Хромосомы 2 и 5 - локусы предрасположенности к сахарному диабету типа I и синдрому Альстрема у детей тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.03, кандидат медицинских наук Цитлидзе, Нана Михайловна

• Цитлидзе, Нана Михайловна
• кандидат медицинских наук
• 2008

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Цитлидзе, Нана Михайловна

ВВЕДЕНИЕ.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Локусы предрасположенности к сахарному диабету типа 1.

1.1.1. Молекулярно-генетические основы сахарного диабета типа 1.

1.1.2. Патогенез сахарного диабета типа 1. Факторы риска.

1.1.3. Локусы ЮОМ7, ЮБМ13 и ЮОМ18.

1.1.3.1. Локус ЯШМ7.

1.1.3.2. Локус ЮйМ13.

1.1.3.3. Локус ЮОМ18.

1.2. Синдром Альстрема.

1.2.1. Молекулярно-генетические аспекты синдрома Альстрема.

1.2.2. Мутации гена АЬМ81.

1.2.3. Клиническая картина синдрома Альстрема.

1.2.3.1. Сахарный диабет типа 2 патогенез и особенности.

1.2.3.2. Синдромальные формы сахарного диабета типа 2.

1.2.3.3. Другие клинические проявления синдрома Альстрема.

1.2.4. Диагностика и лечение.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Хромосомы 2 и 5 - локусы предрасположенности к сахарному диабету типа I и синдрому Альстрема у детей»

Развитие генетических методов исследования делает возможным изучение этиологических факторов не только моногенных заболеваний, но и сложных комплексных, к которым относится, в частности, и сахарный диабет. Как известно, средовые факторы провоцируют развитие диабета у индивидуумов, генетически предрасположенных к данному заболеванию.

Сегодня медицина движется по пути открытия все новых и новых генетических факторов, влияющих на риск развития сахарного диабета.

Какая цель преследуется при этом? Во-первых, изучение генетических локусов предрасположенности к диабету, выделение в пределах этих локусов конкретных генов и определение их функции, может помочь выявить тонкие молекулярные механизмы патогенеза заболевания. Вслед за этим, появится возможность разработки медицинских препаратов для лечения диабета, модифицирующих те или иные биохимические процессы, вовлеченные в патогенез болезни. Во-вторых, от индивидуальных особенностей генотипа может зависеть, например, то, какой именно из средовых факторов риска способен послужить «спусковым крючком» для развития болезни. Так, подавляющее большинство лиц с ожирением имеют ту или иную степень резистентности к инсулину, но лишь у 5-10 % из них развивается диабет. Таким образом, сведения, получаемые генетическими методами, могут способствовать лучшему пониманию роли различных средовых факторов, могущих спровоцировать развитие диабета. Отсюда следует, что обнаружение новых генетических факторов риска может помочь в формировании групп пациентов с тем или иным риском развития диабета и его осложнений, а также принять адекватные превентивные меры в таких группах (например, исключить или ослабить действие определенных средовых факторов). Сахарный диабет (СД) типа 1 является комплексным многофакторным заболеванием, т.е. предрасположенность или устойчивость к болезни, а также ее проявление определяется совокупностью множества генетических и средовых факторов. В этом его отличие от моногенных заболеваний, выполняется правило: один ген -один белок - один признак (болезнь). Причиной моногенного заболевания является мутация, приводящая к изменению структуры или концентрации белка и характерна, как правило, полная пенетрантность генотипа.

При реализации генетического картирования, часто используемого в исследованиях полигенных, многофакторных наследственных заболеваний, поиск генов-кандидатов начинают не с функции, а с хромосоной локализации. Для этого проводится детальное картирование участков сцепления на всех хромосомах человека с использованием групп полиморфных маркеров и семей с наличием заболевания у сибсов. Затем в участках показавших максимальное сцепление с СД типа 1, изучают функции конкретных генов и исследуют ассоциацию с заболеванием полиморфных маркеров в этих генах. Установление ассоциации генов с заболеванием необходимо для понимания природы процессов, приводящих к сахарному диабету типа 1, и для оценки его индивидуального и популяционного генетического риска.

Таким образом, именно выявление группы "генетических маркеров" с высокой прогностической мощностью, а также внедрение массовой профилактики СД типа 1 в группах высокого риска позволит выявлять это заболевание на ранних стадиях развития, проводить превентивную терапию и, таким образом, существенно снизить опасность развития осложнений СД типа 1. Внедрение этих подходов в медицинскую практику позволит также минимизировать немалые средства, расходуемые на медицинскую и социальную помощь больным.

Синдром Альстрема, в состав симптомокомплекса которого входит инсулинорезистентный сахарный диабет, мало изучен. В мире создается регистр таких больных, насчитывающий к настоящему времени более 350 человек. Выделен ген Синдрома Альстрема, а мутации в различных популяциях только изучаются.

Учитывая локализацию гена синдрома Альстрема на 2 хромосоме, где находятся 2 локуса предрасположенности к СД типа 1 (ЮОМ7 и ЮОМ13), нам представлялось интересным объединить эти исследования в одной работе. Тем более что в последние годы широко дискутируется вопрос о возможной роли инсулинорезистентности в развитии клинической манифестации СД типа 1, а при синдроме Альстрема СД типа 2 сопровождается инсулинорезистентностью разной степени выраженности.

Цель исследования:

1. Поиск полиморфных маркеров, сцепленных и ассоциированных с развитием СД типа 1 в локусах ЮЭМ7 и ЮОМ]3, расположенных на 2 хромосоме и ЮВМ18, расположенного на 5 хромосоме, в русской популяции.

2. Изучение клинических проявлений и спектра мутаций гена АЬМ81, расположенного на 2 хромосоме, у пациентов с синдромом Альстрема.

Задачи исследования:

1. Проведение анализа сцепления и ассоциации полиморфных маркеров, расположенных в локусах ЮОМ7, ЮБМ13 и ЮБМ18 с СД типа 1 с использованием семей с парами сибсов.

2. Изучение особенностей клинических проявлений синдрома Альстрема.

3. Проведение молекулярно-генетического исследования гена АЬМ81, определение наличия наиболее распространенных мутаций у больных в России.

Научная новизна:

Впервые в России исследованы сцепление и ассоциация маркеров, расположенных в локусах ЮБМ7, ЮВМ13 и ЮИМ]8 с сахарным диабетом типа 1. Впервые в России описаны клинические проявления синдрома Альстрема, исследованы мутации гена АЬМБ1.

Практическая значимость:

Молекулярно-генетические исследования в итоге позволяют изучить весь спектр предрасполагающих к развитию СД типа 1 генов, что приведет как к пониманию механизмов формирования СД типа 1, так и к повышению прогностических данных молекулярно-генетических исследований при СД типа 1. Изучение ассоциации новых полиморфных маркеров с СД типа 1 позволит дополнить данные об оценке риска развития СД типа 1 в русской популяции. Кроме того, оно позволит формировать группы с высоким риском развития СД типа 1. Описание клинических проявлений синдрома Альстрема будет способствовать своевременной диагностике этого тяжелого заболевания и назначению адекватной терапии. Расширение возможностей молекулярно-генетических исследований поможет в дифференциальной диагностике синдрома Альстрема.

1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Заключение диссертации по теме «Эндокринология», Цитлидзе, Нана Михайловна

выводы

1. Изучены сцепление и ассоциация с СД типа 1 двух полиморфных маркеров, расположенных в хромосомной области 2д31^33 {ЮБМ7) в 107-ми семьях с конкордантными и дискордантными парами сибсов. Обнаружено слабое сцепление с СД типа 1 полиморфного микросателлитного маркера 028152. Не было выявлено ассоциации этого маркера с СД типа 1.

2. Изучены сцепление и ассоциация с СД типа 1 пяти полиморфных микросателлитных маркеров, ■ расположенных в хромосомной области 2q35 {ЮБМ13) в 107-ми семьях с конкордантынми и дискордантными парами сибсов. Обнаружено сцепление с СД типа 1 полиморфного маркера 028137. Показана ассоциация аллеля длиной 152 п.н. данного маркера с СД типа 1, что позволяет отнести его к факторам повышенного риска развития заболевания.

3. Изучены сцепление и ассоциация с СД типа 1 полиморфного маркера О582060 и однонуклеотидного полиморфного маркера СИ59А в З'-нетранслируемой области гена И-12В, расположенных в хромосомной области 5q31.1-q33.1 (ЮВМ18). Сцепление и ассоциация с заболеванием в данной хромосомной области не были обнаружены.

4. Наиболее характерными клиническими признаками синдрома

Альстрема в группе наших пациентов являются: ожирение с первого года жизни, которое наблюдалось в 100 % случаев; пигментная дегенерация сетчатки, светобоязнь, тугоухость (100 %); сахарный диабет 2 типа с инсулинорезистентностью разной выраженности (100 %); нефропатия (83 %) пациентов, дислипидемия (83 %), дилатационная кардиомиопатия (17 %). Превалируют по частоте 6 классических симптомов, что согласуется с данными исследований в других популяциях.

5. Исследование 6 наиболее часто встречающихся в Европе мутаций в гене АЬМ81 позволило выявить лишь одну из них в семьях с синдромом Альстрема русского происхождения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

Родственники 1-ой степени родства больных СД типа 1 должны быть информированы о повышенном риске развития заболевания и возможности его прогнозирования и профилактики.

Обследование родственников должно строиться на комплексном генетическом, иммунологическом и гормональном исследованиях. В первую очередь обследованию подлежат братья и сестры больных СД типа 1, а также дети от больных родителей.

При наличии у пациента ожирения с первого года жизни, пигментной дегенерации сетчатки, светобоязни, тугоухости, сахарного диабет 2 типа с инсулинорезистентностью нефропатии, дислипидемии следует заподозрить синдром Альстрема. Расширение молекулярно-генетических исследований гена АЬМБ! поможет в диагностике синдрома Альстрема. Лечение при синдроме Альстрема симтптоматическое. Лечение сахарного диабета при синдроме Альстрема: терапия бигуанидами является патогенетически обоснованной, хотя повышение уровня трансаминаз затрудняет длительное их назначение в достаточной дозе. Переход на инсулинотерапию не достаточно эффективен в связи с выраженной инсулинорезистентностью, что требует в этих случаях комбинированного назначения инсулина с бигуанидами.

КРАТКИЙ СЛОВАРЬ ИСПОЛЬЗУЕМЫХ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ТЕРМИНОВ И СОКРАЩЕНИЙ.

Аллель — одно из возможных структурных состояний гена. Ассоциация — (здесь) генетического маркера с заболеванием, более частая (положительная ассоциация) или более редкая (отрицательная ассоциация) встречаемость определенных аллелей или генотипов генетического маркера среди больных по сравнению с популяцией. Гаплоидный набор хромосом — набор хромосом в гаметах, который равен половине диплоидного набора соматических клеток. Гаплотип — сочетание аллелей одного локуса, расположенных* на одной хромосоме.

Ген — элементарная единица наследственности, наименьший неделимый элемент наследственного материала, который может быть передан от родителей потомству как целое и который определяет признаки, свойства или физиологическую функцию организма. На молекулярном уровне — это участок молекулы ДНК, кодирующий первичную структуру белков и РНК.

Геномный импринтинг — различия в выражении (уровне экспрессии) гена в зависимости от того, от родителя какого пола унаследован данный ген.

Генотип — сочетание аллелей нескольких локусов, расположенных на обеих хромосомах.

Гетерозиготностъ — наличие разных аллелей в соответствующих локусах в диплоидном наборе хромосом.

Гомозиготность — наличие одинаковых аллелей в соответствующих локусах в диплоидном наборе хромосом. ДНК - дезоксирибонуклеинованя кислота.

Дискордантпость — несовпадение индивидов по наличию или отсутствию заболевания или любого другого признака, включая генетические.

Интроп — фрагмент гена, разделяющий экзоны, удаляемый в процессе созревания пре-мРНК и, соответственно, отсутствующий в зрелой мРНК. Конкордантность — совпадение индивидов по наличию или отсутствию заболевания или любого другого признака, включая генетические. Локус — местоположение определенного гена (его аллелей) или генетического маркера на хромосоме. мРНК - матричная (информационная РНК).

Мутация со сдвигом рамки считывания - Делеции или вставки одного или двух нуклеотидов в кодирующей области. Мутации со сдвигом рамки считывания составляют ~ 80% от всех генных мутаций. Неравновесие по сцеплению — неслучайное сочетание аллелей разных локусов в гаметах.

Нонсенс мутация - замена функционального кодона на стоп-кодон.

Ортологичные области хромосом — в данном обзоре относится к областям хромосом человека и грызунов (мышь и крыса), имеющих сходную структурно-функциональную организацию. В этих областях гомологичные гены расположены в одинаковом или близком порядке. ПААГ - полиакриламидный гель. ПЦР - полимеразная цепная реакция.

П.н., т.п.н. и ммм. — пары нуклеотидов, тысячи пар нуклеотидов и миллионы пар нуклеотидов.

Полиморфизм — многообразие нуклеотидных последовательностей, в том числе и аллельных форм гена. Полиморфным считается ген, имеющий два и более аллелей.

Пробанд лицо, с которого начинается семейное исследование. Пепетрантностъ гена — проявляемость гена. РНК - рибонуклеиновая кислота. СД- сахарный диабет.

Сибсы — общее наименование для братьев и сестер. тРНК - транспортная РНК.

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота

Хромосома — составной элемент клеточного ядра, являющаяся носителем генов. В основе хромосомы лежит линейная молекула ДНК. Экспрессия гена — наличие синтеза РНК (рибосомные и транспортные РНК) или мРНК (информационная РНК), а затем и белкового продукта в определенных типах клеток организма.

Экзон — фрагмент гена, кодирующий аминокислотную последовательность и остающийся в зрелой мРНК после транскрипции и нитронов при созревании пре-мРНК.

Экспрессия гена — наличие синтеза РНК (рибосомные и транспортные РНК) или мРНК (информационная РНК), а затем и белкового продукта в определенных типах клеток организма.

Этиологическая мутация (вариант) — определенный аллель конкретного гена, сцепленного с заболеванием. Часто этот аллель широко распространен в популяции, при этом сам по себе он не приводит к развитию заболевания. Однако наличие определенной комбинации этиологических вариантов в генах, предрасполагающих к заболеванию, может приводить к физиологическим нарушениям, находящим выражение в развитии заболевания.

Ядерные семьи — полные семьи с обоими живыми родителями и двумя или более больными сибсами. ALMS1 - ген синдрома Альстрема.

S-TDT — расширенный метод TDT. Позволяет анализировать сцепление с заболеванием с помощью не только биаллельных маркеров, но и полиморфных маркеров с большим количеством аллелей. Lod — десятичный логарифм величины, показывающей соотношение шансов (правдоподобия) за и против сцепления (от английского logarithm of odds ratio).

As — уровень семейной ассоциации с СД типа 1 (от английского degree of familial clustering of type 1 DM), ^s = Ясибса \ Илопуляции (6% \ 0,04% = 15).

MLS — логарифм величины, показывающей во сколько раз выше вероятность того, что данный маркер сцеплен с заболеванием (от английского maximum lod score).

МНС - главный комплекс гистосовместимости (major hystocompatibiliti complex)

IBD — идентичный по происхождению (identical-by-descent) Ig — иммуноглобулин IL - интерлейкин INS - инсулин

TDT — метод анализа сцепления биаллельного маркера с заболеванием. Основан на неравной вероятности передачи аллелей больному ребенку от родителей, гете-розмготных по данному маркеру, в том случае когда • используемый локус и гипотетический локус, определяющий развитие заболевания, сцеплены или находятся в неравновесии по сцеплению (от англ, transmission disequilibrium test).

HLA - антигены лейкоцитов человека (human leukocyte antigens)

Tsp — метод анализа ассоциации полиморфного маркера с заболеванием при наличии сцепления в этой области.

VNTR — тандемный повтор с изменяющимся числом повторяющихся единиц, каждая из которых имеет длину равную или больше 7 н.п. YAC— искусственная хромосома дрожжей.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Цитлидзе, Нана Михайловна, 2008 год

1. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Диагностика и классификация сахарного диабета. // Сахарный диабет. 1999. № 3. -http://www.diabet.rU/Sdiabet/1999-03/3.htm

2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Инсулинорезистентность в патогенезе сахарного диабета 2 типа. // Сахарный диабет. 2001ю № 1. -http://www.diabet.ru/Sdiabet/2001-01/2001-01-08.htm

3. Дедов И.И. Сахарный диабет в Российской Федерации: проблемы и пути решения. // Сахарный диабет. 1998. № 1. -http://www.diabet.ru/Sdiabet/1998/diabet.htm

4. Дедов И.И., Кураева Т.Л., Ремизов О.В., Петеркова В.А., Носиков В.В., Щербачева Л.Н. Генетика сахарного диабета у детей и подростков. Пособие для врачей. // М. 2003. С. 51-54.

5. Серегин Ю.А., Чистяков Д.А., Зилов A.B., Носиков В.В., Дедов И.И. Генетические нарушения при сахарном диабете взрослого типа у молодых (MODY). // Сахарный диабет. 2000. № 4. -http://www.diabet.ru/Sdiabet/2000-04/2000-04-01 .htm

6. Чистяков Д.А., Дедов И.И. Локус генетической предрасположенности к диабету 1 типа IDDM2. // Сахарный диабет. 1999. № 4. http://www.diabet.ru/Sdiabet/1999-04/1999-04-13.htm

7. Чистяков Д.А., Дедов И.И. Локус генетической предрасположенности к диабету 1 типа. // Сахарный диабет. 1999. № 3. http://www.diabet.ru/Sdiabet/1999-03/13.htm

8. Чугунова Л.Г., Дубинина И.И. Состояние углеводного, липидного обмена и гормонального статуса у больных с метаболическим синдромом. // Сахарный диабет. 2001. № 3. -http://www.diabet.ru/Sdiabet/2001 -03/2001-3-10.htm

9. Щербачева Л.Н., Цитлидзе Н.М., Смирнова Г.Е., Кураева Т.Л., Бровкин А.Н., Никитин А.Г., Носиков В.В. Синдром Альстрема у подростков (первое описание в России). // Сахарный диабет. 2007. № 1 С. 50-53.

10. Alter C.A., Moshang T. Growth hormone deficiency in two siblings with Alstrom syndrome. // Am. J. Dis. Child. 1993. Vol. 147. P. 97-99.

11. Altshuler D., Hirschhorn J.N., Klannemark M. et al. The common PPARg Pro 12 Ala polymorphism is associated with decreased risk of type 2 diabetes. //Nat. Genet. 2000. Vol. 26. P. 76-80.

12. Arden S.D., Zahn T., Steegers S., Webb S., Bergman B., O'Brien R. M. Molecular cloning of a pancreatic islet-specific glucose-6-phosphatase catalytic subunit-relatedprotein. //Diabetes. 1999. Vol. 48. P. 531-542.

13. Awazu M., Tanaka T., Sato S., Anzo M., Higuchi M., Yamazaki K., Matsuo N. Hepatic dysfunction in two sibs with Alstrom syndrome: case report and review of the literature. // Am. J. Med. Genet. 1997. Vol. 69. P. 13-16.

14. Bach J.F. Infections and autoimmune diseases. // J. Autoimmun. 2005. Vol. 25. P. 74-80.

15. Barratt B.J., Payne F., Lowe C.E., Hermann R., Healy B.C., Harold D. Remapping the insulin gene/IDDM2 locus in type 1 diabetes. // Diabetes. 2004. Vol. 53. P. 1884-1889.

16. Bastard J.P., Maachi M., Lagathu C., Kim M.J., Caron M., Vidal H. Recent advances in the relationship between obesity, inflammation, and insulin resistance. // Eur. Cytokine. Netw. 2006. Vol. 17, № 1. P. 4-12.

17. Beck-Nielsen H., Groop L. Metabolic and genetic characterisation of prediabetic states. Sequence of events leading to non-insulin-dependent diabetes mellitus. // J. Clin. Invest. 1994. Vol. 94. P. 1714-21.

18. Bell G.I., Horita S., Karam J.H. A polymorphic locus near the human insulin gene is associated with insulin-dependent diabetes mellitus. // Diabetes. 1984. Vol. 33. P. 176-183.

19. Bennett S.T., Wilson A.J., Esposito L., et al. Insulin VNTR allele-specific effect in type 1 diabetes depends on identity of untransmitted paternal allele.TheIMDIAB Group. //Nat. Genet. 1997. Vol. 17. P. 350-2.

20. Bergholdt R., Ghandil P., Johannesen J., Kristiansen O.P., Kockum I., Luthman H. et al. Genetic and functional evaluation of an interleukin-12 polymorphism (IDDM18) in families with type 1 diabetes. // J. Med. Genet. 2004. Vol. 41, № 4. P. 39.

21. Bingley P.J., Bonifacio E., Mueller P.W. Diabetes Antibody Standardization Program: first assay proficiency evaluation. // Diabetes. 2003. Vol. 52. P. 1128-36.

22. Black P.H. The inflammatory consequences of psychologic stress: relationship to insulin resistance, obesity, atherosclerosis and diabetes mellitus, type II. // Med. Hypotheses. 2006. Vol. 67, № 4. P. 879-91.

23. Black P.H. The inflammatory response is an integral part of the stress response: Implications for atherosclerosis, insulin resistance, type II diabetes and metabolic syndrome X. // Brain. Behav. Immun. 2003. Vol. 17, №5. P. 350-64.

24. Brosnan C.A., Upchurch S., Schreiner B. Type 2 diabetes in children and adolescents: an emerging disease. // J. Pediatr. Health. Care. 2001. Vol. 15, №4. P. 187-93.

25. Carlsson M., Orho-Melander M., Hedenbro J., Groop L.C. Common variants in the b2-(Gln27Glu) and b3-(Trp64Arg)-adrenoceptor genes are associated with elevated serum NEFA concentrations and type II diabetes. // Diabetologia. 2001. Vol. 44. P. 629-36.

26. Cinek O., Drevinek P., Sumnik Z., Bendlova B., Sedlakova P., Kolouskova S. Et al. NEUROD polymorphism Ala45Thr is associated with Type 1 diabetes mellitus in Czech children. // Diabetes. Res. Clin. Pract. 2003. Vol. 60, № 1. P. 49-56.

27. Cnop M., Welsh N., Jonas J.C., Jorns A., Lenzen S., Eizirik D.L. Mechanisms of pancreatic beta-cell death in type 1 and type 2 diabetes: many differences, few similarities. // Diabetes. 2005. Vol. 54 Suppl 2. P. 97-107.

28. Cohen J., Kisch E.S. The Alstrom syndrome: a new variant? // Israel. J. Med. Sci. 1994. Vol. 30. P. 234-236.

29. Collin G.B., Marshall J.D., Boerkoel C.F., Levin A.V., Weksberg R., Greenberg J. Alstrom syndrome: further evidence for linkage to human chromosome 2pl3. // Hum. Genet. 1999. Vol. 105. P. 474-479.

30. Collin G.B., Marshall J.D., Cardon L.R., Nishina P.M. Homozygosity mapping of Alstrom syndrome to chromosome 2p. // Hum. Molec. Genet. 1997. Vol. 6. P. 213-219.

31. Collin G.B., Marshall J.D., Ikeda A., So W.V., Russell-Eggitt I., Maffei P. et al. Mutations in ALMS1 cause obesity, type 2 diabetes and neurosensory degeneration in Alstrom syndrome. // Nature. Genet. 2002. Vol. 31. P. 74-78.

32. Concannon P., Erlich H.A., Julier C., Morahan G.s Nerup J., Pociot F. et al. Type 1 diabetes: evidence for susceptibility loci from four genome-wide linkage scans in 1,435 multiplex families. // Diabetes. 2005. Vol. 54, № 10. P. 2995-3001.

33. Connolly M.B., Jan J.E., Couch R.M., Wong L.T., Dimmick J.E., Rigg J.M. Hepatic dysfunction in Alstrom disease. // Am. J. Med. Genet. 1991. Vol. 40. P. 421-424.

34. Consoli A. Role of liver in pathophysiology of NIDDM. // Diabetes. Care.1992. Vol. 15, №3. P. 430-41.

35. Copeman J.B., Cucca F., Hearne C.M., Cornall R.J., Reed P.W., Ronningen K.S. et al. Linkage disequilibrium mapping of a type 1 diabetes susceptibility gene (IDDM7) to chromosome 2q31-q33. // Nat. Genet. 1995. Vol. 9. P. 80-85.

36. Cox N.J., Wapelhorst B., Morrison V.A., Johnson L., Pinchuk L., Spielman R.S. Seven regions of the genome show evidence of linkage to type 1 diabetes in a consensus analysis of 767 multiplex families. // Am. J. Hum. Genet. 2001. Vol. 69. P. 820-830.

37. Cruickshanks K.J., Jobim L.F., Lawler-Heavner J., Neville T.G., Gay E.C., Chase H.P. et al. Ethnic differences in human leukocyte antigen markers of susceptibility to IDDM. // Diabetes. Care. 1994. Vol. 17. P. 132-137.

38. Cucca F., Muntoni F., Lampis R., Frau F., Argiolas L., Silvetti M. et al. Combinations of specific DRB1, DQA1, DQB1 haplotypes are associated with insulin-dependent diabetes mellitus in Sardinia. // Hum. Immunol.1993. Vol. 37. P. 85-94.

39. Cudworth A.G., Woodrow J.C. Evidence for HL-A linked genes in "juvenile" diabetes mellitus. //Br. Med. J. 1975. Vol. 3. P. 133-135.

40. Dahlman I., Eaves I., Kosoy R., Morrison V., Heward J., Gough S. et al. Parameters for reliable results in genetic association studies in common disease. //Nat. Genet. 2002. Vol. 30. P. 149-50.

41. Davies J.L., Kawaguchi Y., Bennett S.T., Copeman J.B., Cordell H.J., Pritchard L.E. et al. A genome-wide search for human type 1 diabetes susceptibility genes. //Nature. 1994. Vol. 371. P. 130-136.

42. Davoodi-Semiromi A., Yang J.J., She J-X. L-12p40 is associated with type 1 diabetes in caucasian-american families. // Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 2334-2336.

43. DeFronzo R.A., Ferrannini E., Simonson D.C. J Fasting hyperglycemia in non-insulin-dependent diabetes mellitus: contributions of excessive hepatic glucose production and impaired tissue glucose uptake. // Metabolism. 1989. Vol. 38. P. 387-95.

44. Degnbol B., Green A. Diabetes mellitus among first- and second-degree relatives of early diabetics. //Ann. Hum. Genet. 1978. Vol. 42. P. 25-47.

45. Dupont S., Dina C., Hani E.H., Froguel P. Absence of replication in the French population of the association between beta 2/NEUROD-A45T polymorphism and type 1 diabetes. // Diabetes. Metab. 1999. Vol. 25, № 6. P. 516-7.

46. Eiselein L., Schwartz H.J., Rutledge J.C. The Challenge of Type 1 Diabetes Mellitus.// ILAR Journal. 2004. Vol. 45, № 3. P. 231-236.

47. EURODIAB ACE Study Group. Variation and trends in incidence of childhood diabetes in Europe. // Lancet. 2000. Vol. 355. P. 873-6.

48. Foulis A.K., McGill M., Farquharson M.A. Insulitis in type 1 (insulin-dependent) diabetes mellitus in man —- macrophages, lymphocytes, and interferon gamma containing cells. // J. Pathol. 1991. Vol. 165. P. 97-103.

49. Fox C.J., Paterson A.D., Mortin-Toth S.M., Danska J.S. Two genetic loci regulate T cell-dependent islet inflammation and drive autoimmune diabetes pathogenesis. // Am. J. Hum. Genet. 2000. Vol. 67, № 1. P. 6781.

50. Fu J., Ikegami H., Kawaguchi Y., Fujisawa T., Kawabata Y., Hamada Y. Association of distal chromosome 2q with IDDM in Japanese subjects. // Diabetologia. 1998. Vol. 41, № 2. P. 228-232.

51. Gately M.K., Renzetti L.M., Magram J., Stern A.S., Adorini L., Gubler U., Presky D.H. The interleukin-12/interleukin-12-receptor system: role in normal and pathologic immune responses. // Annu. Rev. Immunol. 1998. Vol. 16. P. 495-521.

52. Gillespie K.M., Bain S.C., Barnett A.H. et al. The rising incidence of childhood type 1 diabetes and reduced contribution of high-risk HLA haplotypes. // Lancet. 2004. Vol. 364. P. 1699-700.

53. Ginsberg-Fellner F., Witt M.E., Fedun B. et al. Diabetes mellitus and autoimmunity in patients with the congenital rubella syndrome. // Rev. Infect. Dis. 1985. Vol. 7(Suppl 1). P.170-6.

54. Gorodezky C., Alaez C., Murguia A., Rodriguez A., Balladares S., Vazquez M., Flores H., Robles C. HLA and autoimmune diseases: Type 1 diabetes (T1D) as an example. // Autoimmun. Rev. 2006. Vol. 5, № 3. P. 187-94.

55. Gorus F.K., Goubert P., Semakula C. et al. IA-2-autoantibodies complement GAD65-autoantibodies in new-onset IDDM patients and help predict impending diabetes in their siblings. The Belgian Diabetes Registry. //Diabetologia. 1997. Vol. 40. P. 95-9.

56. Groop L., Widen E., Ferrannini E. Insulin resistance and insulin deficiency in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus: inborn errors of metabolism or of methods? // Diabetologia. 1993. Vol. 36. P. 1326-31.

57. Groop L., Forsblom C., Lehtovirta M. et al. Metabolic consequences of a family history of NIDDM (The Botnia Study). // Diabetes. 1996. Vol. 45. P. 1585-93.

58. Groop . L., Orho-Melander M. The dysmetabolic syndrome. // J. Intern. Med. 2001. Vol. 250. P. 105-20.

59. Hearn T., Renforth G.L., Spalluto C., Hanley N.A., Piper K., Brickwood S. et al. Mutation of ALMS 1, a large gene with a tandem repeat encoding 47 amino acids, causes Alstrom syndrome. //Nature Genet. 2002. Vol. 31. P. 79-83.

60. Hermann R., Knip M., Veijola R. et al. Temporal changes in the frequencies of HLA genotypes in patients with type 1 diabetes — Indication of an increased environmental pressure? // Diabetologia. 2003. Vol. 46. P. 420-5.

61. Hitman G.A., Tarn A.C., Winter R.M., Drummond V., Williams L.G., Jowett N.I. et al. Type 1 (insulin-dependent) diabetes and a highly variable locus close to the insulin gene on chromosome 11.// Diabetologia. 1985. Vol. 28. P. 218-222.

62. Horikawa Y., Oda N., Cox N.J. et al. Genetic variation in the gene encoding calpain-10 associated with type 2 diabetes mellitus. // Nat. Genet. 2000. Vol. 26. P. 1-13.

63. Hutton J.C., Eisenbarth G.S. A pancreatic cell-specific homolog ofglucose-6-phosphatase emerges as a major target of cell-mediatedautoimmunity in diabetes. // PNAS. 2003. Vol. 100, № 15. P. 8626-8628.

64. Isomaa B., Almgren P., Tuomi T. et al. Cardiovascular morbidity and mortality associated with the metabolic syndrome. // Diabetes Care. 2001. Vol. 24. P. 683-9.

65. Iwata I., Nagafuchi S., Nakashima H., Kondo S., Koga T., Yokogawa Y. Association of polymorphism in the NeuroD/BETA2 gene with type 1 diabetes in the Japanese. // Diabetes. 1999. Vol. 48, № 2. P. 416-9.

66. Jacob S., Machann J., Rett K. et al. Association of increased intramyocellular lipid content with insulin resistance in lean nondiabetic offspring of type 2 diabetic subjects. // Diabetes. 1999. Vol. 48. P. 113-9.

67. Johansson S., Lie B.A., Thorsby E., Undlien D.E. The polymorphism in the 3' untranslated region of IL12B has a negligible effect on the susceptibility to develop type 1 diabetes in Norway. // Immunogenetics. 2001. Vol. 53. P. 603-5.

68. Julier C., Hyer R.N., Daviews J., Merlin F., Soularue P., Briant L. et al. Insulin-IGF2 region on chromosome 1 lp encodes a gene implicated in HLA-DR4-dependent diabetes susceptibility. //Nature. 1991. Vol. 354. P. 155-159.

69. Julier C., Lucassen A., Villedieu P., Delepine M., Levy-Marchal C., Danze P.M. et al. Multiple DNA variant association analysis: application to the insulin gene region in type I diabetes. // Am. J. Hum. Genet. 1994. Vol. 55. P. 1247-1254.

70. Kaufman D.L., Erlander M.G., Clare-Salzler M., Clare-Salzler M., Atkinson M.A., Maclaren N.K. et al. 1992. Autoimmunity to two forms of glutamate decarboxylase in insulin-dependent diabetes mellitus. // J. Clin. Invest. 1992. Vol. 89. P. 283-292.

71. Kawoura F.K., Ioannidis J.P. Ala45Thr polymorphism of the NEUROD1 gene and diabetes susceptibility: a meta-analysis. // Hum. Genet. 2005. Vol. 116, № 3. P. 192-9.

72. Kukreja A., Maclaren N.K. Autoimmunity and diabetes. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. Vol. 84. P. 4371-4378.

73. Lee J.E., Hollenberg S.M., Snider L., Turner D.L., Lipnick N., Weintraub H. Conversion of Xenopus ectoderm into neurons by NeuroD, a basic helix-loop-helix protein. // Science. 1995. Vol. 268. P. 836-844.

74. Luo D-F., Maclaren N.K., Huang H-S., Muir A., She J-X. Intrafamilial and case-control association analysis of D2S152 in insulin-dependent diabetes. // Autoimmunity. 1995. Vol. 21. P. 143-147.

75. Macari F., Lautier C., Girardet A., Dadoun F., Darmon P., Dutour A. et al. Refinement of genetic localization of the Alstrom syndrome on chromosome 2p 12-13 by linkage analysis in a North African family. // Hum. Genet. 1998. Vol. 103. P. 658-661.

76. Madsen O.D., Jensen J., Petersen H.V., Pedersen E.E., Oster A., Andersen F.G. Transcription factors contributing to the pancreatic -cell phenotype. // Horm. Metab. Res. 1997. Vol. 29. P. 265-270.

77. McCormack R.M., Maxwell A.P., Carson D.J., Patterson C.C., Middleton D., Savage D.A. The IL12B 3' untranslated region DNA polymorphism is not associated with early-onset type 1 diabetes. // Genes Immun. 2002. Vol. 3. P. 433-5.

78. McGarry J.D. Dysregulation of fatty acid metabolism in the etiology of type 2 diabetes. // Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 7-18.

79. Mein C.A., Esposito L., Dunn M.G., Johnson G.C., Timms A.E., Goy J.V. et al. A search for type 1 diabetes susceptibility genes in families from the United Kingdom. //Nat. Genet. 1998. Vol. 19. P. 297-300.

80. Melanitou E., Fain P., Eisenbarth G.S. Genetics of type 1A (immune mediated) diabetes. // J Autoimmun. 2003. Vol. 21. P. 93-98.

81. Michaud J.L., Heon E., Guilbert F., Weill J., Puech B., Benson L. et al. Natural history of Alstrom syndrome in early childhood: onset with dilated cardiomyopathy. // J. Pediat. 1996. Vol. 128. P. 225-229.

82. Mijovic C.H., Barnett A.H., Todd J. A. Genetics of diabetes: trans-racial gene mapping studies. // Baillieres Clin. Endocrinol. Metab. 1991. Vol. 5. P. 321-340.

83. Millay R.H., Weleber R.G., Heckenlively J.R. Ophthalmologic and systemic manifestations of Alstrom's disease. // Am. J. Ophthal. 1986. Vol. 102. P. 482-490.

84. Mithieux G. New knowledge regarding glucose-6 phosphatase gene and protein and their roles in the regulation of glucose metabolism. // Eur. J. Endocrinol. 1997. Vol. 136, № 2. P. 137-45.

85. Morahan G., Huang D., Tait B.D., Colman P.G., Harrison L.C. Markers on distal chromosome 2q linked to insulin-dependent diabetes mellitus. // Science. 1996. Vol. 272. P.1811-3.

86. Morahan G., Huang D., Ymer S.I., Cancilla M.R., Stephen K., Dabadghao P. et al. Linkage disequilibrium of a type 1 diabetes susceptibility locus with a regulatory IL12B allele. //Nat. Genet. 2001. Vol. 27, № 2. P. 21821.

87. Morel P.A., Dorman J.S., Todd J.A., McDevitt H.O., Trucco M. Aspartic acid at position 57 of the DQ beta chain protects against type 1 diabetes: a family study. // Proc. Natl. Acad. Sci. 1988. Vol. 85. P. 8111-8115.

88. Nag S., Kelly W.F., Walker M., Connolly V. Type 2 diabetes in Alstrom syndrome: Targeting insulin resistance with a thiazolidinedione. // Endocrine Abstracts. 2003. Vol. 5. P. 104-106.

89. Naya F.J., Huang H.P., Qiu Y.H., Mutoh H., Demayo F.J., Leiter A.B., Tsai M.J. Diabetes, defective pancreatic morphogenesis, and abnormal enteroendocrine differentiation in BETA2/NeuroD-deficient mice. // Genes Dev. 1997. Vol. 11. P. 2323-2334.

90. Naya F .J., Stellrecht C.M., Tsai M.J. Tissue-specific regulation of the insulin geneby a novel basic helix-loop-helix transcription factor. // Genes Dev. 1995. Vol. 9. P. 1009-1019.

91. Nerup J., Platz P., Ortved-Anderson O., Christy M., Lyngose J., Poulsen J.E. et al. HLA antigens and diabetes mellitus. // Lancet. 1974. Vol. 2. P. 133-135.

92. Nistico L., Giorgi G., Giordano M., Galgani A., Petrone A., D'Alfonso S. et al. IL12B polymorphism and type 1 diabetes in the Italian population— a case-control study. // Diabetes. 2002. Vol. 51. P. 1649-50.

93. Noble J.A., Valdes A.M., Cook M., Klitz W., Thomson G., Erlich H.A. The role of HLA class II genes in insulin-dependent diabetes mellitus: molecular analysis of 180 Caucasian, multiplex families. // Am. J. Hum. Genet. 1996. Vol. 59. P. 1134-1148.

94. Onkamo P., Vaananen S., Karvonen M., Tuomilehto J. Worldwide increase in incidence of type 1 diabetes: the analysis of the data on published incidence trends. // Diabetologia. 1999. Vol. 42. P. 1395-1403.

95. Owerbach D., Gabbay K.H. The HOXD8 locus (2q31) is linked to type I diabetes. Interaction with chromosome 6 and 11 disease susceptibility genes. // Diabetes. 1995. Vol. 44. P. 132-136.

96. Patel S., Minton J.A., Weedon M.N., Frayling T.M., Ricketts C., Hitman G.A. Common variations in the ALMS 1 gene do not contribute to susceptibility to type 2 diabetes in a large white UK population. // Diabetologia. 2006. Vol. 49, № 6. P. 1209-1213.

97. Pickup J.C. Inflammation and activated innate immunity in the ,, pathogenesis of type 2 diabetes. // Diabetes Care. 2004. Vol. 27, № 3. P. 813-23.

98. Pociot F., McDermott M.F. Genetics of type 1 diabetes mellitus (Review). // Genes Immun. 2002. Vol. 3. P. 235-249.

99. Quiros-Tejeira R.E., Vargas J., Ament M.E. Early-onset liver disease complicated with acute liver failure in Alstrom syndrome. // Am. J. Med. Genet. 2001. Vol. 101. P. 9-11.

100. Rewers M., Bugawan T.L., Norris J.M., Blair A., Beaty B., Hoffman M. et al. Newborn screening for HLA markers associated with IDDM: Diabetes Autoimmunity Study in the Young (DAISY). // Diabetologia. 1996. Vol. 39. P. 807-812.

101. Rich S.S., Weitkamp L.R., Barbosa J. Genetic heterogeneity of insulindependent (type 1) diabetes mellitus: evidence from a study of extended haplotypes. //Am. J. Hum. Genet. 1984. Vol. 36. P. 1015-1023.

102. Ronningen K.S., Keiding N., Green A., EURODIAB ACE Study Group: Europe and diabetes: correlations between the incidence of childhood-onset type I diabetes in Europe and ETLA genotypes. // Diabetologia. 2001. Vol. 44 (Suppl. 3). P 51-59.

103. Ronningen K.S., Gjertsen H.A., Iwe T., Spurkland A., Hansen T., Thorsby E. Particular HLA-DQ alpha beta heterodimer associated with IDDM susceptibility in both DR4-DQw4 Japanese and DR4-DQw8/DRw8-DQw4 whites. // Diabetes. 1991. Vol. 40. P. 759-763.

104. Rotter J.I. The modes of inheritance of insulin-dependent diabetes mellitus or the genetics of IDDM, no longer a nightmare but still a headache. Am. J. Hum. Genet. 1981. Vol. 33. P. 835-851.

105. Russell-Eggitt I.M., Clayton P.T., Coffey R., Kriss A., Taylor D.S., Taylor J.F. Alstrom syndrome. Report of 22 cases and literature review. // Ophthalmology. 1998. Vol. 105, № 7. P. 1274-80.

106. Segal B.M., Klinman D.M., Shevach E.M. Microbial products induce autoimmune-disease by an IL-12-dependent pathway. // J. Immunol. 1997. Vol. 158. P. 5087-90.

107. Seoane J., Trinh K., O'Doherty R.M., Gomez-Foix A.M., Lange A.J., Newgard C.B. Metabolic Impact of Adenovirus-mediated Overexpression of the Glucose-6-phosphatase Catalytic Subunit in Hepatocytes. // JBC. 1997. Vol. 272, № 43. P. 26972-26977.

108. Shaw J. Epidemiology of childhood type 2 diabetes and obesity. // Pediatr. Diabetes. 2007. Vol. 8 (Suppl 9). P. 7-15.

109. Shaw M.A., Clayton D., Atkinson S.E, Williams H., Miller N., Sibthorpe D. Linkage of rheumatoid arthritis to the candidate gene NRAMP1 on 2q35. // J. Med. Genet. 1996. Vol. 33, № 8. P. 672-7.

110. Suarez-Pinzon W.L., Rabinovitch A. Approaches to type 1 diabetes prevention by intervention in cytokine immunoregulatory circuits. // Int. J. Exp. Diabetes Res. 2001. Vol. 2. P. 3-17.

111. Szelachowska M., Kretowski A., Kinalska I. Increased in vitro interleukin-12 production by peripheral blood in high-risk IDDM first degree relatives. // Horm. Metab. Res. 1997. Vol. 29. P. 168-171.

112. Tamimi R., Steingrimsson E., Copeland N.G., Dyer-Montgomery K., Lee J.E., Hernandez R. et al. The NEUROD gene maps to human chromosome 2q32 and mouse chromosome 2. // Genomics. 1996. Vol. 34. P. 418-421.

113. Tillil H., Kobberling J. Age-corrected empirical genetic risk estimates for first-degree relatives of IDDM patients. // Diabetes. 1987. Vol. 36. P. 9399. r

114. Todd J.A., Bell J.I., McDevitt H.O. HLA-DQ gene contributes to susceptibility and resistance to insulin dependent diabetes mellitus. // Nature. 1987. Vol. 329. P. 599-604.

115. Trembleau S., Penna G., Gregori S., Gately M., Adorini L. Deviation of pancreas-infiltrating cells to Th2 by interleukin 12 antagonist administration inhibits autoimmune diabetes. // Eur. J. Immunol. 1997. Vol. 27. P. 2330-2339.

116. Ueda H., Howson J.M., Esposito L., Heward J., Snook H., Chamberlain G. et al: Association of the T-cell regulatory gene CTLA4 with susceptibility to autoimmune disease. //Nature. 2003. Vol. 423. P. 506 -511.

117. Valdes A.M., Noble J.A., Genin E., Clerget-Darpoux F., Erlich H.A., Thomson G. Modeling of HLA class II susceptibility to type 1 diabetesreveals an effect associated with DPB1. // Genet. Epidemiol. 2001. Vol. 21. P. 212-223.

118. Van den Abeele K., Craen M., Schuil J., Meire F.M. Ophthalmologic and systemic features of the Alstrom syndrome: report of 9 cases. // Bull. Soc. Beige Opthalmol. 2001. Vol. 281. P. 67-72.

119. Viskari H., Ludvigsson J., Uibo R. et al. Relationship between the incidence of type 1 diabetes and maternal enterovirus antibodies: time trends and geographical variation. // Diabetologia. 2005. Vol. 48. P. 12807.

120. Warram J.H., Krolewski A.S., Gottlieb M.S., Kahn C.R. Differences in risk of insulin-dependent diabetes in offspring of diabetic mothers and diabetic fathers. //N. Engl. J. Med. 1984. Vol. 311. P. 149-152.

121. Warren S.E., Schnitt S.J., Bauman A .J., Gianelly R.E., Landsberg L., Baim D.S. Late onset dilated cardiomyopathy in a unique familial syndrome of hypogonadism and metabolic abnormalities. // Am. Heart J. 1987. Vol. 114. P. 1522-1524.

122. Weinstein R.L., Kliman B., Scully R.E. Familial syndrome of primary testicular insufficiency with normal virilization, blindness, deafness and metabolic abnormalities. //New Eng. J. Med. 1969. Vol. 281. P. 969-977.

123. Weiss K.M., Terwilliger J.D. How many diseases does it take to map a gene with SNPs? //Nat. Genet. 2000. Vol. 26, № 2. P. 151-157.

124. Widen E., Lehto M., Kanninen T. et al. Association between a " polymorphism of the b3-adrenergic receptor gene and insulin resistance in Finnish non-diabetic subjects. //N. Engl. J. Med. 1995. Vol. 333. P. 348351.

125. Ziegler A.G., Hummel M., Schenker M. et al. Autoantibody appearance and risk for development of childhood diabetes in offspring of parents with type 1 diabetes: the 2-year analysis of the German BABYDIAB Study. // Diabetes. 1999. Vol. 48. P. 460-8.

126. Zimmet P., Alberti K.G., Shaw J. Global and societal implications of the diabetic epidemic. //Nature. 2001. Vol. 414. P. 782-7.