Иммунологические методы в диагностике и оценке течения туберкулезной инфекции тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.26, доктор медицинских наук Салина, Татьяна Юрьевна

• Салина, Татьяна Юрьевна
• доктор медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Салина, Татьяна Юрьевна

Список сокращений

Глава I, ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

I I Современные представления о защите организма от инфекции с внутриклеточной перснстенцией возбудителя

1.2, Эффекторные механизмы клеточного иммунитета

1.3, Алолтоз как ферма гибели клеток

1.4, И м мунонзтогенстнчеекне механизмы туберкулезной инфекции 33 1.5 Роль иммунологических и малекулярно-гснстически* «столов в повы -шеннн эффективности диаптости км туберкулеза и рака легких

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И М Е ГОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2,1 Общая характеристика обследованных больных

22. Иммунологические методы исследования

2,2, Молскулярно-гсисткчсские методы исследования

23 Статистические методы обработки результатов исследования

Глава 3, Т-ЗАВИСИМЫЙ КЛЕТОЧНЫЙ ИММУННЫЙ ОТВЕТ У БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ

3 1 Изучение актнвационных механизмов и эффекгорных функции иммунного ответа

3 2 Экспрессия активацнонных маркеров (CD25, HLA-DR) н Fas (CD95) на иммунохомпетентных клетках больных активным туберкулезом в зависимости от особенностей течения тубер-кулезного процесса 87 3.3 .Прогностическое значение нарушений Т-кл сточного иммунитета и уровня антител к возбудителю туберкулеза

Глава 4. ИНТЕРФЕРОН-у И ФАКТОР НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-« В ИМ М УНОПАТОЛОГИИ ТУБЕРКУЛЕЗА

4 I Диагностическое значение уровня ИФН-у в сыворотке крови у больных туберкулезом легких

4.2.Уровень ФНО-а к сыворотке крови и его связь с клиническими проявлениями туберкулезного процесса

4.3.Значение спонтанной и индуцированной М. bovis (BCG) продухции ИФН-у и ФНО-а периферическими моионуклеарными метками крови в зависимости от особенностей течения туберкулезного процесса

Глава 5. СПОНТАННАЯ И ИНДУЦИРОВАННАЯ АНТИГЕНАМИ (H37RV И ESAT-6) ПРОДУКЦИЯ ИФН-у И ИИТЕРЛЕЙКИНА-8 в ЦЕЛЬНОЙ ГЕПАРИНИЗИРОВАННОЙ КРОВИ БОЛЬНЫХ ТУБЕРКУЛЕЗОМ

5.1.Анализ продукции ИФН-у в цельной крови во взаимосвязи с клиническими проявлениями туберкулезного процесса

5.2. Диагностическое значение определения продукции ИЛ-8 в супсрна-гантах 24-х часовых культур цельной крови больных туберкулезом легких 142 Глав* 6. ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ И МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ В ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКЕ ТУБЕРКУЛЕЗА И ОНКОЛОГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ i Особенности выявления больных туберкулезом и раком легкого 149 6,2 Серологические методы в дифференциальной диагностике рака легкого и туберкулеза

6.2Л Сравнительный анализ двух антигенов Mycobacterium lubcrculosis при определении антнмнкобакгериальных антител сыворотки крови в иммуноферментном анализе

6.2 2.Иммунофермекгный анализ н кммунохромагографичсскнй экспрссс-тест в дифференциальной диагностике туберкулеза и онкологических заболеваний легких 166 6.2.3 Диагностическое значение ИФН-у в сыворотке крови больных туберкулезом и онкологическими заболеваниями легких

6,3. Молекулярко-генегичсскне методы в диагностике абаинллирного и олнгобацнплярного туберкулеза и его дифференциальной диагностике с другими заболеваниями легких

6,3 .1 Информативность использования ПЦР в режиме реального времени в диагностике а бациллярного н олнгобациллярного туберкулеза 183 6,3,2 Эффективность применения ПЦР в режиме реального времени в дифференциальной диагностике туберкулеза и неспеннфнческнх заболеваний легких в сравнительном аспекте с методами нммуноферменпюго анализа 191 ЗАКЛЮЧЕНИЕ 199 ВЫВОДЫ 235 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 237 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

Отечественной

Иностранной

Список сокращений

Антиген H37Rv - eye летня гамма - облученной биомассы вирулентного штамма H37Rv

Антиген ESAT-6 - декретируемый пептид с молекулярной массой 6 кда, продукт метаболической активности М lubcrciilosts, отсутствующий в БЦЖ БАЛЖ - бронхоальвеолярная лаважная жидкость БСА - бычий сывороточный альбумин ЮФ - белки острой фазы воспаления БЦЖ (BOG) - вакцинный штамм М bovis

ГМ-КСФ - фактор, стимулирующий рост гранулоцнто-макрофагальных колоний из стволовых клеток ГЗТ - гиперчувствитсльность замедленного типа ДНК-зон л - одноточечный меченый клонированный фрагмент ДНК ДЧ - диагностическая чувствительность ДС - диагностическая специфичность ДЭ - диагностичсспая эффективность

А ОП - «дельтам разность между оптической плотностью образца и отрицательного контроля ЖКТ - желудочно-кишечный тракт ИФН у - интерферон - гамма HJI - ннтфлейкни Ig' иммуноглобулины ИФА - иммуноферменгиый анализ ИХА - нммунохроиатографнческий чкспресс-тест LAM - линоарабнноман нан. компонент клеточной стенки мнкобактерий ЛЦР - днгазная цепная реакция

МНС - молекулы главного комплекса гистоеовмсстимостн МКАТ - моиоклональные антигена МВТ - микобактерии ту беркулеза м/о - микроорганизм m RNA - информационная рибонуклеиновая кислота

NO-окснд азота

ПК- нуклеиновые кислоты

NK - естественные, натуральные киллер» ые клетки NQS2 - фермент сит стаза оксид ажпа NALC-N- acetyl-1-cystein НПФ - научно-кронjводственлая фирма

ПЦР (Real Time) - нолнмеразиая цепная реакция в реальном времени PPD - сухой очищенный туберкулин

ПЦПР - прогностическая ценность положительного результата Г1ЦОР - прогностическая ценность отрицательного результата рИЛ - рецептор нитерлейкнна

СЗа, С5а - низкомолекулярные фрагменты активированных компонентов комплемента

CD - поверхностные молекулы клеточной мембраны лейкоцитов, определяемые при помощи моноклинальных антител, могут служить маркерами различных клеточных популяций CD 25 - рецептор нитерлейкнна

CD 95 (Fas) - экс пресен рус мая разнообразными клетками молекула, которая взаимодействует со своим лигандом Fas L ка поверхности цнтатокснчссхнх лимфоцитов, индуктор алотттоза

CD 16 - естественные киллеры

TCF-ß - трансформирующий ростовой фактор

Tb -Т-лныфошпы хелперы

ТМБ - тетрамстилбензндин

HLA-DR - район комплекса HLA, гены которого кодируют антигены гнетосовмесгимости класса II

РИА - раднонммунологический анализ

ФНО-а - фактор некроза опухоли - альфа

ХОБЛ - хронические обструкгнвныс болезни легких

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунологические методы в диагностике и оценке течения туберкулезной инфекции»

Туберкулез известен е глубокой древности. Несмотря на повсеместно проводимую работу по борьбе с этнм чдболсванием, эпидемическая обета* новка в мире н в России остается весьма напряженной |М.И Перельман 2001; М В Шнлова.2005)

Туберкулез имеет глобальное распространение. В докладах ВОЗ подчеркивается. что в настоящее время около трети населения земного шара инфицированы МусоЬас<спит »иЬегсикчОй По-прежнему ежегодно около 8 миллионов человек заболевают туберкулезом и 1,5-2 миллиона умиряют от этого заболевании [У/НО, 1999; А.Г. Чучапни. 20041. Особенно остро и последние годы стоит проблема тяжелого, прогрессирующего течения туберкулезного процесса, характеризующегося быстрой генерализацией процесса и формированием тотального каэсоэного некроза [Б.С. Кибрик, О Г Челнокова, 2002; Л И. Юкелнс н др., 2002, В Ю Мишин н др., 2005).

Клиническое излечение больных активными формами туберкулеза является главным -звеном в сокращении резервуара туберкулезной инфекции н снижении распространения эпидемии туберкулеза. Однако уже становится очевидным, что ориентация только на антибактериальную терапию является ошибочной [А-Г Хоменко, 1997] Внедрение стандартных режимов, рекомендованных ВОЗ, и новых технологий химиотерапии отечественных разработок не обеспечили значительного повышения эффективности лечения [Н А Жук, 2003]

По-видимому, основного упора на подавление микробного фактора в развитии туберкулезного процесса явно недостаточно, гак как элиминация любого инфекционного возбудителя является результатом еннергнчного взаимодействия между защитными силами макроорганизма и антимикробными агентами, что и определяет течение болезни н его исход [Я.М $П1е1сг е1 а!. 2002, К. Сгеуе! е1 а!., 20021 А^гтнбактсрнапьные препараты становятся мало эффективными улиц с пониженным иммунитетом, особенно в условиях высокой лекарственной устойчивости микроорганизмов [Б В, Пинсгин, 2000]. Особенно трудной задачей остается лечение больных с тяжелыми и остро прогрессирующими формами туберкулеза, у большинства иа которых отмечается резко выраженный интоксикационный синдром, высокая частота первичной и вторичной лекарственной устойчивости микобактерий туберкулеза. присоединение вторичной инфекции, сопутствующая нммунодепрессня ¡В.Ю- Мишн» и др. 2005]. Если у этик пациентов н удается добиться умень-шення выраженности клинических проявлений заболевания, то обратное развитие морфологических изменений в лепенх происходит очень медленно [А Г Хоменко, 1997)

Дальнейшее совершенствование патогенетических методов лечения таких больных ' реальная возможность повышения эффективности терапии н снижения смертности от туберкулеза Однако для разработки методов патогенетической терапии и успешного применения нммунотропных препаратов необходимо детальное научение механизмов, определяющих неблагоприятное течение туберкулезного npouecca и тех звеньев иммуногенеза, коррекция которых может потребоваться в процессе антибактериального лечения Неадекватное и необоснованное применение нммунотропных препаратов может оказать вместо положительного отрицательный эффект (Р.М Хаитов, 1999]

Взаимодействие макроорган ним а и возбудителя при туберкулезе является классическим примером внутриклеточной инфекции [R Grevel et al, 2002, R M. Stneter et а]., 2002] Развитие иммунологической гипсрчувствительности к бактериальным продуктам, возможно, ответственно за тканевые повреждения Такие повреждения, как образование полостей в легких, казс-озный некроз и общий токсикоз, возникающий при туберкулезе у человека, могут быть результатом разрегулирования в системе шгтокшюв

Перспективным на сегодняшний день является изучение закономерностей активации имму некомпетентных клеток и эффекгорнмх механизмов уничтожения внутриклеточных возбудителей. поиск новых медиаторов, обеспечивающих иммунный ответ, сравнительное изучение роли неточных и гуморальных факторов в иртнвоннфекцноннон защите организма, опреде-ляюших характер течения и исход туберкулезного процесса, что позволит выявить новые подходы к предотвращению и терапии этой болезни

Другой, не менее важной, проблемой до настоящего времени остается верификация диагноза туберкулеза у больных без выделения микобакгерий, установление правильного диагноза туберкулеза в сложных дифференциально-диагностических случаях

Актуальность проблемы обусловлена неуклонным ростом онкологической заболеваемости, выявлением высокого процента лиц, имеющих запущенные, а нередко н нскурабсльныс формы процесса [И.Е Бахлаев и др ,1998; И.К. Казак н др., 1998; М И. Перельмаи ,2005] Разнообразие клинических н рентгенологических проявлений туберкулеза, однотипность ряда симптомов заболеваний легких, патоморфоз туберкулеза в последние годы, олигобаинллярноегть, появление атипичных случаев заболеваний легких обусловливают установление неверного первоначального лиш~ноза туберкулеза и рака легких [А С Барчук и Др-. 1997, А Г. Хо«енко,1997|

Частота ошибочной диагностики туберкулеза по-прежнему составляет 34-10% [Л-Г Хомеико, 1998] При тгом имеет место как гипо так и гипердиагностика Ведется поиск различных специальных методов исследования, одними из которых являются иммунологические и молскулярно-генетичсские методы, направленные на улучшение диагностики туберкулеза и его дифференциальной диагностики с другими легочными заболеваниями

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики и поиск новых критериев оценки течения туберкулезиото процесса на основе применения иммунологических н молекулярно-генетических методов исследовании

Задачи работы

1. Изучить информативность определения экспрессии актнвацноннмх маркеров на лимфоцитах больных туберкулезом в качестве иммунологического критерия, определяющего неблагоприятное течение туберкулеза.

2. Установить особенности продукции интерферон а-у и фактора некроза опухоли-а в разных биологических материалах {сыворотка крови, су-пернатаиты краткосрочных культур мононуклеарных клеток, культуры цельной периферической крови) в зависимости от характера течения туберкулезного процесса и нх корреляционные связи с клиническими и некоторыми иммунологическими параметрами туберкулеза

3. Оценить диагностическую эффективность серологических методов выявления антнмнкобакгеризльных антител, определения уровни ИФН -у в сыворотке крови в дифференциальной диагностике туберкулеза легких.

4 Определить диагностические возможности ПЦР в реальном времени в диагностике абзшшлярного и однгобзциллярного туберкулеза и его дифференциальной диагностике с другими легочными заболеваниями.

Научная пойн та

I. Выявлены ранее неизвестные иммунологические критерии неблагоприятного течения туберкулезного процесса, характеризующиеся достоверным увеличением в периферической крови клеток, экспрессирующих на своей поверхности активацнонные маркеры СО 25. Н1А-ОЯ и Газ (СЕ>95), спонтанной гиосрпродукцисй ФНО-а и истощением функциональных резервов нммунокомпетенгных клеток в внле угнетения индуцированной продукции ИФН-у в ответ на специфические антигены ВСХ». Ш7Ку и Е5АТ-6.

2- Установлены особенности продукции ФНО-а и ИФН-у в разных биологических субстратах (сыворотка крови, супернатанты краткосрочных культур периферических моноиуклезрных клеток и цельном кроен) и их нмн-мосвязн с клиническими проявлениями туберкулеза.

3. Показано нормализующее влияние лекарственного препарата анаферон, представляющего собой сверхрззбавлснныс раствор« антител к эндогенному гамма-интерферону, на уровень его спонтанной продукции у больных туберкулезом в супсрнатэнтах культур цельной кровн m vitro,

4. Впервые установлены новые диагностические критерии, позволяющие повысить эффективность дифференциальной диагностики туберкулеза и других заболеваний легких, заключающиеся в повышении чувствительности серологических методов выявления антимнкобактери&пьных антител при комбинированном использовании 2-х антигенов (H37Rv и ESAT-6), а также в определении высокого (свыше 130 пг/мл) уровня ИФН-у в сыворотке крови

5. Показана высокая (86,2%) диагностическая эффективность новой молеку-лярио-генетической технологии ПЦР в режиме реального времени в диагностике абаднлляркого и олнгобдииллярного туберкулеза и дифференциальной диагностике туберкулеза и других заболеваний легких.

Практическая ценность работы заключается: в возможности индивидуализации иммунореабилитацнонкых мероприятий у больных туберкулезом на основании разработанной нами иммунологической модели оценки течения туберкулезного процесса и подбора им-мунотропной терапии, путем комбинированного определения количественных (CD 25. HLA-DR» CD 95) и функциональных (индуцированной специфическими антигенами продукции ИФН-у) параметров противоинфекциониой зашиты и постановки пробы с лекаре«ценными препаратами ш vitro; в повышении эффективности диагностики туберкул та, основан кой на комбинированном использовании в серологических методах 2-х антигенов (НЗЖу и Е$АТ~6), применении новой молекулярно-генетнческой технологии ГТЦР и режиме реального времени для оптимизации микробиологической диагностики {»бациллярного и олнг обацилллрного туберкулеза, в возможности улучшения дифференциальной диагностики туберкулеза и других заболеваний легких на основании использования комплекса серологических м ,чолек\ лярно-г енетическн.х методой исследования

Основные наложении, выносимые на шщнп:

1, Тяжелое, прогрессирующее течение туберкулезного процесса, обусловливающее неблагоприятный исход заболевания, характеризуется усилением активацнонных механизмов клеточио-медиагорного иммунитета, приводящих к запуску ашнпогекных механизмов м возникновению Т - клеточной лныфопеинн

2, Функцнонал ьные проявления деятельности иммунокомнетсктных клеток, оцениваемые по уровню спонтанной и индуцированной антигенами мико-бактернй и рекомбннантным антигеном Е5АТ-6 продушин фактора некроза опухоли-о и интерферона-? в периферической крови, отражают характер течения туберкулезного процесса.

3, Лолимсразная цепная реакция в режиме реального времени и серологические методы (ИФА и ИХ А), направленные на выявление антител к возбудителю туберкулеза могут служить существенным дополнением а диагностике н дифференциальной диагностике туберкулеза и других заболеваний легких, особенно онкологической природы.

Апробаций работы

Материалы диссертации доложены на; 7-ом Интернациональном конгрессе по инфекционным заболеваниям (Нопй Коп& 1996). научно-практической конференции «Проблемы ускоренной бактериологической диагностики туберкулеза» (Обнинск, 1996), Интернациональном симпозиуме «Геронтологи чеекме аспекты пептидной регуляции функций организма» (Санкт-Петербург. 1996), 7-ом Национальном конгрессе по болезкям органов дыхания (Москва, 1997); на 3 (ХГ1) съезде фтизиатров (Екатеринбург,1997), 8-ом, 9-ом Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 1998, 1999,); Международном конгрессе «Современные истоды диагностик» и лечения аллергии, астмы н иммунодефнцитов» (Тбилиси, 1999), 4-ом съезде научно-медицинской ассоциации фтизиатров (Йошкар-Ола, 1999); 10-ом, 11-ом, 12-ом Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2000, 2001, 2002); 13-ом Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Санкт-Петербург, 2003), 7-ом Российском съезде врачей фтизиатров (Москва, 2003), 3 конгрессе Европейского интернациональною союза борьбы с туберкулезом н другими легочными заболеваниями (Москва, 2004), 14-ом и 15-ом Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2004, 2005). 3-й Интсриационзлъной хирургической телеконференции «Новые технологии в медицине» (Санкт-Петербург. 2006).

Диссертация прошла официальную апробацию на совместном заседании кафедр фткзиатрнн ФПК и ППС, фтизиопульмонологии, клинической лабораторной диагностики, анатомии человека Саратовского государственного медицинского университета 5 октября 2006г. и заседании Ученого Совета НИИ фпгзнопульмонологни ММ А им. И М Сеченова 13 декабря 200бг

Внглренне

Методики определения С025, НЬА-ОЛ, С095, С016 клеток у больных туберкулезом, определения продукции ИФН-у, ФНО-а, Ш1-8 в супернатантах краткосрочных культур периферических мононуклеарных клеток и цельной крови, полимеразиая цепная реакция в режиме реального времени и серологические методы (ИФА. ИХ А) диагностики туберкулеза внедрены я Саратовском областном противотуберкулезном диспансере, в Саратовском государственном медицинском университете

Результаты диссертационного исследования используются а лекционном курсе на циклах повыигсния квалификации врачей-фшзиатров на кафедре фтизиатрии ФПК и ГТГ1С, при «пении лекций и проведении практических занятий со студентами V и VI курсов лечебного н педиатрических факультетов кафедры фтнзнопульмонологин СГМУ, включены в учебно-методическне рекомендации «Современные подходы к лечению в клинике фтхзиопульмонологии», раздел медикаментозная нммунокоррекцня (Саратов, 1998). учебно-методические пособи* «Диагностика, лечение и профи -лактика туберкулеза а войсках» (Саратов, 1996), «Патогенетическая терапия туберкулеза легких», раздел нммунокорригнрующая терапия при туберкулезе легких (Саратов, 2005). В учебном пособии «Туберкулез у детей к подростков» (Москва. 2004) материалы диссертации включены в раздел «Иммунитет н аллергия при туберкулезе», «Лабораторная диагностика Современные иммунологические и иммунобиотсхначог ичеекис методы исследования при туберкулезе»

Получено 4 удостоверения на рационализаторские предложения, принятые Саратовским государственным медицинским университетом «Способ прогнозирования течения туберкулеза легких» удостоверение М1 2440, 2000г; «(Способ лечения больных туберкулезом легких» удостоверение № 2439, 2000 г, «Способ опенки тяжести течения туберкулезного процесса» удостоверсине № 2582, 2004 г. «Способ определения активности туберкулеза легких» 2610, 2004 г.

Подана заявка на изобретение № 2005106829 «Способ определения скрытой активности туберкулезного процесса» Заявка опублн кована в журнале «Бюллетень изобретений полетыс модели н промышленные образцы» -9/08-2006 г

Опубликовано информационное письмо «Серологическая диагностика туберкулеза методом иммуноферментного анализа», утвержденное МЗ и социальной поддержки Саратовской области №16/565-2006 г

Публикации

По теме диссертации опубликовано 52 работы, из них 9 в центральных журналах, 5 в материалах Международных кошрессов

Объем и структура работы

Диссертация изложена на русском языке на 279 страницах машинописного текста (основной текст - 238 страниц) Состоит из введенияг 6 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, библиографического указателя.

Заключение диссертации по теме «Фтизиатрия», Салина, Татьяна Юрьевна

ВЫВОДЫ

1 Течение туберкулезного процесса отличается вариабельностью иммунологических параметров н требует индивидуализации проводимой терапии С учетом особенностей нротивоннфекционнон защиты

2 Тяжелое, прогрессирующее течение туберкулеза характеризуется достоверным увеличением в периферической крови клеток, несущих на своей поверхности активацнонные маркеры (CD 25. HLA-DR) и Fas(CD 95), спонтанной гиперпролукцней ФНО-а н угнетением индуцированной продукции ИФН-у в ответ на спеинфнческне антигены BCG, H37Rv. ESAT-6.

3 Высокое содержание клеток, экспрссснруюшнх Fas в крови больных активным туберкулезом имеет неблагоприятное прогностическое зиаченне

4 Особенность продукции ИФН-у н ФНО-а в сыворотке крови заключается в больших индивидуальных колебаниях изучаемых показателен и в отсутствии зависимости этой продукции от характера н тяжести течения туберкулезного процесса

Более информативным является исследование спонтанной н индуцированной BCG продукции ФНО-а и ИФН-у в культуре периферических моно-нуклеарных клеток, а также определение спонтанной и индуцированной ан-тИ!снами H37Rv н ESAT-6 продукции ИФН-у в супернапнеах 48 часовых культур цельной периферической крови, так как позволяют оценить тяжесть течения туберкулезного процесса

5. Улучшение качества серологической диагностики туберкулеза и онкологических заболеваний легких может быть достигнут в результате комбинированного использования в нммуиоферментном анализе 2-х антигенов (H37Rv н ESAT-6) за счет повышения чувствительности метола до 84,4% против 53,3% и 64,5% соответственно яри их изолированном применении

6. Для подтверждения туберкулезной этиологии процесса в трудных случаях дифференциальной диагностики туберкулеза и онкологических заболевании легких имеет значение обнаружение высокого (более 130 itr/мл) уровня ИФН-у в сыворотке крови

Низкое содержание ИФН-у и ею отсутствие в сыворотке крови не исключают специфическую природу заболевания и могут наблюдаться как у больных туберкулезом, так и онкопатоло) ней

7 Использование ПЦР (Real Time) позволяет достоверно повысить эффективность диагностики олиго- и а бациллярного туберкулеза (в 7 раз но сравнению с метолом посева и в 10 раз по сравнению с методом люминесцентной микроскопии) и улучшить качество дифференциальной диагностики туберкулеза н других легочных заболеваний

Метод ПЦР при обследовании диагностических больных с округлыми образованиями в легких обладает высокой чувствительностью 78,6-80% и специфичностью анализа 100% что позволяет существенно улучшить дифференциальную диагностику туберкулем и округлых периферических опухолей легких

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДЛIШИ

1 Для опенки тяжести течения туберкулезного процесса рекомендуется определение в периферической крови больных туберкулезом количества клеток, эксггрессирующих на своей поверхности акгнваиионные маркеры (CD 25, HLA-DR) и Fas (CD 95). спонтанной продукции ФНО-ч и индуцированной специфическими антигенами продукции ИФН-у периферическими моконуклеарнымн клетками крови.

2 При назначении патогенетической терапии больны и туберкулезом следует учитывать, что при тяжелом, прогрессирующем н осложненном течении туберкулезного процесса исходно наблюдается наиболее выраженное повышение уровня зктивационных маркеров (CD25, HLA-DR) н Fas (CD 95), гнлерпролукцня ФНО-а.

На наш взгляд, на ранних этапах лечения у таких пациентов является нецелесообразным назначение нммуиотропных препаратов, направленных на повышение активаиионных механизмов чакрофагаль-ного фагоцитоза и Т-клеточного иммунитета

3 Для оценки функциональной способности нммунокомпетеитных клеток у больных туберкулезом рекомендуется проводить определение индуцированной amm ином H37Rv продукции ИФН-у а супернататгтах культур цельной периферической крови Наибольшее угнетение этой продукции наблюдаося у пациентов с неблагоприятным течением туберкулезного процесса.

Определение уровня спонтанной продукции ИФН-у до н после инкубации с лекарственным препаратом может быть использовано для индивидуального подбора иммунотроппой терапии in vitro

4 К практическому использованию в качестве средства патогенетической терапии может быть рекомендован лекарственный препарат анаферон, представляющий собой аффинно очищенные антитела к гамма-интерферону в сверхмалых дозах, так как в исследованиях ш vitro он обладает регулирующим влиянием на эндогенную продукцию ИФН-у

5 При проведении дифференциальной диагностики туберкулеза н другой легочной патологии существенным дополнением могут служить методы ПЦР в реальном времени, ИФЛ и иммунохроматографическнй экспресс-тест определения антнтел к возбудителю туберкулеза

Наиболее эффективным является использование ПЦР в реальном времени при проведении дифференциальной диагностики округлых образований в легких туберкулезной и онкологической природы

6 Дня улучшения качества диагностики олнго- и абацнллярного туберкулеза, наиболее чувствительным и специфичным методом является ПЦР в реальном времени

Для повышения эффективности серологической диагностики туберкулеза рекомендуется одновременное использование нммунофер-ментиых тест-систем с разными антигенами, особенно перспективным является комбинация антигенов H37Rv и ESAT-6.

7 В комплексном обследовании бальных с трудностями дифференциальной диагностики туберкулеза и рака легких диагностическое значение имеет обнаружение высокого уровня ИФН-у в сыворО!ке крови (более 130 пг/мл), указывающее на туберкулезную этнологию процесса

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Салина, Татьяна Юрьевна, 2007 год

1. Авдиенко В.Г , Конлрашов С.Ю., Куликовская Н В и лр. Повышение эффективности иммунодиагностики туберкулеза путем применения моноклоналышх лит тел против lg G иммуноглобулинов человека//Клин лаб. диагн- 1999 №6 -С. 22-24.

2. Ариель Б.М., Шацилло О.И. Барщтейн Ю.А. О казеозной пневмонии и ей масках // Актуальные вопросы фтизиатрии Сб. научи тр Краснодар, 2001 - С. 65-70.

3. Асаиов Б.М. Рак легкого, впервые выявленный в условиях фтиэио-хнрургического отделения // Над конгресс по болезням органов дыхания, 8-й Сб. резюме М. 1998 - С. 366

4. Аугеншяюс АИ , Шкунов А Н., Туманов Ю.В н др. Антитела к антигенам мнкобактернй у больных туберкулезом легких // Пробл. туб -2004 .-С. 37-40.

5. Бабаева, Соколснко В Л , Башка Д А Модификация экспрессии Т-клеточных актннацноиных маркеров лимфоцитами периферической крови лиц, проживающих на зазрятнеиных радионуклидами территориях // Иммунология 1999 - №1,- С. 54-57

6. Батенева Е И . Трофимов Д Ю , Хаитов Р М и лр Использование количественной полимеразной цел ной реакции для опенки цито-кн но во го профиля человека // Иммунология 2006 -№ I - С 912.

7. S Басек ТС. Ельцин A.B. Кнорннг Б.Е н др. Иммунологические факторы риска в хирургии прогрессирующею фиброзно-кавернозного туберкулеза легких //Актуальные вопросы фтизиатрии Сб. науч тр. Краснодар. 2001 - С 86-90

8. Бахлаев И Е Возможности использования иммунологических исследований в комплексной диагностике и мониторинге больных раком легкого Актореф дне канд мед наук М„ 1993 - 24 с.

9. Бахлаев Н Е., Агеенко А И., Ерхов B.C. Олсйник Е.К Turfes* в диагностике опухолевых заболеваний легких // Пульмонология -1998 -№3 -С 48-50

10. Бахлаев ИЕ, Маркелов ЮМ. Олейник Е.К. Дифференциальная диагностика туберкулеза н рака легких с применением иммунологических исследований И Han конгресс по болезням органов дыхания. 9-й: С6 резюме M , 1999 -С 125

11. Барчук A.C., Вагнер Р И 4 Лемехов В Г и др Современные подходы к диагностике н лечению рака легкого // Вопр онкол 1997 -Ш,- С. 15-21

12. Борисов СЕ, Соколова Г.Б Диагностика туберкулеза возможности н пределы //Пробл туб. 200 J - №3 - С 5-9

13. Борисов С Е , Соколова Г Б, Этиотропное лечение туберкулеза при лекарственной устойчивости М. Tuberculosis: взгляды и рекомендации международных организаций //Consilium modicum 2001 -№ 12,тЗ-С. 595-602.

14. Ботвиньева В В. Роль еубпонуляций Т-лнмфошгтов н лимфокинов в иммунном ответе // Педиатрия 1998, -№4 -С. 106-108

15. Бережная Н М Сложности интерпретации шгтокннояой регуляции при патологии ¡1 Аллергология и иммунология 2004 - т.5, №3. -С 368-369

16. Ветра Я Я., Иванова Л.В , Крейде И.Э Цнтокнны // Гематология и трансфузиологня 2000 - № 4 - С, 45-49

17. Визсль А-А-, Гурилева М.Э Туберкул». / Пол ред дм.н М И Пе-рельмана М.: ГЭОТАР Медицина, 2000 - 208 с.

18. Винннк Л.А. Туберкулез и лепра: Две тени прошлого? Астрахань АРМА, -1997 - 128с

19. Власов В В. Скрининг для выявления рака легкого // Международный журнал медицинской практики 2006. - №! - С 13-15.

20. Вишневский Б И., Оттен Т.Ф Актуальные вопросы современной мнкобактермологии II Новые технологии в диагностике и лечении туберкулеза различных органов и систем. Науч. тр. и материалы Всероссийской конференции СПб., 1998. - С 21-23

21. Вознанов А.Ф., Бутенко А.К., Зак К П Цнтокнны Биологические и противоопухолевые свойства Киев. - 1998. - 316 с.

22. Владимирский М.А Иммунологические и биотсхнологичеекис методы в повышении эффективности диагностики и лечения туберкулеза Автореф. дис д-ра мед наук М. 1993. - 48 с.

23. Владимирский М А Новый «стол диагностики микобактернй туберкулеза // Специальный выпуск газеты «Московский лекарь» -1996.1 (4) С.6,

24. Владимирский М А Молекулярно-бнологнчсскнс методы определения и идентификации возбудителя туберкулеза // Новости прикладной им мунологии и аллергологи ни 2001 - №6 - С . 8-11.

25. Гаврнленко В.С Критерии и сроки излечения больных туберкулезом легких //Проба туб. -200. С 10-13.

26. Гергерг В.Я., Космиали Г, А , Абрамова З.П Цитокнны в н.ммуно-патогенезе туберкулеза // Пробл туб. -1995. №2. - С. 32-34

27. Громова Е.Г, Тутуз А Р. Денисов А.Ю. и др. Динамика содержания ТИЕ-в ДЫр, 1Ь-6, 1Ь-4 и 1Ь-2 при гемодиализе у больных с хронической почечной недостаточностью // Иммунология 2002 -т.23,№1 - С. 61-62.

28. Гучетель Е В., Пономарева Л.П. Сокол Л.А. Значение определения противотуберкулезных антител методом нммуноферментного анализа в диагностике туберкулеза легких // ГТробл. туб. 2004, - №10 -С. 21-22

29. Дьяконова В А . Климова С.В , Ким К Ф , Пннегнн Б ф Продукция цитокннов под действием полнокендоння т г пго // Иммунология -2002 т,23,^6 -С.337-340

30. Диагностика и лечение внутренних болезней Руководство для врачей в 3-х томах /Под ред Ф.И Комарова Т.2. Болезни органов дыхания, почек, эндокринной системы / Под ред Е В Гсмбнихого -М. Медицина, 1991. 512с.

31. Духов Л.Г., Ворохов А.И Диагностические и лечебно-тактические ошибки в пульмонологии М Медицина, 1988 - 267 С.

32. Демьяненко Н В, Авдненко ВТ, Баенскнй А.В, Кондратов С Ю Определение противотуберкулезных антител с использованием различных антигенов / Сьезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров, 3-й (12) Сб рез Екатеринбург, 1997 - С 106

33. Егоров АМ , Осипов А.П., Д:зднгнев Б.Б. и др. Теория и практика нммукофермситного анализа М Высш шк., 1991 - 288 с.

34. Ерохнн В.В, Мишин В Ю,. Макисва ВТ и др Лейкинферон в комплексной терапии остроирогрессируюшего туберкулеза // Проба туб. 2004 -№10.-С. 10-15.

35. Жслезнякова Г Ф . Внсякина ЛИ, Монахова Н Е. и др. Лпошоз и иммунный ответ у детей с острым инфекционным мононукдеозом Н Иммунопатология, аллергология, инфектологня 2000 - №4 - С 87

36. Жукова М П Распространенность лекарственно-устойчивых штаммов мнкобактсрий туберкулеза среди больных туберкулезом бак-терновыделителей // Пробл туб . 998 - №1 -С 14-17

37. Жук Н А. Причины неэффективного лечения больных туберкулезом // Пробл ту б 2003 • №4. - С. 34-39

38. Журавлев В Ю Днагаостика ограниченных форм туберкулеза с использованием новых технологий // Иац конгресс по болезням органов дыхания. 11-й: Сб. науч трудов М, 2001 - С 249.

39. Желудков М.М., Кулаков Ю К , Алексеева 11 В , Толмачева Т А. Использование нммуноферментного анализа и полнмеразной ценной реакции дня оценки перенстнруюгпей бруцеллезной инфекции И Ж микробиологии, эпидемиологии н иммунобиологии 2003. -№ IV -С. 67-71

40. Захарова ЛЛ Дифференциальная диагностика бронхолегочных заболеваний в условиях фтизиатрического стационара // Пульмонология 1996 - №2. - С, 18

41. Иванова Л А, Чужова ПМ., Арчакова ЛИ и др Новые аспекты в лечении прогрессирующего туберкулеза легких // Современная фармакотерапия Материалы науч. практ конф МЗ республики Беларусь • Минск, - 2000.

42. Иванова Л.А., Сапожников» HB, Нарвская OB н др. Особенности клинического течения туберкулеза легких в зависимости от генотипа МБТ // Актуальные вопросы фтизиатрии Сб, науч тр, -Краснодар, 2001 С. 74-77

43. Иванова Л.А, Арчакова ЛИ. Павлова М В, Кондакова М Н Иммунологические особенности различных вариантов течения нн-филыратнвного туберкулеза легких // Актуальные вопросы фтизиатрии Сб. науч. тр. Краснодар, 2001. - С. 56-60.

44. Ильина H.H., Огородова Л М., Кобякова О С и др Характеристика цитоки нового профиля у пациентов с терапевтически резистентной астмой // Иммунология 2003 - т. 24, №4 - С 223-226

45. Иммунология / Под ред. У.Пола, перевод с английского Т.Н. Власик, А.А Нейфаха, А.Ю Руденского, А. С Серлинской М . Мир, 1989 -Т.3.-360 с

46. Казак И.К., Темкрбаева С .Т., Гаркалов К.А Анализ случаев рака легкого в пульмонологическом центре //Hau конресс по болезням органов дыхания, 8-й Сб. резюме М, 1998. - С. 367

47. Кашкнн К.П Цитокины иммунной системы: основные свойства н иммунобиологическая активность (лекция) // Клин даб диагностика- 1998 -№11.-С.21-32.

48. Кашкнн К.П- Основные аспекты применения молекуляр»ю-генегических методов в медицине И Новости прикладной иммунологии и аллергологии 2001 - №6 - C.I -2.

49. Капков JI.П. Особенности эпидемиологической ситуации по туберкулезу в России // Нац. конгресс по болезням органов дыхания. 9-й: Сб рез М., 1999.-C.4I5

50. Каюкова СИ., Стаханов В.А., Макаров О. В Беременность н туберкулез современное состояние проблемы // Пробл туб - 2003 -№9 -СJ1 -34

51. Карачуне кий М А Туберкулез в наши дин // РМЖ 2001 - т 9,№21 (140)-С.951-953.

52. Карачунекий H.A. Туберкулез в наши дни. //Мед сестра 2002 -№6. - С.21-22.

53. Карташов В М, Соколова В А , Пнвень А. И. и др Дифференциальна!! диагностика круглой тени в легком // Hau конгресс по болезням органов дыхания, 8-й; Сб резюме. М , 1998 - С.367

54. Ковальчук Л В. Навлюк A.C. Вссслова A.B. Нарушение экспрессии актн&ацношгых маркеров (CD 25. CD 71, HLA-DR) CD 4+, CD8+ на лимфоцитах у пациентов с впервые выявленным активным туберкулезом легких It Ж. Туберкулез и экология. 1996 - № 2.-С. 18-20

55. Ковальчук Л.В. Чередееа А Н Новые нммунопатогенегнческне взгляды анопготнческне иммунодефицит Н Иммунологии 1998 -№6 - С. 17-18

56. Ковальчук Л.В., Черсдеев АЛ. Ахккпогенные механизмы возникновения иммунодефнцнтных заболеваний //Ж. мнкробнол 1999 - №5. - С.47-52.

57. Ковальчук J1 В., Сайгитов РТ Хемокнны новое семейство цитокннов, регулирующих MHipaiiHio лейкоцитов // Ж Микробиологии, эмбриологии и иммунологии - 2000 - Jfcl - С. 90-94

58. Ковальчук Л В, Мулров В П , Нслюбин В Н , Соколова Е В Роль цитокннов в нммунопатогенезе заболеваний гастродуодснальной области при Helicobacter pylori- иифегсшн Н Иммунология 2003 -т.24,М>5 -СЗ U-3I3,

59. Корспкая Н М. Кдиннко-социальные аспекты туберкулеза легких у женщин молодого возраста // Пробл туб 2002 - №9 - С.4-5.

60. Колутгасв В Е Преимущества метода ПЦР в реальном времени (Real Time PCR» в инфекционной диагностике //Ж для врачей Лаборатория -2003 -№4 -С, 18-20

61. Кноринг Б Е, Ариэль Б М Оценка клинической значимости туберкулиновой сенсибилизации у больных раком легкого // Пробл туб. 1996 - №2. - С.26-30

62. Кноринг Б.Е, СнмбнрЕкн A.C., Сахарова И Я и лр. Продукция цитокннов при различных формах туберкулеза легких // Пробл. туб -1998 -№3 С. 67-71

63. Кноринг Б.Е., Фрейда ни И С , Снмбнрцев A.C. и др Характер специфического иммунного ответа и продукция цитокннов моионук-леарамн крови больных разными формами туберкулеза легких //Мед иммунология 2001 - т.З, Jfel - С 61-68

64. Кетлинский С А Роль Т-хелпсров типов 1 и 2 в регуляции клеточного и гуморального иммунитета // Иммунология 2002 - т.23» №2 -С. 77-79

65. Кибрик Б.С. Челнокова О,Г Проблемы эпидемиологии, диагностики и лечения казеозной пневмонии // Пробл туб 2002, - №9 -С, 18-22

66. Корнилова 3 X, Шипнлов В В Осгропрогскающне формы туберкулеза // Halt конгресс но болезням органов дыхания, 8-й Сб резюме.- М„ I9W.-C.I66.

67. Комогорова Е.Э., Костеико F. В, Стаханов В А. и др Уровень СДЗ+ -лимфоцитов, содержащих интерферон-у, у больных туберкулезом легких и его изменения после включения в комплексную герапню полном; идоння // Иммунология 200-1 - т.25, №4 - С 210-213,

68. Клиническая иммунология / Под ред. Е.И Соколова Руководство Для врачей М, Медицина, 1998 -269с

69. Краснов В Л, Пантелеева А Г Клинико-морфологичсская характеристика впервые выявленной казсозноЙ пневмонии и ее исходов в условиях современной антибактериальной терапии Н Пробл туб 1998 - №6 - С . 29-32

70. Курампшн ДХ, Толоконская Н П , Силков А.Н и др. Содержание цитокинов ТЫ и Th2 тина а сыворотке крови больных гепатитом С //Ж Микробнат, эпндсмиол и нммунол.- 2001. №1 - С- 57-61

71. Кульберг АЛ. Регуляция иммунного ответа М. Медицина, 1986 -224с

72. Кунаев ВИ, Жесткое А.В. Состояние системы цитокннов у беременных женщин, страдающих бронхиальной астмой Н Иммунология 2003 -т 24 -№5 - С.286-288.

73. Лазарева Я В „ Соколова Г.Б , Корякин В А , Соловьева И Г1 Казе-ошая пневмония И Consilium metlicuiii 2000 - том 2, №10. - С 426-429

74. Литвинов В И , Гильбург Б.Ш., Чсрноусова Л Н и др Радиоиммунологическое и нммуноферментное определение противотуберкулезных антител // Пробл туб. -1988 М?7. - С, 71-73

75. Литвинов В И Современная иммунодиагностика туберкулеза U Съезд научно-медицинской ассоциации фтизиатров, 3-Й (12); Сб резюме Екатеринбург, 1997.- С 110

76. Литвинов В И , Гергерт В Я , Мороз А М и лр Иммунология туберкулеза современное состояние проблемы Н Веетннк Российской академии мед наук 1999 - Jfe7 -С 8-11

77. Лысенко А П , Суркова Л К. Борщевскнн В В и лр Пути повышения эффективности нммуноферментнок диагностики туберкулеза И Нац конгресс по болезням органов дыхания» 8-й Сб резюме -М. 1998 С 167

78. Малышева ОК., Шнелер П. У., Молоды к А. А Выявление групп онкориска у больных ннфндьтрагивным туберкулезом легких // Пульмонология 2000 т - С 19-27

79. Маянскнй А Н , Маянскнй Н А . Абалжиди М.А., Заславская М.И Апогггоз: начало будущего // Ж мнкробиол ■ 1997 №2 - С- 8894.

80. Маянскнй А Н. Лекции по иммунологии. И.Новгород Изл-во I |ГМА.2003 -272с.

81. Маянскнй Н А.» Маянскнй Н. А.Номенклатура и функции главного комплекса гистосовмесгимостн человека // Иммунология 2006 -№1 -С43-46

82. Макарова Н В., Трофнмец В.Я Статистика в Excel: Учеб пособие -М Финансы и статистика, 2003 386 с.

83. Маржохова М.Ю., Афшндговл М М Содержание TNF-a в сыворотке кропи больных при некоторых бактериальных инфекциях // Успехи современного естествознания 2003 - №4. - С. 53-54.

84. Малнев ВМ, Селицкая Р П-, Грачева М П н др. Характеристика механизмов защиты у больных с лекарственно-устойчивым туберкулезом легких И Пробл туб. 2005 - МЬб - С 33-35

85. Мамиляев РМ Рснтте пол oí ич ее кая диагностика туберкулеза и рака легкого, осложненного легочными заболеваниями Я Пробл туб-1996 .-№3 -С29-31

86. Мишин В.Ю., Ковалъчук Л В. Павлюк A.C. Повышенный аноптоз иммунокомпетентных клеток как один ю возможных механизмов развития иммунодефицита у больных казеозной пневмонией И Пан конгресс по болезням органов дыхания, 7-й: Сб- резюме М., 1997 -С354

87. Мишин ВЮ. Ерохнн В В., Чуканов В И. и др. Казсозная пневмония: Методическое пособие для врачей 2000 - 47с

88. Мишин В Ю Казсозная пневмония диагностика, клиника и лечение // Пробл туб. 2001 - №3 - С. 22-29

89. Мишин В.Ю., Завражнов СП, Вакуров ЮЛ Неснеинфнческая флора у больных бациллярным туберкулезом легких // Нац. конгресс по болезням органов дыхания. 11-й: Сб. резюме M , 2001

90. Мишин В Ю , Дейки на О Н Дифференциальная диагностика казеозной пневмонии в стационарах обшей медицин спой сети //Hau конгресс по болезням органов дыхания, 12-й Сб.рсзюме. M., 2002 -С207

91. Мишин В.Ю Выявление туберкулеза легких в лечебных учреждениях общей медицинской сети // Врач 2002. - №3. - С 46-47

92. Мишин В Ю. Актуальные вопросы туберкулеза органов дыхания -M -2003 88 с.

93. Мишин ВЮ, Дейкина ОН, Назарова HB. Дифференциальная диагностика туберкулеза легких и виебольннчной пневмонии //Consilium medicum-2004 -т 6, №4 С. 232-238

94. Мишин В Ю .Чуканова В.П. Поспелов Л.Е и др. Течение остропрогрессирующего туберкулеза легких у больных с различным фе-нотнгюм антигенов H LA // Актуальные вопросы диагностики и лсчення туберкулеза: Науч. тр Всерос наум -практ конф СПб, 2005 -С, 86-88

95. Мурзабаева РТ Интерферон у больных геморрагической лихорадкой с почечным синдромом if Ж микробиол 2002. - №5 -CJ4-76.

96. Наумов В.Н ., Шайхаев Л.Я.Т Токаев КВ. Хирургическая тактика в условиях современного течения туберкулеза легких // РМЖ Пульмонология 1998 -№17.-С 1143-1145.

97. Нагоев Б.С., Маржохова М.Ю., Афалпагова ММ Содержание TNF-a и HJI-2 » крови больных некоторыми бактериальными ни-фекииямн // Успехи современного естествознания 2003 - №10. -С 84

98. Новиков Д.К., Новикова В.И. Оценка иммунного статуса М. Витебск-Москва, 19% - 286 с.

99. Новиков Д.К. Медицинская иммунология Минск-Витебск, 1999.-175с

100. Новиков Д К , Новиков П Д , Янченко В В. Методы определения Т н В лимфоцитов диагностикумамн на основе моноклональных антител //Иммунопатология, аллергология, инфекгологня - 2000 - №2-С.

101. Новиков П Д, Новиков Д К Сравнительная характернее ика методов иммунофеногнпировання лимфоцитов // Иммунопатология, аллергология, ннфектология 2000. - №! - С. 62-66.

102. Ноннков B E Дифференциальная днагносгнка н аитибактерналь-ная терапия пневмоний // Consilium medic иш 2001 - т.З,, №13 -С 569-573

103. Неронов А.Ф , Прнбылова Н.Н., Третьяков А К> н др. Ошибки н трудности диагностики рака ситуация в пульмонологическом стационаре // Нац конгресс по болезням органов дыхания, 8-й Сб резюме М , 1998 -С 368

104. Олейник E К., Донников M К) , ОлсЙннк В M Система алоптоза Fas-Fas L а онтогенезе // Иммунология 2004. - т, 25, №4 - С 251-255

105. Онншенко Г,Г 'Эпидемическая ситуация в РФ н меры сто се стабилизации It Пробл туб 2003 - №11 - С. 4-9

106. Орел И Ф Лекарственное лечение рака легкою // Пульмонология -2004 №6 С. 6-10,1 14 Перельман М И Ситуация с туберкулезом в России и выполнение Федеральной программы по борьбе с ним // Пробл туб. -2001 №8-С 3-5

107. Перельман МИ Туберкулез в России // Consilium mcdicum -2001 -т,3.№12 -С 564-568

108. Перельман M И Рак легкою // Пробл туб 2005 - №6 - С 1020.

109. Поряднн Г В., Салмаси Ж.М , Журавлева Н Е. и лр Интсрлсйкнн 4 стимулирует индукцию алоптоза лимфоцитов больных бронхиальной астмой. //Hau конгресс по болезням органов дыхания, 12й: Сб резюме M , 1002 - С.9

110. Пинешн Б В., Андронова Т M , Юдина ТИ Иммунодиагностика и иммунотерапия хирургических инфекций // internallonal Journal on nnmunoreabt(nation 1998 -Na 10 - С 86-89

111. Потапнев М П Апоптоз клеток иммунной системы и ее регуляция ни г скипами // Иммунология 2002 - т. 23, №4 - С 237-243

112. Попова О Автоматизация ПЦР анализа // Ж. для врачей Лаборатория 2003 -т - С 16-17

113. Применение методов статистического анализа для изучения общественного здоровья и здравоохранения Учебное пособие для медицинских вузов / Под ред. В.З Кучеренко М. Теотар-медна. 2005 - 188с

114. Поронян Б. Б, Гелисв А.Б,, Чуршя Г.Г н др Исследования содержания цтокннов у эдигных лыжниц на разных лапах подготовки // Иммунология 2003 - т 24, №3 - С 167-172

115. Псршин Б.Б. Стресс, вторичные иммунодефицита н заболеваемость -М., 1994 196 с

116. Пнчугнна Л.В., Черноусое А,Д., Пннсгин Б.В. Особенности системы ннтерферона-у у пациента с высоким реииднанропанием простого герпеса (случай нз практики) // Иммунология 2005. -т26,№1 -С. 57-59

117. Радюк С И , Рыжов К. А , Мацеевич Г.Р. Полнмеразная ценная реакция в диагностике туберкулеза ¡1 Ж. микробная., зпидемнол , иммунобнол 1998, №3 - С 95-98

118. Ройт А , Бростофф ДЖ., Мейл Д Иммунология ! Пер с англ -М Медицина, 2000 582 с,

119. Реброва О Ю Статистический анализ медицинских данных Применение пакет при клятых программ ^кашиса М Медиа Сферо-2003 -312с.

120. Сахелашвнлн М.И. Солдатеико О.Я., Пригула Е Л., Луцышнн ТВ. Особенности диагностики туберкулеза и рака легкого у больших, выявленных при плановых осмотрах населения // Пробл туб. 2002 -№2 - С. 27-29

121. Самойлова А.Г , Марьяндышсв А О Лекарственная устойчивость микобактерий туберкулеза актуальная проблема фтизиатрии И Пробл туб - 2005 - №7 - С.3-9

122. С'висгунова А С., Аршинова С.С , Климова СВ. и др Клнииче-скал и иммунологическая эффективность иммуномодулятора ли-копида при туберкулезе легких И Иммунология. 2000. - №5 -С.59-62

123. Скотинкова О. И. Молекулярно-биологические методы во фтизиатрии (обзор литературы) U Пробл туб. 2005. - №8. - С. 5-9.

124. Смольникова В. В, Вознюк Л В, Потаннсв МП Цитокининду-цированные днфференцнровка и пролиферация Т-лнмфошпов человека in vitro: сравнение действия ннтерлейкинов 2 и 6 // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2000 -№6 - С .667

125. Степаншин ЮГ, Степажннна В H , Шемякин И.Г. Лекаре!венные штаммы Micobacternim tubereulosis и их эпидемиологическая значимость // Ж микробиол 1999. - №3. - С 84-89

126. Селнцкая Р П , Богодельникова ИВ, Конова И А. и др Оценка экспрессии активационных маркеров на клеточных элементах очага туберкулезного воспаления в легком // Туберкулез н зколо-ni* 1996 -№2 - С .37-39.

127. Селнцкая Р.П. Варфоломеева М И. Апоптоз и легочные заболевания H Новости науки и техники Серия медицина Реферативный сборник Выпуск ту беркулез 1997, №5 - С. 133

128. Скотинкова О.И., Соболев А.Ю., Дсмкни В.8. Исгюльзованне метода ПЦР в диагностике туберкулеза. // Бюллетень экспериментальной биологин и медицины 2000 - №6. - № 717.

129. Седых С., Кашутииа Е, Рубцова И Будущее скрининга центрального рака легкого// Врач 2005 -№12. - С 28-32.

130. Стрелис А.К , Янона Г В., Петрова Л.Е Осфопро1рееснруюший туберкулез новая категория больных в практике современной фтизиатрии И Пробл туб, - 1999 - №2. - С 4-5.

131. Снмбирцев A.C. Кликичссхос применение препаратов цитокинон // Иммунология 2004 - т.25, №4 - С 247-251

132. CoKQjroB В.А., Крэсиоборова С.Ю. О причинах поздней диагностики рака и другой легочной патологии // Hau конгресс по болезням органов дыхания, 8-Й Сб. резюме М„ 1998, - С.370.

133. Сепнашпилли Р И, Шубмч М Г , Колесникова И В и др Апонтоз в иммунологических процесса* //Аллергология и иммунология -2000 -т1,№!.-С. 15-21,

134. Таганович А,Д , Котович ИЛ, Бородина ГЛ. Секреция цитоки-нов альвеолярными макрофагами н содержание фосфолнпндов в бронхоальнеалярпом смыве при саркоидозе и туберкулезе легких // Пробл туб 2002 - №8 - С 23-26

135. Титов В Н. Роль макрофагов в становлении воспаления, действие ннтерлсйкниа-1, ннтерлейкина-6 и активность гипогаламо-гипофизариой системы (обзор литературы) И Клин, лаб днагн -2003- -№12 -С3-9

136. Титов Л.П. Иммунология. Терминологический словарь Минск Бсларуская наука, 2004. - 350 с.

137. Тутуз А,Р , Аннсимова Н.Ю , Вершинина Н Ю , Кнснлевскнй М В Исследование соотношений основных цитокинов в крови онкологических больных и здоровых доноров // Иммунология • 2003, -т,24,№3-С. 184-185

138. Фишер Ю Я Беременность и роды как факторы риска заболевания туберкулезом // Пробл туб 1994 - №4- - С. 14-17

139. Филимонов П К, Сухенко ТТ., Гаврнлова Н И Уровень фактора некроза опухолей-a в сыворотке и степень фиброза печени у детей с хроническим вирусным гепатитом В, С и В+С при лечении иитерфероном-а It Ж микробиол , злилсмиол и иммуиобиол -2002 -№2 -С69-72

140. Фрсйдлин И.С Иммунная система и ее дефекты Руководство для врачей СПб - 1998 - ИЗ с.

141. Фелчснко Г.Г. Чсрнсховская НЕ, Салпагарова O.P., Андреев В Г Лучевая и эндоскопическая семиотика рака легкого // Пульмонология 2004 - №6 - С, 49-53.

142. Черных EJ3. Сахно Л.В., Хониил MA и др. Субпопуляиноиная принадлежность Т-клеток, подверженных анергии и апогиозу у больных туберкулезом легких H Пробл туб. 2002 - №7 - С.43-47

143. Чсредеев А Н., Ковальчук Л.В Развитие патогенетического принципа оценки иммунной системы человека // Ж Микробиол -1997 №6 -С 89-92

144. Чернсховская Н Е., Фсдченко Г.Г, Андреев В.Г, Иванова В.О, Рентгсно-эндоскопическос исследование в диагностике и лечении больных с полостными образованиями легких // Пульмонология 2004 - №6 - С 44-Î8.

145. Чучалин А.Г Новые данные иммунных реакций при туберкулезе //Русский медицинский журнал 2004 - т. 12., Ш2 (202) - С 88-90

146. Чухловии А.Б., Тотолян А.А. Генодиагностика возбудителей инфекционных заболеваний и поиск специфических «генов риска»» (лекция)// Клин, лаб диагностика 2005. • №7 . С.21-36.

147. Чнсов В 31, Трахтенбсрг АХ, Колбанов К И . Пикни О В Ошибки в диагностике и лечении злокачественных опухолей легких И Тер архив 2004 - т.76, №10 - С. 5-16

148. Швыдченко И.Н , Нестерова И.В-, Синельникова Е Ю. Цитокнн-секретнрующая функция нейтрофнльных гранулоцнтов И Иммунология 2005 - т.26, №1 - С.31-34

149. Шилова M B Туберкулез в России в 2001 году М ,2002 - 66с

150. Шилова M B Итоги оказания противотуберкулезной помощи населению России в2003г. //Пробл туб. 2005 - №6. - С 3-10

151. Шилова М.В Выявление н диагностика туберкулеза в учреждениях обшей лечебной сети // Главврач 2005. - №3 - С. 6-17

152. Шуршалнна А.В., Верясков В Н., Сухих Г.Т. Соотношение уровней цитокннов при генитальном герпесе в различные фазы инфекционного процесса // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины -2001 №7 - С.59

153. Шевченко А.А Туберкулез органов дыхания н хронический алкоголизм И Пробд туб 2001 - №8 - С.б-8

154. Шемякин И.Г., Стснаншина В Н., Манченкж О Ю и др Использование молекулярно-бнологических методов для индивидуальной характеристики штаммов Mycobacterium tuberculosis //

155. Пробл туб 2000.-/62. - С 6-1Г

156. Шннина Л К Иммунобиотехнологнческие метолы определения микобактерий туберкулеза Автореф. дне канл мед наук. М. 1997 -14 с

157. Щербо С.Н ПЦР • диагностика некоторых инфекционных заболеваний // Новости прикладной иммунологии и аллергологии -2001,№6.-С. 11-13.

158. Хаитов P.M. Алексеев Л.П. Генетнка иммунного ответа '/Интернациональный журнал но нммунореабнлтацин. 1998. -№ 10.-С. 30-36.

159. Хаитов P.M., Пннегнн Б В Вторичные иммунодефицит клиника, диагностика, лечение. II Иммунология 1999 - №1. - С- 14-17

160. Хаитов РМ Им Wh нтст-ор кестр жнзнн // Астма м аллергия -1999 3С 8-10

161. Xактов P.M., Пннегнн Б В Современные представления о защите Организма от инфекции // Иммунология 2000 - №1 - С 61-64

162. Хаитов Р M , Манько В M , Ярилнн A.A. Внутриклеточные сигнальные пути, активирующие или ннгнбируюшне функции клеток иммунной системы. Внутриклеточные сигнальные пути при апоптозе //Успехи современной биологии 2006 - т. 126. №11. С.3-9

163. Хоменко А Г , Ковальчук J1 В., Мишин В Ю и др Повышенный ana птоз нммунокомпстентных клеток как один из возможных механизмов в развитии иммунодефицита у больных остро

164. Хоменко А Г Туберкулез вчера, сегодня, завтра // Пробл.туб. -1997-Jfe5 -C.9-J1

165. Хоменко А.Г Туберкулез Руководство для врачей M , 1998 -578с

166. Хоменко А,Г,, Мишин В Ю, Чуканов В.И. н др. Диагностика и тактика лечения остро прогрессирующих форм туберкулеза легких в современных эпидемиологических условиях // Пробл, туб. -1999 -*?« -С. 22-27

167. Энарсон Д Д Почему наука имеет важное значение в борьбе с туберкулезом? // Международный журнал «Туберкулез и легочные заболевания» 2003. - вып. t ( I ) - С3-5.

168. Юкслнс Л И. Садиков IIB, Евфимьевский Л В Проблема раннего выявления н диагностики туберкуле» легких // РМЖ 2002 - т, 10, №16 ( 160) - С,699-700.1. Пробл туб. -1996 №6 - С 6

169. Ярнлнн А-А. Система цнгокинов и принципы се функционирования в норме и при патологии Н Иммунология 1997 - №5 - С,7-14

170. Ярнлнн А.А Система цнтокннов при иммунопатологии И 1-й Национальный конгресс Российской ассоциации аллергологов и клинических иммунологов: Сб. трудов М. 1997 -С. 161-168.

171. Ярнлнн А.А. Межклеточная кооперация при иммунном ответе. Выбор клеточной формы ответа // Иммунология 1999 - №1 - С. 17-24.

172. Ярнлнн А.А. Основы иммунологии М Медицина - 2001 - 340с.

173. Aleman М Garcia А , Saab М et al Mycobacterium tuberculosis -induced activation accelerates apoptosis in peripheral blood neutrophils from patients with active tuberculosis H Amer J. Resp. Cell. Mot. Biol. 2002 - vol.27 - P 583-592.

174. A rend S.M., Andersen P., van Meijgaarden K.E. et al. Detection of active tuberculosis infection by T cell responses to early-secreted antigenic target 6 kOa protein and culture filtrate protein 10 // J, Infect Dis -2000 - vol 181 -P 1850-1854

175. Andersen P , Munk M.E, Pollock J M T Doberty T.M. Specific im-munobassed diagnosis of tuberculosis // Lancet 2000. - vol. 356. - P 1099-1104

176. Ameisen J.C., Estaguir J , Idaaorek From AIDS to Parasite Infection Patogen Mediated Subversion of Programmed Cell Death a Mechanism for Immune Dysregulalion // Immunol Rev - 1994 - vol, 142 -P 9-51

177. Benacerraf B ,Germain R N. The immune response genes in the major histocompatibility complex // Immunol Rev 1978 - vol.38. - P 70119,

178. Bamess P F . Wizel B. Type I Cytokines and the Pathogenesis or Tuberculosis //Am. J Respir Cnl Care Med 2000 - vol.161. - №6 -P. 1773-1774.

179. Bazzom F , Beutler B The Tumor necrosis filctor ligand and receptor families//N Engl J Med-1996 vol 334 - P 1717-1725.

180. Benyouccf S.T Hober D. Grootc D ct al. An interferon-y (INF-y) based whole blood assay to detect T cell response lo antigens in HIV-1 infected patients II Pathol Biol -1997 -vol 45 -№5 P 400-403

181. Bellete B , Coberly J. Barnes G L. et al. Evaluation of a whole-blood interferon-gamma release assay for the detection of Mycobacterium tuberculosis infection m 2 study populations. // Clin Infect Dis -2002 vol 34. - P 1449-1456.

182. Bekker L.G , Moreira AL, Bergtold A et al Immunopathologic effects of tumor necrosis factor alpha in murine mycobacterial infection are dose dependent // Infect Immunity 2000 - vol 68 - P6954-6961.

183. Bekker LG., Freeman S . Murray P.J. et al TNF-tt controls intracellular mycobacterial growth by both inducible nitric oxide synthase-dependent and inducible nunc oxide synthase independent pathways U J Immunol -2001 vol 166 -P 6728

184. Bloom B R , Flynn J , Me Donough K. et al txpen mental approaches lo mechanisins of protection and patogénesis in M tuberculosis infcc-lion //Jmmunobiology 1994 - vx>l 191 - P 526-536.

185. Cárter L.L., Dutton R W Type I and type 2 a fundamental dichotomy forall Tcell subseis//Cuir Opin Immunol 1996 - vol 8 - P 336342,

186. Caruso A M , Setbina N, Klein E. e4 al Mice deficient in CD 4 T cells have only tran&ienily dmunished levels of IFN -y, yel succumb lo tuberculosis //J. Immunol 1999 - vol. 162. - P.5407

187. Casan ru M ., Ameglio F., Alemanno L et a! Cylolcinc levels correlatc witha radioktgic score wactive pulmonary' tuberculosis// Am J Res-pirGnt Care Med 1999 - vol 159 - P 143-148

188. Canaday D H. Wilkmson R,J„ Lí Q el al CD 4+ and CD 8+ T cells kilt iniiaccllular Myeobacienum tuberculosis by a perfonn and Fas/Fas ligand -independen! mechamsm. // J, Immunol 2001 - vol 167 - P, 2734

189. Carranza C., Juárez E,, Torra M el al. Mycobaclcrtum tuberculosis Crowth Conlrol by Lung Macrophagcs and CD8 Cells from Palien! Contacte // Am J Respir Grit Care Med 2006 - vol 173 - P 238245

190. Ccrami A. Beutlcr B The role of cachecttn /TNF in endotoxin shock and cachcxia // Immunology Today 1988.- vol 9 - R 28-31

191. Ceyhan B B, Ozgyn S .Celikel M IL-8 in pleural effusion // Respir Med 1996 - vol 90 - P 215-221

192. Chackcnan A A,, Perera T V, Behai S.M. Gamma mterferon-producmg CD4+ T lymphocytes in the lung correlate wrth resistance to infection with Mycobacterium tuberculosis // Infect Immun2001 wt 69 -P 2666-2674

193. Collins FM In vitro vs in vivo killing or virulent Mycobacterium tuberculosa // Res Microbiology -1990 vol MI-№2 - P 212-217

194. Condos R-. Hull F P. Schluger N.W et a! Regional Deposition of Aerosolized Interferon y in Pulmonary Tuberculosis // Chest - 2004-vol 125 -P 2146-2155.

195. Cooper AM, Dalton D K, Stefati T A et at Disseminated tuberculosis in interferon gamma gene-disrupted mice // J Exp Med 1993 -vol 178 -P 2243-2247

196. Cooper AM, Ffynn J L The protective immune response to Mycobacterium tuberculosis. // Curr. Opm Immunol 1995. - vol, 7 -P.512.

197. Cooper A M , Dalton D K , Stewart T A ct al Interleukm 12 (11,-12) is crucial to the development of protective immunity in mice intravenously infected with Mycobacterium tuberculosis, //j. Exp Med. -1997 vol 186-P 39-45

198. Cooper A M . Adams L B , Dalton D K ct al IFN-y and NO in mycobacterial disease new jobs for old hands. // Trends Microbiol.2002 -voUO -P 221

199. Cowley S C., Elkins K.L CD4+ T Cells Mediate IFN-y Independeni Control of Mycobacterium tuberculosis Infection Both In Vitro and In Vivo tt J Immunol 2003 - vol. 171, - P 4689-4699

200. Crowlc A J , Poss E J . May M H Inhibition by 1.25 (OH) 2- vitamin D3 of the multiplication of virulent tubercle bacilli rn cultured human macrophages // Infect Immunity 1987 - vol 55 - P 2945-2950

201. Crcvel R . Vonk A G , Nctca M G ct al Modulation of LPS-, PHA-and M tuberculosis mediated cytokine production by pentoxifylline and thalidomide II Eur Cytokine Metw 2000 - vol.11- P 574-579

202. Crevcl R , Ottenhoff N M, Meer W M Innate Immunity to Mycobacterium tuberculosis II Clinical Microbiology Review 2002. vol 15, № - P. 294-309.

203. Cocito C., Valinden F. Preparation and properties of antigen 60 from Mycobacterium bovis H Clin Exp Immunol 1986 - vol 66 - P 262-268

204. Cole R A. Clinical evaluation of a rapid immunochromalograplnc assay based on the 38 kPa antigen of M tuberculosis on pacicncs with pulmonary tuberculosis in China // Tubercle Lung Dis - 1996 -vol.77- -Jfc4. - P.363-368.

205. Crange J.M. The humoral response in tuberculosis: its nature, biological role and diagnostic usefulness. In Fow N , Grosset J . Styblo K (eds) Advances in tuberculosis research Kargcr - Basel - 1984 -vol.21 - P 1-78.

206. Dalton D K , Haynes L , Chu C Q ct al Interferon -y eliminates responding CD4 T cells during mycobacterial infection by induetng apoptosis of activated CCM T cells, Hi. Exp Med 2000 - vol. 192 -P.117

207. Daniel T M, Debanne S.M. The serodiagnosis or tuberculosa and mycobacterial disease by EMS A. D Amer Rev Resp Dts 1987 -vol.135, -S. 1137-1151

208. Dowr Steven K., March Carl J., Sims John E-, Urdal David I. Method of using soluble human inierleiiktn receptors to suppress immune responses Immune* Corp № 90407 .

209. Dinarello CA, Cannon J.G , Wolff SM et al Tumor necrosis factor (cachectm) is an endogenous pyrogen and induces productions oftniefleukin I H J. Exp Med -1986 vol 163 -P 1433-1450

210. Dinarello CA. Proinflammatory cytokines ti Chest 2000 - vol 118-P 503-508

211. Dres J A , Pilheu, De Salva M C et al Umfocitopcnia T-CD4 y CDS en tuberculosis pulmonal grave sin infection por Vih. // Rev Arg. Torax -1995 vol 56 - №2 - P 95-105

212. Durbaum-Ladmann J < Gerekcn J . Rad H-D. Emst M Effect of in vitro infection of human monocytes with low numbers of Mycobacterium tuberculosis bacteria on monocyte apoptosis // Infect Immunity 1996-vol 64 -№12 -P. 5384-5389

213. Due C., Schcele P , Dolin P et al Consensus statement Global burden of tuberculosis estimated incidcnce, prevalence, and modality by country WHO Global Surveillance and Monitoring Project- // JAMA -1999-vol 282 -P 677-686

214. Due C. Global epidemiofogy of tuberculosis it Lancet 2006. -vol 367 - P 938-940

215. Ellncr J.J, Hirsch CS, Whalen С С Correlates of protective immunity to Mycobacterium tuberculosis in humans. // Clin Infect Dis -2000. vol 30 Suppt 3 - P 279

216. Ewer K. Decks J , Alvarez I et al Comparison of T-cell -based assay with tuberculin skin test for diagnosis of Mycobacterium tuberculosis infection in a school tuberculosis outbreak (i Lancet 2003. - vol 36 -P 1168-1173.

217. Flynn J L,, Chan J . Tnebold K,J ct al An essential role for interferon 551mma in resistance to Mycobacterium tuberculosis infection. // J. Exp Med -1993 vol 178 - P 2249-2254

218. Flynn J.L., Goldstein M.M., Chan J et al Tumor necrosis factor-alpha is reguired m the protective immune response against Mycobacterium tuberculosis in mice// Immunity 1995 - vol-2 . - P.561-572

219. Flynn J.L, Chan J Immunology of tuberculosis //Annu Rev Immunol 2001 - vol 19 - Р 93-129

220. Frederic A , Jean-I^urent С IL-f 2 ct iFN-y I in axe clc dc limmvmite anti-mycobacterienne с he/ Ihomme. // M/S. Med Sci-2001. vol.17 -№l I- P. II12-1119

221. Fnedland J.S., Hartley J C.t Hartley C.G. ct al Inhibition оГех vivo proinllamniatory cytokine secretion 111 fatal Mycobacterium tuberculosis infection // Clin Exp Immuji (995 - vol 100 - p 233-238

222. Feng C.G„ Sritton W.J. CD4+ and CD8+ T cells mediate adoptive immunity to aerosol infection of Mycobacterium bo vis bacillus Cal-nvette-Guerm // J Infect Dis 2000 - vol 181. - P. 846

223. Fenhalis G, Wcmg A. Be/utdcnhout J et al In sifu production of gamma interferon, intcrieukin 4 and tumor necrosis factor alpha mRNA in human lung tuberculosis granulomas // Infect Immim -2000. vol 68,-P,2827-2836

224. Ferrero E P, Biswas К , Vettorcto M , et al Macrophages exposed to Mycobacienum tuberculosa release cltemokmcs able to recnm seleeied leucocyte subpopulations focus on gamma delta cells // Immun- 2003 -№108 P 365-374

225. Foleu M, Lambert C , McNicol M ela) An inhibitor of (he toxicity of tumor necrosis factor in the serum of patients wilh sarcoidosis, tuberculosis and Crohn s disease H Clin. Exp. Immuol, 1990 - vol.80- P.395-399

226. Grell M.t Kramer P Scheurich P. Segregation of APO-I / Fas antigen and tumor necrosis factor // Eur. J Immunol 1994 - vol 24 - №10 -P. 2563-2566

227. Gnstiana Gioio, Fabrizio Roccta, Sandra Giosuc ct al Central/ effector memory T-cell dynamics in the peripheral blood patients with active pulmonary tuberculosis H Eur Resp J. 2002 - vot.20, supp.38,-P10

228. Grubec-Jaworska H , Zwolska L.JJroszcz P. et at Serum and bron-choalveolar Ig G against A60 and 38 kDa antigens in the diagnosis of tuberculosis .// Int J Ttiberc Lung Dis. 1997 - vol I - P.556-562

229. Gulbms E„ Bissonclte R , Mahbuodi A Fas-induced apoptosis is mediated via ccramidc initiated ras signaling pathways // Immunity1995 vol 2 (4) -P 341-351,

230. Ghosh P., Komschlics K.r Cippitelli M ct al Gradual loss of T helper population in spleen of mice during progressive tumor growth // J Nail Cancer Inst -1995 vol 87 - P 1478-1483

231. Goodman G.E. Lung cancer prevention of lung cancer H Thorax -2002 vol 57 - P 994-999

232. Havlir D.V., Ellncr J J., Chervenak KA, Bloom W.H. Selective expansion of human y6 T cell by monocytes infected with live Mycobacterium tuberculosis // J Clin. Invest -1991 vol 87 - P. 729-733.

233. Herry I , Bonay M , Bouchonnet F et al Extensive apoptosis of lung T-lymphocytes memtened in vitro // Am J Resp. Cell. Mol Biol1996 -vol 15-№3-P 339-347

234. Hirsch CS, Hussain R , Toossj Z el al Gross-modulation transform-iiai! growth factor-{? m human tuberculosis; suppression of antigen-dnven blastogenesjs and interferon-? product ion H Proc Natl Acad Sci USA-1996. vol. 93. - P 3193-3198

235. Hirsch C,S, Toossi Z. Vanham G ct al Apoptosis and T cells Hy-poresponsiveness in pulmonary tuberculosis HI, infect Dis. 1999-vol 179 -P 945-953

236. Hirsch C. S. Toossi Z, Othieno C ct al Depressed T-cell intcrferon-y responses in pulmonary' tuberculosis; analysis of indcrlying mechanisms and modulation with therapy. Hi. Infect Dis. 1999. - vol. 180 - P 2069-2073

237. Hirsch CS. Toossi Z, Jolmson J.L. el al Augmentation of apoptosis and IFN-y productions at sites of active MTB infection in human tuberculosis U J Infect Dis 2001 - vol.183 - P 779-788

238. Heinkelcin M . Pilz S T Jassoy C Inhibition of CD 95 (Fas) mediated apoptosis by vaccinia wus WR H Immunol Rev. - 1996 -vol 146 - P 57-79

239. Herbem G , O Bnen W.A Tumor necrosis factor (TNF) alplia and TNF receptors tn viral pathogenesis // Proc. Soc. Exp. Biol Med -2000 -vol.223 - P 241-257

240. Henderson RA, Watkms S C., Flynn J.L Activation of human den-dntuc cells folJofing infection with Mycobacterium tuberculosis it J Immunol -1997 vol 159 - P 635-643

241. Huygcn K, Vanvooren J P., Turner M. et a1 Specific lumphoprulif-eratjon, gamma interferon production and serum immunoglobulin Gdirected against a purified 32-kD antigen P32 in patients with tuberculosis U Scand J Immanof 1988. - vol 27 - P 167-194

242. Ihle J.N. Cytocine receptor signaling // Nature 1995 - vol.377 -P591-594

243. Janeway CA» Travers P., Hunt S , Walport M Immunobiology The Immune System in Health and Disease New York. London - 1997 -I80p

244. Janeway CA, Travers P, Walport M. Schlomchik M.J Immunobiology. The Immune System in Health and Disease New York, Churchill Livingstone - 2001. -190 p

245. Jouanguy E„ Altare F., Lamhamcdi S. et al Interferon-gamma-receptor deficiency in an infant with fatal bacille Calnkettc-Ciuerin infection //R Engl J Med 1996. - vol 335 - P 1956-1959

246. Jouanguy E, Doffingcr R.r Dupuis S et al. IL-12 and IFN-y in host defense against mycobacteria and salmonella in mice and men //Curr.Opin Immunol 1999 - vol 11 - P 346

247. Juffermans N.R,Verbon A., van De venter S.J. et al. Tumor necrosis factor and interleukin-l inhibitors as marcets of disease activity of tuberculosis // Am J Respff Crit Care Med 1998 - vol 157. - P I328-I33L

248. Kaufmann S H E Mechanisms Involved in Immunity to Tuberculosis //Rev Infect Dis 1989 - vol 11. suppl 2, - P 448-454

249. Kaufmann S.H Immunity to intercellular bactena /W.Paul Funda-mcntal immunology New York Philadelphia Lippmcott-Raven, 1998 -4thed-PI335-1371,

250. Kaufmann S.H.E Is the development of a new tuberculosis vaccine possible ? // Nature medicine 2001 - Special vocus: Tuberculosis -P 8-12

251. Kaufmann S HE Protection against tuberculosis: cytokines, T cells and macrophages // Ann Rheum Dis 2002 - vol.61 (suppl 2). -pII54-1158.

252. Kaplan G., Frccdman V H Tlic role of cytokines in the immune response to tuberculosis//Res Immunol 1996, - vol.147 - P. 565-572

253. Ken J.F.R, Wyllie A.H., Currue A.R. Apoptosis. a basic biological phenomenon with wide randing implications in tissue kinetics // Brit J Cancer -1972 - vol.26. - P 239-257

254. Kelly K, Ciebenlist U. Immediated-early genes induced by antigen-receptor stimulation // Current Opm Immunol 1995 - vol.7.- P.327-332

255. Krambovitis E Serodiagnosis of tuberculoses in perspective // Serodi-agji Immunoth 1987 - vol l. - P 7-19.

256. Kruse N , Monabadi N F, Touka R V , RieckmannP Characterization of early immunological responses in primary cultures of difibtWially activated human peripheral mononyclear cells // J, Immunol Methods 2001.-vol 247, - p 131

257. Lalvani A,, PathanA A, McShanc H. el al, Rapid detection of Mycobacterium tuberculosis infectron by enumeration of antigen-specific T cells,// Am, J Respir Crit Care Med 2001 - vol 163 - P 824-828

258. Ui C-K,W„ Ho S , Chan C H S . ct al Cytokine gene expression prolife of circulation CD 4+ T cell in active pulmonary tuberculosis // Chest-1997 -vol.111 -P 606-611

259. Laurence J.f Mitra D.t Steiner M. el al. Apoptotic depletion of CD4 + T-cells in idiopathic CD4+ T lymphocytopenia // J. Clin Invest -1996 -vol 97 (3). P 672-680.

260. La/are vie V , Flynn J CD 8 < T > cells m tuberculosis // Am J Resp Crit, Care Med 2002 - vol. 166 - PI 116-1121

261. Lanier 1.1, PhtUips J U Inhibitory MHC class 1 receptors on NK cells and T cells // Immunol Today 1996 - vol 17 - P 86-91

262. Ustvanova S., Tcmmermsui S., Stordcur P et al Optimal kinetics for guantification of antigen-induced cytokines in human peripheral blood mononuclear cclls by real-time PCR and by ELISA H J, Immunol Metods-2003 vol 281 -PJ7-35

263. Malik S.T. Tumor necrosis factor roles in canccr pathophysiology' tt Seminars in Cancer Biology. 1992. - vol 3 - P 27-33,

264. Martin S J. O Bricn GA, Nishioka W K Proteolysis of fodnn (non-crythroid spcctrm) during apoptosis H J, Biol Chcm 1995 - vol 270 (12>-P 6425-6428

265. Malik S Cytokines and cancer // BM/ -1992 vol 35 - P 265-267

266. MacMicking J D., North R J . Course R Li Identification of nitric oxide synthase as a protective locus against tuberculosis // Proc Natl Acad Sci USA 1997 - vol 94 - P 5243-5248

267. Mazurck G.H.T LoBuc P. A . Daley C.I. et al Comparison of a whole-blood interferon gamma assay with tuberculin skin testing for delecting latent Mycobacterium tuberculosis infection H JAMA 2001. -vol 286 -P 1740-1747

268. Mosman T.R., Sad S. Tlie expanding universe of T-cell subsets. Tli 1, Th2 and more // Immunol Today -1996. vol 17. - P 137-146

269. Munk ME, Emoio M Function of T-cell subsets and cytokines in mycobacterial infections // Eur Respir J 1995 - vol 8 - P 668-675

270. Mustafa AS, Amoudy HA, Wiker I t G et al Comparison of anilgen specific T cell responses of tuberculosis patients using complcx or single antigens of mycobacterium tuberculosis // Stand J Immunol -1998 vol 48 -P 535-543

271. Mustafa T., Phyu S., Nilsen R. et al. Increased expression of Fas hgand on Mycobacterium tuberculosis infected macrophages a poten

272. Hal novel mechanismof immune evasion by Mycobacterium tybercu-tosis? // Inflammation 1999 - vol 23 - P 507-521

273. Midler D„ Chen M , Vikingsson A étal Oslrogen ifluences CD A' T lymphocytes activity in vivo and in vitro in beta 2-microglobu.in-deficient mice // Immunol 1995 - vol.86. - P.162-167.

274. Michai G. N , Bout N . Demaccer P.N. et al Lipoprotein inhibits by LPS-mduced TNF-a productions by human mononuclear cells // Infect Immunity 1998 - vol 66 - №5 - P 2365-2368

275. Micallef M.J. Qhtsuki Г. Kohno K. et al Enterferon-gamma induced factor enhances T helper I cytokine production by stimulated human T cells: synergism with interlcukm-12 for interferon-gamma production //Eur J Immunol - 1996.-vol.26 -P 1647-1651

276. Mori T. Sacalani M. YamagLshi F et al. Specific Detection of Tuberculosis Infection An Interferon-y-based Assay Using New Antigens // Am J Respir Crit Care Med 2004 - vol 170 - P 59-6*1

277. Nagata S, Golstein P The Fas death factor // Science 1995 -vol 267-P. 1449-1456.

278. Ncdwm G.E , larrett-Nedwin I. Smith D H et al Structure and chromosomal localization of (he human Iymphotoxin gene //J, Cell Bio-chem-In press. 185

279. Newport M.J., Awomoyi АЛ, Blackwcll J,M Polymorphism in the ln(crfcron-y Receptor-1 Gene and Susceptibility to Pulmonary Tuberculosis in The Gambia // Scand Journal of Immunology 2003. -vol 58 -P 383-385

280. Oiotc I M , Cooper A M Cytokine/ chemokme cascades in immunity to tuberculosis // Immunol Today -1999 vol. 20 - P 307-312.

281. Olsen I, Boyscn P , Kulberg S. et al Bovine NK Can Produce Gamma Interferon in Response to the Secreted Mycobacterial Proteins ESAT-6 and MPP 14 but Not in Response to MPB 70 II Inlect Immun 2005 - vol 73. - Ns 9 - P 5628-5635

282. Oppenhelm J., Fu Jiward I I The role of cytokines in cancer U Cytokine Growth Factor Rcw 1996. - vol 7. - P 279-288

283. Ottenhoff T H M-, Kumararatne D., Casanova J.L. Novel human immunodeficiencies reveal the essential role of type I cytokines in immunity to intracellular bacteria If Immunol. Today - 1998. - vol 19 -P. 491-494

284. O Neil LA , Greene C Signal transduction pathways activated by the IL-1 receptor family ancient signaling machinery in mammals, insects and plants IIJ Leukoc Biol -1998 vol 63 - P 650-657

285. Okamura H . Kashiwamura S-, TsuLsuti H ct al Regulation of interferon gamma production by IL-12 and IL-18 II Curr Opin Immunol - 1998 -vol TO.-P 259-264

286. Ozlem K , Sibcl A,. Gulden E et al Serum concentration of cytokines before and during treatment in patients witch active tuberculosis fl Eur RcspJ 2002 - vol 20, supp 38 - P 10

287. Obcrholzer A. Obcrholzer C, Moldawer L.L. Cytokine signaling-regulation of tike immune response in normal and critically ill states // Cm Care Med 2000 - vol 28 - P 3-12

288. Okamura H , Kasluwamura S., Tsulsui H. et al Regulation of interferon gamma production by IL-12 and IL-18 // Curr Opin Immunol -1998 -wl 10-P 259-264

289. Peters W,, Scott H.M, Chambers H.F et al Chcmokinc receptor 2 serves an early and essential role in resistance to Mycobacterium (uberculosis !i Proc Nail. Acad Sci USA 2001 - vol 98 - P 79587963

290. Placido RMancino G., Amendola A. el al Apoptosis of human monocytes/macrophages in Mycobacterium tuberculosis infection Hi Pathol 1997 vol. 181. - P 31-38

291. Pinxleren LAH , Rovn P , Agger E.H. et al Diagnosis of tuberculosis based on tike two specific antigens ESAT-6 and CFP 10 H Clin Dtagn. Lab Immunol -2000 vol.7. - P 155-160

292. Ponvert CI Les cytokines. H Rev fr allergol et Immunol clin. -1997 vo! 37-№l -P 36-55.

293. Picsscns WF . Nardell E.A. Pathogenesis of tuberculosis In llershfteld E., Dekker M., cds Tuberculosis Lung Biology Series. -New York, Marcel Dekker Inc 2000. - P 241-260

294. Rajutingam R et al Correlation of serum i merle ukm-2 receptor a levels with clinical mamfistation in pulmonary tuberculosis // Tubercle a Lung Dis. - 1996 -vol 77 - №4 - P 374-379

295. Ramagnam S The THI/TH2 paradigm i! Immunol Today 1997 -vol 18 , - P 263-266

296. Ramagnaiu S Lymphocytes II Clin. Allergy Immunol 2002. -vol 16 -P ,97-124.

297. Rastojy N Killing intracellular mycobactcna llogmas und realities 5 Ui Forum tn microbiology Introduction // Res Microbiot 1990 -vol l4|-№2-p 191-192

298. Rademacber T . Parekh R.B, Dwek R H ct a! The role of Ig G gluco-foms in the pathogenesis of rheumatoid arthritis H Springer semm Immunopathol 1988 - vol 10 - P 231-249

299. Raupach B , Kaufmann S H Immune response to intracellular bacteria //Curr 0pm Immunol 2001 - vo!13 - P. 417-428

300. Ravn P . Dcmissic A . liquate T ct al Human T cell response to ihe ESAT-6 antigen from Mycobacterium tuberculosis // J. Infect. Dis -1999.-vol.l79. P. 637-645.

301. Rook G.A.W, Steele J,, Fraher L ct al Vitamin D 3, gamnia-mlerferon, and control of proliferation of Mycobacterium tuberculosis by human monocytes // Immunol 1986. - vol.57. - P 159-163

302. Rook G A W , Al Atuvan R The role of cytokine in the immunopa-thology of tuberculosis and the regulation of agalactasyl Ig G // Lym-phokinc Res 1989 - vol 8 - P 323-328

303. Rook GAW Hie role of activated macrophages in protection and immunopathology in tuberculosis // Res. Microbiol 1990 - vol 141 -№2.-P. 253-256

304. Rook GAW, Lydyard P., Stanford J,L Mycobacteria and rheumatoid arthritis H Arthritis Rheum 1990 - vol.33. - P.431-435

305. Rook G A W , Attivan R. Al. Cytocines and the Koch phenomenon // Tubercle -1991 -vol.72 P 13-20,

306. Rook GAW . Hernandez Pando R, Lightman S Hormones, peripherally activated prohormones, and regulation of the Th 1/ Th2 balance // Immunol Today 1994 - vol 15 -P 301-303,

307. Rodtett K.A, Brookes R. U da I ova I et al !,25 Di hydroxy vitamin D> induces nitric oxide synthase and suppresses growth of Mycobacterium tuberculosis m a human macrophage -like cell line // Infect Immun - 1998 - vol 66 - P. 5314-5321

308. Ribeiro-Rodngues R , Co T R , Johnson J L ct al Sputum Cytokine Levets in Patients with Pulmonary Tuberculosis as Early Marccrs of

309. Mycobacterial Clearance // Clinical and Diagnostic Laboratory Immunology-2002 vol.9 - №4 -P 818-823

310. Richeldi L . MD. PhD., Ewer K. ct al Early Diagnosis of Subclinical Multidrug-Resistant Tuberculosis // Ann Intent. Med 2004 -vol.140, J69-P. 709-713.

311. Riley L. Phagocytosis of M tuberculosis /W. Rom, Garay S., editors Tuberculosis Little, Brown, Boston: MA, 1996 - P 281-289

312. Sarach E M., Harrison DJ., Willie A.N. Lymphocyte Apopiosis -Mechanisms and Implications in Disease !i Immynol. Rev. 1994 -vol. 142-P 141-156.

313. Sadek M.I., Sada E. Toossi Z. et al. Cliemokines induced by infection of mononuclear phagocytes with mycobacteria and present in lung alveoli during active pulmonary tuberculosis // Am. J Respir Cell Mol Biol -1998 vol 19 - P 513-521

314. Santos P. Paiva A , Cunha A. et al. Functional analysis of TNF-a and extended MNC haplotype polymorphism in pulmonary tuberculosis ft Eur, Rcsp J 2002 - vol 20, supp 38, - P it.

315. Scah G T , Scott G M . Rook G AW Type 2 cytokine gene activation and its relationship to extent of disease in patients with tuberculosis it J, Infect dis 2000 - vol.181 • P 385-389

316. Serbtna N.V., Ftynn J L Early emergence of CD8+ T cells primed for production of type I cytokines in the lungs of Mycobacterium tuberculosis-infected mice if Infect Immun -1999 vol.67 - P 3980

317. Serbina N.V., Ltu C.C., Scanga C.A., Flytm J.L CD8+ CTL from lungs of Mycobacterium tuberculosis-infected mice express perforin m vivo and lyse infected macrophages, i! J. Immunol 2000 -WL165.-P. 353.

318. Shimokala K., F.C.C.P. M D, Saka H et al Cytokine Content in Pleural Effusion Comparison between Tuberculosis and Carcinomatous Pleurisy it Chest 1991 - vol 99 - P 1103-1107

319. Singh S.D., Booth G G Tuberculin induced lymphocyte prolifération m whole blood An antigen specific method for assessing tm-munesupressivc agents // J Immunol Meth - 2002. - vol 260 - J6I-2 -P 149-156

320. Sodhi A , Gong J. Silva C et al Clinical correlates of interferon gamma production in patients with tuberculosis // Clin. Infect, Dis -l997.-vol.25. P 617-620

321. Solary E., Durex L., Eymin B The role of apoptosis in the pathogenesis and treatment of diseases // Eur Rcsp J 1996 - vol,9 - P 12931305

322. Sony A.EI., Beyers N , Enarson D A,, Chan-Yeung M. Tuberculosis in women // Eur. rcsp. monograph. Respiratory' Diseases in Women. -2003 vol 8 , Monograph 25 - P 152-166

323. Sorensen AL, Nagai S., Ilouen G. E et al. Purification and characterization of a low-motccular-mass T-cell antigen secreted by Myco-bactenuni tuberculosis H Infect. Immunity 1995 - vol.63. - P 17101717

324. Steiler Y Mechanisms and genes of cellular suicide // Science -1995 -vol 267 P 1445-1449

325. Stricter R M , Bclpcno J A„ Keane M P Cytokines in innate host defease tn the lung. U J Clin Invest 2002 -vol 109 - P 699-705

326. Smtpgha f.D., Ambrosio D, Panina-Bordignon P, Roggc L Regulation of the IL 12/ IL-12R ax» a critical step m T-helper ccll differentiation and effector function // Immunol Rev. - 1999 - vol.170 -P 63-72

327. Scanga C A . Mohan V P., Yu К . et a! Depletion of CD4+ T cells causes reactivation of murine persistent tuberculosis despite continued expression of interferon у and nitnc oxide synthase 2. // J. Exp. Med - 2000 - vol 192. - P 347

328. Smith S,t Upgn D., Jeromsky E et al. Local Role for Tumor Necrosis Factor alpha in the Pulmonare inflammatory Response to Mycobacterium tuberculosis Infection // Infect. Immunity 2002 - vol.70 - №4 -P 2082-2089

329. Schaiblc U E , Collins HL, Kaufmann S.H Confrontation between intracellular bacteria and the immune system It Adv Immunol -l999-vol,7!,-P,267.

330. Schluger NW, Rom W.N. The Host Immune Response lo Tuberculosis // Am J Respir Crit Care Med 1998 - vol 157 - Ш - P 679-691

331. Takashima Т., lieta C-, Tsuyuguchi J., Kishimoto S. Production of Тшпог Necrosis Factor Alia by Monocytes from Patients with Pulmonary Tubeeulosis // Infect Immunity 1990 - vol.58. №10. - P 3286-3292

332. Taha R A , Kotsimbos 1С. Song Y L e< al INF-gamma and IL-12 are mcreased in active compared with inactive tuberculosis t! Am J Respir CriL Care Med 1997 - vol 155. - №3 - P 1135-1139

333. Torres M , Hernia Т., Villareal H. Et al Cytokine profiles for penf-cral blood lymphocytes from patients with active pulmonary tuberculosis and healthy household contacts ft Infect. Immun ¡998 • vol 66 -P 176-180

334. Traccv R.J., Lowry SF. Cerami A. Tbc pathophysiologic rote or cachcctin ''TNF in septic chock and cachexia tf Ann Inst Pasteur Jmmunol 1988 - vol 139 - № 3 - R311-317

335. Trajkovic V, Singh G. Singh B e( al Effect of Mycobacterium tuberculosis Specific 10-K.ilodalton Antigen on Macrophage Release of Tumor Necrosis Factor Alpha ami Nitric Oxide // Infcct Immun -2002 vol. 70 - №12 - P.6558-6566

336. Tsochiya T , Chida K. Suda T el al Dendritic cell involvement in piilmonare granuloma formation electled by bacillus Calmett- Guerm rn rais U Am ) Rcsptr Gm Care Med 2002 - vol. 165. - P 16401646.

337. Turner J, Consalcz-JuaiTero M , Ellis D.L et al In vivo IL-10 production reactivates chronic pulmonary tuberculosis in C57BL/6micc //J. Immunol -2002 vol 169 - P 6343-6351

338. Verbon A., JufTermans N. Peventcr SJ,H et al Serum concentrations of cytokines m patients with active tuberculosis and oiler trea-ment. ft Clin Exp. Immunol 1999 - vol, 115 - P 110-1J 3

339. Vesosky B. Turner O.C , Turner J-, Ormc I M Gamma Interferon Production by Bovine T Cells following Stimulation with Mycobacterial Mycolylarabinogalactan Peptidoglycan // Infect Immun 2004 -vol 72-№8 -P 4612 -4618

340. W1IO Report / World Health Organisation Global Tuberculosis Con-troi Geneva, 1999

341. Yew W.W, Leung S K F . Wong C.F et al Use of cytokines in the diagnosis and outcome correlation of tuberculosis pleural effusion it Eur Resp. J.-2000. vol.20., supp 38 - P 210.

342. Yamada G, Shijubo N. Shigehara K el al. Iticresaded levels of circulating mtcrleukin-18 in patients with advaeed tuberculosis tt Am J Respir Grit Care Med 2000 - vol 161 - P1786-1789

343. Zumarraga M , Bigi F.4 Alito A et al. A 12,7 kb fragment of (he Mycobacterium tuberculosis genome is not present in Mycobacterium bovis tt Microbiology 1999 - vol 145 - P 893-897

344. Zhang Y , Broser M , Cohen H, et al Enhanced mterlcukm-8 release and gene expression m macrophages after exposure to Mycobacterium tuberculosis and its components // J. Clin. Invest. 1995. - vol. 95. -P,586-592