, интерлейкина-4, интерферона-у, трансформирующего фактора роста-(31) в культуре клеток цельной крови у пациентов с острым иксодовым клещевым боррелиозом в зависимости от исхода инфекционного процесса.

4. Разработать иммунологические критерии, позволяющие прогнозировать риск хронизации иксодового клещевого боррелиоза.

Научная новизна.

Впервые показано, что высокий риск хронизации иксодового клещевого боррелиоза у взрослых пациентов сопряжен с нарушением кислородозависимых механизмов микробицидности нейтрофилов, с угнетением пролиферативной активности лимфоцитов в ответ на митогенные стимулы и с цитокиновым дисбалансом. Установлено, что у пациентов с высоким риском хронизации иксодового клещевого боррелиоза спонтанная активация кислородозависимых систем микробицидности сегментоядерных нейтрофилов ассоциирована с их высоким цитодеструктивным потенциалом. Слабый пролиферативный ответ лимфоцитов in vitro на неспецифический митоген (фитогемагглютинин), сочетающийся с интенсивным пролиферативным ответом на ультразвуковой лизат Borrelia garinii, в остром периоде иксодового клещевого боррелиоза свидетельствует о предрасположенности к хронизации инфекционного процесса. Вовлечение в корреляционные взаимодействия уровней антиген-стимулированной продукции интерлейкина-4 и трансформирующего фактора роста-(31 является фактором риска хронизации иксодового клещевого боррелиоза у взрослых пациентов.

Теоретическая и практическая значимость.

Полученные результаты расширяют современные представления о патогенезе хронического течения ИКБ, повышают возможности клинико-иммунологической диагностики хронизации данного заболевания и могут быть использованы в клинической практике.

Показана диагностическая ценность оценки пролиферативной активности лимфоцитов под влиянием фитогемагглютинина и ультразвукового лизата Borrelia garinii для верификации диагноза иксодового клещевого боррелиоза.

Проведенные исследования позволили предложить в качестве одного из диагностических критериев иксодового клещевого боррелиоза коэффициент антиген-стимулированной пролиферативной активности лимфоцитов (К).

Результаты нагрузочных тестов с ультразвуковым лизатом Borrelia garinii (НСТ-тест, оценка пролиферативной активности лимфоцитов) и оценки продукции интерферона-у и трансформирующего фактора роста-pi в супернатантах культур клеток цельной крови под влиянием боррелиозного антигена могут быть использованы для прогнозирования хронизации иксодового клещевого боррелиоза.

Приведенные в данном исследовании методы оценки иммунного статуса у пациентов с ИКБ являются экономически выгодными, доступными и легко воспроизводимы в условиях клинико-диагностической лаборатории.

Положения, выносимые на защиту:

1. Изменение функциональной активности кислородозависимых систем биоцидности нейтрофилов является одним из патогенетических факторов хронизации иксодового клещевого боррелиоза.

2. Дисбаланс ключевых иммунорегуляторных цитокинов (интерлейкин-2, интерлейкин-4, интерферон-у, трансформирующий фактор рост-pi), в острый период заболевания способствует формированию хронического ИКБ.

3. Комплексная оценка иммунологических показателей на фоне острого иксодового клещевого боррелиоза позволяет прогнозировать риск развития хронического течения заболевания.

Апробация и реализация работы.

Результаты работы используются в учебном процессе кафедр иммунологии и аллергологии, патологической физиологии, а также инфекционных болезней и эпидемиологии ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава. По результатам исследования оформлена заявка на изобретение «Способ диагностики иксодового клещевого боррелиоза», приоритетная справка №2009110809 от 24.03.2009.

Основные положения диссертации были доложены и обсуждены на 61-ой Научной конференции студентов и молодых ученых «Актуальные вопросы современной медицины» (Хабаровск, 2004); 59-ой Научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения» (Екатеринбург, 2004); IX Итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и современная наука в XXI веке» (Киров, 2005); Всероссийской научной конференции с международным участием «Медицинские иммунобиологические препараты в XXI веке: разработка, производство и применение» (Уфа, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Современная ситуация и перспективы борьбы с клещевыми инфекциями» (Томск, 2006); Национальной конференции «Аллергология и клиническая иммунология — междисциплинарные проблемы» (Санкт-Петербург, 2008); Научной конференции с международным участием «Дни иммунологии в Сибири - 2008» (Томск, 2008); VI, VII, VIII и X Конгрессах молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск 2005; 2006; 2007; 2009).

Публикации.

По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 2 статьи - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 150 страницах машинописного текста и состоит из введения, 3-х глав, заключения, выводов, списка литературы, включающего 182 источника, в том числе 65 отечественных и 117 зарубежных авторов. Текст иллюстрирован 13 таблицами и 10 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Колчина, Анна Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. Хроническое течение иксодового клещевого боррелиоза сопровождается развитием иммунного дисбаланса, характеризующегося снижением абсолютного количества CD3 -, CD4 -, CD16 -, CD22-лимфоцитов, угнетением спонтанной продукции активных форм кислорода нейтрофильными лейкоцитами, а также повышением концентрации сывороточных иммуноглобулинов классов М и G.

2. У пациентов с иксодовым клещевым боррелиозом слабый уровень пролиферативного ответа лимфоцитов на неспецифический митогенный стимул сочетается с интенсивной пролиферацией на воздействие лизата В. garinii в условиях in vitro и не зависит от типа течения инфекционного процесса.

3. Дисбаланс иммунорегуляторных цитокинов при иксодовом клещевом боррелиозе обусловлен повышением секреции интерлейкина-2 и интерферона-у на фоне снижения функционального резерва Thl, о чем свидетельствует отсутствие митоген- и антигенстимулирующего влияния на продукцию данных цитокинов in vitro.

4. Особенностями функциональной активности лимфоцитов у пациентов с хроническим течением иксодового клещевого боррелиоза являются высокие уровни спонтанной продукции интерлейкина-4 и индуцированной лизатом Borrelia garinii продукции трансформирующего фактора роста-pi, что свидетельствует о вовлечении в иммунную регуляцию механизмов, ограничивающих функциональную активность Thl.

5. Риск хронизации иксодового клещевого боррелиоза ассоциирован с преобладанием нейтрофильных лейкоцитов, характеризующихся высокой степенью активации кислородозависимых механизмов биоцидности, с одинаковыми по силе пролиферативными ответами лимфоцитов in vitro на антигенный и митогенный стимулы, с положительной корреляционной зависимостью между индуцированной лизатом Borrelia garinii продукцией интерлейкина-4 и трансформирующего фактора роста-(31 в культурах клеток цельной крови. 6. Латентные аутоиммунные процессы, связанные с наработкой ревматоидного фактора и антител против антигенов щитовидной железы, не являются прогностическими факторами хронизации иксодового клещевого боррелиоза.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ИКБ, подобно другим спирохетозам, является системным заболеванием, в развитии которого можно выделить определенные этапы, соответствующие поражению различных органов и систем. В настоящее время последовательность развития заболевания (стадия локальной инфекции, стадия диссеминации и острых органных поражений, стадия хронических органных поражений) является скорее исключением, чем правилом, при этом переход в хроническую форму возможен на любой стадии инфекционного процесса (Деконенко Е.П., Кареткина Г.Н., 2009).

Обобщая полученные нами результаты и данные других исследователей, иммунопатогенез развития хронического течения ИКБ можно представить следующим образом (рис. 10).

При попадании боррелий в кожу человека в момент присасывания клеща реакция защиты организма начинается с активации системы комплемента и фагоцитоза микроорганизмов нейтрофильными гранулоцитами. В процессе поглощения бактерий в нейтрофилах индуцируется «кислородный взрыв», результатом которого является продукция активных форм кислорода (Kondrusik М. et al., 2002). С одной стороны, это ведет к гибели боррелий, и фрагменты лизированных микроорганизмов становятся доступными для механизмов специфической иммунной защиты. С другой стороны, активные формы кислорода вносят определенный вклад в развитие воспалительной реакции в месте присасывания клеща с формированием мигрирующей эритемы - характерного клинического признака ИКБ. Однако при ИКБ фагоцитоз может носить незавершенный характер, что обусловлено снижением функциональной активности фагоцитов (Пирогова Н.П., 2003; Лукашова Л.В., 2006; Миноранская Н.С. и соавт., 2007).

В проведенном нами исследовании при отсутствии мигрирующей эритемы в острый период заболевания, у пациентов с последующей хронизацией ИКБ был выявлен количественный дефицит функционально активных нейтрофилов в спонтанном НСТ-тесте с преобладанием среди активированных нейтрофилов клеток с гиперпродукцией кислородных радикалов, потенциально способствующих усилению воспалительных процессов за счет локальной деструкции тканей. Несостоятельность фагоцитарного звена врожденного иммунитета и нарушения барьерной функции тканей способствуют быстрой диссеминации возбудителя в органы и ткани и переходу заболевания в следующую стадию (Деконенко Е.П., Кареткина Г.Н., 2009).

Развитие специфического иммунного ответа происходит после поглощения боррелий антигенпрезентирующими клетками и миграции их к периферическим лимфатическим узлам, где они представляют антигенные детерминанты Т-клеткам (Макаренко J1.A. и соавт., 2002; Montgomery R.R. et al., 2002). Т-клеточный ответ при ИКБ формируется на ранних стадиях заболевания. Сенсибилизированные к антигенам боррелий лимфоциты появляются более, чем у 40% больных на четвертые сутки заболевания (Vaz A. et al., 2001). В нашем исследовании у всех пациентов, как в острый период заболевания, так и при хронизации процесса было выявлено повышение спонтанной активности лимфоцитов в РБТЛ, а также усиление их пролиферации на фоне стимуляции боррелиозным антигеном при одновременном снижении ответа на неспецифический митоген (ФГА).

При попадании возбудителя в организм развитие специфического иммунного ответа может протекать по двум путям — клеточному (Thl) и гуморальному (Th2). Сила и выраженность защитных реакций в острый период заболевания определяются продукцией ключевых иммунорегуляторных факторов - цитокинов. Для эффективного противоборрелиозного ответа необходимо формирование смешанного Thl/Th2-nyra или преобладание Thl-пути иммунного ответа (Симакова А.И., 2004; Лукашова Л.В., 2006). t

Рис. 10. Схема иммунопатогенеза хронизации иксодового клещевого боррелиоза (по данным Ю.В. Лобзина и соавт. (2000) и результатам собственных исследований)

Примечание: i i звенья иммунопатогенеза, описанные в данном исследовании.

В проведенном исследовании получены данные, свидетельствующие в пользу повышенной активации цитокинового паттерна Thl у пациентов с хронизацией острого ИКБ — высокая спонтанная и антиген-стимулированная продукция IL-2, повышение спонтанной продукции IFN-y в сочетании с низким цитокиновым ответом на ФГА. Подобные изменения могут быть обусловлены значительной напряженностью противоборрелиозного Т-клеточного ответа вследствие снижения микробицидной активности нейтрофилов. В свою очередь, полученные данные могут указывать на формирование хронического специфического воспаления по типу гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ), характерного для хронического инфекционного процесса с внутриклеточной локализацией.

Повышение по сравнению с контролем антиген-стимулированной продукции IL-4, одного из ключевых регуляторов гуморальных иммунных ответов, выявленное у пациентов с хронизацией ИКБ, не приводит к адекватной элиминации патогена, так как, возможно, сопровождается снижением общей функциональной активности Т112-лимфоцитов, обусловленной, вероятно, антагонистическим воздействием цитокинов Thl-пути иммунного ответа. Высказанное нами предположение подтверждается наличием в сыворотке крови пациентов с последующей хронизацией острого ИКБ низких титров противоборрелиозных антител (1/100 — 1/200), тогда как у пациентов с выздоровлением титр антигенспецифических антител в среднем составил 1/400.

Недостаточная эффективность специфического противоборрелиозного иммунного ответа может быть обусловлена вовлечением в острую стадию инфекционного процесса антигенспецифических клонов Treg, продуцирующих иммуносупрессорные цитокины (Быковская С.Н., Насонов E.JI., 2005; Romagnani S. et al., 2006; Jarefors S. et al., 2007). По данным S.A. Pancewicz и соавт. (2008), содержание TGF-pi в сыворотке крови пациентов с эритемной формой острого ИКБ превышает аналогичный показатель у больных хроническим заболеванием. S. Grygorczuk и соавт. (2007) выявили подобные изменения содержания данного цитокина в супернатантах клеточных культур при остром нейроборрелиозе. Зарегистрированное нами активное вовлечение в корреляционные взаимодействия TGF-pi у пациентов с последующей хронизацией ИКБ, вероятно, отражает иммуносупрессорный режим функционирования иммунной системы, на фоне которого формируются как реакции со стороны факторов врожденного иммунитета, так и специфические иммунные реакции.

Вследствие указанных выше изменений стадия диссеминации возбудителя может переходить в стадию хронических органных поражений (Деконенко Е.П., Кареткина Г.Н., 2009). Для хронического течения ИКБ характерно снижение функциональных возможностей иммунной системы организма на фоне длительного инфекционного процесса. Нами отмечено снижение абсолютного количества CD3+-, CD4+-, CD16+-, С022+-лимфоцитов при хроническом течении заболевания, а также низкий уровень спонтанной активации нейтрофилов в НСТ-тесте. Одновременно отмечается высокая спонтанная пролиферативная активность лимфоцитов, повышение сывороточных иммуноглобулинов IgG и IgM, высокая спонтанная продукция IL-4, ассоциированная со снижением продукции данного цитокина на антиген боррелий. Полученные данные согласуются с результатами других исследователей (Громыко Ю.Н., 1996; Дерюгин М.В., 1996; Козлов С.С., 1999; Усков А.Н, 2003).

Наличие при хроническом течении ИКБ признаков гиперактивации Th2-лимфоцитов, не имеющих специфической сенсибилизации к антигенам боррелий, как показано в нашей работе при исследовании спонтанной продукции IL-4 у данных пациентов (рис. 8), сочетается с высоким уровнем антигенспецифической продукции TGF-P, что может быть отражением активного вовлечения клеток с супрессорной активностью (Treg) в контроль за течением иммунных реакций при хроническом варианте ИКБ. Полученные нами результаты об изменении параметров иммунного статуса как на фоне хронического ИКБ, так и на фоне острого течения заболевания у пациентов с последующей его хронизацией, подчиняются общим закономерностям развития иммунопатологических состояний, сопровождающих хронические заболевания, включая персистирующие инфекции (Клиническая иммунология и аллергология., 2006). Кроме того, иммунологические нарушения, отмеченные нами у пациентов с хроническим течением ИКБ и в острый период у пациентов с последующей хронизацией заболевания, характерны для аутоиммунных процессов, играющих важную роль в развитии осложнений хронического ИКБ. В проведенном нами исследовании не выявлено повышения антитиреоидных антител как при остром, так и при хроническом течение ИКБ. Однако по данным других исследователей, в сыворотке крови пациентов с ИКБ выявляются аутоантитела к кардиолипину, миелину, денатурированной ДНК (Axford J.S. et al., 1999; Ананьева Л.П. и соавт., 2003; Soulas P. et al., 2005), подтверждающие участие аутоиммунного синдрома в патогенезе осложнений ИКБ. Выявленное нами повышение РФ в сыворотке крови у 33,3% пациентов с хроническим течением заболевания также согласуется с существующими данными о наличии РФ у трети пациентов с ИКБ (Ананьева Л.П. и соавт., 2003).

Таким образом, результаты нашего исследования вносят существенный вклад в понимание патогенеза ИКБ, а также могут быть использованы в клинической практике как для диагностики ИКБ с различной продолжительностью течения, так и для прогнозирования развития хронизации острого инфекционного процесса.

125

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Колчина, Анна Сергеевна, 2010 год

1. Ананьева, Л.П. Иксодовые клещевые боррелиозы (Лаймская болезнь). Экология, клиническая картина и этиология / Ананьева, Л.П. / Терапевтический архив. 2000. - №5. - С. 72 - 78.

2. Ананьева, Л.П. Иксодовые клещевые боррелиозы (Болезнь Лайма) в практике терапевта / Л.П. Ананьева // Российский медицинский журнал. 2007.-№1.-С. 37-41.

3. Бабкин, А.В. Клинико-иммунологическая характеристика поздних кожных проявлений иксодового клещевого боррелиоза в северо — западном регионе России: Автореф. дисс. . канд. мед. наук / А.В. Бабкин. Санкт-Петербург, 1998. - 24 с.

4. Боровиков, В.П. Популярное введение в программу Statistica / В.П. Боровиков. Электрон. дан. - Режим доступа : http ://lib .mexmat.ru/books/141.

5. Быковская, Н.С. Роли дефектов иммуносупрессии в развитии аутоиммунных заболеваний / С.Н. Быковская, Е.Л. Насонов // Научно практическая ревматология. - 2005. - № 4. - С. 81 - 84.

6. Васильева, Ю.П. Клинико-иммунологические критерии хронизации иксодового клещевого боррелиоза у детей : Автореф. дис. . канд.мед. наук / Ю.П. Васильева. Санкт-Петербург, 2003. - 16 с.

7. Герасимов, И.Г. Функциональная неоднородность нейтрофилов / И.Г. Герасимов // Клиническая лабораторная диагностика. — 2006. — №2.-С. 34-36.

8. Гольдберг, Е.Д. Методы культуры тканей в гематологии / Е.Д. Гольдберг, A.M. Дыгай, В.П. Шахов. Томск: Издательство Томского университета, 1992. - 264с.

9. Громыко, Ю.Н. Особенности клиники и терапии Лайм-боррелиоза с преимущественным поражением нервной системы на поздних стадиях болезни в Северо — Западном регионе России: Дис. . канд. мед. наук / Ю.Н. Громыко. Санкт-Петербург, 1996. - 140 с.

10. Деконенко, Е. П. Клинико-эпидемиологические особенности Лайм-боррелиоза / Е. П. Деконенко // Врач. 2004. - №2 - С. 10 - 18.

11. Деконенко, Е. П. Заболевания, передающиеся клещами / Е.П. Деконено, Г.Н. Кареткина // Лечащий врач. 2009. - №5. - 47-52.

12. Дерюгин, М. В. Поражение сердца у молодых больных клещевым Лайм-боррелиозом в Северо Западном регионе России : Дис . канд. мед. наук / М. В. Дерюгин. - Санкт-Петербург, 1996. - 168 с.

13. Добкина, М.Н. Катамнез результатов лечения больных с острым иксодовым клещевым боррелиозом / М.Н. Добкина, А.В. Лепехин, Н.Г. Жукова, Л.В. Лукашова, Г.Н. Завьялова, Т.А. Киюцина // Бюллетень Сибирской медицины. 2003. - Том 2, №4. - 21 - 29.

14. Иммунологические методы / Под. Ред. Г. Фримеля. М.: Медицина, 1987.-472 с.

15. Кетлинский, С.А. Современные аспекты изучения цитокинов / С.А. Кетлинский // Российский иммунологический журнал. 1999. - № 4. -С. 46-52.

16. Клиническая иммунология и аллергология: Учебно-методическое пособие / Под ред. В.В. Климова. Томск, 2006. - 180 с.

17. Клиническая иммунология и аллергология : учебное пособие / Под ред. А.В. Караулова. М.: Медицинское информационное агентство, 2002.-651с.

18. Ковальчук, JI.B. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа / JI.B. Ковальчук, JI.B. Ганковская, М.В. Хорева, Е.В. Соколова. Москва : 2001. - 158 с.

19. Козлов, С.С. Лайм боррелиоз в Северо-Западном регионе России : Автореф. дис. . доктор мед. наук / С.С. Козлов. - Санкт -Петербург, 1999.-25 с.

20. Коренберг, Э.И. Этиология клещевого боррелиоза / Э.И. Корнберг,

21. B.А. Насонова // Журнал микробиологии. 1997. - № 6. - С. 36-38.

22. Лесняк, О.М. Клинические проявления Лайм-боррелиоза / О.М. Лесняк, О.Ю. Истомина // Терапевтический архив. 1997. - № 5.1. C. 12-15.

23. Лобзин Ю.В. Лайм-боррелиоз (иксодовые клещевые боррелиозы) / Ю.В. Лобзинов, А.В. Усков, С.С. Козлов. Санкт-Птербург : «Фолиант», 2000. - 160 с.

24. Лукашова, Л.В. Микст-инфекция иксодовый клещевой боррелиоз (аспекты патогенеза, клиники, лечения) : Автореф. дис. . доктор мед. наук / Л.В. Лукашова. - Новосибирск, 2006. - 46 с.

25. Лукашова, Л.В. Функциональный статус моноцитов периферической крови у больных иксодовым клещевым боррелиозом на фоне описторхозной инвазии / Л.В. Лукашова, М.Р. Карпова, Н.П.

26. Пирогова, Т.А. Киюцина, А.В. Лепехин, Т.В. Перевозчикова, Е.А. Файт // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунологии. -2006.-№2.-С. 81-83.

27. Лукашова, Л.В. Иксодовые клещевые боррелиозы / Л.В. Лукашова, М.Р. Карпова, А.В. Лепехин, Н.П. Пирогова, Н.Г. Жукова, Т.А. Киюцина, М.Н. Добкина // Бюллетень сибирской медицины. 2006. - № 1.-С. 59-66.

28. Макаренко, Л.А. Состояние иммунной системы при болезни Лайма / Л.А. Макаренко // Российский журнал кожных и венерических болезней. 2002. - № 1. - С. 25 - 28.

29. Маянский, А.Н., Очерки о нейтрофилах и макрофагах / А.Н. Маянский, Д.Н. Маянский. — Новосибирск: «Наука», 1989. — 344 с.

30. Маянский, А.Н. Клинические аспекты фагоцитоза / А.Н. Маянский, О.И. Пикуза Казань: «Магариф», 1993. — 192 с.

31. Миноранская, Н.С. Изменение клеточного иммунитета при иксодовых клещевых боррелиозах / Н.С. Миноранская, П.В. Сарап, Е.И. Миноранская // Российский академический журнал. 2007. -№3, Приложение 1. - С. 284.

32. Миноранская, Н.С. Фагоцитарная активность при иксодовых клещевых боррелиозах / Н.С. Миноранская, П.В. Сарап, Е.И. Миноранская // Российский академический журнал. 2007. - №3, Приложение 1. - С. 284 - 285.

33. Муравина, Т.И. Клинический, нейрофизиологический и иммуногенетический анализ нейроборрелиоза : Автореф. дисс. . канд. мед. наук / Т.И. Муравина. Москва, 2001. - С. 31.

34. Нагоев, Б.С. Модификация цитохимического метода восстановления нитросинего тетрозолия / Б.С. Нагоев // Лабораторное дело. 1983. -№8.-С. 7-11.

35. Окороков, А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. Том 2 : Диагностика ревматических и системных заболеванийсоединительной ткани. Диагностика эндокринных заболеваний / А.Н. Окороков. М : Медицинская литература, 2003. - 576с.

36. Определение субпопуляций лимфоцитов с использованием моноклональных антител методом иммунофлюоресценции: Методические рекомендации / Под ред. О.А. Васильевой. Томск, 1996.- 18с.

37. Основы клинической иммунологии и методологические подходы к оценке иммунного статуса: Практикум / Ред. М. Г. Романцов и др. -Калининград, 1997. 73 с.

38. Останин, А.А. Сравнительная оценка уровней 17 цитокинов в сыворотке и цельной крови здоровых доноров методом проточной флюориметрии / А.А. Останин, Е.Р. Черных // Цитокины и воспаление. 2005. - Т. 4, № 3. - С. 25 - 32.

39. Пастер Е.У. Иммунология, практикум : учебное пособие для биологических специальностей ВУЗов / Пастер Е.У., Овод В.В., Пазур В.К. Киев, 1989 - 304 с.

40. Пирогова, Н.П. Механизмы нарушений клеточного звена резистентности при клещевых природно-очаговых инфекциях : Диссер. . док. мед. наук / Н.П. Пирогова. Томск, 2003. - 338 с.

41. Ревматические болезни: (Руководство по внутренним болезням) / Ред. Е.И. Чазов и др. — М.: Медицина, 1997. 520 с.

42. Ройт, А. Иммунология / А. Ройт, Дж. Бростофф, Д. Мейл. Пер. с англ. - Москва: Мир, 2000. - 592с.

43. Сизякина, Л.П. Справочник по клинической иммунологии / Л.П.

44. Сизякина, И.И. Андреев // Ростов н/Д : Феникс, 2005. 448с.

45. Симакова, А.И. Изменение уровня IFN-y у больных с хроническимтечением иксодового клещевого боррелиоза / А.И. Симакова, Н.В. Мандракова, Е.В. Маркелова, Г.Н. Леонова // Медицинская иммунология. 2004. - Т. 6, № 3. - 5.- С. 335.

46. Симакова, А.И. К вопросу о взаимосвязях продукциииммуноглобулина Е и цитокинового профиля у больных иксодовым клещевым боррелиозом / А.И. Симакова, Е.В. Маркелова // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7, № 4. - С. 411 - 416.

47. Симакова, А.И. Цитокиновый профиль у больных с иксодовым клещевым боррелиозом / А. И. Симакова, Н. В. Мандракова, Е. В. Маркелова, В. А. Иванис // Цитокины и воспаление. 2004. - Т. 3, № 4.-С.21 -23.

48. Скрипникова, И.А. Иммунологический гуморальный ответ у больных лаймской болезнью / И.А. Скрипникова, Н.П. Ананьева, В.Г. Барсукова, М.Л. Ушакова // Терапевтический архив. — 1995. № 11.-С. 53 -56.

49. Стандарты оказания медицинской помощи больным клещевым энцефалитом и болезнью Лайма, а также пациентам, подвергшимся присасыванию клещей / М.Н. Коробков, М.С. Тищенко, Н.Л. Вдовицына. Петрозаводск, 2007. - 9 с.

50. Стручков, П.В. Скрининг-тест для оценки патогенных свойств иммунных комплексов / П.В. Струков // Лабораторное дело. 1985. - №7. - С. 410-413.

51. Сучков, С.В. Современная модель патогенеза ревматоидного артрита и ее роль в клинической практике / С.В. Сучков, А.Н. Хитров, Т.Е. Наумова, Е.А. Огнева, В.А. Агеев, А.Г. Габибов, З.С. Алекберова // Терапевтический архив. — 2004. № 12. - С.83 - 87.

52. Таскаева, Н.М. Иммуно-физиологические характеристики течения эндемического зоба у женщин детородного возраста, проживающих в условиях легкого йододефицита / Н.М. Таскаева, А.А. Нелаева,

53. Ю.Г. Суховей // Медицинская наука и образование Урала. 2007. -№3 (47). - С. 64 - 68.

54. Усков, А.Н. Клинико-иммунологическая характеристика клещевого боррелиоза в Северо-Западном регионе России : Автореф. дис. . канд. мед. наук / А.Н. Усков. Санкт-Петербург, 1993. - 10 с.

55. Усков, А. Н. Смешанные инфекции, передающиеся иксодовыми клещами в Северо-Западном регионе России : Автореф. дис. . док. мед. наук / А. Н. Усков. Санкт-Петербург, 2003. - 53 с.

56. Федулова, И. В. Клинико-эпидемиологические и иммунологические аспекты иксодовых клещевых боррелиозов в средней полосе России : Автореф. дис. . канд. мед. наук / И. В. Федулова. Ярославль, 2001.-34 с.

57. Федоров Е.С. Механизмы регуляции воспаления и иммунитета в патогенезе болезни Лайма / Е.С. Федоров, В.Г. Барскова, Л.П. Ананьева, А.В. Шайков, Е.Л. Насонова // Клиническая медицина. -1999. -№6.-С. 14-18.

58. Фрейндлин, И.С. Иммунная система и ее дефекты / И.С. Фрейндлин. СПб: ИТФФ Полисан, 1998. - 113с.

59. Хаитов, P.M. Иммунология / P.M. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.П. Сидорович. М.: Медицина, 2000. - 432с.

60. Шарипова, З.Ф. Роль иммунологического и микроэлементнного статуса в развитии тиреопатий / З.Ф. Шарипова, Л.М. Фахрутдинова // Нидегородский медицинский журнал. 2006. - №7. - С. 175 - 178.

61. Bellone, G. Regulation of NK cell functions by TGF-beta 1 / G. Bellone, M. Aste-Amezaga, G. Trinchieri, U. Rodeck // J. Immunol. 1995. - Vol. 155.-P. 1066- 1073.

62. Benach, J.L. Functional heterogeneity in the antibodies produced to Borrelia burgdorferi / Benach J.L. // Wien. Klin. Wochenschr. 1999. -Vol. Ill, №22 -23. -P. 985-989.

63. Benoist, C. Autoimmunity provoked by infection: how good is the case for T cell epitope mimicry? / C. Benoist, D. Mathis // Nat. Immunol. -2001. Vol. 2, №9. - P.797 - 801.

64. Beikin, Ia.B. Specifics of cytokine regulation in tick-borne encephalitis and Lyme borreliosis / Ia.B. Beikin, Iu.G. Lagereva, M.G. Toporkova, L.G. Besedina, Aiu. Druzhinina // Vestn. Ross. Akad. Med. Nauk. -2007.-№9.-P. 16-19.

65. Brown, C.R. Activation of natural killer cells in arthritis-susceptible but not arthritis-resistant mouse strains following Borrelia burgdorferi infection / C.R. Brown, S.L. Reiner // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66, №11.-P. 5208-5214.

66. Brown, C.R. Adenoviral delivery of interleukin-10 fails to attenuate experimental Lyme disease / C.R. Brown, A.Y. Lai, S.T. Callen, V.A. Blaho, J.M. Hughes, W.J. Mitchell // Infect. Immun. 2008. - Vol. 76, №12.-P. 5500-5507.

67. Brown, C.R. Experemental Lyme arthritis in the absence of interleukin-4 or gamma interferon / C.R. Brown, S.L. Reiner // Infect. Immun. 1999.- Vol. 67, №6. P. 3329 - 3333.

68. Brown, C.R. Genetic control of experimental lyme arthritis in the absence of specific immunity / C.R. Brown, S.L. Reiner // Infect. Immun. 1999.- Vol. 67, №4. P. 1967 - 1973.

69. Boggemeyer E. et al. Borrelia burgdorferi upregulates the adhesion molecules E-selectin, P-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 on mouse endothelioma cells in vitro // Cell. Adhes. Commun. 1994. - Vol. 2- P. 145- 157.

70. Bolz, D.D. Molecular mimicry to Borrelia burgdorferi: pathway to autoimmunity? / D.D. Bolz, J.J. Weis // Autoimmunity. 2004. - Vol. 37, №5.-P. 387-392.

71. Carlsson, S.A. Characteristics of erythema migrans in Borrelia afzelii and Borrelia garinii infections / S.A. Carlsson, H. Granlund, C. Jansson, D. Nyman, P. Wahlberg // Scand. J. Infect. Dis. 2003. - Vol. 35, № 1. -31-33.

72. Cerroni, L. Specific cutaneous infiltrates of B-cell chronic lymphocytic leukemia (B-CLL) at sites typical for Borrelia burgdorferi infection / L.

73. Cerroni, G. Hofler, B. Back, P. Wolf, G. Maier, H. Kerl // J. Cutan. Pathol. 2002. - Vol. 29, №3. - P. 142 - 147.

74. Cohn, L. Can Immunological Tolerance Be Induced to Treat Asthma? / L. Cohn / American journal of respiratory cell and molecular biology. — 2001.-Vol. 24-P. 509-512.

75. Connolly, S.E. Cutting edge: the spirochetemia of murine relapsing fever is cleared by complement-independent bactericidal antibodies / S.E. Connolly, J.L. Benach // J. Immunol. 2001. - Vol. 167, № 6. - P. 3029 -3032.

76. Crowley, H. The MHC class I-related FcRn ameliorates murine Lyme arthritis / H. Crowley, J. Alroy, T.J. Sproule, D. Roopenian, B.T. Huber // Int. Immunol. 2006. - Vol. 18, №3. - P. 409 - 414.

77. Cuffe, M.S. Lyme disease: an active agent in dilated cardiomyopathy? / M.S. Cuffe //Am. Heart. J.-1999.- № 138. -P. 198 199.

78. Dejmkova, H. Seronegative Lyme arthritis caused by Borrelia garinii / H. Dejmkova, D. Hulinslca, D. Tegzova, K. Pavelka, J. Gatterova, P. Vavrik // Clin. Rheumatol. 2002. - Vol. 21, №4. - P. 330 - 334.

79. Drouin E. E. Human Homologues of a Borrelia T cell Epitope Associated with Antibiotic-Refractory Lyme Arthritis / E.E. Drouin, L. Glickstein, W. W. Kwolc, G. T. Nepom, A.C. Steere // Mol. Immunol. 2008. - Vol. 45, №1.-P. 180- 189.

80. Fairweather, D. Inflammatory heart disease: a role for cytokines / D. Fairweatherl, N. R. Rose / Lupus. 2005. - Vol. 14. - P. 646 - 651.

81. Feng, S. Lyme arthritis resolution with antiserum to a 37-kilodalton Borrelia burgdorferi protein / S. Feng, E. Hodzic, S.W. Barthold // Infect. Immun. 2000. - Vol. 68. - 4169 - 4173.

82. Feng, S. Immunogenicity of Borrelia burgdorferi Arthritis-Related Protein / S. Feng, E. Hodzic, S. W. Barthold // Infect Immun. 2003. -Vol. 72, № 12.-P. 7211 -7214.

83. Ganapamo, F. Early induction of gamma interferon and interleukin-10 production in draining lymph nodes from mice infected with Borrelia burgdorferi / F. Ganapamo, V.A. Dennis, M.T. Philipp // Infect. Immun. — 2000. Vol. 68, №12. - P. 7162 - 7165.

84. Gergel, E.I. Activation of endothelium by Borrelia burgdorferi in vitro enhances transmigration of specific subsets of T lymphocytes / E.I. Gergel, M.B. Furie // Infect. Immun. 2001. - Vol. 69. - P. 2190 - 2197.

85. Ghosh, S. Autoantibodies from synovial lesions in chronic, antibiotic treatment-resistant Lyme arthritis bind cytokeratin-10 / S. Ghosh, R. Seward, C.E. Costello, B.D. Stollar, B.T. Huber // Immunol. 2006. -Vol. 177, №4. - P. 2486 - 2494.

86. Battistini, A. Uccelli // J. Leukoc. Biol. 2003. - Vol. 73, №5. - P. 584 -590.

87. Golightli,M. Modulation of natural killer cell activity by Borrelia burgdorferi / Golightli M., Thomas J., Volkman D., Dattwyler R. // Am. J. Pathol.-2005.-Vol. 165, №3. -P. 977-985.

88. Guerau-de-Arellano, M. Development of autoimmunity in Lyme arthritis / M. Guerau-de-Arellano, В. T. Huber // Curr. Opin. Rheumatol. 2002. -Vol. 14, №4.-P. 388-393.

89. Haake, D.A. Spirochetal lipoproteins and pathogenesis / D.A. Haake // Microbiology. 2000. - Vol. 146. - P. 1491 - 1504.

90. Heinrich, A. Immunophenotypic patterns of T-cell activation in neuroinflammatory diseases / A. Heinrich, N. Ahrens, S. Schmidt, A.V. Khaw // Acta. Neurol. Scand. 2006. - Vol. 113, №4. - P. 248 - 255.

91. Infante-Duarte, C., Microbial lipopeptides induce the production of IL-17 in Th cells / Infante-Duarte C, Horton H.F., Byrne M.C., Kamradt T. // J. Immunol. 2000. - Vol. 11, №165.-P. 6107-6115.

92. Jacobsen, M. Clonal accumulation of activated CD8+ T cells in the central nervous system during the early phase of neuroborreliosis / M.

93. Jacobsen, D. Zhou, S. Cepok, S. Nessler, M. Happel, S. Stei, B. Wilske, N. Sommer, B. Hemmer // J. Infect. Dis. 2003. - Vol. 187, № 6. - P. 963 -973.

94. Jarefors, S. The role of T helper 1 -like immunity and aspects of I co-exposure in relation to disease. / Jarefors, S. — Linkoping, 2006. 91 p.

95. Kamradt, T. Cross-reactivity of T lymphocytes in infection and autoimmunity / T. Kamradt, R. Volkmer-Engert // Mol. Divers. 2004. -Vol. 8, № 3. - P. 271-280.

96. Keng, I. T-helper-cells cytokines in the early evolution of murine Lyme arthritis /1. Keng, S.W. Barthold, H.D. Persing // Infect. Immun. 1997. -Vol. 65.-P. 3107-3111.

97. Kerksiek, K.M. T cell responses to bacterial infection / K.M. Kerksiek, E.G. Pamer // Curr. Opin. Immunol. 1999. - Vol. 11, № 4. - P. 400 -405.

98. Komai-Koma, M. TGF-beta stimulates but IFN-gamma inhibits growth-related activation of locomotion of human В cells / M Komai-Koma and PC Wilkinson // The Journal of Immunology. 1997. - Vol. 158, № 7. -P. 3125 -3129.

99. Kraiczy, P. Immune evasion of Borrelia burgdorferi: insufficient killing of the pathogens by complement and antibody / P. Kraiczy, C. Skerka, M. Kirschfmk, P. F. Zipfel, V. Brade // Int. J. Med. Microbiol. 2002. - Vol. 291, №33.-P. 141-146.

100. Lakos, A. Different B-cell populations are responsible for the peripheral and intrathecal antibody production in neuroborreliosis / A. Lakos, E. Ferenczi, S. Komoly, M. Granstrom // Int. Immunol. 2005. - Vol. 17, №12.-P. 1631 - 1637.

101. Li, L. Intrathecal antibody production in a mouse model of Lyme neuroborreliosis / L. Li, K. Narayan, E. Рак, A.R. Pachner // J. Neuroimmunol. 2006. - Vol. 173, №1-2. - P. 56 - 68.

102. Liang, F.T. C-terminal invariable domain of VlsE may not serve as target for protective immune response against Borrelia burgdorferi / F.T. Liang M.B. Jacobs // Philipp. Infect. Immun. 2001. - Vol. 69. - P. 1337 -1343.

103. Liang, F.T. An immune evasion mechanism for spirochetal persistence in Lyme borreliosis / F.T. Liang, M.B. Jacobs, L.C. Bowers, M.T. Philipp // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 195. - P. 415 - 422.

104. Liang, F.T. Molecular adaptation of Borrelia burgdorferi in the murine host / F.T. Liang, F.K. Nelson, E. Fikrig // J. Exp. Med. 2002. - Vol. 196.-P. 275-280.

105. Liang, F.T. Protective niche for Borrelia burgdorferi to evade humoral immunity / F.T. Liang, E.L. Brown, T. Wang, R.V. Iozzo, E. Fikrig // Am. J. Pathol. 2004. - Vol. 165, №3. - P. 977 - 985.

106. Malawista, S.E. Lyme Disease: A Unique human model for an infectious etiology of rheumatic disease / S.E. Malawista, M.D., Allen, C. Steere, J.A. Hardin // The yale journal of biology and medicine. 1984. - №57. -P. 473-477.

107. Marrack, P. Autoimmune disease: why and where it occurs / P. Marrack, J. Kappler, B. L. Kotzin // Nature Medicine. 2001. - №7. - P. 899 - 905.

108. McKisic, M. D. T-cell-independent responses to borrelia burgdorferi are critical for protective immunity and resolution of Lyme disease / M. D. McKisic, S. W. Barthold // Infect. Immun. 2000. - Vol. 68, №9. - P. 5190-5197.

109. McKisic, M.D. T cell-mediated pathology in murine Lyme borreliosis / M.D. McKisic, W.L. Redmond, S.W. Barthold // J. Immunol. 2000. -Vol. 164, №12.-P. 6096-6099.

110. Montgomery, R. R. Human phagocytic cells in the early innate immune response to Borrelia burgdorferi / R. R. Montgomery, D. Lusitani, A. de Boisfleury Chevance, S. E. Malawista // J. Infect. Dis. 2002. - Vol. 185, №12.-P. 1773- 1779.

111. Nagineni, C. Interferon-y differentially regulates TGF-J31 and TGF-|32 expression in human retinal pigment epithelial cells through JAK-STAT pathway / lournal of cellular physiology. 2007. - Vol. 210, №1. - P. 192-200.

112. Nardelli, D.T. CD4+ CD25+-T cells prevent arthritis associated with Borrelia vaccination and infection / D.T. Nardelli, J.P. Cloute, K.H. Luk,

113. J. Torrealba, T.F. Warner, S.M. Callister, R.F. Schell // Clinical and diagnostic laboratory immunology. 2005 - Vol. 12, № 6. - P. 786 - 792.

114. Olson, C.M.Jr. Local production of IFN-gamma by invariant NKT cells modulates acute Lyme carditis / C.M.Jr. Olson, T.C. Bates, H. Izadi, J.D. Radolf, S.A. Huber, J.E. Boyson, J. Anguita //J. Immunol. 2009. -Vol. 182, №6.-P. 3728-3734.

115. Ray, A. Serum amyloid A-activating factor-1 (SAF-1) transgenic mice are prone to develop a severe form of inflammation-induced arthritis / A.

116. Ray, D. Kumar, A. Shakya, C. R. Brown, J. L. Cook, В. K. Ray // The Journal of Immunology. -2004. Vol. 173. - P. 4684-4691.

117. Richter, D. Relationships of a novel Lyme disease spirochete, Borrelia spielmani sp. nov., with its hosts in Central Europe / D. Richter, D.B. Schlee, R. Allgower, F.R. Matuschka / Appl. Environ. Microbiol. 2004. Vol. 70, № i.p. 6414-6419.

118. Roessner, K. Biased T-cell antigen receptor repertoire in Lyme arthritis / K. Roessner, H. Trivedi, L. Gaur, D. Howard, J. Aversa, S. M. Cooper, L. H. Sigal, R.C. Budd // Infect. Immun. 1998. - Vol. 66, №3. - P. 1092 -1099.

119. Romagnani, S. Immunological tolerance and autoimmunity / Sergio Romagnani // Intern. Emerg. Med. 2006. - Vol. 1, № 3. - P. 187 - 196.

120. Sigal, L.H. Immunologic mechanisms in Lyme neuroborreliosis: the potential role of autoimmunity and antigen mimicry / L.H. Sigal // Semin. Neurol. 1997. - №17. - P. 63 - 68.

121. Sikand, V.K. Diagnosis of Lyme borreliosis by a whole-blood gamma interferon assay for cell-mediated immune responses / V.K. Sikand, J.S. Rothel, R.M. Martin // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology.- 1999. Vol. 6, № 3. - P. 445 - 445.

122. Singh, S.K. Lyme borreliosis: from infection to autoimmunity / S.K. Singh, H.J. Girschick // Clin. Microbiol. Infect. 2004. - Vol. 10, № 7. -P. 598-614.

123. Steere, A. C. Autoimmune mechanisms in antibiotic treatment-resistant lyme arthritis / A. C. Steere, D. Gross, A. L. Meyer, В. T. Huber // J. Autoimmun. 2001. - Vol. 16, № 3. - P. 263 - 268.

124. Steere, A.C. Lyme disease / A.C. Steere // N. Engl. J. Med. 2001. - Vol. 345.-P. 115-125.

125. Veldman, C. Type I Regulatory T Cells in Autoimmunity and Inflammatory Diseases / C. Veldman, A. Nagel, M. Hertl // Int. Arch. Allergy. Immunol. 2006. - Vol. 140. - P. 174 - 183.

126. Wang, G. Pattern of proinflammatory cytokine induction in RAW264.7 mouse macrophages is identical for virulent and attenuated Borrelia burgdorferi / G. Wang, M.M. Petzke, R. Iyer, H. Wu, I. Schwartz // J. Immunol.-2008.-Vol. 180, №12.-P. 8306-8315.

127. Wen, F.Q. Interferon-y inhibits transforming growth factor-p production in human airway epithelial cells by targeting smads / F. Q. Wen, X. Liu, T. Kobayashi, S. Abe, Q. Fang, T. Kohyama, R. Ertl, Y. Terasaki, L.f)

128. Manouilova, S. I. Rennard // American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology. 2004. - Vol. 30. - P. 816 - 822.

129. Wilske, B. Microbiological and serological diagnosis of Lyme borreliosis / B. Wilske, V. Fingerle, U. Schulte-Spechtel // FEMS Immunology & Medical Microbiology. 2007. - Vol. 49, № 1. - P. 13 - 21.

130. Yin, Z. T cell cytokine pattern in the joints of patients with Lyme arthritis and its regulation by cytokines and anticytokines / Z. Yin, J. Braun, L. Neure // Arthritis Rheum. 1997 - Vol. 40. - P. 69 - 79.

131. Xu, Q. Constitutive expression of outer surface protein С diminishes the ability of Borrelia burgdorferi to evade specific humoral immunity / Q. Xu, S. V. Seemanapalli, K. McShan, F. T. Liang // Infect. Immun. -2006. Vol. 74, №9. - P. 5177 - 5184.

132. Zeidner, N.S. Suppression of Th2 cytokines reduces tick-transmitted Borrelia burgdorferi load in mice / N.S. Zeidner, B.S. Schneider, J.D. Rutherford, M.C. Dolan // J. Parasitol. 2008. - Vol. 94, №3. - P. 767 -769.