Роль микробного фактора в генезе системного воспаления и полиорганной недостаточности после операций с искусственным кровообращением тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, кандидат медицинских наук Попов, Дмитрий Александрович

• Попов, Дмитрий Александрович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Попов, Дмитрий Александрович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Актуальность темы исследования.

Цель исследования.

Задачи исследования.

Научная новизна работы.

Практическая значимость.

Внедрение в практику.

Положения диссертации, выносимые на защиту.

Апробация работы.

Публикации.

Структура и объем диссертации.

ГЛАВА 1. СИСТЕМНОЕ ВОСПАЛЕНИЕ ПОСЛЕ ОПЕРАЦИЙ НА ОТКРЫТОМ СЕРДЦЕ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Общие сведения.

1.2. Патогенез ССВР после кардиохирургических операций.

1.3. Особенности ССВР в детской кардиохирургии.

1.4. Профилактика ССВР в кардиохирургии.

1.5. Диагностика ССВР.

1.6. Прокальцитонин - специфичный маркер ССВР бактериальной этиологии.

1.7. гомеостаз малых молекул микробного происхождения. хромато-масс-спектрометрическое детектирование микробных маркеров.

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Структура исследования.

2.2. Клиническая характеристика обследованных больных.

2.2.1. Клиническая характеристика больных на I этапе исследования (группы I и II).

2.2.2. Клиническая характеристика больных на II этапе исследования (группа III).

2.2.3. Клиническая характеристика больных на III этапе исследования (группа IV).

2.3. Методы исследования.

2.3.1. Измерение концентрации РСТ в плазме крови.

Принцип метода.

Порядок исследования./.

2.3.2. Определение концентрации микробных маркеров методом

ГХ-МС.

Принцип метода.

Порядок исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Частота и структура ССВР в послеоперационном периоде у кардиохирургических больных.

3.1.1. Частота и структура ССВР в послеоперационном периоде у больных в группе 1.

3.1.2. Частота и структура ССВР в послеоперационном периоде у больных группы II.

3.2. Результаты периоперациоиного мониторинга РСТ, его связь с наличием ССВР, тяжестью состояния больных и госпитальной летальностью.

3.3. Взаимосвязь длительности ИК и уровня РСТ в первые сутки после операции.

3.4. Влияние инотропной терапии на уровень РСТ.

3.5. Послеоперационный ССВР и инфекционные осложнения.

3.6. Результаты изучения периоперационной динамики концентраций микробных маркеров в крови больных группы I методом ГХ-МС.

3.7. Взаимосвязь маркера эндотоксина и уровня прокальцитонина в раннем послеоперационном периоде.

3.8. Прокальцитонин- предиктор послеоперационных инфекционных осложнений.

3.9. Модуляция послеоперационного системного воспалительного ответа путем заместительной иммунотерапии у детей раннего возраста со сложными ВПС.

3.10. Мониторинг клинико-лабораторных показателей и уровня РСТ у больных с СПОН в раннем послеоперационном периоде.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль микробного фактора в генезе системного воспаления и полиорганной недостаточности после операций с искусственным кровообращением»

Актуальность темы исследования

Тревожной общемировой тенденцией в последние десятилетия является неуклонный рост частоты заболеваний сердечно-сосудистой системы (Бокерия JI.A. с соавт., 1998). Болезни сердца и сосудов выходят на одно из ведущих мест в ряду причин, приводящих к инвалидизации и снижению продолжительности жизни населения, особенно среди лиц трудоспособного возраста. В связи с этим, благополучие общества во многом определяется уровнем развития и доступностью современных медицинских технологий, в частности, кардиохирургии. Кардиохирургическое пособие в ряде случаев предоставляет уникальную возможность радикально решить проблему пациента, вернув его к полноценной жизни. Уровень развития хирургической техники, анестезиологического и перфузиологического обеспечения позволяет на современном этапе оказывать помощь при широком спектре врожденных и приобретенных заболеваний сердца, в том числе и при таких их формах, которые ранее считались неоперабельными. Все это закономерно сопровождается предъявлением все более возрастающих требований к обеспечению безопасности вмешательств и снижению частоты связанных с ними осложнений.

Следует заметить, что операция на сердце, выполненная в условиях искусственного кровообращения (ИК), является высокоинвазивным и далеко не безразличным для больного вмешательством. Искусственное кровообращение, будучи, за редким исключением, неизменным атрибутом кардиохирургических операций и обеспечивая возможность манипуляций на открытом сердце, в то же время приводит к развитию ряда серьезных патофизиологических нарушений в организме. Несмотря на то, что со времен автожектора С.С. Брюхоненко (1928) методика проведения перфузии кардинальным образом усовершенствована, в арсенале современной медицины ИК остается одной из наиболее нефизиологичных процедур (de

Vroege R et al., 2004). Во время операции с РЖ происходит индукция системной воспалительной реакции, развитие которой обусловлено воздействием на организм целого комплекса повреждающих факторов (Kirklin JK et al., 1983, Jansen NJ et al., 1992, Cremer J et al., 1996, Wan S et al., 1997, Boeken U et al., 1999, Holmes JH et al., 2002, Larmann J et al., 2004). К последним относятся контакт крови с чужеродной поверхностью экстракорпорального контура аппарата ИК, явление кавитации, гипотермия и хирургическая травма. Действие этих факторов приводит к возникновению гипоксии и ацидоза, ослаблению тканевых барьеров, нарушению свертывающей системы крови, синтезу широкого спектра цитокинов и белков острой фазы (Antonsen S et al., 1987, Nilsson L et al., 1988). Системное воспаление лежит в основе постперфузионного синдрома, тесно связанного с развитием различных осложнений в послеоперационном периоде, ухудшением клинических результатов и экономическими издержками (Holmes JH et al., 2002). Для решения указанной проблемы предложено большое количество способов, снижающих интенсивность воспалительного ответа организма при РЖ, которые привели к некоторому уменьшению частоты нежелательных последствий перфузии, однако не свели их на нет (Journois D et al., 1994, Aldea GS et al., 1996, Gu YJ et al., 1996, Turkoz A et al., 2001, Бокерия Л.А. с соавт., 2004).

Одной из возможных причин этого может быть недооценка альтернативных путей развития и прогрессирования системного воспаления, связанных, в частности, с участием микробного фактора. Известно, что время операции с РЖ возникают выраженные нарушения микроциркуляции, ведущие к ослаблению тканевых барьеров, в том числе барьера желудочно-кишечного тракта (ЖЕСТ) (Oudemans-van Straaten НМ et al., 1996, Riddington DW et al., 1996). По данным многочисленных исследований, при этом резко возрастает риск транслокации условно-патогенной симбионтной микрофлоры из естественных биоценозов организма. Живые микроорганизмы и вещества микробного происхождения (фрагменты клеточной стенки, некоторые метаболиты и токсины), попадая в циркуляцию, вызывают специфическую и неспецифическую активацию иммунокомпетентных клеток, приводя к запуску цитокиновых медиаторных каскадов, выбросу простагландинов, лейкотриенов, оксида азота (N0) и кислородных радикалов. Возникает лихорадка, вазодилятация, происходит повреждение эндотелия и возрастание сосудистой проницаемости, повышается агрегация тромбоцитов, стимулируется образование и высвобождение в кровоток белков острой фазы, что выливается в развитие синдрома системной воспалительной реакции (ССВР) и затем органной недостаточности той или иной степени выраженности (Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В., 2001). Эти изменения после кардиохирургической операции с ИК, как правило, имеют преходящий характер. Однако, в случае резкого несоответствия между стрессовыми факторами и защитными механизмами организма, при прогрессировании системного воспаления и усугублении дисфункции печени, почек, кишечника появляются новые повреждающие факторы: промежуточные и конечные продукты нормального обмена в высоких концентрациях (лактат, мочевина, креатинин, билирубин), медиаторы регуляторных систем (калликреин-кининовой, свертывающей), продукты извращенного обмена (альдегиды, кетоны, спирты), вещества кишечного происхождения (индол, скатол), что замыкает порочный патогенетический круг.

Таким образом, транслокация условно-патогенной микрофлоры вследствие несостоятельности тканевых барьеров на фоне снижения факторов неспецифической защиты и иммунитета может являться одной из причин развития постперфузионного синдрома, а в особо тяжелых случаях -таких опасных послеоперационных осложнений, как сепсис и синдром полиорганной недостаточности (СПОН).

Патогенетически обоснованная коррекция ССВР, а также предупреждение его нежелательных последствий являются непростыми задачами в отсутствие специфичных диагностических критериев этого синдрома, а также сложности установления ведущего этиологического фактора. В настоящее время вопросы, касающиеся диагностики ССВР и установления его этиологии после операций с ИК, находятся в стадии поиска и разработки. Клинические критерии ССВР неспецифичны. Так, такие классические признаки этого синдрома, как тахикардия и тахипноэ, зачастую являются ведущими симптомами основного заболевания у пациентов с сердечно-сосудистой патологией, а также присутствуют у подавляющего большинства больных, недавно перенесших оперативное вмешательство на сердце. Комплекс разнообразных факторов, возникающих при проведении операций в условиях ИК, как-то нарушение терморегуляции, хирургическая травма, наведенная гипотермия, интенсивная терапия с использованием широкого спектра лекарственных препаратов и некоторые другие, существенно затрудняет интерпретацию диагностических критериев синдрома системного воспаления.

Попытки оценить вклад бактериальной инфекции в патогенез послеоперационного ССВР также сопряжены с объективными сложностями. Так, хотя бактериологическое исследование (посев) крови и является довольно специфичным методом, его чувствительность оставляет желать лучшего, не превышая, по различным оценкам, 25-42% (Rangel-Frausto MS et al., 1995, GrammHJ et al., 1995).

Важнейшим фактором патогенности грамотрицательных микроорганизмов является эндотоксин - липополисахарид (ЛПС), являющийся основным структурным компонентом их клеточной стенки. По современным представлениям ЛПС играет ключевую роль в развитии микробного ССВР и сепсиса. Для клинической диагностики эндотоксемии неоднократно предпринимались попытки применения ЛАЛ-теста, основанного на неспецифическом взаимодействии эндотоксина и водного экстракта клеток гемолимфы мечехвоста Limulus polyphemus, сопровождающемся коагуляцией последнего. Однако, ввиду недостаточной специфичности и воспроизводимости, а также сложности интерпретации результатов данного теста при анализе клинического материала, он не нашел применения в рутинной практике (Ситников А.Г. с соавт., 1997). К тому же, при применении этого метода не представляется возможным определить микробную нагрузку за счет грамположительных микроорганизмов, которые конституционально не содержат липополисахарида, являющегося необходимым субстратом для JlAJl-теста. Общим недостатком всех прямых методов определения эндотоксина является отсутствие учета его биологического действия.

Необходимо отметить, что эндотоксемия и бактериемия, регистрируемые в ряде случаев во время и после операций на открытом сердце, не обязательно приводят к развитию ССВР. Иными словами, присутствие в крови живых микроорганизмов и/или их молекулярных фрагментов далеко не всегда сопровождается развитием системного воспалительного ответа. В пользу этого свидетельствуют многочисленные наблюдения. Так, документированы факты наличия транзиторной бактериемии у практически здоровых людей, в частности, даже после такой безобидной процедуры, как чистка зубов (Sconyers Ж et al., 1979, Donley TG et al., 1988, Martin M, 2003).

Запуск ССВР происходит по принципу триггера, то есть уровень раздражителя должен превысить определенный порог.

С учетом описанных объективных диагностических сложностей (неспецифичность клинических критериев ССВР в сочетании с недостатками, присущими традиционным микробиологическим методам), оценить реальный вклад инфекции в развитие постперфузионного синдрома до настоящего времени не представлялось возможным. Данную проблему можно решить лишь с использованием интегральных показателей, отражающих системный ответ организма на бактериальную инфекцию. Одним из таких показателей является прокальцитонин (РСТ). Тест для определения этого вещества в плазме или сыворотке крови введен недавно в клиническую практику (Meisner М, 2000). Биологическая роль РСТ пока точно неясна, однако доказано, что он является высокоспецифичным маркером тяжелых бактериальных инфекций и ССВР бактериальной этиологии. Вопросы использования прокальцитонинового теста у больных, перенесших операцию с ИК, изучены недостаточно и требуют дальнейшей тщательной разработки.

Также перспективным может оказаться использование методов тонкого химического анализа для детектирования веществ микробного происхождения (микробных маркеров) в крови. В настоящее время имеется опыт использования газовой хромато-масс-спектрометрии для определения маркеров микроорганизмов при ряде тяжелых инфекций, в частности, при инфекционном эндокардите (Хабиб О.Н., 2003). Однако, возможности данного метода для оценки микробной нагрузки в периоперационном периоде у кардиохирургических больных еще предстоит определить.

С учетом вышеизложенного, значение микробной агрессии в развитии ССВР после операций на открытом сердце, а также вопросы его объективной диагностики и профилактики остаются недостаточно изученным, из чего вытекает актуальность проведения настоящего исследования.

Цель исследования:

Определить роль микробного фактора в генезе синдрома системного воспаления и полиорганной недостаточности после операций на сердце с искусственным кровообращением

Задачи исследования:

1. Доказать участие микробного фактора в генезе системного воспаления и полиорганной недостаточности с применением объективного маркера системного воспаления бактериальной этиологии - прокальцитонина

2. Исследовать содержание химических маркеров бактерий в крови больных, перенесших операцию с ИК, с использованием метода газовой хромато-масс-спектрометрии

3. Определить возможности мониторинга концентрации прокальцитонина в плазме крови у пациентов, перенесших операцию с ИК и у больных с полиорганной недостаточностью

4. Разработать дополнительные способы снижения бактериальной нагрузки при операциях на сердце с ИК

Научная новизна работы:

• Впервые исследована периоперационная динамика уровня РСТ у больных разных возрастных групп после операций на открытом сердце и проведено ее сопоставление с рутинно используемыми клиническими показателями

• Впервые изучена взаимосвязь ССВР и уровня РСТ в послеоперационном периоде у кардиохирургических больных с врожденными и приобретенными пороками сердца

• Впервые выявлено прогностическое значение уровня РСТ в первые сутки после операций с ИК как предиктора развития послеоперационных инфекционных осложнений

• Впервые методом газовой хромато-масс-спектрометрии показано участие эндогенной микрофлоры в формировании микробной нагрузки после операций с ИК

• Впервые разработан алгоритм ранней заместительной иммунотерапии после операций на открытом сердце с использованием теста на РСТ как индикатора ССВР бактериальной этиологии

Практическая значимость:

• На основании полученных результатов установлено, что важной причиной развития ССВР после операций на открытом сердце является микробная агрессия, связанная с активацией микрофлоры, обитающей в естественных биоценозах организма человека, что открывает новые перспективы по снижению частоты ССВР-ассоциированных осложнений

• Использование теста на РСТ с целью прогнозирования развития послеоперационных инфекционных осложнений позволяет уже в первые сутки после операции выявить больных, угрожаемых по развитию инфекции и провести своевременную коррекцию терапии

• Мониторинг уровня РСТ у больных с СПОН позволяет оценить динамику этого состояния, а также прогнозировать его исход

• Применение разработанного на основании данных проведенного исследования алгоритма ранней заместительной иммунотерапии позволяет предотвращать манифестацию инфекционных осложнений у больных, оперированных на сердце в условиях ИК.

Внедрение в практику:

• Метод определения уровня РСТ внедрен в клиническую практику НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с 2003 года

• Результаты настоящего исследования использованы при разработке алгоритмов и стандартов лечения кардиохирургических больных

• Полученные результаты представлены на ведущих отечественных и зарубежных конгрессах, съездах и конференциях в виде устных и стендовых докладов

• Материалы исследования опубликованы в ряде российских и зарубежных медицинских периодических изданий

Положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В генезе ССВР и СПОН в послеоперационном периоде важную роль играет микробный фактор

2. Микробная нагрузка в раннем послеоперационном периоде связана с активацией эндогенной микрофлоры

3. Мониторинг уровня прокальцитонина после операций на открытом сердце позволяет выявлять больных с высоким риском манифестации инфекционных осложнений, а также оценивать динамику и прогноз при СПОН

4. Ранняя заместительная иммунотерапия IgM-обогащенным препаратом иммуноглобулина у больных с бактериальным ССВР после операций с ИК приводит к снижению частоты послеоперационных инфекционных осложнений.

Апробация работы:

Результаты и выводы проведенного исследования прошли обсуждение и получили одобрение на объединенной конференции лаборатории клинической микробиологии и антимикробной терапии, отделений реанимации и интенсивной терапии, неотложной хирургии, реконструктивной хирургии и кардиологии приобретенных пороков сердца, хирургического лечения врожденных пороков сердца у детей раннего возраста и неотложной хирургии врожденных пороков сердца у детей раннего возраста НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН.

Результаты исследований по теме диссертации также представлены автором в виде устных и стендовых докладов на 5 отечественных и 7 международных съездах и конференциях: 13th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (13th ECCMID), г. Глазго, Великобритания (2003), VII Ежегодной научной сессии НЦ ССХ им. А.Н.

Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых, г. Москва

2003), 5th European Congress of Chemotherapy and Infection (ECC-5), о. Родос, Греция (2003), IX Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, г. Москва (2003), III конференции молодых ученых с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс в клинической медицине», г. Москва

2004), 24th International Congress on Intensive Care and Emergency Medicine (24th ISICEM), г. Брюссель, Бельгия (2004), 14th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (14th ECCMID), г. Прага, Чешская Республика (2004), VIII Ежегодной научной сессии НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых, г. Москва (2004), X Всероссийском съезде сердечно-сосудистых хирургов, г. Москва (2004), 6th European Congress of Chemotherapy and Infection/24e Reunion Interdisciplinaire de Chimiotherapie Anti-Infectieuse (ECC & RICAI 2004), r. Париж, Франция (2004)*, 25th International Congress on Intensive Care and Emergency Medicine (25th ISICEM), г. Брюссель, Бельгия (2005), 15th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (15th ECCMID), r. Копенгаген, Дания (2005)*.

Публикации:

По материалам диссертации опубликовано 17 печатных работ, в том числе 14 тезисов (из них 7 - на английском языке) и 3 статьи.

Работа выполнена в ИКХ им. В.И. Бураковского НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН (директор - академик РАМН, д.м.н., профессор JI.A. Бокерия) на базе лаборатории клинической микробиологии и антимикробной терапии (рук. лаборатории - д.м.н., профессор Н.В. Белобородова), отделения реанимации и интенсивной терапии (рук. отделения - д.м.н., профессор Г.В. Лобачева), отделения реконструктивной хирургии ППС (рук. отделения

Работам присужден грант для молодых исследователей д.м.н., профессор И.И. Скопин), неотложной хирургии ППС (рук. отделения - д.м.н., профессор P.M. Муратов), кардиологии ППС (рук. отделения -д.м.н., профессор Т.Г. Никитина), хирургического лечения ВПС у детей раннего возраста (рук. отделения - д.м.н., профессор М.А. Зеленикин) и неотложной хирургии ВПС у детей раннего возраста (рук. отделения — д.м.н., профессор К.В. Шаталов).

Всем руководителям и сотрудникам лабораторий и отделений, принимавшим участие в проведении совместных исследований, автор выражает глубокую признательность.

Диссертант выражает благодарность дирекции НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН и научным руководителям за помощь и создание благоприятных условий для выполнения данной работы.

Структура и объем диссертации

Диссертация написана на русском языке, на 169 страницах машинописи, состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Библиография включает 232 источника, в том числе 28 работ отечественных авторов и 204 работы зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 43 таблицами и 24 рисунками.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Попов, Дмитрий Александрович

выводы

1. Микробный фактор играет важную роль в развитии послеоперационного системного воспаления у кардиохирургических больных с большим объемом оперативного вмешательства (многоклапанное протезирование и комбинированные операции, особенно в условиях длительного ИК, операции при сложных ВПС) и с тяжелым исходным состоянием. Доказательством этого является наличие у таких пациентов (группа I) с клиникой системного воспаления в первые сутки после операции значимо более высоких уровней прокальцитонина (4,55 нг/мл против 1,09 нг/мл у больных без системного воспаления, р<0,001)

2. Развитие системного воспаления после кардиохирургических операций не всегда связано с микробным фактором. Так, у 35% больных с одноклапанным протезированием и ИК менее 180 мин (группа II) в первые послеоперационные сутки имелось системное воспаление, однако зарегистрированные при этом уровни прокальцитонина статистически не различались от тех, что были выявлены у больных этой же группы без клиники системного воспаления

3. Применяемые в кардиохирургии базовые методы защиты от инфекции являются адекватными при стандартных операциях. Так, у большинства больных с одноклапанным протезированием и ИК менее 180 мин (группа II) уровень прокальцитонина в первые сутки после операции не превышал нормальных значений и составил 0,45 (0,330,64) нг/мл

4. Развитие и прогрессирование полиорганной недостаточности происходит в условиях возрастания микробной нагрузки, в том числе -при отсутствии гнойных очагов (эндогенный механизм). Так, у всех обследованных больных с полиорганной недостаточностью к моменту начала эфферентной терапии выявлено наличие повышенных уровней прокальцитонина в плазме крови (в 77% случаев - более 2 нг/мл), что свидетельствует о важной роли микробного фактора в генезе полиорганной недостаточности, при этом лишь часть больных (59%) имела очаги инфекции

5. Важными факторами, влияющими на величину микробной нагрузки при кардиохирургических операциях, являются длительность ИК и инфузия адреналина гидрохлорида. Возрастание микробной нагрузки пропорционально удлинению времени ИК. Эта закономерность имеет пороговый характер и проявляется, если длительность ИК превышает 180 мин (г=0,45, р<0,05). Также выявлена положительная корреляционная связь между уровнем прокальцитонина и дозой адреналина гидрохлорида в первые сутки после операции (г=0,65, р<0,05)

6. Исследование проб крови на химические маркеры бактерий методом газовой хромато-масс-спектрометрии выявило у 5/11 (45%) пациентов группы I значимое возрастание в первые послеоперационные сутки концентраций 3-оксидодекановой и 3-окситетрадекановой кислот по сравнению с их исходным уровнем, что свидетельствует о повышении микробной нагрузки со стороны грамотрицательной микрофлоры

7. По сравнению с традиционными клинико-лабораторными критериями (лихорадка, лейкоцитоз), прокальцитонин является наиболее ранним и специфичным маркером бактериальной инфекции у кардиохирургических больных. Уровень прокальцитонина более 3 нг/мл в первые сутки после операции является предиктором инфекционных осложнений после операций с ИК (чувствительность 71%>, специфичность 72%)

8. Анализ динамики уровня прокальцитонина позволяет судить о течении и прогнозе синдрома полиорганной недостаточности. Снижение и нормализация уровня прокальцитонина на фоне проводимого лечения является благоприятным прогностическим критерием, а персистирование высоких уровней прокальцитонина ассоциируется с прогрессированием полиорганной недостаточности и неблагоприятным исходом

9. Одним из высокоэффективных, этиопатогенетически обоснованных методов, предотвращающих манифестацию инфекции в послеоперационном периоде, является ранняя заместительная иммунотерапия под контролем теста на прокальцитонин. Использование препаратов с высоким содержанием антител класса IgM в первые сутки после операции у детей с системным воспалением бактериальной этиологии, наличие которого установлено по данным теста на прокальцитонин (более 2 нг/мл), позволяет снизить частоту реализации послеоперационных инфекционных осложнений у этих больных более, чем в 5 раз.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Тест на прокальцитонин обладает высоким диагностическим потенциалом и рекомендуется к внедрению и рутинному использованию в кардиохирургических клиниках

2. После кардиохирургических операций, особенно сопровождавшихся длительным ИК, а также у пациентов с тяжелым исходным состоянием рекомендуется выполнять тест на прокальцитонин в первые послеоперационные сутки для выявления больных с высоким риском манифестации бактериальной инфекции. При обнаружении концентрации прокальцитонина в плазме крови более 3 нг/мл необходимо использование мер по предупреждению развития инфекционных осложнений (в частности, раннюю заместительную иммунотерапию). У этих больных нежелательным является применение с целью инотропной поддержки высоких доз адреналина гидрохлорида

3. Пациентам с установленным по результатам теста на прокальцитонин бактериальным системным воспалением, с первых послеоперационных суток в дополнение к стандартному лечению показано проведение заместительной иммунотерапии, что позволит предотвратить манифестацию инфекции

4. У больных с угрозой развития полиорганной недостаточности в послеоперационном периоде рекомендуется проводить мониторинг уровня прокальцитонина в плазме крови (оптимальный интервал взятия проб - каждые 24-72 часа). Тенденция к снижению и нормализации концентрации прокальцитонина свидетельствует об адекватности проводимого лечения. Персистенция высоких уровней прокальцитонина требует коррекции терапии и является прогностически неблагоприятной.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Попов, Дмитрий Александрович, 2005 год

1. Абрамян М.В. Модифицированная ультрафильтрация в ближайшем постперфузионном периоде у новорожденных и грудных детей. Дис. . канд. мед. наук. М.: НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2000 220 с.

2. Белобородова Н.В. Поиск методов и объективных критериевоптимизации антимикробной терапии гнойно-воспалительных заболеваний. Вестник РАМН, 2003;9:10-18

3. Белобородова Н.В. О микрофлоре хозяина и ее участии в ответе наинфекцию. Антибиотики и химиотерапия, 1998;43(9):44-48

4. Белобородова Н.В., Осипов Г.А. Гомеостаз малых молекул микробного происхождения и его роль во взаимоотношениях микроорганизмов с организмом хозяина. Вестник Российской академии медицинских наук, 1999;7:25-31

5. Бокерия Л.А., Гудкова Р.Г. Хирургия сердца и сосудов в Российской Федерации. 1996-1997 гг. М.: Изд-во НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 1998-43 с.

6. Бокерия Л.А., Ступаков И.Н., Гудкова Р.Г., Самородская И.В.

7. Сердечно-сосудистая хирургия в России: методы оценки результатов и перспектив развития. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия 2002;3:4-11

8. Бокерия Л.А., Самуилова Д.Ш., Аверина Т.Б., Кузнецова Е.Ю., Соннова

9. С.Н., Самсонова Н.Н., Еремин Д. А. Синдром системного воспалительного ответа у кардиохирургических больных (обзор).

10. Бюллетень НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН «Сердечно-сосудистые заболевания проблемы гематологии» 2004;5(12):5-25

11. Брюхоненко С.С. Аппарат для искусственного кровообращения (теплокровных). Труды Научного химико-фармацевтического института, 1928, 20

12. Ерюхин Л.И., Белый В.Я., Вагнер В.К. Воспаление как общебиологическая реакция. М.: Медицина, 1989 146 с.

13. Исаков Ю.Ф., Белобородова Н.В. Сепсис у детей. М.: Издатель Мокеев, 2001 -369 с.

14. Ленинджер А. Основы биохимии: пер. с англ., в 3 тт. М.: Мир, 1985

15. Литасова Е.Е. (ред.) Системный подход к оценке факторов риска у больных с сердечно-сосудистой патологией. Новосибирск, НИИ ПК им. Е.Н. Мешалкина МЗ РФ, 2002 409 с.

16. Лобачева Г.В. Факторы риска развития ранних осложнений и их коррекция у больных после операций на открытом сердце. Дис. . докт. мед. наук. М.: НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2000 166 с.

17. Меныпугин И.Н. Искусственное кровообращение у детей в условиях ганглионарной блокады и пульсирующего потока. Руководство для врачей. СПб: Специальная литература, 1998 127 с.

18. Миролюбова О.А., Добродеева Л.К., Аверина М.Ю., Чернов И.И., Шонбин А.Н., Сенькова Л.В. Роль цитокинов и апоптоза в развитии постперфузионного синдрома после операций на открытом сердце с искусственным кровообращением. Кардиология, 2001;1:67-69

19. Новикова С.П., Доброва Н.Б. Способ предымплантационной обработки протезов из полимерных материалов для сердечно-сосудистой хирургии. Патент РФ № 94021197, приоритет от 07.06.1994

20. Пальцев М.А., Иванов А.А. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995 224 с.

21. Реброва О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: Медиа Сфера, 2002-312 с.

22. Савельев B.C., Гельфанд Б.Р., Клейменов О.Н., Алексеева Е.А. Госпитальная инфекция в кардиохирургии. Грудная хирургия, 1992;5:3-14

23. Самуилова Д.Ш., Самсонова Н.Н., Шарыкин А.С., Ковалев Н.С., Ильин В.Н. Особенности и варианты нарушений в системе иммунитета у кардиохирургических больных первого года жизни. Грудная и сердечно-сосудистая хирургия, 1998;6:24-27

24. Ситников А.Г., Травина Л.А., Багирова В.Л. ЛАЛ-тест. Современные подходы к определению пирогенности. М.: 1997

25. Утешев Д.Б., Сергеев А.В., Утешев Б.С. Апоптоз: фармакологические аспекты. Эксп. и клин, фарм., 1998;4:57-65

26. Хабиб О.Н. Детектирование молекулярных маркеров бактерий в ткани клапанов сердца при инфекционном эндокардите с применением метода газовой хроматографии масс-спектрометрии. Дис. . канд. мед. наук. М.: НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2003 167 с.

27. Хайдурова Т.К. Клинико-диагностическое значение гастротонометрии у больных, оперированных в условиях искусственного кровообращения. Дис. . канд. мед. наук. М.: НЦ ССХ им. А.Н. Бакулева РАМН, 2003 171 с.

28. Шевченко О.П., Хубутия М.Ш., Чернова А.В., Чиликина Г.В., Матвеев Ю.Г. Молекулярные и клеточные механизмы развития осложненийпосле искусственного кровообращения и пути их коррекции. Трансплантология и искусственные органы, 1996; 3-4: 49-55

29. Шмидт Р., Тевс Г. Физиология человека: пер. с англ., в 4 тт. М.: Мир, 1996

30. Яковлев М.Ю. Системная эндотоксинемия в физиологии и патологии человека. Автореф. дис. . докт. мед. наук. М.: НИИМЧ РАМН, 1993 -55 с.

31. Adema GJ, Baas PD. A novel calcitonin-encoding mRNA is produced by alternative processing of calcitonin/calcitonin gene-related peptide-I pre-mRNA. J Biol Chem. 1992 Apr 15;267(11):7943-8

32. Aldea GS, Doursounian M, O'Gara P, Treanor P, Shapira OM, Lazar HL, Shemin RJ. Heparin-bonded circuits with a reduced anticoagulation protocol in primary CABG: a prospective, randomized study. Ann Thorac Surg. 1996 Aug;62(2):410-7

33. Andersen LW, Baek L, Degn H, Lehd J, Krasnik M, Rasmussen JP. Presence of circulating endotoxins during cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg. 1987 Jan;93(l):l 15-9

34. Antonsen S, Brandslund I, Clemensen S, Sofeldt S, Madsen T, Alstrup P. Neutrophil lysosomal enzyme release and complement activation during cardiopulmonary bypass. Scand J Thorac Cardiovasc Surg. 1987;21(1):47-52

35. Aouifi A, Piriou V, Blanc P, Bouvier H, Bastien O, Chiari P, Rousson R, Evans R, Lehot JJ. Effect of cardiopulmonary bypass on serum procalcitonin and C-reactive protein concentrations. Br J Anaesth. 1999 0ct;83(4):602~7

36. Arkader R, Troster EJ, Abellan DM, Lopes MR, Junior RR, Carcillo JA, Okay TS. Procalcitonin and C-reactive protein kinetics in postoperative pediatric cardiac surgical patients. J Cardiothorac Vase Anesth. 2004 Apr;l 8(2): 160-5

37. Asimakopoulos G. Mechanisms of the systemic inflammatory response. Perfusion. 1999 Jul; 14(4):269-77

38. Assicot M, Gendrel D, Carsin H, Raymond J, Guilbaud J, Bohuon C. High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection. Lancet. 1993 Feb 27;341(8844):515-8

39. Baquero F, Fernandez-Jorge A, Vicente MF, Alos JI, Reig M. Diversity analysis of the human faecal flora: a simple method based on bacterial morphotypes. Microb Ecol Health Dis. 1988;1:101-108

40. Baue AE, Chaudry IH. Prevention of multiple systems failure. Surg Clin North Am. 1980 0ct;60(5): 1167-78

41. Baue AE. The role of the gut in the development of multiple organ dysfunction in cardiothoracic patients. Ann Thorac Surg. 1993 Apr;5 5(4): 822-9

42. Baykut D, Schulte-Herbruggen J, Krian A. The value of procalcitonin as an infection marker in cardiac surgery. Eur J Med Res. 2000 Dec 29;5(12):530-6

43. Becker KL, O'Neil WJ, Snider RH Jr, Nylen ES, Moore CF, Jeng J, Silva OL, Lewis MS, Jordan MH. Hypercalcitonemia in inhalation burn injury: aresponse of the pulmonary neuroendocrine cell? Anat Rec. 1993 May;236(l):136-8, 172-3

44. Beghetti M, Rimensberger PC, Kalangos A, Habre W, Gervaix A. Kinetics of procalcitonin, interleukin 6 and C-reactive protein after cardiopulmonary-bypass in children. Cardiol Young. 2003 Apr; 13(2): 161-7

45. Beloborodova N.V, Osipov, G.A. Small molecules originating from microbes (SMOM) and their role in microbes-host relationship. Microbial Ecology in Health and Disease. 2000;12:12-21

46. Bennett-Guerrero E, Barclay GR, Youssef ME, Hossain S, Vela-Cantos F, Andres LA, Poxton IR. Exposure to bacteroides fragilis endotoxin during cardiac surgery. Anesth Analg. 2000 Apr;90(4):819-23

47. Berger D, Bolke E, Huegel H, Seidelmann M, Hannekum A, Beger HG. New aspects concerning the regulation of the post-operative acute phase reaction during cardiac surgery. Clin Chim Acta. 1995 Aug 14;239(2): 12130

48. Bichel T, Kalangos A, Rouge JC. Can gastric intramucosal pH (pHi) predict . outcome ofpaediatric cardiac surgery? Paediatr Anaesth. 1999;9(2): 129-34

49. Billiar TR, Maddaus MA, West MA, Curran RD, Wells CA, Simmons RL. Intestinal gram-negative bacterial overgrowth in vivo augments the in vitro response of Kupffer cells to endotoxin. Ann Surg. 1988 0ct;208(4):532-40

50. Binding N, Jaschinski S, Werlich S, Bletz S, Witting U. Quantification of bacterial lipopolysaccharides (endotoxin) by GC-MS determination of 3-hydroxy fatty acids. J Environ Monit. 2004 Jan;6(l):65-70

51. Boeken U, Feindt P, Micek M, Petzold T, Schulte HD, Gams E. Procalcitonin (PCT) in cardiac surgery: diagnostic value in systemic inflammatory response syndrome (SIRS), sepsis and after heart transplantation (HTX). Cardiovasc Surg. 2000 Dec;8(7):550-4

52. Boeken U, Feindt P, Mohan E, Petzold Th, Micek M, Gams E. The influence of extracorporeal circulation and inflammatory responses such a

53. SIRS and sepsis on secretion of procalcitonin (PCT). J Clin Basic Cardiol 1999; 2: 225-7

54. Boeken U, Feindt P, Petzold T, Klein M, Micek M, Seyfert UT, Mohan E, Schulte HD, Gams E. Diagnostic value of procalcitonin: the influence of cardiopulmonary bypass, aprotinin, SIRS, and sepsis. Thorac Cardiovasc Surg. 1998 Dec;46(6):348-51

55. Bracq S, Machairas M, Clement B, Pidoux E, Andreoletti M, Moukhtar MS, Jullienne A. Calcitonin gene expression in normal human liver. FEBS Lett. 1993 Sep 27;331(1-2): 15-8

56. Brunkhorst FM. Endotoxins in chronic heart failure. Lancet. 1999 Aug 14;354(9178):599-600

57. Cain BS, Meldrum DR, Dinarello CA, Meng X, Joo KS, Banerjee A, Harken AH. Tumor necrosis factor-alpha and interleukin-lbeta synergistically depress human myocardial function. Crit Care Med. 1999 Jul;27(7): 1309-18

58. Casey WF, Hauser GJ, Hannallah RS, Midgley FM, Khan WN. Circulating endotoxin and tumor necrosis factor during pediatric cardiac surgery. Crit Care Med. 1992 Aug;20(8): 1090-6

59. Chenoweth DE, Cooper SW, Hugli ТЕ, Stewart RW, Blackstone EH, Kirklin JW. Complement activation during cardiopulmonary bypass: evidence for generation of C3a and C5a anaphylatoxins. N Engl J Med. 1981 Feb 26;304(9):497-503

60. Coopersmith CM, Stromberg PE, Dunne WM, Davis CG, Amiot DM 2nd, Buchman TG, Karl IE, Hotchkiss RS. Inhibition of intestinal epithelial apoptosis and survival in a murine model of pneumonia-induced sepsis. JAMA. 2002 Apr 3;287(13): 1716-21

61. Cremer J, Martin M, Redl H, Bahrami S, Abraham C, Graeter T, Haverich A, Schlag G, Borst HG. Systemic inflammatory response syndrome after cardiac operations. Ann Thorac Surg. 1996 Jun;61(6): 1714-20

62. Dahaba AA, Rehak PH, List WF. Procalcitonin and C-reactive protein plasma concentrations in nonseptic uremic patients undergoing hemodialysis. Intensive Care Med. 2003 Apr;29(4):579-83

63. Doguet F, Litzler PY, Tamion F, Richard V, Hellot MF, Thuillez C, Tabley A, Bouchart F, Bessou JP. Changes in mesenteric vascular reactivity and inflammatory response after cardiopulmonary bypass in a rat model. Ann Thorac Surg. 2004 Jun;77(6):2130-7

64. Donley TG, Donley KB. Systemic bacteremia following toothbrushing: a protocol for the management of patients susceptible to infective endocarditis. Gen Dent. 1988 Nov-Dec;36(6):482-4

65. Donnelly RP, Freeman SL, Hayes MP. Inhibition of IL-10 expression by IFN-gamma up-regulates transcription of TNF-alpha in human monocytes. J Immunol. 1995 Aug 1;155(3): 1420-7

66. El Habbal MH, Carter H, Smith LJ, Elliott MJ, Strobel S. Neutrophil activation in paediatric extracorporeal circuits: effect of circulation and temperature variation. Cardiovasc Res. 1995 Jan;29(l): 102-7

67. Evans WE, Darin JC. Effect of enterectomy in endotoxin shock. Surgery. 1966 Nov;60(5): 1026-9

68. Ezpeleta C., Gomez E., Busto C., Atutxa I., Unzaga J., Cisterna R. Infections after open-heart surgery. Abstracts of the 13th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases (13lh ECCMID), Glasgow, 2003; P704

69. Ferri M, Gabriel S, Gavelli A, Franconeri P, Huguet C. Bacterial translocation during portal clamping for liver resection. A clinical study. Arch Surg. 1997 Feb; 132(2): 162-5

70. Fiddian-Green RG. Gut mucosal ischemia during cardiac surgery. Semin Thorac Cardiovasc Surg. 1990 Oct;2(4):389-99

71. Fiddian-Green RG. Gastric intramucosal pH, tissue oxygenation and acid-base balance. Br J Anaesth. 1995 May;74(5):591-606

72. Finn A, Naik S, Klein N, Levinsky RJ, Strobel S, Elliott M. Interleukin-8 release and neutrophil degranulation after pediatric cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 1993 Feb;105(2):234-41

73. Fischer WH, Jagels MA, Hugli ТЕ. Regulation of IL-6 synthesis in human peripheral blood mononuclear cells by СЗа and СЗа (desArg). J Immunol. 1999 Jan l;162(l):453-9

74. Fitzgerald KA, Rowe DC, Golenbock DT. Endotoxin recognition and signal transduction by the TLR4/MD2-complex. Microbes Infect. 2004 Dec;6(15):1361-7

75. Forman HJ, Torres M. Reactive oxygen species and cell signaling: respiratory burst in macrophage signaling. Am J Respir Crit Care Med. 2002 Dec 15; 166(12 Pt 2):S4-8

76. Friedrich I, Silber RE, Baumann B, Fischer C, Holzheimer RG. IgM-enriched immunoglobulin preparation for immunoprophylaxis in cardiac surgery. Eur J Med Res. 2002 Dec 17;7(12):544-9

77. Fuqua WC, Winans SC, Greenberg EP. Quorum sensing in bacteria: the LuxR-LuxI family of cell density-responsive transcriptional regulators. J Bacteriol. 1994 Jan;176(2):269-75

78. Gardeback M, Settergren G, Brodin LA, Jorfeldt L, Galuska D, Ekberg K, Wahren J. Splanchnic blood flow and oxygen uptake during cardiopulmonary bypass. J Cardiothorac Vase Anesth. 2002 Jun;16(3):308-15

79. Gendrel D, Assicot M, Raymond J, Moulin F, Francoual C, Badoual J, Bohuon C. Procalcitonin as a marker for the early diagnosis of neonatal infection. J Pediatr. 1996 Apr;128(4):570-3

80. Gessler P, Pfenninger J, Pfammatter JP, Carrel T, Dahinden C. Inflammatory response of neutrophil granulocytes and monocytes aftercardiopulmonary bypass in pediatric cardiac surgery. Intensive Care Med. 2002 Dec;28(12): 1786-91

81. Gillinov AM, Redmond JM, Zehr KJ, Wilson 1С, Curtis WE, Bator JM, Burch RM, Reitz BA, Baumgartner WA, Herskowitz A, et al. Inhibition of neutrophil adhesion during cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 1994 Jan;57(l):126-33

82. Giraud GD, MacCannell KL. Decreased nutrient blood flow during dopamine- and epinephrine-induced intestinal vasodilation. J Pharmacol Exp Ther. 1984 Jul;23 0( 1 ):214-20

83. Gramm HJ, Hannemann L, Reinhart K, Lode H. Sepsis: a conception in change. Possibilities and limitations of diagnosis based on clinical criteria. Dtsch Med Wochenschr. 1995 Apr 7;120(14):498-502

84. Gu YJ, de Vries AJ, Boonstra PW, van Oeveren W. Leukocyte depletion results in improved lung function and reduced inflammatory response after cardiac surgery. J Thorac Cardiovasc Surg. 1996 Aug;l 12(2):494-5

85. Gustafsson BE. The physiological importance of the colonic microflora. Scand J Gastroenterol Suppl. 1982;77:117-31

86. Haeffner-Cavaillon N, Roussellier N, Ponzio O, Carreno MP, Laude M, Carpentier A, Kazatchkine MD. Induction of interleukin-1 production in patients undergoing cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 1989 Dec;98(6): 1100-6

87. Haglind E, Wang D, Klein AS. Hepatic reticuloendothelial system dysfunction after intestinal ischemia-reperfusion. Shock. 1996 Jan;5(l):72-5

88. Hancock JT, Desikan R, Neill SJ. Role of reactive oxygen species in cell signalling pathways. Biochem Soc Trans. 2001 May;29(Pt 2):345-50

89. Hashimoto K, Miyamoto H, Suzuki K, Horikoshi S, Matsui M, Arai T, Kurosawa H. Evidence of organ damage after cardiopulmonary bypass. The role of elastase and vasoactive mediators. J Thorac Cardiovasc Surg. 1992 Sep;104(3):666-73

90. Herget-Rosenthal S, Marggraf G, Pietruck F, Husing J, Strupat M, Philipp T, Kribben A. Procalcitonin for accurate detection of infection in haemodialysis. Nephrol Dial Transplant. 2001 May;16(5):975-9

91. Heumann D, Barras C, Severin A, Glauser MP, Tomasz A. Gram-positive cell walls stimulate synthesis of tumor necrosis factor alpha and interleukin-6 by human monocytes. Infect Immun. 1994 Jul;62(7):2715-21

92. Hoffmann U, Fischereder M, Marx M, Schweda F, Lang B, Straub RH, Kramer BK. Induction of cytokines and adhesion molecules in stable hemodialysis patients: is there an effect of membrane material? Am J Nephrol. 2003 Nov-Dec;23(6):442-7

93. Holmes JH, Connolly NC, Paull DL, Hill ME, Guyton SW, Ziegler SF, Hall RA. Magnitude of the inflammatory response to cardiopulmonary bypass and its relation to adverse clinical outcomes. Inflamm Res. 2002 Dec;51(12):579-86

94. Holt J.G, Editor-in-Chief. Bergey's Manual of Systematic Bacteriology. Williams and Wilkins, Baltimore, MD, USA, 1989

95. Hongo H, Takano H, Imai A, Yamaguchi T, Boku Y, Fujii T, Naito Y, Yoshida N, Yoshikawa T, Kondo M. Pancreatic phospholipase A2 inducesbacterial translocation in rats. Immunopharmacol Immunotoxicol. 1999 Nov;21(4):717-26

96. Hovels-Gurich HH, Sch umacher K, Vazquez-Jimenez JF, Qin g M, Huffmeier U, Buding B, Messmer BJ, von Bernuth G, Seghaye MC. Cytokine balance in infants undergoing cardiac operation. Ann Thorac Surg. 2002 Feb;73(2):601-8

97. Husain KD, Coopersmith CM. Role of intestinal epithelial apoptosis in survival. Curr Opin Crit Care. 2003 Apr;9(2): 159-63

98. Imura K, Fukui Y, Yagi M, Nakai S, Hasegawa T, Kawahara H, Kamata S, Okada A. Perioperative change of plasma endotoxin levels in early infants. J Pediatr Surg. 1989 Dec;24(12): 1232-5

99. Jacobs JW, Lund PK, Potts JT Jr, Bell NH, Habener JF. Procalcitonin is a glycoprotein. J Biol Chem. 1981 Mar 25;256(6):2803-7

100. Jansen NJ, van Oeveren W, Gu YJ, van Vliet MH, Eijsman L, Wildevuur CR. Endotoxin release and tumor necrosis factor formation during cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 1992 Oct;54(4):744-7

101. Jirik FR, Podor TJ, Hirano T, Kishimoto T, Loskutoff DJ, Carson DA, Lotz M. Bacterial lipopolysaccharide and inflammatory mediators augment IL-6 secretion by human endothelial cells. J Immunol. 1989 Jan l;142(l):144-7

102. Journois D, Pouard P, Greeley WJ, Mauriat P, Vouhe P, Safran D. Hemofiltration during cardiopulmonary bypass in pediatric cardiac surgery. Effects on hemostasis, cytokines, and complement components. Anesthesiology. 1994 Nov;81 (5): 1181 -9

103. Journois D. Complement fragments and cytokines: production and removal as consequences of hemofiltration. Contrib Nephrol. 1995;116:80-5

104. Kaplan AP, Joseph K, Shibayama Y, Reddigari S, Ghebrehiwet B, Silverberg M. The intrinsic coagulation/kinin-forming cascade: assembly in plasma and cell surfaces in inflammation. Adv Immunol. 1997;66:225-72

105. Karzai W, Oberhoffer M, Meier-Hellmann A, Reinhart K. Procalcitonin -a new indicator of the systemic response to severe infections. Infection. 1997 Nov-Dec;25(6):329-34

106. Kawamura T, Wakusawa R, Okada K, Inada S. Elevation of cytokines during open heart surgery with cardiopulmonary bypass: participation of interleukin 8 and 6 in reperfusion injury. Can J Anaesth. 1993 Nov;40(ll): 1016-21

107. Kerr JF, Wyllie AH, Currie AR. Apoptosis: a basic biological phenomenon with wide-ranging implications in tissue kinetics. Br J Cancer. 1972 Aug;26(4):239-57

108. Khaus WA, Draper EA, Wagner DP, Zimmerman JE. APACHE И: a severity of disease classification system. Crit Care Med. 1985;13:818-829

109. Kirklin JK. Prospects for understanding and eliminating the deleterious effects of cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 1991 Apr;51(4):529-31

110. Kirklin JK, Blackstone EH, Kirklin JW. Cardiopulmonary bypass: studies on its damaging effects. Blood Purif. 1987;5(2-3): 168-78

111. Kirklin JK, Westaby S, Blackstone EH, Kirklin JW, Chenoweth DE, Pacifico AD. Complement and the damaging effects of cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 1983 Dec;86(6):845-57

112. Kollef MH, Sharpless L, Vlasnik J, Pasque C, Murphy D, Fraser VJ. The impact of nosocomial infections on patient outcomes following cardiac surgery. Chest. 1997 Sep;l 12(3):666-75

113. Kress HG, Gehrsitz P, Elert O. Predictive value of skin testing, neutrophil migration and C-reactive protein for postoperative infections incardiopulmonary bypass patients. Acta Anaesthesiol Scand. 1987 Jul;31(5):397-404

114. Kreter B, Woods M. Antibiotic prophylaxis for cardiothoracic operations. Meta-analysis of thirty years of clinical trials. J Thorac Cardiovasc Surg. 1992 Sep;104(3):590-9

115. Kucukaydin M, Kocaoglu C, Koksal F, Kontas O. Detection of intestinal bacterial translocation in subclinical ischemia-reperfusion using the polymerase chain reaction technique. J Pediatr Surg. 2000 Jan;35(l):41-3

116. Kucukaydin M, Kocaoglu C, Koksal F, Kontas O. Detection of intestinal bacterial translocation in subclinical ischemia-reperfusion using the polymerase chain reaction technique. J Pediatr Surg. 2000 Jan;35(l):41-3

117. Kuzu MA, Kale IT, Col C, Tekeli A, Tanik A, Koksoy C. Obstructive jaundice promotes bacterial translocation in humans. Hepatogastroenterology. 1999 Jul-Aug;46(28):2159-64

118. Larmann J, Theilmeier G. Inflammatory response to cardiac surgery: cardiopulmonary bypass versus non-cardiopulmonary bypass surgery. Best Pract Res Clin Anaesthesiol. 2004 Sep;18(3):425-38

119. Larson DF, Bowers M, Schechner HW. Neutrophil activation during cardiopulmonary bypass in paediatric and adult patients. Perfusion. 1996 Jan;l l(l):21-7

120. Le Moullec JM, Jullienne A, Chenais J, Lasmoles F, Guliana JM, Milhaud G, Moukhtar MS. The complete sequence of human preprocalcitonin. FEBS Lett. 1984 Feb 13; 167(l):93-7

121. Level C, Chauveau P, Delmas Y, Lasseur C, Pelle G, Peuchant E, Montaudon D, Combe C. Procalcitonin: a new marker of inflammation in haemodialysis patients? Nephrol Dial Transplant. 2001 May;16(5):980-6

122. Levy I, Ovadia B, Erez E, Rinat S, Ashkenazi S, Birk E, Konisberger H, Vidne B, Dagan O. Nosocomial infections after cardiac surgery, in infants and children: incidence and risk factors. J Hosp Infect. 2003 Feb;53(2):ll 1-6

123. Lindsay GK, Roslansky PF, Novitsky TJ. Single-step, chromogenic Limulus amebocyte lysate assay for endotoxin. J Clin Microbiol. 1989 May;27(5):947-51

124. Lisbon A. Dopexamine, dobutamine, and dopamine increase splanchnic blood flow: what is the evidence? Chest. 2003 May; 123(5 Suppl):460S-3S

125. Lo B, Fijnheer R, Castigliego D, Borst C, Kalkman CJ, Nierich AP. Activation of hemostasis after coronary artery bypass grafting with or without cardiopulmonary bypass. Anesth Analg. 2004 Sep;99(3):634-40

126. Malagon I, Onkenhout W, Klok G, van der Poel PF, Bovill JG, Hazekamp MG. Gut permeability in paediatric cardiac surgery. Br J Anaesth. 2005 Feb;94(2):181-5

127. Manthey CL, Vogel SN. Interactions of lipopolysaccharide with macrophages. Immunol Ser. 1994;60:63-81

128. Mantovani A, Sozzani S, Vecchi A, Introna M, Allavena P. Cytokine activation of endothelial cells: new molecules for an old paradigm. Thromb Haemost. 1997 Jul;78(l):406-14

129. Marshall J, Sweeney D. Microbial infection and the septic response in critical surgical illness. Sepsis, not infection, determines outcome. Arch Surg. 1990 Jan; 125(1): 17-22; discussion 22-3

130. Marshall JC, Christou NV, Meakins JL. The gastrointestinal tract. The "undrained abscess" of multiple organ failure. Ann Surg. 1993 Aug;218(2):lll-9

131. Martin M. Is there a link between tooth brushing and infective endocarditis? Int Dent J. 2003;53 Suppl 3:187-90

132. Masai T, Taniguchi K, Kuki S, Yokota T, Yoshida K, Yamamoto K, Matsuda H. Usefulness of continuous air tonometry for evaluation of splanchnic perfusion during cardiopulmonary bypass. ASAIO J. 2003 Jan-Feb;49(l):108-11

133. Mazzucotelli JP, Benkelfat C, Saal JP, Pouillart F, Mazri F, Barilla A, Le Houerou D, Perron D, Palsky E, Romano M. Postoperative infections after heart surgery under extracorporeal circulation. Arch Mai Coeur Vaiss. 1999 Dec;92(12): 1719-26

134. Meier-Hellmann A, Sakka SG, Reinhart K. Catecholamines and splanchnic perfusion. SchweizMed Wochenschr. 2000 Dec 16;130(50):1942-7

135. Meisner M. Procalcitonin (PCT) A new, innovative infection parameter. Biochemical and clinical aspects. Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 2000

136. Meisner M, Lohs T, Huettemann E, Schmidt J, Hueller M, Reinhart K. The plasma elimination rate and urinary secretion of procalcitonin in patients with normal and impaired renal function. Eur J Anaesthesiol. 2001 Feb;18(2):79-87

137. Meisner M, Rauschmayer C, Schmidt J, Feyrer R, Cesnjevar R, Bredle D, Tschaikowsky K. Early increase of procalcitonin after cardiovascular surgery in patients with postoperative complications. Intensive Care Med. 2002 Aug;28(8): 1094-102

138. Meldrum DR, Donnahoo KK. Role of TNF in mediating renal insufficiency following cardiac surgery: evidence of a postbypass cardiorenal syndrome. J Surg Res. 1999 Aug;85(2): 185-99

139. Menasche P, Haydar S, Peynet J, Du Buit C, Merval R, Bloch G, Piwnica A, Tedgui A. A potential mechanism of vasodilation after warm heart surgery. The temperature-dependent release of cytokines. J Thorac Cardiovasc Surg. 1994 Jan; 107(1 ):293-9

140. Millar AB, Armstrong L, van der Linden J, Moat N, Ekroth R, Westwick J, Scallan M, Lincoln C. Cytokine production and hemofiltration in children undergoing cardiopulmonary bypass. Ann Thorac Surg. 1993 Dec;56(6): 1499-502

141. Moncada S, Higgs A. The L-arginine-nitric oxide pathway. N Engl J Med. 1993 Dec 30;329(27):2002-12

142. Monneret G, Pachot A, Laroche B, Picollet J, Bienvenu J. Procalcitonin and calcitonin gene-related peptide decrease LPS-induced tnf production by human circulating blood cells. Cytokine. 2000 Jun; 12(6):762-4

143. Morgan SL, Fox A, Gilbart J. Profiling, structural characterization and detection of chemical markers for microorganisms by gas chromatography-mass spectrometry. J. Microbiol. Methods 1988;9:57-69

144. Myers ML, Webb C, Moffatt M, Mclver D, Del Maestro R. Activated neutrophils impair rabbit heart recovery after hypothermic global ischemia. Ann Thorac Surg. 1992 Feb;53(2):247-52

145. Nadler ЕР, Ford HR. Regulation of bacterial translocation by nitric oxide. Pediatr Surg Int. 2000; 16(3): 165-8

146. Neuhof C, Wendling J, Dapper F, Bauer J, Zickmann B, Jochum M, Tillmanns H, Neuhoft H. Endotoxemia and cytokine generation in cardiac surgery in relation to flow mode and duration of cardiopulmonary bypass. Shock. 2001 ;16 Suppl 1:39-43

147. Niebauer J, Volk HD, Kemp M, Dominguez M, Schumann RR, Rauchhaus M, Poole-Wilson PA, Coats AJ, Anker SD. Endotoxin and immune activation in chronic heart failure: a prospective cohort study. Lancet. 1999 May 29;353(9167): 1838-42

148. Nilsson L, Brunnkvist S, Nilsson U, Nystrom SO, Ту den H, Venge P, Aberg T. Activation of inflammatory systems during cardiopulmonary bypass. Scand J Thorac Cardiovasc Surg. 1988;22(l):51-3

149. Nylen ES, O'Neill W, Jordan MH, Snider RH, Moore CF, Lewis M, Silva OL, Becker KL. Serum procalcitonin as an index of inhalation injury in burns. Horm Metab Res. 1992 Sep;24(9):439-43

150. Nylen ES, Snider RH Jr, Thompson KA, Rohatgi P, Becker KL. Pneumonitis-associated hyperprocalcitoninemia. Am J Med Sci. 1996 Jul;312(1): 12-8

151. Nylen ES, Whang KT, Snider RH Jr, Steinwald PM, White JC, Becker KL. Mortality is increased by procalcitonin and decreased by an antiserum reactive to procalcitonin in experimental sepsis. Crit Care Med. 1998 Jun;26(6):1001-6

152. Ohri SK, Bjarnason I, Pathi V, Somasundaram S, Bowles CT, Keogh BE, Khaghani A, Menzies I, Yacoub MH, Taylor KM. Cardiopulmonary bypass impairs small intestinal transport and increases gut permeability. Ann Thorac Surg. 1993 May;55(5): 1080-6

153. Ohri SK, Bowles CT, Siddiqui A, Khaghani A, Keogh BE, Wright G, Yacoub MH, Taylor KM. The effect of cardiopulmonary bypass on gastric and colonic mucosal perfusion: a tonometric assessment. Perfusion. 1994 Mar;9(2):101-8

154. Ozawa T, Yoshihara K, Koyama N, Watanabe Y, Shiono N, Takanashi Y. Clinical efficacy of heparin-bonded bypass circuits related to cytokine responses in children. Ann Thorac Surg. 2000 Feb;69(2):584-90

155. Paparella D, Yau TM, Young E. Cardiopulmonary bypass induced inflammation: pathophysiology and treatment. An update. Eur J Cardiothorac Surg. 2002 Feb;21(2):232-44

156. Park JH, Szponar B, Larsson L, Gold DR, Milton DK. Characterization of lipopolysaccharides present in settled house dust. Appl Environ Microbiol. 2004 Jan;70(l):262-7

157. Poschl JM, Leray C, Ruef P, Cazenave JP, Linderkamp O. Endotoxin binding to erythrocyte membrane and erythrocyte deformability in human sepsis and in vitro. Crit Care Med. 2003 Mar;31(3):924-8

158. Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, Hwang T, Davis CS, Wenzel RP. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). A prospective study. JAMA. 1995 Jan 11;273(2):117-23

159. Reid RR, Prodeus AP, Khan W, Hsu T, Rosen FS, Carroll MC. Endotoxin shock in antibody-deficient mice: unraveling the role of natural antibody and complement in the clearance of lipopolysaccharide. J Immunol. 1997 Jul 15;159(2):970-5

160. Riegel W, Spillner G, Schlosser V, Horl WH. Plasma levels of main granulocyte components during cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 1988 Jun;95(6):1014-9

161. Rinder CS, Bonan JL, Rinder HM, Mathew J, Hines R, Smith BR. Cardiopulmonary bypass induces leukocyte-platelet adhesion. Blood. 1992 Mar l;79(5):1201-5

162. Rocke DA, Gaffin SL, Wells MT, Koen Y, Brock-Utine JG. Endotoxemia associated with cardiopulmonary bypass. J Thorac Cardiovasc Surg. 1987 Jun;93(6):832-7

163. Rothenburger M, Markewitz A, Lenz T, Kaulbach HG, Marohl K, Kuhlmann WD, Weinhold C. Detection of acute phase response and infection. The role of procalcitonin and C-reactive protein. Clin Chem Lab Med. 1999 Mar;37(3):275-9

164. Rothenburger M, Trosch F, Markewitz A, Berendes E, Schmid C, Scheld H, Tjan TD. Leukocyte activation and phagocytotic activity in cardiac surgery and infection. Cardiovasc Surg. 2002 Oct;10(5):470-5

165. Rubens FD, Mesana T. The inflammatory response to cardiopulmonary bypass: a therapeutic overview. Perfusion. 2004;19 Suppl 1:S5-12

166. Sack FU, Dollner R, Reidenbach B, Schledt A, Taylor S, Gebhard MM, Hagl S. Extracorporeal circulation induced microvascular perfusion injury of the small bowel. Eur Surg Res. 2002 Nov-Dec;34(6):418-24

167. Schroeder S, Borger N, Wrigge H, Welz A, Putensen C, Hoeft A, Stuber F. A tumor necrosis factor gene polymorphism influences the inflammatory response after cardiac operation. Ann Thorac Surg. 2003 Feb;75(2):534-7

168. Schweinberg FB, Seligman AM, Fine J. Transmural migration of intestinal bacteria. N Engl J Med. 1950;242:747-51

169. Sconyers JR, Albers DD, Kelly R. Relationship of bacteremia to toothbrushing in clinically healthy patients. Gen Dent. 1979 May-Jun;27(3):51-2

170. Seghaye M, Duchateau J, Bruniaux J, Demontoux S, Bosson C, Serraf A, Lecronier G, Mokhfi E, Planche C. Interleukin-10 release related tocardiopulmonary bypass in infants undergoing cardiac operations. J Thorac Cardiovasc Surg. 1996 Mar;lll(3):545-53

171. Shou J, Lappin J, Minnard EA, Daly JM. Total parenteral nutrition, bacterial translocation, and host immune function. Am J Surg. 1994 Jan;167(l):145-50

172. Silomon M, Bach F, Ecker D, Graeter T, Grundmann U, Larsen R. Procalcitonin after extracorporeal circulation. Synthesis in the hepatosplanchnic region. Anaesthesist. 1999 Jun;48(6):395-8

173. Sinclair DG, Haslam PL, Quinlan GJ, Pepper JR, Evans TW. The effect of cardiopulmonary bypass on intestinal and pulmonary endothelial permeability. Chest. 1995 Sep; 108(3):718-24

174. Soslau G, Morgan DA, Jaffe JS, Brodsky I, Wang Y. Cytokine mRNA expression in human platelets and a megakaryocyte cell line and cytokine modulation of platelet function. Cytokine. 1997 Jun;9(6):405-11

175. Spanier T, Tector K, Schwartz G, Chen J, Oz M, Beck J, Mongero L. Endotoxin in pooled pericardial blood contributes to the systemic inflammatory response during cardiac surgery. Perfusion. 2000 Sep;15(5):427-31

176. Stoutenbeek CP, Van Saene HK, Miranda DR, Zandstra DF. A new technique of infection prevention in the intensive care unit by selective decontamination of the digestive tract. Acta Anaesthesiol Belg. 1983 Sep;34(3):209-21

177. Suchner U, Senftleben U, Askanazi J, Peter K. The non-energetic importance of enteral nutrition of critically ill patients. Infiisionsther Transfiisionsmed. 1993 Apr;20(l-2):38-46

178. Szponar B, Krasnik L, Hryniewiecki T, Gamian A, Larsson L. Distribution of 3-hydroxy fatty acids in tissues after intraperitoneal injection of endotoxin. Clin Chem. 2003 Jul;49(7): 1149-53

179. Takabayashi T, Vannier E, Clark BD, Margolis NH, Dinarello С A, Burke JF, Gelfand JA. A new biologic role for C3a and C3a desArg: regulation of TNF-alpha and IL-1 beta synthesis. J Immunol. 1996 May 1;156(9):3455-60

180. Tallman RD, Dumond M, Brown D. Inflammatory mediator removal by zero-balance ultrafiltration during cardiopulmonary bypass. Perfusion. 2002 Mar;17(2):lll-5

181. Tang M, Gu YJ, Wang WJ, Xu YP, Chen CZ. Effect of cardiopulmonary bypass on leukocyte activation: changes in membrane-bound elastase on neutrophils. Perfusion. 2004 Mar;19(2):93-9

182. Tarnok A, Schneider P. Pediatric cardiac surgery with cardiopulmonary bypass: pathways contributing to transient systemic immune suppression. Shock. 2001; 16 Suppl 1:24-32

183. Teasdale G, Jennett B. Assessment of coma and impaired consciousness. A practical scale. Lancet. 1974 Jul 13;2(7872):81-4

184. Teoh KH, Bradley CA, Gauldie J, Burrows H. Steroid inhibition of cytokine-mediated vasodilation after warm heart surgery. Circulation. 1995 Nov 1;92(9 Suppl):II 347-53

185. Turkoz A, Cigli A, But K, Sezgin N, Turkoz R, Gulcan O, Ersoy MO. The effects of aprotinin and steroids on generation of cytokines during coronary artery surgery. J Cardiothorac Vase Anesth. 2001 0ct;15(5):603-10

186. Ueyama K, Nishimura K, Nishina T, Nakamura T, Ikeda T, Komeda M. PMEA coating of pump circuit and oxygenator may attenuate the early systemic inflammatory response in cardiopulmonary bypass surgery. ASAIO J. 2004 Jul-Aug;50(4):369-72

187. Utley JR. Pathophysiology of cardiopulmonary bypass: current issues. J Card Surg. 1990 Sep;5(3): 177-89

188. Valera M, Scolfaro C, Cappello N, Gramaglia E, Grassitelli S, Abbate MT, Rizzo A, Abbruzzese P, Valori A, Longo S, Tovo PA. Nosocomial infections in pediatric cardiac surgery, Italy. Infect Control Hosp Epidemiol. 2001 Dec;22(12):771-5

189. Van Elburg RM, Uil JJ, de Monchy JG, Heymans HS. Intestinal permeability in pediatric gastroenterology. Scand J Gastroenterol Suppl. 1992;194:19-24

190. Van Saene HK, Stoutenbeek CP, Miranda DR, Zandstra DF. A novel approach to infection control in the intensive care unit. Acta Anaesthesiol Belg. 1983 Sep;34(3): 193-208

191. Varan B, Tokel K, Mercan S, Donmez A, Aslamaci S. Systemic inflammatory response related to cardiopulmonary bypass and its modification by methyl prednisolone: high dose versus low dose. Pediatr Cardiol. 2002 Jul-Aug;23(4):437-41

192. Videm V, Svennevig JL, Fosse E, Mohr B, Aasen AO. Plasma endotoxin concentrations during cardiac surgery may be related to atherosclerosis. Perfusion. 2000 Sep;15(5):421-6

193. Virkhaus R, Lucchesi BR, Simpson PJ, Shebuski RJ. The role of adhesion molecules in cardiovascular pharmacology: meeting review. J Pharmacol Exp Ther. 1995 May;273(2):569-75

194. Wachtfogel YT, Kucich U, Greenplate/J, Gluszko P, Abrams W, Weinbaum G, Wenger RK, Rucinski B, Niewiarowski S, Edmunds LH Jr, et al. Human neutrophil degranulation during extracorporeal circulation. Blood. 1987 Jan;69(l):324-30

195. Wan S, LeClerc JL, Vincent JL. Inflammatory response to cardiopulmonary bypass: mechanisms involved and possible therapeutic strategies. Chest. 1997 Sep;112(3):676-92

196. Wells CL, van de Westerlo EM, Jechorek RP, Erlandsen SL. Intracellular survival of enteric bacteria in cultured human enterocytes. Shock. 1996 JuI;6(l):27-34

197. Westaby S. Organ dysfunction after cardiopulmonary bypass. A systemic inflammatory reaction initiated by the extracorporeal circuit. Intensive Care Med. 1987;13(2):89-95

198. Wilkinson SG. Gram-negative bacteria. In: Ratlege C, Wilkinson SG, eds. Microbial lipids, Vol 1. London: Academic Press, 1988:299-488

199. Worrall NK, Chang K, LeJeune WS, Misko TP, Sullivan PM, Ferguson ТВ Jr, Williamson JR. TNF-alpha causes reversible in vivo systemic vascular barrier dysfunction via NO-dependent and -independent mechanisms. Am J Physiol. 1997 Dec;273(6 Pt 2):H2565-74

200. Zhi-Yong S, Dong YL, Wang XH. Bacterial translocation and multiple system organ failure in bowel ischemia and reperfiision. J Trauma. 1992 Feb;32(2): 148-53

201. Ziegler-Heitbrock HW. Molecular mechanism in tolerance to lipopolysaccharide. JInflamm. 1995;45(l):13-26