Сравнительный анализ иммуногенетических структур популяций европеоидного и монголоидного происхождения, проживающих в сибирском регионе тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Голованова, Ольга Валерьевна

• Голованова, Ольга Валерьевна
• кандидат биологических наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Голованова, Ольга Валерьевна

4

ЧАСТЬ 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

Глава 1.1. Этноисторическое описание современного европеоидного и монголоидного населения сибири.

1.1.1. Формирование современного европеоидного населения Западной Сибири.

1.1.2. Формирование тувинского этноса.

Глава 1.2. Главный комплекс гистосовместимости, как инструмент для популяционных иммуногенетических исследований.

1.2.1. Структурная организация генов Главного комплекса гистосовместимости.

1.2.2. Распределение частот HLA генов в популяциях европеоидного и монголоидного происхождения.

1.2.3. Характер ассоциированности аллелъных вариантов HLA генов с функциональным состоянием иммунной системы у здоровых индивидов различного этнического происхождения.

ЧАСТЬ 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. описание обследованных групп.

2.2. Серологическое типирование HLA-антигенов I класса.

2.3. Молекулярно-генетические методы типирования HLA-антигенов II класса.

2.4. Методы оценки иммунного статуса.

2.5. Математические методы обработки данных.

ЧАСТЬ 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

Глава 3.1. Сравнительный анализ иммуногенетической структуры европеоидов и монголоидов Сибири.

3.1.1. Сравнительный анализ полиморфизма локусов HLA I класса: HLA-A, и-В.

1.3.2. Сравнительный анализ молекулярного полиморфизма локусов HLA IIкласса: HLA-DRB1, -DQB1, -DQA1, и -DPB1.

1.3.3. Параметры неравновесного сцепления и частоты гаплотипов HLA I и II классов в популяциях различного этнического происхождения.

Глава 3.2. Филогенетический анализ формирования современного населения Сибири.

3.2.1. Анализ межпопуляционных взаимоотношений по данным о распределении серологически выявляемых специфичностей локусов HLA-A и HLA-B.

3.2.2. Филогенетический анализ на основании данных о молекулярном полиморфизме локуса НЬА-ОЯВ1.

Глава 3.3. Изучение ассоциированности аллелей генов НЬА комплекса с параметрами оценки иммунной системы европеоидного и монголоидного населения сибири.

3.3.1. Характер ассоциированности аллелей НЬА генов с показателями состояния макрофагалъно-фагоцитарного звена иммунной системы.

3.3.2. Характер ассоциированности НЬА генов I и II классов с показателями состояния Т-клеточного звена иммунной системы.

3.3.3. Характер ассоциированности НЬА генов I и II классов с показателями состояния В-клеточного звена иммунной системы.

ОБСУЖДЕНИЕ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Сравнительный анализ иммуногенетических структур популяций европеоидного и монголоидного происхождения, проживающих в сибирском регионе»

Актуальность темы.

Главный комплекс гистосовместимости является одной из наиболее полиморфных генетических систем человека [71]. Широкий полиморфизм НЬА генов является основанием их использования в качестве маркеров для исследования дивергенции человеческих популяций. Установлено, что частоты определенных аллелей и их комбинаций, наследуемых совместно благодаря феномену неравновесного сцепления, могут служить устойчивой характеристикой популяций различного расово-этнического происхождения. НЬА комплекс является уникальным инструментом для исследования генетических взаимоотношений между современными человеческими популяциями, т.к. частоты аллелей, характеризующие предковые группы, участвовавшие в их этногенезе, на протяжении длительного времени остаются неизменными [16,70,113,114].

Особое значение приобретают исследования иммуногенетических структур этнических общностей смешанного происхождения, в формировании которых участвовали разнообразные племенные группы, с целью изучения их генетического своеобразия [6,11,50,58,94]. На протяжении многих веков в Сибири протекали сложные этногенетические процессы, обусловленные тем, что данная территория издревле являлась ареной контактов европеоидной и монголоидной рас. Открытие сибирских территорий русскими в XVI и их последующее освоение вплоть до нынешних дней активизировало межэтнические контакты между коренным монголоидным и пришлым европеоидным населением Сибири, сопровождающиеся процессами генетической гомогенизации и ассимиляции [100].

Проведенное исследование посвящено анализу генетических структур популяций, представляющих пришлое европеоидное и коренное монголоидное население Сибири по комплексу иммуногенетических маркеров. Пришлое европеоидное население, длительное время проживающее в окружении коренных монголоидов Сибири, заслуживает пристального внимания, вследствие того, что на структуру его генофонда, несомненно, повлияли межэтнические контакты с коренными монголоидными народностями края [8,32,40].

Коренное монголоидное население Сибири представлено в исследовании группой тувинцев. Тувинцы, антропологически относящиеся к центральноазиатскому антропологическому типу монголоидной расы, принадлежат к тюркской группе алтайской языковой семьи. Формирование тувинского генофонда происходило в результате смешения многочисленных тюркских, монгольских, кетоязычных и самоедоязычных родоплеменных групп, на основе генетического субстрата древних индоевропейских племен [5,39,44].

Исследование распределения частот генов НЬА в популяциях европеоидного населения Сибири и тувинцев направлено как на изучение внутрипопуляционного иммуногенетического разнообразия, так и на оценку степени их генетического своеобразия и анализ генетических взаимоотношений с различными расово-этническими группами.

Известна важная роль НЬА антигенов в осуществлении иммунных реакций. Комплекс представлен несколькими полиморфными локусами, кодирующими мембранные протеины, основной функцией которых, является презентация антигенного материала рецепторам С04- и С08-позитивных Т-лимфоцитов. Распознавание ассоциированных с НЬА молекулами пептидов Т-клеточными рецепторами активирует лимфоциты и инициирует развитие адаптационного иммунного ответа [26,34,53,118].

Установление ассоциаций генов НЬА комплекса с развитием целого ряда иммунопатологий [16,17,70,124,183], а также межиндивидуальных различий в параметрах иммунного статуса у здоровых лиц в отсутствие явных внешних социально-экологических воздействий [56,81,82,129 и др.] свидетельствуют о возможном влиянии иммуногенетических детерминант на иммунный статус индивида.

Установленные различия в распределении частот аллельных вариантов НЬА генов в популяциях различного этнического происхождения позволяют говорить о наличии межпопуляционных различий в характере ассоциаций НЬА генов с иммунологическими параметрами. Подтверждение данного предположения потребовало исследования взаимосвязей различных аллелей НЬА генов с иммунологическими параметрами в популяциях, проживающих в сходных социально-экологических условиях, однако, характеризующихся различным расово-этническим происхождением.

Цель исследования: Провести сравнительный анализ современной иммуногенетической структуры популяций монголоидного и европеоидного населения Сибири и их генетических взаимоотношений с расово-этническими группами Европы и Азии; изучить характер ассоциативных связей НЬА генов с параметрами иммунного статуса в исследуемых популяциях.

Для достижения поставленной цели решались следующие задачи:

1. Изучить характер распределения частот аллелей НЬА генов I и II классов в популяциях европеоидного и коренного монголоидного населения Сибири.

2. Установить и провести сравнительный анализ параметров неравновесного сцепления между НЬА генами I и II классов и частот гаплотипов в исследуемых популяциях.

3. Провести анализ филогенетических взаимоотношений между исследуемыми популяциями и другими расово-этническими группами на основании распределения частот аллелей НЬА генов I (НЬА-А, -В) и II классов (НЬА-ОЯВ!).

4. Изучить этнические особенности в характере взаимосвязей аллелей НЬА генов с иммунологическими параметрами, отражающими функциональную активность макрофагально-фагоцитарного, Т-клеточного и В-клеточного звеньев системы иммунитета.

Научная новизна. В работе впервые приведены данные о молекулярном полиморфизме НЬА генов II класса в популяциях европеоидного населения Сибири и тувинцев, отражающие особенности их иммуногенетических структур, обусловленных сложным генезом данных популяций. Установление частот аллелей НЬА генов, двух- и трехлокусных гаплотипов, а также параметров неравновесного сцепления между отдельными аллелями позволило выявить иммуногенетическое своеобразие пришлого европеоидного населения Сибири по сравнению с европеоидным населением Западных регионов России.

На основании данных о распределении иммуногенетических маркеров впервые произведен филогенетический анализ взаимоотношений исследуемых популяций с популяциями различной географической и расово-этнической принадлежности, отразивший промежуточное положение тувинцев между монголоидными и европеоидными популяциями, а также близость европеоидного населения Сибири и европейских регионов России.

Впервые установлена ассоциированность ряда аллелей НЬА генов с параметрами иммунного статуса в сибирской популяции монголоидного происхождения, а также установлены межпопуляционные различия в характере ассоциированности аллелей НЬА генов с иммунологическими параметрами, отражающими состояние макрофагально-фагоцитарного, Т-клеточного и В-клеточного звеньев системы иммунитета.

Научно-практическое значение.

Полученные данные о распределении генов НЬА I и II классов в значительных группах представителей европеоидов Сибири и тувинцев могут служить в качестве контролей для выявления НЬА маркеров резистентности и предрасположенности к различным заболеваниям иммунопатологической природы. Проведенное исследование позволило значительно дополнить данные о распределении частот НЬА генов в популяции европеоидного населения Сибири сведениями о молекулярном полиморфизме генов НЬА-ОИМ, А1, -0С)В1 и -0РВ1. Применение молекулярных методов НЬА-типирования, позволяющего определять аллельные варианты на уровне ДНК, значительно расширило спектр тестируемых НЬА аллелей, по сравнению с ограниченным с позиций сегодняшнего дня количеством серологически тестируемых НЬА специфичностей. Полученные данные могут быть использованы для ревизии существующих и разработки новых этнически ориентированных критериев как для раннего индивидуального диагноза и прогноза, так и для оценки общего потенциала здоровья в популяции.

Впервые примененные методы ДНК-типирования позволили выявить различия в распределении аллельных вариантов НЬА-генов среди жителей Сибири различного этнического происхождения и характере их ассоциированности с параметрами оценки состояния системы иммунитета, что может быть использовано для решения практических вопросов трансплантации аллогенных органов и тканей.

Основные положения, выносимые на защиту :

1. Наряду с чертами характерными для популяций европеоидного происхождения иммуногенетическая структура европеоидного населения Сибири имеет определенные особенности, выраженные в повышении частот ряда аллелей НЬА генов, наиболее характерных для популяций монголоидного происхождения.

2. Распределение частот аллелей и гаплотипов НЬА I и II классов среди тувинцев свидетельствует о присутствии европеоидного компонента в генетической структуре данной популяции, что выражается в повышении частот ряда аллелей НЬА генов и их ассоциаций, характерных для европеоидов.

3. В исследуемых популяциях установлена ассоциированность аллельных вариантов НЬА генов с вариабельностью параметров иммунного статуса, отражающих состояние макрофагально-фагоцитарного, Т-клеточного и В-клеточного звеньев иммунной системы, в характере данной ассоциированности присутствуют межпопуляционные различия.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Голованова, Ольга Валерьевна

Выводы.

1. Установлены особенности региональной имуногенетической структуры европеоидного населения Сибири, заключающиеся в тенденции к снижению частоты аллелей HLA-A1, -DRB1*13, на фоне возрастания частоты аллелей HLA-A9 и -DPB 1*0402, что свидетельствует о возможном вкладе монголоидного компонента. Снижение частот аллелей HLA-A19, -А28, -В 18 и -В22 возможно свидетельствует о влиянии как внешних климатогеографических, так и внутренних этногенетических факторов.

2. Распределение частот аллелей HLA генов I и II классов среди тувинцев имеет ряд уникальных особенностей, заключающихся в характерном для монголоидов распределении аллелей HLA-A3, А9, Al 1, В8, В40 и характерном для европеоидов распределении аллелей HLA-A1, В5, В7, DPB1*0501, DQB1*0301, и соответствует историко-археологическим данным о их смешанном происхождении.

3. Обнаружение в обеих исследованных популяциях достоверно сцепленных гаплотипов монголоидного (А2-В13, А2-В15, А9-В12, А9-В35, А9-В40) и европеоидного (Al-В 17, А2-В12, B7-DR2, B8-DR3) происхождения свидетельствует о сложном генезе популяций, с преобладанием европеоидного компонента в генетической структуре пришлого населения Сибири, и монголоидного компонента - в генетической структуре тувинцев.

4. Результаты филогенетического анализа продемонстрировали генетическую близость популяции европеоидного населения Сибири и европейских регионов России, наряду с которой наблюдалась тенденция к снижению генетических дистанций между популяцией европеоидов Сибири и центральноазиатскими и северными монголоидами. Спектр аллельных частот HLA генов I и II классов тувинцев позволил выявить монгольский, тюркский и древний европеоидный этнические компоненты, участвовавшие в формировании тувинского этноса.

5. Установлена ассоциированность HLA генов с варьированием параметров иммунного статуса, отражающих состояние макрофагально-фагоцитарного, Т-клеточного и B-клеточного звеньев иммунной системы, у здоровых представителей двух сибирских популяций различного этнического происхождения.

6. Установлены межпопуляционные различия в характере ассоциированности HLA генов с параметрами иммунного статуса: специфическими для тувинцев являлись ассоциации, установленные для аллелей HLA-A9, -В 15 и -В 17, тогда как специфическими для европеоидов Сибири являлись ассоциации, установленные для аллелей HLA- В27,-В35 и -DR3.

7. Выявленные нормативные значения распределения аллельных вариантов генов HLA I и II классов для жителей Сибири различного этнического происхождения показывают наличие определенной степени метисации населения этого региона и свидетельствуют о необходимости разработки региональных иммуногенетических методов раннего диагноза и прогноза HLA ассоциированных болезней с учетом этнических контролей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Голованова, Ольга Валерьевна, 2002 год

1. Абрамов В.Ю., Зарецкая Ю.М., Кривцова JI.A. и др. Полиморфизм генетической системы HLA в популяции хантов // Генетика.-1990 .-Т.26,-С. 1087-1091.

2. Абрамов В.Ю. Кривцова JI.A., Оточиева JI.B. HLA-антигены у детей хантыйской популяции // Тез. Докл. I Съезда иммунологов России.-Новосибирск,1992.-С.5.

3. Агаджанян В.В., Кожевников B.C. Иммунология и хирургия в лечении гнойных артритов.-Новосибирск, 1996.-344с.

4. Алексеев В.П. Очерк палеоантропологии Тувинской автономной области.-Антропологический сборник, 1956, вып.1.-С.374-393.

5. Алексеев В.П. Краткое изложение палеоантропологии Тувы в связи с историческими вопросами. В сб.: Антропоэкологические исследования в Туве.-М.:Наука, 1984.-С.6-74.

6. Алексеев В. П., Гохман И. И. Антропология Азиатской части СССР. М.: Наука, 1984а. 208 с.

7. Алексеева Т.И. Антропологические особенности современных тувинцев. Кефалометрия и кефалоскопия. В сб.Антропологические исследования в Туве.-М.:Наука.-1984.-С.75-125.

8. Александров В.А. Русское население Сибири XVII начала XVIII в. - М., 1964.-303 с.

9. В айнштейн С .И. Историческая этнография тувинцев. -М.: .Наука, 1972.-312с.

10. Голубенко М.В., Пузырев В.П., Салюков В.Б. и др. Распространение делеционно-инсерционного полиморфизма V межгенного района митохондриальной ДНК среди коренного населения Тувы // Генетика.-2000.-Т.36.-С.371-376.

11. Дуглас С.Д., Куи П.Г. Исследование фагоцитоза в клинической практике.-М.: Медицина, 1983.-110 с.

12. Евсеева И.В., Болдырева М.Н., Грудакова Е и др. Иммуногенетическая -характеристика коренных народностей севера европейской территории России // Иммунология.-2001.-№5.-С.22-26.

13. Иммунологические методы / Под ред. Г.Фримеля.-М., 1987.-472с. '

14. История Тувы ,-М., 1964.-Т. 1.-41 Ос.

15. История Сибири. / Под ред. З.Я.Бояршинова и др. -Томск: Изд.ТГУ, 1967,472 с.

16. Кацюба Д.В., Николаев Р.В. Этнография народов Сибири.-Кемерово, 1994.

17. Кожевников B.C. и др. Методы оценки клеточных эффекторных функций гиперчувствительности замедленного типа (Методические рекомендации).-М., 1990.-10с.

18. Коненков В.И., Прокофьев В.Ф., Короткова И.Ю. и др. Распространение частот фенотипов, гаплотипов, аллелей HLA в этнических группах Таймыра и Чукотки // Генетика.-1993.-Т.29.-С.1719-1725.

19. Коненков В. И., Аршба Г. А., Короткова И. Ю. и др. Клиническая иммуногенетика рака желудка в Западной Сибири //Иммунология.-1998.-№1.-С.54-57.

20. Коненков В.И. Медицинская и экологическая иммуногенетика. -Новосибирск: Изд. СО РАМН,1999.-250с.

21. Курилов В.Н., Люцидарская A.A. К вопросу об исторической психологии межэтнических контактов в Сибири XVII в. В сб: Этнические культуры Сибири. Проблемы эволюциии и контактов.-Новосибирск, 1986.-е.26-47

22. Кучер А.Н., Пузырев В.П., Чернецов Д.Б. и др. Полиморфизм иммунологических и биохимических маркеров генов в сельских популяциях республики Тува // Генетика.-2000.-Т.36.-С.562-569. ,

23. Лакин Г.Ф. Биометрия.-М.:Высш.шк.,1990.-352 с.

24. Леонов В.П. Обработка экспериментальных данных на программируемых микрокалькуляторах (Практическое пособие).-Томск: Изд. ТГУ, 1990.-370с.

25. Люцидарская A.A. Старожилы Сибири: историко-этнографические очерки, XVII-XVIII вв.- Новосибирск: Изд. СО РАН Объед.ин-т. ИФиФ., 1992.-192с

26. Маннай-Оол М.Х. К вопросу о тюркизации населения Тувы. В сб.: Новейшие исследования по археологии Тувы и этногенезу тувинцев.-Кызыл, 1980а-С. 102-111.

27. Медуницын Н.В., Алексеев Л.П. Система 1а-антигенов. Генетика, структура, функция.-М.: Медицина,1987.-174с.

28. Народы мира. Историко-этнографический справочник / Гл. ред. Ю.В.Бромлей. М.: "Советская энциклопедия", 1988.

29. Окладников А.П. Древнее население Сибири и его культура. В сб: Народы Сибири.-М., Л.: Изд. АН СССР, 1956.-С.21-107.

30. Потапов Л.П. Очерки народного быта тувинцев.-М.: Наука, 1969.-402с.

31. Пузырев В.П., Эрдынева Л.С., Кучер А.Н., Назаренко Л.П. Генетико-эпидемиологическое исследование Тувы.-Томск: БЭТ, 1999.-256с. ■

32. Русские старожилы Сибири. Ист.-антропол. очерк / Под ред. В.В.Бунак, И.М.Золотаревой. М.: Наука, 1973.- 189 с.

33. Сартакова М.Л., Коненков В.И., Кимура А. Особенности распределения аллелей генов НЬА 011В1 *04 и НЬА ОС)В 1*03 среди здоровых лиц европеоидного происхождения в Западной Сибири // Генетика.-1993,-Т.29.-С.675-680.

34. Сартакова М.Л., Коненков В.И., Прокофьев В.Ф. и др. Частота генов HLA DP и антигенов локусов HLA A,-B,-Cvv, -DR у тувинцев // Генетика.-1998.-Т.34.-С.1127-1133.

35. Сердобов H.A. История формирования тувинской нации,- Кызыл: Тув.кн.изд-во,- 1971.-480с.

36. Соловенчук Л.Л., Переверзева В.В., Невретдинова З.Г. Особенности распределения частот HLA антигенов и гаплотипов у пришлых жителей Магадана// Генетика.-1994.-Т.ЗО .-С.1260-1267.

37. Сочнев A.M., Бурштейн A.M., Корк O.K. и др. Распределение HLA антигенов среди латышей Риги и Резекне// Иммунология.-1992.-№6,-С. 19-22.

38. Степанов В.А., Пузырев В.П. Гаплотипы двух диаллельных локусов Y-хромосомы у коренного и пришлого населения Сибири // Генетика.-2000.-Т.36.-С.87-92.

39. Степанов В.А., Пузырев В.П. Анализ аллельных частот семи микросателлитных локусов Y-хромосомы в трех популяциях тувинцев // Генетика.-2000.-Т.36.-С.241-248.

40. Томилов H.A. Этнокультурные процессы среди тюркоязычного населения Западно-Сибирской равнины в конце XVI- начале XX Ьв. В сб.: Этнические культуры Сибири. Проблемы эволюциии и контактов.-Новосибирск, 1986.-С. 15-20.

41. Фефелова В.В. Генетические маркеры системы HLA у коренных народностей Сибири и Дальнего Востока, как основа для анализа этногенеза популяций: Автореф. дис.докт. биол. наук.-Новосибирск, 1991.-25 с.

42. Фишер P.A. Статистические методы для исследователей,- М.: Госстатиздат, 1958,- 268 с

43. Хаитов P.M., Алексеев Л.П., Дедов И.И. и др. Достижения иммуногенетики-медицине // Иммунология.-1999.-№1.-С. 9-14.

44. Хаитов P.M., Алексеев А.П. Генетика иммунного ответа // Иммунология.1998.-№5.-С.11-15.

45. Хаитов P.M., Алексеев Л.П. Система генов HLA и регуляция иммунного ответа // Материалы Первого всероссийского симпозиума «Физиология иммунной системы»,-Москва, 2000.-с.7-16.

46. Щапов А.П. Историко-географические и этнологические заметки о сибирском населении. В кн.- Щапов А.П. Собрание сочинений. Дополнительный том. -Иркутск, 1937.-С.83-173

47. Яздовский В.В., Воронин А.В., Алексеев Л.П. HLA-генетический профиль русской популяции //Иммунология.-1998.-№2.-С.30-32.

48. Яздовский В.В., Алексеев Л.П., Земсков В.М. и др. Связь параметров иммунного статуса с HLA-фенотипом у здоровых лиц русской национальности // Иммунология.-1998.-№3.-С.20-24.

49. Яздовский В.В., Сидельцева Е.В., Сидельцев В.В.и др. Иммуногенетический профиль бурятской популяции Прибайкалья // Иммунология.-1998.-№4.-С. 11-13.

50. Abraham L.J., French М.А., Dawkins R.L. Polymorphic МНС ancestral haplotypes effect the activity of tumor necrosis factor-a // Clin. Exp. Immunol.-1993.-Vol. 92,- P. 14-18.

51. Alexeev A. et al. New variant of SSP-DRB1 and DQA1 genotyping // Hum. Immunol.-1996.-Vol.47.-P. 101.

52. Andersson G. Evolution of the human HLA-DR region // Front Biosci.- 1998,-Vol.27.-P.739-745.

53. Ando A., Kawai J., Maeda M., et. al. Mapping and nucleotide sequence of a new HLA class II light chain gene,DQB3 // Immunogenetics.-1989.-Vol. 30.-P.243-249.

54. Arnaiz-Vilena A., Iliakis P., Gonzalez-Hevilla M., et al. The origin of Creatan populations as determined by characterization of HLA // Tissue Antigens.1999.-Vol.53.-P.213-226.

55. Arnaiz-Vilena A., Dimitrovski K., Pacho A., et al. HLA genes in Macedonians and the sub-Saharan origin of the Greeks// Tissue Antigens.-2000.-Vol.57.-P. 118-127.

56. Beck S., Kelly A., Radley E., et. al. DNA sequence analysis of 66 kb of the human MHC class II region encoding a cluster of genes for antigen processing //J.'Mol. Biol.-1992.- Vol.228.-P.433-441.

57. Begovich A.B., McClure G.R., Suraj V.C., et. al. Polymorphism, recombination, and linkage disequilibrium within the HLA class II region. // J. Immunol.-1992.- Vol.l48.-P.249-258.

58. Begovich A.B., Klitz W., Steiner L.L. et.al. HLA-DQ haplotypes in 15 different populations. In: Kasahara M.(Ed.) Major Histocompatibility Complex. Evolution, Structure, and Function.- Tokyo: Springer-Verlag, 2000.-P.412-426.

59. Begovich A.B., Moonsamy P.V., Mack S.J. Genetic variability and linkage desiqulibrium within the HLA-DP region: analysis of 15 different populations// Tissue Antigens.-2001.-Vol.57.-P.424-439.

60. Bidwell, J. L. Bidwell E.A., Dupont E., et. al. Molecular characterization of a recombinant HLA DR1/DR2 haplotype // Hum. Immunol.-1992.-Vol. 33.-P.289-293.

61. Bodmer J.G. Genetic Diversity of HLA. Functional and Medicial Implication. In: Charron D.(Ed) Proceeding of Twelfth International Histocopatibility Workshop and Conference. Vol.1.- Paris, 1997.-P. 269-285

62. Bodmer J.G., Marsh S.G.E., Albert E.D., et al. Nomenclature for factors of the HLA system, 1998 // Eur. J. Immunogenet.-1999.-Vol.26.-P.81-l 16.

63. Bodmer W.F. HLA today // Hum. Immunol.-1986.-Vol.17.-P.490

64. Boyum A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow // Scand. J. Clin. Lab. Invest.-1968.-suppl. 97.-P.51-57.

65. Braud V.M., Allan D.S.J., McMichael A.J. Functions of nonclassical MHC and no-MHC-encoded class I molecules // Current Opinion in Immunilogy.-1999.-Vol.l 1.-P.100-108.

66. Browning J.L., Ngam-ek A., Lawton P.,et.al. Lymphotoxin beta, a novel member of the TNF family that forms a heteromeric complex with lymphotoxin on the cell surface // Cell.- 1993,- Vol.72.-P.847-856.

67. Bruges-Armas J., Martinez-Laso J., Martins B., et al. HLA in the Azores Archipelago: possible presence of Mongoloid genes // Tissue Antigens.-1999,-Vol.54.-P.349-359.

68. Campbell R.D. The molecular genetics of components of the complement system // Baillieres Clin. Rheumatol.-1988.-Vol. 2.-P.547-575.

69. Campbell R.D., Dunham I., Kendall E., Sargent C.A. Polymorphism of the human complement component C4 //Exp. Clin. Immunogenet.-l990.-Vol.7.-P.69-84.

70. Candore G., Romano G.C., D'Anna C. Biological basis of the HLA-B8,DR3- -associated progression of acquired immune deficiency syndrome // Pathobiology- 1998.-Vol. 66.-P. 33-37.

71. Caruso C., Candore G., Modica M.A., et al. Major Histocompatibility Complex Regulation of Cytokine Production // J. of Interferon and Cytokine Production.-1996.-Vol. 16.-P.983-988.

72. Caruso C., Bongiardina C., Candore G., et.al. HLA B8,DR3 haplotype affects lymphocyte blood levels // Immunol. Invest. 1997,- Vol. 26.-P.333-340.

73. Cavalli-Sforza L.L. Gens, people, and languages // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1997.-Vol.94.-P.7719-7724. ' •

74. Cavalli-Sforza L.L., Menozzi P., Piazza A. The History and Geography of Human Genes.-Princeton: Princeton Univ. Press,1994.-1088pp.

75. Cehova E., Fazekasova H., Ferencik S., et al. HLA-DRB1, -DQB1 and -DPB1 polymorphism in the Slovak population // Tissue Antigens.-1998.-Vol.51 .1. P.574-576

76. Cohen J.H.M., Viscer T.L., Carquin J., et al. HLA DR antigens and the antibody response against Epstein-Barr virus // Tissue Antigens.- 1984.-Vol.23.-P. 156-162.

77. Complete sequence and map of a human major histocompatibility complex // Nature.-1999.- Vol. 401.- P. 921-923.

78. Cullen M., Noble J., Erlich H., et.al. Characterization of recombination in the HLA II class region //Am. J. Hum. Genet.-1997.-Vol.60-P.397-407.

79. Davey F.R., Kurec A.S., Dock N.L. et al. Association of HLA DR antigens with autologous mixed lymphocyte reaction // Tissue Antigens.-1984.-Vol. 24.-P.98-106.

80. Degli-Esposti M.A., Abraham L.J., McCann V., et.al. Ancestral haplotypes reveal the role of the central MHC in the immunogenetics of IDDM // Immunogenet.-1992.-Vol.36.-P. 345-356.

81. Djilali-Saia I., Benini V., Danial S., et al. Linkage disequilibrium between HLA class II (DR, DQ, DP) and antigen processing (LMP, TAP, DM) genes of the major histocompatibility complex // Tissue Antigens.-1996.-Vol.48.-P.87-92.

82. Dyer P., Middleton D. Histocompatibility Testing: A Practical Approach.-Oxford Univ. Press, 1993.-303pp.

83. Excofffier L., Slatkin M. Maximum-likelihood estimation of molecular haplotype frequences in diploid population // Molecular Biology and Evolution.-1995.-Vol. 12.-P.921 -927.

84. Fefelova V.V. Participation of Indo-European tribes in ethnogeny of the mongoloid population of Siberia: analysis of the HLA antigen distribution in mongoloids of Siberia. // Am. J. Hum. Genet.-I990.-Vol.47.-P.294-301

85. Felsenstein J. PHYLIP, version 3.5.-Seattl Univ., 1993

86. Fernandez-Arquero M., Arroyo R., Rubio A., et.al. Primary association of a TNF gene polymorphism with susceptibility to multiple sclerosis // Neurology1999 .-Vol.53 .-P. 1361-1363.

87. Foley P.J., Lympany P.A., PuscinskaE., et.al. Analysis ofMHC encoded antigen-processing genes TAP1 and TAP2 polymorphisms in sarcoidosis // Am. J. Respir. Crit. Care Med. -1999.-Vol.l60.-P.1009-1014.

88. Friede T., Gnau V., Jang G., et. al. Natural ligand motifs of closely related HLA-DR molecules predict features of rheumatoid arthritis associated peptides // Biochimica et Biophysica Acta.-1996.-Vol. 1316.-P.83-101.

89. Geng L., Imanishi T., Tokunaga K., et al. Determination of HLA class II alleles by genotyping in Manchu population in the northern part of China and its relationship with Han and Japanese populations// Tissue Antigens.-1995.-Vol.46.-P.lll-116.

90. Grahovac B., Sukernik R.I., O'hUigin C., et.al. Polymorphism of the HLA class II loci in Siberian populations // Hum. Genet.-1998.-Vol.l02.-P.27-43.

91. Grubic Z., Zanec R., Naipal .A., et. al. Molecular analysis of HLA class II polymorphism in Croatians // Tissue Antigens.-1995.-Vol.46.-P.293-298.

92. Gruen J.R., Nalabolu S.R., Chu T.W. A transcription map of the histocompatibility complex (MHC) class I region // Genomics.-1996.-Vol.36.-P.70-85.

93. Gruen J.R., Weissman S.M. Evolving views of the major histocompatibility complex//Blood.- 1997.-Vol 90.-P.4252-4256.

94. Grundschober C., Sanchez-Mazas A., Excoffier L., et. al. HLA-DPB1 DNA polymorphism in the Swiss population: linkage disequilibrium with other HLA loci and population genetic affinities // J. of Immunogenetics.-1994.-Vol.21.-P.143-157.

95. Guillaudeux T., Janer M., Wong G.K., et.al. The complete genomic sequence of 424,015 bp at the centromeric end of the HLA class I region: genecontent and polymorphism. // Proc. Natl Acad. Sci. USA.- 1998.- Vol.95.-P.9494-9499.

96. Hajeer A.H., Worthington J., Silman A.J., et.al. Association of tumor necrosis factor microsatellite polymorphisms with HLA DRBl*04-bearing haplotypes in rheumatoid arthritis patients // Arthritis and Rheumatism.-1996.-Vol.39.-P.l 109-1114.

97. Hanson I., Ragoussis J., Trowsdale J. Organization of the human HLA-class-II region // Int. J. Cancer Suppl.-1991.-Vol.6.-P.18-19.

98. Hartl D.L., Clark A.G. Principles of Population Genetics. 2nd edn.- Sinauer Associates: Sunderland, Massachusetts, 1989.- 682 pp.

99. Horton R., Niblett D., Milne S., et. al. Large-scale sequence comparisons reveal unusually high levels of variation in the HLA DQB1 locus in the class II region of the human MHC// J. Mol. Biol.-1998.-Vol.282.-P.71-97.

100. Howell W.M., Sage D.A., Evans P.R., et.al. No association between susceptibility to multiple sclerosis and HLA-DPB1 alleles in the French Canadian population // Tissue Antigens.-1991/-Vol.37.- P.156-160.

101. Howell W.M., Evans P.R., Devereux S.A. Absence of strong HLA DR/DQ-DP linkage disequilibrium in the British and French Canadian Caucasoid populations // Eur. J. Immunogenet.-1993.-Vol.20.-P.363-371.

102. Hviid T.V.F., Madsen H.O., Morling N. HLA-DPB1 typing with polymerase chain reaction and restriction fragment length polymorphism technique in Danes // Tissue Antigens.-1992.-Vol.40.- P.140-144.

103. Imanishi T., Akaza T., Kimura A., et.al. Allele and haplotype frequencies for HLA and complement loci in various ethnic groups. In: Tsuji K, Aizava M,

104. Sasazuki T, HLA 1991: Proceedings of the Eleventh International Histocopatibility Workshop and Conference. Vol 1.- Oxford: Oxford University Press, 1992.-P.1065-1220.

105. Ivanova M., Spassova P., Michailova A., Naumova E. Distribution of HLA class I alleles and haplotypes in Bulgarians contribution to understanding the origin of the population // Tissue Antigens.-2001.-Vol.57.-P.208-215.

106. Kapustin S., Lyshchov A., Alexandreva J. HLA class II molecular polymorphisms in healthy Slavic individuals from North-Western Russia // Tissue Antigens.-1999.- Vol.54.-P.517-520.

107. Kasahara M.(Ed) Major Histocompatibility Complex. Evolution, Structure, and Functions.- Springer-Verlag: Tokyo, 2000.-561pp.

108. Kelly A.P., Monaco J.J., Cho S.G., Trowsdale J. A new human HLA class II-related locus, DM // Nature.-1991 .-Vol.353.-P.571 -573.

109. Konenkov V.I., Sartakova M.L., Kimura A. Oligonucleotide genotyping of HLA-DRB1 *04 and HLA-DQB1 *03 among Russians in West Siberia suffering from Rheumatoid Arthritis // Exp. Clin. Immunogenet.-1994-Vol.l 1 .-P.187-191.

110. Krylov M„ Erdez S„ Alexeeva L.et al. HLA class II and HLA-B27 oligotyping in two Siberian native population groups // Tissue Antigens.-1995.-Vol.46.-P.382-386.

111. Lampis R., Morelli L., De Virgiliis S., et al. The distribution of HLA class II haplotypes reveals that the Sardinian population is genetically differentiated from the other Caucasian populations // Tissue Antigens.-2000.-Vol 56.-P.515-521.

112. Lauvau G., Gubler B., Cohen H., et.al. Tapasin enhances assembly of transporters associated with antigen processing-dependent and -independent peptides with HLA-A2 and HLA-B27 expressed in insect cells // J. Biol. Chem.-1999.-Vol.274.-P.31349-31358.

113. Lechler R. HLA & disease.-London-Boston-San Diego-New York-Sydney-Tokyo: Academic Press, 1994.

114. Legrand L., Rivat-Perran I., Huttin C., Dauset J. HLA and GM-linked genes affecting the degradation rate of antigens (sheep red blood cells) // Hum. Immunol.-1982.-Vol.4.- P.l-13.

115. Lie B.A., Akselsen H.E., Joner G., et.al. HLA associations in insulin-dependent diabetes mellitus: no independent association to particular DP genes // Hum. Immunol.-1997,- Vol.55.-P.170-175.

116. Limm T.M., Ashdown M.L., Naughton M.J., et.al. HLA DQA1 allele and suballele typing using non-coding sequence polymorphisms // Hum. Immunol.-1993,- Vol.38.-P.57-68.

117. Lio D., Caccamo N., D'Anna C., et. al. Viral antibody titers are influenced by HLA DR2 phenotype // Exp. Clin. Immunogenet.-1994.-Vol.ll.-P. 182-186.

118. Lio D., Candore G., Romano G.C., et al. Modification of cytokine patterns in subjects bearing the HLA B8,DR3 phenotype: implications for autoimmunity // Cytokines Cell Mol. Ther.-1997.-Vol.3.-P.217-224.

119. Lio D., D'Anna C., Leone F., et.al. Hypothesis: interleukin-5 production impairment can be a key point in the pathogenesis of the MHC-linked selective IgA deficiency // Autoimmunity 1998.-Vol.27.-P. 185-188.

120. Lou H., Li H.C., Kuwayama M., et al. HLA class I and class II of the Nivkhi, an indigenous population carrying HTLV-I in Sakhalin, Far Eastern Russia // Tissue Antigens.-1998.-Vol.52.-P.444-445.

121. Machulla H.K.G., Schonermarck U., Scaaf A., et.al. HLA-A, B, Cw and DRB1, DRB3/4/5, DQB1, DPB1 frequencies in German IgA deficient individuals // Scand. J. Immunol.-2000-Vol.52.-P.207-211.

122. Martinez-Laso J., Sartakova M., Allende L., et al. HLA markers in Tuvinians: a population with both Oriental and Caucasoid characteristics.//Ann. Hum. Genet.-2001.-Vol.65.-P.245-261.

123. Mattey D.L., Hassel A.B., Dawes P.T. et al. Interaction between tumor necrosis factor microsatellite polymorphisms and the HLA-DRB1 shared epitope in Rheumatoid Arthritis // Arthritis and Rheumatism.-1999.-Vol. 12-P.2698.

124. Mattius P.L., Ihde D., Piazza A. New approaches to the population genetic and segregation analysis of the HLA system. In: Terasaki P.I. ed. Histocompatibility testing 1970, Copenhagen: Manksgaard,1970.-P. 193

125. Mavoungou E., Sail A., Poaty-Mavoungou V., et. al. Alloreactivity and Association of Human Natural Killer Cells with the Major Histocompatibility Complex // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology.-1999.-Vol.6.-P. 254-259.

126. McNeil A.J., Yap P.L., Gore S.M., et al. Association of HLA types A1-B8-DR3 and B27 with rapid and slow progression of HIV disease // QJM.-1996.-Vol. 89.-P.177-185.

127. Meyer C.G., May J., Schnittger L. HLA DP part of the concert // ■ Immunology today.-1997.-Vol. 18.-P.58-61.

128. Miller S., Dykes D.D., Polesky H. A simple salting out procedure for extracting DNA from human nucleated cells. // Nucleic Acids Res.-1988,-Vol.16.-P.1215

129. Moss D.J., Khanna R. Major histocompatibility complex: from genes to functions // Immunology Today.-1999.-Vol.20.-P.165-167.

130. Munkhbat B., Sato T., Hagihara M., et al. Molecular analysis of HLA polymorphism in Khoton-Mongolians // Tissue Antigens.-1997.-Vol.50,-P. 124-134

131. Murphy B., Magee C.C., Alexander S.I., et.al. Inhibition of allorecognition by a human class II MHC-derived peptide through the induction of apoptosis // J.Clin. Invest. 1999.-Vol.103.-P. 859-867.

132. Nalabolu S.R., Shukla H., Nallur G., et.al. Genes in a 220-kb region spanning the TNF cluster in human MHC // Genomics.-1996.-Vol.31.-P.215-222.

133. Nei M, Genetic distances between populations // Am.Nat.-1972.-Vol. 106,-P.283

134. Nepom G.T., Byers P., Seyfried C.E. et al. HLA genes associated with rheumatoid arthritis. Identification of susceptibility alleles using specific oligonucleotide probes // Arthritis Rheum.-1989.-Vol.32.-P. 15-21.

135. Nicholson I., Varney M., Kanaan C., et.al. Alloresponses to HLA DP detected in the primary MLR: correlation with a single amino acid difference // Hum. Immunol.-1997.-Vol.55.-P. 163-169.

136. Page R.D.M. Tree View, version 1.52,1998

137. Penzes M., Rajczy K., Gyodi E., Petranyi G.G. Influence of HLA DPB1 mismatches on MLR responses: the role of high resolution HLA class II typing and MLC in unrelated donor selection for BMT // Bone Marrow Transplant.-1998,-Suppl. 4.-P.34-37.

138. Peruccio D., D'Alfonso S., Borelli I., et. al. Distribution of tumor necrosis factor allls (NcoI-RFLP) and their relationship to HLA haplotypes in an Italian population// Hum. Hered.-1993.-Vol. 43.-P.103-110.

139. Petrovsky N, Harrison L.C. HLA class II-associated polymorphism of interferon-gamma production. Implications for HLA disease association // Hum. Immunol.- 1997.-Vol.53.-P. 12-16

140. Ploski R., Ronningen K.S., Thorsby E. HLA class II profile of Polish Population: frequencies of DRB1, DQA1, DQB1, and DPB1 alleles and DRB1-DQA1-DQB1 haplotypes // Transplantation Proceedings.-1996.-Vol.28.-P.3431-3432.

141. Pociot F., Molving J., Wogensen L., et al A tumor necrosis factor beta gene polymorphism in relation to monokine secretion and insulin-dependent diabetes mellitus // Scand. J. Immunol.-1991 .-Vol.33.-P.37-49.

142. Pospelov L.E., Matrakshin A.G., Erdyneva L.S. et al. Genetic markers in the Tuvan population of Todja, Siberia // Tissue Antigens.-1997.-Vol.49,-P.629-634.

143. Price P., Witt C., Allcock R., et.al. The genetic basis for the association of the 8.1 ancestral haplotype (Al, B8, DR3) with multiple immunopathological diseases // Immunol.Rev. 1999.-Vol.l67:.-P.257-274.

144. Ragoussis J., Monaco A., Mockridge I., et.al. Cloning of the HLA class II region in yeast artificial chromosomes // Proc. Natl. Acad. Sci USA.-1991-Vol.88.-P.3753-3757.

145. Rammensee H.G., Friede T., Stevanoviic S. MHC ligands and peptide motifs: first listing // Immunogenetics.-1995.-Vol.41.-P.178-228.

146. Robbins F., Hurley C. K., Tang T., et.al. Diversity associated with.the second expressed HLA DRB locus in the human population // Immunogenetics.-1997.- Vol. 46.-P.104-110.

147. Robinson J., Malik A., Parham P., et.al. IMGT/HLA database a sequence database for the human major histocompatibility complex // Tissue Antigens.-2000,-Vol. 55.-P.280-287.

148. Robinson J., Waller M.J., Parham P., et.al. IMGT/HLA Database a sequence database for the human major histocompatibility complex // Nucleic Acids Research.-2001.-Vol. 29.-P.210-213.

149. Ronningen K.S., Spurkland A., Markussen G., et.al. Distribution of HLA class II alleles among Norwegian Caucasians // Hum. Immunol.-1990.-Vol.29.-P.275-281.

150. Saito S., Ota S., Yamada E., et. al. Allele frequencies and haplotypic associations defined by allelic DNA typing at HLA class I and class II loci in the Japanese population // Tissue Antigenes.-2000.-Vol.56.-P.522-529.

151. Saitou N., Nei M. The neighbor-joining method: a new method for constructing phylogenetic tree // Mol. Biol. Evol.-1987.-Vol.4.-P.406-425.

152. Sanchez-Mazas A., Djoulah S., Busson M., et. al. A linkage disequilibrium map of the MHC region based on the analysis of 14 loci haplotypes in 50 French families // European Journal of Human Genetics.-2000.-Vol.8.-P.33-41.

153. Sargent C.A., Dunham I., Trowsdale J., Campbell R.D. Human major histocompatibility complex contains genes for the major heat shock protein HSP70 // Proc. Natl. Acad. Sci USA.-1989.-Vol.86.-P.1968-1972.

154. Saruhan-Direskeneli G., Uyar F.A., Bakar S., et.al. Molecular analysis of HLA-DRB1, -DQA1 and -DQB1 polymorphism in Turkey // Tissue Antigens.-2000.-Vol. 55.-P. 171 -174.

155. Schneider P.M. C4 DNA RFLP reference typing report // Complement Inflamm.-1990.-Vol.7.-P.218-224.

156. Schneider S., Roessli D., Excoffier L. Arlequin ver.2.000: A software for . population genetic data analysis. Genetic and Biometry Laboratory, University of Geneva, Switzerland, 2000.

157. Schroeder H.W. Jr., Zhu Z.B., March R.E., et.al. Susceptibility locus for IgA deficiency and common variable immunodeficiency in the HLA-DR3, -B8, -A1 haplotypes // Mol. Med.-1998,- Vol.4.-P.72-86

158. Singal D.P., de Bosset P., Gordon D.A., et.al. HLA antigens in osteitis condensans ilii and ankylosing spondylitis // J. Rheumatol. Suppl.-1977.-Vol.3.-P.105-108.

159. Singal D.P., Ye M., Buchanan W.W., Qiu X. HLA-D region genes and susceptibility to Rheumatoid Arthritis // Transplantation Proceedings.-1997.-Vol.29.-P. 1126

160. Slatkin M. Linkage disequilibrium in growing and stable populations// Genetcs.-1994.-Vol.137.-P.331-336.

161. Spies T., Bresnahan M., Bahram S., et.al. A gene in the human major histocompatibility complex class II region controlling the class I antigen presentation pathway // Nature.-1990.-Vol.348.-P.744-777.

162. Spurkland A., Saarinen S., Boberg K.M., et. al. HLA class II haplotypes in primary sclerosing cholangitis patients from five European populations // Tissue Antigens.-1999.-Vol.53.-P.459-469.

163. Srivastava P.K., Udono H., Blachere N.E., Li Z. Heat shock proteins transfer peptides during antigen processing and CTL priming // Immunogenetics.-1994.- Vol.39.-P.93-98.

164. Stassi G., Todaro M., De Maria R., et.al. Defective expression of CD95 (FAS/APO-1) molecule suggests apoptosis impairment of T and B cells in HLA-B8, DR3-positive individuals//Hum. Immunol.-1997.-Vol.55.-P.39-45.

165. Stephens R., Horton R., Humphray S., et.al. Gene organization, sequence variation and isochore structure at the centromeric boundary of the human MHC // J Mol. Biol.-l 999.-Vol.291 .-P.789-799.

166. Svensson A. C., Setterblad N., Pihlgren U., et.al. Evolutionary relationship between human major histocompatibility complex HLA DR haplotypes // Immunogenetics.-1996.-Vol.43.-P. 304-314.

167. Terasaki P.I., Bernoco D., Park M.S. Microdroplet testing for HLA-A,-B,-C and D antigens// American J. Clin. Pathol.-1978,-Vol.69.- P. 103-120.

168. Tiwari JL, Terasaki PI. HLA and disease associations.-New York: Springer, 1985

169. Tokunaga K., Sideltseva E. W., Tanaka H., et al. Distribution of HLA antigens and haplotypes in the Buryat population of Siberia // Tissue Antigens.- 1995.-Vol.45.-P.98-102.

170. Trowsdale, J: "Both man, bird beast".Comparative organisation of MHC genes // Immunogenetics.-1995.- Vol.41.- P.l-17.

171. Trowsdale J, Campbell RD. A map of the human major histocompatibilty complex// Immunology Today.-1997.-Vol. 18.

172. Ugolini S., Vivier E., Regulation of T cell function by NK cell receptors for classical MHC class I molecules // Current Opinion in Immunology.-2000.-Vol.l2.-P,295-300.

173. Ulgiati D., Abraham L.J. Comparative analysis of the disease-associated complement C4 gene from the HLA-A1, B8, DR3 haplotype // Exp. Clin. Immunogenet.- 1996.-Vol. 13 .-P.43-54.

174. Undlien D.E., Friede T., Rammensee H.G., Thorsby E. Genetic Diversity of HLA. Functional and Medical Implication.-Paris, 1997.-P.614-615.

175. Wade J.A., Hurley C.K., Hastings A., et.al. Combinatorial diversity in DR2 haplotypes // Tissue Antigens.-1993.- Vol. 41.-P.113-118.

176. Wassmuth R. Molecular analysis of HLA polymorphism and relevance for transplantation//Biotest Bulletin.- 1997,-Vol. 5.-P. 539-551.

177. Wilson, A.G., de Vries N, Pociot F, et. al. An allelic polymorphism within the human tumor necrosis factor alpha promoter region is strongly associated with HLA Al, B8, and DR3 alleles //J. Exp. Med.-1993.- Vol.177 ,-P.177:557

178. Wilson C., Tiwana H., Ebringer A. HLA-DR4 restriction, molecular mimicry and rheumatoid arthritis // Immunology Today.-1997.-Vol. 18.-P.96.

179. Yélamos J., García-Lozano J.R., Moreno I., et al Frequency of HLA-DPB1 alleles in a Spanish population: their contribution to rheumatoid arthritis susceptibility. // J. of Immunogenet.- 1994.-Vol.21 .-P.91-98.

180. Zipp F., Weber F., Huber S., et.al. Genetic control of multiple sclerosis: increased production of lymphotoxin and tumor necrosis factor-alpha by HLA DR2+ T cells // Ann. Neurol.- 1995.-Vol.38.-P.723-730.