Иммунодиагностика и иммунотерапия туберкулезной инфекции у детей и подростков. тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.16, доктор медицинских наук Мордовская, Лариса Ивановна

• Мордовская, Лариса Ивановна
• доктор медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Мордовская, Лариса Ивановна

Список.сокращений

Введение

ГЛАВАМ. Обзор литературы

1.1. Эпидемиология туберкулеза у детей-и подростков - 151.2. Туберкулиновая диагностика туберкулезной инфекции у детей и подростков»

1.3. Возрастные особенности туберкулезного инфицирования у детей

1.4. Механизмы иммунологической резистентности к туберкулезной инфекции

1.4.1. Субпопуляция гамма-дельта уб Т-лимфоцитов

1.5. Методы иммунологической диагностики туберкулезной -инфекции

1.6. Лечение туберкулеза и иммунный ответ 40 1.6.1.Интерферон-гамма как фактор иммунологической резистентности к туберкулезной инфекции 42'

1.7. Иммунотерапия туберкулезной инфекции

ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика клинического материала

2.2. Описание методов исследования

2.2.1. Антиген-специфическая индукция иммунного ответа ex vivo

2.2.2. Фенотипические методы исследования Т-лимфоцитов

2.3. Методика использования иммунотерапевтического препарата «Аффи-нолейкин» в комплексном лечении туберкулеза легких у подростков

ГЛАВА 3. Разработка методов иммунодиагностики и контроля иммунного ответа при туберкулезной инфекции у детей и подростков на основе антиген-индуцированной продукции провоспалительных цитокинов интерферона-гамма (ИФН-у) и фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а)

3.1. Разработка-метода иммуноферментного анализа (ИФА) для количественного определения интерферона-гамма (ИФН-у)

3.2. Разработка тест-системы для определения антиген индуцированного факторанекроза опухоли-альфа (ФНО-а)

ГЛАВА 4. Эффективность применения тест-системы «Тубинферон» -индукция IFN-у" в образцах цельной крови ex vivo специфическим рекомбинантным антигеном ESAT-

ГЛАВА 5. Изучение специфического' клеточного иммунного ответа образцах цельной крови ex vivo у больных туберкулезом легких в процессе противотуберкулезной химиотерапии

5.1. Антиген-индуцированная продукция ИФН-у в образцах цельной крови в присутствии туберкулина PPD и специфического антигена ESAT

5.2. Иммунофенотипирование Т-клеточных субпопуляций при индукции иммунного ответа к специфическим антигенам МБТ в образцах цельной крови ex vivo

5.3. Факторы клеточного иммунного ответа в оценке активности туберкулезной инфекции

5.3.1. Антиген-индуцированная продукция фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) в образцах цельной крови ex vivo

5.3.2.Антиген-индуцированная продукция перфорина в популяции цитотоксических (CD8) Т-лимфоцитов

ГЛАВА 6. Применение и иммунологический анализ эффективности иммунотерапевтического препарата «Аффинолейкин» при туберкулезе легких 150 Заключение 162 Выводы 177 Практические рекомендации 179 Список литературы

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ар - популяция альфа-бета Т-лимфоцитов

Антиген ESAT-6 - секретируемый пептид с молекулярной массой 6 кДа продукт метаболической активности М. tuberculosis

Антиген CFP-10 - белок культурального фильтрата с молекулярной массой ЮкДа

АФЛ - аффинолейкин

БЦЖ - бацилла Кальметта - Жерена уб - популяция гамма-дельта Т-лимфоцитов

ГЗТ - гиперчувствительность замедленного типа

ГКП - градуированная кожная проба Гринчара-Карпиловского

ДИ - доверительный интервал для 95% уровня достоверности

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИФН-у - интерферон-гамма

ИЛ - интерлейкин

ИФА — иммуноферментный анализ

QFT- QuantiFERON TB-Gold

КТ - компьютерная томография

МБТ — микобактерии туберкулеза

МВТ (-) - больной туберкулезом без бактериовыделения МБТ (+) - больной туберкулезом с бактериовыделением

МЛУ МБТ - множественная лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза

МКАТ - моноклональные антитела

МНС - молекулы главного комплекса гистосовместимости

ОП - оптическая плотность

ПВА — поствакцинальная аллергия

ПМ с 2ТЕ - проба Манту с ТЕ ППД-Л

PPD - сухой очищенный туберкулин

ПТК - первичный туберкулезный комплекс

СО - поверхностные молекулы клеточной мембраны лейкоцитов, определяемые при помощи моноклональных антител, могут служить маркерами различных клеточных популяций СБЗ+ - Т-лимфоциты

СБЗ+ИФН-у+ - Т-лимфоциты, продуцирующие интерферон-гамма СБ4+ -СОЗ 'Рег'- Т-лимфоциты, продуцирующие перфорин СОЗ+у8+ - гамма-дельта клетки от всех Т-лимфоцитов

СВЗу5+ИФН-у+ - гамма-дельта клетки от всех Т-лимфоцитов, продуцирующие интерферон-гамма

СБ8+ - Т-супрессоры (цитотоксические Т-лимфоциты)

СБ8 Рег' - перфорин продуцирующие цитотоксические Т-лимфоциты

СОЭ — скорость оседания эритроцитов

ТВГЛУ - туберкулез внутригрудных лимфатических узлов

ТОБ-р — трансформирующий ростовой фактор

ТМБ - тетраметилбензидин

Т-ге§ - регуляторные Т-клетки

ТФ - трансфер-фактор

Тх1 — Т-хелперы 1 класса

ФНО-а - фактор некроза опухоли-альфа

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунодиагностика и иммунотерапия туберкулезной инфекции у детей и подростков.»

Актуальность проблемы

Заболеваемость туберкулезом детей, в, Российской- Федерации остается i сравнительно высокой; составляя; 15,4 на 100 тыс. детского »населения в 2008 г. (Шилова-MSB;, 2009).

Число впервые инфицированных микобактериями туберкулеза (МБТ) за последние 10 лет увеличилось, более чем. в 2 раза; ежегодно это 1,5-2% всего детского населения-страны. В'отличие от детей в возрасте от 0 до 14 лет, у подростков, (дети в возрасте 15-17 лет) до 2007 г. наблюдался рост заболеваемости. В современных условиях 15-летние подростки инфицированы микобактериями туберкулеза (МБТ) в 32-35%, поэтому повышение заболеваемости подростков происходит на фоне довольно высокого уровня инфицированности (Сиренко И.А. и соавт., 2004 г.). С 2002 по 2006. гг. заболеваемость в данной группе выросла с 32,7 до 39,2 на 100 тыс. среднегодовой численности подростков. В 2008 г. значение показателя снизилось до 36,0 на 100 тыс. населения; Продолжают выявляться распространенные формы заболевания, в том числе с бактериовыделением лекарственно-устойчивых штаммов микобактерий туберкулеза (Фирсова В.А., 2003; Аксенова В.А., Лугинова Е.Ф., 2003; Полуэктова Ф.Г., 2004; Овсянкина Е.С. и соавт., 2006).

Современная диагностика первичной туберкулезной инфекции у детей обеспечивается, в основном, с помощью применения туберкулиновых кожных тестов; Инфицированность микобактериями туберкулеза определяется при конверсии («вираж») кожных туберкулиновых проб от отрицательной к положительной. К 14 годам около 30% детского населения (всего 1 млн. 300 тыс.) определяются как инфицированные МБТ по результатам туберкулиновых проб. Однако недостаточная специфичность туберкулиновой пробы, отсутствие метода дифференцирования первичного туберкулезного инфицирования от поствакцинальной аллергии не позволяют определить туберкулезную инфекцию< с необходимой эффективностью. Недостаточная эффективность диагностики' первичной туберкулезной' инфекции/ у детей и подростков, при' отсутствии- своевременно проводимых профилактических^ курсов химиотерапии, приводит к развитию локальных форм туберкулеза; главным образом, туберкулеза легких.

Лечение больных туберкулезом; легких детей и подростков,- особенно с распространенными формами, представляет значительную проблему. Несмотря на высокую эффективность (около 90%) лечения (Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф. исоавт., 2006), длительность непрерывных химиотерапевтических курсов чрезвычайно велика (12 месяцев и более). Проблема лечения усугубляется наличием множественной лекарственной устойчивости (Емельянова H.A. и соавт., 2009; Фирсова В.А. и соавт., 2002).

В ряде случаев отмечается торпидный характер течения* туберкулезного процесса; проблемой остается недостаточное рассасывание инфильтративных изменений-с исходом в туберкулему или уплотненных очагов (Русакова Л.И., 2006), что может быть источником рецидива заболевания.

Иммунологические методы исследования клеточного иммунного ответа инфицированных МВТ и больных различными формами туберкулеза позволяют усовершенствовать диагностику первичной туберкулезной инфекции, значительно повысив' ее специфичность, оценить уровень иммунного ответа при различном характере течения туберкулеза легких, а также на основе новых знаний выявить новые подходы к иммунотерапии-туберкулеза, которые могут быть использованы в качестве дополнительных по отношению к этиотропной химиотерапии, с целью повышения эффективности лечения.

Провоспалительные цитокины - интерферон-гамма (ИФН-у) и фактор некроза опухолей-альфа (ФНО-а) представляют собой ключевые факторы протективного иммунитета при туберкулезной инфекции. На основе антиген-индуцированной продукции ИФН-у в образцах цельной крови в присутствии антигенов МВТ, в том числе рекомбинантных, специфичных для М. tuberculosis антигенов ESAT-6 и CFP-10, разработаны тесты для определения латентной туберкулезной инфекции, (Mori Т., et al., 2004). Властности, разработанные с использованием специфичных в отношении М tuberculosis антигенов ESАТ-6 и GFP-10 тесты и диагностикумы. (QuantiFERON-TB > Gold и, QuantiFERON-TB Gold In tube (образцы, крови» инкубируются в» пробирках), позволяют после количественного анализа ИФН-у в образцах плазмы определить, латентную туберкулезную^ инфекцию с высокой специфичностью. В' подобной? тест-системе T-SPOT.TB* (Ulrichs Т. et al., 2000; Mori Т. et al., 2004) определяют количество ИФН-у продуцирующих Т-лимфоцитов:

Однако эти методы не позволяют дифференцировать латентную туберкулезную инфекцию от активного процесса. Кроме того; в условиях широкого, по разным оценкам 60-80%, распространения туберкулезного инфицирования в нашей стране, применение этих методов- у взрослого населения представляется недостаточно эффективным. В то же время проблема дифференцирования специфической- туберкулезной инфекции у детей и подростков от поствакцинальной аллергии весьма актуальна:

Как известно, существует ряд исследований, демонстрирующих применение различных иммунотропных препаратов в качестве дополнительных средств повышения эффективности лечения? туберкулеза, в том, числе у детей и подростков (Бармина H.A., 2008; Позднякова A.C. и соавт., 2010). Однако не всегда используется важный принцип целевого применения иммуноактивного препарата, в зависимости от анализа параметров иммунного ответа у данного пациента и контроля за изменениями иммунологических реакций, ответственных за противотуберкулезный иммунитет.

В связи с этим изучение уровня антиген-индуцированной продукции провоспалительных цитокинов ИФН-у и ФНО-а, a также субпопуляций Т-лимфоцитов и их специфического ответа антигены МВТ в условиях анализа ex vivo представляется существенно важным для оценки уровня иммунологической резистентности или характера иммунопатологии, присущей туберкулезной инфекции.

Исходя из вышеизложенного, применение вероятного эффективного» иммунотропного препарата в качестве дополнительного средства лечения, туберкулеза легких у подростков »должно быть основано на иммунологическом слежении, (мониторинге) за иммунологическим ответом к антигенам МБТ.

Цель исследования: Повышение эффективности диагностики туберкулезной инфекции у детей'и подростков на основе применения иммунологических методов исследования, и лечения туберкулеза- легких с использованием иммунопотенцирующего препарата.

Задачи исследования:

1. Разработать новую отечественную тест-систему для определения, туберкулезной инфекции у детей и» подростков на основе антиген-индуцированной продукции интерферона-у в образцах цельной крови ex vivo. Изучить диагностическую эффективность этого метода при первичной туберкулезной инфекции у детей и подростков, в том числе возможности дифференцирования туберкулезной инфекции от поствакцинальной аллергии.

2. Изучить возможности метода антиген-индуцированной продукции интерферона-у в образцах цельной* крови ex vivo дляанализа уровня иммунного ответа при различных формах туберкулеза легких в зависимости от эффективности химиотерапии туберкулеза.

3. Оценить результаты применения метода антиген-индуцированной продукции факторов клеточного иммунного ответа (фактор некроза опухоли,. индукция перфорина) в образцах цельной крови ex vivo для определения активности туберкулезного процесса.

4. Изучить значение иммунофенотипирования субпопуляций циркулирующих Т-лимфоцитов с анализом экспрессии различных факторов иммунологической активности противотуберкулезного иммунитета в периоде химиотерапии туберкулеза легких у подростков.

5. Разработать, иммунологические обоснования и изучить эффективность применения, иммунотерапевтического препарата Аффинолейкина при лечении больных туберкулезом легких подростков.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработанная тест-система определения туберкулезного инфицирования на основе индукции ИФН-у в образцах цельной крови ex vivo в; присутствии М.tuberculosis специфических рекомбинантных антигенов' ESAT-6 и CFP-10 и определение порогового диагностического уровня индукции ИФН-у позволяют установить первичную туберкулезную инфекцию и1 дифференцировать ее от поствакцинальной: БЦЖ-аллергии с чувствительностью 96,3% при 98,0% специфичности.

2. Уровни антиген-индуцированной продукции ИФН-у в образцах цельной крови ex vivo в присутствии туберкулина PPD и специфического рекомбинантного антигена ESAT-6 у больных распространенными формами туберкулеза легких значительно ниже, чем при ограниченных формах.

Восстановление антиген-индуцированной? продукции ИФН-у у больных в процессе лечения; коррелирует с клинической динамикой лечения. При положительной динамике лечения через 2,5-3 мес. лечения уровень антиген-индуцированной продукции ИФН-у увеличивается,, тогда как при торпидном течении или отрицательной динамике этот показатель не изменяется.

3. Определение антиген-индуцированной продукции фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) в образцах цельной крови ex vivo может быть использовано в качестве дополнительного критерия активности туберкулезного процесса у подростков.

4. Метод антиген-индуцированной продукции иммунного ответа в образцах цельной крови ex vivo с последующим иммунофенотипированием субпопуляций у лимфоцитов позволяет более глубоко оценить характер протективного иммунитета и активность туберкулезной инфекции.

5. Применение Аффинолейкина в качестве дополнительного иммунопотенцирующего препарата в комплексном лечении больных туберкулезом легких подростков обеспечивает повышение уровня антиген-индуцированной продукции интерферона-у и восстановление субпопуляции гамма-дельта^ Т-лимфоцитов в периферической* крови. В клиническом отношении применение АФЛ обеспечивает также ускоренное рассасывание инфильтративных очагов в легочной ткани.

Научная новизна1

1. Разработана отечественная тест-система определения^ первичного туберкулезного инфицирования у детей и подростков на основе антиген индуцированной продукции интерферона-гамма (ИФН-у) в образцах цельной крови ex vivo. Использование в качестве индуктора ИФН-у, в отличие от широко известной, международно признанной тест-системы QuantiFERON-TB-Gold, не только специфических рекомбинантных антигенов ESAT-6 и CFP-10, но и туберкулина PPD, позволяет определить как первичное туберкулезное инфицирование, так и идентифицировать поствакцинальную БЦЖ аллергию. Определен пороговый уровень концентрации ИФН-у - 70 пг/мл при индукции специфическими антигенами ESAT-6 и CFP-10, позволяющий установить первичную туберкулезную инфекцию.

2. Изучение антиген-индуцированной продукции ИФН-у при различных формах туберкулеза легких позволило установить снижение определяемого с помощью этой реакции уровня специфического иммунного ответа в образцах цельной крови ex vivo при распространенных и осложненных формах туберкулеза легких у подростков. Показано восстановление иммунного ответа в процессе эффективной химиотерапии. Отсутствие положительной клинической динамики при торпидном характере процесса не сопровождалось восстановлением указанной иммунологической реакции. Полученные данные открывают возможность проведения иммунологического мониторинга с помощью разработанной технологии.

3. При анализе антиген-индуцированного в образцах крови фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) показан значительно более высокий уровень индукции этого провоспалительного цитокина при активном туберкулезе легких по сравнению с завершенным неактивным туберкулезным процессом или у инфицированных МВТ детей. Эти факты открывают дополнительные возможности мониторинга излечения туберкулезной инфекции у детей и подростков.

4. Полученные данные об увеличении процентного' содержания субпопуляции Т-лимфоцитов, экспрессирующих ИФН-у, субпопуляции гамма-дельта Т-лимфоцитов, экспрессирующих ИФН-у, а также субпопуляции СБ8+ Т-клеток, экспрессирующих перфорин, после индукции антигенами МБТ в образцах цельной крови, при активном туберкулезном процессе по сравнению с латентной инфекцией, позволяют использовать и эти методы для мониторинга специфического иммунного ответа при туберкулезе. Также установлено, что сниженное при активном туберкулезе процентное содержание общей субпопуляции гамма-дельта Т-лимфоцитов восстанавливается при благоприятном течении процесса химиотерапии.

5. При контролируемом клиническом изучении! иммунотерапевтического препарата Аффинолейкин было показано достоверно ускоренное рассасывание инфильтративных очагов: 2,73±0,26 месяца против 3,98±0,33 месяца в контрольной группе; р=0,0025 при хорошей переносимости препарата. Открывающаюся возможность увеличения используемых доз и длительности применения Аффинолейкина позволяет рассматривать его в качестве перспективного для лечения больных с распространенным туберкулезом легких.

6. Впервые был показан иммунопотенцирующий эффект применения Аффинолейкина у больных, выразившийся в увеличении антиген-индуцированной продукции интерферона-гамма, увеличении субпопуляции гамма-дельта Т-лимфоцитов в периферической крови и снижении гамма-дельта Т-клеток, экспресссирующих ИФН-у.

Практическая значимость Практическое значение работы состоит в том, что по итогам исследования разработана новая тест-система - набор реагентов для определения туберкулезного инфицирования, в том числе для дифференцирования, туберкулезной инфекции от поствакцинальной БЦЖ-аллергии у детей и подростков: Новая ?диагностическая тест-система успешно прошла клинические испытания, по итогам которых рекомендована Ученым Советом ГИСК им. JI.A. Тарасевича для- внедрения в практику здравоохранения и; проходит необходимые этапы регистрации в» качестве нового диагностического препарата.

Практическая ценность применения этой тест-системы, заключается также в возможности ее использования для оценки специфического иммунного ответа у больных туберкулезом, позволяющей проводить соответствующее слежение в ходе специфического лечения и определить показания для возможного назначения иммунотерапевтических средств.

Практическая значимость работы также состоит в проведении контролируемого исследования эффективности применения нового в отношении туберкулезной инфекции иммунопотенцирующего препарата Аффинолейкина, оказывающего не только благоприятное влияние на параметры противотуберкулезного иммунитета, но и на клиническую эффективность, выразившуюся в достоверном ускорении рассасывания инфильтративных изменений легочной, ткани.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на: Российской конференции по выявлению туберкулеза (Москва, 2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), XVI Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2006), VI съезде аллергологов и иммунологов СНГ (Москва, 2006), Российском национальном конгрессе аллергологов и иммунологов (Москва, 2006), III Российской конференции по иммунотерапии (Москва, 2006), XII международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Паттайя, Таиланд, 2007), VIII Российском съезде фтизиатров (Москва, 2007), конференции НИИФП ММА им. И.М. Сеченова «Новые методы диагностики туберкулеза» (Москва,

2008), обществе фтизиопедиатров г. Москва (2008), 39-й мировой конференции здоровья легких интернационального союза борьбы с туберкулезом и> другими легочными заболеваниями (Париж, Франция, 2008),« научно-практической1 конференции «Туберкулез у детей, иг подростков» (Москва, 2009), конгрессе «Лабораторные технологии при организации ¡медицинской помощи» (Москва, 2010), научно-практической конференции, посвященной- 60-летию создания Якутского филиала Института туберкулеза АМН СССР (Якутск, 2010):

Внедрение

Метод иммунодиагностики и контроля иммунного ответа при туберкулезной инфекции у детей и подростков на основе антиген-специфической индукции* провоспалительных цитокинов интерферона-гамма (ИФН-у) в образцах цельной крови внедрены в НИИ ФП ММА им. И:М. Сеченова, научно-практическом центре «Фтизиатрия» МЗ РС (Я) г. Якутска.

Получен патент на полезную модель №79337 тест-система для иммуноферментной диагностики «ТВ-гамма-интерферон-тест» 25 июня 2008 г.

Публикации

По материалам диссертации опубликовано 24 работы, из них, 10 в журналах, включенных в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов, получен патент на полезную модель №79337 25 июня 2008 г., заявка № 2008125419/22

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, списка использованной литературы. Текст изложен на. 220 машинописных листах, иллюстрирован 41 таблицей, 32 рисунками. Список литературы включает 344 источника, из них 161 отечественных, 183 зарубежных.

Заключение диссертации по теме «Фтизиатрия», Мордовская, Лариса Ивановна

ВЫВОДЫ,

1. Тест-система, разработанная на основе индукции интерферона-гамма (ИФН-у) специфичным для МЛиЬегси1о$1$ антигеном Е8АТ-6 и туберкулином РРБ5 в образцах цельной крови, позволяет с чувствительностью 96,3% и специфичностью 98,0% определять, первичную туберкулезную- инфекцию у детей и-подростков, дифференцировать ее.от поствакцинальной БЦЖ аллергии:

2. Уровень Е8АТ-6 специфическою индукции ИФН-у у пациентов с «виражом» туберкулиновой пробы при размере папулы 10-16 мм достоверно и значительно выше, чем у пациентов с относительно низким уровнем, пробы Манту 5-9 мм.

3. При туберкулезе легких у детей и подростков уровень антиген-индуцированного ИФН-у значительно снижается в зависимости' от распространенности и тяжести туберкулезного процесса: При положительной динамике патологического процесса через 2,5-3 месяца, уровень антиген-индуцированного ИФН-у восстанавливается, тогда как при торпидном течении туберкулеза не изменяется.

4. Уровень фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-а) в образцах цельной крови, индуцированного туберкулином РРБ и смесью антигенов ЕБАТ-б и СРР-10 коррелирует с активностью туберкулезной инфекции (6,2±0,6 нг/мл) и значительно уменьшается у излеченных пациентов (2,2 ±0,3 нг/мл ).

5. Процент Т-лимфоцитов, экспрессирующих ИФН-у в контрольных и индуцированных антигенами РРБ< и ЕБАТ-б образцах цельной крови, значительно выше у больных туберкулезом легких детей и- подростков, по сравнению с латентной инфекцией - инфицированными МВТ пациентами без признаков активности инфекции; с туберкулином РРБ — 0,65±0,1% против 0,26±0,03%; с антигеном ЕБАТ-б - 0,66±0,1% против 0,35±0,1%.

6. Процентное содержание субпопуляции гамма-дельта (уб)-Т-лимфоцитов при активной туберкулезной инфекции у подростков достоверно ниже (2,58±0,28%), чем у инфицированных МБТ (4,93±0,81%) и восстанавливается при благоприятной клинической динамике - 3,2±0,32%, по- сравнению с торпидно текущим процессом - 1,65±0,29%.

7. Уровень процентного содержаниям уб-Т-лимфоцитов, экспрессирующих ИФН-у, при активной; туберкулезной инфекции значительно выше, чем при латентной инфекции, как в интактных образцах цельной крови - 4,2±0,84% против! 1,5±0,26%, так и в индуцированных туберкулином РРБ - 9,3±1,09% и 3,78±1,19% и антигеном Е8АТ-6 - 8,67±0,69% и 4,52±1,48% соответственно.

8. Уровень субпопуляции С08+ Т-лимфоцитов, экспрессирующих перфорин (С08+Рег+), после индукции антигенами РРО и ЕБАТ-б значительно выше при активной туберкулезной инфекции, чем при латентной инфекции: 4,13± 0,62% против 1,69±0,74% и 5,06±0,78% против 2,29±0,63% соответственно.

9. При применении иммунопотенцирующего препарата Аффинолейкина уровень антиген-индуцированного ИФН-у в образцах цельной крови у больных основной группы увеличивался значительно больше, чем у пациентов контрольной группы. В основной группе с туберкулином РРО - 106,7±25,1 пг/мл и 272,7±53,2 пг/мл (р<0,05), а в контрольной группе 183,7±34 пг/мл и 223,8±40,5 пг/мл (р>0,05).

10. Уровень уб-Т-лимфоцитов, циркулирующих в крови больных, получавших Аффинолейкин, восстанавливается (2,56±0,37% и 4,0±0,65%), в отличие от пациентов контрольной группы. При этом процентное содержание уб-Т-лимфоцитов, экспрессирующих ИФН-у, в контрольных (5,32±1,7% и 1,23±0,4%) и антиген-индуцированных образцах крови уменьшается (9,5±2,0% и 4,2±1,2%).

11. Клинические наблюдения больных туберкулезом легких, получавших Аффинолейкин, свидетельствуют, что он переносился без каких-либо побочных явлений, наблюдалось быстрое уменьшение интоксикации, а при рентгенологическом контроле установлено, что в основной группе наблюдалось достоверно выраженное ускоренное рассасывание инфильтративных изменений: в среднем, 2,7±0,26 мес., по сравнению с 3,98±0,33 мес. в контрольной группе; р=0,0025.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для эффективного и специфичного- определения туберкулезного-инфицирования, в том числе для дифференцирования туберкулезной инфекции» от поствакцинальной БЦЖ-аллергии у детей и подростков рекомендуется применение разработанной отечественной тест-системы (набора* реагентов) «Тубинферон», с использованием образцов цельной крови и специфических МБТ антигенов - ЕБАТ-6 и СБР-Ю!

2. Тест-система «Тубинферон» может быть, рекомендована для оценки специфического иммунного ответа у больных туберкулезом, позволяющей проводить соответствующее слежение в ходе специфического лечения и определить показания для возможного назначения иммунотерапевтических средств.

3. Метод индукции провоспалительного цитокина - фактора- некроза опухоли-альфа (ФНО-а) в образцах цельной крови в присутствии туберкулина РРБ и специфических МБТ антигенов ЕБАТ-б; и СЕР-10 может быть рекомендован для оценки активности туберкулезного процесса и, в качестве иммунологического < критерия излеченности туберкулезной инфекции у пациентов, не получавших иммунодепрессивных препаратов, в том числе ингибиторов ФНО-а.

4. У больных с относительным снижением уровня иммунного ответа к антигенам МБТ рекомендуется использование иммунопотенцирующего препарата Аффинолейкина, оказывающего не только благоприятное влияние на параметры противотуберкулезного иммунитета, но и способствующего значительному ускорению рассасывания инфильтративных изменений легочной ткани.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Мордовская, Лариса Ивановна, 2010 год

1. Авербах М.М. Иммунология и иммунопатология туберкулеза. М.: Медицина, 1976. - 312 с.

2. Авербах М.М.', Литвинов В.И. Иммунитет и аллергия при туберкулезе // Пробл. туб. 1989. - №2. - С. 65-69.

3. Аксенова В.А. Инфицированность и заболеваемость туберкулезом детей как показатель общей эпидемиологической ситуации по туберкулезу // Пробл. туб. 2002. - №1. - С. 6-9.

4. Аксенова В.А Проблемы активного выявления туберкулеза у детей в России. Туберкулез у детей и подростков в современных условиях: Материалы региональной науч.-практ.конф. С-Пб., 2001. - С. 7-11.

5. Аксенова В.А. Туберкулез у детей и подростков в России (Проблемы и пути их решения) // Сборник материалов науч.-практ. конф. «Туберкулез у детей и подростков», 17-18 декабря 2009 г., г. Москва. -М., 2009. С. 22-25.

6. Аксенова В.А., Клевно Н.И., Барышникова Л.А., Долженко E.H., Илясова

7. Э.В., Медведев С.Ю., Лапшина В.Н., Кавтарашвили С.М. Диаскинтест при оценке активности туберкулеза у детей и подростков // Туберкулез и болезни легких. 2009. - №10. - С. 13-16.

8. Аксенова В.А., Леви Д.Т., Клевно Н.И., Сенчихин П.В., Барышникова Л.А., Долженко E.H., Пупышев С.А., Шустер A.M., Перельман М.И., Киселев

9. Аксенова В.А., Леви Д.Т., Фонина Е.В., Вундцеттель Н:Н: Вакцино-профилактика туберкулеза: значение и проблемы // Пробл.туб: и болезней легких. 2009.- №1. - С. 10-16.

10. Аксенова В.А., Лугинова Е.Ф. Лекарственно-устойчивый туберкулез, легких у детей и подростков // Пробл. туб. 2003. - №1. - С. 25-28.

11. Аксенова В.А., Селицкая Р.П. Современные аспекты иммунопатогенеза туберкулёза лёгких // Туберкулёз и экология. 1996. - №1. - С. 5-7.

12. Александрова E.H. Метод когортной оценки результатов туберкули-нодиагностики у детей первых шести лет жизни // Туберкулез в России. Год 2007: материалы VIII Российского съезда фтизиатров. Mi: ООО «Идея», 2007. - С. 228.

13. Александрова E.H., Морозова Т.И. Методы выявления туберкулеза у детей и подростков в Саратовской области // Сборник материалов науч.-практ. конф. «Туберкулез у детей и подростков», 17-18 декабря 2009 г., г. Москва. М., 2009. - С. 27-30.

14. Апт A.C., Кондратьева Т.К. Туберкулез: патогенез, иммунный ответ и генетика хозяина // Молекулярная биология. — 2008. №42(5). — С. 880-890.

15. Аутеншлюс А.И., Шкунов А.Н. Антитела к антигенам микобактерий у больных туберкулезом легких // Пробл. туб. — 2004. №11. — С. 37-39.

16. Баенский A.B. Разработка метода определения микобактериальных антигенов в сыворотке крови больных туберкулезом легких // Иммунодиагностика и патогенез болезней, вызванных микобактериями. -Материалы симпозиума. Астрахань, 1994. - С. 41-43.

17. Бармина H.A. Эффективность применения ронколейкина в комплексной терапии инфильтративного туберкулеза у подростков: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2008. - 23 с.

18. Белогорцева О.И. Иммунологические и генетические параллели у детей больных туберкулезом органов дыхания // II (XII) съезд фтизиатров: тез.докл. Саратов, 1994. - С. 140.

19. Богданова Е.В., Куликовская H.B., Баенский A.B. Определение противотуберкулезных антител и антигенов методом иммуноферментного анализа у детей раннего и дошкольного возраста, больных туберкулезом // Пробл. туб. 1998. - №6. - С. 21-23.

20. Бородулина Е.А., Бородулин Б.Е. Дифференциальная диагностика поствакцинальной и инфекционной туберкулиновой аллергии ; у детей с атопическими заболеваниями // Пробл.туб. и болезней легких. 2006. - №1. -С. 9-13.

21. Вахидова Г.А., Еремеев В.В., Убайдуллаев A.M. Иммунологические механизмы патогенеза туберкулеза // Пробл. туберкулеза. 1991. - №5. - С. 69-72.

22. Владимирский М:А. Иммунологические и биотехнологические методы в повышении эффективности диагностики и лечения туберкулеза: дис. . д-ра мед. наук в виде научного доклада. М., 1993. - 48с.

23. FeprepT В.Я. Иммунология туберкулеза // Научные труды. МГНПЦБТ. Туберкулез сегодня: проблемы и перспективы. М., 2000. - С. 18-21.

24. Гергерт В.Я., Русакова Л.И. Динамика иммунологических показателей при лечении распространенных туберкулезных процессов у подростков // Туберкулез в России. Год 2007: Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М.: ООО «Идея», 2007. - С. 246-247.

25. Гергерт В.Я., Русакова Л.И. Индивидуальные подходы к комплексному лечению распространенных туберкулезных процессов у подростков // Пробл. туб. и болезней легких. 2006. - №8. - О. 33-37.

26. Голубцова О.И., Петрова Т.И., Костинов М.П., Петрова Н.П: Клиническая характеристика применения аффинолейкина и вакцины «Пневмо-23» у детей с рецидивирующими бронхитами // Аллергология. 2006. - №3. - С. 29-33.

27. Грачева М.П., Беляев Д.Л., Доржиев А.Б. Влияние лейкинферона на механизмы защиты у больных лекарственно-устойчивым туберкулезом легких // Аллергология и иммунология в педиатрии. — 2005. №5. - С. 192— 193.

28. Греймер М.С., Фейгин М.И. Раннее выявление туберкулеза легких. -Ленинград, 1986. 140 с.

29. Губкина М.Ф., Газизова И.К., Овсянкина Е.С., Ершова Н.Г. Особенности туберкулиновой чувствительности у больных туберкулезом детей и подростков // Пробл. туб. и болезней легких. 2007. - №6. - С. 53-55.

30. Губкина М.Ф:, Овсянкина* E.G., Баенский' A.B. Ценность иммуно-ферментного анализа в диагностике и дифференциальной диагностике абациллярного туберкулеза у детей старшего возраста и подростков // Пробл. туб. 2002.-№12.-G. 16-18.

31. Губкина М.Ф., Овсянкина E.G., Голышевская В.И., Черноусова JI.H. Особенности абациллярного туберкулеза, у детей старшего возраста и подростков и лабораторные методы диагностики// Пробл. туб. и болезней легких. 2004. - №1. - С. 26-28.

32. Гусева Е.М., Ефимова Э.П., Степанкина Т.Т., Чернышева JI.B. Туберкулиновая чувствительность у детей раннего и дошкольного возраста // Пробл. туб.— 2001. -№1. —С. 15-17.

33. Данькевич E.H., Стаханов В.А., Симонова A.B., Семиошин В.В: Ронколейкин в комплексной терапии остропрогрессирующего туберкулеза легких // Туберкулез в России. Год 2007: Материалы VIII Российского съезда фтизиатров. М.: ООО «Идея», 2007. - С. 498 -499.

34. Деркач Е.В. Клиническая и иммунологическая характеристика начальных проявлений и малых форм туберкулёза у детей // Пробл. туберкулёза. 1983. - №9. - С. 43-46.

35. Довгалюк И.Ф. Туберкулинодиагностика при локальных формах туберкулеза у детей // Методические рекомендации. — СПб., 1997.

36. Загоруйко Н.Л. Особенности системного' иммунитета* у детей1» и-подростков, из* групп» повышенного- риска» заболевания туберкулезом« и его коррекция натрия;нуклеинатом в! период химиопрофилактики: автореф. дис. . канд. мед. наук. Киев, 1990. - 21с.

37. Задионченко Е.В., Надгериева О ¿В., Мокроносова М.А. и. др. Иммунотерапевтическая эффективность аффинолейкина при атопическом дерматите // БИОпрепараты. 2005. - №4(16). - С. 25-31.

38. Карпов A.B., Задубровская Н.Д., Евдокимов, В.Н. Возможности иммунохроматографического метода выявления туберкулеза // Пробл. туб. -2000. №6.-С. 31-32.

39. Киселев, В.И., Барановский П.М., Рудых И.В., Шустер A.M.,.Мартьянов

40. Комогорова Е.Э., Костенко Е.В., Стаханов В.А., Наумова А.Н., Мишин

41. B.Ю., Пинегин Б.В. Уровень CD3+- лимфоцитов, содержащих интерферон-у, у больных туберкулезом легких и его изменение после включения в комплексную терапию полиоксидония // Иммунология. 2004. - Т. 25, №4. —1. C. 210-213.

42. Король О.И. Актуальные проблемы современной фтизиопедиатрии //

43. Туберкулез? у детей и подростков в современных- условиях: материалы» региональной науч.-практ.конф. С-Пб., 2001. - С. 27-30.

44. Костенко Е.В;, Стаханов» В.А., Шаркова Т.И;, Семиошин ВВ. Влияние полиоксидония на результаты лечения у больных туберкулезом // Туберкулез в России. Год 2007: Материалы VIII Российского съезда фтизиатров; М.: ООО «Идея», 2007. - С. 502.

45. Костромина В.П., Когосова Л.С., Загоруйко II.Л., Пекуровский Е.М. Состояние системного иммунитета у детей школьного* возраста из очагов туберкулезной инфекции// Пробл.туберкулеза. 1989. - №9. - С. 25-28.

46. Кузьмина И.К., Губкина М.Ф. Клинико-рентгенологическая характеристика и методы выявления туберкулеза органов дыхания у детей и подростков с гиперергической чувствительностью к туберкулину // Пробл.туб. и болезней легких. 2009. - №1. - С. 20-23.

47. Куртасова, Л:М., Прахин Е.И., Горбачева Н.Н:, Лещенко O.A. Особенности функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов при инфицировании микобактериями туберкулеза у детей различных возрастных групп // Пробл.туб. 2003. - №1. - С. 42-45.

48. Куртасова Л.М., Прахин Е.И., Шакина Н.Л.Горбачева H.H., Лещенко 0:А. Структурно-функциональное состояние иммунной системы у детей раннего возраста, инфицированных микобактериями туберкулеза // Пробл.туб. и болезней легких. 2004. - №1. - С. 31-32.

49. Лебедева Л.В., Грачева С.Г. Чувствительность к туберкулину и инфици-рованность микобактериями туберкулеза детей // Пробл.туб. и болезней легких. 2007. - №1. - С. 5-9.

50. Лебедева Л.В:, Шилова М.В: Заболеваемость детей и подростков туберкулезом в начале XXI'века в России: сборникматериаловнауч.-практ. конф. «Туберкулез у детей и подростков», 17-18 декабря, 2009 г., г. Москва. М., 2009г. - С. 66-68. . '

51. Литвинов В.И. Современная иммунодиагностика туберкулеза // Съезд научно-медицинской ассоциации! фтизиатров, 3-й сборник, резюме. — Екатеринбург, 1997.-С. 110.

52. Литвинов В.И:, Апт A.C., Еремеев* В.В. и др. Иммунология и иммуногенетика // Фтизиатрия. Национальное руководство. Под ред. М.И.Перельмана. Москва, 2007. - С.105-111.

53. Литвинов В.И., Гергерт В.Я., Мороз A.M., Космиади Г.А. Иммунология туберкулеза: современное состояние и проблемы // Вестник РАМН, Москва. -1999.-№7.-С. 8-11.

54. Литвинов В.И., Сельцовский П.П., Мороз И.А. и др. Опытная-эксплуатация иммунохроматографических тест-систем для выявления туберкулеза//Съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров, IV. — Тезисы докладов. т Йошкар-Ола, 1999. № 438 - С. 123.

55. Лядова И.В., Гергерт В.Я. Реакции Т-клеточного иммунитета при туберкулезе: экспериментальные и клинические исследования // Туберкулез и болезни легких. 2009. - №11. - С. 9-18.

56. Мац А.Н. Природа "трансфер-факторной" активности иммунотерапевти-ческого препарата "аффинолейкин" // БИОпрепараты. 2004. - №4(16). - С.7-13.

57. Мац. А.Н., Перепечкина Н.П. и соавт. К характеристике нового иммунотерапевтического препарата1 «аффинолейкин». Приоритетные проблемы инфекционной и неинфекционной патологии // Мат. межрег. науч. практ. конф. ПГМА. Пермь, 1996; - С.87-88.

58. Мац А.Н., Перепечкина Н.П., Райхер Л.И. и др. Аффинолейкин -биофармацевтический» препарат для инструктивной, противоинфекционной иммунотерапии при недостаточности клеточного иммунитета // Журнал микробиологии. 1998. - №2. - С. 78-83.

59. Меве Е.Б. Туберкулинодиагностика. Минск, 1970. - 151с.

60. Митинская Л:А. Туберкулинодиагностика^ (лекция) // Пробл. туб. 1998. -№3. - С. 76-77.

61. Митинская Л1А. Иммунопатогенетические механизмы действия вакцин БЦЖ и БЦЖ-М // Пробл. туб. 2003. - №3. - С. 51-53.

62. Митинская Л.А. Новые технологии при профилактике, выявлении, диагностике и лечении туберкулеза у детей // Пробл. туб. 2003. - №1. — С. 19-24.

63. Митинская Л.А. Туберкулез у детей. М.: ЗАО «Кудесники», 2004 - 186 с.

64. Митинская Л.А., Оспанова С .Я. Интерпретация чувствительности к туберкулину по пробе Манту с 2ТЕ ППД-Л у детей и подростков // Пробл.туберкулёза. 1978. - №4. - С. 3-4.

65. Мишин В.Ю: Лекарственно-устойчивый! туберкулез легких: клиника, диагностиками лечение // Consilium medicum. 2002. - Том 4. - №12. - С. 645650.

66. Мишин. В.Ю., Чуканов- В.И., Григорьев. Ю.Г. Побочное действие противотуберкулезных препаратов при стандартных и индивидуализированных режимах химиотерапии // М.: Издательство «Компьютербург», 2004. 208 с.

67. Михайлова Ю.В., Сон И.М., Скачкова Е.И., Стерликов С.Н. Распространение туберкулеза среди детей и подростков в Российской ^ Федерации (анализ данных официальной статистики) // Пробл.туб. и болезней легких. 2009. - №1. - С. 5-10.

68. Мордовская Л.И., Владимирский М.А., Аксенова В.А., Ефремов Е.Е., Власик Т.Н. Индукция интерферона-гамма в образцах цельной крови in vitro тест для определения туберкулезного инфицирования // Пробл. туб. и болезней легких. - 2009. - №3. - С. 65-67.

69. Некрасов C.Bi Диагностическая и прогностическая- значимость, определения противотуберкулезных антител при инфицировании и заболевании туберкулезом легких у детей и взрослых: автореф. дис. . канд. мед. наук. М.,1999. - 23 с.

70. Нижегородова Д.Б., Зафранская М.М. уб Т-лимфоциты: общаяхарактеристика субпопуляционный состав, биологическая роль и> функциональные особенности // Медицинская* иммунология; 2009. - T.l 1, №2-3.-С. 115-130.

71. Овсянкина Е.С. Актуальные проблемы противотуберкулезной помощи детям и подросткам // Иробл. туб. и болезней легких. 2006. - №1. - С. 3-5.

72. Овсянкина E.G. Актуальные проблемы противотуберкулезной помощи детям и подросткам // Сб. материалов науч.-практ. конф. «Туберкулез у детей и подростков», 17-18 декабря,2009г., г. Москва. М., 2009. - С. 11-15.

73. Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф. Проба Манту, ИФА в диагностике туберкулеза у детей и подростков // БИОпрепараты. 2004. - №1(13). - С. 810.

74. Овсянкина Е.С., Губкина М.Ф., Кобулашвили МТ\, Панова JI.B. Химиотерапия туберкулеза у детей и подростков: проблемы и пути их решения // Туберкулез и болезни легких. 2006. - №8. - С. 26-29.

75. Овсянкина Е.С., Касимцева О.В., Васильева И.А. Эффективность превентивной химиотерапии у детей и подростков из очагов бактериовыделения туберкулезной инфекции // Пробл. туб. и болезней легких. 2009. - № 1. - С. 3-4.

76. Овсянкина Е.С., Рыжкова А.П. Туберкулез у подростков, страдающих неспецифической патологией органов дыхания // Пробл.туб. 2001.- №3. - С. 43-45.

77. Овчинникова Ю.А. Клиническая значимость- иммунологических и биохимических показателей-в диагностике излечении начальных проявлений^ туберкулезной;инфекции у детей: автореф. дис. . канд. мед. наук. С-Пб., 2000.

78. Панова Л.В., Овсянкина Е.С. Лечение и исходы туберкулеза- с множественной лекарственной* устойчивостью МВТ у детей и подростков« // Пробл. туб. и болезней легких. 2007. - №5. - С. 20-22.

79. Поддубная Л.В'. Вакцинация БЩЖ и ее эффективность у детей // Пробл. туб. и болезней легких. 2006. - №1. - С. 13-16.

80. Поддубная Л.В:, Романов В.В. Значение противотуберкулезных антител в определении активности туберкулезной инфекции // Пробл. туб. и болезней легких. 2006. - №3. - С.37-39.

81. Позднякова A.C. Факторный анализ риска развития и тяжести течения туберкулеза у подростков // Мед. ж. 2008. - №3. - С. 104-106.

82. Позднякова A.C., Шпаковская Н.С., Катибникова E.H., Леви Д.Т. Полиоксидоний в комплексном превентивном лечении туберкулеза у детей и подростков // Туберкулез и болезни легких. №1. - 2010. - С. 45-49.

83. Полуэктова Ф.Г. Особенности течения и эффективность лечения лекарственно-устойчивого туберкулеза легких у подростков: автореф. дис. . канд. мед. наук. М., 2004.

84. Приказ МЗ РФ от 21 марта 2003 года №109 «О совершенствовании противотуберкулезных мероприятий,в^Российской Федерации» М:, 2003. -247с.

85. Пугачева C.BI, Журавлева- A.BI, Зоркальцева Е.Ю.1, Борисова E.G. Осложненные формы туберкулеза.у детей'подростков // Сборник.материалов науч.-практ. конф. «Туберкулез у детей и подростков» 17-18 декабря 2009 г., г. Москва. М., 2009.' - С. 231-223.

86. Русакова Л.И. Остропрогрессирующие формы» легочного г туберкулеза у подростков // Пробл. туберкулеза. 2001. - №1. - С. 31-34.

87. Русакова Л.И. Особенности клинического течения и эффективность * комплексного лечения распространенных процессов туберкулеза органов дыхания у подростков: дис. . докт. мед. наук. М., 2006. - 290 с.

88. Салина Т.Ю:, Морозова Т.И. Интерферон-у и IgG-антитела к М tuberculosis в сыворотке крови больных активным туберкулезом легких // Пробл. туб. и болезней легких. 2004. - №14. - С. 43-45.

89. Салина Т.Ю., Морозова Т.И. Продукция интерферона-у мононук-леарными клетками- крови больных при разных типах течения туберкулезного процесса // Пробл. туб. и болезней легких. 2004.- № 10. - С. 19-21.

90. Сахно Л.В., Тихонова М.А., Курганова Е.В. и др. Т-клеточная анергия в патогенезе иммунной недостаточности при туберкулезе легких // Пробл. туберкулеза. 2004. - №5. - С. 23-28.

91. Сахно Л.В., Тихонова М.А., Останин A.A., Никонов С.Д., Жданов O.A., Черных Е.Р. Интерлейкин-2 в коррекции анергии Т-клеток у больных туберкулезом // Пробл. туб. и болезней легких. 2006. - №1. - С. 48-52.

92. Сиренко И.А. Иммунологическая реактивность у подростков с различными проявлениями туберкулезной инфекции // Пробл. туберкулеза. -2001. -№1. С. 38-41.

93. Сиренко И.А., Зосимов А.Н. Диагностическая значимость иммуногор-мональных взаимосвязей у подростков в раннем периоде первичнойтуберкулезной инфекции // Пробл.туб. и- болезней легких. 2004: - №2. - С. 42-45.

94. Сиренко И:А., Марченко О.Ю., Пилипенко О.Н. Клиническая, иммунологическая и психическая характеристика* начального периода инфицирования туберкулезом у подростков?// Пробл. туберкулеза. 1998. -№6;-С. 16-18.

95. Сиренко И.А., Подопригора Н.М., Марченко О.Ю. и др. Инфицирован-ность туберкулезом детей и характер туберкулиновой < чувствительности у инфицированных//Пробл.туб. и болезней легких. 2004. - №3. - С. 13-14.

96. Сиренко И.А., Шматько С.А., Марченко ОгЮ., Подопригора HiM. Особенности туберкулеза у детей раннего возраста // Пробл.туб. 2003. - №1. - С. 30-32.

97. Туберкулез в Российской Федерации 2007г. Аналитический обзор основных статистических показателей по туберкулезу, используемых в Российской Федерации / Под ред. М.И. Перельмана, Ю.В. Михайловой. М., 2008.- 172 с.

98. Туберкулез органов дыхания / Под ред. А.Г. Хоменко. М.: Медицина, 1988. - С. 56-59.

99. Туберкулез у детей и подростков / Под ред. В.А. Аксеновой. М.: ГОЭТАР - Медиа, 2007. - 272 с.

100. Туберкулез у детей и подростков / Под ред. JI.B. Худзик, Е.Я. Потаповой, E.H. Александровой. М.: ОАО «Издательство «Медицина»,2004.-363 с.

101. Туровцева Ю.В. Иммунодиагностика туберкулеза в бронхоальвеолярном смыве у абациллярных больных // Национальный Конгресс по болезням органов дыхания, 10-й. — С.-Пб., 2000. С. 278.

102. Тюлькова Т.Е., Чугаев Ю.П., Андреева JI.B., Кашуба Э.А., Куликова И.Б., Белобородова Н.Г. Туберкулиновая чувствительность у детей старшего возраста с впервые выявленным активным туберкулезом // Пробл. туб. — 2008. -№8.-С.19-21.

103. Фирсова В.А. Туберкулез у подростков: диагностика, клиника, лечение // Пробл. туб. 2003. - №3. - С. 23-26.

104. Фирсова В.А., Русакова Л.И., Полуэктова Ф.Г., Яцкова Т.В., Рыжова А.П., Кобулашвили М.Г. Течение туберкулеза легких у подростков в зависимости от разной степени лекарственной резистентности // Пробл. туб. — 2002. -№12.-С. 23-25.

105. Фтизиатрия: национальное руководство / Под ред. Перельмана М.И. -М.: ГОЭТАР Медиа., 2007. - 512 с.

106. Хайдуков C.B., Зурочка A.B., Тотолян Aper А., Черешнев В.А. Основные и малые популяции лимфоцитов периферической крови человека и ихнормативные значения; (методом1 многоцветного цитометрического анализа)

107. Медицинская иммунология: 2009: - Т. 1Т, № 2 - 3 . - С 227-238.i

108. Хасанова P.P., Воронкова* СЖ, Уразова О.И! и др. Роль, цитокинов, в, модуляции- субпопуляционного состава', лимфоцитов, крови у больных туберкулёзом лёгких // Пробл. туб. 2008. - №3. - С. 31-34.

109. Шакуров И.Г., БородулинаЕ.А., Балтер И.А., Зонтова Е.А. Особенности туберкулиновых проб при атопическом дерматите // Вестн. дермат. и венерол. 2008. - №4: - С. 63-66.

110. Шилова М.В1 Туберкулез, в России в 2007г. Ml: ООО «Пагри Принт»,2008. С. 45-46.

111. Шилова М.В. Туберкулез в России в 2008г. М::000 «РПЦ Прима»,2009.-160 с.

112. Юхименко Н.В., Митинская Л.А., Елуфимова В.Ф., Сафонова С.Г., Демьяненко И.В., Баенский A.B., Песня Н.П., Зрячкина Л.И. Диагностика и методов определения эффективности химиотерапии туберкулеза у детей // Пробл. туб. 2002. - №1. - С. 9-12.

113. Akasawa A., Akimoto К., Katsunuma T. et al. Recent advances in Transfer Factor and Dialyzable Leucocyte Extracts. Tokyo, 1991. - P. 269-277.

114. Augustin A., Kubo R.T., Sim G.K. Resident pulmonary lymphocytes expressing the gamma/delta T-cells receptor // Nature (London). 1989. - Vol: 340.-P: 239-241.

115. Boom W.H. Gamma-delta T-cells and Mycobacterium tuberculosis//Microbes Infect. 1999. - Vol.1, №3. - P. 187-195.

116. Boom W.H. The role of T-cell subsets in Mycobacterium tuberculosis infection // Infect Agents Dis. 1996. - Vol. 5, №2. - P. 73-81.

117. Boom W.H., Chervenak K.A., Mincek M.A., Ellner J.J. Role of the mononuclear phagocyte as an antigen-presenting cell for human y8 T cells activated by live Mycobacterium tuberculosis II Infect. Immun. 1992. — Vol. 60. — P. 3480-3488.

118. Brock I., Münk M.E., Kok-Jensen A., Andersen P. Performance of whole blood IFN-gamma test for tuberculosis diagnosis based on PPD or specific antigens ESAT-6 and CFP-10 // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2001. - Vol. 5. - P. 462-467.

119. Brock I., Weldingh K., Lillebaek T., Follmann F., Andersen P. Comparison of tuberculin skin test and new specific blood test in tuberculosis contacts // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol. 170, №1. - P. 65-69.

120. Bruns H., Meinken C., Schauenberg P. et al. Anti-TNF immunotherapy reduces CD8+ T cell-mediated antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis in humans // J. Clin. Invest. 2009. - Vol. 119, №5. - P. 1079-1082.

121. Burl S., Hill P.C., Jeffries D.J. et al. FOXP3 gene expression in a tuberculosis case contract study II Clin Exp Immunol. 2007. - Vol. 149, №1. - P. 117-122.

122. Carrara S., Vincenti D:, Petrosillo N., Amicosante M-., Girardi E., Goletti.D. Use of a T-cell-based assay for monitoring- efficacy of antituberculosis therapy // Clin. Infect; Dis. 2004. - Vol. 38. - P: 754-756.

123. Chattopadhyay S., Chacraborty Ng. Continuous presence pf Thl conditions is necessary for longer lasting tumor-specific CTL activityin stimulation cultures with PBL // Hum. Immunol. 2005. - Vol.66. - P. 884-891.

124. Chen X., Zhou B., Li M. et ah CD4+ CD25+FoxP3+ regulatory T cells suppress Mycobacterium tuberculosis immunity in patients with active disease // Clin. Immunol. 2007. - Vol. 123, №1. - P. 50-59:

125. Chen Z. Short analytical review. Immune regulation of y/5 T cells responses in mycobacterial infections // Clin. Immunology. 2005: - Vol.116. - P. 202-207.

126. Chen Z., Letvin.N. Adaptive immune response of Vy282 T cells: a new paradigm. Review // Trends in Immunology. 2003. - Vol. 24, № 4. - P. 213-219.

127. Collins H.L., Kaufmann S.H.E. The many faces of the host response to tuberculosis //Immunology. 2001. - Vol. 103. - P. 1-9.

128. Comstock G.W., Livesay V.T., Woolpert S.F. The prognosis of a positive tuberculin reaction in childhood and adolescence // Am. J. Epidemiol. 1974. -Vol. 99.-P. 131-139:

129. Constant P:, DavodeauF., Peyrat M.A. et al. Stimulation of human y5 T cells by nonpeptide mycobacterial ligands // Science. 1994. - Vol. 264. - P. 267-270.

130. Cooper A.M., Dalton D.K., Stewart T.A., Griffin J.P., Russell D.G., Orme I. Ml Disseminated tuberculosis in interferon, gamma gene-disrupted mice // J. Exp. Med. 1993. - Vol. 178. - P. 2243-2247.

131. Cowley S.C., Elkins K.L. CD4+cells mediate IFN-gamma-independent control of Mycobacterium tuberculosis infection both in vitro and' in vivo//J. Immunol. 2003. - Vol.171, №9. - P. 4689-4699!

132. Crevel R., Karyadi E., Preyers F. et al. Increased production' of interleukin 4 by CD4+ and CD8+ T cells from patients with tuberculosis is related to the presence of pulmonary cavities // J. Infect. Dis. 2000. - Vol. 181. - P. 11941197.

133. Daniel T.M., Boom W.H. Immunology of Tuberculosis // From: Tuberculosis. A comprehensive international approach. Reichman LR, Hershfield ES., eds. -2000. Marcel Dekker, New York.

134. Deveci F., Akbulut H. H., Celik I. et al. Lymphocyte subpopulations in pulmonary tuberculosis patients // Mediators Inflamm. 2006. - P. 1-6.

135. Dieli F., Peekkia F., Lipp M., Sireci G., Caaccano N, Di Sano C., Salerno A. Differentiation of effectory memory V delta2 T cells and migratory routes inlymph nodes or inflammatory sites // J. Exp. Med. 2003. - Vol. 18, №3. - P. 391 -397.

136. Dieli F., Sireci G., Di Sano C., et al. Predominance of Vg9/Vd2 T lymphocytes in the cerebrospinal fluid1 of children with (tuberculous meningitis: reversal after chemotherapy // Mol. Med'. 1999. - Vol.5. - P. 301-312.

137. Dodd J., Riffault S., Kodituwakku J.S., Hayday A.C., Openshaw P.J. Pulmona-ry V gamma 4+ gamma delta T cells have proinflammatory and antiviral effects in viral lung disease // J. Immunol. 2009. - Vol. 182, №2. - P. 11741181.

138. Domínguez Jose, Juan Ruiz-Manzano, Malú De Souza-Galvao et al. Comparison of two commercially available gamma interferon blood tests for immunodiagnosis of tuberculosis // Clin. Vaccine Immunol. 2008. - Vol. 15, №1. -P. 168-171.

139. Draper P., Daffe' M. The cell envelope of Mycobacterium tuberculosis with special reference to the capsule and' outer permeability barrier. In: Cole S et al. (eds.). Tuberculosis and the Tubercle Bacillus. ASM Press, Washington DC, -2005. -P: 261-273.

140. Ellner J.J., Hirsch C.S., Whalen C.C. Correlates of protective immunity, to Mycobacterium tuberculosis in humans // Clin. Infect: Dis. 2000. - Vol.30, №3. -P. 279-282.

141. El-Mastry S. et al. Rapid and'simple detection of a mycobacterium circulating antigen in serum of pulmonary tuberculosis patiens by using a monoclonal antibody and Fast-Dot-ELISA // Clin. Biochem. 2008. - Vol.41, №3. - P. 145151.

142. Emoto M., Emoto Y., Buchwalow I.B. et all Induction of IFN-gamma-producing CD4+ natural killer T cells by Mycobacterium bovis bacillus Calmette Guérin // Eur. J. Immunol. 1999. - Vol. 29, № 2. - P. 650-659.

143. Ewer K., Millington K.A., Deeks J.J., Alvares L., Bryant G., Lalvani A. Dynamic antigen-specific T-cell responses after point-source exposure to Mycobacterium tuberculosis II Am. J. Respir. Crit. Care Med. — 2006. Vol. 174. -P. 831- 839.

144. Fabre R.A. et al. Transfer factors as immunotherapy and supplement of chemotherapy in experimental pulmonary tuberculosis // Clin. Exp Immunol. — 2004.-Vol. 136, №2-P. 215-223

145. Ferrand R.A., Bothamley G.H., Whelan A*., Dockrell. Interferon-gamma responses to ESAT-6 in tuberculosis patients early into* and after anti-tuberculosis treatment // Int. J.Tuberc. Lung Dis. 2005:.- Vol.9, №9; - P: 1034-1039:

146. Flynn J.L., Chan J: Tuberculosis: latency and reactivation // Infect, lmmun; -2001.-Vol. 69. P.* 4195-4201.

147. Flynn J: L., Chan J., Triebold K. J., Dalton D. K., Stewart T. A'., Bloom B. R. An essential role for interferon gamma in resistance to Mycobacterium tuberculosis^infection // J. Exp. Med: 1993. - Vol.178. - P. 2249-2254.

148. Fontenot J.D., Rudensky A.Y.A well adapted regulatory contrivance: regulatory T-cell development and the forkhead family transcription factor Foxp3 //Nat. Immunol. 2005. - Vol. 6, № 4. - P. 331-337.

149. Garcia M., Vargas J. A., Castejon R., Navas E., Durantez A. Flow-cytometric assessment of lymphocyte cytokine production in tuberculosis // Tuberculosis (Edinb) 2002. Vol. 82. - P. 37-41.

150. Gardam M.A., Keystone E.C., Menzies R. et al. Anti-tumour necrosis factor agents and tuberculosis risk: mechanisms of action and clinical management // Lancet Infect. Dis. 2003. - Vol. 3. - P. 148-155.

151. Gedde-Dahl T. Tuberculosis infection in the light of tuberculin matriculation // Am. J. Hyg. 1952. - Vol. 56. - P. 130-214.

152. Grahmann P.R., Braun R.K. A new protocol for multiple inhalation of IFN-y successfully treats MDR-TB: a case study // The Intern. J. of tuberculosis and Lung

153. Dis. -2008. Vol. 12; №6. - P. 636-644.

154. Guyot-Revol- V., Innés J.A., Hackforth S. et al. Regulatory T cells are expanded in blood and ¡disease sites in patients with\ tuberculosis // Am. J: Respir. Grit. Care Med. 2006. - Vol. 173, №7. - P. 803-810.

155. Harada, N. Characteristics of ar diagnostic method'for tuberculosis infection based on.whole blood interferon-gamma assay // Kekkaku. 2006. - Vol.81, №11. - P. 681-686:

156. Hedrick S.M., Eiderlman F.J.T lymphocyte antigen receptors. In: Paul W E, ed. Fundamental Immunology. New York: Raven Press. 1993. - P. 383-420.

157. Hernández-Pando R., Orozcoe H., Sampieri A. et al. Correlation between the kinetics of Thl, Th2 cells and pathology in a murine model of experimental pulmonary tuberculosis // Immunology. 1996. - Vol. 89, № 1. — P. 26-33.

158. Hirsch G.S., Toossi Z., Othieno C. et al. Depressed T-cell interferon-gamma responses in pulmonary tuberculosis: analysis of underlying mechanisms and1 modulation with therapy // J. Infect. Dis. 1999. - Vol. 180,^ №6. - P. 2069-2073'.

159. Holtmeier W., Kabelitz D.1 gammadelta1, T cells link innate and- adaptive immune responses // Chem. Immunol. Allergy. 2005. - Vol. 86. - P: 151-183.

160. Hughes et al. Diagnosis of M.tuberculosis* infection using ESAT-6 and; intracellular cytokine cytometry//Glin.<Exp. Immunology. 2005. - Vol.142, №1. -P. 1392-1399.

161. Jacobs R.F., Starke J.R. Mycobacterium tuberculosis. In: Long S.S., Pickering L.K., Prober C.G., eds. Principles and practice of pediatric infectious diseases. 1st ed. San Francisco, CA: Churchill Livingstone. 1997. - P. 881-904.

162. Janis E.M., Kaufmann S.R, Schwartz R.H., Pardoll D.M. Activation of y5 T cells in the primary immune response to Mycobacterium tuberculosis II Science. -1989. Vol. 244. - P.1 713-716.

163. Kabelits D., Bender A., Schondelmaier S., Schoel B., Kaufmann S.H.E. A large fraction of human peripheral blood yS+ T cells is activated by Mycobacterium tuberculosis but not by its 65-kD heat shock protein // J. Exp. Med.- 1990.-Vol. 171.-P. 667-679.

164. Kahnert A., Seiler P., Steim M. et al. Alternative activation deprives macrophages of coordinated defense program to Mycobacterium tuberculosis // Eur. J. Immunol. 2006. - Vol. 36. - P. 631- 647.

165. Kaufinann S.H.E. How can immunology contribute to the control of tuberculosis? // Nat. Rev. Immunol. 2001. - Vol. 1. - P. 20-30.

166. Kaushal D., Schroeder B.G., Tyagi S. et al. Reduced immunopathology and mortality despite tissue persistence in a Mycobacterium tuberculosis mutant lacking alternative sigma factor // Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2002. - Vol. 99. -P. 8330-8335.

167. Keane J., Gershon S., Wise R.P., et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor-alphs neutralizing agent // N. Engl. J. Med. -2001.-Vol. 345.-P. 1098-1104.

168. Kind C.H., et al. Transfer factor therapy in a patient with anergic pulmonary tuberculosis//Schweiz Med.Wochenschr. 1977. - Vol. 107, №48. - P. 1742-1743.

169. Kirby A.C., Newton D.J., Carding S.R., Kaye P.M. Evidence for the involvement of lung-specific gammadelta T cell subsets in local responses to Streptococcus pneumoniae infection // Eur. J. Immunol. — 2007. — Vol. 37, №12. — P. 3404-3413.

170. Kochi A. The global tuberculosis situation and the new control strategy of the World Health organization, Bull World Health organization 2001; 79. P. 71-75.

171. Lagrange P.H., Simonney N., Herrmann J.L. Les nouveaux tests immuno-logiques dans le diagnostic de la tuberculose (TB or not TB) // Rev Mai Respir. -2007. Vol. 24, №1. - P. 453-472.

172. Lalvani A., Brookes R., WilkinsonR. J. etall Human cytolytic and interferon-gamma-secreting CD8+ T lymphocytes specific for Mycobacterium! tuberculosis //

173. Proc. Natl'. Acad. Sci. U. S. A. 1998; - Vol. 95, №1. - P. 270-275.7

174. Lewinsohn D:A., Gennaro M.L., Scholvinck L., Lewinsonh D.M. Tuberculosis immunology in children: diagnostic and therapeutic challenges and. opportunities // Inf. J. Tuberc. Lung Dis. 2004. - Vol. 8, №5. - P. 658-664.

175. Lewinsohn D.M., Anderson M.R., Briden A.L. et al. Characterization, of human CD8+ T cells reactive with Mycobacterium tuberculosis-infected antigen-presenting cells //J. Exp. Med. 1998. - Vol-. 187, № 10. - P. 1633-1640.

176. Liu P.T., Stenger S., Li H., Wenzel L., Tan B.H., Krutzik S.R., Ochoa M.T., Schauber J., Wu K., Meinken C., Kamel D.L., Wagner M., Bals R., Steinmeyer A., Zugel U., Gallo R.L., Eisenberg D., Hewison M., Hoi lis B.W., Adams J.S.,

177. Lyadova I.V., Oberdorf S., Kapina M.A. et al. CD4 Tcells producing IFN-gamma- in the lungs in mice challenged with mycobacteria express a CD27-negative phenotype // Clin. Exp. Immunol. 2004. - Vol. 138. - P. 21-29.

178. MacMicking J., Xie Q.W., Nathan C. Nitric oxide and macrophage function // Ann. Rev. Immunol. 1997. - Vol. 15. -P: 323-350.

179. Mahairas G., Sabo P.J., Hickey M.J., Singh D.C., Stover C.K. Molecular analysis of genetic differences between M.bovis(BCG) and virulent M.bovis II J. Bacteriology. 1996. - Vol.178. - P.1274-1282.

180. Manuel O., Kumar D. QuantiFERON-TB-GOLD assay for the diagnosis of latent tuberculosis infection // Thorax. 2008. - Vol.63, №1. - p. 67-71.

181. Marei A., Ghaemmaghami A., Renshaw P., Wiselka M. et al. Superior T cell activation by ESAT-6 as compared with the ESAT-6-CFP-10 complex // Int. Immunol. 2005. - Vol. 17, №11. - P.1439-1446.

182. Mazurek G.H., Jereb J., Lobue P., Iademarco M.F., Metchock B., Vernon A. Guidelines for using the QuantiFERON-TB Gold test for detecting Mycobacterium tuberculosis infection, United States II MMWR Recomm Rep. 2005. - Vol. 54, №15.-P. 49-55.

183. Mazurek G.H., Lobue P.A., Daley C.L. et al. Detection of mycobacterium tuberculosis infection by whole-blood interferon-gamma release assay // Clin. Infect. Dis. 2003. - Vol. 36, №9. - P. 1207-1208.

184. Mootoo A., Stylianou E., Arias M.A., Reljic R. TNF-alpha in tuberculosis: a cytokine with a split personality // Inflamm Allergy Drug Targets 2009. - Vol. 8, №1. — P. 53-62.

185. Mori M., Kurosawa R., Imagawa T., Katakura S., Mitsuda T., Aihara Y., Yokota S. Usefulness of interferon-gamma based diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in childhood tuberculosis // Kansenshogaku Zasshi. 2005. -Vol. 79.-P. 937-944.

186. Mori T., Sakatani, M., Yamagishi, F., Takashima T.T. et al. Specific detection-of tuberculosis infection; an interferon-y based assay using new antigens // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2004. - Vol. 170, №1. - P. 59-64.

187. Nakaoka H., Lawson L., Squire S.B., Coulter B., Ravn P., Brock I., Hart C. A., Cuevas L.E. Risk for tuberculosis among children // Emerg Infect Dis. 2006. -Vol. 12, №9.-P. 1383-1388.

188. Nathan C. Neutrophils and immullity: challenges and opportunities // Nat. Rev. Immunol. 2006. - Vol. 6. - P. 172-182.

189. Neurenberger E., Bishai W.R., Grosse W.R. Latent tuberculosis infection // Seminars in Resp. and Critic. 2004. -Vol. 25, №3. - P. 317-336.

190. Nisha Rajeswari D., Selvaraj P., Jawahar M.S., Adhilakshmi A.R., Vidyarani M., Narayanan P.R. Elevated percentage of perforin positive cells in activepulmonary tuberculosis // Indian-J. Med. Res. 2006. - Vol'. 123, №5. - P. 687690.

191. Orme I.M., Roberts A.D., Griffin J.P. et al. Cytokine secretion by CD4 lymphocytes acquired in response to M. tuberculosis infection // J. Immunol. -1993.-Vol. 151, №1.-P. 518-525.

192. Parrish N.M., Dick J.D., Bishai W.D. Mechanisms of latency in-1 Mycobacterium tuberculosis // Trends Microbiol: 1998; - Vol. 6. - P: 107-112.

193. Pfefler K., Schoel В., Guile H., Kaufmann S.H.E., Wagner H: Primary responses of human T cells to mycobacteria: a freguent set of у/5 T cells are stimulated-by protease-resistant ligands // Eur. J. Immunol. 1990. - Vol. 20. - P. 1175-1179.

194. Ray J.C., Flynn< J.L., Kirschner D.E. Synergy between individual TNF-dependent functions determines granuloma performance for controlling Mycobacterium tuberculosis infection // J. Immunol. 2009. - Vol; 182, №6. — P. 3706-3717.

195. Readihg C., Dowding C., Schramm B. et al. Improvement in immune parameters and human immunodeficiency virus-1 viral response in individuals treated with 16a-bromoepiandrosterone (HE2000) // Glin. Microbiol. Infect. -2006.-Vol. 12.-P. 1082-1088.

196. Rhodes S.G. et al. Antigen recognition and immunodulation by y8 T cells in bovine tuberculosis // J. Immunol. 2001. - Vol. 166. - P. 5604-5610.

197. Roy E., Lowrie D.B., Jolies, S.R. Current strategies' in TB^immuno-therapy II Curr. Mol; Med; 2007. - Vol: 7, №4. - P. 373-386;

198. S; de Rosa, Andrus J., Perfetto S., Mantovani J., Herzenberg L., Roederer M. Ontogeny of y/6 T cells in Humans // Ji of Immunology; 2004; - Vol; 172. - P. 1637-1645.

199. Schaible U.E., Collins H.L., Kaufmann S.H.E. Confrontation between intracellular bacteria and the immune system II Adv. Immunol. 1999. — Vol. 71. -P. 267-377.

200. Segal A.W. How neutrophi 1 s kill microbes // Ann. Rev. Immunol. 2005. -Vol. 23.-P. 197-223;

201. Sharma M.K., et. al. Progressive BGG infection in an immunodeficient child treated with transfer factor 11 Clin Immunol: Immunopathol. 1978. - Vol.10, №4. -P. 369-380.

202. Sutherland J.S., Adetifa I.M., Hill P.C. et al. Pattern and diversity of cytokine production differentiates between Mycobacterium tuberculosis infection and disease // Eur. J. Immunol. 2009. - Vol.39, №3: - P. 723-729.

203. Slavka Listvanova et ah Optimal kinetics for quantification of antigen-induced cytokines in human peripheral blood mononuclear cells by real-time PGR. and by ELISA // Journal of Immunological Methods. 2003. - Vol. 281. - P. 2735.

204. Sodhi A., Gong J., Silva C., Qian D., Barnes P.F. Clinical correlates of interferon gamma production in patients with tuberculosis // Clin. Infect. Dis. -1997.-Vol. 25.-P. 617-620.

205. Starke J.R., Jacobs R.F., Jereb J. Resurgence of tuberculosis in children // J. Pediatr. 1992. - Vol. 120. - P. 839-855.

206. Starke J.R., Taylor-Watts K.T. Tuberculosis in the pediatric population1 of Houston, Texas // Pediatrics. 1989. - Vol. 84. - P. 28-35.

207. Stehger S., Mazzaccaro R.J., Uyemura K. et al. Differential, effects of cytolytic T cell subsets on intracellular infection // Science. 1997. - Vol. 276. - P. 1684-1687.

208. Stewart G.R., Robertson B.D.1, Young D.B. Tuberculosis: a problem with persistence // Nat. Rev. Microbiol. 2003. - Vol. 1. - P. 97-105.

209. Strassburg A., Jafari C., Ernst M. et al. Rapid diagnosis of pulmonary TB by BAL enzyme-linked' immunospot assay in an immunocompromised host // Eur. Respir. J. 2008. - Vol. 31, №5. - P. 1132-1135.

210. Swaminathan S., Gong J., Zhang M. et al. Cytokine production in children with tuberculous infection and disease // Clin. Infect. Dis. 1999. - Vol.28, №6. -P. 1290-1293.

211. Szereday L., Baliko Z., Szekeres-Bartho J. Gamma/delta T cell subsets in patients with active Mycobacterium tuberculosis infection and tuberculin anergy // Clin. Exp. Immunol. -2003. Vol. 131, № 2. - P. 287-291.

212. Toossi Z., Ellner J.J. The role of TGF beta in the pathogenesis of human tuberculosis//Immunol Immunopathol. 1998. - Vol. 87, №2. - P. 107-114.

213. Torn Mori, et al. Specific Detection of Tuberculosis Infection; an Interferon-y based assay using new antigens // Am. J. Respir. Clit. Care Med. 2004. - Vol. 170.-P. 59-64.

214. Tramontana J:M., Utaipat U., Molloy A. et al. Thalidomide treatment reduces tumor necrosis factor alpha production and enhances weight gain in patients with pulmonary tuberculosis // Mol. Med. 1995. - Vol. 1, №4. -P. 384-397.

215. Tsiouris S.J., Austin J., Toro P., Coetzee D., Weyer K., Stein Z., El-Sadr W. M. Results of a tuberculosis-specific IFN-gamma assay in children at high risk for tuberculosis infection // Int. J. Tuberc. Lung Dis. 2006. - Vol. 10. - P. 939-941.

216. Ueta Ch., Tsuyugachi Izuo, Kawasumi H., Takashima T., Toba H., Kishimoto S. Increase y/5 T cells in Hospital workers who are in close contact with tuberculosis patients // Inf. And Immunity. 1994. - Vol. 62, №12. - P. 54345441.

217. Vallejo J.G., Ong L.T., Starke J.R. Clinical features, diagnosis, and treatment of tuberculosis in infants // Pediatrics. 1994. - Vol. 94. - P. 1-7.

218. VekemansJ., Amedei A., Ota M.O; et al. Neonatal bacillus Calmette-Guerin vaccination induces adult-like IFN-gamma'production, by CD4+ T lymphocytes // Eur. J. Immunol. -2001. Vol. 31. - P. 1531-1535.

219. Vesosky B., Turner O.C., Turner J., Orme I.M. Gamma interferontproduction by bovine gamma delta T cells following stimulation, with« mycobacterial mycolylarabinogalactampeptidoglycan // Infect Immun. 2004. - Vol. 72, №8.- P: 4612-4618.

220. Via L.E., Fratti*R.A., McFalone M., Pagan-Ramos E., Deretic D., Deretic V. Effects of cytokines ommycobacterial phagosome maturation // J. Cell Sci. 1998: -Vol. 111.-P. 897-905.

221. Wallis R.S. Tumour necrosis factor antagonists: structure, function, and tuberculosis risks // Lancet Infect Dis. 2008. - Vol. 8, №10. - P. 601-611.

222. Wang L., Das H., Kamath A., Bukowski J.F. Human V gamma 2V delta 2 T cells produce IFN-gamma and TNF-alpha with an on/off/on cycling pattern in response to live bacterial products // J. Immunol. 2001. - Vol. 167, №11. - P.' 6195-6201.

223. Wayne L.G. Dormancy of Mycobacterium tuberculosis and latency of disease //Eur. J. Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1994. - Vol. 13. - P. 908-914.

224. Whitcomb M.E., Rocklin R.E. Transfer factor therapy in a patient with progressive primary tuberculosis // Ann. Intern. Med. 1973. - Vol. 79. - P. 161166.

225. Wiebicke W. Tuberculosis in children: epidemiology, diagnostic and therapeutic standards // Monattsschr. Kinderheilkd. Vol.5, №3. - P. 288-293.

226. Winje B.A., Fredrik Oftung, Gro Ellen Korsvold et al. School based screening for tuberculosis infection in Norway: comparison of positive tuberculin skin test with interferon-gamma release assay // BMC Infect Dis. 2008. - Vol. 8. - P. 140154.

227. Winthrop K.L., Daley C.L. A novel assay for screening patients for latent tuberculosis infection prior to anti-TNF therapy // Nat. Clin. Pract. Rheumatol. -2008. Vol.4, №9. - P. 456-457.

228. Winthrop K.L., Nyedak M., Calvet H. et al. Interferorn-gamma release assays for diagnosis mycobacterium tuberculosis infection in renal dialysis patients // Amer. J. Resp. Crit. Care Med. 2008. - Vol. 177, №10. - P. 1164-1170.

229. World Health Organization. Global tuberculosis control: epidemiology, strategy, financing: WHO report 2009. Geneva, Switzerland: WHO, 2009.

230. Woodworth J.S., Wu Y., Behar S.M.J. Mycobacterium tuberculosis-specific CD8+ T cells require perforin to kill target cells and provide protection in vivo // Immunol.-2008.-Vol. 181, №12.-P. 8595-8603.

231. Wu X., Zhang L., Zhang J., Zhang C., Zhu L., Shi Y. Recombinant early secreted antigen target 6 protein as a skin test antigen for the specific detection of Mycobacterium tuberculosis infection // Clin. Exp. Immunol. — 2008. Vol.152. -№1. - P. 81-87.

232. Zhang M., Lin Y., Iyer D.V., Gong J., Abrams J.S., Barnes P.F. T-cell cytokine responses in human infection with Mycobacterium tuberculosis // Infect. Immun. 1995.-Vol. 63.-P. 3231-3234.