Клинико-иммунологические особенности течения острого иксодового клещевого боррелиоза в Приморском крае тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Мандракова, Надежда Владимировна

• Мандракова, Надежда Владимировна
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Мандракова, Надежда Владимировна

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. СОВРЕМЕННЫЙ ВЗГЛЯД НА ПРОБЛЕМУ ИКСОДОВОГО КЛЕЩЕВОГО БОРРЕЛИОЗА (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления об этиологии, клинике и диагностике иксодового клещевого боррелиоза (ИКБ).

1.2. Особенности ИКБ в Приморском крае.

1.3. Роль иммунных механизмов в патогенезе ИКБ.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования. Общая характеристика контингента обследованных больных.

2.2. Направления, методы и объем исследований

2.2.1. Непрямой метод флюоресцирующих антител (НМФА).

2.2.2. Определение уровня цитокинов в сыворотке крови.

2.2.3. Определение сывороточных иммуноглобулинов основных классов IgM, lgG, IgM методом радиальной иммунодиффузии в геле.

2.2.4. Иммунофенотипирование клеток крови.

2.2.5. Определение параметров фагоцитарной реакции нейтрофилов крови.

2.2.6. Тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест).

2.2.7. Определение свободно циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в сыворотке крови.

2.2.8. Определение размеров ЦИК.

2.2.9. Характеристика показателей окислительного метаболизма.

2.2.10. Методы статистической обработки полученных результатов.

Глава 3. СОСТОЯНИЕ НЕКОТОРЫХ КЛЕТОЧНЫХ ФАКТОРОВ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ИКБ

3.1. Состояние фагоцитарной защиты у больных ИКБ.

3.2. Оценка НСТ - теста у больных с разными формами ранней стадии ИКБ.

3.3. Показатели клеточного иммунитета у больных ИКБ.

Глава 4. ОЦЕНКА ГУМОРАЛЬНЫХ ФАКТОРОВ ИММУНИТЕТА У БОЛЬНЫХ ИКБ

4.1. Динамика уровня иммуноглобулинов основных классов (IgA, IgM, IgG) у больных ИКБ.

4.2. Динамика уровня циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и их размеров у больных ИКБ.

Глава 5. СОДЕРЖАНИЕ НЕКОТОРЫХ ЦИТОКИНОВ И МЕТАБОЛИТОВ ОКСИДА АЗОТА У БОЛЬНЫХ С РАЗНЫМИ ФОРМАМИ ИКБ

5.1. Динамика и уровень цитокинов в сыворотке крови больных ИКБ.

5.1.1. Уровень ФНО-а в сыворотке крови больных ИКБ.

5.1.2. Уровень ИНФ-у в сыворотке крови больных ИКБ.

5.1.3. Уровень ИЛ-4 в сыворотке крови больных ИКБ.

5.2. Содержание метаболитов оксида азота у больных ИКБ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-иммунологические особенности течения острого иксодового клещевого боррелиоза в Приморском крае»

Актуальность проблемы.

Иксодовый клещевой боррелиоз (ИКБ) - инфекционное, природно -очаговое, трансмиссивное заболевание человека, вызываемое спирохетами из рода Borrelia. Важность и актуальность проблемы этой инфекции определяется широким ее распространением в мире, высоким уровнем заболеваемости, частотой формирования хронических форм (3-60%) и возможной последующей инвалидизации пациентов [4, 48, 57, 71, 88].

Полиморфизм клинических проявлений с поражением многих органов и систем (кожи, опорно-двигательного аппарата, нервной системы, сердечнососудистой системы, печени), склонностью к рецидивирующему течению обуславливают значительные трудности в первичной диагностике болезни, особенно у пациентов, в клинике которых отсутствует патогномоничный первичный аффект - мигрирующая эритема (МЭ).

С момента первых описаний ИКБ наиболее полные клинико-эпидемиологические исследования проведены в Северной Америке и Западной Европе. В России очаги ИКБ регистрируются повсеместно от Калининградской области до Южного Сахалина, где ИКБ занимает одно из первых мест среди трансмиссивных природно-очаговых зоонозов [60]. Отмечены различия в клиническом течении и исходах заболевания в различных регионах, что, вероятно, обусловлено видовым разнообразием боррелий [24, 56].

Ландшафтно-географические особенности Приморского края, высокая численность переносчиков возбудителя - клещей Ixodes persulcatus способствуют стабильно высокой заболеваемости ИКБ [68, 128]. Средний многолетний показатель в Приморье составил 8,8±0,83%о, он превышает таковой по РФ в 1,7 раза (5,3±0,08 %о).

Интенсивное изучение ИКБ в последние годы выявило ряд наиболее дискутабельных проблем инфекции: клинической и лабораторной диагностики, механизмов персистирования боррелий, участия иммунокомпетентных клеток в патогенезе и особенностей иммунного ответа, эффективного лечения.

Проведение комплексных исследований, направленных на решение этих проблем на территории Приморского края, представляется весьма важным и актуальным для науки и практического здравоохранения. Цель исследования:

Охарактеризовать некоторые аспекты иммунопатогенеза иксодового клещевого боррелиоза на территории Приморского края. Задачи исследования.

1. Исследовать и установить значение в иммунопатогенезе разных форм ИКБ комплекса показателей клеточного иммунитета с идентификацией популяций и субпопуляций лимфоцитов CD3,CD4, CD8, CD16, CD22 и экспрессии на них активационных маркеров CD25, CD54, CD95.

2. Исследовать количественные показатели фагоцитоза и состояние кислородзависимых механизмов бактерицидности нейтрофилов у больных ИКБ.

3. Исследовать и оценить степень изменения факторов гуморального звена иммунитета: содержание основных классов иммуноглобулинов, уровень и размеры свободно циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) и их взаимосвязь с уровнем специфических антител.

4. Оценить результаты мониторинга содержания в сыворотке крови цитокинов (ИЛ-4, ИНФ-у, ФНО-а) у больных с разными формами ИКБ.

5. Выявить степень информативности и роль в патогенезе ИКБ биохимического маркера воспаления и повреждения - оксида азота (NO). Научная новизна.

Впервые на основании комплекса иммунологических исследований проведена оценка состояния клеточного и гуморального звеньев иммунитета у больных ИКБ, выявленных на территории Приморского края, в зависимости от срока болезни и клинической формы (эритемной -ЭФ и безэритемной - БЭФ). Показано преобладание гиперактивации клеточных механизмов иммунного ответа при БЭФ, что предполагает большую вероятность диссеминации возбудителя и пролонгированность течения болезни.

Впервые проведен мониторинг цитокинов (ФНО-а, ИНФ-у, ИЛ-4) в сыворотке крови у больных ИКБ в Приморском крае, что позволяет установить различные типы иммунного ответа при ЭФ и БЭФ и расширяет представления о функционировании цитокиновой сети при ИКБ.

Впервые проведенное динамическое определение содержания метаболитов оксида азота в сыворотке крови и моче больных ИКБ свидетельствует о развитии системного воспалительного ответа и может служить дополнительным критерием прогнозирования дальнейшего течения болезни.

Выявлены особенности гуморального ответа при разных клинических формах ИКБ и его сопряженность с динамикой титров специфических антител. Практическая значимость работы:

На основании подробной клинико-иммунологической характеристики различных клинических форм острого периода ИКБ оптимизирована диагностика заболевания на госпитальном этапе. Степень активации показателей клеточных факторов иммунитета может служить дополнительным маркером диагностики клинических форм ИКБ. Для ЭФ характерны: увеличение уровня CD8, CD 16, CD22, значительное повышение CD25, CD54, СБ95-лимфоцитов при нормальных показателях CD4 и тенденции к снижению уровня CD3. Также при ЭФ наблюдалось достоверное увеличение уровня IgA, IgM и ЦИК, недостаточная активность кислородзависимых механизмов бактерицидности. При БЭФ на фоне нормального уровня CD3 и низких показателей спонтанного НСТ-теста, регистрируется значительное (в 5-6 раз) повышение остальных показателей клеточного звена иммунитета при высоких показателях ЦИК, преимущественно крупных размеров, тогда как увеличение иммуноглобулинов всех классов регистрируется только на 2-й неделе заболевания и коррелирует с нарастанием титров специфических антител. Мониторинг уровня N0 в моче и сыворотке крови является дополнительным диагностическим и прогностическим критерием, который необходимо исследовать как у больных, так и у реконвалесцентов ИКБ.

Выявленные изменения предопределяют возможность применения иммунокоррегирующей терапии, особенно при БЭФ ИКБ. Экспериментально в НСТ-тесте обоснована возможность коррекции нарушений кислородзависимых механизмов активации нейтрофилов рекомбинантным ИЛ-2.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Ведущим механизмом патогенеза ИКБ является сложный комплекс активации иммунной системы. Выявлена гиперактивация клеточного иммунитета у больных ИКБ, особенно при БЭФ и недостаточная активность кислородзависимых механизмов бактерицидности фагоцитирующих клеток, что предполагает возможность пролонгирования инфекционного процесса и персистенции возбудителя.

2. В иммунопатогенезе острого иксодового клещевого боррелиоза определяющую роль играют особенности продукции оппозитных цитокинов (ИЛ-4, ИНФ-у). У больных с ЭФ ИКБ, включая ранний период заболевания, наблюдается Th2 иммунный ответ, а при БЭФ - смешанный Thl/Th2 тип.

3. Изменения гуморального звена иммунитета отличаются в зависимости от клинической формы ИКБ. Определение высокого уровня ЦИК, преимущественно крупных размеров, особенно при БЭФ, может способствовать усилению процессов диссеминации возбудителя и возможности органных поражений.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Мандракова, Надежда Владимировна

ВЫВОДЫ

1. У больных ИКБ, установлена активация системы клеточного иммунитета, которая отличается в зависимости от клинической формы ИКБ. При БЭФ увеличен уровень клеток с цитотоксической функцией, В-лимфоцитов и Т-хелперов. Существенно увеличен уровень экспрессии маркеров активации клеток (CD25,CD54). На этом фоне установлено значительное (в 5 раз) увеличение уровня CD95, что можно рассматривать, как механизм ограничения активации иммунной системы. Для ЭФ характерны: увеличение уровня CD8, CD16, CD22, значительное повышение CD25, CD54, С095-лимфоцитов при нормальных показателях CD4 и тенденции к снижению уровня CD3.

2. Выявлены дефекты фагоцитарно-клеточной защиты при ИКБ: на фоне повышения количественных показателей фагоцитоза у больных, особенно при БЭФ, зафиксирована недостаточная активность кислородзависимых механизмов бактерицидности фагоцитирующих клеток.

3. Выявлены особенности гуморального ответа при разных формах ИКБ. В ранние сроки заболевания при БЭФ определяются нормальные показатели IgA, IgM и тенденция к снижению IgG, уровень которых нарастает позже, на 2-й неделе болезни и коррелирует с титром специфических антител. При ЭФ - достоверное увеличение IgA, IgM регистрируется уже на 1-й неделе болезни, с последующим их нарастанием, что подтверждает превалирование Th2 иммунного ответа.

4. Высокий уровень ЦИК и преобладание их крупных размеров коррелирует с недостаточной активностью кислородзависимых механизмов бактерицидности нейтрофилов и высоким уровнем ФНО-а, что является дополнительным отягощающим фактором течения ИКБ.

5. Цитокиновый профиль больных с ЭФ ИКБ, учитывая выраженное повышение уровня ИЛ-4 (в 4 раза) на фоне относительно низкого содержания ФНО-а, ИНФ-у, свидетельствует о превалировании ТЬ2-типа иммунного ответа.

6. У больных с БЭФ ИКБ, регистрируемая уже в ранние сроки заболевания гиперцитокинемия, как провоспалительных цитокинов ФНО-а и ИНФ-у, так и ИЛ-4 говорит о смешанном Thl/Th2 ответе. Отдаленные результаты наблюдения реконвалесцентов с ЭФ и БЭФ ИКБ показали достоверное повышение уровня ИЛ-4 при нормальных ФНО-а и ИНФ-у и переключение на Th2 иммунный ответ.

7. Высокий уровень метаболитов NO в моче больных ИКБ в ранний срок заболевания, который сохранялся повышенным в динамике наблюдения у пациентов с БЭФ, а также увеличение метаболитов оксида азота в сыворотке крови, свидетельствуют о развитии системного воспалительного ответа и позволяет предположить, что клетки эндотелия сосудов являются мишенью для боррелий.

Рекомендации для внедрения результатов исследований в медицинскую науку и практическое здравоохранение:

1. Выявленная связь показателей цитокинового статуса, гуморального иммунного ответа может быть использована в клинике для мониторинга характера течения заболевания, оценки эффективности проводимой терапии и прогнозировании хронизации заболевания.

2. В диагностике и лечении иксодового клещевого боррелиоза следует учитывать ни только клинико-лабораторные данные, но и количественные показатели оппозиционных цитокинов (ИЛ-4, ИНФ-у).

3. Мониторинг уровня активных метаболитов NO в моче и сыворотке крови является дополнительным диагностическим и прогностическим критерием, который необходимо исследовать как у больных, так и у реконвалесцентов ИКБ.

4. Гиперактивация системы клеточного иммунитета, которая отличается в зависимости от клинической формы ИКБ, не исключает включение аутоиммунных механизмов в повреждение тканей, что предопределяет необходимость дальнейших исследований в данном направлении.

5. Экспериментально в НСТ-тесте обоснована возможность коррекции нарушений кислородзависимых механизмов активации нейтрофилов рекомбинантным ИЛ-2.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Большие успехи, достигнутые в изучении иксодового клещевого боррелиоза в последние годы, связаны с открытием возбудителя, изучением эпидемиологии, усовершенствованием методов диагностики [3, 43, 49, 69, 128, 142, 153, 161, 198, 236].

Однако, высокий уровень заболеваемости иксодовым клещевым боррелиозом, возможность хронизации и инвалидизации, свидетельствуют о том, что многие аспекты данной проблемы остаются не решенными. Существуют отличия в клиническом течении и исходах заболевания в отдельных регионах, что обусловлено видовым разнообразием возбудителя. Изучение проблемы ИКБ с позиции клинической иммунологии в последние годы позволило доказать ключевую роль иммунопатологических реакций в патогенезе клинических форм ИКБ.

Однако, остается достаточно много нерешенных вопросов и противоречивых суждений, касающихся механизмов отдельных звеньев иммунопатогенеза, клинической диагностики, классификации, эффективности различных методов в комплексе лечения.

Поэтому изучение клинических проявлений и особенности иммунопатогенеза на конкретной эндемичной территории важно как в научном, так и в практическом плане.

Проведенный анализ заболеваемости ИКБ на территории Приморья свидетельствует о том, что данная инфекция региструется на большинстве административных территорий края. Ландшафтно-географические особенности Приморского края, высокая численность переносчиков возбудителя - клещей Ixodes persulcatus способствуют стабильно высокой заболеваемости ИКБ [68, 128]. Средний многолетний показатель составил 8,8±0,83%о, он превышает таковой по РФ в 1,7 раза (5,3±0,08 %о).

Нами было обследовано 108 больных с ИКБ, которые условно были разделены на 2 формы - эритемную (ЭФ) и безэритемную (БЭФ) по наличию ведущего патогномоничного синдрома - мигрирующей эритемы (МЭ). Из них 63 лица мужского пола (58,4±4,7%) и 45 (41,6±4,7%) - женского. У 100% больных с БЭФ и 78% с ЭФ диагноз ИКБ подтвержден серологически нарастанием титра специфических антител в 4 раза и более в парных сыворотках крови, взятых с интервалом в 10-12 дней в НМФА. Клиника ИКБ характеризовалась типичными проявлениями заболевания. В ходе изучения клинических проявлений ИКБ нами выявлены некоторые особенности в течении клинических форм раннего периода болезни. Так, у больных с БЭФ инкубационный период был длиннее, а лихорадка продолжительнее.

Температурная реакция при БЭФ отличалась более высокими значениями. Выраженность общеинтоксикационного синдрома и частота органных патологии также была более свойственна БЭФ ИКБ. Это позволяет характеризовать БЭФ, как более тяжелую форму со склонностью к дальнейшей хронизации.

Ведущим фактором в патогенезе ИКБ многие авторы считают не только повреждающее действие самого микроорганизма, но и характер иммунного ответа макроорганизма [73, 114, 231, 233]. Это подтверждается и тем, что попытка лечения ИКБ антибиотиками не всегда дает ожидаемые результаты [12, 46, 72, 87, 106, 218].

Проведенные нами исследования комплекса параметров, характеризующих реакции клеточного и гуморального механизмов иммунитета, в значительной мере подтверждают ведущую роль клеточного иммунного ответа в патогенезе различных клинических форм ИКБ.

Результаты исследований иммунного ответа выявили следующие события в раннюю стадию ИКБ. При исследовании клеточного фактора первой линии иммунной защиты - фагоцитоза у больных с иксодовым клещевым боррелиозом была установлена статистически достоверная активация его количественных показателей. Во всех обследуемых группах мы отметили повышение фагоцитарного показателя (ФП) и фагоцитарного числа (ФЧ), однако у больных с БЭФ эти показатели оказались выше, что, возможно, связано с ранней и достаточно массивной диссеминацией боррелий при данной клинической форме ИКБ.

Известно, что при фагоцитозе поглощение инфекционных агентов не обязятельно сопровождается их перевариванием [129, 164]. В случае отсутвия последнего (незавершенный фагоцитоз), боррелии могут размножаться внутри фагоцита и приводить к подострому и хроническому течению заболевания.

У больных ИКБ в острой фазе наблюдается снижение спонтанного НСТ - теста, при этом фагоцитарный резерв (ФР) был достоверно выше по сравнению с группой доноров. Учитывая эти данные, можно говорить о недостаточной активности кислородзависимых механизмов бактерицидности фагоцитирующих клеток, наиболее выраженых у больных БЭФ ИКБ.

Следующим важным результатом наших исследований явилось определение у больных с ИКБ активации иммунокомпетентных клеток, опосредующих все события раннего иммунного ответа. Гиперактивация факторов клеточного иммунитета выявлена больше у больных БЭФ, когда зарегистрировано увеличение не только клеток с цитотоксической функцией (CD8,CD16), но и Т-хелперов (CD4), а также В-лимфоцитов (CD22). Отмечена четкая корреляция между количеством CD4 и CD8 (г=0,75, р<0,001). У большинства больных был существенно увеличен уровень экспрессии маркеров активации клеток (CD25,CD54), что свидетельствует об усилении адгезионности эндотелия сосудов, усилении рецепции ИЛ-2, который инициирует Т и В — клеточные составляющие адаптивного иммунного ответа.

На этом фоне установлено значительное (в 5 раз) увеличение клеток, экспрессирующих CD95, что можно рассматривать, как механизм ограничения активации иммунной системы. Причем степень его повышения превалировала над степенью увеличения других маркеров активации. Кроме того, увеличение CD25 при резком повышении экспрессии CD95 может привести к развитию индукционно-активационного апоптоза и опосредовать в последующем развитие дефицита Т-хелперов.

Выявлена прямая средняя корреляционная связь между уровнем CD4 и CD8 в крови больных ИКБ общей группы (г=0,78, р<0,001). Мы считаем, что прямая средняя связь между CD8 и CD95, а также CD95 и CD4 (г=0,62 и г=0,55, р<0,05) закономерна и отражает регуляторные механизмы ограничения гиперфункций клеточно-опосредованных иммунных реакций.

Все выявленные количественные изменения иммунокомпетентных клеток были статистически достоверны и более выражены в группе больных БЭФ по сравнению с ЭФ.

Вопрос о значении гуморального звена иммунитета и роли циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) в патогенезе ИКБ остается важным и спорным до настоящего времения [3, 73, 226]. Выявлены особенности гуморального ответа при разных формах ИКБ. При ЭФ -достоверное увеличение IgA, IgM уже на 1-й неделе болезни, с последующим их нарастанием, что подтверждает превалирование Th2-типа иммунного ответа. Тогда, как при БЭФ в ранние сроки заболевания определялись нормальные показатели IgA, IgM и тенденция к снижению IgG, уровень которых нарастал позже, на 2-й неделе болезни.

Нами обнаружены связь высокого уровня IgA в крови больных в ранней стадии ИКБ и частоты поражения кожных покровов в месте присасывания клеща (%2 =3,6 при уровне значимости р=0,5, 3-ей степени свободы), а также уровнем иммуноглобулинов и специфических антител. При этом не отмечено корреляционной связи между количеством CD22 маркера зрелых В-клеток и IgA (r=0,14, р>0,05), IgM (r=0,22, р>0,05) IgG (г=0,3, р>0,05).

Исследование иммунокомплексных механизмов выявило повышенное содержание ЦИК у большинства больных ИКБ. Интенсивость образования циркулирующих иммунных комплексов обусловлена, вероятно, различными причинами, ведущими из которых, по нашему мнению, являются более продолжительная и высокая бактериальная нагрузка у больных с БЭФ иксодового клещевого боррелиоза. Характерно, что у больных этой группы показатели ЦИК в сыворотке крови были достоверно выше. Так, на 1-й неделе болезни у больных ЭФ уровень ЦИК был повышен в 1,8 раза, а у больных БЭФ в 2 раза. На 2-й неделе заболевания уровень ЦИК продолжал нарастать, причем у больных с БЭФ статистически достоверно выше, что, в определенной мере, позволяет объяснить недостаточность IgG и снижение IgM, IgA у больных этой клинической формой в дебюте болезни.

Кроме того, у больных с БЭФ в динамике наблюдения, как на первой неделе (77%), так и на второй (69%) преимущественно встречались у крупные размеры ЦИК в отличие от пациентов с ЭФ, где превалировал средний размер ЦИК. Это свидетельствует о высокой антигенной нагрузке в ранние сроки болезни именно у этой категории больных (БЭФ ИКБ). Данный факт подтверждается обнаружением связи высокого уровня крупного размера ЦИК в крови больных БЭФ и длительностью общеинтоксикационного синдрома (% =10,2 при уровне значимости р=0,01, 1-й степени свободы).

Установлена обратная средняя корреляционная связь между уровнями ЦИК и ИНФ-у (г=-0,55, р<0,05) у больных с ЭФ и прямая сильная связь у пациентов с БЭФ ИКБ (г=0,82, р<0,01). Также установлена обратная корреляционная связь средней силы между уровнями ЦИК и ФНО-а (г=-0,63, р<0,05), что можно объяснить цитотоксическими эффектами этих цитокинов в ранний период ИКБ.

Выявленная нами динамика ЦИК отражает, с одной стороны, механизмы защиты в отношении чужеродных антигенов, а с другой стороны - нарушение процесса их элиминации у больных с БЭФ ИКБ.

Результаты анализа цитокинового статуса выявили зависимость отдельных цитокинов от клинической формы ИКБ. При оценке продукции цитокинов у больных с ЭФ ИКБ мы отметили повышение ИЛ-4 в 3 раза уже на 1-й неделе болезни, при незначительном повышении — ИНФ-у, что свидетельствует о доминирование Th2 - типа иммунного ответа. На 2-й неделе болезни в этой группе больных уровень ИЛ-4 увеличивался в 5 раз при статистически достоверном снижении уровней ИНФ-у и ФНО-а. Через 6 месяцев у пациентов с ЭФ ИКБ мы отметили сохранение преимущества Th2 - типа иммунитета, учитывая повышенный уровень ИЛ-4 в 3 раза, при почти нормальных показателях ИНФ-у и ФНО-а.

У больных БЭФ ИКБ статистически достоверное повышение ИЛ-4 в 6 раз и ИНФ-у в 2 раза на 1-й неделе болезни свидетельствует о смешанном типе иммунного ответа - Thl/Th2.

В динамике заболевания уровни ИНФ-у и ИЛ-4 равномерно повышались. У реконвалесцентов БЭФ ИКБ через 6 месяцев оставался повышенным уровень ИЛ-4 при тенденции к нормализации содержания ФНО-а и ИНФ-у, что позволяет говорить о переключении иммунного ответа на Th2-ran.

Известно, что интенсивность и характер иммунных реакций зависят от состояния внутриклеточного оксидативного и нитроксидного статусов. В литературном обзоре нами освещены наиболее важные физиологические эффекты оксида азота. Установлено, что индукция оксида азота сопровождает любую воспалительную реакцию, оказывает микробицидное действие, сосудорегулирующие эффекты на системном и микроциркуляторном уровне [98]. В последние годы обнаружена и иммунорегуляторная функция оксида азота - способность избирательно ингибировать Thl, угнетать продукцию ИНФ-у, одновременно повышая активность ИЛ-4, следовательно, изменять дифференцировку Т-хэлперов в сторону Th2 - иммунного ответа.

При анализе результатов исследования метаболитов оксида азота в сыворотке крови и моче больных ИКБ мы получили интересные данные, свидетельствующие о несомненном участии этой молекулы в патогенезе болезни. Установлена зависимость между уровнем метаболитов оксида азота и клинической формой заболевания. Так, у больных с БЭФ уровень метаболитов оксида азота повышался на 1-й неделе болезни, а через 2 недели статистически достоверно снижался и достигал показателей группы доноров. У больных с ЭФ, напротив, эти показатели оказались ниже уровня доноров в течение всего заболевания. Эти данные прямо указывают на участие оксида азота в системном воспалительном ответе и диссеминации возбудителя у больных БЭФ ИКБ.

Исследование метаболитов оксида азота в моче оказалось еще более информативным. Выявлены высокие уровени метаболитов оксида азота в моче уже на 1-й неделе болезни.

Причем, если при ЭФ содержание метаболитов вскоре снижалось, то при БЭФ высокий уровень оксида азота в моче регистрировался весь срок наблюдения. По нашему мнению этот факт может быть признаком формирования органной патологии и возможной дальнейшей диссеминации возбудителя. Отчетливое различие уровней метаболитов оксида азота в сыворотке крови и моче при разных клинических формах ИКБ, вероятно, может служить одним из критериев оценки тяжести и прогнозе болезни.

Мы выявили прямую среднюю корреляционную связь между содержанием NO сыворотки крови и ИНФ-у (г=0,75, р<0,05), а также ФНО-а (г=0,69, р<0,05), что позволяет предполагать важное значение нитроксидемии в патогенезе ранней фазы ИКБ и считать эндотелий клеткой-мишеныо возбудителя.

Таким образом, активация клеточного звена иммунитета, дисбаланс цитокинов и нарушения гуморального иммунитета, являются главными составляющими иммунопатогенеза различных клинических форм острого ИКБ.

Учитывая выявленные изменения, считаем, что активация клеточного иммунитета с преимущественным Th2 иммунным ответом ранним синтезом специфических антител и уровнем метаболитом оксида азота носит защитно-приспособительный характер и обеспечивает элиминацию возбудителя, тогда, как гиперактивация клеточного иммунитета и особенно Thl клеток у больных с БЭФ ИКБ, может приводить к запуску тканевых повреждений, в том числе аутоиммунного характера.

102

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Мандракова, Надежда Владимировна, 2005 год

1. Адаскевич В.П. Неотложные состояния в дерматологии. СПб.: Комета, 2000. - 60 с.

2. Активация эффекторных функций нейтрофилов биополимерами морских гидробионтов / Т.С. Запорожец, И.Д. Макаренкова, А.К. Гажа и др. // Мед.иммунология. 2003. - Т5, №1-2. - С.149 - 156.

3. Ананьева Л.П. Боррелиоз Лайма и его ревматические проявления: Автореф.дис. .д-ра.мед.наук. М.,1999. - 178 с.

4. Ананьева Л.П. Болезнь Лайма // Врач. 1995. - №3. - С. 16-18.

5. Ананьева Л.П., Насонова В.А., Барскова В.Г. Использование вестерн-иммуноблотинга для определения сывороточных IgG-антител к антигенам разных геновидов боррелий В.burgdorferi sensu stricto, B.garinii и B.afselii // Мед.паразитология. 2002. - №2. - С.5-8.

6. Ананьева Л.П., Скрипникова И.А. Клинические аспекты Лаймской болезни //Терапевт, арх. 1990. - Т.62, №5. - С. 135-140.

7. Балашов Ю.С. Организм иксодовых клещей как среда обитания возбудителей трансмиссивных инфекций // Паразитол. сб. Л.: Наука, 1987. - №34 - С. 18-69.

8. Балашов Ю.С. Термины и понятия, используемые при изучении популяций и сообществ паразитов // Паразитология. 2000. - Т. 34, Вып. 5. - С. 361-3 70.

9. Баранова Н.С. Особенности клиники и течения поражения нервной системы при Лайм-боррелиозе на Среднем Урале: Дис. . канд. мед. наук. -Екатеринбург, 1997. 156 с.

10. Беляева М.Л. Результаты исследования инфицированности клещей боррелиями в Свердловской области // Актуальные проблемы природноочаговых инфекций. Ижевск, 1998. - С. 166-167.

11. Боброва И.А., Шевчук В.Б. Матяш В.И.Клинико-эпидемиологическая характеристика боррелиоза в Киевском регионе // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы съезда. СПб.,2003.-С.41.

12. Болезнь Лайма / Н.С. Баранова, Н.Н. Спирин, О.М. Лесняк и др. // Консилиум. 2002.-№2.- С.57-60.

13. Болезнь Лайма в Тюменской области / Л.II. Колчанова, Г.Д. Гурбо, С.В. Щербаков и др. // Проблемы клещевых боррелиозов: Сб. науч. трудов / Под ред. Э.И. Коренберга М., 1993. - с. 128-133.

14. Болезнь Лайма в Челябинской области (1991-1998) / В.Н. Тарасов, Г.Н. Бобровская, О.П. Кондрашова и др. // Эпидемиология и инфекционные болезни. 2000.- №4. - С. 16-17.

15. Бондаренко А. Л., Аббасова С.В. Клинико-иммунологическая характеристика раннего периода иксодовых клещевых боррелиозов // Инфекционные болезни.- 2004.- Т. 2, №2.- 28-34.

16. Бондаренко А.Л. HLA и болезни. Киров, 1999. - 194с.

17. Бондаренко А. Л., Зыкова И.В., Быстрых Н.Ю. Клинико-иммунологическая и генетическая характеристика микст-инфекции клещевого энцефалита и боррелиоза // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы съезда. СПб., 2003. - С.45-46.

18. Бондаренко А.Л., Утенкова Е.О., Зыкова И.В. Эпидемиологическая характеристика клещевых нейроинфекций в Кировской области // Материалы первой Международной конференции «Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии». Томск, 2001. - С. 108.

19. Borrelia garinii один из этиологических агентов клещевого боррелиоза в пригородной зоне Иркутска / О.З. Горин, Д.Ю. Зубаков, И.И. Злобин и др. // Журн. инфекц. патологии - 1998. - № 2-3. - С. 6263.

20. Borrelia izannii этиологический агент клещевого боррелиоза в пригородной зоне Иркутска / О.З. Горин, О.Б. Огарков, В.И. Злобин и др //Природноочаговые инфекции в России. - Омск, 1998. - С. 82-83.

21. Виноградов Н.А. Моновирусные и микст гепатиты и синтез оксидаазота (NO). // Научная конференция «Проблема инфекции в клинической медицине»: СПб., 2002. - С.67-68.

22. Виноградов Н.А. Монооксид азота (N0) и синтез альбумина при вирусных гепатитах и циррозе печени // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы съезда. СПб., 2003. - С.69-70.

23. Возианов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К.П. Цитокины. Биологические и противовоспалительные свойства. Киев: Наукова думка, 1998. - 317 с.

24. Воробьева Н.Н. Клиника, лечение и профилактика иксодовых клещевых боррелиозов. Пермь: Урал-Пресс, 1998. - 136 с.

25. Возраст и течение Лаймской болезни / В.Г. Барскова, Л.П. Ананьева, Е.С. Федоров и др. // Терапевт, арх. 2000. - №11. - С.30-33.

26. Выявление и первые результаты изучения болезни Лайма на северо-западе СССР / Э.И. Коренберг, Ю.В. Ковалевский, Р.И. Кузнецова и др. // Мед. паразитология. 1988. - № 1. - С.45-48.

27. Генотипирование штаммов Borrelia burgdorferi sensu lato, выделенных в Белоруссии от клешей Ixodes ricinus / Н.М. Трофимов, Е.П. Счесленок, Э.И. Коренберг и др. // Мед. паразитол. и паразит, болезни. 1998. - №4. -С. 21-22.

28. Гланц. С. Медико-биологическая статистика. М.: Практика, 1999. -459 с.

29. Граневич Ю.А., Алферов А.Н. Определение циркулирующих иммунных комплексов методом осаждения в ПЭГ- 6000 // Лаб.дело. 1981. - № 8. - С.493-496.

30. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология. Одесса: Астро -Принт, 1999. - 603 с.

31. Дубинина Е.В., Алексеев А.Н. Динамика биоразнообразия возбудителей болезней, переносимых клещами рода Ixodes: анализ многолетних данных // Мед. паразитология 1999. - №2. - С . 13-19.

32. Дунаевский О.А., Постовит В.А. Особенности течения инфекционных болезней у лиц пожилого и старческого возраста. М.: Медицина, 1982. -269с.

33. Егорова Т.В., Дроздов В.И. Опыт изучения боррелиоза Лайма у детей // Природноочаговые инфекции в России: современная эпидемиология, диагностика, тактика защиты населения. Омск, 1998. - С. 84 - 85.

34. Емченко Н.Л., Цыганенко О.И., Ковалевская Т.В. Универсальный метод определения нитратов в биосредах организма // Клинич.лаб.диагностика. -1994.-№6.-С. 19-20.

35. Земсков A.M., Земсков В.М., Караулов А.В. Клиническая аллергология и иммунология. Воронеж: Изд-во ВГУ, 1997. - 160 с.

36. Зенков Н.К., Меныциков Е.Б., Реутов В.П. N0 синтазы в норме и при патологии различного генеза // Терапевт, арх. - 2000. - №11.- С 30-34.

37. Иксодовые клещевые борреелиозы: итоги и проблемы изучения / Ю.В. Лобзин, А.Н. Усков, B.C. Антонов и др. // Современные технологии диагностики и терапии инфекционных болезней: Тез. докл. СПб, 1999. -С. 163-164.

38. Кетлинский С.А. Роль Т-хелперов типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология. 2002. - Т. 23, №2. - С.77 - 79.

39. Кетлинский С.А., Ищенко A.M. Цитокины и их антагонисты: теория и практика // Мед. иммунология. 1999. - Т.1, №3-4. С. 16.

40. Клещевой боррелиоз в Приморье / А.В. Калинин, В.А. Иванис, О.А.

41. Сокотун и др. // Проблемы инфекционной патологии в Сибири, на Дальнем Востоке и Крайнем Севере. Новосибирск, 1996. - С. 75-76.

42. Клинико-эпидемиологические аспекты иксодовых клещевых боррелиозов в Приморском крае / Г.Н. Леонова, С.С. Якушева, В.А. Иванис и др. // Эпидемиология и инфекцион. болезни. 2002. - №1. - С.49-53.

43. Клинико-серологическое изучение болезни Лайма на Северо-Западе СССР / Л.П. Ананьева, Э.И. Коренберг, И.А. Скрипникова и др. // Мед. паразитология. 1990. - №6. - С. 28-31.

44. Клиника, диагностика, лечение и профилактика клещевого энцефалита. Лайм-боррелиоза и геморрагической лихорадки с почечным синдромом. Методич. руководство / Под ред. Н.П. Глинских, Т.Т. Федотова. -Екатеринбург, 1994. 72 с.

45. Клинико-иммунологические особенности Лайм-боррелиоза в острый период / Т.Ф. Степанова, К.Б. Степанова, Г.А. Кальгина и др.

46. Актуальные аспекты природноочаговых болезней. Омск, 2001. - С. 102-160

47. Клиника системного клещевого боррелиоза в республике Татарстан

48. А.А. Сорокин, И.Г. Закиров, О.Г. Лазаренко и др. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Сб. статей. СПб., 2003. - С.365-366.

49. Клинико-эпидемиологическая характеристика ранних локализованных форм системного клещевого боррелиоза / Г.А. Малинин, В.В. Михайлов, Н.В. Глухова и др. // Актуальные проблемы природноочаговых инфекций. Ижевск, 1998. - С. 265-266.

50. Ковалевский Ю.В., Горелова Н.Б., Коренберг Э.И. Распределение микстизолятов боррелий но территории природного очага //

51. Природноочаговые инфекции в России: современная эпидемиология, диагностика, тактика защиты населения: Тез. докл Омск, 1998. - С. 74-76.

52. Ковалевский Ю.В., Коренберг Э.И., Дауйотас С.В. Оценка различных способов приготовления витальных препаратов для выявления боррелий у иксодовых клещей //Мед. паразитология и паразит, болезни. 1999. - №1. - С. 33-35.

53. Ковальчук JI.B., Хараева З.Ф. Роль оксида азота в иммунопатогенезе стафилококковых инфекций // Иммунология. 2003. - №3. - С. 186-188.

54. Козлов В.А. Некоторые аспекты проблемы цитокинов // Цитокины и воспаление. 2002. - Т. 1, №1. - С. 5-8.

55. Кондратьев В.Г., Быкова JI.A. Эпидемиологическая ситуация по иксодовым клещевым боррелиозам в г. Томске. // Материалы первой Международной конференции «Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии». Томск, 2001. - С. 108.

56. Коренберг Э.И. Что такое природный очаг. М.: ВНИИМИ, 1983. - 80 с.

57. Коренберг Э.И. Иксодовые клещевые боррелиозы как группа заболеваний человека главные итоги ее изучения в России // Журн. инфекционной патологии. 1996. - Т.З, №4. - С. 22-24.

58. Коренберг Э.И. Инфекции группы Лайм-боррелиоза иксодовые клещевые боррелиозы в России // Мед. паразитология. - 1996. - №3. - С. 14-18.

59. Коренберг Э.И. Таксономия, филогенетические связи и области формообразования спирохет рода Borrelia, передающихся иксодовыми клешами // Успехи современ. биологии. 1996. - Т. 116, Вып. 4. - С. 389-406.

60. Коренберг Э.И. Взаимоотношение возбудителей трансмиссивных болезней в микстинфицированных иксодовых клещах (Ixodidae) // Паразитология. -1999. Т. 33, Вып. 4. - С. 273-289.

61. Коренберг Э.И., Крючечников В.Н., Ковалевский Ю.В. Первые итоги и задачи изучения болезни Лайма в СССР // Вестн. АМН СССР 1990, №6. - С. 52-57.

62. Кравчук Л.П., Кувшинов Ю.А., Серговская В.Д. Серозные менингиты при болезни Лайма // Журн. неврологии и психиатрии им. Корсакова. -1992. Т.92, Вып.2. - С. 41-44.

63. Крючечников В.П., Коренберг Э.И. Серологическая диагностика иксодовых клещевых боррелиозов: состояние проблемы // Природноочаговые инфекции в России: современная эпидемиология, диагностика, тактика защиты населения. Омск, 1998. - С. 73-74.

64. Курдина М.И., Ананьева Л.П., Макаренко Л.А. К морфологии кожных проявлений болезни Лайма // Рос. журн. кожных и венерических болезней. -2002. №3. - С. 9-12.

65. Куфко И.Т. Клинико-иммунологическая характеристика поражения опорно-двигательного аппарата при Лайм-боррелиозе (Болезни-Лайма) на среднем Урале: Автореф. дис. . канд.мед.наук. Ярославль, 1999. - 175 с.

66. Лакин Т.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа, 1980. - 293 с.

67. Лебедев К.А., Понякина И.Д. Иммунограмма в клинической практике. М.: Наука, 1990. 223 с.

68. Леонова Г.Н., Захарова Е.Н. Серологическое подтверждение роли грызунов пригородной зона Владивостока в циркуляции клещевых инфекций // Тихоокеан. мед. журн. 2001. - №2. - С. 124.

69. Леонова Г.Н., Захарова Е.Н. Особенности жизненного цикла таежного клеща на юге советского Дальнего Востока: Тез.докл. Иркутск, 1990. - С.44-45.

70. Лепехин А.В., Лукашова Л.В., Рузаева Л.А. Вопросы антибиотикопрофилактики иксодовых клещевых боррелиозов //Природноочаговые инфекции в России: современная эпидемиология, диагностика, тактика защиты населения. Омск, 1998. - С. 93-94.

71. Лесняк О.М., Лайковская Е.Э. Чарнис М.Я. Клинический спектр болезни Лайма в Свердловской области // Проблемы клещевых боррелиозов.Сб. науч. тр. /Под ред. Э.И. Коренберга М., 1993. - С. 74-81.

72. Лесняк О.М., Беликов Е.С. О классификации Лайм — боррелиоза

73. Лаймовской болезни) // Терапевт, арх. 1995. - №11.- С 49-52.

74. Лобзин Ю.В., Усков А.Н., Козлов С.С. Лайм-боррелиоз (иксодовые клещевые боррелиозы). СПб: Фолиант, 2000. - 160 с.

75. Макаренко Л. А., Кур дина М.И., Побединская И.Н. Состояние иммунной системы при болезни Лайма //Рос. журн. кожн. и венерических болезней 2002. - №1 - С.25-28.

76. Малеев В.В., В.И. Покровский. Инфекционные болезни в России: проблемы и пути их решения // Терапевт, арх. 2004. - №4. - С. 5-9.

77. Матущенко А.А., Рудакова С.А. К характеристике природных очагов болезни Лайма в отдельных ландшафтных зонах Западной Сибири // Проблемы клещевых боррелиозов: Сб. науч. тр. / Под ред. Э.И. Коренберга -М., 1993.-С. 133-136.

78. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск: Наука, 1983. — 34 с.

79. Методические рекомендации по серодиагностике геморрагической лихорадки с почечным синдромом при помощи непрямого метода флюоресцирующих антител / Под ред. И.Н. Гавриловской, И.С. Олениной, Ю.А. Мясниковым и др. М., 1982. - 42с

80. Молекулярная эпидемиология, молекулярная диагностика и профилактика природноочаговых трансмиссивных клещевых инфекции Восточной Сибири / В.И. Злобин, С.И. Беликов, И.В. Малов и др. // Природноочаговые болезни человека Омск, 2001. - С. 100-101.

81. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. -М.:Медицина, 1996. 56 с.

82. Нафеев А.А., Меркулов А.В., Точинский А.В. Клинические проявления иксодовых клещевых боррелиозов у жителей г. Ульяновска // Природноочаговые инфекции в России: современная эпидемиология, диагностика, тактика защиты населения. Омск, 1998. - С. 89.

83. Николаенко В.В. Клинико-серологические аспекты диагностикииксодовых клещевых боррелиозов.: Дис. . канд.мед.наук. М., 2001. — 145с.

84. Новые данные об иксодовых клещевых боррелиозах в азиатской части России и Казахстане / С.А. Рудакова, И.В. Рудаков, Н.К. Гокаревич и др. // Природноочаговые болезни человека. Омск, 2001. - С 111-116.

85. Обоснование возможности применения непрямой реакции иммунофлюоресценции для серологической диагностики клещевых боррелиозов / В.П. Крючечников, Э.И. Коренберг, С.В. Щербаков и др. // Мед. паразитология. - 1985. №6. - С. 39-75.

86. Ошибки диагностики клещевых нейроинфекций / В.Н. Дроздов, П.Д. Сафонов, В.В. Горчаков и др. // Сб. материалов II респ. науч.-практ. конф.«Актуальные проблемы природноочаговых инфекций». Ижевск, 1998. -С. 221 - 222.

87. Павелкина О.А., Амплеева Н.П., Алферина Е.Н. Болезнь Лайма в Мордовии // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы съезда. СПб., 2003. - С. 290-292.

88. Первые результаты изучения болезни Лайма в Пермской области / Г.М. Волегова, Э.И. Коренберг, Н.Н. Воробьева и др. // Проблемы клещевых боррелиозов.: Сб.науч.тр. / Под. ред. Э.И. Коренберга. М. - 1993. - С. 122128.

89. Петрунин Ю.П. Тканевые (HLA) антигены в клинике инфекционных болезней.: Дис. . д-ра. мед. наук.- М., 1987. 152 с.

90. Покровский В.И., Виноградов Н.А. Монооксид азота (NO) инейроэндокринная система при острых и хронических гепатитах и циррозе печени. // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Сб. статей. СПб., 2003. - С.304-305.

91. Попонникова Т.В., Субботин А.В. Состояние секреции лактоферрина при сочетанной инфекции клещевого энцефалита и иксодового клещевого боррелиоза у детей // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы съезда. СПб., - 2003. - С.309.

92. Поражение суставов при иксодовых клещевых боррелиозах (Лаймской болезни) / Л.П. Ананьева, О.А. Барскова, О.А. Конева и др. // Журн. инфекционной патологии. 2003. - № 2. - С. 42-46.

93. Применение статистических методов в эпидемиологическое анализе / Е.Д. Савилов, Л.М. Мамонтова, В.А. Астафьев и др. Новосибирск: Наука, 1993. - 135 с.

94. Ранний цитокиновый и иммунный ответ при иксодовом клещевом боррелиозе у детей / Г.Ф. Железникова, Н.В. Скрипченко, Ю.П. Васильева и др. // Мед. иммунология. 2002. - Т.4, №3.- С.459-466.

95. Ратникова Л.И. Патогенетическая роль оксида азота в инфекционном процессе // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы съезда. СПб., - 2003. - С.317-318.

96. Реутов В.П. Медико-биологические аспекты циклов оксида азота и супероксидного анион-радикалов // Терапевт, арх. 2000. - №11. - С 35-38.

97. Ройт А., Дж. Бростоф, Д. Мейк. Иммунология М.: Мир, 2000. - 561 с.

98. Романова Е.В., Пуздрина И.В., Каракаева Ю.Ю. Клинико-лабораторные особенности безэритемных форм острого клещевого боррелиоза в Новосибирске // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы съезда. СПб., 2003. — С.322.

99. Рудакова С.Л. Матущенко Л.Л. Результаты изучения природных очагов клещевого боррелиоза в районах юга Западной Сибири // Природноочаговые болезни человека. — Омск, 1996.- С. 169-173.

100. Симбирцев А.С. Интерлейкин-1: от эксперимента в клинику // Мед.иммунология. -2001. -Т.З, № 3. -С.431-438.

101. Симбирцев А.С. Цитокины новая система регуляции защитных реакций организма // Цитокины и воспаление. — 2002. - Т. 1, №1. — С.9-15.

102. Симбирцев А.С. Цитокины в патогенезе и терапии инфекционных заболеваний // VI съезд врачей инфекционистов: Материалы съезда. СПб., 2003.-С. 353-354.

103. Стандарты диагностики и лечения больных клещевым энцефалитом и иксодовыми клещевыми боррелиозоми / Н.Н. Воробьева, И.А. Главатских, O.K. Мышкина и др. // Рос. мед. журн. 2000. - №4. - С.22-24.

104. Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека / А.А. Тотолян, И.А. Балдцева, Л.Н. Бубнова и др. // Мед. иммунология. 1999. - Т. 1, №5. - С. 21 - 43.

105. Суздальцев А.А., Рощупкин В.И., Вехова Е.В. Клиника и диагностика иксодового клещевого боррелиоза в Самарской области // VI Российский съезд врачей-инфекционистов: Материалы съезда. СПб., 2003. - С.371-372.

106. Сумливая О.Н., Воробьева П.Н. Роль факторов естественной резистентности в защите организма человека от боррелиозной инфекции // Актуальные проблемы инфектологии и паразитологии. Томск, 2001. - С. 108 - 109.

107. Тарбеев А.К., Мальцева М.В., Малов И.В. Сравнительнаяэффективность серологических методов диагностики Лайм-боррелиоза и их клиническая оценка // Журн. инфекционной патологии. 1996. - Т.З, -№4. - С. 34-36.

108. Тотолян А.А., Фрейдлин И.С. Клетка иммунной системы (I II). СПб.: Наука, 2002 - 231с.

109. Тотолян А. А. Современные подходы к диагностике иммунопатологических состояний // Мед.иммунология. 1999. - Т. 1, №12.-С. 75 108.

110. Федоров Е.С., Барскова В.Г., Ананьева Л.П. Механизмы регуляции воспаления иммунитета в патогенезе болезни Лайма // Клинич. медицина.- 1999. С. 14-20.

111. Фрейдлин И.С. Прикладные аспекты современного учения о цитокиных // Тихоокеан.мед.журн. 1999. - №3. - С. 13-19.

112. Фрейдлин И.С., Шейкин Ю.А. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов // Мед.иммунология. 2001. - Т.З, № 4.- С.499 514.

113. Фрейдлин И.С. Иммунная система и ее дефекты. СПб.: Полисан, 1998.- 110 с.

114. Хаитов. P.M. Физиология иммунной системы. М.: ВИНИТИ, 2001. — 224 с.

115. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека // Иммунология. 2001. - №3 -С. 4-12.

116. Хаитов P.M., Пинегин Б.В., Истманов Х.И. Экологическая иммунология. М.: Изд-во ВНИРО, 1995. 219 с.

117. Хаснатинов М.А. Геновидовая характеристика возбудителя клещевого боррелиоза на территории Иркутской области.: Дис. . канд. биол. наук. Иркутск. 2002. - 145 с.

118. Эпидемиология болезни Лайма в Санкт-Петербурге / Л.П. Антыкова,

119. И. Коренберг, М.Я. Сергеева и др. // Проблемы клещевых боррелиозов.:

120. Сб. науч.тр. / Под. ред. Э.И. Коренберга. М. - 1993. - С. 112-116.

121. Юцковская Я.А. Клинико-эпидемиологические и иммунологические аспекты и роль ассоциаций возбудителей при инфекциях мочевого тракта в условиях Приморского края.: Дис.д-ра.мед.наук. Владивосток, 2003. -327 с.

122. Якушева. С.С. Иммунодиагностические особенности клещевых инфекций в Приморском крае.: Дис. . канд. мед. наук. Владивосток, 2002. - 154 с.

123. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник. М.Медицина, 1999. -608 с.

124. Ярилин А.А. Система цитокинов и их функционирования в норме патологии // Иммунология. 1997. - № 5. - С. 7-13.

125. Ярилин А.А. Контактные межклеточные взаимодействия при иммунном ответе // Мед. иммунология. 1999. - № 1. - С. 37-46.

126. A case of tick-borne encephaiins in Japan and isolation of the virus / I. Takashima, K. Morita, M. Chiba et al. // J.Clin. Microbiol. 1997. - Vol. 35, №8.- P. 1943-1947.

127. Alder J.D., Kenefick K.B., Lim L.C. Induction of interleukin-1 release by high and low-passage isolates of Borrelia burgdorferi // J. Infect. Dis. - 1993. - Vol. 167, N 5. - P. 1086-1092.

128. Alekseev A.N. Peculiarities of virus borrelia mixt tick infection pathogen exchange and vector behavior // VII European Multicolloquium of Parasitology: Abstracts. - Parma, 1996. - P. 377.

129. An avian reservoir (Turdus merula) of the Lyme borreliosis spirocheles / P.F. Humair, D. Postic, R. Wallich et al. // Zentalbl. Bacteriol. Mikrobiol. 1998. -Vol.287, №4. - P. 521-538.

130. Andersson J. P., Andersson U. G. Human intravenouse immunoglobulin modulates monokinese production in vitro // Immunology. 1991. - Vol. 71. -P. 372.

131. Andersson U.G., Steirnstedt G., Andersson J. Borrelia burgdorferi induced cytokint production // The International Conference on Lyme Borreliosis, 4-th. -Stockholm, 1990. P. 58.

132. An OspA serotyping system forBorrelia burgdorferi based on reactivity with monoclonal antibodies and OspA sequence analysis / B. Wilske, V. Preac-Mursic, U.B. Gobel et al. // J. Clin. Microbiol. 1993. - Vol. 31. - P. 340-350

133. Assous M.V., Postic D., Paul G. Western blot analysis of sera from Lyme borreliosis patients according to the genomic species of the Borrelia strains used as antigens. // Lur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1993. - Vol.12, №4. -P. 261-268.

134. Balance of synovial fluid IL-1 beta and IL-1 receptor antagonist and recovery from Lyme arthritis / L.C. Miller, E.A. Lynch, S. Isn et al. // Lancet. 1993. - Vol. 341, N 8838. - P. 146-148.

135. Barbour A.G. Isolation and cultivation of Lyme disease spirochetes // Yale J. Biol. Med. 1994. - Vol.57. - P. 521-552.

136. Baumgarten B.U., Rollinghoff M., Bogdan C. Prevalence of Borrelia bumdorferi and granulocytic and monocytic ehrlichiae in Ixodes ricinus ticks from southern Germany // J. Clin. Microbiol. 1999. - Vol.37, №11. - P. 34483451.

137. Beck G., Habicht G. S., Benach J. L. Interleukin 1: a common endogenous mediator of inflammation and the local Shwartzman reaction // J. Immunol. -1986. Vol. 136.-P. 3025.

138. Beck G., Benach J. L., Habicht G. S. Isolation of interleukin 1 from joint fluids of patients with Lyme disease //J. Rheum. 1999. -Vol. 16. - P. 800.

139. Beck G., Benach J. L., Habicht G. S. Isolation, preliminary chemicalcharacterization, and biological activity of Borrelia burgdorferi peptidoglycan // Biochem. biophys. Res. Commun. 1990. - Vol. 167. - P. 89-95.

140. Bergstrom S. A. Molecular and genetic analyses of outer surface proteins of Borrelia / Kanzanji, Hamamatsu, Shizuoka, Japan. November 12, 1994. - P. 92-119.

141. Boggemeyer E. Borrelia burgdorferi upregulates the adhesion molecules E-selectin, P-selectin, ICAM-1 and VCAM-1 on mouse endothelioma cells in vitro // Cell Adhes. Commun. 1994. - Vol. 2, N 2. - P. 145-157.

142. Borrelia burgdorferi activates a T helper type 1-like T cell subset in Lyme arthritis / H. Yessel, M.C. Shanafelt, C. Sodcrberg et al. // J. exp. Med. 1994. - Vol. 174. - P. 593.

143. Borrelia burgdorferi decreases hyaluronan synthesis but increases IL-6 production by fibroblasts / N.C. Jones, A. Germain, K.E. Riley et al. // Microb. Pathogen. 1994. - Vol. 16, N 4. - P. 261-267.

144. Borrelia burgdorieri sp. nov.: Etiologic agent of Lyme disease / R.C. Johnson, G.P. Schmid, F.W. Hyde et al. // Int.J.Syst. Bact. 1984. - Vol.34. . p. 496-497.

145. Borrelia burgdorferi sensu lato in Russia and neighbouring countries: high incidence of mixed isolates / D. Postic, E. Korenberg, N. Gorelova et al. // Res. Microbiol. -1997. Vol.148, №8. - P.691-702.

146. Borrelia burgdorferi spesific and autoreactive T-cell lines from the cerebrospinal fluid in Lyme radiculomyelitis / R.M. Martin, J. Ordauf, U. Sticht-Crof et al. //Ann. Neurol. 1988.- Vol. 24. - P. 509.

147. Carriero M.M., Laux D.C, Nelson D. R. Characterisation of the heat shock response and identification of heat shock proteins antigens of Borrelia burgorferi //Ibid. 1998. - Vol. 58. - P. 2186.

148. Cerebrospinal fluid and serum neopterin levels in patients with Lyme neuroborreliosis / L. Dotevall, D. Fuchs, G. Reibnegger et al.// Infection. 1990. -Vol. 18, N4. - P. 210-214.

149. Cerebrospinal fluid interleukins, immunoglobulins, and flbronectin in neuroborreliosis / M. Weller, A. Stevens, A. Sommer et al. // Arch. Neurol. 1991. -Vol. 48, N8.-P. 837-841.

150. Cerebrospinal fluid neopterin concentrations in central nervous system infection / L.Hagberg, L. Dotevall, G. Norkrans et al. // J. infect. Dis. 1993. - Vol. 168, N 5. - P. 1285-1288.

151. Chan S.S., Wong Y.C, Hodgkiss I. J. A priliminary study of C-reactive protein in the diagnosis and monitoring of Lyme disease // Biomed. environ. Sci. 1996. - Vol. 9, N 4. - P. 424-429.

152. Clinical value of antibody liters to Borrelia burgdorferi and the course in neurologic disease pictures / E. Mauch, P.Vogel, H.H. Kornhuber et al. //Nervinarz. 1990. - Vol. 62, N 2. - P. 98-104.

153. Cluster of tick borne infections at Fort. Chaffee, Arkansas: Rickettsiae and Borrelia burgdorferi in lxodid ticks / J.T. Kardatzke, K. Neidhardt, D.P. Dzuban et al. // J. Med. Entomol. - 1995. - Vol.29, №4. - P. 669-672.

154. Coiling phagocytosis in the preferential phagocytic mechanism for Borrelia Burgdorferi / M. Rittig, A. Krause, T. Haupl et al. // Program and Abstr. of V Intern. Conf. on Lyme Borreliosis. Arlington. (USA), 1992 -N112.

155. Costimulatory signals can selectively modulate cytokine production by subsets of CD4+ T cells / M.C. Shanafelt, C. Soderberg, A. Allsup et al. // J. Immunol. 1995. - Vol. 154, N 4. - P. 1684-1690.

156. Coexistence of Ehrlichia phagocvtophila and Borrelia burgdorferi sensu lato in Ixodes ricinus ticks from Italy as determined byl6S rRNA gene sequencing / M. Cinco, D. Radovan, R.Murgia et al. // J. Clin. Microbiol. 1997. - Vol.35, №1 2 - P. 3365-3366.

157. Cytokines in the serum and brain in mice infected with distinctspecies of Lyme disease Borrelia / E. Isogai, H. Isogai, K. Kimura et al. // Microb. Pathogen. 1996. - Vol. 21, N 6.-P. 413 - 419.

158. Decreased interleukin-4 and increased gamma-interferon production by periferal blood mononuclear cells of patients with Lyme-borreliosis / J. Oksi, J. Savolinen, J. Pene et al. // Infect, and Immun. 1995. - Vol. 64, N 9. - P. 3620 - 3623.

159. Defosse D. L., Johnson R.C. In vitro and in vivo induction of tumor necrosis factor alpha by Borrelia burgdorferi // Infect, and Immun. 1992. - Vol. 60, N 3.-P. 1109-1113.

160. Delineation of Borrtlia burgdorferi sensu stricto, Borrelia garinii sp. nov., and group VS461 associated with Lyme borreliosis / G. Baranton, D. Postic, Saint Girons I. et al. // Int. J. Syst. Bact. -1995. Vol. 42, №3. - P. 378-3S3.

161. Detection of human granulocyiic ehrlichiosis agent and Borrelia burgdorferi in ticks by polymerase chain reaction / Y.F. Chang, V. Novosel, C.F. Chang et al. // J. Vet. Diagn. Invest. 1998. - Vol.10, №1 P. 56-59.

162. Detection of three genospecies of Borrelta burgdorferi sensu lato in Ixodes ricinus ticks collected in different regions of Poland / J. Stanczak, B. Kubica-Biernat, M. Racewicz et al. // Int. J. Med. Microbiol. 2000. - Vol. 290, №6. - P.554-556.

163. Differential transmission of the genospecies of Borrelia burgdorferi sensi, lato by game birds and small rodents in England / K. Kurterbach, M. Peacey, S. Rijpkema et al. // Appl.Environ.Microbiol. 1998. - Vol.64, №4. -P. 1169-1174.

164. Diversity of OspA and OspC among cerebrospinal fluid isolates of

165. Borrelia burgdorferi sensu lato from patients with neuroborreliosis in Germany / B. Wilske, U. Busch, H. Eiffert et al.// Med. Microbiol. Immunol. 1997. - Vol. 184, №4. - P. 195-201.

166. Dressier F., Ackermann R., Steere A.C. Antibody responses to the three genomic groups of Borrelia burgdorferi in European Lyme borreliosis // J. infect.Dis. 1994. - Vol. 169, №2. - P. 313-318.

167. Duffy J. Lyme disease: A Clinical Review // Minnesota Medicine. -1997.- Vol. 74.- P. 21-26.

168. Duray P. H. Target organs of Borrelia burgdorferi infections: functional responses and histology. Lyme disease. Molecular and immunologic approaches. Current communication // Cell. mol. Biol. 1992. - Vol. 6. - P. 11-30.

169. Enbet K., Simon M., Show S. Regulation of chemokine gene expressionin human endothelial cells by proinflammatory cytokines and borrelia burgdorferi // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1996. - Vol. 797. - P. 107-117.

170. Genetic diversity of Borrelia burgdorferi sensu lato isolated in far eastern Russia / T. Masuzawa, A. Iwaki, Y. Sato, et al. // Microbiol. Immunol. 1997. -Vol.41, - P. 595 - 600.

171. Georgilis К., Peacocke M., Klempner M.S. Fibroblasts protect the Lyme disease spirochete, Borrelia burgdorferi, from ceftriaxone in vitro // J .infect. Dis.-1992. Vol. 166. P. 440-444.

172. Golightly M., Thomas J., Volkman D. Modulation of natural killer cell activity by Borrelia burtidorfcri // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1988. - Vol. 53. - P.103.111.

173. Habicht G.S., Beck G., Benach J.L. The role of interleukin-1 the pathogenesis of Lyme disease // Ann. N. Y. Acad Sci. 1988. -Vol. 538-26. - P. 80-86.

174. Habicht G.S., Katona L.I., Benach J.L. Cytokiness and the pathogenesis of neuroborreliosis: Borrelia burgdorferi indused glioma cells to secrete interleukine-6 // J. infect Dis — 1991- Vol. 164. -P. 568.

175. Habicht G. S. Cytokines in Borrelia burgdorferi infection. Lyme disease. Molecular and immunologic approaches. Current communication // Cell. mol. Biol. 1992. - Vol 6 - P. 149-167.

176. Hardin I. A., Steere A. C, Malawista S. E. Immune complexese and the evolution of Lyme arthritis: dissemination and localisation of abnormal С lq binding activity //New Engl. J. Med. - 1979. - Vol. 301. - P. 13581363.

177. Hashimoto Yoshio Clinical features of Lyme disease in Hokkaido, Japan /Kanzanji, Hamamatsu, Shizuoka, Japan. November 12, 1994. - P 168-182.

178. Heninger U., Ries M., Harms D. Facial palsy with elevated protein in otherwise normal CSF in a child with Lyme disease // Infection. 1991. - Vol.19, N4 - P. 245-246.

179. Heroldova M., Nemec M. A Study of Selected Physiological Characteristics of B. b. sensu lato. // Proceeding of the 3rd International Conference "Tick and Tick-borne Pathogens: Into the 21st Century". 2000. - P. 71 - 73.

180. Identification of aprotein in several Borrelia species which is related to OspC of the Lvme diseasespirochetes / R.T.Marconi, D.S. Samuels, T.G. Schhwan et al. // J. Clin. Microbiol. 1993. - Vol. 3 1. - P. 2577-2583.

181. Interleukin-6 is expressed at high levels in the CNS in Lyme-neuroborreliosis / A.R. Pachner, K. Amemiga, E. Delaney et al // Neurology. 1997. - Vol. 49, N 1. - P. 147-152.

182. Immunological and molecular variability of OspA and OspC implications for Borrelia vaccine development / B. Wilske, U. Busch, V. Fingerle et al. // Infection. 1996. - Vol. 24, №2. - P. 208-212.

183. Influence of atopy on exhaled nitric oxide in patients with stable asthma and rhinitis / C. Gratziou, M. Lignos, M. Dasion et al. // Eur. Respir. J. 1999.-Vol.14, №4.-P.897 -901.

184. Invasion of Human scin fibrobroblasis by the Lyme disease spirochete, Borrelia burgdorferi / M.S. Klempther, R. Noving, M. Peacocke et al. // Program and Abstr. of V Intern. Conf. on Lyme Borreliosis. Arlington, (USA), 1992. - P. 164.

185. Keane-Myers A., Nickell S. P. Role of interleukin-4 and TNF-alfa in modulation of immunity to Borrelia burgdorferi in mice // J. Immunol.- 1995. Vol. 155, N 4. - P. 2020-2028.

186. Kenefick К. В., Lederer J. A. Borrelia burgdorferi stimulates release of interleukin-1 activity from bovine peripheral blood monocytes // Infect, and Immun. 1998. - Vol. 60, N 9. - P. 3630-3634.

187. Kochi S. K., Jonson R. C. Role of immunoglobulin G in killing of Borrelia burgdorferi by the classical complement pathway // Infect, and Immun. 1998. - Vol. 56, N 2. - P. 314-321.

188. Krause A., Brade V., Schooerner C. T-cell proliferation indused by Borrelia burgdorferi in patients with Lyme borreliosis // Arthr. and Rheum.- 1991. Vol. 34, N 4. - P. 393-402.

189. Levels of endogenous interleukin-1, interleukin-6, and tumor necrosis factor in congenic mice infected with Borrelia garinii / H. Isogai, K. Kimura, S. Hayashi et al. // Microbiol, and Immunol. 1997. - Vol. 41, N5.- P. 427-430.

190. Levin M.L., des Vignes F., Fish D. Disparity in the natural cycles of Borrelia burgdorferi and the agent of human granulocytic ehrlichiosis // Emerg. infect.Dis. 1999. - Vol.5, №2. - P.204-208.

191. Lyme Borreliosis in the Laboratory Mouse / S.W. Barthold, M. De Souza, E. Fikrig et al. // Lyme Disease: Molecular and Immunologic Approaches. -1992. P. 223-242.

192. Lyme disease a tick-borne spirochetosis? / W. Burgdorfer, A.G. Barbour, S.F. Hayes et al. //Science. - 1982. -Vol.216. -P. 13 17-1319.

193. Lyme neuroborreliosis: evidence for persistent up-regulation of Borrelia burgdorferi-reactive cells secreting interferon-gamma / W.Z. Wang, S. Fredrikson, J.B. Sun et al. // Scand. Immunol. 1995. - Vol. 42, N 6. - P. 694-700.

194. Magnarelli L.A., Anderson J:F., Johnson R.C. Analyses of mammalian serain enzyme-linked immunosorbent assays with different strains of В оrre 1 iaburgdorferi sensu lato. // J. Wildl. Dis. 1995.-Vol. 31, №2. - P. 159165.

195. Malawista S.E., Steere A.C, Hardin J.A. Lyme disease, a unique model for an infectiouse etiology of Rheumatic disease // Yale J. Biol. Med. 1984. - Vol. 57. - P. 473-477.

196. Mancini G., Carbonara A.O., Heremans J.F. Immunochemical qvantitation of radial immunodiffussion //Immunochemi. 1986. — Vol.2, №3. P. 235 254.

197. Masnarelli L.A., Miller J.N., Anderson J.F. Cross-reactivty ofnonspecific treponemal antibody in serologic tests for Lyme disease // J.Clin.Microbiol. 1998. - Vol, 28. № 6. - P. 1276-1279.

198. Matyniak J. E., Reiner S L. T helper fenotype and genetic susceptibility in experimental Lyme disease // J. exp. Med. 1995. - Vol. 181, N 3. - P. 1251-1254.

199. Miyamoto К., Макао M., Sato N. Isolation of Lyme disease spirochets from an ixodid lick in Hokkaido, Japan // Acta Tropica. 1991.- P. 65-68.

200. Modification of clinical course oltick-born viral encephahtis by coinfection with Lyme borreliosis / O. Lesnyak, M. Amosov, V. Melnicov et al. // Congress of the Evropean Society for Emerging Infections, 1-st: Abstracts. Budapest, 1998. - P. 46.

201. Molecular evidence of coinfection of ticks with Borrelia burgdorteri sensu lato and the human granulocytic ehrlichiosis agent in Switzerland / C.M. Leutenegger, N. Pusterla, C.N. Mislin et al // J. Clin. Microbiol. -1999. Vol.37, № 10. - P. 3390-3391.

202. Mosmann T. R., Coffman R. L. TH1 and TH2 cells: different patterns of Lymphokine secretion lead to different functional properties // Ann. Rev. Med. 1989. - Vol. 7. - P. 145-173.

203. Mosmann T. R., Fond T.A. Specific assaya for cytokine production //J.Immunol.Methods. 1998. - Vol.l 16, № 2. - P. 151 - 158.

204. Neopteriu production and tryptophan degradation in acute Lyme neuroborrelio sis versus late Lyme encephalopathy /T.Gasse, C. Murr, P. Meyersbach et al. // Eur. J. clin. Biochem. 1994. - Vol. 32, N 9. - P. 685-689.

205. Nilsson I., Alves M., Nassberger L. Response of soluble IL-2 receptor, interleukin-2 and interleukin-6 in patients with positive and negative Borrelia burgdorferi serology // Infection. 1994. - Vol. 22, N 5. - P.316-320.

206. Parola P., Raoult D. Tick-born bacterial diseases in humans, an emerging infectious threat // Clin. Inf. Dis. 2001. - Vol.32. - P. 897-928.

207. Piesman J. Transmission of Lyme disease spirochetes (Borrelia burgdorferi) // Exp. Appl. Acarol. 1989. - Vol.7, №1. - P. 71-80.

208. Prevalence of Lyme Borreliosis spirochetes in Ixodid ticks of Japan,with special reference to a newpotential vector, Ixodes ovatus / K. Mivamoto, M. Макао, К. Uchikawa et al. // J. Med. Entomol. 1992. -Vol.29, №2. - P.216-220.

209. Proliferative responses of mononuclear cells in Lyme disease / L.H. Sigal, A.C. Steere, D.H. Freeman et al. // Arthr. and Rheum. 1986. -Vol. 29, N6.-P. 761-769.

210. Rao T.D., Frey A. V. Protective resistance to experimental Borrelia burgdorferi infection of mice by adoptive transfer of a CD4+ T cell clone // Cell. Immunol. 1995. - Vol. 162, N 2. - P. 225-234.

211. Risk for human tick-borne encephalitis, borrelioses, and double infection in the pre-Ural region of Russia / E. I .Korenberg, L.Y. Corban; Y.V. Kovalevskii et al. // Emerg. Infect. Dis. 2001. - Vol.7, №3. - P. 459-462.

212. Sato Yukita, Miyamoto Kenji, Iwaki Atsue. Prevalence of Lyme disease spirochets in Ixodes persuicatus and wild rodents in Far Eastern Russia // Applied. Microbiol. 1996.- Vol. 62, №10. - P. 3887-3889.

213. Serial measurement of soluble interleukin 2 receptor levels: an early indicator of treatment response for Lyme disease / P.T. Fawcett, C.D. Rose, R. Proujansky et al. // J. Rheum. 1993. - Vol. 20, N 6. - P. 996-998.

214. Senigl F. Maturation of tick-borne encephalitis virus in tick and mammalian cells //Tick and tick-borne pathogens: Into the 21st century (3rdinternationalconference). Slovakia, 1999. - P. 29-38.

215. Sigal L. H., Steere A. S., Dwyer J. M. In vitro interleukin-1 production by periferal blood mononuclear cell (PBMS) in Lyme disease // Ibid. 1987. - Vol. 30. - P. 510.

216. Sigal L.H. Possible autoimmune mechanisms in Lyme disease. Lyme disease. Molecular and immunologic approaches. Current communication // Cell. mol. Biol. 1992. - Vol. 6. - P. 207-222.

217. Simultaneous presence of differentBorrelia burgdorferi genospecies in biological fluids of Lyme disease patients / I. Demaerschalck, A. Ben Messaoud, M. De Kesel et al. //J. Clin. Microbiol. -1995. Vol.33, №3. - P. 602-608.

218. Specific immune responses in Lyme borreliosis / R.J. Dattwyler, D.J. Volkman, J.J. Halperin et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 1998. - Vol. 538-526. -P. 93-102.

219. Supression of acute ixodes scapularis-induced Borrelia burgdorferi infection using TNF-alfa, interleukin-2 and interferon-gamma / N. Zeidner, V. Drcitz, D. Belasco et al. // J. Infect. Dis. 1996. - Vol. 173, N1. - P. 187-195.

220. Takashima I. Epidemiology of tick-borne encephalitis in Japan // Сотр. Immunol., Microbiol., Infect. Dis. 1998. -Vol. 21. - P. 81-90.

221. T-cells in the pathogenesis of Lyme arthritis. Lyme disease. Molecular and immunologic approaches. Current communication / M.C. Shanafelt,

222. H. Yessel, R.Lahesmaa et al. // Ibid. P. 189-206.

223. T-helpercell cytokines in the early evolution of murine Lyme arthritis

224. I. Rang, S.W. Bartold, D.H. Persing et al. // Infect. Immun. 1997. - Vol. 65, N 8. - P.3107-3111.

225. The early clinical manifestations of Lyme disease / A.C. Steere, N.H. Bartenhagen, J, Craft et al. // Ann. Intern. Med. 1983. - Vol. 99. P. 76-88.

226. The Ixodid ticks on migratory birds in Japan and the isolation of Lvme disease spirocheis from bird-feeding ticks / K. Miyamoto, M. Макао, H. Fujita et al. // Jpn. J. Saint. Zool. 1993. - Vol. 44, №4. - P. 3 15-326.

227. The outer surface lipoprotein OspA of Borrelia burgdorferi provides co-stimulatory signals to normal human peripheral CD4+ and CD8+ T lymphocytes / H. Knigge, M.M. Simon, S.C. Meuer et al. // Eur. J. Immunol. 1996. - Vol. 26, N 10. - P. 2299-2303.

228. T cell cytokine pattern in the joints of patients with Lyme arthritis and its regulation by cytokines and anticytokines / Z. Yin, J. Braun, L. Neure et al. // Arthr. and Rheum. 1997. - Vol. 40, N 1. - P. 69-79.

229. The spirochetal etiology of Lyme Disease / A.C. Steerc, R.L. Grodzieki, A.N. Kornblatt et al. // New Engl. J. Med. 1983. - Vol. 308, №2. - P. 733740.