Иммунные механизмы формирования перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.36, кандидат медицинских наук Серкина, Елена Вадимовна

• Серкина, Елена Вадимовна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Серкина, Елена Вадимовна

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 .Современные представления о механизмах формирования перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных.

1.2. Современные представления о взаимодействии иммунной и нервной систем.

1.3.Роль иммунных нарушений при перинатальных гипоксических поражениях ЦНС.

1.4. Роль нарушений апоптоза в формировании перинатальных гипоксических поражений ЦНС.

1.5. Роль нейроспецифических белков в патогенезе перинатальных поражений цнс.:.зб

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Организация работы и объем исследования.

2.2. Характеристика клинических групп наблюдения.

2.3. Методы исследования.

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА АПОПТОЗА ЛИМФОЦИТОВ С ЦИТОТОКСИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ И ЕГО РЕГУЛЯЦИИ ПРИ ПЕРИНАТАЛЬНЫХ ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЯХ ЦНС.

3.1. Параметры апоптоза лимфоцитов с цитотоксической активностью лейкоцитарного инфильтрата децидуальной оболочки зрелой плаценты женщин, родивших детей с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС.

3.2. Параметры апоптоза лимфоцитов с цитотоксической активностью пуповинной крови у новорожденных с гипоксически-ишемическими ПП ЦНС.

3.3. Параметры апоптоза лимфоцитов с цитотоксической активностью у детей с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС в возрасте 1 месяц.

3.4. Динамика показателей апоптоза лимфоцитов с цитотоксической активностью в неонатальном периоде у здоровых детей и детей с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС различной степени тяжести.

3.5. Регуляция иммунного апоптоза при перинатальных гипоксически-ишемических поражениях ЦНС.

ГЛАВА 4. ДИНАМИКА СЫВОРОТОЧНОГО СОДЕРЖАНИЯ GFAP У ДЕТЕЙ 1-ГО МЕСЯЦА ЖИЗНИ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ЦНС

ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКОГО ГЕНЕЗА.

ГЛАВА 5. ХАРАКТЕРИСТИКА ЭКСПРЕССИИ мРНК МТ-1 В ЛИМФОЦИТАХ ПУПОВИННОЙ И ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У ДЕТЕЙ 1 -ГО МЕСЯЦА ЖИЗНИ С ПП ЦНС ГИПОКСИЧЕСКИ-ИШЕМИЧЕСКОГО

ГЕНЕЗА.:.

ГЛАВА 6. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ МЕЖДУ УРОВНЕМ ИЛ-6, GFAP, ЭКСПРЕССИЕЙ мРНК МТ-1 В ЛИМФОЦИТАХ И ПОКАЗАТЕЛЯМИ АПОПТОЗА ЛИМФОЦИТОВ У ЗДОРОВЫХ. ДЕТЕЙ И ДЕТЕЙ С ПЕРИНАТАЛЬНЫМИ ГИПОКСИЧЕСКИ - ИШЕМИЧЕСКИМИ ПОРАЖЕНИЯМИ ЦНС

6.1. Корреляционные взаимосвязи между уровнем ИЛ-6 в пуповинной и периферической крови и показателями иммунного апоптоза лимфоцитов у здоровых детей и детей с 1111 ЦНС.

6:2. Корреляционные взаимосвязи между уровнем экспрессии мРНК МТ-1 и показателями иммунного апоптоза лимфоцитов пуповинной и периферической крови у здоровых детей и детей с 1111 ЦНС.

6.3. Корреляционные взаимосвязи между уровнем GFAP в сыворотке: пуповинной и периферической крови и показателями иммунного апоптоза лимфоцитов у здоровых детей и детей с 1111 ЦНС.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Иммунные механизмы формирования перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных»

Актуальность темы исследования.

На современном этапе доказана тесная взаимосвязь иммунной и нервной систем, направленная на поддержание постоянства внутренней среды организма (23). Нарушение этого взаимодействия ведет к развитию ряда заболеваний (23). Особенно актуальной проблема изучения взаимосвязи между нервной и иммунной системами является для новорожденных в условиях постнатальной адаптации (15, 23, 91, 92, 133), поскольку перинатальные поражения ЦНС занимают одно из ведущих мест в структуре заболеваний новорожденных (2, 7, 54). Более того, они являются частой причиной детской инвалидности (54). При этом заболевания нервной системы, приводящие к инвалидизации и дезадаптации детей, в 70-80% случаев обусловлены воздействием перинатальных повреждающих факторов (2). Одним из таких факторов является хроническая внутриутробная гипоксия, развивающаяся вследствие целого ряда осложнений беременности (18, 49, 50). Известно, что гипоксия инициирует запуск каскада патологических процессов, развитие которых в течение определенного промежутка времени может приводить с одной стороны, к гибели нервных клеток путем апоптоза (54), а с другой вызывать различные иммунологические сдвиги (137).

У новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС изменения иммунологических показателей связаны как с нарушением регуляции иммуногенеза, так и с непосредственным влиянием гипоксии на состояние иммунной системы (137). Проведенные ранее исследования иммунологических параметров периферической крови детей с 1111 ЦНС, свидетельствуют об изменении показателей клеточного, гуморального и врожденного иммунитета, усилении процессов активации клеток иммунной системы, повышении ряда провоспалительных цитокинов (4, 9, 15, 16, 26, 32, 38, 45, 46, 47). Однако лишь единичные работы описывают особенности иммунологических показателей в зависимости от степени тяжести 1111 ЦНС (4, 26).

В последние годы значительное количество работ посвящено изучению нейронального апоптоза в экспериментах на животных (72, 87, 147, 205), однако, практически отсутствуют исследования, посвященные изучению апоптоза лимфоцитов у новорожденных детей с перинатальными гипоксическими поражениями ЦНС. Поэтому представляет интерес изучение апоптоза пуповинных и периферических лимфоцитов, в частности, обладающих цитотоксической активностью, у детей с ПП ЦНС различной степени тяжести.

Становление иммунной системы детей в периоде новорожденности в значительной степени связано с особенностями течения беременности у их матерей (18, 25, 30, 35, 53). По данным некоторых авторов, длительное воздействие антенатальных повреждающих факторов на плод, приводит к нарушению иммунобиологических взаимодействий в системе мать-плацента-плод, изоиммунозации организма матери и антигенной стимуляции организма плода, связанной с повышенной проницаемостью плаценты при хронических патологических состояниях матери (54). Это ведет к нарушению становления нейроэндокринной регуляции и иммунного гомеостаза новорожденного (54). В частности, известно, что такое осложнение беременности как гестоз, не только часто приводит к формированию фетоплацентарной недостаточности, но и сопровождается выраженными нарушениями локального иммунного ответа на уровне плаценты (35, 44, 53).

В связи с этим, особую актуальность приобретает исследование апоптоза лимфоцитов и его эндогенной регуляции не только у детей с ПП ЦНС, но и у женщин на уровне плаценты.

Недостаточно изученными также остаются эндогенные факторы, направленные на ограничение и восстановление очагов поражения нервной ткани. Изучение этих особенностей позволит уточнить механизмы формирования ПП ЦНС различной степени тяжести у новорожденных и разработать новые методы ранней диагностики ПП ЦНС.

Цель работы: установить роль механизмов апоптоза лимфоцитов с цитотоксической активностью и его эндогенной регуляции, в формировании перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС у доношенных новорожденных и разработать критерии ранней диагностики степени тяжести ПП ЦНС.

Задачи:

1. Охарактеризовать основные параметры Fas-зависимого апоптоза лимфоцитов с цитотоксической активностью и его эндогенной регуляции на уровне децидуальной оболочки (ДО) плацент женщин, в пуповинной и периферической крови у доношенных новорожденных с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС (1111 ЦНС).

2. Дать сравнительную характеристику содержания GFAP в сыворотке пуповинной и периферической крови к концу 1-го месяца жизни у здоровых новорожденных и детей с гипоксически-ишемическими 1111 ЦНС.

3. Оценить экспрессию мРНК МТ-1 в лимфоцитах пуповинной и периферической крови к концу первого месяца жизни у здоровых детей и новорожденных с гипоксически-ишемическими ПП ЦНС.

4. Установить наличие взаимосвязи у здоровых детей и детей с гипоксически-ишемическими ПП ЦНС между уровнем GFAP, ИЛ-6, экспрессией мРНК МТ-1 в лимфоцитах и параметрами апоптоза в пуповинной и периферической крови к исходу 1-го месяца жизни.

5. Разработать критерии ранней диагностики степени тяжести гипоксически-ишемических перинатальных поражений ЦНС.

Научная новизна исследования:

Определены впервые особенности апоптоза лимфоцитов с цитотоксической активностью и его эндогенной регуляции при перинатальных гипоксически-ишемических поражениях ЦНС начиная с антенатального периода.

Установлено, что нарушения регуляции апоптоза лимфоцитов с цитотоксической активностью в децидуальной оболочке плаценты различны при легкой и средней степени тяжести ПП ЦНС, и характеризуются при легкой степени — снижением уровня ФНОа, при среднетяжелых — повышением содержания sFasL и Вс1-2 в экстрактах децидуальной ткани.

Показано, что у новорожденных с ПП ЦНС легкой степени тяжести происходит параллельное усиление экспрессии Fas-АГ и FasL на поверхности пуповинных ЦТЛ и ЕК, а при средней степени тяжести они снижаются.

Впервые выявлено, что снижение содержания CD56+CD95L+ лимфоцитов в пуповинной крови является ранним диагностическим критерием легкой степени тяжести, а повышение — критерием гипоксически-ишемических ПП ЦНС средней степени тяжести.

Установлено, что в основе блокирования запуска апоптоза лимфоцитов с цитотоксической активностью при гипоксически-ишемических ПП ЦНС средней степени тяжести лежит усиление экспрессии ими мРНК МТ-1 и значительное повышение уровня ИЛ-6 в пуповинной крови.

У здоровых детей и детей с перинатальными гипоксически-ишемическими поражениями ЦНС различной степени тяжести впервые выявлены корреляционные связи между показателями иммунного апоптоза и уровнем ИЛ-6, GFAP и экспрессией мРНЕС МТ-1 в лимфоцитах, причем их количество, характер и сила различны.

Установлено, что уровень GFAP повышается в пуповинной крови и нормализуется в периферической крови к концу 1 -го месяца жизни при легкой степени тяжести ПП ЦНС, тогда как при средней степени тяжести уровень GFAP в пуповинной крови не отличается от аналогичного показателя здоровых новорожденных, и возрастает к исходу первого месяца жизни в периферической крови.

Показано, что к концу первого месяца жизни у детей с гипоксически-ишемическими ПП ЦНС независимо от степени тяжести происходит нормализация показателей апоптоза лимфоцитов с цитотоксической активностью.

Практическая значимость работы: Получены новые данные об участии иммунных механизмов в формировании перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных.

На основании исследования иммунологических показателей разработан новый способ ранней диагностики степени тяжести перинатальных гипоксических поражений ЦНС у новорожденных детей (приоритетная справка № 2007134504 от 18.09.2007).

Параметры апоптоза лимфоцитов с цитотоксической активностью и регулирующие их факторы могут быть использованы для оценки степени тяжести гипоксически-ишемических поражений ЦНС у новорожденных. Положения, выносимые на защиту:

1. Формирование перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС происходит на фоне нарушения апоптоза лимфоцитов- с цитотоксической активностью и механизмов его регуляции на уровне плаценты, при этом степень тяжести церебральной ишемии у новорожденных зависит от характера изменений процесса запрограммированной клеточной гибели лимфоцитов децидуальной оболочки плаценты.

2. У новорожденных ПП ЦНС легкой и средней степени тяжести также ассоциируются с различными нарушениями апоптоза лимфоцитов с цитотоксической активностью, которые зависят от уровня экспрессии мРНК МТ-1 в лимфоцитах и сывороточного содержания ИЛ-6 в пуповинной крови.

3. Иммунологические параметры могут использоваться для ранней диагностики перинатальных поражений гипоксически-ишемических ЦНС легкой и средней степени тяжести.

Реализация результатов работы:

Результаты диссертационной работы внедрены в практику акушерской клиники ФГУ «Ивановский научно-исследовательский институт материнства и детства имени В.Н. Городкова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи».

Апробация работы:

Диссертация прошла апробацию на заседании Ученого Совета ФГУ «Ивановский НИИ материнства и детства им. В.Н.Городкова Росмедтехнологий» 10 сентября 2007 года. Основные материалы и положения диссертации доложены и обсуждены на Республиканской конференции «Иммунология репродукции» (Иваново, 2005 г.), на областной конференции молодых ученых «Молодая наука — развитию Ивановской области» (Иваново, 2005 г.), на IX и X Всероссийском научном Форуме им. В.И. Иоффе «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005 г., 2006 г.), на научно-практической конференции студентов и молодых ученых ИвГМА «Неделя науки - 2006» в рамках областного фестиваля «Молодая наука — развитию Ивановской области» (Иваново, 2006 г.), на конференции «Иммунодиагностика и иммунотерапия» (Курск, 2006 г.), на 2-ой Республиканской конференции «Иммунология репродукции: теоретические и клинические аспекты» (Сочи, 2007 г.), на Международном симпозиуме «Взаимодействие нервной и иммунной систем в норме и при патологии» (Санкт-Петербург, 2007 г.).

По материалам диссертации опубликовано 22 печатных работ.

Структура и объем диссертации:

Материалы диссертации изложены на 131 странице машинописного текста. Работа состоит из введения, обзора литературы, главы «Материалы и методы исследования», 4 глав собственного исследования, главы «Обсуждение результатов», выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 211 источник отечественных и зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 15 рисунками и 18 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Аллергология и иммулология», Серкина, Елена Вадимовна

ВЫВОДЫ:

1. Формирование перинатальных гипоксически-ишемических поражений ЦНС ассоциируется с нарушением апоптоза клеток с цитотоксической активностью. При 1111 ЦНС на уровне плаценты независимо от степени тяжести отмечается высокая готовность к апоптозу CD 16+ и низкая CD56+ ЕК. Формирование ПП ЦНС легкой и средней степени тяжести сопровождается различными нарушениями апоптоза лимфоцитов с цитотоксической активностью: легкая -повышением содержания децидуальных CD56+FasL+ ЕК и снижением концентрации ФНОа в экстрактах децидуальной ткани; средняя - снижением уровня CD56+FasL+ ЕК и увеличением содержания Вс1-2 и sFasL в экстрактах децидуальной ткани по сравнению с параметрами контрольной группы.

2. В пуповинной крови при легкой степени тяжести ПП ЦНС повышается готовность к апоптозу ЦТЛ и CD 16+ ЕК, уровень С095Ь-позитивных ЦТЛ и CD56+ ЕК, и сывороточное содержание ИЛ-6; при средней степени тяжести снижается готовность пуповинных ЦТЛ и CD56+ ЕК к апоптозу, уровень апоптирующих лимфоцитов, экспрессия FasL на поверхности ЦТЛ и обеих популяций ЕК, и многократно возрастает сывороточное содержание ИЛ-6.

3. При ПП ЦНС изменения сывороточного уровня GFAP зависят от степени тяжести патологии и сохраняются до конца 1-го месяца жизни, а именно, при легкой — содержание GFAP в пуповинной крови выше, чем у детей контрольной группы, и нормализуется к концу 1-го месяца жизни; при средней - уровень GFAP сопоставим с показателями здоровых детей в пуповинной крови, но возрастает в сыворотке периферической крови к исходу 1-го месяца жизни.

4. По сравнению с показателем здоровых детей, у новорожденных с ПП ЦНС меняется синтез МТ-1 лимфоцитами: при легкой степени тяжести в пуповинной крови отмечается'высокий уровень мРНК МТ-1 в лимфоцитах и низкий к концу первого месяца жизни; при средней степени тяжести высокий уровень экспрессии МТ-1 наблюдавшийся в лимфоцитах пуповинной крови, сохраняется до конца первого месяца жизни, что может обуславливать тяжесть данной патологии.

5. Выявлены корреляционные связи между показателями иммунного апоптоза, уровнем ИЛ-6, GFAP и МТ-1, причем их количество, характер и сила различны у здоровых детей и детей с 1111 ЦНС и зависят от степени тяжести данной патологии.

6. Повышение содержания CD56+CD95L+ в пуповинной крови при ПП ЦНС легкой степени тяжести и снижение его при средней степени тяжести является ранним дифференцированным диагностическим критерием ПП ЦНС у доношенных новорожденных.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

1. Для оценки степени тяжести 1111 ЦНС у новорожденных целесообразно определять в пуповинной крови относительное содержание ЦТЛ и ЕК, экспрессирующих на мембране Fas FasL молекулы, параметры аннексинового теста, сывороточное содержание ИЛ-6, оценивать уровень экспрессии мРНК МТ-1 в лимфоцитах. К концу 1-го месяца жизни в сыворотке периферической крови рекомендуется оценивать уровень ИЛ-6 и GFAP, определять внутриклеточную экспрессию мРНК МТ-1 в лимфоцитах.

2. Для ранней диагностики степени тяжести 1111 ЦНС рекомендуется определять содержание CD56+CD95L+ лимфоцитов в пуповинной крови, при значении которого равном или более 7,1% диагностируется легкая, а . при значении равном или менее 4,4% средняя степень тяжести перинатальных гипоксических поражений ЦНС.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Серкина, Елена Вадимовна, 2008 год

1. Барашнев Ю.И. Гипоксическая энцефалопатия: гипотезы патогенеза церебральных расстройств и поиск методов лекарственной терапии // Российский вестник перинатологии и педиатрии.-2002.-№1.- С.6-13.

2. Барашнев Ю.И. Перинатальная неврология. М: Триада-Х, 2001.- 638с.

3. Башмакова М.А., Кошелева Н.Г., Калашникова Е.П. Инфекция и бактериальная колонизация урогениталий у беременных, влияние на течение беременности, плод и- новорожденного ребенка // Акушерство и гинекология.-1995 .-№ 1 .-С. 15-18:

4. Беликова М.Э. Становление иммунного статуса на первом году жизни у детей с перинатальными повреждениями ЦНС // Автореферат дисс. . канд.мед.наук.- Иваново, 1996.- 22с.

5. Березин В.А, Белик Я.В. Специфические белки нервной ткани.- Киев, 1990.- 264с.

6. Болдырев А.А. Дискриминация между апоптозом и некрозом нейронов под влиянием окислительного стресса // Биохимия.- 2000.- Т.65.- №7.-С.981-990.

7. Володин Н.Н., Медведев М.И., Рогаткин С.О. Перинатальная* энцефалопатия и ее последствия дискуссионные вопросы семиотики и терапии //Российский педиатрический журнал.-2001.-№1.-С.4-8.

8. Голосная Г.С. Роль ингибиторов апоптоза в диагностике и прогнозировании исходов перинатальных гипоксических поражений головного мозга у новорожденных // Педиатрия.- 2005.- №3.- С.29-35.

9. Голочалова С.А. Клинико-иммунологическая характеристика детей 1-го года» жизни с осложненным течением периода новорожденности // Автореф. дис. канд.мед.наук. Красноярск, 1996. - 26с.

10. Ю.Гомазков О.А. Нейропептиды и ростовые факторы мозга. Москва.-2002.- 239с.

11. Громада Н.Е., Ковтун О.П. Иммунные нарушения и биоэнергетическая недостаточность у детей с перинатальными гипоксическимипоражениями центральной нервной системы и их коррекция // Российский вестник перинатологии и педиатрии.- 2007.- №1.- С.26-30.

12. Громова О.А., Сотникова Н.Ю. Нейроиммуномодулирующие свойства церебролизина // Международный медицинский журнал.-2002.-№3.-С.240-248.

13. Гурина О.И. Клинико-иммунохимическая оценка нарушений функций гематоэнцефалического барьера у новорожденных детей с перинатальными поражениями ЦНС // Автореф. дисс. . канд.мед.наук,-Москва, 1996.- 42с.

14. Дегтярева М.В. Комплексное исследование привоспалительных иммуноцитокинов и функционального состояния лимфоцитов у новорожденных детей в норме и при патологии // Автореф. дис. . канд.мед.наук.- Москва, 1995.

15. Дорофеева Л.К., Ломыкина О.П. Некоторые иммунологические показатели при перинатальной патологии головного мозга у детей // Актуальные вопросы иммунопатологии у детей: Сб. науч. тр. ОГМИ — Омск.- 1993.-С. 33-35.

16. П.Емельянов Г.А. Клинико-иммунологическая взаимосвязь в системе мать -плод новорожденный ребенок при преждевременных родах и риске внутриутробного инфицирования // Автореферат дис. . канд. мед. наук. -Минск. - 1993. - 21с.

17. Иванова Н.А., Гуменюк Е.Г. Хроническая внутриутробная гипоксия плода и перинатальное поражение ЦНС у новорожденных // Материалы 8 Всероссийского научного форума «Мать и дитя».- Москва.- 2006.- С.569-570.

18. Классификация перинатальных поражений нервной системы и их последствий у детей первого года жизни. Методические рекомендации. — Москва, 2006.- 63с.

19. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Рубакова Э.И. Система цитокинов.-Москва:РГМУ, 1999.- 74с.

20. Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Хорева М.В., Соколова Е.В. Система цитокинов, комплемента и современные методы иммунного анализа.-Москва: РГМУ, 2001.- 158с.

21. Коржевский Д.Э., Талантова О.Е., Павлова Н.Г. Экспрессия белка bcl-2 в головном мозге эмбриона человека // Морфология.- 2002.- Т. 122.- №5.-С.29-32.

22. Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., Макаров С.В. Нейроиммунопатология // Изд. Института Общей Патологии и Патофизиологии РАМН. — Москва, 1997.-562с.

23. Кудрин А.В., Скальный А.В., Жаворонков А.А., Скальная М.Г., Громова О.А. Иммунофармакология микроэлементов. М: Издательство КМК, 4 2000.- 537с.

24. Кудряшова А.В. Роль иммунной системы в формировании задержки внутриутробного развития плода // Автореф. дис. . докт. биол. наук.-Москва, 2006.- 44с.

25. Ларионова А.В. Нарушения иммунного статуса у новорожденных с перинатальными поражениями ЦНС, их немедикаментозная коррекция // Автореферат дисс. . канд.мед.наук.- Иваново, 2006,- 18с.

26. Лебедева И.Е. Повышенная чувствительность Т-лимфоцитов новорожденных детей к апоптозу. Влияние интерлейкинов-2, -4 и -7 на апоптоз и пролиферацию Т-клеток новорожденных // Автореф. дис. . канд.биол.наук.- Москва, 2002.-22с.

27. Малашхия Ю.А., Сепиашвили Р.И., Надареишвили З.Г., Малашхия Н.Ю. Проблемы неврологической и иммунологической памяти и перспективыреабилитации (основы и концепция) // International Journal on Immunorehabitation. 1996.- №2.- С.53-58.

28. Милованов А.П. Патология системы мать-плацента-плод: Руководство для врачей.- М.: Медицина, 1999.- 448с.

29. Морозова И.М. Роль антенатальных и генетических факторов в созревании иммунной системы у детей раннего возраста. Автореферат дисс. канд.мед.наук.-Москва, 1998.- 16с.

30. Невынашивание беременности, инфекция, врожденный иммунитет/Макаров О.В., Ковальчук Л.В., Ганковская Л.В., Бахарева И В., Ганковская О.А.-М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007.- 176с.

31. Нестерова И.В., Никулин Л.А., Кокова Л.Н. Диагностика и коррекция дефектов нейтрофильных гранулоцитов у новорожденных с перинатальным поражением центральной нервной системы // Педиатрия.-1994.- №6,- С. 17-20.

32. ЗЗ.Олейник Е.К., Донников М.Ю., Олейник В.М. Система апоптоза Fas-FasL в онкогенезе // Иммунология. 2004. - Т.24, №4. - С.251-255.

33. Пальцев М.А., Иванов А. А. Межклеточные взаимодействия. М.: Медицина, 1995.- 224с.

34. Панова И.А. Иммунные механизмы развития гестоза у беременных женщин Автореф. дис. . докт. мед. наук.- Москва, 2006.- 46с. >

35. Программированная клеточная гибель/Под ред. Проф. B.C. Новикова.-СПб.: Наука, 1996.-276с.

36. Рогаткин С.О., Турина О.И., Володин Н.Н. Перспективы иммунологического определения нейроспецифических белков для диагностики перинатальных поражений ЦНС у новорожденных // Педиатрия.- 2001.- №.4.- С.35-43.

37. Романенко Е.С. Особенности функциональной активности лимфоцитов у детей раннего возраста с перинатальным поражением ЦНС // Материалы II Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии».- Москва.- 2003.- С.206.

38. Савельева Г.М., Федорова М.В., Клименко П.А., Сичинава Л.Г. Плацентарная недостаточность.- М.: Медицина, 1991.- 276с.

39. Самсыгина Г.А., Буслаева F.H., Непокульчицкая Н.В. Гематологическая и иммунологическая характеристика внутриутробных инфекций у детей // Педиатрия.-1997.-№4,- С.59-62.

40. Самуилов В.Д. Биохимия программируемой клеточной смерти (апоптоза) у животных // Соросовский образовательный журнал.-2001.-Т.7, №1 O.C.I 8-25.

41. Сотникова Н.Ю. Иммунные аспекты беременности // Russian J. of Immunol.-2005.-Vol.9, Suppl.2.-P.79-64.

42. Сотникова Н.Ю. Роль апоптоза при беременности // Russian J. of Immunol.-2005.-Vol.9, Suppl.2.-P.85-89.

43. Сотникова Н.Ю., Анциферова Ю.С., Кудряшова А.В., Посисеева Л.В., Панова И.А., Малышкина А.И., Фетисова И.Н. Иммунологическая загадка беременности. Иваново: Издательство МИК.-2005.- 276с. <

44. Степнов М.И. Клинико-иммунологическая характеристика новорожденных с перинатальным поражением центральной нервной системы // Актуальные вопросы иммунопатологии у детей: Сб. науч. тр. ОГМИ,- Омск.- 1993. С.29-32.

45. Стратулат П.М., Афонина Л.Г., Иванов В.Г. Субпопуляции Т-лимфоцитов у здоровых новорожденных и детей с перинатальным повреждением мозга в раннем неонатальном периоде // Вопр. охраны материнства и детства. 1986. - № 7. - С.66.

46. Таболин В.А., Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Дегтярев Д.Н., БахтикянI

47. К.К. Актуальные вопросы перинатальной иммунологии //International Journal on Immunorehabitation.- 1997.- N.6.- P. 112-122.

48. Тайц Б.М., Рахманова А.Г. Вакцинопрофилактика.- СПб, 2001.- 408с.

49. Федорова М.В. Диагностика и лечение внутриутробной гипоксии плода. — М.: Медицина, 1982.- 208с.

50. Черданцева Г.А., Севостьянова О.Ю., Ширяева Е.К., Литвинова A.M., Брыксина В.И., Захарова С.Ю., Шабунина Н.Р., Сударикова Е.Г.,

51. Ярыгина Т.В., Артемьева О.Г., Кинжалова С.В., Баженова Ю.Л., Мазуровj

52. Чехонин В.П:, Дмитриева Т.Б., Жирков Ю.А. Иммунохимический анализ нейроспецифических антигенов.- М., 2000.- 415с.

53. Чистякова Г.Н., Газиева И.А., Ремизова И.И. Формирование иммунологического профиля новорожденных в зависимости от патологии беременности // Медицинская иммунология.-2007.-Т.9, №2-3.-С.269.

54. Шабалов Н.П., Любимченко В.А., Пальчик А.Б. и др. Асфиксия новорожденных.- М.: МЕДпресс-информ, 2003.- 3-е изд., перераб. и доп. -368с.

55. Ширшев С.В. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции: В 2-х т. Т.2.-Екатеринбург: УрО РАН, 2002.- 557с.

56. Ярилин А.А. Основы иммунологии: Учебник.- М.: Медицина, 1999. -608с.

57. Ярилин А.А., Никонова М.Ф., Ярилина А.А., Варфоломеева М.И., Григорьева Т.Ю. Апоптоз, роль в патологии и значимость его оценки приклинико-иммунологическом обследовании больных // Медицинская иммунология.- 2000.-Т.2, №1.- С.7-16.

58. Abdel-Mageed* A., Agrawal К.С. Antisense down-regulation of metallothionein induces growth arrest and apoptosis in human breast carcinoma cells // Cancer Gene Ther.- 1997.-Vol.4.-N.3.-199-207.

59. Abrahams V.M., Kim Y.M., Strazewski S.L., Romero R., Мог G. Macrophages and apoptotic cell clearance during pregnancy // Am. J.Reprod.Immunol.-2004'.-Vol.51 .-N.4.-P.275-282.

60. Alexander J., Forre 0., Aaseth J.O., 0verb0 S. Induction of metallothionein like protein in human lymphocytes // Scand. J. Immunol.- 1982.- Vol. 15,-P.217-220.

61. Aloe L., Simone M.D., Properzi F. Nerve growth factor: a neurotrophic with activity on cells of the immune system // Microsc Res Tech.-1999.-Vol.45.-N.4-5.-P.285-291.

62. Aloisi F., Ria F., Penna G., Adorini L. Microglia Are More Efficient Than Astrocytes in Antigen Processing and in Thl But Not Th2 Cell Activation // The Journal of Immunology.- 1998.- Vol.160.- P.4671-4680.

63. Aruoma E.I. Free radicals and antioxidant strategies in sports // J. Nitritional. Biochem. 1994.- Vol.5.-N.8.- P.370-381.

64. Baba H.A., Schmid K.W., Takeda A. Mettallothionein: localization in human transplant endomiocardium, relation- to cytokines and allograft function* // J. Heart Lung Transplant.-1999.-Vol.l8.-N.10.-P.963-971.

65. Ballgrau D., Gold D., Selawry H. A role for CD95 ligand in preventing graft rejection //Nature.- 1995.- Vol.377.- 630-632.

66. Baraboi V.A., Petrina L.G. Metallothioneneis: structure and mechanisms of action // Ukr. Biokhim Zn. 2003.- Vol.75.-N.4.-P.28-36.

67. Barone F.C., Clerk R.K., Price W.J. Neuron-specific enolase increases in cerebral and systemic circulation followig focal ischemia // Brain Res.- 1993.-Vol.l.- P.71-82.j

68. Beckman J.S, Beckman T.W, Chen J., Marshall P.A, Freeman B.A. Apparent hydroxyl radical production by peroxynitrite: implications for endothelial injury from nitric oxide and superoxide // Proc Natl Acad Sci USA.- 1990,-Voi.87.-P. 1620-1624.

69. Bell M.J., Hallenbeck J.M., Gallo V. Determining the Fetal Response in an Experimental Model of Intrauterine Inflammation in Rats // Pediatric Research.-2004.-Vol.3.-P.541-546.

70. Berger R., Gamier Y. Pathophysiology of perinatal brain damage // Brain Res. Rew.- 1999.- Vol.30.- P. 107-134.

71. Beyaert R., Van Loo G., Heyninck K., Vandenabeele P. Signaling to gene activation and cell death by tumor necrosis factor receptors and Fas // Int. Rev. Cytol.-2002.- Vol.214.- P. 225-272. v ,

72. Bignami A., End L.F., Dahl D., Uyeda C.T. Localization of the glial fibrillary acidic protein in astrocytes by immunofluorescence // Brain Res.- 1972.-Vol.43.- P.429.

73. Blennow M., Hagberg H., Rosengren L. Glial fibrillary acidic protein in the cerebrospinal fluid: a possible indicator of prognosis in full-term asphyxiated newborn infants? // Pediatr Res.- 1995.- Vol.37.-N.3.- P.260-264.

74. Boche D., Cunningham C., Gauldie J., Perry V.H. Transforming growth factor-beta 1-mediated neuroprotection against excitotoxic injury in vivo // J Cereb Blood Flow Metab.-2003.-Vol.23.-N. 10.-P. 1174-1182.

75. Bona' E., Andersson A.L., Blomgren K., Gilland E., Puka-Sundvall M., Gustafson K., Hagberg H. Chemokine and inflammatory cell response to hypoxia-ischemia in immature rats // Pediatr Res. -1999.- Vol.45.-P.500-509.

76. Boyum A. Isolation of mononuclear cell and granulocytes from human blood and bone marrow // Scand. J. Clin. Lab. Invest.-1968.-Vol.21.-N.97.-P.77.1.

77. Bremner I., Beathie J.H. Copper and zinc metabolism in health and disease: speciation and interactions // Proc. Nutr. Soc.-1995.- Vol.54.-P.489-499.79:Buhler R.H., Kagi J.H.R. Human hepatic metallothioneins // FEBS Lett.-1974.-P.39.-229—234.

78. Caldwell M.A., Svendsen C.N. Heparin, but not other proteoglycans potentiates the mitogenic effects of FGF-2 on mesencephalic precursor cells.// Exp. Neurol.- 1998.-Vol.152.- P. 1-10.

79. Cavigelli M., Kagi J.H.R., Hunziker P.E. Cell andanducer-specific accretion of human isometallothioneins //Biochem. J.-1993.-Vol.292.-P.551-554.

80. Chan P.H. Reactive oxygen radicals in signaling and damage in the ischemic brain // J Cereb Blood Flow Metab.- 2001 .-Vol.21 .-P.2-14.

81. Chauhan D., Kharbanda S., Ogata A., Urashima M., Teoh G., Robertson M., Kufe D.W., Anderson K.C. Interleukin-6 inhibits Fas-induced apoptosis and stress-activated protein kinase in multiple myeloma cells // Blood.-1997.-Vol.89.-P.227.

82. Cheng F.Y., Han M.S., Yi S., Zhi X.Z., Choon N.O. Cadmium-induced oxidative cellular damage in fetal lung fibroblasts (MRC-5 cells) // Environ. Health Perspect.- Vol. 105.- N.7.- P.712-716.

83. Chernyshov V.P., Slukvin I.I., Bondarenko G.I. Phenotypic characterization of CD7+, CD3+, and CD8+ lymphocytes from first trimester human decidua using two-color flow cytometry// Am.J.Reprod.Immunol.-1993.-Vol.29.-N. 1 .-P.5-16.

84. Chipuk J.E., Kuwana Т., Bouchier-Hayes L., Droin-N.M., Newmeyer D.D., Schuler M., Green D.R. Direct activation of Bax by p53 mediates mitochondrial membrane permeabilization and apoptosis // Science.- 2004.-Vol.303.-P.1010-10141

85. Choi C., Benveniste E.N. Fas ligand/Fas system in the-brain: regulator of immune and apoptotic responses // Brain Res. Rev.- 2004.- Vol.44.- P. 65-81

86. Choi D.W. Calcium: Still center-stage in hypoxic-ischemic neuronal death // Trends Neurosci 1995.-N.18.-P.58-63.

87. Clark D.A., Vince G., Flanders K.C., Hirte H., Starkey P. CD56+ lymphoid cells in human first trimester pregnancy deciduas as a source of novel transforming growth factor-beta 2-related immunosuppressive factors // Hum.Reprod.-1994.-Vol.9.-P.2270-2277.

88. Clarke M., Newton R.W., Klapper P.E., Sutcliffe H., Laing I., Wallace G. Childhood encephalopathy: viruses, immune response, and outcome. // Dev Med Child Neurol.- 2006.- Vol.48.-N.4.-P.294-300.

89. Creange A., Lefaucheur J.P., Authier F.J., Gherardi R.K. Cytokines and peripheral neuropathies // Rev Neurol.- 1998.-Vol. 154.- N.3.- P.208-216.

90. Cruse J.M., Keith J.C., Bryant M.L. Jr., Lewis R.E. Jr. Immune system-neuroendocrine dysregulation in* spinal cord injury // Cell Signal.- 2001.-Vol. 13 .-N.9.-P.673-681.

91. De Maria R., Testa U., Luchetti L., Zeuner A., Stassi G., Pelosi E., Riccioni R., Felli N., Samoggia P., Peschle C. Apoptotic role of Fas/FasL ligand system in the regulation of erytropoiesis // Blood.-1999.-Vol.93.-P.796-803.

92. Dell'Anna E., Chen Y., Engidawork E., Andersson K., Lubec G. Delayed neuronal death following perinatal asphyxia in rat // Exp Brain Res.-1997.-Vol.115.-N.l.-P. 105-115.

93. Dhandapani K.M., Brann D.W. Transforming growth factor-beta: a neuroprotective factor in cerebral ischemia // Cell Biochem Biophys.- 2003.-Vol.39.-N. 1 .-P. 13-22.

94. Dorr J., Behmann I., Waiszies S. Lack of Tumor Necrosis Factor-related apoptosis-inducing ligand but presence of its receptors in the human brain //J. Neurosci.- 2002.- Vol.22.-N.4.- P.209.

95. Dorsam G., Voice J., Kong Y., Goetzl E.J. Vasoactive intestinal peptide mediation of development and functions of T lymphocytes // Ann N Y Acad Sci.- 2000.- Vol.921.-P.79-91.

96. Dreosti I.E. Zinc and the gene // Mutat. Res.-2001.-Vol.475.-P.161-167.

97. Eldadah B.A., Faden A.I. Caspases pathways, neuronal apoptosis, and CNS injury//J. Neurotraum.- 2000.- Vol.17.-N.10.- P.811-829.

98. Eng L.F., Ghirnikar R.S. GFAP and astrogliosis // Brain Pathol.- 1994.-Vol.4.-N.3.- P.229-237.

99. Ertel W., Keel M., Stocker R. Detectable concentrations of Fas ligand in cerebrospinal fluid after severe head injury // J Neuroimmunol.-1997.-Vol.80.-P.93-96.

100. Foster-Barber A., Dickens В., Ferriero D.M. Human perinatal asphyxia: correlation of neonatal' cytokines with MRI and outcome // Dev Neurosci.-2001.- Vol.23.-N.3.- P.213-218.

101. Fotopoulos S., Pavlou K., Skouteli H., Papassotiriou I., Lipsou N., Xanthou M. Early markers of brain damage in premature low-birth-weight neonates who suffered from perinatal asphyxia and/or infection // Biol Neonate.-2001.-Vol.79.-N.3-4.-P.213-218.

102. Gabryel В., Trzeciak H.I. Role of astrocytes in pathogenesis of ischemic brain injury // Neurotox Res.- 2001.- Vol.3.-N.2.-P.205-212.

103. Garrett S.H., Sens M.A., Todd J.H., Somji S. & Sens D.A. Expression of MT-3 protein in the human kidney // Toxicol. Lett.- 1999.-Vol.l05.-P:207-214.

104. Genbacev O., DiFederico E., McMaster M., Fisher S.J. Invasive cytotrophoblast apoptosis in pre-eclampsia // Hum.Reprod.-1999.- Vol.14.-P.59-66.

105. Grider A., Bailey L.B., Cousins R.J. Erythrocyte metallothionein as an index of zinc status in humans // Proc. Natl Acad. Sci.-1990.- Vol.87.- P. 1259-1262.

106. Grilli Ml, Barbieri I., Basudev H., Brusa R., Casati C., Lozza G., Ongini E Interleukin-10 modulates neuronal- threshold of vulnerability to ischaemic damage // European Journal of Neuroscience.-2000.- Vol.12.- P. 2265.

107. Gross A., Jockel J., Wei M.C., Kormeyer S.J. Enforced dimerization of BAX results in its translocation, mitochondrial dysfunction and apoptosis // EMBO1 J.- 1998.- Vol:l'7.-P.3878-3885.

108. Guimond M., Wang В., Croy B.A. Immune'competence involving the natural killer cell lineage promotes placental groeth // Placenta.-1999.-Vol.20.-P.441-450.

109. Gunn A., Edwards A.D: Central nervous system response to ingury // Pediatrics and Perinatology. Ed. P.D.Gluckman, M.A. Heumann Arnold.-1996

110. Hammer A., Blaschitz A., Daxoeck C., Walcher W., Dohr G. Fas and Fas ligand are expressed' in the uteroplacental* unit of first-trimeste pregnancy // Reprod. Immunol.-1999.-Vol.41 .-P.41-51.

111. Hellemans G., Soumillion A., Proost P., Van Damme J., Van Poppel H., Baert L., De Ley M. Metallothioneins in human kidneys and associated tumors // Nephron.- Vol.83.- P.331-340.

112. Hetzel B.S. Introduction // In: Fetal Brain Disorders /Eds. B. S. Hetzel B.S., R".M. Smith, Amsterdam.- 1981.- P: 1-13.

113. Hikawa N., Takenaka T. Sensory neurons regulate immunoglobulin secretion1 of spleen cells: cellular analysis of bidirectional communications between neurons and immune cells // Immunol. Cell. Biol.- 1996.- Vol.74.-N.3.-P.255-257.

114. Hockenbery D.M. Bcl-2, a novel regulator of cell death // Bioessays.- 1995.-Vol.17.- N.7.- P.631-638.

115. Hunziker P.E., Kagi J.H.R. Isolation and characterization of six humanУhepatic metallothioneins // Biochem. J.-1985.- Vol.231.- P.375-382.

116. Huppertz В., Frank H.-G., Kaufmann P. The apoptosis cascade -morphological and immunohistochemical methods for its visualization // Anat. Embroil.-1999.-Vol.200.- P.l-18.

117. Jin R., Chow V.T.-K., Tan P.-H., Dheen S.T., Duan W., Bay B.-H. Metallothionein 2A expression is associated with cell proliferation in breast cancer// Carcinogenesis.- 2002.-Vol. 23.-N.1.- P.81-86.

118. Kang Y.J., Li Y., Sun Xi., Sun X. Antiapoptotic Effect and Inhibition of Ischemia/Reperfusion-Induced Myocardial Injury in Metallothionein-Overexpressing Transgenic Mice // American Journal of Pathology.-2003.-Vol. 163.-P. 1579-1586.

119. Kauma S.W., Huff T.F., Hayes N., Nikaeo A. Placental Fas ligand expression is a mechanism for maternal immune tolerance to the fetus // J.Clin.Endocrinol.Metab.-1999.-Vol.84.-P.2188-2194.

120. Khan M.A. Intellectual and developmental assessment of cerebral palsy cases in Libyan city // Indian J. Medical Sciences.-1992.-Vol.46.- N8.- P.235-238

121. King A., Loke Y.W. Human* trophoblast and JEG choriocarcinoma cells are sensitive to lysis by 11-2 stimulated decidual NK cells // Cell.Immunol.-1990.-Vol. 129.-P.435-448.

122. Kohler L.B., Berezin V., Bock E., Penkowa M. The role metallothionein II in neuronal differentiation and survival // Brain Res.- 2003.- Vol.992.-N.l.-P.128-136.

123. KrieglsteinK., Strelau J., Schober A., Sullivan A., Unsicker K. TGF-beta and the regulation of neuron- survival and death // J Physiol Paris.-2002.-Vol.96.-N.l-2:-P.25-30.

124. Lara-Marquez M:L., O'Dorisio M.S., Karacay B. Vasoactive, intestinal peptide (VIP) receptor type 2 (VPAC2) is the predominant receptor expressed in human thymocytes // Ann N Y Acad Sci.-2000.-Vol.921.-P.45-54.

125. Lee J.-M., Grabb M. C., Zipfel G. J., Choi D. W. Brain tissue responses toischemia //J Clin Invest, September 2000.-Vol.106.- N.6.- P.723-731.

126. Letarte M. The potential role of endoglin during pregnancy. In:Reproductive Immunology, ed. S.K.Guypta.- Narosa'Publishing House, New Deli.-P. 167178.

127. Levitina E.V. Membrane and immunological aspects of perinatal nervous system disorders in newborns // Klin Lab Diagn.- 2001 .-Vol. 12.-3 6-37.

128. Liles W.C., Keiner P.A., Ledbertter J.A., Aruffo A., Klebanoff S.J. Differential expression of Fas (CD95) and Fas ligand on normal humanphagocytes implications, for the regulation of apoptosis in neutrophils // J.Exp.Med.-1996.-Vol. 184.-P.429-440.

129. Liu J., Zhao M.L., Brosnan C.F., Lee S.C. Expression of type II nitric oxide synthase in primary human astrocytes and microglia: role of IL-lbeta and IL-1 receptor antagonist // J Immunol.-1996.- Vol.l5.-№.157l-N.8.-P.3569-3576.

130. Liu J.H., Wei S., Lamy Т., Epling-Burnette P.K., Starkebaum G., Djeu J.Y., Loughran T.P. Chronic neutropenia mediated by Fas ligand- // Blood.-2000.-Vol.95.-P.3219-3222.

131. Loddick S.A., TurnbuH A.V., Rothwell N.J. Cerebral IL-6 is neuroprotective during permanent focal ischemia in the rat // J. Cereb. Blood Flow Metab. -1998.-Vol.18.-P. 176-179.

132. Lu Y., Yamagishi N., Yagi Т., Takebe H. Mutated p21 (WAF1/CIPI/CDII) lacking CDK-inhibitory activity fails to prevent apoptosis in human colorectal carcinoma cells // Oncogene.-1998.-Vol.l6.-P.705-712.

133. Mahon P., Beathie J.H., Glover L.A., Hesketh J.E. Localisation of metallothionein-isoform-mRNASan rat hepatoma (H4) cells // FEBS Lett. -Vol.373.- P.76-80.

134. Marchenko N.D., Zaika A., Moll U.M. Death signal-induced localization-of p53 protein to mitochondria. A potential role in apoptotic signaling // J Biol Chem.- 2000,- Vol. 275.- P. 16202-16212.

135. Martinez-Lorenzo M.J., Anel A., Gamen S., Monle, Lasierra P., Larrad L., Pineiro A., Alava M.A., Naval J. Activated human T cells release boactive Fas ligand and AP02 ligand microvesicles // J.Immunol.-1999.-Vol.l63.-P.1274-1281.

136. Maruo Т., Ishihara N., Samoto Т., Murakoshi Hi,. Laoag-Fernandez J.В., Matsuo H. Regulation of human trophoblast proliferation and apoptosis during pregnancy//Early pregnancy.-2001.-Vol;5.-P:65-66.

137. Marz P., Herget Т., Lang E., Otten U., Rose-John S. Activation of gp 130 by IL-6/solubleIL-6> receptor induces neuronal differentiation // Eur J Neurosci.-1998.-Vol. 10.-P.2765-2773.

138. Miyashita Т., Krajewski S'., Krajewska M:, Wang H.G., Lin H:K., Lieberman D. A., Hoffman В., Reed J.C. Tumor, suppressor p53 is a regulator of bcl-2 andbax gene expression in vitro and in vivo // Oncogene.-1994,-Vol.9.-P.1799-1805.

139. Moffatt P., Seguin C. Expression of the gene encoding metallothionein-3 in organs of the reproductive system // DNA Cell Biol.- 1998.-Vol.17.-P.501-510.

140. Moncada S., Palmer R.M.J., Haggs E.A. Nitric oxid: physiology, pathophisiology, pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991.-N.43.- P. 109-142.

141. Moore M., Ullman C. Recent developments in the engineering of zinc finger proteins // Brief. Funct. Genomic. Proteomic.-2003.- Vol.1.- P.342-355.

142. Mouawad R., Antoine E.-C., Khayat D., Soubrane C. Effect of Endogenous Interleukin-6 on Fas (APO-1/CD95) Receptor Expression in Advanced Melanoma Patients // Cytokines, Cellular & Molecular Therapy.-2000.-Vol.6.-N.3.-P.135- 140.

143. Nagata S. Fas ligand-induced apoptosis // Annu.Rev.Genet.-1999.-Vol.33.-P.29-55.

144. Nagel W.W., Vallee B.L. Cell cycle regulation of metallothionein in human colonic cancer cells // Proc. Natl: Acad. Sci. USA. 1995.- Vol.92.- P.579-583.

145. Norimura Т., Satoshi N., Katsuki M., Gondo Y., Kondo S. p53-dependent apoptosis suppresses radiation-induced teratogenesis // Nature, Medicine.-1996.- Vol.2.-P.577-580.

146. Palmiter R.D., Findley S.D., Whitmore Т.Е., Durnam D.M. MT-III, a brain-specific member of the metallothionein gene family // Proc. Natl Acad. Sci.-1982.- Vol.89.- P.6333-6337.

147. Pauwels M., Van Weyenbergh J., Soumillion A., Proost P., De Ley M. Induction by zinc of specific metallothionein isoforms in human monocytes // Eur. J. Biochem.-1994.- Vol.220.- P. 105-110.

148. Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogelstein B. A model for p53 induced apoptosis //Nature.-1997.-Vol.389.-P.300-305.

149. Powell W.C., Fingleton В., Wilson C.L. The metalloproteinase matrilysin proteolytically degerates active soluble Fas lignd and potentiates epithelial cell apoptosis // Curr. Biol.-1999.-Vol.9.-P. 1441-1447.

150. Roberts W.K., Darnell R.B. Neuroimmunology of the paraneoplastic neurological degenerations // Curr. Opin. Immunol.- 2004. Vol.16. - P.616-622.

151. Rohn T.T., Head E., Nesse W.N. Activation of caspase-8 in< the Alzheimer desease brain // Neurobiol Dis.- 2001.- V0I.8.-N.6.- P. 1006-1016.

152. Roth K.A., D'Sa C. Apoptosis and brain development // Ment Retard Dev Disabl Res Rev.- 2001.- Vol.7.- P.921-929.

153. Roth S.C., Azzopardi D.~, Edwards A.D. Relation between cerebral oxidative metabolism following birth asphyxia and neurodevelopmental outcome and brain growth at one year. // Dev Med Child Neurol.-1992.-N.34.-P.285-288.

154. Saito S., Nishikawa K., Morii Т., Enomoto M., Narita N., Motoyoshi K., Ichijo M. Cytokine production by CD16"CD56br,ght natural killer cells in human early pregnancy deciduas // Int.Immunol.-1993.-Vol.5.-P.559-563.

155. Saurer T.V., Ijames S.G., Lysle D:T. Neuropeptide Y Y1 receptors mediate morphine-induced reductions of natural killer cell activity // J. of Neuroimmunology.-2006.-Vol. 177.-N. 1 -2.-P. 18-26.

156. Savman K., Blennow M., Gustafson K., Tarkowski E., Hagberg H. Cytokine response in cerebrospinal fluid after birth asphyxia // Pediatric Research. -1998.- Vol.43.-P.746-751.

157. Schroeter M., Jander S., Huitinga I., Stoll G. CD8+ phagocytes in focal ischemia of the rat brain: predominant origin from hematogenous macrophages and targeting to areas of pannecrosis // Acta Neuropathol.- 2001.- Vol.101.-N.5.- P.440-448.

158. Shenoy U.V., Richards E.M., Huang X.C., Sumners C. Angiotensin II type 2 receptor-mediated apoptosis of cultured neurons from newborn rat brain // Endocrinology.- 1999.- Vol.140.- N.I.- P.500-509.

159. Stewart W.B. Blood flow and metabolism in the developing brain // Semin. Perinatol.-1987.-Vol.9.-P.l 12-288

160. Suda Т., Hashimoto H., Tanaka M. Membrane Fas ligand kills human peripheral blood T lymphocytes, and soluble Fas ligand block the killing // J. Exp.Med.-1997.-Vol. 186.-P.2045-2050.

161. Suda Т., Nagata S. Purification and characterization of the Fas ligand kills human peripheral blood T lymphocytes, and soluble Fas ligand blocks the killing //J. Exp. Med.- 1997.-Vol.l86.-P.2045-2050.

162. Suda Т., Nagata S. Purification and characterization of the Fas ligand that induces apoptosis // J.Exp.Med.-1994.-Vol.l79.-P.873-879.

163. Suh W.-C., Burkholder W.F., Lu C.Z., Zhao X., Gottesman M.E., Gross C.A. Interaction of the Hsp70 molecular chaperone, DnaK, with its cochaperone DnaJ // Biochemistry.- 1998.- Vol. 95. Issue 26. - P. 15223-15228.

164. Sullivan J.M., DeGracia D.J., O'Neil B.J., Neumar R.W., Grossman L.I. Brain ischemia and reperfusion: molecular mechanisms of neuronal injury // J Neurol Sci. 2000.- Vol. 179.- P. 1-33.

165. Suzuki К., Nakajima К., Otaki N., Kimura M. Metallothionein in developing human brain // Biol Signals.-1994.-Vol.3.-N.4.-P.188-192.

166. Suzuki S., Masui Y., Ohnuki M., Miyakoda G., Mori Т., Nakajuma K., Sato M. Induction of Metallothionein Synthesis by Cilostazol in Mice and кь Human Cultured Neuronal Cells Lines // Biol. Pharm. Bull.-2007.- Vol.3 0.-N.4.-P.791-794.

167. Takahashi K., Aranami Т., Endoh M., Miyake S., Yamamura T. The regulatory role of natural killer cells in multiple sclerosis // Brain.- 2004.-Vol. 127.-N.9.-P.1917-1927.

168. Teague Т.К., Marrack P., Kappler J.W., Vella A.T. IL-6 rescues resting mouse T cells from apoptosis // J. Immunol.- 1997.- Vol. 158.-P.5791.

169. Tilg H., Dinarello C.A., Mier J.W. IL6 and APPs: Anti-inflammatory and immunosuppressive mediators // Immunol Today. 1997.-Vol.l 8.-P.428.

170. Tilg H., Trehu E., Atkins M.B., Dinarello C.A., Mier J.W. Interleukin-6 (IL-6) as an anti-inflammatory cytokine: induction of circulating IL-1 receptor antagonist and soluble tumor necrosis factor receptor p55 // Blood.-1994.-Vol.83.-P.113.

171. Tsujikawa K., Imai Т., Mimura Т., Otaki N., Kimura Ml Involvement of MT in the prevention of gastric mucosal lesions. In: Metallothionein in Biology and Medicine (ed. C.D. Klaassen and K.T. Suzuki) P.347-358. Boca Raton, FL: CRC Press, 1991.

172. Uchida N, Buck D.W., He D., Reitsma M.J., Masek M., Phan T.V., Tsukamoto A.S., Gage F.H., Weissman I.L. Direct isolation of human central nervous system stem cells // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.-2000.-Vol.l9;97 N.26.-P. 14720-14725.

173. Vandeghinste N., Proost, P., De Ley M. Metallothionein isoform gene expression in zinc treated human peripheral blood lymphocytes // Cell. Mol. Biol.-2000.- Vol.46.- P.419-433.

174. Vexler Z.S., Roberts T.P., Bollen A.W., Derugin N., Arieff A.I. Transient cerebral ischemia. Association of apoptosis induction with hypoperfusion // J Clin Invest.-1997.-Vol.99.-N.6.-P. 1453-1459.

175. Wachs F.P., Winner В., Couillard-Despres S., Schiller Т., Aigner R., Winkler J., Bogdahn U., Aigner L. Transforming growth factor-beta 1 is a negative modulator of adult neurogenesis // J Neuropathol Exp Neurol.-2006.-Vol.65.-N.4.-P.358-370.

176. Walker P.R., Calzascia Т., de Tribolet N., Dietrich P.Y. T-cell immune responses in the brain and their relevance for cerebral malignancies //Brain Res. Rev. 2003.- Vol.42.- P.97-102.

177. Wang G.-W., Zhou Z., Klein J.B., and Kang Y.J. Inhibition of hypoxia/reoxygenation-induced apoptosis in metallothionein-overexpressing cardiomyocytes // Am J Physiol Heart Circ Physiol.-2001.-Vol.280.-P.2292-2299.

178. West A.K., Chuah M.I., Vickers J.C., Chung R.S. Protective role of metallothioneins in the injured mammalian brain // Rev Neurosci.- 2004.-Vol. 15.-N.3.-P. 157-166.

179. Wyllie A.H. Death gets a break // Natyre.-1994.-Vol.369.-P.272-273.

180. Zhou J.H., Cheng S. Metallothionein and medicine // Sheng-Li-Ko-Hsueh-Chin-Chan. 1995.-Vol.26.- N.1.-P.29-34.