Иммунодиагностика различных проявлений туберкулезной инфекции у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.16, кандидат наук Ахмерова, Татьяна Ефимовна

• Ахмерова, Татьяна Ефимовна
• кандидат наук
• 2014

Оглавление диссертации кандидат наук Ахмерова, Татьяна Ефимовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

СТАТИСТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЕ ДАННЫЕ ПО РАННЕМУ: ВЫЯВЛЕНИЮ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

1.1. Особенности туберкулеза у детей и подростков на современном этапе

1.2. Особенности туберкулинодиагностики по пробе Манту 2ТЕ в современных условиях

1.3. Диаскинтест@в диагностике туберкулезной инфекции

ГЛАВА 2. ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ ПАЦИЕНТОВ И ПРИМЕНЯЕМЫЕ МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика обследованных групп пациентов

2.2. Общеклинические методы

2.3. Лабораторные методы

2.4. Кожные аллергологические пробы в ранней диагностике туберкулеза

2.5. Иммунологические методы исследования сыворотки крови

2.6. Методы обработки полученных результатов

ГЛАВА 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ

3.1. Характеристика группы с впервые выявленными клиническими формами туберулеза

3.2. Характеристика больных туберкулезом детей, выделяющих микобактерий туберкулеза

3.3. Характеристика группы детей с конверсией туберкулиновых проб

3.4. Факторы риска развития туберкулезной инфекции

3.5. Клинический пример

3.6. Иммунологические исследования в изучаемых группах

3.6.1. Особенности системы общего иммунитета и стимулированной продукции ПЧЧ-у в группе здоровых детей

3.6.2. Особенности системы общего иммунитета и стимулированной продукции 1КЫ-у у детей с локальными формами туберкулеза

3.6.3. Особенности системы общего иммунитета и стимулированной продукции ШМ-у у детей с конверсией туберкулиновых проб

3.6.4. Сравнительный анализ иммунологических показателей по

группам

3.6.5. Особенности субпопуляционной структуры и стимулированной продукции ШМ-у у детей с отрицательными и положительными результатами с

препаратом Диаскинтест®

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ

АЛГОРИТМ ДИАГНОСТИКИ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И ОБОЗНАЧЕНИЙ

Абс. - абсолютное количество пациентов

БЦЖ (BCG) - вакцинный штамм микобактерии туберкулеза

ДСТ - Диаскинтест® (Diaskintest (DST))

ЛФТ - локальные формы туберкулеза

МБТ - микобактерии туберкулеза

МЛУ - множественная лекарственная устойчивость

КТ - компьютерная томография

ПМ - проба Манту;

PPD - Purified protein derivative (очищенный белковый дериват)

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

Thl -Т-хелперы 1-го типа

Th2 - Т-хелперы 2-го типа

ТЕ - туберкулиновые единицы

ФГА - фитогемагглютинин

ФИТЦ - флюороизоцианат

IgE - иммуноглобулин Е общий

IFN-y - гамма - интерферон

IFN-y(flCT) - выброс гамма - интерферона в тест - системе с Диаскинтест® in vitro

у IFN-y(OrA) - выброс гамма - интерферона в тест - системе с ФГА in vitro ТВГЛУ - туберкулез внутригрудных лимфатических узлов

СТАТИСТИЧЕСКИЕ ПОКАЗАТЕЛИ

s — выборочная стандартная ошибка X min - выборочный минимум X шах- выборочный максимум Х- среднее арифметическое значение

е - экспонента (показательная функция с основанием натурального логарифма, е=2,7182)

i - количество переменных в модели;

OR - (Odds Ratio)

ОШ — отношения шансов

S - среднеквадратичное отклонение

S.D. -Standard deviation (стандартное отклонение)

S.E.( aj Standard error (стандартная ошибка)

Se - чувствительность (Sensitivity)

Sp - специфичность (Specificity)

ß - регрессионный коэффициент

Т - критерий Стьюдента

Д.И. — доверительный интервал

К - коэффициент корреляции по Стьюденту

р - уровень достоверности

М -медиана

М -мода

R - коэффициент корреляции по Спирману

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунодиагностика различных проявлений туберкулезной инфекции у детей»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Заболеваемость туберкулезом в России среди детей, возросшая в 90-х годах прошлого столетия, продолжает оставаться напряженной и составляет около 20 на 100 тыс. детского населения (Аксенова В.А., 2011; Шилова М.В., 2012г). Одним из основных диагностических критериев туберкулеза у детей, по-прежнему, остается инфекционный характер туберкулиновой чувствительности по пробе Манту 2ТЕ.

В последние годы были выполнены исследования по выделению антигенов Mycobacterium tuberculosis, которые отсутствовали в вакцинном штамме Mycobacterium bovis BCG. Этими антигенами оказались ESAT-6 и CFP-10. С учётом этих данных, в России был разработан препарат Диаскинтест® (Diaskintest (DST), который представляет рекомбинантный белок CFP-10 -ESAT-6, продуцируемый Escherichia coli BL21 (DE3)/pCFP - ES AT. В настоящее время используется термин - аллерген туберкулезный рекомбинантный в стандартном разведении. Предназначен для внутрикожного применения в дозе 0,2 мкг в 0,1 мл для выявления гиперчувствительности замедленного типа в результате инфицирования Mycobacterium tuberculosis. Диаскинтест® при внутрикожном введении вызывает специфическую кожную реакцию, как проявление гиперчувствительности замедленного типа. У лиц с вакцинальной аллергией реакция на препарат отсутствует (Аксенова В.А., Овсянкина Е.С., 2010г., 2013г.).

Сравнительная характеристика результатов пробы с препаратом Диаскинтест® с ранее известными туберкулиновыми пробами у детей с туберкулезной инфекцией находится в стадии изучения. Эта тема является актуальной в настоящее время. Особую проблему сооставляют данные о наличии отрицательного результата Диаскинтест® при активном туберкулезе.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики различных форм туберкулезной инфекции у детей с учетом результатов кожных туберкулиновых тестов и особенностей реагирования иммунной системы.

Задачи исследования

Изучить клинические формы туберкулеза у детей, поступивших на стационарное лечение и результаты туберкулиновой чувствительности по пробе Манту 2 ТЕ и пробе Диаскинтест Определить корреляционную связь проб Манту 2 ТЕ и Диаскинтест® при диагностике туберкулезной инфекции у детей.

Изучить противотуберкулезную активность иммунной системы и уровень стимулированной продукции №N-7 в системе противотуберкулезного иммунитета у детей с впервые выявленной туберкулезной инфекцией и ее значение для прогноза заболевания.

Выявить особенности реагирования иммунной системы при различных формах и фазах туберкулезной инфекции у детей, а также у детей с отрицательным результатом на пробу с препаратом Диаскинтест®.

Научная новизна исследования

Иммунодиагностика туберкулезной инфекции у детей выявила особенности реагирования как кожных проб Манту 2 ТЕ и с препаратом Диаскинтест так и иммунологических показателей сыворотки крови СБ4+ СБ16+ - лимфоцитов, 1§Е и уровень сывороточного ПЧЧ-у. Выявлена корреляционная связь всех изучаемых показателей, как при локальных формах туберкулеза, так и при конверсии туберкулиновых проб.

Впервые, при диагностике туберкулеза у детей, изучен уровень стимулированной продукции IFN-y в тест - системе с препаратом Диаскинтест ® in vitro и определена его роль в иммунодиагностике туберкулезной инфекции.

Определены значения иммунологических показателей CD4+ -, CD16+ -лимфоцитов, IgE в периферической крови и уровень продукции стимулированного IFN-y в тест - системе с ФГА и с препаратом Диаскинтест in vitro, позволяющие прогнозировать развитие туберкулезной инфекции у детей.

Выявлены особенности реагирования иммунной системы у детей с отрицательным результатом Диаскинтест® при локальных формах туберкулеза и с конверсией туберкулиновых проб. Для детей, с подозрением на туберкулезную инфекцию, но с отрицательным результатом пробы с препаратом Диаскинтест®, разработан алгоритм диагностики.

Практическая значимость работы

Полученные результаты могут быть использованы в практической работе врачей фтизиатров и врачей общей практики при проведении ранней диагностики туберкулеза у детей.

В случае выявления «виража» туберкулиновой пробы Манту 2ТЕ, наличия факторов риска по туберкулезу (контакт, ВИЧ-инфекция, неэффективная вакцинация и др.), но, при этом, отрицательной реакции на Диаскинтест®, рекомендовано дообследование на состояние противотуберкулезного иммунитета.

Предлагаемый комплекс методов дополнительного лабораторного обследования, включающий определение уровней CD4+ -, CD16+ - лимфоцитов,

IgE в периферической крови и уровень продукции стимулированного IFN-y в

®

тест - системе как с ФГА, так и с препаратом Диаскинтест in vitro,

предоставляет возможность не только повысить качество диагностики туберкулезной инфекции, но и оценить состояние противотуберкулезной активности иммунитета.

Положения, выносимые на защиту

У детей, впервые поступивших на стационарное лечение в противотуберкулезное отделение, выявляются локальные формы, как первичного, так и вторичного генеза. При оценке туберкулиновых проб установлена прямая корреляционная связь пробы Манту 2ТЕ и Диаскинтест®.

Комплекс методов дополнительного лабораторного обследования, включающий определение уровня CD4+ -, CD16+ - лимфоцитов, IgE в периферической крови и уровень продукции стимулированного IFN-y в тест -системе с препаратом Диаскинтест ® in vitro, предоставит возможность оценить противотуберкулезную активность иммунной системы у детей и прогноз развития туберкулезной инфекции.

Дети с различными проявлениями туберкулезной инфекции, как при локальных формах туберкулеза, так и при конверсии пробы Манту 2 ТЕ, в равной степени могут иметь отрицательный результат на препарат Диаскинтест®, связанный с особенностями реагирования иммунной системы.

Апробация работы

По теме проведенных исследований опубликована 21 научная работа, в том числе 4 в журналах, рекомендованных для опубликования ВАК, 2 патента. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на 9 съезде фтизиатров России (1-3 июня 2011г.), на аспирантских чтениях Поволжья, (2012г.), на межрегиональной научно-практической конференции с международным участием, посвященной 130-летию доклада Р.Коха о

возбудителе туберкулеза, Тверь, (2012г.), на 1 съезде ассоциации фтизиатров (Санкт-Петербург, 2012г.), на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием по актуальным вопросам профилактики, диагностики и лечения туберкулеза у детей и подростков, (Москва, 28-29 марта 2013г.), Национальном конгрессе по заболеваниям легких (Казань, 2013г.), докладывались на научно - практических конференциях в Самарской области (2011г., 2012г., 2013г.).

Внедрение результатов в практику

Материалы исследования и вытекающие из них рекомендации по вопросам диагностики туберкулезной инфекции применяются в ГБУЗ «СОКПТД» г. Самара, ГБУЗ «ТГПТД» г. Тольятти. Результаты исследования применяются на лекциях для студентов, врачей, на практических занятиях для студентов педиатрического факультета Самарского государственного медицинского университета.

Объем и структура работы

Диссертационная работа представлена на 129 страницах, содержит 32 таблицы, 7 рисунков, в том числе алгоритм, 1 клинический пример. Структура работы включает введение, обзор литературы, главу по характеристике пациентов в изучаемых группах и применяемых методов исследования, собственных результатов, представленных в 6 разделах, обсуждения полученных результатов, алгоритма диагностики, выводов и практических рекомендаций. В списке литературы представлены 190 источников, в том числе 121 из которых отечественных авторов.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЕ ДАННЫЕ ПО РАННЕМУ ВЫЯВЛЕНИЮ ТУБЕРКУЛЕЗА У ДЕТЕЙ И ПОДРОСТКОВ

1.1. Особенности туберкулеза у детей и подростков на современном этапе

Проблема туберкулеза у детей в 21 веке отличается от подобных проблем в предыдущие годы и требует пересмотра общепринятых мероприятий, как в общей педиатрической службе, так и у фтизиатров. Важен дифференцированный подход в работе фтизиопедиатрической и общей лечебной служб в вопросах профилактики и раннего выявления заболевания (Аксенова В.А., Клевно Н.И., Сокольская Е.А., Кавтарашвили С.М., 2011)

Среди детей и подростков высокая заболеваемость отмечена в возрасте 14-17 лет с превалированием инфильтративного туберкулеза (51,4%). Отмечается рост МЛУ ТБ среди детей и подростков: устойчивость отмечается к изониазиду 41,4%, рифампицину 41,4%, рифабутину 6,9%, стрептомицину 31%, ПАСК 13,8% (Будрицкий A.M., Правада Н.С., Кучко И.В., Серегина В.А., 2011).

В последнее десятилетие у детей раннего возраста в 2,5 раза чаще диагностируются распространенные формы туберкулеза. У источника заражения ребенка чаще отмечается бактериовыделение с наличием лекарственной устойчивости, увеличилось количество очагов с множественной заболеваемостью туберкулезом. Это обусловливает важность качества обследования на туберкулез окружения ребенка (Александрова E.H., Морозова Т.Н., 2011).

Заболевание у каждого третьего ребенка выявлено при проведении туберкулинодиагносгики, у каждого пятого - при обращении за медицинской помощью в лечебные учреждения, в связи с этим важна настороженность педиатров в плане обследования детей на туберкулез. Негативные сдвиги в клинических, морфологических проявлениях туберкулеза у детей раннего

возраста сказываются на его исходах, крайне редко наблюдается полное рассасывание имеющихся изменений (Белова Е.В., Стаханов В.А., 2011, Мордык A.B., Цыганкова Е.А., 2011)

В последние десять лет, по сравнению с десятилетним периодом (19851994 гг.), в туберкулезе органов дыхания у больных детей произошел ряд негативных изменений. Туберкулезный процесс наиболее неблагоприятно протекает у детей раннего и пубертатного возраста (Мордык A.B., Плеханова М.А., 2011,2012).

У детей старшего школьного возраста и подростков у 56,9% пациентов наблюдается вторичный туберкулез органов дыхания, преобладает инфильтративный туберкулез легких - 28,4% - 30,6%. Деструкция легочной ткани отмечается у 29,4%, бактериовыделение - в 24,9%, в 2,5 раза чаще бывает осложненное течение туберкулеза (Сиренко И.А., Шматько С.А., 2004).

Распространенность изменений с деструкцией в легких и бактериовыделением увеличивается с возрастом (Белобородова Н.Г., Чугаев Ю.П., 2003). Традиционно часто встречаемой формой туберкулёза остаётся инфильтративная. В 2010 году среди впервые выявленных подростков зарегистрированы первичные формы туберкулёза (8,3%), удельный вес инфильтративной формы снизился до 50%, очаговая форма выявлена в 25% случаев, туберкулезный плеврит в 5,5%, диссеминированный туберкулёз в 5,5%, генерализованный в 2,8% (Шурыгин А. А., Рейхардт В.В., Бармина H.A., Новикова Е.Г., 2011).

Тесное общение в условиях мегаполиса привело к повышению роли родственных, территориальных и новых видов контактов в виде социальных связей семьи в заболевании детей туберкулезом. Проведение адекватных профилактических мероприятий снижает риск заболевания распространенными и осложненными формами туберкулеза, что определяет необходимость

выявления и применения активной профилактики при всех видах контактов детей с больными туберкулезом взрослыми (Беликова Е.В., Челнокова О.Г., Кибрик Б.С., 2011)

В Самаре показатель заболеваемости детей туберкулёзом к началу 90х годов 20 века вырос до 17 на 100 тысяч к началу 21 века (Бородулин Б.Е., Барышникова JI.A., Бородулина Е. А., 2011).

Причинами ухудшения эпидемиологической ситуации явились: снижение уровня жизни, неполноценное питание; рост алкоголизма, наркомании; миграция населения (заболеваемость среди беженцев 700 на 100 000 населения); высокая заболеваемость в очагах (Овсянкина Е.С. с соавт, 2011, Шилова М.В., 2010).

Впервые заболевшие туберкулезом дети в 60 - 70% из социально незащищенных семей. Удельный вес бактериовыделителей по Московскому региону среди детей достигает 18,5%; подростков 72,7%, с распадом легочной ткани подростки до 72,7%, генерализованные формы увеличились до 11,1% (Овсянкина Е.С., 2007).

Туберкулез у детей характеризуется наличием преимущественно (71%) классических форм первичного туберкулеза, преобладают формы с поражением внутригрудных лимфатических узлов, который может осложняться лимфогенной диссеминацией, менингоэнцефалитом, отмечаются сочетания с поражением позвонков. Существенно изменилась структура кинических форм заболевания. У детей к 2006-2008 гг. отмечается уменьшение выявления вторичных форм туберкулеза легких по сравнению с периодом 2000-2002 гг.. Частота выявления туберкулеза внеторакальных локализаций с 1994-1996 гг. по 2000-2002 гг. в детском возрасте уменьшилась с 15,8% до 6,8% (р<0,05), далее к 2006-2008 гг. - увеличилась до 13,9% (р<0,05). Частота внеторакальных

локализаций туберкулеза у подростков в течение изучаемого периода уменьшилась в 5 раз с 10,1% до 1,9% (р<0,001) (Барышникова JI.A., 2011).

Анализ структуры клинических форм туберкулеза у детей в 2010 г. выявил увеличение числа больных туберкулезом периферических лимфатических узлов - на 12,8%, снижение в структуре заболеваемости процента больных с туберкулезом нервной системы с 16% до 8% и милиарного туберкулеза - с 6,6% до 1,1% (Белогорцева О.И., Недоспасов О.П., Тарасенко Е.Р., Симоненкова Н.В., Сиваченко O.E., Хижняк Т.А., 2011).

Специфическими факторами риска заболевания туберкулезом являются: контакт с больным туберкулезом, неэффективная вакцинация БЦЖ. Неспецифическими факторами риска считают социальную дезадаптацию, сопутствующие заболевания, возраст (Белова Е.В., Стаханов В.А., 2011, Бородулин Б.Е., Бородулина Е.А., 2011).

В условиях эпидемии туберкулеза ведущей причиной высокого уровня заболеваемости детей туберкулезом следует считать не учитываемый контакт со взрослыми больными активным туберкулезом. Такие контакты имели место в семье до выявления источников заражения, а еще чаще - вне семьи как с выявленными ранее, так и с невыявленными больными.

Неудовлетворительные материально-бытовые условия и некачественное проведение прививок БЦЖ, имели второстепенное значение. Преобладание малых форм ТВГЛУ, сравнительно небольшая доля детей с осложненными и генерализованными формами, туберкулезным менингитом дают основание предположить, что высокий уровень заболеваемости в значительной степени объясняется улучшением диагностики туберкулеза с внедрением компьютерной томографии (Копылова И.Ф., Ефимова И.В., Кузьмич H.A., 2011)

Заболеваемость детей из очагов туберкулеза может быть значительно выше, до 23 раз (Губкина М.Ф., Кривошеева Ж.И., 2003; Михайлова C.B., 2007;

Мотанова JI.H., Русских Н.Ю., Кузнецов Е.А., 2007; Клочкова Л.В., 2011). У детей из контактов с больным туберкулезом диагностируются тяжелые и осложненные формы туберкулеза, свидетельствующие об эпидемиологической опасности контакта с бактериовыделителем (47,1%), но также и с больным, без установленного бактериовыделения (15,6%) и с неизвестным источником заражения (27,3%) (Овсянкина Е.С., Кобулашвили М.Г., 2007; Simona М., 2003; Plan Kim Thang, 2002). При впервые выявленном туберкулезе в фазе обратного развития, в 37,8% случаев выявлен контакт с бактериовыделителем, в 16,2% с больными, имеющими отрицательный анализ на МБТ, в 39,2% источник заражения не удалось установить (Клочкова Л.В., 2011).

За пять лет наблюдения 2006-2010 заболеваемость из очагов инфекции в Саратове составила в среднем 609 на 100 тыс. контактно-подросткового населения. В структуре форм преобладает туберкулез внутригрудных лимфатических узлов (50%). У подростков чаще вторичные формы, на первом месте инфильтративный туберкулез (40%). Все заболевшие из очагов инфекции были выявлены при профилактическом обследовании. Из них 32% проживали в очагах наибольшего риска. В 15% имели контакт с больными, выделяющими лекарственно-устойчивые штаммы. Некачественное проведение превентивной химиотерапии имело место у 33%. 48,2% из семей мингрантов и переселенцев, в том числе неблагополучных по туберкулезу территорий. У 80% были нарушения в акушерском анамнезе матери, 86% имели патологию в постнатальном периоде новорожденности. Нарушение в физическом развитии у 37% детей. Патология ЦНС 63%. Совокупность факторов риска отрицательно влияет на состояние механизмов защиты у детей и подростков, имеющих контакт с больным туберкулезом (Волчкова И.Л., Панкратова Л.Э., Чхеттия Н.М., Олейник Л.О. 2011) .

Высокий уровень заболеваемости детей из групп риска во многом обусловлен отсутствием объективных критериев активности туберкулезного процесса, прежде всего «малых форм». Существует большой риск гипер- и гиподиагностики «малых форм» ТВГЛУ по данным традиционно рентгенотомографического исследования (от 40 до 70%) при отсутствии или скудности клиники (Губкина М.Ф., Овсянкина Е.С., Ершова Н.Г., Хохлова Ю.Ю., Ерохин В.В. 2011).

Можно отметить, что существует множество факторов, влияющих на проявление туберкулезной инфекции.

1.2. Особенности туберкулинодиагностики по пробе Манту 2 ТЕ в современных условиях

Несмотря на то, что с момента открытия М. Tuberculosis прошло более 100 лет, в ряде стран основным методом для первичного массового скрининга населения для выявления туберкулеза продолжает оставаться достаточно старый, по современным меркам, кожный туберкулиновый тест (Пальцев М.А., 2010).

Создание эффективного и специфичного препарата для диагностики туберкулеза берет начало с работ Р. Коха (Koch Н.Р., 1891), который в 1891г. выделил компоненты М. Tuberculosis из концентрированной культуральной жидкости. Вскоре обнаружилось, что подкожное введение больным туберкулезом экстракта М. Tuberculosis вызывает кожную реакцию. В 1932 г. Seibert F.B., получил очищенный туберкулин - PPD. В 1941г была утверждена серия ППД-С как международный стандарт очищенного туберкулина, ВОЗ совместно с ЮНИСЕФ организовали производство очищенного туберкулина (серия RT23) для широкого применения. Главным недостатком очищенного туберкулина является недостаточная специфичность из-за содержания в нем

белков, встречающихся у микобактерий различных видов. В России применяется сухой очищенный туберкулин, полученный в 1939г. М.А. Линниковой - туберкулин ППД-Л.

Внутрикожная проба Манту продолжает оставаться одним из наиболее распространенных методов диагностики туберкулеза в мире при массовых эпидемиологических обследованиях населения на туберкулез. В настоящее время для проведения массовой туберкулинодиагностики используется единая внутрикожная туберкулиновая проба Манту 2 ТЕ в стандартном разведении для внутрикожного применения (приказ № 109 Минздрава РФ, Митинская Л.А., 1998).

Массовая туберкулинодиагностика с применением внутрикожного туберкулинового теста Манту с 2ТЕ в современных условиях сохраняет свою актуальность как метод, позволяющий выявить группы риска по заболеванию туберкулезом среди детей. У детей младшей возрастной группы об инфицированности детей МБТ убедительно свидетельствуют только гиперергические реакции на туберкулин. Наиболее информатиным внутрикожный тест Манту является в возрасте 7-11 лет и 12-14 лет. По данным обследования у фтизиатра стабильно высокий показатель виража отмечается с 11 лет, с 12 лет увеличивается доля гиперергических и нарастающих реакций на туберкулин, отмечается значительная доля детей, инфицированных микобактериями туберкулеза более 2-лет (Зубова Е.Д., Мотанова Л.Н, 2011). Вторая половина XX в. ознаменовалась интенсивным развитием аллергологии, генетики, генной инженерии, молекулярной биологии, иммунологии, что позволило установить свойства туберкулина и расшифровать механизм реакции Манту.

Поскольку туберкулин представляет собой суммарный экстракт антигенов М. Tuberculosis, это предопределяет низкий уровень специфичности реакции

Манту. За счет комплекса общих микобактериальных антигенов, присутствующих в туберкулине, положительная реакция Манту не выявляет различий между активно размножающейся и латентной формами заболевания (бессимптомное носительство). На результат реакции могут влиять аллергические проявления, кожные заболевания, перенесенные инфекции, индивидуальные особенности чувствительности кожи, что затрудняет интерпретацию результатов (Киселев В.И. и др. 2008, Лебедева JI.B., Грачева С. Г., 2007, Andersen Р. Münk М.Е., 2000).

Для России, где проводится поголовная БЦЖ вакцинация новорожденных, применение кожного туберкулинового теста при массовых эпидемиологических обследованиях продолжает оставаться системообразующим методом контроля за распространением туберкулеза.

Со временем накапливалось все больше данных о низкой информативности реакции Манту (Steenhuis Т.J., van Aalderen W.M., Bloksma N., 2008). Существующая туберкулинодиагностика ограничена в своих возможностях, поскольку:

1) обладает низкой специфичностью у вакцинированных детей - с ее помощью нельзя отличить поствакцинальную от инфекционной аллергии, причем поствакцинальная аллергия сохраняется после прививки в течение 10 лет и более (Лебедева Л.В., Грачева С.Г., 2007).

2) нельзя отличить активную туберкулезную инфекцию от перенесенного в прошлом инфицирования или локального туберкулезного процесса (Lee Elsie, Holzman Robert S, 2002).

3) обладает низкой чувствительностью при активном туберкулезе - до 1550% отрицательных реакций (Fiallbrant H., 2008).

В последние годы стало очевидно, что проявление поствакцинальной и (или) неспецифической аллергии вносят значительную неопределенность в

процесс диагностики туберкулезной инфекции посредством кожного туберкулинового теста. Основной причиной этого является препарат для постановки реакции - туберкулин, который содержит полный набор микобактериальных антигенов, которые вызывают аллергические и ложноположительные реакции, прежде всего у БЦЖ - вакцинированных людей. При проведении пробы Манту с 2ТЕ, как метода раннего выявления туберкулеза формируется VI группа диспансерного учета у фтизиатра.

Туберкулиновые пробы являются иммунологическими реакциями повышенной чувствительности замедленного типа (Адо А.Д., 1978; Хаитов P.M., 2002; Comstock G., Livesay V., Woolpert S., 1999; Edwards A., 2003).

Для включения ответной реакции при туберкулёзе, пусковым является действие Т-хелпера. Дифференцировка Т-хелперов, в свою очередь, контролируется цитокинами. Ключевыми цитокинами для Thl ответа, являются ИЛ-2 и интерферон у. В результате Thl выполняют функции клеточного иммунитета, реализуемых специфическими макрофагами и цитотокических лимфоцитов. Th2 вырабатывают комплекс цитокинов, способствует выработке IgE и реализации других процессов проявления аллергических реакций; ИЛ-5 является фактором роста и дифференцировки эозинофилов и фактором роста В-клеток; среди широкого спектра эффектов ИЛ-6 - поддержка развития и пролиферации B-клеток и их потомков, образующих антитела. Th2 являются хелперами гуморального иммунного ответа. Между Thl и Th2 существуют отношения антагонизма. Перевес типа Th закрепляется, что и определяет форму иммунного ответа, преобладающую на данный момент (Хаитов P.M., 2002; Левашев Ю.Н., Репин Ю.М., 2006; Cantrell D., 1996; Romagnani S., 1997). Более характерен для тубинфицированных лиц Thl-профиль цитокинов (Левашев Ю.Н., Репин Ю.М., 2006).

В настоящее время часто возникают трудности интерпретации пробы Манту у детей и подростков (Herz U, Gerhold К, Gruber С, et al.,1998; Kimura M., Converse P.J., 1999).

Туберкулез y детей раннего возраста характеризуется в 36,8% гиперергической и в 26,4% выраженной реакцией по результатам пробы Манту. Выявляется туберкулезный контакт в 37,1% случаев при регистрации гиперергических реакций проб Манту с 2 ТЕ. В тоже время у больных туберкулезом подростков могут наблюдаются сомнительные пробы Манту с 2 ТЕ (Заховаева E.H., Овсянкина Е.С., Стахеева Л.Б., 2003).

Массовая туберкулинодиагностика формирует группы риска по заболеванию туберкулезом, из них дети с «виражом» туберкулиновых проб составляют 57-71% (Сиренко И.А., Подопригора Н.М., 2006). В настоящее время увеличилось число детей из семей мигрантов и беженцев (Овсянкина È.C., 2003).

Поиск специфических антигенов к М. Tuberculosis привел к развитию in vitro диагностики туберкулезной инфекции, основанной на антиген-стимулированной индукции гамма-интерферона (ИНФ-у) (Andersen Р. Münk М.Е., Pollock J.M., Doherty Т.М., 2000, Pai M., Riley L.W., Colford J.M., 2004). Различные методики определения выброса ИНФ-у (IGRA Interferon Gamma Release Assay) показали высокую селективность, но недостаточную специфичность метода в диагностики ТВ-инфекции (Pai M., Kalantri S., Dheda К., 2006). Кроме того, постановка IGRA требует сложного лабораторного оборудования и высококвалифицированного персонала. Указанные причины и высокая стоимость теста ограничили применение IGRA высокоразвитым странам. Этот тест был рекомендован к диагностическому применению только как дополнительный к туберкулиновой пробе (Mazurek G.H., Jereb J., Lobue P., 2005 Natinal Collaborating Center for Chronic Conditions, 2007).

1.3. Диаскинтест® в диагностике туберкулезной инфекции

Успехи современной медицины позволили синтезировать рекомбинантный белок ESAT6-CFP10 (Renshaw P.S., Panagiotidou P., WhelanA., 2002; Ravn P Waters W.R., Nonnecke B.J., Palmer M.V., 2004; Andersen P., Münk M.E., 2005). Низкая специфичность реакции Манту приводит к значительному перерасходу бюджетных средств, необходимых для проведения дополнительных исследований вследствие ложноположительных реакций, которые составляют от 40 до 60% (Киселев В.И., Северин Е.С., Перельман М.И., Пальцев М.А., 2005).

В последние годы, в соответствии с приказом Министерства здравоохранения РФ № 855 от 29.10.09 «О внесении изменения в приложение 4 к приказу Минздрава России от 21 марта 2003 г. №109», применяется Диаскинтест®, представляющий туберкулезный рекомбинантный белок. Белок продуцируется генетически модифицированной культурой Escherichia coli BL21(DE3)/pCFP-ESAT. Этот белок разведен в стерильном изотоническом фосфатном буферном растворе с консервантом (фенол). Он содержит два антигена, имеющиеся в вирулентных штаммах МБТ и отсутствующие в БЦЖ. Состав препарата: в одной дозе (0,1 мл) содержится 0,2 мкг белка рекомбинантного, натрия фосфорнокислого двузамещенного 2-водного, натрия хлорида, однозамещенного калия фосфорнокислого, полисорбата 80, фенола (0,25мг), воды для инъекций - до 0,1 мл (Литвинов В. И., Слогоцкая Л. В., Сельцовский П. П., 2009).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Ахмерова, Татьяна Ефимовна, 2014 год

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ЛИТЕРАТУРНЫХ ИСТОЧНИКОВ

1. Авдеева, Т.Г. Структура туберкулеза у подростков в регионе с неблагоприятной эпидемиологической ситуацией [Текст] / Т.Г. Авдеева, Е.Е. Рашкевич, Т.В. Микишева // Туберкулез и болезни легких .-2011. -№ 4.- С. 1516.

2. Азаматова, М.М. Актуальные проблемы противотуберкулезной помощи детям и подросткам в республике Башкортостан [Текст] / М.М. Азаматова, И.В. Титлова, Р.К. Ягафарова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб., 2011.- С. 324-325.

3. Айвазян, С.А. Прикладная статистика и основы эконометрики [Текст]: Учебник для вузов / С.А. Айвазян, B.C. Мхитарян. - М.: ЮНИТИ, 1998. -1022с.

4. Аксенова, В.А. Актуальные вопросы скрининга детей на туберкулез [Текст] / В.А.Аксенова и др.// Туберкулез и болезни легких.- 2013.- №3. - С.7-8.

5. Аксенова В.А., Значение пробы с диаскинтестом в комплексном обследовании детей в условиях соматического стационара [Текст] / В.А.Аксенова и др.// Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом».- СПб., 2011.- С. 327-328.

6. Аксенова В.А., Методы лабораторной диагностики латентной туберкулезной инфекции [Текст] / В.А. Аксенова, П.В. Сенчихин // КЛД. -2013. - №9. - С.53-54.

7. Аксенова В.А., Туберкулез у детей и подростков в России в 21 веке [Текст] / В.А.Аксенова и др.// Материалы Всероссийской научно-практической

конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом».- СПб., 2011.- С. 328-330.

8. Аксенова В.А., Эпидемическая ситуация по туберкулезу ' у детей и подростков в России [Текст] / В.А. Аксенова, Н.И. Клевно, Т.А. Севостьянова // Туберкулез и болезни легких. .-2011.- №4.- С.22.

9. Александрова, E.H. Группы риска по заболеванию туберкулезом среди детей и подростков [Текст] / E.H. Александрова, Т.П. Морозова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции. «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом».- СПб., 2011.- С. 330-331.

10. Александрова, E.H. Раннее выявление туберкулеза у детей [Текст] / E.H. Александрова и др. // Материалы VII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня».- М. - 2003. - С.147.

11. Александрова, E.H. Клинико-эпидемиологические аспекты туберкулеза у детей и подростков [Текст] / E.H. Александрова, Т.И. Морозова // Туберкулез и болезни легких.- 2011. - № 4. - С.25.

12. Барышникова, JI.A. Динамика туберкулеза у детей и подростков в Самарской области с 1991 по 2008 годы [Текст]/ JI.A. Барышникова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом».- СПб. -2011.- С. 331-332.

13. Барышникова, JI.A. Опыт внедрения пробы с Диаскинтестом в практику детской лечебной сети [Текст]/ JI.A. Барышникова и др. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб.-2011.- С. 333.

14. Барышникова, JI.A. Туберкулез у детей и подростков в Самарской области в динамике с 1991 по 2008г. [Текст]/ JI.A. Барышникова // Туберкулез и болезни легких .-2011. - №4. - С.50.

15. Бекетова, A.A. Сравнительная оценка результатов реакции Манту у дошкольников с латентной туберкулезной инфекцией и больных туберкулезом внутригрудных лимфатических узлов [Текст]/ A.A. Бекетова // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С.52.

16. Беликова, Е.В. Значение фактора контакта в заболевании детей туберкулезом в условиях мегаполиса в 2005-2011 гт. [Текст]/ Е.В.Беликова , О.Г. Челнокова, Б.С. Кибрик // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб. - 2011. - С. 334-335.

17. Белова, Е.В. Совершенствование комплексной диагностики туберкулезной инфекции у детей и подростков. [Текст]/ Е.В. Белова, В.А. Стаханов // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С. 52-53.

18. Богданова, Е.В. Сопутствующие заболевания при туберкулезе у детей раннего и школьного возраста [Текст]/ Е.В. Богданова, Ф.А. Батыров, O.K. Киселевич // Материалы XV национального конгресса по органам дыхания. -М., 2005.-С.158.

19. Богданова, Ю.В. Использование Диаскинтеста в диагностике туберкулеза у детей раннего возраста [Текст]/ Е.В. Богданова и др. // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С.57.

20. Бородулин, Б.Е Фтизиатрия [Текст]/ Б.Е. Бородулин, Е.А. Бородулина // - М.: Издательский центр «Академия», 2004.- 240 с.

21. Бочарова, И.В. Доклинические испытания специфической активности и специфичности рекомбинантного диагностического препарата «Диаскинтест» [Текст]/ И.В. Бочарова и др. // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С.68.

22. Будрицкий, A.M. Клиническое течение туберкулеза органов дыхания у детей и подростков [Текст]/ A.M. Будрицкий и др. // Материалы Всероссийской

конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб. - 2011. - С. 340-341.

23. Валиев, Р.Ш. Роль пробы с Диаскинтестом в тактике диспансерного наблюдения за детьми из группы риска по заболеванию туберкулезом [Текст]/ Р.Ш. Валиев и др. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб. - 2011. - С. 341-343.

24. Васильева, Н.В. Диаскинтест и проба Манту при верификации диагноза у пульмонологических больных [Текст]/ Н.В. Васильева и др. // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С. 23-25.

25. Васильева, Е.В. Сравнительная ценность квантиферонового теста, неоптерина и специфических противотуберкулезных антител для клинико-лабораторной диагностики туберкулеза легких [Текст]/ Е.В. Васильева и др. // Клиническая лабораторная диагностика.- 2013.- № 5, май.- С.21-26.

26. Васильева, Е.В. Комбинированное определение спонтанной и антигениндуцированной продукции цитокинов для дифференциальной диагностики активного туберкулеза легких и латентной туберкулезной инфекции [Текст]/ Е.В. Васильева и др. // Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии.- 2013.- № 4.- С.77-85.

27. Власенко, С.Н. Роль индивидуальной туберкулинодиагностики в формировании VI группы диспансерного учета [Текст]/ С.Н. Власенко, Л.Н. Мотанова // Проблемы туберкулеза. - 2005. - №1. - С. 33-35.

28. Власов, В.В. Введение в доказательную медицину [Текст] / В.В. Власов . -М.: Медиа Сфера, 2001.- 392с.

29. Возякова, Т.Р. Опыт применения Диаскинтеста у детей и подростков при различных вариантах туберкулезной инфекции в Чувашии [Текст] / Т.Р. Возякова и др. // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С.90.

30. Волчкова, И.Л. Анализ факторов риска, формирующих туберкулез у контактных детей и подростков [Текст] / И.Л. Волчкова и др. // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С.94.

31. Волчкова, И.Л. Заболеваемость контактных детей из очагов туберкулеза [Текст] / И.Л. Волчкова, Л.О. Олейник, И.А. Кармазова // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров « Туберкулез сегодня». - М., 2007. - С. 213.

32. Губкина, М.Ф. Основные факторы риска развития туберкулеза у детей и подростков [Текст] / М.Ф. Губкина, Е.С. Овсянкина // Проблемы туберкулеза. -2005.-№ 1.-С. 10-13.

33. Губкина, М.Ф. Новые технологии в диагностике туберкулеза у детей и подростков из групп риска [Текст] / М.Ф. Губкина и др. // Туберкулез и болезни легких.- 2011.-№4. - С.112.

34. Гурьева, О.И. Применение кожной пробы с Диаскинтестом для идентификации туберкулеза периферических лимфатических узлов у детей и подростков [Текст] / О.И. Гурьева, Н.М. Ощепкова // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С.113.

35. Гусева, Е.М. Туберкулиновая чувствительность у детей раннего и дошкольного возраста [Текст] / Е.М. Гусева и др. // Проблемы туберкулеза. -2001. -№ 1.-С. 15-17.

36. Долженко, E.H. Значение аллергена туберкулезного рекомбинантного (Диаскинтеста) в выявлении активного туберкулеза у детей [Текст] / E.H. Долженко // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 9. - С. 31-36.

37. Ефимова, И.В. Анализ источников инфекции у детей, заболевших туберкулезом [Текст]/ И.В. Ефимова, И.Ф. Копылова //Туберкулез и болезни легких. - 2013. С.32-34.

38. Захарова, A.B. Диаскин-тест в оценке активности туберкулеза у больных с сопутствующими психическими заболеваниями [Текст] / A.B. Захарова и др. // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С.151.

39. Золотова, Н.В. Особенности развития личности детей и подростков, больных туберкулезом органов дыхания [Текст] / Н.В. Золотова, A.A. Ахтямова, Н.В. Юхименко // Туберкулез и болезни легких. -2011.- №4.- С. 155.

40. Зоркальцева, Е.Ю. Факторы риска инфицирования и заболевания туберкулезом детей в Иркутской области [Текст] / Е.Ю. Зоркальцева // Материалы 2-ой Всероссийской конференции « Здоровый ребенок». - Чита, 2004.-№3.-С. 112-116.

41. Зубова, Е.Д. Анализ результатов массовой туберкулинодиагностики у детей в Приморском крае [Текст] / Е.Д. Зубова, JI.H. Мотанова // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С. 157.

42. Иконина, И.В. Изучение инфицированное™ туберкулезом детей в Воронежской области [Текст] / И.В. Иконина // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня». - М., 2007. - С. 217-219.

43. Иконина, И.В. Опыт применения диаскинтеста у детей и подростков из группы риска по туберкулезу в Воронежской области [Текст] / И.В. Иконина, О.В. Однолько, И.Н. Сковзгирд // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб., 2011.- С. 350-351.

44. Касимцева, О.В. Информативность Диаскинтеста в диагностике туберкулеза у детей [Текст]/ О.В. Касимцева, О.В. Демихова, H.JI. Карпина // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С.186.

45. Келасова, Н.В. Социальный статус подростков заболевших туберкулезом [Текст]/ Н.В. Келасова, В.А. Аксенова // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров « Туберкулез сегодня». - М., 2007. - С. 219.

46. Киселев, В.И. Новый кожный тест для диагностики туберкулёза на основе рекомбинантного белка ESAT-CFP [Текст]/ В.И. Киселев и др. // Молекулярная медицина. - 2008. - №4. - С. 4-6.

47. Клочкова, JI.B. Клинико-диагностические аспекты туберкулезной инфекции у детей из различных социальных и эпидемических групп [Текст]/ JI.B. Клочкова // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С. 194.

48. Кожная проба с препаратом «Диаскинтест» - новые возможности идентификации туберкулезной инфекции [Текст]/ Под ред. Академика РАН и РАМН М.А. Пальцева. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2011. - С.40-96.

49. Копылова, И.Ф. ^Анализ причин высокой заболеваемости туберкулезом детей в условиях его эпидемии [Текст]/ И.Ф. Копылова, И.В. Ефимова, H.A. Кузьмич // Туберкулез и болезни легких. - 2011. - №4. - С.206-207.

50. Корж Е. В., Трунова О. А., Дмитриенко Е. В. Состояние иммунной системы у больных деструктивным туберкулезом легких в период эпидемии // Украинский пульмонологический журнал.- 2004.- № 2.- С. 35-38.

51. Король, О.И. Современные аспекты туберкулезной инфекции у детей раннего возраста [Текст]/ О.И. Король и др.// Материалы VIII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня». - М., 2007. - С. 253-254.

52. Котельников, Г.П. Доказательная медицина, научно-обоснованная медицинская практика [Текст]/ Г.П. Котельников, A.C. Шпигель // М.: Медицинская группа «ГЕОТАР-Москва», 2012.-242с.

53. Кривохиж, В.Н. Влияние сопутствующей соматической патологии на развитие туберкулезной инфекции у детей из очагов туберкулеза [Текст]/ В.Н. Кривохиж, C.B. Михайлова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб., 2011. - С.354.

54. Кудрина, Л.Г. Особенности течения туберкулеза у детей раннего возраста [Текст]/ Л.Г. Кудрина и др. // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня». - М., 2007. - С. 256.

55. Лебедева, Л.В. Чувствительность к туберкулину и инфицированность микобактериями туберкулёза у детей [Текст]/ Л.В. Лебедева, С.Т. Грачева //Проблемы туберкулёза и болезней легких. - 2007. - №1. - С. 5-9.

56. Литвинов, В.И. Диаскинтест в диагностике туберкулезной инфекции [Текст]/ В.И. Литвинов, Л.В. Слогоцкая, П.П. Сельцовский // Научные труды к 85-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки, профессора М.М. Авербаха под ред. В.И. Литвинова.- М.: МНПЦБТ.- 2010.- С.26-39.

57. Литвинов, В.И. Иммунология туберкулеза: современное состояние проблемы [Текст]/ В.И. Литвинов и др. // Вестник Рос. АМН,- 1999.- № 7.- С.8-11.

58. Лозовская, М.Э, Диаскинтест и квантифероновый тест в диагностике туберкулезной инфекции у детей с хронической неспецифической патологией [Текст]/ М.Э. Лозовская и др.// Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб., 2011. - С. 355-357.

59. Лозовская, М.Э. Совершенствование диагностики туберкулеза у детей на основе новых иммуноаллергических тестов [Текст] / М.Э. Лозовская, В.В. Белушков, Г.А. Новик // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 8. - С. 34-39.

60. Лядова,И.В. Роль цитотоксических лимфоцитов и эффекторов гиперчувствительности замедленного типа в отторжении аллотрансплантатов [Текст]/ И.В. Лядова // Иммунология.- № 4,- С.9-14.

61. Лядова,И.В. Формирование специфического иммунного ответа в легких мышей с различной генетической чувствительностью к туберкулезу [Текст]/

Автореферат диссертации доктора мед.наук: 14.00.36 // ЦНИИ туберкулеза Рос. АМН.- М, 2001.- 32.

62. Лядова,И.В. Молекулы CD 27: роль в дифференцировке и миграции Т-лимфоцитов [Текст]/ И.В. Лядова // Иммунология/РАМН, Институт иммунологии Минздрава РФ.- 2008.- Е.29, №4,- С.244-248.

63. Лядова,И.В. Реакции Т-клеточного иммунитета при туберкулезе: экспериментальные и клинические исследования [Текст]/ И.В. Лядова, В.Я. Гергерт // Туберкулез и болезни легких.- 2009.- № 11.- С.9-18.

64. Лядова, И.В. Способ оценки эффективности лечения туберкулеза легких ( патент РФ № 2480765) [Текст]/ И.В. Лядова и др.

65. Лядова, И.В. ^ Нейтрофилы при туберкулезе: протекция или патология (обзор) [Текст]/ И.В. Лядова, E.H. Цыганов, М.В. Костюкевич // Туберкулез и болезни легких.- 2012.- № 7.- С.12-21.

66. Мадасова, В.Г. Особенности лекарственно устойчивого туберкулеза у детей старшего школьного возраста [Текст]/ В.Г. Мадасова, В.А. Аксенова // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня». - М., 2007. - С. 258-259.

67. Микиртичан, Г.Л. Медико-социальная характеристика семьи ребенка, больного туберкулезом [Текст]/ Г.Л. Микиртичан, O.A. Джарман // Проблемы туберкулеза. - 2006. - №1.- С. 28-31.

68. Моисеева, О.В. Современная эпидемиология туберкулеза [Текст]/ О.В. Моисеева // Педиатрия им. Сперанского.- М., 2006. - № 5. - С.45-48.

69. Мордык, А. В. Социальные и эпидемиологические факторы риска развития туберкулеза у детей раннего возраста [Текст]/ A.B. Мордык и др.// Российский педиатрический журнал №2. - 2011. - С.232.

70. Мордык, A.B. Особенности течения туберкулеза у детей раннего возраста, вакцинированных БЦЖ и не имеющих противотуберкулезной прививки [Текст]/

A.B. Мордык и др. // Сибирское медицинское обозрение, выпуск т. 73, №1.-С.23

71. Мотанова, JI.H. Эпидемиологическая характеристика по туберкулезу у детей и подростков в Приморском крае и меры ее стабилизации [Текст]/ JI.H. Мотанова, Н.Ю. Русских, Е.А. Кузнецов // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня». - М., 2007. - С. 220.

72. Нечаева, О.Б. Мониторинг и оценка изменений эпидемиологических показателей по туберкулезу в Российской Федерации [Текст] / О.Б. Нечаева // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 8. - С. 16-22.

73. Нечаева, О.Б. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу среди детей России [Текст]/ О.Б. Нечаева // Туберкулез и болезни легких. - 2013. -С.62.

74. Новицкий, В.В. Роль регуляторных Т-клеток и эозинофилов в механизмах модуляции иммунного ответа при туберкулезе легких [Текст] /В.В. Новицкий, Е.Г. Чурина, О.И. Уразова // Иммунология. - 2012. - Т. 33, № 4. - С. 184-188.

75. Овсянкина, Е.С. Диаскинтест в дифференциальной диагностике инфильтративных изменений в легких у детей и подростков [Текст]/ Е.С. Овсянкина и др.// Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб., 2011. - С. 368-369.

76. Овсянкина, Е.С. Клинико — эпидемиологическая характеристика больных туберкулезом легких детей из очагов туберкулезной инфекции [Текст]/ Е.С. Овсянкина, М.Г. Кобулашвили // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров « Туберкулез сегодня». - М., 2007. - С. 260.

77. Овсянкина, Е.С. Опыт применения Диаскинтеста для дифференциальной диагностики туберкулеза и нетуберкулезных заболеваний органов дыхания у детей и подростков [Текст]/ Е.С. Овсянкина, В.В. Ерохин, М.Ф. Губкина // Туберкулез и болезни легких.- 2011.- № 5.- С.81.

78. Овсянкина, Е.С. Случай дифференциальной диагностики деструктивного процесса в легких у ребенка [Текст]/ Е.С. Овсянкина и др. // Туберкулез и болезни легких.- 2011.- №11.- С.58-62.

79. Овсянкина, Е.С. Лечение туберкулеза у детей и подростков: история, настоящее и перспективы [Текст]/ Е.С. Овсянкина, Л.В. Панова // Туберкулез и болезни легких.- 2013.- № 9,- С.3-10.

80. Овчинникова, Ю.Э. Клинические особенности туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей в современных условиях [Текст]/ Ю.Э. Овчинникова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб., 2011 . - С. 371-372.

81. Овчинникова, Ю.Э. Причины хронического течения туберкулёза внутригрудных лимфатических узлов у детей, особенности клинических проявлений и терапии [Текст]/ Ю.Э. Овчинникова и др. // Туберкулёз и болезни легких. - 2010. - №1. - С.40-44.

82. Панова, Л.В. Химиотерапия туберкулеза легких у детей и подростков [Текст]/ Л.В. Панова // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 8. - С. 3-9.

83. Перельман, М.И. Фтизиатрия: Национальное руководство [Текст]/ под ред. Перельмана М.И. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. - С. 184-195.

84. Перельман, М.И. Фтизиатрия: Национальное руководство [Текст]/ под ред. Перельмана М.И. - М.: ГЕОТАР-Медиа, 2007. - С. 165-166., С. 177.

85. Пичугин, A.B. Регуляция комплексом Н-2 иммунного ответа и апоптоза Т-лимфоцитов, специфичных к микобактериальным антигенам [Текст]/ A.B. Пичугин // Иммунодиагностика и иммунореабилитация при лепре, туберкулезе и других хроничеких заболеваниях.- Астрахань.- С.34-35.

86. Подгаева, В.А. Влияние социально-экономических факторов на показатели, характеризующие эпидемиологическую ситуацию по туберкулезу

на Урале [Текст]/ В.А. Подгаева, Д.Н. Голубев, И.Д. Медвединский // Уральский медицинский журнал. - 2011. - № 7. - С. 62-66.

87. Поддубная, JI.B. Диагностика туберкулезной инфекции и ее активности у детей [Текст]/ JI.B. Поддубная, Е.И. Шилова, С.Т. Силайкина // Туберкулез и болезни легких. - 2013. - С.70-71.

88. Потапова, Ю.С. Бактериологическая диагностика и идентификация возбудителей ВСС-оститов у детей [Текст]/ Ю.С. Потапова и др.// Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 7. - С. 41-45.

89. Приказ от 21 марта 2003 года №109 « О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий в Российской федерации». - М., 2003. -С.47-62.

90. Пузанов, В.А. Проблемы лабораторной диагностики туберкулеза и микобактериозов в неспециализированных медицинских учреждениях [Текст]/ В.А. Пузанов, О.О. Мартынова, О.О. Коваленко// КЛД, 2013. - №9. - С.11.

91. Речкина, Е.А. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу на Украине [Текст]/ Е.А. Речкина, В.П. Костромина, О.И. Белогорцева // Материалы VII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня».- М., 2003. - С. 413.

92. Русских, О.Ю. Социальная дезадаптация, как фактор, определяющий особенности клинического течения туберкулеза органов дыхания у детей и подростков [Текст]/ О.Ю. Русских, JI.H. Мотанова // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров « Туберкулез сегодня». - М., 2007. - С. 263.

93. Сиренко, И. А. Факторы риска инфицирования и заболевания туберкулезом подростков в зависимости от степени эпидемиологической опасности туберкулезного очага [Текст]/ И.А. Сиренко и др. // Проблемы туберкулеза. - 2004. - №1. - С. 8-11.

94. Слогоцкая, JI.B. Сравнительные результаты кожного теста с препаратом, содержащим рекомбинантный белок CFP- 10-ESAT-6, и лабораторного теста

QUANTIFERON [Текст]/ JI.B. Слогоцкая и др. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб., 2011. - С. 379-381

95. Созонова, Н.Г. Заболеваемость туберкулезом детей из контактов [Текст]/ Н.Г. Созонова, Е.Е. Полушкина // Материалы VII Российского съезда фтизиатров «Туберкулез сегодня». -М., 2003. - С. 146.

96. Сокольская, Е.А. Применение в клинической практике у детей и подростков с хронической неспецифической патологией кожного теста «Диаскинтест» [Текст]/ Е.А. Сокольская и др. // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб., 2011. — С. 381-382

97. Ставицкая, Н.В. О соответствии реакций на кожную пробу с туберкулином и рекомбинантным белком CFP10-ESAT6 при скрининге детей на туберкулез [Текст]/ Н.В. Ставицкая, А.Е. Дорошенкова, Н.В. Молчанова // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб., 2011.-С. 382-383.

98. Ставицкая, Н.В. Оптимизация скрининга туберкулезной инфекции у детей [Текст]/ Н.В. Ставицкая и др. // Туберкулез и болезни дегких.- 2013.- №12.-С.59-65.

99. Ставицкая, Н.В. Основы разработки персонифицированной программы профилактики туберкулеза у детей с латентной туберкулезной инфекцией [Текст]/ Н.В. Ставицкая, А.Е. Дорошенкова // Туберкулез и болезни дегких.-2010.-№8.- С.37-43.

100. Ставицкая, Н.В. Способ определения риска прогрессирования латентной туберкулезной инфекции у детей: пат. РФ № 24051515 [Текст]/ Н.В. Ставицкая,

А.Е. Дорошенкова, Е.Е.Анорина. № 2009126846; заявл. 13.07.09; опубл. 20.03.2010.

101. Старшинова, A.A. Диагностика и клиническое течение туберкулеза у детей из семейного очага инфекции [Текст]/ A.A. Старшинова, М.Ф. Павлова, И.В. Довгалюк // Педиатрия. - 2012. - Т. 91, № 2. - С. 48.

102. Старшинова, A.A. Диагностические возможности современных иммунологических тестов при определении активности туберкулезной инфекции у детей [Текст]/ A.A. Старшинова, М.Ф. Павлова, И.В. Довгалюк // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 8. - С. 40-43.

103. Старшинова, A.A. Применение аллергена туберкулезного рекомбинантного (Диаскинтеста) в диагностике туберкулеза внутригрудных лимфатических узлов у детей [Текст]/ A.A. Старшинова, Н.В. Корнева, И.Ф. Довгалюк // Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб., 2011.-С. 384-385.

104. Степанов, Г.А. Структура и особенности выявления туберкулеза у детей [Текст]/ Г.А. Степанов, В.Н. Кривожих // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров « Туберкулез сегодня». - М., 2007. - С. 240.

105. Суркова, JI.K. Роль биологической изменчивости возбудителя в патогенезе туберкулеза в современных условиях [Текст]/ JI.K. Суркова и др.// Пульмонология (Приложение): 12 национальный Конгресс по болезням органов дыхания, СПб., 2002. - с. 292.

106. Тарасова, Л.Г. Туберкулез у детей Астраханской области [Текст]/ Л.Г. Тарасова, E.H. Стрельцова // Астраханский медицинский журнал. - 2012. - № 1. -С. 107-111.

107. Терехина, Т.В. Эффективность использования Диаскинтест у детей Ставропольского края [Текст]/ Т.В. Терехина, О.Д. Баронова, H.H. Моисеева //

Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом». - СПб., 2011. - С.387-388.

108. Тхабисимова, И.К. Первичное инфицирование и инфицированность микобактериями туберкулеза детей и подростков из семейных очагов инфекции [Текст]/ И.К. Тхабисимова // Проблемы туберкулеза. - 2004. - №1.-С. 11-13.

109. Тюлькова, Т.Е. Прогностические критерии перехода латентного туберкулёза в клинически активный [Текст]/ Т.Е. Тюлькова и др. // Проблемы туберкулёза и болезней легких. - 2008. - №7. - С.29-35.

110. Филиппов, A.B. Изменения структуры показателя детской заболеваемости туберкулезом в условиях напряженной эпидемиологической ситуации [Текст]/ A.B. Филиппов, Е.С. Овсянкина, JI.C. Денисова // Материалы VIII Российского съезда фтизиатров « Туберкулез сегодня». - М., 2007. - С. 226.

111. Фирсова, В.А. Первичная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза у подростков больных туберкулезом [Текст]/ В.А. Фирсова, Ф.Г. Полуэктова, А.П. Рыжова // Проблемы туберкулеза. - 2006. - №1. - С.25-27.

112. Флетчер, И.Н. Новые подходы к диагностике и профилактике детского туберкулеза [Текст]/ И.Н. Флетчер, Н.В. Жебуртович // Проблемы туберкулеза. - 2002. - №4. - С.3-5.

113. Фонина, Е.В. Эпидемиологическая ситуация по туберкулезу среди детей и подростков в Московской области [Текст]/ Е.В. Фонина и др.// Материалы VIII Российского съезда фтизиатров « Туберкулез сегодня». - М., 2007. - С.226-227.

114. Хачапуридзе, Д.Р. Состояние иммунной защиты у инфицированных и больных туберкулезом детей [Текст]/ Д.Р. Хачапуридзе, A.A. Шурыгин // Аллергия, астма и клиническая иммунология. - 2001. - №9. - С. 10-14.

115. Шабалина, Ю.А. Анализ здоровья подростков Пермского края, инфицированных микобактериями туберкулеза [Текст]/ Ю.А. Шабалина, И.И.

Львова, A.A. Шурыгин // Репродуктивное здоровье детей и подростков. - 2012. -№ 4. - С.13-18.

116. Шепелькова, Г.С. Эффекторы CD 4 при экспериментальной туберкулезной инфекции: фенотип и дифференцировка [Текст]/ диссертация кандидата биологиеских наук: Науч.-исслед.институт эпидемиологии и микробиологии им. Н.Ф. Гамалеи РАМН.- Москва, 2009.- 113 с.

117. Шмитова, Н.С. Оценка степени дифференцировки и функциональной активности эффекторных лимфоцитов CD4 у больных туберкулезом легких [Текст]/ Н.С. Шмитова и др. // Научные труды к 85-летию со дня рождения заслуженного деятеля науки, профессора М.М. Авербаха под ред. В.И. Литвинова.- М.: МНПЦБТ.- 2010.- С.43-48.

118. Юхименко, Н.В. Значение медико-социального статуса в развитии туберкулеза у детей в современных эпидемических условиях [Текст] / Н.В. Юхименко, Е.С. Овсянкина, М.Г. Кобулашвили [и др.] // Туберкулез и болезни легких. - 2012. - № 8. - С. 30-33.

119. Юхименко, Н.В. Причины поздней диагностики внутригрудного туберкулеза у детей, его характеристика и особенности химиотерапии [Текст]/ Н.В. Юхименко, В.Ф. Елуфимова, Л.А. Митинская // Материалы VIH Российского съезда фтизиатров « Туберкулез сегодня». - М., 2007. - С. 271.

120. Янченко, E.H. Туберкулез у детей и подростков [Текст]/ E.H. Янченко, М.С. Греймер // Кн. СПб.- 1999. - С.15-19.

121. Яровая, Ю.А. Выявление и выраженность туберкулеза у школьников 7-12 лет [Текст]/ Ю.А. Яровая и др. // Туберкулез и болезни легких. - 2013. - № 6. -С.103-104.

122. American Thoracic Society, CDC, and Infectious Diseases Society of America. Treatment of tuberculosis, MMWR 2003;52(No. RR-ll):l-74.

123. Andersen, P. Recall of long-lived immunity to Mycobacterium tuberculosis infection in mice [Text]/ P. Andersen, A. Andersen, Sorensen, S. Nagai //J. Immunol. - 1995. - Vol. 154.-N. 7 - P. 3359 - 3372.

124. Andersen, P. Specific immune-based diagnosis of tuberculosis [Text]/ P. Andersen, M.E. Münk, J.M. Pollock, T.M. Doherty //Lancet 2000;356:1099-104

125. Andersen, P. The prognosis of latent tuberculosis: can disease be predicted [Text]/ P. Andersen, T. Doherty, M. Pai, K. Weldingh //Trends Mol. Med. - 2007 -Vol. 13.-N.5.-P. 175-182.

126. Arend, S. Comparison of two interferon-gamma assays and tuberculin skin test for tracing tuberculosis contacts [Text]/ S. Arend, E. Leyten et al. //Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2007. - Vol. 175. -N.6.- P. 618-627

127. BakirM. Prognostic value of a T-cell-based, interferon-gamma biomarkerin children with tuberculosis contact [Text]/ M Bakir, K Millington, A Soysal et al. //Ann. Intern. Med. - 2008. - Vol. 149. -N.ll.-P. 777-787

128. Brock, I . Comparison of tuberculin skin test and new specific blood test in tuberculosis contacts [Text]/ Brock I, Weldingh K, Lillebaek T, Follmann F, Andersen P // Am J Respir Crit Care Med 2004;170:65-9.

129. CDC. Guidelines for preventing the transmission of Mycobacterium tuberculosis in health-care settings, 2005. MMWR 2005;54(in press).

130. CDC. Guidelines for the investigation of contacts of persons with infectious tuberculosis: recommendations from the National Tuberculosis Controllers Association and CDC. MMWR 2005;54(No. RR-17):1~47.

131. CDC. Guidelines for using the QuantiFERON®-TB test for diagnosing latent Mycobacterium tuberculosis infection. MMWR 2003;52 (No. RR-2):15~8.

132. CDC. Targeted tuberculin testing and treatment of latent tuberculosis infection. MMWR 2000;49(No. RR-6):1»54.

133. Coker, RJ Tuberculosis control in Samara Oblast, Russia: institutional and regulatory environment [Text]/ Coker RJ, Dimitrova B, Drobniewski F et al.// Int J Tuberc. Lung Dis. - 2003. - Vol. 7(10). - P. 920-32.

134. Comstock, GV A comparison in the United States of America of two tuberculins, PPD-S and RT 23 [Text]/ Comstock GV, Edwards LB, Philip RN, Winn WA // Bull World Health Organ 1964;31:161-70.

135. Connell, T. Performance of a whole blood interferon gamma assay for detecting latent infection with Mycobacterium tuberculosis in children [Text]/ Connell T., Curtis N., Ranganathan S., Buttery //Thorax.-2006. - Vol. 61. - P. 616-620.

136. Desem, N. Development of a human interferon - y enzyme immunoassay and comparison with tuberculin skin testing for detection of Mycobacterium tuberculosis infection [Text]/ Desem, N., Jones, S.L. // Clin. Diag. Lab. Immunol. 1998. - №5. -P.5316.

137. Diet, R. Predictive value of a whole blood IFN-gamma assay for the development of active tuberculosis disease after recent infection with Mycobacterium tuberculosis [Text]/ Diet R., Loddenkemper R., Meywald-Walter K. et al.//Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2008. - Vol. 177.-N. 10.-P. 1164-1170.

138. Dietrich, J. Exchanging ESAT6 with TB 10.4 in an Ag85B fusion molecule-based tuberculosis subunit vaccine: efficient protection and ESAT6-based sensitive monitoring of vaccine efficacy [Text]/ Dietrich J., Aagaard C, Leah R. et al.//J. Immunol. - 2005. - Vol. 174. - P. 6332-6339.

139. Doherty, T. Immune responses to the Mycobacterium tuberculosis-specific antigen ESAT-6 signal subclinical infection among contacts of tuberculosis patients [Text]/ Doherty T, DemissieA., OloboJ. et al. // Clin. Microbiol. - 2002. - Vol. 40. -N.2.- P. 704-706.

140. Dosanjh, D. Improved diagnostic evaluation of suspected tuberculosis [Text]/ Dosanjh D., Hinks T., Innes J., et al.//Ann. Intern. Med. - 2008. - Vol. 148. - P. 325336.

141. Ewer, K. Comparison of T-cell-based assay with tuberculin skin test for diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in a school tuberculosis outbreak [Text]/ Ewer K., Deeks J., Alvarez L. et al.//Lancet.-2003. - Vol. 361.-P. 1168-1173.

142. Ewer, Kl. Comparison of T-cell-based assay with tuberculin skin test for diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in a school tuberculosis outbreak [Text]/ Ewer K, Deeks J, Alvarez L, et a!.// Lancet 2003;361:1168-73.

143. Farhat, M. False-positive tuberculin skin tests: what is the absolute effect of BCG and non-tuberculous mycobacteria [Text]/ Farhat M., Greenaway C, Pai M., Menzies D// Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2006. - Vol. 10.-P.1192-204.

144. Ferrara, G. Use in routine clinical practice of two commercial blood tests for diagnosis of infection with Mycobacterium tuberculosis: a prospective study [Text]/ Ferrara G., Losi M., D'Amico Ft. et al.//Lancet. - 2006. - Vol. 367. - P. 1328-1334.

145. Ferrara,G. Routine hospital use of a commercial whole blood interferon-g assay for tuberculosis infection [Text]/ Ferrara G, Losi M, Meacci M, et al.// Am J Respir Crit Care Med 2005;172:631-5.

146. Frieden, TR. Can tuberculosis be controlled [Text]/ Frieden TR // Int J Epidemiol. - 2002. - Vol. 31(5). P. 894-9.

147. Frieden, TR. Tuberculosis [Text]/ Frieden TR, Sterling TR, Munsiff SS, Watt CJ, Dye C // Lancet 2003. - Vol. 362. - P. 887-99.

148. Goletti, D. Accuracy of immunodiagnostic tests for active tuberculosis using single and combined results: a multicenter TBHJ Study [Text]/ Goletti D., Stefania C, Butera 0., et al.//PLoS ONE. -2008.-3:e3417).

149. Greveson, K. Can ELISpot replace the tuberculin skin test for latent tuberculosis [Text]/ Greveson K. //Br. J. Nurs. - 2009. - Vol. 18. N. 20. - P. 1248- • 1254.

150. Hirsch, CS. Depressed T-cell interferon-g responses in pulmonary tuberculosis: analysis of underlying mechanisms and modulation with therapy[Text]/ Hirsch CS, Toossi Z, Othieno C, et al.// J Infect Dis 1999;180:2069-73.

151. James, F Jekel Epidemiology biostatistics and preventive medicine 2001 [Text]/ James F .Jekel, Joann G. Elmore, David L. Katz // Boston. P. 297.

152. John, G .T. Risk faktors for post-transplant tuberculosis [Text]/ John G .T, ShankarV., AbrahamA.M // Kidney Int.-2001.-Vol.60.,- № 3. - P. 1148-1153.

153. Kampmann, B. Interferon-release assays do not identify more children with active tuberculosis than the tuberculin skin tesn [Text]/ Kampmann B, Whittaker E, Williams A, et al.//Eur. RespirJ.-2009. - Vol. 33. - P. 1371-1379.

154. Kang, YA. Discrepancy between the tuberculin skin test and the whole-blood interferon g assay for the diagnosis of latent tuberculosis infection in an intermediate tuberculosis-burden country[Text]/ Kang YA, Lee HW, Yoon HI, et al.// JAMA 2005;293:2756-61.

155. Kimura, M. Comparison between a Whole Blood Interferon-y Release Assay and Tuberculin Skin Testing for the Detection of Tuberculosis Infection among Patients at Risk for Tuberculosis Exposure [Text]/ Kimura M., Converse P.J. // The Journal of Infection Diseases. - 1999. - Vol. 179.-№5. - P. 1297-1300.

156. Kochi, A. The global tuberculosis situation and the new control strategy of the World Health Organization [Text]/ Kochi A.// Bull World Health Organ. - 2001. -Vol. 79.-№1.- P.71-75.

157. Koretzky, G.A. Role of the CD45 tyrosine phosphatase in signal transduction in the immune system [Text]/ Koretzky G.A. // FASEB J. - 1993. - №7. - P.420-426.

158. Kovacevic, S. Risk factors assoicated with wheezing illness in young children [Text]/ Kovacevic S., Nikolic S. // Abs. 10 Congress ERS.- 2000.-P.486.

159. Lee, Elsie, Evolution and current use of the tuberculin test [Text]/ Lee Elsie, Holzman Robert S.// Clin. Infec. Diseases.- 2002.- Vol. 34.-№ 3.- P.365-370.

160. Lein, A. Cellular immune responses to ESAT-6 discriminate between patients with pulmonary disease due to Mycobacterium avium complex and those with pulmonary disease due to Mycobacterium tuberculosis [Text]/ Lein A., von Reyn C, Ravn P. et al.// Clin. Diagn. Lab. Immunol. -1999- Vol. 6-P. 606-609.

161. Lienhardt, C. Evaluation of the Prognostic Value of lFN-y Release Assay and Tuberculin Skin Test in Household Contacts of Infectious Tuberculosis Cases in Senegal [Text]/ Lienhardt C, Fielding K, Hane A. et al.//PLoS ONE. -2010.-5: el0508. doi: 10.137l/journal.pone.OO 10508.

162. Mack, U. LTBI: latent tuberculosis infection or lasting immune responses to Mycobacterium tuberculosis A TBNET consensus i statement [Text]/ Mack U., Migliori G., Sester M. et al.// Eur. Respir. J. - 2009. - Vol. 33. - P. 956-973.

163. Mahairas, G. Molecular analysis of genetic differences between Mycobacterium bovis BCG and virulent M. bovis [Text]/ Mahairas G„ Sabo P., Hickey M. et al.// J. Bacteriol. - 7996. - Vol. 178. - P. 1274-1282.

164. Mazurek, G. Prospective comparison of the tuberculin skin test and two whole-blood interferon-gamma release assays in persom with suspected tuberculosis [Text]/ Mazurek G., Weis S., Moonan P. et al.//Clin. Infect. Dis. - 2007. - Vol. 45. - P. 837845.

165. Mazurek, G. Guidelines for using the QuantiFERON-TB Gold test for detecting Mycobacterium tuberculosis infection [Text]/ Mazurek G., Jereb J., Lobue P. et al.// United States A MMWR Recomm. Rep. - 2005. - Vol. 54. - P. 49-55.

166. Mazurek, GH. Comparison of a whole-blood interferon g assay with tuberculin skin testing for detecting latent Mycobacterium tuberculosis infection [Text]/ Mazurek GH, LoBue PA, Daley CL, et al.// JAMA 2001;286:1740-7.

167. Menzies, D. Meta-analysis: new tests for the diagnosis of latent tuberculosis infection: areas of uncertainty and recommendations for research [Text]/ Menzies D., Pai M., Comstock G.//Ann. Intern. Med. - 2007. - Vol. 146. - P. 340-354.

168. Menzies, D. Interpretation of repeated tuberculin tests: boosting, conversion, and reversion [Text]/ Menzies D. // Am J Respir Crit Care Med 1999;159:15-21.

169. Molyneux, E. Poor outcomes in childhood TB [Text]/ Molyneux E. // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2002.- Vol.6.- №10. - P. 910.

170. Mori, T. Specific detection of tuberculosis infection: an interferon-g—based assay using new antigens [Text]/ Mori T, Sakatani M, Yamagishi F, et al.// Am J Respir Crit Care Med 2004;170:59-64.

171. Orme, M. The latent tuberculosis bacillus (I'll let you know if I ever meet one) [Text]/ Orme M.//Int. J. Tuberc. Lung Dis. - 2001. - Vol. 5. -N.7.- P. 589-593.

172. Pai, M. Mycobacterium tuberculosis infection in health care workers in rural India: comparison of a whole-blood interferon g assay with tuberculin skin testing [Text]/ Pai M, Gokhale K, Joshi R, et al.//JAMA 2005;293:2746-55.

173. Pai, M. Systematic review: T-cell-based assays for the diagnosis of latent tuberculosis infection: an update [Text]/ Pai M., ZwerlingA., Menzies D. //Ann. Intern. Med. -2008. - Vol. 149. -N.3.- P. 177-184.

174. Pai, M. Interferon-g assays in the immunodiagnosis of tuberculosis: a systematic review [Text]/ Pai M, Riley LW, Colford JM Jr. // Lancet Infect Dis 2004;4:761-76.

175. Pham Kim Thang. Assesement of tuberculosis infection and suffering in children of 5 years old in contact with TB pations [Text]/ Pham Kim Thang // Int. J. Tuberc. Lung. Dis. - 2002.- Vol.6.- №10. - P. 74.

176. Rigaud, M. Tuberculosis in children [Text]/ Rigaud M, Borkowsky W. // In: Rom WN, Garay SM, Bloom BR, eds. Tuberculosis. 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams and Wilkins; 2004:609-24.

177. Shi, L. Effect of growth state on transcription levels of genes encoding major secreted antigens of Mycobacterium tuberculosis in tha mouse lung [Text]/ Shi L., North R., Gennaro M.//Infect. Immun. - 2004. - Vol. 72. -N.4.- P. 2420-2424.

178. Simona, M. The latent TB infection among household contact of newly diagnosed pationts with sputum- positiv pulmonary tuberculosis [Text]/ Simona M. // Europ. resp. Journ.- 2003. - Vol. 22. - Suppl. 45.- P. 937.

179. Simonovska, L. Situations of the tuberculosis among the risk groups and risk factors in Macedonia [Text]/ Simonovska L., Trajcevska M., Nanovic Z. et al.// Europ. resp. Journ.- 2003. - Vol. 22. - Suppl. 45.- P. 2160.

180. Slapkauskaite D. School Students Infection with Tuberculosis Bacteria Applying Varius Criteria [Text]/ Slapkauskaite D., Agejeva T., Rasiuliene V. et al.// 14 - h National Congress on Lung Diseases. Moscow, 2004. - P. - 47

181. Smith, E. Tuberculosis among children in Denmark [Text]/ Smith E., Thomsen Y., Andersen P.// Intern. J. Tuberc. And Lung Dis. - 2001. - Vol. 5.- №11. -Suppl. 1.- P. 67-68.

182. Stead, W. Management of health care workers after inadvertent exposure to tuberculosis: a guide for the use of preventive therapy [Text]/ Stead W// I Ann. Intern. Med. -1 1995. - Vol. 122. - N. 12. - P. 906-912.

183. Styblo, K. The relationship between the risk of tuberculosis infection and the risk of developing infectious tuberculosis [Text]/ Styblo K.//Bull. Int. Union Tuberc. -1986. -Vol. 60.-P. 117-119.

184. Suciliene, E. Childhood tuberculosis in Vilnius. Lithuana [Text]/ Suciliene E., Valiulis A., Budgeniene D.// 14 - h National Congress on Lung Diseases. Moscow, 2004. - P.- 39.

&

185. Sutherland, I. The evolution of clinical tuberculosis in adolescents [Text]/ Sutherland I. // Tubercle. -1966. - Vol. 47. - P. 38.

186. Van Zyl-Smit, R. Within-subject Variability and Boosting of TCelllFN-gamma responses following tuberculin skin testing [Text]/ Van Zyl-Smit R,, PaiM., Peprah K. et al.//Am. J. Resp. Crit. Care Med. - 2009. - Vol. 180. - P. 49-58.

187. Verner, S. Tuberculosis transmission in the houshold in a high incidence area [Text]/ Verner S., Warren K., Munch Z. et al.// Int. J. Tubercl. Lung Dis.-2002- Vol. 6.,№ 10-Suppl. 1-S.148/

188. Vordermeier, H. Correlation of ESAT-6-specific gamma interferon production with pathology in cattle following Mycobacterium bovis BCG vaccination against experimental bovine tuberculosis [Text]/ Vordermeier H., Chambers M„ Cockle P. et al.//Infect. Immun. - 2002. - Vol.70. - P. 3026-3032.

189. Vynnycky, E. Lifetime risks, incubation period, and serial interval of tuberculosis [Text]/ Vynnycky E., Fine P.//Am. J. Epidemiol. - 2000. - Vol. 152. -N.3.- P. 247-263.

190. Weiss, NA. Introductory Statistics. Sixth Edition. - Boston: Addison Wesley, 2002.