Взаимосвязь иммунологических и иммуногенетических маркеров сахарного диабета I типа в зависимости от начала клинической манифестации заболевания тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Зверева, Яна Станиславовна

• Зверева, Яна Станиславовна
• кандидат медицинских наук
• 2002

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Зверева, Яна Станиславовна

Список сокращений.

Введение.

I. Обзор литературы.

И. Материалы и методы исследований.

III. Результаты собственных исследований.

Глава 1. Выявление аутоантител к цитоплазматическим структурам островковых клеток (ICA) в различных группах обследованных пациентов в реакции непрямой иммунофлуоресценции на криосрезах поджелудочной железы человека 0(1) группы крови.

Глава 2. Определение аутоантител у пациентов иммуноферментным методом "Isletest". Сравнительная характеристика иммунологических маркёров СД1 при клинической манифестации заболевания в разных возрастных группах.

Глава 3. Сочетанные определения различных по специфичности аутоантител у больных СД1 с клинической манифестацией заболевания в разных возрастных группах.

Глава 4. Изучение полиморфизма аллелей HLA-DRB1, DQA1, DQB1 у больных СД1 города Москва в зависимости от начала клинической манифестации заболевания.

Глава 5. Изучение генотипов положительно ассоциированных с СД1 аллелей HLA-DRB1, DQA1, DQB1. Связь иммунологических и иммуногенетических маркёров.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Взаимосвязь иммунологических и иммуногенетических маркеров сахарного диабета I типа в зависимости от начала клинической манифестации заболевания»

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ.

Сахарный диабет 1 типа (СД1) является острейшей медико-социальной проблемой, относящейся к приоритетам национальных систем здравоохранения практически всех стран мира, где преобладает европейское население [1,2,207]. Актуальность проблемы определяется широкой распространённостью СД1, высокой смертностью, ранней инвалидизацией больных и ростом заболеваемости [3].

Распространённость СД в мире составляет 5-6 % населения, в России 5% населения [25]. Каждые 15 лет число больных удваивается [111]. Если в 1994 году в мире насчитывалось 120,4 млн. больных СД, то к 2010 году их число, по прогнозам специалистов составит 239,3 млн.[1]. В России в 1997 году зарегистрировано примерно 2100 тыс. больных диабетом, из них 252 410 диабетом 1 типа (СД1) [2]. У 11,2% населения индустриальных стран определяется нарушение толерантности к глюкозе (НТГ), ежегодно у 1-5% из них развивается СД 2 типа (СД2) [100].

В настоящее время установлено, что СД1 является мультифакторным заболеванием аутоиммунной природы, существенная роль в развитии которого принадлежит наследственной предрасположенности [11,12,52,167]. Несмотря на применение человеческого рекомбинантного инсулина для заместительной инсулинотерапии, заболевание СД1 невозможно в настоящее время вылечить радикально, что придаёт этой проблеме не только медицинское, но и социальное значение.

Эпидемиологические исследования последних лет показали, что СД1 может развиваться в любом возрасте. Среди всех случаев СД1 приблизительно 40% развивается в возрасте до 15 лет, 30% между 15 и 34 годами и 30% после 35-летнего возраста [194]. СД1 при клинической манифестации после 30 лет в литературе часто называют латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA). Данные больные достоверно имеют медленно прогрессирующую деструкцию р-клеток, а клиническая картина LADA отличается от ювенильного сахарного диабета. В связи с этим является актуальным изучение иммунологических и иммуногенетических особенностей LADA.

Верификация групп повышенного риска развития СД1, выявление диабета на доклинических стадиях, разработка методов патогенетического лечения СД1, позволит на многие годы отодвинуть или предотвратить развитие заболевания, его осложнений и тяжелых форм [5,171]. Дальнейшее развитие представлений о роли генетических и иммунологических факторов в развитии заболевания открывает перспективу разработки методов доклинической диагностики СД1 и внедрения их в практику здравоохранения.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Цель работы состояла в исследовании полиморфизма иммунологических и иммуногенетических маркёров предикции СД1 в разных возрастных группах клинической манифестации заболевания.

В соответствии с поставленной целью были определены следующие задачи:

1. Провести сравнительное исследование циркулирующих аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы различными методами у больных СД1.

2. Исследовать частоту определения аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы, аутоантител к инсулину и аутоантител к глутаматдекарбоксилазе у больных СД1 в зависимости от начала клинической манифестации заболевания.

3. Изучить чувствительность сочетанного определения аутоантител различной специфичности для предикции СД1.

4. Исследовать предрасполагающие и протективные к СД1 аллели HLA DRB1, DQA1, DQB1 в популяции больных г.Москва ювенильным СД1 и латентным аутоиммунным диабетом взрослых.

5. Определить значение относительного риска развития СД1 для генотипов DRB1 и DQA1-DQB1 в зависимости от начала клинической манифестации заболевания.

6. Установить взаимосвязь иммунологических и иммуногенетических маркёров СД1.

ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫДВИГАЕМЫЕ НА ЗАЩИТУ :

1. У 90 больных СД1 с началом заболевания до 10 лет анти-островковые аутоантитела определялись во всех случаях методом непрямой иммунофлуоресценции на криосрезах поджелудочной железы доноров трупного происхождения, у больных латентным аутоиммунным диабетом взрослых (с началом заболевания старше 31 года) - в 29% случаев.

Максимальная частота выявляемое™ ICA иммуноферментным методом "Isletest-ICA" была зафиксирована при начале заболевания до 10 лет - в 73% случаев и не имела достоверной зависимости от клинической манифестации СД1. Сравниваемые методы определения анти-островковых аутоантител неконкордантны.

2. У больных СД1 имеет место высокая степень гетерогенности аутоиммунных процессов и индивидуальных различий в специфичности аутоантител к различным структурам инсулин-продуцирующих (3-клеток.

Наибольшей чувствительностью среди аутоантител к островковым клеткам, к инсулину и глутаматдекарбоксилазе для предикции СД1 обладает сочетанное определение аутоантител к островковым клеткам вновь разработанным оригинальным способом метода непрямой иммунофлуоресценции на криосрезах поджелудочной железы доноров трупного происхождения и иммуноферментным методом "Isletest-ICA".

3. У больных латентным аутоиммунным диабетом взрослых (при клинической манифестации СД1 старше 31 года) - частота обнаружения анти-инсулиновых аутоантител методом "Isletest-IAA" уменьшается, а аутоантител к глутаматдекарбоксилазе методом "Isletest-GADA" - увеличивается по сравнению с больными с клинической манифестацией до 30 лет.

4. С увеличением начала клинической манифестации СД1 в популяции жителей города Москва относительный риск для всех положительно ассоциированных аллелей HLA-II класса (DRB1*03, DRB1*04, DQA1*0301, DQA 1*0501, DQB 1*0201, DQB 1*0302 ) снижается более, чем в 3,5 раза.

5. Во всех возрастных группах начала заболевания положительно ассоциированными с СД1 являются генотипы DQA1*0301-DQB 1*0302 (RR=3,2) и DQA1*0501-DQB 1*0201 (RR=2,5), а отрицательную ассоциацию имеют генотипы DQA1*0301-DQB1*0201 (RR=0,6) и DQA 1*0501-DQB 1*0302 (RR=0,7).

6. У больных СД1 с наличием положительно ассоциированных аллелей HLA-DR, DQ коррелирует частота обнаружения анти-островковых аутоантител, но не коррелирует частота обнаружения анти-инсулиновых антител.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА.

Впервые проведены сравнительные исследования различных методов определения аутоантител к островковым клеткам. Показана большая информативность результатов исследования анти-островковых антител двумя методами: непрямой иммунофлуоресценции на криосрезах поджелудочной железы и иммуноферментным методом.

Установлена частота определения аутоантител к островковым клеткам, анти-инсулиновых аутоантител и аутоантител к глутаматдекарбоксилазе иммуноферментным методом "Isletest" у больных СД1 в зависимости от начала клинической манифестации заболевания.

Впервые установлено распределение аллелей генов HLA II класса DRB1, DQA1, DQB1, положительно ассоциированных с СД1 в зависимости от начала клинической манифестации заболевания. Определены относительные риски по предрасполагающим и протективным аллелям развития СД1 для больных с разным началом клинической манифестации СД1. Выявлены положительно ассоциированные с СД1 генотипы DR и DQA1-DQB1.

Показано снижение частоты выявляемое™ иммунологических и иммуногенетических маркёров СД1 с увеличением начала клинической манифестации СД1 и корреляция выявляемое™ анти-островковых аутоантител с наличием положительно ассоциированных с СД1 аллелей HLA-II класса.

НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ.

Научная значимость настоящего исследования заключается в расширении представлений об иммунопатогенезе СД1 типа путем получения новых данных об иммунологических и иммуногенетических маркёрах СД1. Исследования генетических маркёров СД1 и аутоантител (1СA, IAA и GADA) открывают перспективы для эффективного прогнозирования СД1.

Практическое значение представленного исследования заключается в повышении эффективности предикции СД1, что в свою очередь необходимо для формирования групп риска развития СД1 и своевременного начала наблюдения за пациентами с целью предотвращения или отсрочки клинической манифестации заболевания при относительно сохранной функции |3-клеток.

ВНЕДРЕНИЕ В ПРАКТИКУ.

Основные положения и практические рекомендации определения аутоантител (1СA, IAA) и иммуногенетических маркёров (HLA-DRB1, HLA-DQA1, HLA-DQB1) внедрены в практику Эндокринологического Научного Центра РАМН и успешно используются на кафедре эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова.

Выявление в результате генотипирования аллелей и генотипов, маркирующих предрасположенность к заболеванию СД1, позволяет использовать их в качестве прогностических критериев для установления групп лиц с повышенным риском развития СД1 в профилактических целях.

На основе полученных данных имеется возможность иммунологического мониторинга по аутоантителам к различным структурам островковой ткани поджелудочной железы с целью иммунопрогнозирования СД1 в зависимости от начала клинической манифестации заболевания.

ПУБЛИКАЦИИ.

Результаты исследований по теме диссертации изложены в 5 публикациях. Основные материалы работы доложены на II Конференции молодых учёных России "Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины", ММА им.И.М.Сеченова, г.Москва, 25 апреля 2001 г; на конференции молодых учёных Института иммунологии Федерального Управления "Медбиоэкстрем" при Минздраве РФ, г.Москва, 15 марта 2001г.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ ДИССЕРТАЦИИ.

Диссертация изложена на 121 странице машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы, посвященной описанию материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Зверева, Яна Станиславовна

ВЫВОДЫ.

1. Установлена высокая степень гетерогенности и индивидуальных различий в специфичности аутоантител к различным структурам инсулин-продуцирующих Р-клеток у больных СД1. Наибольшую чувствительность имеет сочетание вновь разработанного способа определения анти-островковых аутоантител на криосрезах поджелудочной железы доноров трупного происхождения и анти-островковых аутоантител иммуноферментным методом "Isletest".

Исследованные методы определения анти-островковых аутоантител неконкордантны.

2. У 90 больных с началом заболевания до 10 лет анти-островковые аутоантитела определялись во всех случаях методом непрямой иммунофлуоресценции на криосрезах поджелудочной железы доноров трупного происхождения, у больных с началом заболевания старше 31 года - в 29% случаев. Максимальная частота выявляемое™ анти-островковых аутоантител иммуноферментным методом "Isletest-ICA" была зафиксирована при начале заболевания до 10 лет - 73% случаев и не зависила от начала клинической манифестации СД1.

3. У больных латентным аутоиммунным диабетом взрослых с клинической манифестацией старше 31 года частота обнаружения анти-инсулиновых аутоантител меньше, а аутоантител к глутаматдекарбоксилазе -больше по сравнению с больными СД1 с клинической манифестации до 30 лет.

4. С наличием положительно ассоциированных аллелей HLA-DR, DQ у больных СД1 коррелирует частота обнаружения анти-островковых аутоантител, но не коррелирует частота обнаружения анти-инсулиновых аутоантител (г=0).

5. С увеличением начала клинической манифестации СД1 относительный риск развития заболевания в популяции города Москва для предрасполагающих специфичностей и аллелей HLA-II класса (DRB1*04, DRB1*03, DQA 1*0301,

DQA1*0501, DQB1*0201, DQB1*0302) снижается более, чем в 3,5 раза. Положительной ассоциации для латентного аутоиммунного иабета взрослых с этими аллелями не обнаружено.

6. Во всех возрастных группах начала заболевания положительно ассоциированными с СД1 являются генотипы DQA1*0301-DQB 1*0302 (RR=3,2) и DQA 1*0501-DQB 1*0201 (RR=2,5), а отрицательную ассоциацию имеют генотипы DQA1*0301-DQB 1*0201 (RR=0,6) и DQA1*0501-DQB1*0302 (RR=0,7).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Для детей, входящих в группу риска развития СД1 целесообразно проведение HLA- типирования по аллелям: DRB1*03,*04; DQA1*0301,*0501; DQB 1*0201,*0302 с желательным установлением генотипа по DR и DQ -DQA 1 *0301 -DQB 1 *0302; DQA1*0501-DQB1*0201.

У детей московской популяции, имеющих генетические маркёры развития СД1 для иммунопрогнозирования заболевания необходимо определение анти-островковых аутоантител методом непрямой иммунофлуоресценции на криосрезах поджелудочной железы человека. Методы определения аутоантител к островковым клеткам поджелудочной железы, применяемые в лабораторной диагностике с целью иммунопрогнозирования СД1 должны быть стандартизированы.

Для увеличения чувствительности иммунопрогнозирования СД1 и установления деструктивных процессов в островковой ткани целесообразно сочетание определения аутоантител к различным структурам островковых клеток поджелудочной железы: к островковым клеткам, к инсулину, к глутаматдекарбоксилазе различными методами с последующим мониторингом.

Диагноз СД1 должен быть основан только на всей совокупности клинических, биохимических, иммунологических и генетических данных.

Наиболее информативным вариантом предикции СД1 является сочетанное определение аутоантител к островковым клеткам на криосрезах и иммуноферментным методом "Isletest".

Вышеуказанные мероприятия необходимы для своевременного начала наблюдения за пациентами и принятия ряда терапевтических мер с целью превенции или отсрочки клинической манифестации СД1 при относительно сохранной функции (3-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Зверева, Яна Станиславовна, 2002 год

1. Л.П. Алексеев, И.М. Ундрицов, М.Н. Болдырева, Д.Ю. Трофимов, Л.М.Якушева, И.А. Гуськова, Р.Г. Василов. Аллельный полиморфизм генов II класса HLA у 4 популяций различной рассовой принадлежности. Иммунология,- 1994- №5- стр. 18-21.

2. М.И. Балаболкин. Сахарный диабет. // г.Москва, "Медицина", -1994 -.

3. И.И.Дедов. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. // Сахарный диабет 1998 - N1,- стр. 7-18.

4. И.И.Дедов, В.В.Фадеев. Введение в диабетологию.//г. Москва,- 1998-.

5. Е.Н.Злобина. Аутоиммунные механизмы развития инсулин-зависимого сахарного диабета.// диссертация на соискание учёной степени доктора медицинских наук, г.Москва -1991г.

6. Э.П. Касаткина. Сахарный диабет у детей и подростков.//г.Москва, "Медицина", -1996-.

7. Т.Л. Кураева, В.А. Петеркова, В.В. Носиков и др. Возможности прогнозирования инсулинзависимого сахарного диабета в семьях больных на основе исследования генетических маркеров. // Сахарный диабет. -1998-N1, стр. 34-40.

8. Т.Л. Кураева. Популяционно-генетические и иммунологические аспекты риска развития ИЗСД. // автореферат диссертации на соиск. уч. степени д.м.н., Москва -1998-.

9. Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Л.П. Алексеев, Е.Н. Злобина, П.С. Бачурин, И.В.Дубинкин, А.Н. Россельс, Ю.М. Дёмин, И.И. Дедов. Способ диагностики ИЗСД. Авторское свидетельство №1637538.- 1990г.

10. Н. Таклас. Клинические и иммуногенетические аспекты первичной резистентности к производным сульфонилмочевины у больных СД2 типа.-диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук.-г.Москва-1999г.

11. Д.Ю.Трофимов. Разработка метода мультипраймерной ПЦР для типирования генов HLA класса II.// диссер. на соиск. уч. степени канд. биол. наук -г.Москва - 1996г.

12. И.М. Ундрицов, JI.M. Якушева, И.И. Дедов, М.Н. Болдырева, Д.Ю.Трофимов, И.А. Гуськова, И.В. Тимошенкова, Р.Г. Василов, Л.П.Алексеев. HLA-DQ генотипы и предрасположенность к инсулин-зависимому сахарному диабету. Иммунология, 1995. - N2, - стр. 18-23.

13. JI.M. Якушева. Генотипы HLA-DQ в предрасположенности и резистентности к инсулин-зависимому сахарному диабету.//- диссертация на соискание учёной степени кандидата биологических наук -г.Москва-1995г.

14. Aastoot H.J.,Siggurdsson E., Jaffe M. et. al. Value of antibodies to GAD65 combined with islet cell cytoplasmic antibodies for predicting IDDM in a childhood population.// Diabetologia -1994-Vol.37-P.917-924.

15. Allen C., Palta M., Allessio D.J. Risk of diabetes in siblings and other relatives of IDDM subjects.//Diabetes.-1991-Vol. 40-P. 831-836.

16. Altmann D.M., Sansom D.,Marsh SGE. What is the basis for HLA-DQ associations with autoimmune desiase? J.Immunol.Today-1991-Vol.11-P.122-128.

17. American Family Physician .-1997-Vol.56-P.2128-2130.

18. Awata Т., Kuzuya Т., Matsuda A., Iwamoto Y., Kanazawa Y., Okuyama M., Juji T. High frequency of aspartic acid at position 57 of the HLA-DQ beta-chain in Japanese IDDM patients and nondiabetic subjects // Diabetes.-1990.- Vol.39.-P.266- 269.

19. Bach J.F . Mechanisms ot atoimmunity in insulin dependent diabetes mellitus// Clin.exp.Immunol.-1988 \ ol.72 - P. 1-8.

20. H.Badenhoop К., Schwarz G., Trowsdale J., Lewis V., Usadel K.H.,Gale EAM., BottazzoG.F. TNF-alfa polymorphisms in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus.// Diabetologia -1989-Vol.32-P.445-448.

21. Baekkeskov S ,Aanstoot H.J.,Christgau S. Et. al.Identification of the 64k autoantigen in insulin-dependent diabetes as the GABA-synthesizing enzyme Glutamic acid decarboxilase.// Nature.-1990-Vol.347.-P.151-156.

22. Baisch J.M., O'Brien M.E., Hoover M.L., Capra J.D. Analysis of HLA genotypes and susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus: HLA-DQ alpha complements HLA-DQ beta // Scand.J.Immunol.- 1992.- Vol.36.- P.321- 330.

23. Baisch J.M.,Weeks Т.,Giles R., Hoover M., Stastny P., Capra J.D. Analasis of HLA-DQ genotipes and supceptibility in insulin-dependent diabetes mellitus .//N. Engl. J Med -1990-Vol.322 -P. 1836-1841.

24. Bertrams J., Baur M. Insulin-dependent diabetes mellitus // In Histocompatibility Testing.- 1984.- Heidelberg, Springer Verlag.- P.348.

25. Bingley P.J., Bonifacio E.,Shattock M.,et.al. Can islet cell antibodies predict IDDM in general population?// Diabetes Care -1993.-Vol.l6-P.45-49.

26. Bingley P.J., Christie M.R., Bonifatio E. Combined analyses of autoantibodies improves prediction of IDDM in islet cell antibody-positive relatives.//Diabetes-1994-Vol.43-P. 1304-1310.

27. Bjorkman P.J., Saper M.A., Samraoui В., Bennett W.S., Strominger J.L., WileyD.C. The foreign antigen binding site and T cell recognition regions of class I histocompatibility antigens // Nature.- 1987,- Vol.329.- P.512- 518.

28. Bloch M.N., Sower J.R. Vitiligo and polyglandular autoimmune endocrinopathy.// Cutus/-1985 Vol. 36, N. 5.- P. 417-419,421.

29. Bonansky H.J.,Staines A.,Stephenson C.,Haigh D.,Carturight R. Evidence for an enveronmental effect in the aetiology of IDDM in a trang migratory population //Br.Med.J.- 1992-Vol.304-P. 1020-1022.

30. Bonifacio E., Genovese S., Braghi S et. al.Islet autoantibody markers in IDDM risk assessment strategies yielding high sensivity.// Diabetologia.-1995a-Vol.38.-P.816-822.

31. Bonifacio E.,Bingley P.J.,Shattock M.,et. al. Quantification of islet-cell antibodies and prediction of insulin-dependent diabetes.// Lancet.- 1990-Vol.335-P. 147-149.

32. Bonifacio E., Lernmark A., Dawkins R.L et al.// Serum exchange and use of diluLoris have improved presision of measurement of islet cell antibodies.// J. Immunol. Methods.- 1988 Vol. 106 - P.83.

33. Botazzo G.F. B-cell damage in diabetic insulitis: are we approaching a solution? // Diabetologia.- 1984,- Vol.26.- P. 241- 249.

34. Botazzo G.F., Florin-Christensen A., Doniach D. Islet-cell antibodies in diabetes mellitus with autoimmune polyendocrine deficiencies.//Lancet-1974-N.2-P.1279-1282.

35. Bottazzo G.F., Dean B.M., McNally J.M., Mackay E.H., Swift P.G.F., Gamble D.R. In situ characterization of autoimmune phenomena and expression of HLA molecules in the pancreas of diabetic insulitis // N.Engl.J.Med.- 1985.- Vol.313.-P.353- 356.

36. Botazzo G.F., Gliechmann H. Immunology and diabetes Workshops : report of the First International Workshop on Standartization of Cytoplazmic Islet Cell Antibodies.// Diabetologia. 1986.-Vol.29.-P. 125.

37. Brayman K.L., Markmann J.F., Barker C.F., Naji A. Immunoprediction of diabetes and evaluation of pancreatic islet transplantation during the prediabetic period. //Surgery-1988-Vol. 104-P.445-452.

38. Brown FM, Kamalesh M., Adi MNS, Rabinowe SL. Antiadrenal medullary antibodies in IDDM subjects and subjects at high risk of developing IDDM//. Diabetes Care-1998- Vol. 1 l-P.30-33.

39. Caillatzucman S. et. al. Proceedings of the XII International Histocompatibility Workshop and Conference, 1996 -.

40. Caillatzucman S., Garchon H.J., Timsit J., Assan R., Boitard C., Djilalisaiah I., Bougneres P., Bach J.F. Age-Dependent HLA Genetic Heterogeneity of Type-1 Insulin-Dependent Diabetes Mellitus // J. Clin. Invest.- 1992.- Vol.90.- P. 22422250.

41. Cantor A.B., Krischer J.P., Cuthbertson D.D et.al. Age and family relationship accentuate the risk of IDDM in relatives of patients with IDDM.// J.Clin.Endocrinol.Metab.-1995- Vol.80 P.3739-3743.

42. Castano L., Ziegler A.G., Ziegler R., Shoelson S., Eisenbarth G.S. Characterization of insulin antibodies in relaties of patients with type 1 diabetes .// Diabetes -1993-Vol.42-P. 1202-1209.

43. Castano L., Russo E., Eisenbarth G.S., Zhou L. Identification and cloning of a Granule autoantigen (carboxipeptidase -H) associeted with type 1 diabetes.// J.Clin.Endocrinol.Metab.-1991 -Vol.73-P. 1197-1201.

44. Chan S.H., Yeo P.P.B., Lee B.W., Tan S.H., Cheah J.S., Wong H.B. HLA and insulin-dependent diabetes mellitus in Singaporean Chinese // Ann. Acad. Med. Singapore.- 1985.- Vol. 14.- P.215- 218.

45. Chase H.P., Garg S.K., Butler-Simon N., et.al. Prediction of the course of pre-type 1 diabetes.//J.Pediatr.-1991 -Vol. 118-P.838-841.

46. Christie M.R., Hollands J. A., Brown T.J., Michelsen B.K. Detection of pancreatic islet 64 000 M autoantigens in IDDM distinct from glutamate decarboxylase.// J.Clin.Invest.-1994-Vol.92-P.240-248.

47. Christie M.R., Roll U., Payton M.A., Ziegler A.G. Validity of screening for individuals at risk for tipe 1 diabetes by combined analises of antibodies to recombinant proteins .//Diabetes Care -1997-in press.

48. Cohen I.R. Insulin-dependent diabetes mellitus. // Curr. Opinion Immunol-1989-Vol .1- P.727-732.

49. Colman P.G., Nayak R.C., Campbell J.L., Eisenbarth G.S. Binding of "cytoplazmic" islet cell antibodies is blocked by human pancreatic glycolipid extractb // Diabetes. -1988- Vol.37.- P. 645.

50. Crisa L., Anastasi E., Perfitti R et al. Anti-immunoglobulin in subject at higt risk to develop diabetes.// Proceedings, 24th Annual EASD Meeting, Paris.- P.483.

51. Daniel L., Lorber M.D. National Institutes of Health launches study to prevent IDDM.// Practica diabetologv.-Martch 1994.

52. Daw K., Powers A.C. Two distinct glutamic acid decarboxilase autoantibody Specificities in IDDM target different epitopes.// Diabetes.-1995-Vol.44.-P.216-220.

53. De Baets VH. Autoimmune endocrine diseasis .// Year Immunol-1989-Vol. 4-P.264-279.

54. Denny P., Lord C.J., Hill N.J. et.al . Mapping of the IDDM locus Idd3 to a 0.35 -cM interval containing the interleukin -2 gene.//Diabetes-1997-Vol.46-P.695-700.

55. Diabetes Care, 1997, Vol.20, suppl.l.

56. Diabetes Care, 1999, N.l, suppl.

57. Dittler J., Hummel M., Ziegler A.G. Development of a combined GAD/IA2-antibody test system in venous and capillary blood samples of type 1 and pre-type 1 diabetic patiens.// Diabetologia-1996-Vol.39 (Suppl.l)-A38.

58. Djoulah S., Khalil I., Beressi J.P., Benhamamouch S., Bessaoud K., Deschamps I., Degos L., Hors J. The HLA DRB 1*0405 Haplotype Is Most Strongly Associated with IDDM in Algerians // Eur. J. Immunogenet.- 1992.- Vol.19.- P.381- 389.

59. Dorman J.S. and the WHO DiaMond Molecular Epidemiology Sub-Project Group. Are attributive risk estimates important for IDDM prevention?// Diabetologia 1997- Vol. P.44-47.

60. Durinovie-Bello I., Hummel M., Ziegler A.G. Cellular immune response to Diverse islet cell antigen in IDDM.// Diabetes.-1996-Vol.45.-P.795-800.

61. Eisenbarth G.S. and Lafferty K.J. Type I Diabetes. Mollecular, Cellular and Clinical Immunology. 1996 - Oxford University Press.

62. Eisenbarth G.S.,Verge C.F., Allen H., Rewers M.J. The design of trials for prevention of IDDM.// Diabetes.-1993-Vol.42-P.941-947.

63. Ejskjaer N.T., Zanone M.M., Peakman M. Autoimmunity in Diabetes Autonomic Neuropathy : Does the Immune System Get On Your Nerves? //Diabetic Med.-1998-Vol.l5-P.723-729.

64. Erlich H.A., Bugawan T.L., Scharf S., Nepom GT., Tait В., Griffith RL. HLA-DQB sequence polymorhism and genetic susceptibility to IDDM.// Diabetes-1990- Vol.36-P.96-103.

65. Fan L., Xu J., Ding H., Fei H., Chen R., Yu H. HLA and insulin-dependent diabetes mellitus // Chinese Med.J.- 1984,- Vol.97.- P.371- 375.

66. Festa A., Корр H.P., Menzel E.G. Autoantibodies to oxidised low density lipoproteins in IDDM are inversely related to metabolic control and microvascular complications. // Diabetologia-1998-Vol.41-P.350-356.

67. Field L.L. Genes predisposing to insulin-dependent diabetes in multiplex families // Genet. Epidemiol.- 1989.- Vol.6.- P. 101- 106.

68. Fletcher J., Mijovic C., Odugbesan O., Jenkins D., Bradwell A.R., Barnett A.H. Trans-racial studies implicate HLA-DQ as a component of genetic susceptibility to Type I (insulin-dependent) diabetes // Diabetologia.- 1988.- Vol.31.- P.864-870.

69. Fletcher J., Odugbesan O., Mijovic С., Mackay E., Bradwell A.R., Barnett A.H. Class II DNA polymorphisms in Type I (insulin-dependent) diabetic patients of North Indian origin // Diabetologia.-1988.- Vol.31.- P. 343- 350.

70. Formby B. Mechanisms of autoimmunity in the non-obese diabetic mouse // Diabetologia.-1989.- Vol.32.- P.488.

71. Foulis A.K., Farquharison M.A. Aberrant expression of HLA-DR antigens by insulin- containing beta cells in recentonset type I diabetes mellitus // Diabetes.-1986.-Vol.35.- P.1215 -1224.

72. Genovese S., Bonfanti R., Bazzigaluppi E. et. al. Assotiation of IA-2 autoantibodies with HLA DR4 phenotypes in IDDM.// Diabetologia -1996-Vol.39-P. 1223-1226.

73. Germain R.N. МНС-dependent antigen processing and peptide presentation: providing ligands for T lymphocyte activation // Cell.- 1994,- Vol.76.- P.287 -299.

74. Germain R.N., Margulies D.H. The biochemistry and cell biology of antigen processing and presentation // Annu. Rev. Immunol.- 1993.- Vol.11.- P.403 450.

75. Gianani R., Rabin D.U., Verge C.F.et. al. ICA 512 Autoantibody radioassay.// Diabetes.- 1995-Vol.44-P. 1340-1344.

76. Gianani R., Pugliese A., Bonner-Weir S., et.al. Prognostically significant heterogeneity of cytoplasmic islet cell antibodies in relatives of individuals with type 1 diabetes .// Diabetes.-1992-Vol.41-P.347-353.

77. Glynne R., Powis S.H., Beck S., Kelly A., Kerr L.-A., Trowsdale J. A protesome-related gene between the two ABC transporter loci in the class II region of the human MHC //Nature.-1991.- Vol.353.- P.357.

78. Gorus F.K., Goubert P., Semacula C. et. al. IA-2- autoantibodies complement GAD65-autoantibodies in new -onset IDDM patients and help predict impending diabetes in their siblings.//Diabetologia -1997-Vol.40.-P.95-99.

79. Grubin C.E.,Daniels T.,Toivola В., Karlsen A.E et. al. A novel radioligand Binding assay to determine diagnostic accuracy of isoform-specific glutamic Acid ti^carboxilase antibodies in childhood IDDM.// Diabetologia-1994-Vol.37-P.333-350.

80. Gruu^bdcher F.J. The Contribution of Genetic Factors to the Pathogenesis of Type-I (Insulin Dependent) Diabetes Mellitus // J. Med. Genet.-1993.- Vol.30.- P. 533- 535.

81. Hagopian W.A., Karlsen A.E., Gottsater A. et.al. Quantitative assay using recombinant human islet glutamic acid decarboxylase (GAD65) shows that 65K autoantibody positivity at onset predicts diabetes type.//J.Clin.Invest.-1993-Vol.91-P.368-374.

82. Hanson I.M., Gorman P., Lui V.C.H., Cheah K.S.E., Solomon E., Trowsdale J. The human alpha2 (XI) collagen gene (COL11A2) maps to the centromeric border of the Major Histocompatibility complex on chromosome 6 // Genomic.- 1989.-Vol.5.- P. 925- 931.

83. Harris M.I., Zimmet P. Classification of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. In: Keen H.,DeFronzo R., Alberti K.G.,Zimmet P.// The International Texbook of Diabetes Mellitus.London:Wiley,-1992-P.3-18.

84. Harrison L.C., Campbell I.L., Colman P.G., Chosich N., Tait В., Bartholomeusz R.K., DeAizpurua H, Joseph J.L., Chu S., Kielczynski W.E. Type 1 diabetes: immunology and immunotherapy.// Adv.Endocrinol. Metab.-1990-Vol.l-P.35-94.

85. Harrison L.S., Campbell I.L., Allison J., Miller JFAP. MHC molecules and beta-cell destruction : immune and nonimmunne mechanisms.//Diabetes.-1989-Vol.3 8-P.815-818.

86. Haung H., Huang M., Huang С., Huang B.Y., Wang P.W., Lin J.D. A strong association of HLA-DR3/4 heterozygotes with insulin-dependent diabetes among Chinese in Taiwan // J. Formosan. Med. Asooc. 1988.- Vol.87.- P.l - 6.

87. Hawkins B.R., Lam K.S., Ma J.T.C., Low L.C.K., Cheung P.T., Serjeantson S.W., Yeung R.T.T. Strong association of HLA-DR3/DRw9 heterozygosity with early-onset insulin-dependent diabetes mellitus in Chinese // Diabetes.- 1987.- Vol.36.-P.1297-1300.

88. Hitchcock C.L., Riley W.J., Maclaren N.K. Autoimmunity in insulin-dependent diabetes mellitus : its detection and prevention.// Concepts Immunopathol .-1988 Vol. 5-P. 144-67 .

89. Honeyman M.C., Harrison L.C., Drummond В., Colman P.C., Tait B.D. Analysis of families at risk for IDDM reveals that HLA antigens influence progression to clinical disease.//Mol. Med.l-1997-P.576-582.

90. Ito M., Tanimoto M., Kamura H., Yoneda M., Morishma Y., Takasuki K., Itatsu Т., Saito H. Association of HLA-DR phenotypes and T-lymphocyte-receptor beta-chain-region RFLP with IDDM in Japanese // Diabetes.-1988.- Vol.37.- P. 16331636.

91. Hahl J., Simell Т., Ilonen.J., Knip M., Simell O. Costs of predicting IDDM.//Diabetologia. -1998-Vol. 41-P.78-85.

92. Jenkins D., Fletcher J., Penny M.A. DRB genotyping supports recessive inheritance of DR3-associated susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus //Am. J. Hum. Genet.-1991.- Vol.49.- P. 49- 53.

93. Jenkins D., Mijovic C., Fletcher J., Jacobs K.H., Bradwell A.R., Barnett A.H. Identification of susceptibility loci for Type I (insulin-dependent) diabetes by trans-racial gene mapping // Diabetologia.-1990.- Vol.33.- P.387- 395.

94. Johanson C., Samuelson U., Ludvigsson J. A high weight gain early in life is associated with in increased risk of IDDM.// Diabetologia.-1994.-Vol.37-P.91-97.

95. Kappes D., Strominger J.L. Human class II major histocompatibility complex genes and proteins // Ann. Rev. Biochem.- 1988.- Vol.57.- P.991- 1028.

96. Karjalainen J., Martin J.M., Knip M. et.al. A bovine albumin peptide as a possible trigger of IDDM.//N.Engl. J. Med.-1992-Vol.327-P.302-307.

97. Karvonen M., Tuomilehto J., Libman I. For the World Health Organization DIAMOND Project Group . A review of the recent epidemiological data on the worldwide incidence of IDDM.// Diabetologia .-1993-Vol.36- P.883-892.

98. Kawasaki E., Eisenbarth G.S., Wasmeier C. et. al. Antibodies to protein tyrosinephosphatase like proteins in type 1 diabetes. Overlapping spesificities to Phog-rin and ICA512/IA-2.// Diabetes-1996-Vol.45-P. 1344-1349.

99. Kawasaki E., Takino H., Yano M. et.al. Autoantibodies to glutamic acid decarboxylase in patients with IDDM and autoimmune thyroid disease.//Diabetes-1994-Vol.43-P.80-86.

100. Keller R.J., Eisenbarth G.S., Jackson R.A. Insulin prophylaxis in individuals at high risk of type 1 diabetes.//Lancet.-1993.-Vol.34 l-P.927-928.

101. Kelly A., Powis S.H., Glynne R., Radley E., Beck S., Trowsdale J. Second proteasome-related gene in the human MHC class II region // Nature.-1991.-Vol.353.- P.667.

102. Kelly A.P., Monaco J.J., Cho S., Trowsdale J. A new human HLA class II-related locus, DM // Nature.- 1991.- Vol.353.- P.741- 744.

103. Kida K., Mimura G., Kobayashi Т., Nakamura K., Sonoda S., Inouye H., Tsuji K. Immunogenetic heterogeneity in type I (insulin-dependent) diabetes among Japanese HLA antigens and organ-specific autoantibodies // Diabetologia.-1989.- Vol.32.- P.34-39.

104. Kobayashi Т., KaJio H., Tamemoto K. et.al. Immunogenetic and clinical characterization of slowly progressive IDDM. //Diabetes Care-1993-Vol. 16-P.780-788.

105. Kohonen-Corish M.R.J., Serjeantson S.W., Lee H.K., Zimmet P. Insulin-dependent diabetes mellitus: HLA-DR and DQ genotyping in three ethnic groups //Disease Markers.- 1987.- Vol.5.- P.153- 164.

106. Krischer J.P., Schatz D.A., Riley W.J. et.al. Insulin and islet cell antibodies as time dependent covariates in the development of insulin dependent diabetes : a prospective study in relatives.//J.Clin.Endocrinol.Metab-1993-Vol.77-P.743-749.

107. Krokowski M., Gaillat-Zusman S., Timsit J. et.al. Anti-bovine serum albumin antibodies : genetic geterogeneity and clinical relevance in adult-onset IDDM.//Diabetes Care -1995-Vol.l8-P.170-173.

108. Kulmala P., Savola K., Petersen J.S. Prediction of IDDM in siblings of children with diabetes a population -based study .//J. Clin. Invest.-1998-Vol. 101-P.327-336.

109. Lan M.C., Lu J., Goto Y. Molecular cloning and identification of a receptor-type protein tyrosine phosphatases, IA-2, from human insulinoma. // DNA Cell. Biol.-1994-Vol.13-P.505-514.

110. Lernmark A., Barmeier H., Dube S., Hagopian W., Karlsen A., Wassmuth R. Autoimmunity of diabetes // Endocrin. Metab. Clin. North. Amer.-1991.- Vol.20.-P.589- 617.

111. Lernmark A., Molenar J.L. The forth international serum exchange workshop to standardize cytoplasmic islet cell antibodies.// Diabetologia-Vol.34-P.534-535.

112. Lohmann Т., Verlohren H.J., Schroder S. et. al. Distinct genetic and immunological features in patiens with IDDM below and above 40 at onset.

113. Diabetologia-1996-Vol.39( Suppl)-A47.

114. Lorenzen Т., Pociot F., Hougaard P., Nepur J. Longiterm risk of IDDM in first degree relatives of patients with IDDM.// Diabetologia.-1994-Vol.37-P.321-327.

115. Maeda M., Murayama N., Ishii H., Uryu N., Ota M., Tsuji K., Inoko H. A simple and rapid method for HLA-DQA1 genotyping by digestion of PCR-amplified DNA with allele specific restriction endonuclease // Tissue Antigens.-1990.- Vol. 34.-P.290- 298.

116. Marshall M.O., Hoyer P.E., Petersen J.S. et.al. Contribution of glutamate decarboxylase antibodies to the reactivity of islet cell cytoplasmatic antibodies //J.Autoimmunity-1994-Vol.7-P.497-508.

117. Martin S., Pawlowski В., Greulich В., Ziegler A.G., Mandrup-Poulsen Т., Mahon J. Natural course of remission in IDDM during 1-st year after diagnosis.// Diabeted.Care -1992.-Vol.15 -P. 66-73.

118. McCarthy B.J., Dorman J.S., Aston C.E.Investigating genomic inprinting and susceptibility to IDDM: an epidemiologic approach.//Gen.Epidemiol.-1991-Vol.8-P. 177-186.

119. Messer G., Zemmour J., Orr H.T., Parham P., Weiss E.H., Girdlestone J. HLA-J: A second inactivated Class I HLA gene related to HLA-G and HLA-A: Implications for the evolution of the HLA-A related genes // J.Immunol.-1992.-Vol.148.- P.4043.

120. Metcalfe M.A., Baum J.D. Family haracteristics and insulin dependent diabetes.// Arch Dis Child.-1992- Vol.67-P.731-736.

121. Mizakian R., Bottazzo G., Cudworth A et al. Autoimmunity to anterior pituitary cells and the pathogenesis of irculin-diabetes mellitus. // Lanset.- 1982-Vol.l.- P.755-759.

122. Morahan G., Huang D., Tait B.D. et al. Markers on distal chromosome 2q linked to insulin-dependent diabetes mellitus.// Sciens-1996-Vol.272-P.1811-1813.

123. Mullis K.B., Faloona F. Specific synthesis of DNA in vitro via polymerase catalyzed chain reaction // Methods Enzymol.-1987.-Vol. 155.- P.335 350.

124. Neefjes J.J., Stollorz V., Peters P.J., Geuze H.J., Ploegh H.L. The biosynthetic Pathway of MHC class II but not class I molecules intersects the endocytic route // Cell.-1990.-Vol.61.- P.171 183.

125. Nepom B.S., Schwartz D., Nepom G.T. HLA-DQ alpha and beta-chains produce hybrid molecules in DR3/4 heterozygotes // Diabetes.- 1987.- Vol.36.-P.114- 117.

126. Nepom B.S., Schwartz D., Palmer J.P., Nepom G.T. Transcomplementation of HLA genes in IDDM// Diabetes.- 1987,- Vol.36.- P. 114- 117.

127. Nepom G.T., Erlich H. MHC class II molecules and autoimmunity // Ann.Rev.of Immunol.- 1991.- Vol.9.- P.493-525.

128. Nerup J., Platz P., Andersen O.O., Christy M., Lyngsoe J., Poulsen J.E., Ryder L.P., Nielsen L.P., Thomsen M., Svejgaard A. HL-A antigens in diabetes mellitus // Lancet.- 1974.- Vol.IL- P.864-866.

129. Nossal G.J.V., Herold K.C., Goodnow C.C. Autoimmune Tolerance and Type-1 (Insulin-Dependent) Diabetes-Mellitus // Diabetologia.-1992.- Vol.35.- P. 4959.

130. Olansky L.,Welling C., Giddings S. et.al. A variant insulin promoter in non-insulin- dependent diabetes mellitus. //J.Clin.Invest.-1992-Vol.89-P. 1596-1602.

131. Oldstone MBA., Nerenberg M., Southern P., Price J., Lewicki H. Virus infection triggers insulin-dependent diabetes mellitus in a transgenic model : role of anti-self (virus) immune response. //Cell-1991-Vol. 65-P.319-331.

132. Palmer J.P., MeCulloch D.K. Prediction and prevention of IDDM .//Diabetes.

133. Payton M., Hawkes C., Christie M.R. Relationship of the 37.000-and 40.000-Mr Tryptic fragment of islet antigens in IDDM to the protein tyrosine phosphatase-like molecule IA2( ICA 512 ).//J. Clin. Invest.-1995-Vol.96-P. 15061511.

134. Peakman M., Vergani D. Cell mediated immunity and IDDM .// Diabetes Rev.-1992-Vol.l-P.5-8.

135. Peakman M., Warnock Т., Vats A. et.al. Lymphocyte subset abnormalities, autoantibodies and their relationship with HLA DR types in children with IDDM and their first degree relatives.// Diabetologia.-1995-Vol.37-P. 155-165.

136. Petersen J.S., Hejnaes K.R., Moody A. Detection of GAD 65 antibodies in diabetes and other autoimmune diseases using a simple radioligand assay .//Diabetes-1994-Vol.43-P.459-467.

137. Pilcher C.C., Elliott R.B. A sensitive and reproducible method for the assay of human islet cell antibodies.// J. Immunol. Methods.-1990.-Vol. 129-P.l 11-117.

138. Pilcher C.C., Elliott R.B. Ontogeny of islet cell and insulin autoantibodies in first degree relatives of IDDM .//Autoimmunity.-1993.-15 (suppl.)78.Absract.

139. Pinkey J.H., Bingley P.J., Sawtell P.A., Dunger D.B., Gale E.A. Presentation and progress of childhood diabetes mellitus: a prospective population based study.-//Diabetologia-1994-Vol.37-P. 70-74.

140. Podar Т., Tuomelehto J., Tuomelehto Wolf E. The risk of IDDM in offspring of parents with insulin-dependent diabetes. In: Dorman J. Standartization of epidemiologic studies of host susceptibility.// Plenum Press, New York.-1994-P.57-67.

141. Powis S.H., Mockridge I., Kelly A., Kerr L.-A., Glynne R., Gileadi U., Beck S., Trowsdale J. Polymorphism in second ABC transporter gene located within the class II region of the human MHC. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-1992.-Vol.89.- P. 1463.

142. Pujol-Borrell R., Todd I., Doshi M. Differential expression and regulation of MHC products in the endocrine and exocrine cells of the human pancreas // Clin. Exp. Immunol.- 1986,- Vol. 65.- P.128- 132.

143. Rabin D.V., Pleasic S.M., Shapiro J.A et.al. Islet cell Antigen 512 is a diabetes Spesific islet autoantigen related to protein tyrosine phosphatases .// J.Immunol.-1994-Vol. 152-P.3183-3188.

144. Rabinowe S.L., Eisenbarth G.S. Poliglandular autoimmunity.// Adv. Intern.Med.-1986-Vol.31 -P.293-307.

145. Rewers M., Bugawan T.L., Norris J.M et.al. Newborn screening for HLA markers associated with IDDM: diabetes autoimmunity study in the young (DAISY). //Diabetologia.-1996-Vol. 39-P. 807-812.

146. Roep B.O., Arden S.D., deVries R.R.P., Hutton J.C. T-cell clones from a type-1 diabetes patient respond to insulin secretory granule proteins // Nature.-1990.-Vol.345.-P.632-634.

147. Roll U., Ziegler A.G. Combined antibody screening for improved prediction of IDDM. Modern strategies.// Exp.Clin.Endocrinol.Diabetes.-1997-Vol.105-P.l-14.

148. Rotter J.L, Landaw E.M. Measuring the genetic contribution of a single locus to a multilocus disease // Clin.Genetics -1984- Vol.26.- P.529-542.

149. Rousett В., Vialettes В., Bernier-Valentin et. al. Anty-tubulin antibodies in resent onset typel (insulin-dependent) diabetes mellitus: comparison with islet cell antibodies.// Diabetologia.- 1984- Vol.27.- P. 427-432.

150. Sabbah E., Kulmala P., Veijola R et. al. Glutamic acid decarboxylase antibodies in relation to other autoantibodies and genetic risk markers in children with newly diagnosed IDDM. // J.Clin.Endocrinol.Metab.-1996-Vol.81-P.2455-2459.

151. Sachs J.A., Cudworth A.G., Jaraquemada D. Type I diabetes and HLA-D locus //Diabetologia.-1980.- Vol.18.- P. 41- 43.

152. Saviliahti E., Saukkonen T.T., Virtala E.T.,et.L\. Childhood diabetes in Finland Study Group (1993) increased levels of cows milk and b-lactoglobulin antibodies in young children with newly diagnosed IDDM. // Diabetes Care -1993-Vol.l6-P.984-989.

153. Schats D., Krischer J., Waserfall C. et.al. ICA, IAA, GAD65A.,and IA-2 to screen for IDDM in schoolchidren and unaffected relatives.// Diabetes -1996

154. Scott F.W., Marliss E.B. Conference summary : Diet as an enviromental factor in development of insulin-dependent diabetes mellitus.// Can.J.Physiol Pharmacol. -1991-Vol.69-P.311-319.

155. Scott R., Willis J., Brown L. et.al. Antibodies to glutamic acid decarboxylase (GAD) predict insulin-deficiency in adult onset diabetes mellitus.//Diabetes-1993-Vol.42(Suppl. 1 ),220A.

156. Segall M. HLA and genetic of IDDM. Holism vs.reductionism.// Diabetes 1987-Vol.-37-Р. 1005-1008.

157. Sheehy M.J. HLA and insulin-dependent diabetes: a protective perspective // Diabetes.-1991.-Vol.41.- P.123.

158. Sheehy M.J., Scharf S.J., Rowe J.R., Neme de Gimenez M.H., Meske L.M., Erlich H.A., Nepom B.S. A diabetes-susceptible haplotype is best defined by a combination of HLA-DR and -DQ alleles // J. Clin. Invest.- 1989.- Vol.83.-P.830- 835.

159. Singal D.P., Blajchman M.A. Histocompatibility (HLA) antigens, lymphocytotoxic antibodies and tissue-specific antibodies in patients with diabetes mellitus // Diabetes.-1973.- Vol.22.- P. 429- 432.

160. Spies Т., Bresnahan M., Bahram S., Arnold D., Blanck G., Mellins E., Pious D., DeMars R. A gene in the human major histocompatibility complex class II region controlling the class I antigen presentation pathway // Nature.-1990.-Vol.348.- P.744.

161. Spies Т., DeMars R. Restored expression of major histocompatibility class I molecules by gene transfer of a putative peptide transporter // Nature.- 1991.-Vol.351.-P.323.

162. Srikanta S., Ricker A.T., MeCulloch D.K., Soeldner J.S., Eisenbarth G.S., Palmer J.P. Autoimmunity to insulin, beta-cell dysfunction and development of insulin-dependent diabetes mellitus.// Diabetes-1986-Vol. 35-P. 139-42.

163. Steiner D.F., Bell G.I., Hammer R.F. Cellular and molecular biology of the b cell: an overview // Perspectives on the Molecular Biology and Immunology of the Pancreatic beta cell.- 1986. P. 19 - 35.

164. Svejgaard A., Platz P., Ryder L. HLA and disease 1982: a survey // Immunol.Rev.- 1983.- Vol.70.- P.193- 198.

165. Szopa T.M., Titchener P.A., Portwood N.D.,Taylor K.W. Diabetes mellitus due to viruses some recent developments.// Diabetologia-1993-Vol.36-P.687-695.

166. Tait В. MHC from serology to sequence // Today's Life Sci.- 1990.- P.30-40.

167. Thivolet C., Beaufrere В., Geburher L., Chatelain P., Orgiazzi J., Francois R. Autoantibodies and genetic factors assosiated with the development of IDDM in ferst degree relatives of diabetic patients.// Diabetologia.-1991-Vol.34-P. 186191.

168. Thivolet C., Beaufrere В., Betuel H. et.al. Islet cell and insulin antibodies in subjects at high risk for development of IDDM in first degree relatives of diabetic patients.// Diabetologia.-1991 -Vol.34-P. 186-191.

169. Thivolet C.H., Tappaz M., Durand A. et.at. GAD autoantibodies are additional predictive markers of type 1 (insulin dependent) diabetes mellitus in high risk individuals .// Diabetologia.- 1992.-Vol.35-P.570-576.

170. Thomsen M., Platz P., Anderson O.O., Christy M., Lyngsfe J., Nerup J., Rasmussen K., Ryder L.P., Staub-Nielsen L., Svejgaard A. MLC typing in juvenile diabetes mellitus and idiopathic Addison's disease // Transplant. Rev. -1975.- Vol. 22.-P. 125 147.

171. Thomson G. HLA DR antigens and susceptibility to insulin-dependent diabetes mellitus // Am. J. Hum. Genet.- 1984.- Vol. 36.- P.1309- 1317.

172. Thorsby E., Ronningen K.S. Particular HLA-DQ Molecules Play a Dominant Role in Determining Susceptibility or Resistance to Type-1 (Insulin-Dependent) Diabetes-Mellitus // Diabetologia.-1993,- Vol.36.- P. 371- 377.

173. Tillil H., Kobberling J. Age-corrected empirical genetic risk estimates for first-degree relatives of IDDM patients.// Diabetes- 1987-Vol.36-P.93-99.

174. Tiwari J.L., Terasaki P.I. The data and statistical analysis // In: Tiwari L.T., Terasaki P.I.(eds) HLA and disease associations. Springer, Berlin, Heidelberg, Tokyo, New York.-1985,- P. 185- 210.

175. Todd J.A. Genetic control of autoimmunity in IDDM.// Immuno 1.Today.-1990-Vol.l l.-P.122-128.

176. Todd J.A., Farall M. Panning for gold : genome -wide scanning for linkage in tipe 1 diabetes.//Hum.Mol.Genet.-1996-N.5-P. 1443-1448.

177. Trowsdale J., Hanson I., Mockridge I., Beck S., Townsend A., Kelly A. Sequences encoded in the class II region of the MHC related to the "ABC" super family of transporters // Nature .- 1991.- Vol. 348.- P.741- 744.

178. Trowsdale J., Ragoussis J., Campbell R.D. Map of the Human Major Histocompatibility Complex // Immunol.Today.- 1991.- Vol.12.- P.443- 446.

179. Trowsdale J. Genetics and polymorphism: class II antigens // Br.Med.Bull.-. 1987.-Vol.43.-P.15-36.

180. Tuomi Т., Groop L.C.,Zimmer P.Z. et.al. Antibodies to GAD reveal latent autoimmunne diabetes mellitus in adults with a non insulin-dependent onset of di disease.//Diabetes-1993-Vol.42-P.359-362.

181. Tuomilehtowolf E., Tuomilehto J., Hitman G.A., Akerblom H.K. DQAl and DQBl Heterodimers in Insulin-Dependent Diabetes Mellitus A Genetic-Epidemiological Study in Finland // Ann. Med.- 1992.- Vol.24.- P.533- 538.

182. Turner R., Stratton I., Zimmet P. et.al. Autoimmune diabetes in patients with NIDDM assessment by ICA and anty-GAD and the associated phenotypes.// Diabetologia-1995-Vol.38(Suppl)-A78.

183. Vahasalo P., Miettinen A., Kulmala P et al.// GAD antibodies are associated with thyroid antibodies in children with IDDM and in their siblings.// Diabetologia 40Suppl.l.: A77(Abstract).

184. Verge C.F., Gianani R. et.al. Prediction of IDDM in first degree relatives using a combination of antibodies against defined autoantigens (insulin, GAD 65and ICA 512 ).// Pediatr.Pes.-1995-Vol.37-l 10 A.

185. Verge C.F., Gianani R., Kawasaki E. et.al. Prediction of type 1 diabetes in first-degree relatives using a combination of insulin, GAD, and ICA512/IA-2 autoantibodies.// Diabetes -1996-Vol.45.-P. 926-933.

186. Walker R., Cooke A., Bone A.J. et.al. Induction of class II MHC antigens in vitro on pancreatic beta cells isolated from BB/E rats // Diabetologia.- 1986.-Vol. 29.- P.749 751.

187. WHO Study Group, Diabetes Mellitus Technical report series 727, Geneva: World Health Orgamisation, 1985.

188. Yoon J.W. The role of viruses and enveromental factors in the induction of diabetes .// Curr.Top.Microbiol.Immunol.-1990-Vol. 164-P.95-124.

189. Ziegler A.G., Ziegler R., Vardi P., Eisenbarth G.S. Life-table analasis of progression to diabetes of anti-insulin autoantibody-positive relatives of individuals with type 1 diabetes .//Diabetes.-1989-Vol.38-P. 1320-1325.

190. Ziegler A.G., Standi E., Albert E., Meehnert H. HLA- associated insulin autoantibody formation in newly diagnosed type I diabetic patients.// Diabetes 1991 -Vol.40-P. 1146-1149.

191. Zimmet P. Classifying diabetes mellitus. //Glucoscope.-1996-N.3-P.4-23.

192. Zimmet P., Harris M.I. Classification of diabetes mellitus and other categories of glucose intolerance. //International textbook of diabetes mellitus.Wiley-1992-P.3-18.

193. Zimmet P.Z., Tuomi Т., Masckay I.R. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults (LADA) the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnoses and prediction of insulin dependency.// Diabetic Med.-1994-Vol. 11-P.299-302.