Полиморфизм генов HLA II класса и комбинация основных серологических маркеров в ассоциации с ревматоидным артритом в русской популяции Челябинской области тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат биологических наук Хромова, Елена Борисовна

• Хромова, Елена Борисовна
• кандидат биологических наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Хромова, Елена Борисовна

Введение.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Мультифакторность ревматоидного артрита.

1.2. Генетические основы ревматоидного артрита.

1.3. Основные теории, объясняющие ассоциацию генов НЬА П класса с развитием рвматоидного артрита.

1.3.1. Гипотеза общего эпитопа.

1.3.2. Гипотеза взаимного влияния генов локусов НЬА БШИ, БС>А1, Б(2В1.

1.3.3. Гипотеза устойчивости к развитию ревматоидного артрита

1.4. Полиомрфизм генов НЬА П класса и аутоантитела.

1.4.1. Цитруллин и цитруллинация.

1.4.2. Антитела против цитруллинированных пептидов при ревматоидном ратрите.

1.4.3. Диагностическое и прогностическое значение антицитруллиновых антител.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Иммуногенетические исследования.

2.1.1. Характеристика обследованных больных.

2.1.2. Характеристика контрольной группы.

2.1.3. Методы иммуногенетического типирования.

2.2. Серологические исследования.

2.2.1. Характеристика обследованных лиц.

2.2.2. Методы серологического исследования.

2.3. Статистическая обработка результатов.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Полиморфизм генов НЬА П класса в ассоциации с ревматоидным артритом, предрасполагающие и протекторные гены.

3.1.1. Полиморфизм генов локуса ОКВ1 в ассоциации с ревматоидным артритом.

3.1.1.1. Распределение генов НЬАII класса в зависимости от возраста начала ревматоидного артрита.

3.1.1.2. Распределение аллельных вариантов гена НЬА БИВ 1 *04 у больных ревматоидным артритом.

3.1.2. Полиморфизм генов локусов БС)А1 и 0<ЗВ1 в ассоциации с ревматоидным артритом.

3.1.3. Распределение гаплотипов у больных ревматоидным артритом

3.1.3.1. Гаплотипы В(^А1 -ВС>В 1.

3.1.3.2. Гаплотипы ВКВ1-ОС>А1-ВС>В1.

3.2. Сравнительная оценка аутоантител различных типов при ревматоидном артрите.

3.2.1. Сравнительная распространенность аутоантител различных типов и их комбинации у больных ревматоидным артритом.

3.2.2.Чувствительность и специфичность.

3.2.3. Ассоциация гена ОКВ 1*04 с наличием антител к модифицированному цитруллинированному виментину.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов HLA II класса и комбинация основных серологических маркеров в ассоциации с ревматоидным артритом в русской популяции Челябинской области»

Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) является одной из актуальных медико-социальных проблем. Это обусловлено отсутствием четких представлений об этиологии и патогенезе РА, комплексного мультифакторного заболевания, для которого характерны гетерогенная клиническая картина, преимущественное поражение лиц трудоспособного возраста, ранняя инвалидизация, снижение качества и продолжительности жизни больных. Все сказанное создает трудности в ранней досимптоматической и дифференциальной диагностике РА, подборе эффективных методов лечения.

Анализ результатов молекулярно-генетических исследований показал, что в развитии РА значительная доля всей генетической составляющей (30-40%) принадлежит генам НЬА II класса главного комплекса гистосовместимости человека. Об этом свидетельствуют результаты экспериментальных работ и клинических исследований: наличие в фенотипе определенных генов НЬА П класса локусов ОКВ1, БС>А1 и БС)В, а также определенных гаплотипических сочетаний ассоциировано с высоким или же минимальным риском развития данной аутоиммунной патологии во многих европейских популяциях. Такие ассоциации являются предметом изучения направления «НЬА и болезнь» [24]. На сегодняшний день наименее изученной в этом плане является территория Российской Федерации, что связано с ее большой протяженностью, различиями географических и экологических районах проживания населения и его многонациональностью. В последние годы получены результаты о предрасполагающей роли гена БИВ 1*04 в популяции русских Московской области [16] и в популяции башкир Челябинской области [8].

К сожалению, несмотря на установление множества существенных патогенетических деталей, механизм инициации и персистенции заболевания полностью не раскрыты, что иллюстрируется недостаточной диагностической эффективностью используемых критериев, предложенных в 1987 году Американской коллегией ревматологов (АСЯ) на ранних этапах развития РА. Поэтому наряду со всесторонним изучением иммуногенетических аспектов интенсивно исследуются иммунологические показатели РА, аутоиммунного нарушения, сопровождающегося продукцией специфических для РА аутоантител различных типов. С 2008 года, помимо ревматоидного фактора, одного из «старейших» лабораторных показателей РА, в критерии АСЯ внесен еще один, более специфический — наличие антител к цитруллинированным пептидам, как дополнительный критерий иммунологического варианта РА [19].

В то же время, несмотря на то, что ассоциативная связь РА с генами НЬАII была обнаружена 30 лет назад, а высокоспецифичные для РА антицитруллиновые антитела были открыты более 40 лет назад, только в начале XXI века были выполнены работы, показывающие связь этих показателей, в частности ассоциацию аллелей генов НЬА II класса с продукцией специфических аутоантител, играющих важную роль в проявлении клинических симптомов заболевания.

Цель работы

Анализ ассоциации полиморфизмов генов НЬА П, определяющих чувствительность / устойчивость к ревматоидному артриту, с наличием аутоантител различных типов (антител к модифицированному цитруллинированному виментину, суммарного ревматоидного фактора и ревматоидного фактора класса 1ёМ) с целью выделения комплексного информативного лабораторного маркера риска развития ревматоидного артрита в русской популяции Челябинской области.

Задачи

1. Изучить особенности распределения аллелей и генов локусов БКВ1, БС)А1, БС)В1 НЬА П класса и их гаплотипических сочетаний в русской популяции больных ревматоидным артритом.

2. Установить аллели, гены и гаплотипы НЬА П класса, определяющие предрасположенность или устойчивость к ревматоидному артриту в популяции русских Челябинской области.

3. Определить распространенность аутоантител различных типов (антител к модифицированному цитруллинированному виментину, суммарного ревматоидного фактора и ревматоидного фактора класса 1&М) и их комбинаций у больных ревматоидным артритом.

4. Оценить чувствительность и специфичность аутоантител различных типов у больных ревматоидным артритом.

5. Оценить диагностическую эффективность и информативность определения комплекса иммуногенетического и серологических показателей в лабораторной диагностике ревматоидного артрита.

Научная новизна

Определены особенности распределения аллелей и генов локусов ВКВ1, ВС>А1, БС£В1 НЬА П класса у больных ревматоидным артритом и здоровых лиц в популяции русских Челябинской области. Впервые представлены данные об аллелях, генах и гаплотипах локусов БКВ1 и БС>В1 НЬА II класса, определяющих предрасположенность и устойчивость к развитию ревматоидного артрита в популяции русских Челябинской области:

• предрасположенность к РА определяют: ген НЬА БИВ 1*04, аллели 01Ш1*0401, 0(^1*0301, 0(2В1*0302, генотипы ББШ1*01/04, БКВ1*03/04 и гаплотипы БОЗ, БКВ1*04-В(ЗА1*0301-ВС>В1*301 и ВБШ1 * 04-Б(2А1 *0301 -ВС>В1 *0302.

• устойчивость к РА определяют: гены БИВ 1*11, БИВ 1*13, БКВ1*15, аллели БрА1*102, БОАРЮЗ, ВС>В1*0602-8, гаплотипы БИВ 1 *07-БС>А1 *0201-В<ЗВ1 *0201, ВЫВ1*13-ВОА1*103-В(ЗВ1*0602-8, ВБШ1 * 15-Б(2А1 * 102-В(2В 1*0602-8.

Новыми являются данные о частоте встречаемости, чувствительности и специфичности основных серологических показателей у больных ревматоидным артритом: антител к модифицированному цитруллинированному виментину (анти-МСУ), суммарного ревматоидного фактора (РФсум) и ревматоидного фактора класса (РФ^) и их комбинаций. Показано, что наиболее специфичным тестом для диагностики РА является определение анти-МСУ антител. Максимальные значения специфичности достигаются при определении комбинации МСУ+/РФСуМ+> МСУ+/РФгеМ+ и одновременном обнаружении трех типов аутоантител, что позволяет проводить дифференциальную диагностику РА от группы заболеваний, протекающих с поражением суставов.

Показана высокая информативная значимость определения комбинации иммуногенетического маркера и серологического показателя анти-МСУ в лабораторной диагностике ревматоидного артрита. Для комбинации В1Ш1 * 04+анти-МС V характерна максимальная чувствительность (1,0) и высокая специфичность (0,75). Эти данные позволяют заключить, что позитивность по двум показателям: БЫВ 1*04 и анти-МСУ, является высоко чувствительным и специфическим лабораторным маркером при выделении группы риска среди родственников больных РА.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Носительство определенных аллелей, генов и гаплотипов НЬА П класса определяет риск развития ревматоидного артрита в русской популяции Челябинской области.

2. Высоко специфичным для диагностики ревматоидного артрита является определение антител к модифицированному цитруллинированному виментину. Максимальная специфичность достигается при определении комбинации антител трех типов (антител к модифицированному цитруллинированному виментину, суммарного ревматоидного фактора и ревматоидного фактора класса что позволяет дифференцировать ревматоидный артрит от группы заболеваний, протекающих с поражением суставов.

3. Определение комбинации иммуногенетического (носительство гена ОКВ1*()4) и серологических (антител к модифицированному цитруллинированному виментину, суммарного ревматоидного фактора и ревматоидного фактора класса показателей может служить высоко чувствительным и специфическим лабораторным маркером риска развития ревматоидного артрита в русской популяции Челябинской области.

Практическая значимость

Данные о распределении полиморфизмов генов локусов БЛ и БС> НЬА II класса в группе больных РА и контроле могут использоваться в качестве группы сравнения при проведении иммуногенетических исследований в таких разделах научных направлений как «Генетическое разнообразие человека» и «НЬА и болезни».

Новый подход к оценке генетической предрасположенности/ устойчивости к развитию РА на основании ассоциации аллелей, генов, генотипов и гаплотипических сочетаний НЬА II класса можно использовать для молекулярной диагностики РА и генетического прогнозирования в семьях больных РА русской популяции Челябинской области.

Одновременное выявление у больных РА трех серологических показателей (антител к модифицированному цитруллинированному виментину, суммарного ревматоидного фактора и ревматоидного фактора класса IgM) позволит проводить дифференциальную диагностику группы больных РА от группы заболеваний, протекающих с поражением суставов.

Определение ассоциации аутоантител различных типов, их комбинации между собой и с иммуногенетическим показателем (носительство гена БИВ 1*04) может служить лабораторными маркерами риска развития РА среди родственников больных русских Челябинской области и позволит выработать наиболее эффективную тактику профилактики и лечения РА.

Полученные результаты могут быть использованы в лабораторной практике в рамках технологий молекулярной медицины в качестве вспомогательных факторов, способных дополнить классические факторы риска развития ревматоидного артрита при формировании группы риска.

Реализация результатов исследования

Результаты исследования внедрены в практику зональной лаборатории иммунологического типированния ткани ОГУП «Челябинская областная станция переливания крови», ревматологических отделений МУЗ Городская клиническая больница

6 и НУЗ «Дорожная клиническая больница на ст. Челябинск ОАО РЖД» г. Челябинска. Основные положения работы используются в научно-педагогической деятельности кафедры микробиологии ГОУ ВПО «Челябинский государственный университет» в лекционном курсе «HLA и болезни».

Апробация работы

Материалы диссертации доложены: на конференции, посвященной 25-летию Центральной научно-исследовательской лаборатории Челябинской государственной медицинской академии - «Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека» (Челябинск, 2006); на всероссийской конференции молодых ученых, посвященной памяти профессора H.H. Кеворкова «Иммунитет и аллергия: от эксперимента к клинике» (г. Пермь, декабрь 2006 г.); на международной конференции «Биотехнология как научно-практический приоритет развития Кировской области» (г. Киров, июнь 2007 г.); на конференции «Фундаментальное и прикладное значение оценки гена иммунного ответа» (г. Челябинск, январь 2008 г.)

Публикации

По теме работы опубликовано 15 научных работ.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Хромова, Елена Борисовна

Выводы

У русских Челябинской области установлены положительно ассоциированные с ревматоидным артритом гены НЬА аллели Б(2А1*0301, Б<ЗВ*0302, гаплотипы БИВ 1 *04-Б(^А 1 *0301 -Б(2В1*0301, БКВ1*04-Б(2А1*0301-БОВ1*0302, и Е)(28' генотипы БИВ1*03/04 и Б11В 1*01/04, а также аллели гена ББШ1*04: 0401, 0404, 0408, кодирующие общий эпитоп. Протекторными в отношении развития ревматоидного артрита У русских Челябинской области являются варианты генов БШ31*^ 1» *13, *15, аллели Б(2А1*0102, Б(2А1*0103, Б(}В1*0602-8, а также гаплотипы Б1Ш1 *07-БС>А1 *0201-БС>В 1*0201, БКВ1*1501~ БС>А 1*0102-Б(}В1 *0602-8, Б11В1 * 13-Б(2А*0103-Б<2В*0602/8. Наиболее специфичным для диагностики ревматоидного артрита является определение антител к модифицированному цитруллинированному виментину. Максимальная специфичд£>сТЬг достигается при определении комбинаций серологических тестов-анти-МСУ+РФсумм или анти-МСУ+РФ1&м, анти-МСУ+РФ^.+РФхв^ (анти-МСУ - антитела к модифицированному цитруллинированному виментину, РФсумм - суммарны я ревматоидный фактор, РФГ8м — ревматоидный фактор класса которые позволяют дифференцировать ревматоидный артрит оТ заболеваний, протекающих с поражением суставов. Определение комбинации иммуногенетического марке?ра (носительство гена БЫВ 1*04) и серологического показате-*151 (антител к модифицированному цитруллинированному виментингу) может служить высоко чувствительным и специфическг^3*1 лабораторным маркером риска развития ревматоидного артрита ® популяции русских Челябинской области.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Хромова, Елена Борисовна, 2009 год

1. Авербах, М.М. Генетический контроль восприимчивости к инфекциям / М.М. Авербах, В.И. Литвинов, А.М. Мороз и др. // Иммунология инфекционного процесса,- М.: Медицина, 1994. — С.90-111.

2. Алексеев, Л.П. Межпопуляционный подход в установлении ассоциированной с НЬА генетической предрасположенности к инсулинозависимому сахарному диабету/ Л.П. Алексеев, И.И. Дедов, А.В. Зилов // Сахарный диабет. 1998. - №1. - С. 19-21

3. Астапенко, М.Г. Современные аспекты диагностики ревматоидного артрита / М.Г. Астапенко, Л.В. Ивлева, В.Ф. Сысоев и др. // Терапевтический архив. — 1978. — №1. — С.78-81.

4. Ахмедова, Ш.У. Полиморфизм генов НЬА II класса у больных инсулинозависимым сахарным диабетом в узбекской популяции / Ш.У. Ахмедова, Д.А. Рахимова // Иммунология. 2002. -№5. - С. 298-300.

5. Власов В.В. Эффективность диагностических исследований. М.: Медицина, 1988. -245 С.

6. Гусева, И.А. Современные иммуногенетические и иммунологические аспекты ревматоидного артрита / И.А. Гусева, Е.Л. Насонов// Вестник российской АМН. 2008. - №6. - С. 7- 13

7. Давлетова, Ч.И. Цитотоксический эффект лимфоцитов крови и синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом/ Ч.И. Давлетова, М.И. Китаев, А.Х. Миррахмедова, К.А. Джайлобаева // Иммунология. 2002. - №5. - С. 279-282.

8. Девальд И.В. Иммуногенетическая характеристика ревматоидного артрита и НЬА генетический профиль башкирскойпопуляции Южного Урала. Автореф. дис.канд. мед. наук/ Девальд, -Челябинск, 2005.-С. 18

9. Диагностика и лечение ревматоидного артрита: Клинические рекомендации. — М., 2004. — С. 50

10. Дранник Г.Н. Клиническая иммунология и аллергология — М.: Медицина, 2003

11. Зарецкая, Ю.М. Клиническая иммуногенетика. / Ю.М. Зарецкая/М.: Медицина, 1983. -208С.

12. Клиническая иммунология: Учебник для студентов мед. ВУЗов под ред. A.B. Караулова. М.: Мед. Информационное агентство.1999. — С.53-58.

13. Лапин, С. Иммунологическая лабораторная диагностика ревматических заболеваний: Пособие для врачей / С.В.Лапин, A.A. Тотолян. СПб.: Человек, 2006. - 128 С.

14. Лила, А.М. Иммунологические исследования при ревматоидном артрите: Обзор лит. / А.М. Лила, В.И. Мазуров, Н.П. Блохин // Клинич. Лаб. Диагностика. — 1993. № 6. — С.55-60.

15. Муравьев, Ю.В. Дискуссионные вопросы отечественной классификации РА / Ю.В. Муравьев //Научно-практическая ревматология. — 2007. №2. — С.80-83.

16. Мякоткин, В. А. Поиск генов предрасположенности к ревматоидному артриту / В.А. Мякоткин, М.А. Мошнина, М.Ю. Крылов и др. // Вестник РАМН. 2003. - №7. - С.27-30.

17. Насонов, Е.Л. Антиперинуклеарный фактор и антитела к кератину: новые серологические маркеры ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов, В.З. Штутман, А.И. Сперанский // Клиническая ревматология.- 1993. №2.-С. 20-24.

18. Насонов, E.JI. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? / E.JI. Насонов // РМЖ. 2002. - № 22(10).-С. 54-57.

19. Насонов, E.JI. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний / E.JI. Насонов, В.А. Насонова. — М.: Литерра. — 2003. — 507 С.

20. Насонова, В.А. Медико-социальное значение ХШ класса болезней МКБ для населения России / В.А. Насонова, О.М. Фоломеева // Научно-практическая ревматология. — 2001. — №1. — С. 13-17.

21. Реброва, О.Ю. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STAHSTICA / О.Ю. Реброва // М.: Медиасфера, 2002. 312с.

22. Ревматология. Национальное руководство / под ред. Насонова Е.Л., В.А. Насоновой М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 720 с.

23. Сучков, C.B. Современная модель патогенеза ревматоидного артрита и ее место в клинической практике / C.B. Сучков, А.Н. Хитров, Т.Е. Наумова, Е.А. Огнева, В.А. Агеев, А.Г. Габибов, З.С. Алекберова //Терапевтический архив. -2004. — №12. — С.83-87.

24. Хаитов, P.M. Физиологическая роль главного комплекса гистосовместимости человека / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Иммунология.- 2001.- № 3.- С.4-12.

25. Хаитов, P.M. Физиология генов иммунного ответа / P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев // Российский физиологический журнал им. И.М.Сеченова.- 2003.- Т.89. № 3. - С.313-328.

26. Шабалин, В.Н. Клиническая иммуногематология / В.Н. Шабалин, Л.Д. Серова // Л.: Медицина, 1988. 312с.

27. Ширинский, B.C. Иммунологические нарушения при различных клинических вариантах ревматоидного артрита / B.C. Ширинский // Терапевт, арх. 1992. - Т.64. -№ 5. - С. 14-17.

28. Aho, К. Rheumatoid factors antedating clinical rheumatoid arthritis./ K. Aho, M. Heliovaara, J. Maatela, T. Tuomi, T. Palosuo // J Rheumatol- 1991. -№18.-P.1282-1284.

29. Alsaeid, K. The prevalence of human leukocyte antigen (HLA) DR/DQ/DP alleles in Kuwaiti children with oligoarticular juvenile idiopathic arthritis / K. Alsaeid, M.Z. Haider, P.N. Sharma, M. Ayoub // Rheumatol Int. 2006. - №26. - P.224—228.

30. Alsaeid, K. Human leukocyte antigen DRB1*04 is associated with rheumatoid arthritis in Kuwaiti patients / K. Alsaeid, A. Alawadhi, O. Al-Saeed, M.Z. Haider // Joint Bone Spine. 2005

31. Awad, J. Heterogeneity of HLA-DR4 in Greeks including a unique DR4-DQw2 association./ W. Oilier, S. Cutbush, C. Papasteriadis, A. Gupta, D. Carthy, D. McCloskey, C.J. Brown, K. Boki, G. Fostizopoulos // Tissue Antigens. 1990. - Vol. 40. - №35. - P.

32. Balsa, A. Class II MHC antigens in early rheumatoid arthritis in Bath (UK) and Madrid (Spain) / A. Balsa, N. J. Minaur, D. Pascual-Salcedo, at all // Rheumatology. 2000. - №39. - P. 844-849.

33. Bas, S. Anti-cyclic citrullinated peptide antibodies, IgM and IgA rheumatoid factors in the diagnosis and prognosis of rheumatoid arthritis / S, Bas, S. Genevay, O. Meyer, C. Gabay // Rheumatology (Oxford). — 2003. -Vol.42.-P.677-680.

34. Baumann, H. The acute phase response / H. Baumann, J. Gauldie // Immunol. Today. 1994. - №15. - P.74-80.

35. Benazet, J.F. HLA-DRB1 alleles associated with rheumatoid arthritis in Southern France. Absence of extraarticular disease despite expression of the shared epitope / J.F Benazet, D. Reviron, P. Mercier // J Rheumatol 1995. - №22 - P.607-610.

36. Bizzaro, N. Diagnostic accuracy of the anti-citrulline antibody assay for rheumatoid arthritis / N. Bizzaro, G. Mazzanti, E. Tonutti, D. Villalta, R. Tozzoli // Clin Chem. 2001. - 47. - P.1089- 1093.

37. Bongi, S. Shared-epitope HLA-DRB1 alleles and sex ratio in Italian patients with rheumatoid arthritis / S. Bongi, B. Rombola, A. Palasciano, et al. // Joint Bone Spine. 2004. - 71. - P.24-28.

38. Calin, A. Destructive arthritis, rheumatoid factor and HLA-DR4 / A. Calin, J. Elswood, P.T. Klouda. // Arthritis and Rheumatism Vol. 32. -№10. — P.1221-1225.

39. Caponi, L. A family based study shows no association between rheumatoid arthritis and the PADI4 gene in a white French population / L. Caponi, E. Petit-Teixeira, M. Sebbag, F. Bongiorni, S. Moscato, F. Pratesi, C.

40. Pierlot, J. Osorio, S. Chapuy-Regaud, M. Guerrin, et al. // Ann. Rheum. Dis. -2005. №64. — P.587,-593.

41. Carthy, D. A shared HLA-DRB1 sequence confers RA susceptibility in Greeks / D. Carthy, W. Oilier, C. Papasteriades, H. Pappas, W. Thomson // Eur J Immunogenet 1993. - №20. - P.391.

42. Chan, S.H. HLA class 2 genes in Singaporean Chinese rheumatoid arthritis / S.H. Chan, Y.N. Lin, G.B. Wee, W.H. Koh, M.L. Boey // Br J Rheumatol 1994. - №33. - P.713.

43. Cranney, A. A measure of limited joint motion and deformity correlates with LA- DRB1 and DQB1 alleles in patients with rheumatoid arthritis. / A. Cranney, R. Goldstein, B. Pham, M.M. Newkirk, J. Karsh. // Ann Rheum Dis. 1999. - №58. - P.703-708.

44. Damini, J. Dissecting the genetic complexity of the association antigens and rheumatoid arthritis / J. Damini, L. Wentain, R. Graham et all. // J. Hum. Genet. 2002. - №71. - P.585-594.

45. De Roos, A.J. Rheumatoid arthritis among women in the agricultural health study: risk associated with farming activities and exposures / AJ. De Roos, G.S. Cooper, M.C. Alavanja, D.P. Sandler // Ann Epidemiol. 2005. - №15. - P.762—70.

46. De Vries, N. No support for HLA-DQ encoded susceptibility in rheumatoid arthritis / N. De Vries, C. Van Elderen, H. Tijssen. // Arthritis Rheum 1999. - №42. -P.1621-1627.

47. Del Rincon, I. HLA-DRB1 alleles associated with susceptibility or resistance to rheumatoid arthritis, articular deformities, and disability in Mexican Americans /1. Del Rincon, A. Escalante // Arthritis Rheum. -1999. -№42. — P. 1329.V

48. Despres, N. The Sa system: a novel antigen-antibody system specific for rheumatoid arthritis / N. Despres, G. Boire, F.J. Lopez-Longo, H.A. Menard // J Rheumatol. 1994. - №21. - P.1027-1033.

49. Dessen, A. Crystal structure of HLA DR4 (DRA*0101, DRB 1*0401) complexed a peptide from human collagen II / A. Dessen, C.M. Lawrence, S. Cupo, D.M. Zaller, D.C. Wiley // Immunity. 1997. - №7. - P. 473-481.

50. El-Gabalawy, H. Anti-Sa antibodies: prognostic and pathogenetic significance to rheumatoid arthritis / H.S. El-Gabalawy, J.A. Wilkins // Arthritis Res Ther 2004. - №6 - P.86-89.

51. Fawcett, T. ROC graphs: notes and practical considerations for researchers / T. Fawcett // Kluwer Academic Publishers. 2004. - Printed in the Netherlands.

52. Fawcett, T. Using rule sets to maximize ROC performance / T. Fawcett // In: Proceedings of the IEEE International Conference on Data Mining. 2001. - Los Alamitos. - P. 131.

53. Fontecchio, G. HLA-DRB genotyping of an Italian mummy from the 16th century with signs of rheumatoid arthritis / G. Fontecchio, L. Ventura, R. Azzarone, M.A. Fioroni, G. Fornaciari, F. Papola // Ann Rheum Dis. 2006. - №65. - P. 1676-1677.

54. Forslind, K. Prediction of radiological outcome in early RA in clinical practice: role of antibodies to citrullinated peptides (anti-CCP) / K. Forslind, M. Ahlmen, K. Eberhardt, I. Hafstrom, B. Svensson // Ann Rheum Dis. 2004. - №63. - P. 1090-1095.

55. Fresko, I. Shared epitope "homozygoty" is strongly associated with rheumatoid arthritis in turkey / I. Fresko, V. Yamuryudan, N. Hizh // British Journal of Rheumatology. 1998. - №37. - P. 1126-1128.

56. Gao, X. DNA typing for class II HLA antigens with allele-specific or group-specific amplification. V. Typing for subsets of HLA-DR1 and DR'Br' / X.J. Gao, J.R. Moraes, S. Miller, P. Stastny // Hum Immunol. -1991. — №30. — P.147.

57. Ghodke, Y. HLA and disease / Y. Ghodke, K. Joshi, A. Chopra, B. Patwardhan // European Journal of Epidemiology. — 2005. №20. — P.475-488.

58. Gorman, J. Lack of association of the HLA-DRB1 shared epitop with rheumatoid nodules / J.D. Gorman, E. David-Vauday, P. Madhucar, R.F. Lum., L.A. Criswell // Arthritis and rheumatism. 2004. - Vol.50. - P.753-762.

59. Gorman, J. Particular HLA—DRB1 shared epitope genotypes are strongly associated with rheumatoid vasculitis / J. Gorman, E. David-Vaudey, M. Pai et al. // Arthritis and rheumatism. 2004. - Vol. 50(11). - P.3476-3484.

60. Gorman, J. The shared epitope and severity of rheumatoid arthritis / J.D. Gorman, L.A. Criswell // Rheum Dis Clin North Am. 2002. -№28. — P.59-78.

61. Gregersen, P. The shared epitope hypothesis. An approach to understanding the molecular genetics of susceptibility to rheumatoid arthritis /

62. P.K. Gregersen, J. Silver, RJ. Winchester // Arthritis Rheum. 1987. - №30. — P.1205-1213.

63. Hameed, K. the association of HLA DRB genes and the shared epitop with rheumatoid arthritis in Pakistan / K. Hameed, S. Bowman, E. Kondeatis, R. Vaughan, T. Gibson // British Journal of Rheumatology. -1997.-Vol. 36.-P. 1184-1188.

64. Hammer, J. Peptide binding specificity of HLA-DR4 molecules: correlation with rheumatoid arthritis association / J. Hammer// J. Exp. Med. — 1995.-№181.-P. 1847-1855.

65. Harney, S. Genetic epidemiology of rheumatoid arthritis / S. Harney, B.P. Wordsworth // Tissue Antigens. 2002. - № 60. - P.465-473.

66. Hoet, R. The antiperinuclear factor and antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis / R.M. Hoet, W.J. van Venrooij // Rheumatoid Arthritis. -Berlin7 Springer Verlag. 1992. - p. 299-318.

67. Hueber, W. Sensitivity and specificity of anti-Sa autoantibodies for rheumatoid arthritis / W. Hueber, W. Hassfeld, J.S. Smolen, G. Steiner // Rheumatology. 1999. - №38. - P. 155-159.

68. Inagaki, M. Site-specific phosphorylation induces disassembly of vimentin filaments in vitro / M. Inagaki, Y. Nishi, K. Nishizawa, M. Matsuyama, C. Sato // Nature. 1987. - №328. - P.649-652.

69. Irigoyen, P. Regulation of anti-citrullinated peptide antibodies in rheumatoid arthritis. (Contrast effects of HLA-DR3 and the shared epitope alleles). / P. Irigoyen // Arthr. And rheum. 2005. - №52. - P. 3813-3818.

70. Jaini, R. Heterogeneity of HLA-DRB1*04 and its associated haplotypes in the North Indian Population / R. Jaini, G. Kaur, N.K. Mehra // Human Immunology. 2002. - №63. - P.24-29.

71. Jones, E.Y. MHC class II proteins and disease: a structural perspective / E.Y. Jones., L. Fugger, J.L. Strominger, C. Siebold // Nature reviews immunology. 2006. - №6. - P. 271-282.

72. Karlson, E. A retrosrective cohort study of cigarette smoking and risk of rheumatoid arthritis in female health professionals / E.W. Karlson, I.M. Lee, N.R. Cook // Arthr and Rheum. 1999. - Vol.42. -P.910-917.

73. Kastbom, A. Anti-CCP antibody test predicts the disease course during three years in early rheumatoid arthritis (the TIRA project). / A. Kastbom, G. Strandberg, A. Lindroos, T. Skogh // Ann Rheum Dis. — 2004. -№63. — P. 1085— 1089.

74. Kim, H. Predominance of HLA-DRB1*0405 in Korean patients with rheumatoid arthritis / H.Y. Kim, T.G. Kim, S.H. Park, S.H. Lee, C.S. Cho, H. Han // Ann Rheum Dis. 1995. - №54 - P.988-994.

75. Laivoranta-Nyman, S. HLA-DR-DQ haplotypes and genotypes in Finnish patients with rheumatoid arthritis./ S. Laivoranta-Nyman, T.

76. Mottonen, R. Hermann, J. Tuokko, R. Luukkainen, M. Hakala, et al. // Ann Rheum Dis. 2004. -№63. - P. 1406-1412.

77. Lapointe, E. Rheumatoid sera recognize all citrullinated proteins / E. Lapointe, U. Dery, F. Vaillancourt, H.A. Menard, T.Senshu // Arthritis Rheum. 1999. -№42(Suppl). -P.86.

78. Lee, D.M. Clinical utility of the anti-CCP assay in patients with rheumatic diseases / D.M. Lee, P.H Schur // Ann Rheum Dis. — 2003. — Vol. 62.-P. 870-874.

79. Lundberg, I. Occupation, occupational exposure to chemicals and rheumatological disease: a register based cohort study / I. Lundberg, L. Alfredsson, N. Plato, B. Sverdrup, L. Klareskog, S. Kleinau // Scand J Rheumatol. 1994. -№23. - P.305-310.

80. Maddali Bongi, S. Shared-epitope HLA-DRB1 alleles and sex ratio in Italian patients with rheumatoid arthritis / S. Maddali Bongi, B. Porfirio, G. Rombolä, A. Palasciano, E. Beneforti, G. Bianucci // Joint Bone Spine. 2004. - Vol.71 - P.24-28.

81. Maini, R. Pathogenesis of Rheumatoid Arthritis / R.N. Maini // Internal. Zeitschrift fur arztliche Fortbildung. 1994. -№ 23. -P.59-63.

82. Massardo, L. Weak association between HLA-DR4 and rheumatoid arthritis in Chilean patients / L. Massardo, S Jacobelli, L. Rodriguez, S. Rivero, A. Gonzalez, R. Marchetti // Ann Rheum Dis. — 1990. -№49. — P.290.

83. McDonagh, J. Compound heterozygosity for the shared epitope and the risk and severity of rheumatoid arthritis in extended pedigrees / J.E. McDonagh, A. Dunn, W.E. Ollier, D.J. Walker // Br J Rheumatol. -1997. -№36. — P.322.

84. Menard, H. Insights into rheumatoid arthritis derived from the Sa immune system / H.A. Menard, G. Boire, F.J. Lopez-Longo, S. Lapointe, A. Larose // Arthritis Res. 2000. -№2. - P.429-432.

85. Michou, L. Validation of the reshaped shared epitope HLA-DRB1 classification in rheumatoid arthritis / L. Michou, P. Croiseau, E. Petit-Teixeira, S. Tezenas du Montcel, I. Lemaire at all. // Arthritis Research & Therapy. 2006. - №8. -P.79-83.

86. Miossec, P. Clinical relevance of antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis / P. Miossec , P. Youinou, P. Le Goff, M.P. Moineau //. Clin Rheumatol 1982. - Vol.1. - P. 185 - 189.

87. Morgan, M. CD25C cell depletion hastens the onset of severe disease in collagen-induced arthritis / M.E. Morgan, R.P. Sutmuller, H.J. Witteveen, L.M. van Duivenvoorde, E. Zanelli, C.J. Melief, et al. // Arthritis Rheum. 2003. -№48. - P.1452-1460.

88. Nelson, J. HLA antigens in Tlingit Indians with rheumatoid arthritis / J.L. Nelson, G. Boyer, D. Templin, A. Lanier, R. Barrington, B. Nisperos, A. Smith, E. Mickelson, J.A. Hansen // Tissue Antigens. —1992. -№40. -P.57.

89. Nienhuis, R. A new serum factor in patients with rheumatoid arthritis; the antiperinuclear factor / R.L. Nienhuis, E. Mandema // Ann Rheum Dis. 1964. -№23. -P.302-305.

90. Oilier, W. Is rheumatoid arthritis in Indians associated with HLA antigens sharing a DR beta 1 epitope? / W.E. Oilier, C. Stephens, J. Awad, D. Carthy, A. Gupta, D. Periy, et al. // Ann Rheum Dis. 1991. -№50. -P.295-297.

91. Olsson, A. Occupational determinants for rheumatoid arthritis / A.R. Olsson, T. Skogh, G. Wingren // Scand J Work Environ Health. 2000.26. — P.243—249.

92. Olsson, A. Occupations and exposures in the work environment as determinants for rheumatoid arthritis / A.R. Olsson, T. Skogh, O. Axelson, G. Wingren // Occup Environ Med. 2004. -№61. - P.233-238.

93. Pascual, M. HLA haplotypes and susceptibility to rheumatoid arthritis. More than class II genes / M. Pascual, L. Mataran, G. Jones, at al. // Scand J Rheumatol. 2003 - №32(3). - P.l96.

94. Ploski, R. Rheumatoid arthritis in Poland and Lithuania: different clinical course and HLA associations despite similar genetic background / R. Ploski, I. Butrimiene, E. Kaminrska, K. Valiukiene at all. // Ann Rheum Dis. 2005. - №64. —P.165-166.

95. Quismorio, F. IgG rheumatoid factors and anti-nuclear antibodies in rheumatoid vasculitis / F.P. Quismorio, T. Beardmore, R.L. Kaufman, E.S. Mongan // Clin Exp Immunol. 1983. - №52. - P.333-340.

96. Reckner, O. Comorbidity and lifestyle, reproductive factors, and environmental exposures associated with rheumatoid arthritis / O.A. Reckner, T. Skogh, G. Wingren // Ann Rheum Dis. 2001. - №60. - P.934-939.

97. Reviron, D. Influence of shared epitope-negative HLA-DRB1 alleles on genetic susceptibility to rheumatoid arthritis / D. Reviron, A. Perdriger, E. Toussirot, D. Wendling, N. Balandraud, S. Guis, et al. // Arthritis Rheum — 2001. — №44. — P.535-540.

98. Ronningen, K. Dwl4 is a Dw4-independent risk factor for rheumatoid arthritis among Norwegians / K.S. Ronningen, R. Ploski, T. Hansen, E. Thorsby // Tissue Antigens. 1992. - №39. - P.280.

99. Sanchez, B. HLA-DRwlO confers the highest susceptibility to rheumatoid arthritis in a Spanish population / B. Sanchez, I. Moreno, R. Magarino, M. Garzon, M.F. Gonzalez, A. Garcia / Tissue Antigens. — 1990 -Vol.36.-P.174-176.

100. Schmidt, S. Genomic variation and autoimmune disease / S. Schmidt, F. Barcellos // Immunogenetics of Autoimmune Diseas. — 2003. -№2.-P. 13-27.

101. Seidl, C. Protection against severe disease is conferred by DERAA-bearing HLA-DRB1 alleles among HLA-DQ3 and HLA-DQ5 positive rheumatoid arthritis patients/ C. Seidl, J. Korbitzer, K. Badenhoop //Human Immunology. 2001. - Vol.62. - P.523-529.

102. Shmerting, R.H. The rheumatoid factor an analysis of clinical utility / R.H. Shmerting, T.L. Delbanco // Am. J. Med. 1991. - Vol.91. - P. 528-534.

103. Silman, A. Cigarette smoking increases the risk of rheumatoid arthritis. Results from a nationwide study of disease-discordant twins / A. Silman, J. Newman, A.J. MacGregor // Arthr and Rheum. 1996. - Vol.39. -P.732-735.

104. Silman, A. HLA-DR4 as a predictor of outcome three years after onset of rheumatoid arthritis / A.J. Silman, J. Reeback, D. Jaraquemada // Rheumatol Int. 1986. - Vol.6. -P.233-235.

105. Stastny, P. Mixed lymphocyte cultures in rheumatoid arthritis / P. Stastny // J Clin Invest. 1976. - Vol.57. - P. 1148-1157.

106. Stavropoulos-Giokas, C. The shared epitope versus DR/DQ haplotype hypothesis in E. Doxiadis, F. Kaklamanis, T. Kaklamani // Hum Immunol 1999. - Vol. 60. - P.48.

107. Stephens, H. HLA-DQw7 is a disease severity marker in patients with rheumatoid arthritis / H.A. Stephens, L.I. Sakkas, R.W. Vaughan, K.I. Teitsson, K.I. Welsh, G.S. Panayi // Immunogenetics. 1989. - Vol. 30. - P. 119-122.

108. Strelkov, S. Molecular architecture of intermediate filaments / S.V. Strelkov, H. Herrmann, U. Aebi // Bioessays/ 2003. - Vol. 25. - P.243-251.

109. Suzuki, K. High diagnostic performance of ELISA detection of antibodies to citrullinated antigens in rheumatoid arthritis / K. Suzuki, T. Sawada, A. Murakami, T. Matsui, S. Tohma, K. Nakazono, et al. // Scand J Rheumatol. 2003. - Vol.32. - P. 197-204.

110. Taneja, V. HLA-DR4-DQw8, but not DR4-DQw7 haplotypes occur in Indian patients with rheumatoid arthritis / V. Taneja, N.K. Mehra, A.N. Chandershekaran, R.K. Ahuja, Y.N. Singh, A.N. Malaviya // Rheumatol Int. 1992. - Vol. 11. - P.251.

111. Todd J. Complete MHC Haplotype Sequencing for Common Disease Gene Mapping / J.A. Todd, J. Trowsdale, S. Beck // Genome Research. -2004. №14. -P.l 176-1187.

112. Tsuchiya, K. Combination of HLA class II alleles controls the susceptibility to rheumatoid artyritis / K. Tsuchiya, A. Kimura, M. Kondo, Y. Nishimura, T. Sasazuki // Tissue Antigens. 2001. - Vol. 58(6). - P.395-401.

113. Van Gaalen, F.A. The Devil in the Details: The Emerging Role of Anticitrulline Autoimmunity in Rheumatoid Arthritis / F.A. Van Gaalen,

114. A. Ioan-Facsinay, T.W. Huizinga, R.E. Toes I I The Journal of Immunology. -2005. Vol.175. —P.5575—5580.

115. Van Venrooij, L. Anticitrullinated protein/peptide antibody and its role in the diagnosis and prognosis of early rheumatoid arthritis / L. van Venrooij, J.M. Hazes, H. Visser // Neth J Med. 2002. - Vol.60. - P.383-388.

116. Van Venrooij, L. Citrulline is an essential constituent of antigenic determinants recognized by rheumatoid arthritisspecific autoantibodies / L.B. van Venrooij // J Clin Invest. 1998. - №101. -P.273-281.

117. Vasishta, A. Diagnosing early-onset rheumatoid arthritis: the role of anti-CCP antibodies / A. Vasishta // Am Clin Lab. 2002. - Vol.21. -P.34-36.

118. Vencovsky, J. Autoantibodies can be prognostic markers of an erosive disease in early rheumatoid arthritis / J. Vencovsky, S. Machacek, L. Sedova, J. Kafkova, J. Gatterova, V. Pesakova, S. Ruzickova // Ann Rheum Dis. 2003. - Vol.62. - P.427-430.

119. Vincent, C. Immunoblotting detection of autoantibodies to human epidermis filaggrin: a new diagnostic test for rheumatoid arthritis / C.

120. Vincent, M. Simon, M. Sebbag, E. Girbal-Neuhauser, JJ. Durieux, A. Cantagrel, et al // J Rheumatol. 1998. - Vol.25. - P.838- 846.

121. Vincent, C. Autoantibodies to citrullinated proteins: ACPA / C. Vincent, L. Nogueira, C. Clavel, M. Sebbag, G. Serre // Autoimmunity. -2005.- Vol.38. -P.17-24.

122. Vos, K. Evidence for a protective role of the human leukocyte antigen class II region in early rheumatoid arthritis / K. Vos, I.E. van der Horst-Bruinsma, J.M. Hazes at all // Rheumatology. 2001. - №40. - P. 133139.

123. Voskuyl, A.E. Factors associated with the development of vasculitis in rheumatoid arthritis: results of a case-control study / A.E. Voskuyl, A.H. Zwinderman, M.L Westedt. et al. // Ann Rheum Dis. 1996. -Vol. 55.-P. 190-192

124. Vossenaar, E. R. The presence of citrullinated proteins is not specific for rheumatoid synovial tissue / E.R. Vossenaar, TJ. Smeets, M.C. Kraan, J.M. Raats, W.J. van Venrooij, P.P. Tak // Arthritis Rheum. 2004. -Vol.50. -P.3485-3494

125. Vossenaar, E.R. Anti-CCP antibodies, a highly specific marker for (early) rheumatoid arthritis / E.R. Vossenaar, W.J. van Venrooij // Clin Appl Immunol Rev. 2004. - Vol.4. - P.239-262

126. Vossenaar, E.R. Expression and activity of citrullinating peptidylarginine deiminase enzymes in monocytes and macrophages / E.R.

127. Vossenaar, T.R. Radstake, A. van der Heijden, M.A. van Mansum, C. Dieteren, D.J. de Rooij, P. Barrera, A.J. Zendman, W.J. van Venrooij // Ann Rheum Dis. 2004. - Vol.63. - P.373-381

128. Walder, R.L. Rheumatoid Arthritis: epidemiology, pathology and pathogenesis. In: Promer on Rheumatic Diseases. X Ed. Atlanta, Georgia. — 1993. -P.86-89.

129. Walport, M.J. Immunogenetics of RA and the Arthritis and Rheumatism CounciTs National Repository / M.J. Walport, W.R. Oier, A.J. Silman // Brit. J.Rheumat. 1992. - Vol.31. - P.701-705

130. Walsh, E.C. An integrated haplotype map of the human Major Histocompatibility Complex / E.C. Walsh, K.A. Mather, S.F. Schaffher et al. // Am. J. Hum. Genet.- 2003.- Vol. 73.- P.580-590.

131. Weyand, C. The molecular basis of rheumatoid arthritis / C. Weyand, J. Goronzy // J Mol Med. 1997. - 75. - P.772-785

132. Weyand, C.M. Homozygosity for the HLA-DRB1 allele selects for extraarticular manifestations in rheumatoid arthritis / C.M. Weyand, C. Xie, J.J. Goronzy // J Clin Invest. 1992. - Vol.89. - P.2033.

133. Winchester, R. The genetic basis of rheumatoid arthritis. The shared epitope hypothesis / R. Winchester, E. Dwyer, S. Rose, // Rheum Dis Clin Nirth Am. 1992. - Vol. 18. - P. 761-783

134. Yamada, R. Citrullinated proteins in rheumatoid arthritis / R. Yamada, A. Suzuki, X. Chang, K. Yamamoto // Frontiers in Bioscience. — 2005. №10. - P.54-64.

135. Young, BJ. Antikeratin antibodies in rheumatoid arthritis / B.J. Young, R.K. Mallya, R.D. Leslie, C.J. Clark, T.J. Hamblin // Br Med J. -1979.-Vol.2.-P.97-99.

136. Yu, H.X. Association of HLA microsatellites with rheumatoid arthritis in Singaporean Chinese / H.X.nYu, E.C. Ren, S.H. Chan // Tissue Antigens. 2003. - Vol.62(2). - P.133

137. Zanelli, E. An extended HLA-DQ-DR haplotype rather than DRB1 alone contributes to RA predisposition / E. Zanelli, T.W. Huizinga, P.A. Guerne, T.L. Vischer, J.M. Tiercy, W. Verduyn, et al. // Immunogenetics. 1998. - Vol.48. - P.394-401.

138. Zanelli, E. Could HLA-DRB1 be the protective locus in rheumatoid arthritis? / E. Zanelli, M.A. Gonzalez-Gay, C.S. David // Immunol Today. 1995. -Vol.16. -P.274-278.

139. Zanelli, E. HLA Class II Association with rheumatoid arthritis facts and interpretations / E. Zanelli, F. C. Breedveld, and Rene' R. P. de Vries. // Human Immunology 2000. - № 61. - P.1254-1261.

140. Zanelli, E. The telomeric part of the HLA region predisposes to rheumatoid arthritis independently of the class II loci. / E. Zanelli, G. Jones,

141. M. Pascual, P. Eerligh, A.R. van der Slik, A.H. Zwinderman, et al. // Hum Immunol. 2001. - Vol.62. - P.75-84.