Клинико-генетическое исследование умственной отсталости в Республике Башкортостан тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.18, кандидат медицинских наук Исламгулов, Денис Владимирович

• Исламгулов, Денис Владимирович
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Исламгулов, Денис Владимирович

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1 Эпидемиология умственной отсталости.

1.2 Умственная отсталость, сцепленная с Х-хромосомой.

1.3 Синдром ломкой хромосомы X.

1.3.1 Молекулярно-генетическая основа синдрома ломкой хромосомы X.

1.3.2 Клинико-морфологическне проявления синдрома ломкой хромосомы X.

1.3.3 Гено-фенотипическая корреляция.

1.3.4 Диагностика синдрома ломкой хромосомы X.

1.4 Клиническая характеристика и молекулярно-генетические основы FRAXE ассоциированной умственной отсталости и ломкого участка FRAXF.

1.5 Аутосомные кандидатные гены умственной отсталости.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Материал исследования.

2.2 Методы исследования.

2.2.1 Выделение геномной ДНК.

2.2.2 Методы амплификации и детекции исследуемых локусов.

2.3 Методы статистического анализа результатов исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1 Эпидемиология умственной отсталости в Республике Башкортостан

3.2 Комплексная клинико-параклиническая характеристика выборки больных с умственной отсталостью из Республики Башкортостан.

3.3 Молекулярно-генетическое изучение синдрома ломкой хромосомы X и FRAXE сцепленной умственной отсталости.

3.3.1 Анализ метилирования CpG островков генов FMR1 и FMR2 методом метил-чувствительной ПЦР.

3.3.2 Анализ полиморфизма CGG-повторов в гене FMR1 у больных детей умственной отсталостью и здоровых доноров.

3.3.3 Анализ полиморфных ДНК-локусов DXS998, DXS548, FRAXA С1, сцепленных с геном FMR1, у больных детей синдромом ломкой хромосомы X и в контрольной группе.

3.3.4 Стратегия диагностики и скрининга на синдром ломкой хромосомы X.

3.4 Эпидемиология синдрома ломкой хромосомы X в Республике Башкортостан.

3.5 Комплексная клинико-параклиническая характеристика больных с синдромом ломкой хромосомы X.

3.6 Анализ Alu-инсерционных полиморфных локусов, сцепленных с генами DSCAM, LAMA2 и FACL4 у детей с умственной отсталостью и здоровых доноров из Республики Башкоротостан.

3.7 Анализ ассоциаций полиморфизма гена аполипопротеина Е, STR-полиморфизма гена GluR5 и 5860Т полиморфизма в гене GABRG2 с развитием умственной отсталости.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Клинико-генетическое исследование умственной отсталости в Республике Башкортостан»

Умственная отсталость (УО) является одним из наиболее распространенных во всем мире психических расстройств, в этиопатогенезе которого, несмотря на изучение этой патологии на протяжении многих лет, остается много неясного.

Актуальность проблемы связана с высокой распространенностью и значительным ростом данного психического расстройства за последние годы. По данным Всемирной Организации Здравоохранения, распространенность умственной отсталости в мире характеризуется пораженностью 3% населения всех возрастов. Высок процент инвалидизации больных с данной патологией. Больные с умственной отсталостью составляют треть лиц, признанных инвалидами по психическому заболеванию. Данные контингенты в большей степени подвержены алкоголизации, чаще становятся жертвами эксплуатации, физических и сексуальных оскорблений, совершают противоправные действия, что определяет важное социально-экономическое значение этой проблемы.

Умственная отсталость (УО) отличается выраженной генетической и клинической гетерогенностью и может быть следствием влияния многих факторов, нарушающих развитие и созревание мозга. Эти факторы многочисленны - как внешнесредовые экзогенные, так и эндогенные, наследственно обусловленные. Почти четверть всех форм УО в популяциях человека обусловлена генетическими факторами. Наследственная УО в большинстве случаев является Х-сцепленной. В настоящее время известно более 40 генов синдромальной и 23 гена неспецифической Х-сцепленной умственной отсталости [Mandel J. et al., 2004]. Самой распространенной причиной умственной отсталости, сцепленной с X хромосомой, является синдром ломкой хромосомы X (CJIX). По данным эпидемиологических исследований, частота CJIX в популяциях Европы составляет 1 на 4 000-6 000 мужчин и 1 на 7000-10000 женщин [Crawford D. et al., 2001]. Для данного синдрома характерна варьирующая экспрессивность и неполная пенетрантность (80% у мужчин и 30% у женщин) [Warren S. et al., 2000].

Заболевание ассоциировано с ломким участком Х-хромосомы FRAXA (Fragile site, X chromosome, A site), локализованным в области Xq27.3. Основной причиной развития CJIX является экспансия CGG-повторов, располагающихся в 5'-нетранслируемой области (5-UTR) гена FMR1 (Fragile X Mental Retardation-1) [Jin P et al., 2000]. Изучение данной патологии активно проводится как в нашей стране, так и за рубежом, что связано не только с ее большой распространенностью, но и с тем, что исследование молекулярных основ подобного заболевания, вызванного мутациями в одном гене, может помочь в раскрытии механизмов развития умственной отсталости в целом [Стрельников В. с соавт., 2000; Толмачева Е. с соавт., 2001; Curlis Y et al., 2005].

Трудность постановки клинического диагноза и отсутствие эффективных средств для лечения больных с CJIX определяет особую значимость выявления больных и медико-генетического консультирования родственников. Очевидна также необходимость разработки эффективного протокола диагностики и скрининга, который позволит снизить распространённость синдрома ломкой хромосомы X в популяциях.

Второй по частоте после CJ1X формой Х-сцепленной УО является F-K/ОЖ-ассоциированная УО. Молекулярная основа данного расстройства связана с расширением CCG-повторов в промоторной области гена FMR2 (Fragile X Mental Retardation-2).

В генез наследственно обусловленной УО существенный вклад вносят таюке множество аутосомных генов-кандидатов. Белковые продукты которых вовлечены, в основном, в развитие и созревание нервной системы. Причины мутаций, приводящих к наиболее распространённым наследственно обусловленным формам УО, изучены недостаточно, а существующие методы лабораторной диагностики трудоемки, дорогостоящи и не могут быть использованы для широкого скрининга. Молекулярная диагностика мутаций, приводящих к наследственным формам УО, в лабораторной практике нашей страны в настоящее время используется недостаточно и малоэффективно.

Обнаружение всех генов, а вернее генных сетей, вовлеченных в патогенез умственной отсталости, должно пролить свет на молекулярные и клеточные механизмы нормального умственного развития у человека и способствовать разработке современных методов диагностики, профилактики и лечения заболеваний, сопровождающихся умственной отсталостью.

В связи с вышесказанным целью настоящего исследования явилось эпидемиологическое, клинико-параклиническое и молекулярно-генетическое изучение умственной отсталости в Республике Башкортостан.

Для достижения цели были поставлены следующие задачи:

1. Охарактеризовать эпидемиологическую ситуацию по умственной отсталости в Республике Башкортостан и проанализировать клинические особенности больных умственной отсталостью.

2. Провести анализ метилирования CpG островков гена синдрома ломкой хромосомы X (FMR1) и гена Т^&^Ж-сцепленной УО (FMR2 ) у больных с умственной отсталостью.

3. Провести анализ CGG-повторов в гене FMR1 у больных умственной отсталостью и здоровых доноров.

4. Провести исследование полиморфных ДНК-локусов DXS998, DXS548, FRAXA С1, сцепленных с геном синдрома ломкой хромосомы X (FMR1), и анализ гаплотипов по локусам DXS548-FRAXAC1 у больных синдромом ломкой хромосомы X и здоровых доноров.

5. Проанализировать клинические особенности больных синдромом ломкой хромосомы X и оценить частоту данного расстройства в Республике Башкортостан.

6. Провести анализ ассоциаций ^/м-инсерционных полиморфных локусов, сцепленных с генами DSCAM (Down syndrome cell adhesion molecule), LAMA2 (Laminin) и FACL4, с умственной отсталостью.

7. Провести анализ ассоциаций полиморфизма генов аполипопротеина Е (АроЕ), STR-полиморфизма гена субъединицы R5 каинатного рецептора глутамата (GluR5) и 586С>Т полиморфизма в гене субъединицы у2 рецептора ГАМК (GABRG2') с развитием умственной отсталости.

Научная новизна

Впервые проведен анализ метилирования CpG-островков гена синдрома ломкой хромосомы X (FMR1) и гена Т^/^ЛХБ-сцепленной УО (FMR2 ) у больных с умственной отсталостью из РБ. Впервые проведен анализ полиморфизма CGG-повторов в гене FMR1 у здоровых доноров русского и татарского происхождения, проживающих в РБ. Впервые в Республике Башкортостан проведено исследование полиморфных микросателлитных маркёров DXS998, DXS548, FRAXAC1 и гаплотипов DXS548-FRAXAС1 у больных с СЛХ и здоровых доноров, что позволит использовать их в косвенной диагностике синдрома ломкой хромосомы X. С помощью комплекса молекулярно-генетических методов исследования определена частота встречаемости СЛХ среди лиц с УО и распространенность СЛХ в целом по Республике Башкортостан. Впервые выявлена ассоциация УО с полиморфными вариантами генов DSCAM, Laminin, АроЕ, GluR5.

Практическая значимость работы.

В результате выполненного исследования разработан протокол диагностики и скрининга СЛХ двумя методами, включающими молекулярно-генетический анализ числа CGG-повторов и степени метилирования CpG-островка промоторной области гена FMR1. Данный протокол успешно реализуется при диагностике СЛХ в ПЦР-лаборатории на базе Республиканской психиатрической больницы МЗ РБ и медико-генетической консультации Республиканского перинатального центра РБ. Подробно представлены материалы комплексного клинико-параклинического обследования больных с синдромом ломкой хромосомы X, ранее не описанных в Республике Башкортостан. Установлен ряд особенностей клинической картины у больных с СЛХ. Выявленные клинические особенности у больных с СЛХ позволяют расширить представление о фенотипических вариациях и помогут дифференцировать синдром ломкой хромосомы X на клиническом уровне. Социально-экономическая значимость результатов исследования связана с внедрением в общеклиническую практику молекулярно-генетических методов, используемых в пренатальной, ранней диагностике и скрининге наследственных форм умственной отсталости. Результаты исследования могут быть использованы при чтении курсов медицинской генетики на биологических факультетах университетов, в медицинских ВУЗах и на курсах повышения квалификации медицинских работников.

Положения, выносимые на защиту.

1. Неравномерность территориального распространения умственной отсталости в Республике Башкортостан и рост заболеваемости данного расстройства в 2,5 раза за последние 5 лет среди детского населения сельской местности республики.

2. Существенные различия в распределении частот аллелей и генотипов полиморфных локусов DXS998, DXS548, FRAXA С1, сцепленных с геном FMR1, и гаплотипов DXS548-FRAXAC1 между больными с синдромом ломкой хромосомы X и здоровыми донорами.

3. Эффективный протокол молекулярно-генетической диагностики синдрома ломкой хромосомы X в Республике Башкортостан, заключающийся в предварительном выявлении индивидов, не имеющих нормального аллеля гена FMR1, с последующей оценкой у них статуса метилирования CpG-островка данного гена.

4. Частота синдрома ломкой хромосомы X в Республике Башкортостан, составляющая 4,2% среди больных умственной отсталостью.

5. Характерные клинические особенности у больных с синдромом ломкой хромосомы X в Республике Башкортостан: речевые нарушения (общее недоразвитие речи, дизартрия, персеверации), лицевые аномалии.

6. Ассоциация аллелей *1 и генотипов *//*/ по Alu-инсерционным полиморфизмам, сцепленным с генами DSCAM (Down syndrome cell adhesion molecule) и LAMA2 (Laminin), с развитием умственной отсталости.

7. Генетические маркеры повышенного риска развития умственной отсталости у татар: аллель АроЕ*2 гена аполипопротеина Е и аллель GluR5*l гена субъединицы R5 каинатного рецептора глутамата GlnR5.

Публикаиии

По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Заключение диссертации по теме «Психиатрия», Исламгулов, Денис Владимирович

Выводы

1. Установлена неравномерность территориального распространения умственной отсталости в Республике Башкортостан и рост заболеваемости данного расстройства за последние 5 лет среди детского населения в сельской местности республики в 2,5 раза.

2. Обнаружено 18 вариантов аллелей CGG-повторов в гене FMR1 с бимодальным распределением их частот в этнических группах русских и татар, что соответствует таковому в большинстве изученных европейских популяций.

3. Выявлены существенные различия в распределении частот аллелей и генотипов динуклеотидных полиморфизмов DXS998, DXS548, FRAXAC1, сцепленных с геном FMR1, и гаплотипов DXS548-FRAXAC1 между больными с синдромом ломкой хромосомы X и здоровыми донороми.

4. Разработан эффективный протокол молекулярно-генетической диагностики синдрома ломкой хромосомы X в Республике Башкортостан, заключающийся в предварительном выявлении индивидов, не имеющих нормального аллеля гена FMR1, с последующей оценкой у них статуса метилирования CpG-островка.

5. Установлено, что частота синдрома ломкой хромосомы X в Республике Башкортостан составляет 4,3% среди больных умственной отсталостью.

6. Выявлены характерные клинические особенности у больных с синдромом ломкой хромосомы X в Республике Башкортостан: речевые нарушения (общее недоразвитие речи, дизартрия, персеверации), лицевые аномалии.

7. Обнаружена ассоциация аллелей */ и генотипов *//*/ по Alu-инсерционным полиморфизмам, сцепленным с генами DSCAM (Down syndrome cell adhesion molecule) и LAMA2 (Laminin), с развитием умственной отсталости.

8. Показано, что генетическими маркерами риска развития умственной отсталости у татар является аллель АроЕ*2 гена аполипопротеина Е и аллель GluR5*l гена субъединицы R5 каинатного рецептора глутамата GluR5.

Практические рекомендации

1. На основании результатов проведенного исследования СЛХ разработан протокол диагностики СЛХ, по которому на первом этапе цитогенетическими методами исключаются численные хромосомные аномалии, после чего проводится анализ CGG-повторов в гене FMR1. У лиц с отсутствием продукта амплификации, косвенно указывающим на носительство мутантного аллеля, проводится анализ метилирования CpG-островка данного гена. Вышеуказанный протокол может быть рекомендован для медико-генетического консультирования.

2. Выраженная ассоциация аллеля DXS548*50 полиморфного локуса DXS548, аллеля FRAXAC1*40 полиморфного локуса FRAXAC1, аллеля DXS988*36 полиморфного локуса DXS988 и гаплотипа DXS548-FRAXAC1 4236 с экспансией CGG-повторов в гене FMR1 позволяет использовать данные маркеры для косвенной диагностики СЛХ.

3. Выявлены генетические маркеры риска развития тяжелой УО: аллели */ и генотипы *//*/ по Alu-инсерционному полиморфизму, сцепленному с геном DSCAM (Down syndrome cell adhesion molecule). Результаты проведенного исследования могут быть использованы для прогноза тяжести течения заболевания у больных УО из Республики Башкортостан.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Исламгулов, Денис Владимирович, 2005 год

1. Башина В.М. Аутизм в детстве // М.: Медицина.-1999. -240с.

2. Ворсанова С., Вехова Н., Демидова И., Юров Ю. Синдром умственной отсталости с ломкой хромосомой X: проблемы диагностики и наследования // Журнал неврологии и психиатрии.-1998.- Т.9.- с. 54-62.

3. Габитов Н.И. Изучение генетических факторов развития артериальной гипертензии в различных группах населения республики Башкортостан // Дисс. на соискание степени канд. мед. наук. Уфа.-1999. 169 с.

4. Моссе К. Молекулярно-генетический анализ синдрома ломкой X хромосомы в Беларуси // Автореф дисс канд мед наук. Минск .-2002.- 18с.

5. Николлс Д., Мартин Р., Валлас Б., Фукс П. От нейрона к мозгу Пер. с англ. П. М. Балабана, А.В.Галкина // М.: Едиториал УРСС .-2003. 672с.

6. Стрельников В., Немцова М., Блинникова О., Чеснокава Г., Кулешов Н., Залетаев Д. Современные методы ДНК-диагностики синдрома Мартина-Белл // Педиатрия.-2000.- V.4.- Р.21-25.

7. Толмачева Е. Молекулярно-генетическая характеристика двух локусов синдрома ломкой Х-хромосомы у жителей западно-сибирского региона // Автореф. дисс. канд. мед. наук. Томск.-2001.- 21с.

8. Adamo P. et al. Deletion of the mental retardation gene Gdil impairs associative memory and alters social behavior in mice // Hum. Mol. Genet.-2002.-V. 11,- P.2567 2580.

9. Allen К. M. et al. PAK3 mutation in nonsyndromic X-linked mental retardation //Nature Genet.-1998. V.20.- P. 25-30.

10. Arrieta I., Criado В., Martinez В., Telez M., Nunez Т., Penagarikano O., Ortega В., Lostao C. A survey of fragile X syndrome in a sample from Spanish Basque country // Ann Genet.-1999.- V.42.- P. 97-201.

11. Arvio M., Peippo M., Simola K. Applicability of a checklist for clinical screening of the fragile X syndrome // Clin. Genet.-1997.- V.52.- P.l 5-211.

12. Bakker С., de Diego Otero Y., Bontekoe C. et al. Immunocytochemical and biochemical characterization of FMRP, FXR1P, and FXR2P in the mouse // Exp. Cell. Res.- 2000.- V.258.- P.162-170.

13. Barbon A., Barlati S. Genomic organization, proposed alternative splicing mechanisms, and RNA editing structure of GRIK1 // Cytogenet Cell Genet.-2000. V.88.- P.236-239.

14. Bear M., Kimberly M., Warren S. The mGluR theory of fragile X mental retardation // Neurosciences.-2004.- V.7.- P.370-377.

15. Bhalla K. et al. The de novo chromosome 16 translocations of two patients with abnormal phenotypes (mental retardation and epilepsy) disrupt the A2BP1 gene // J. Hum. Genet.-2004. V.49.- P. 308-311.

16. Biancalana V. et al. Five years of molecular diagnosis of Fragile X syndrome (.-1997-.-2001) a collaborative study reporting 95% of the activity in France // Am. J. Med. Genet.-2004. V.129A.- P.218 - 224.

17. Billuart P. et al. Oligophrenic 1 encodes a rhoGAP protein involved in X-linked mental retardation // Nature.-1998. V.392.- P.923-926.

18. Bonaglia M. et al. Disruption of the ProSAP2 gene in a t(12.- V.22)(q24.1.-V.ql3.3) is associated with the 22ql3.3 deletion syndrome // Am. J. Hum. Genet.-2001. V.69.- P.261-268.

19. Bond J. et al. ASPM is a major determinant of cerebral cortical size // Nature. Genet.-2002. V.32.- P.316-320.

20. Brown V., Jin P., Ceman S. et al. Microarray identification of FMRP-associated brain mRNAsand altered mRNA translational profiles in fragile X syndrome // Cell.-2001.- V.107.- P.477- 487.

21. Brunberg J., Jacquemont S., Hagerman R. et al. Fragile X premutation carriers.-P. characteristic MR imaging findings of adult male patients with progressive cerebellar and cognitive dysfunction // Am. J. Neuroradiol.-2002.- V. 23.-P.1757 -1766.

22. Centers for Disease Control, State-specific rates of mental retardation-United States // MMWR Morb Mortal Wkly Rep.-1996- V.45.- P.61-65.

23. Chen J., Simeonsson R. Prevention of childhood disability in the People's Republic of China // Child; care, health and development.-1993. V.19.- P.71-88.

24. Chen W. G. et al. Derepression of BDNF transcription involves calcium-dependent phosphorylation of MeCP2 // Science.-2003. V.302.- P.885-889.

25. Chiurazzi P., Macpherson J., Sherman S., Neri G. Significance of linkage disequilibrium between the fragile X locus and its flanking markers editorial. // Am. J. Med. Genet .-1996.- V.64.- P.203 208.

26. Crawford D., Acuna J., Sherman S. FMR1 and the fragile X syndrome.- P. human genome epidemiology review//Med. Genet .-2001.- V.3.- P. 359-371.

27. Crawford D., Meadows K., Newman J., Taft L., Pettay D., Gold L. et al. Prevalence and phenotype consequence of FRAXA and FRAXE alleles in a large, ethnically diverse, special education-needs population // Am. J. Hum. Genet.-1999.- V.64.- P.495-507.

28. Darnell J., Jensen K., Jin P., Brown V., Warren S., Darnell R. Fragile X mental retardation protein targets G quartet mRNAs important for neuronal function // Cell .-2001,- V.107.- P.489-499.

29. Diego О., Bakker C., Raghoe P. et al. Immunocytochemical characterization of FMRP, FXR1P and FXR2P during embryonic development in the mouse // Gene Funct. Dis.-2000.- V.I.- P.28-37.

30. Durkin M. et al. Mental retardation. In. Wallace R., ed. Maxcy-Rosenau-Last public health and preventive medicine, 14th ed. Stamford, Connecticut, Appleton and Lange.-1998.

31. Durkin M., Hasan Z., Hasan K. Prevalence and correlates of mental retardation among children in Karachi, Pakistan // American journal of epidemiology.-1998.-V.147,- P.8-281.

32. Eastman K., Martinez J., McCabe E. Glycerol kinase. Role in nuclear translocation of the activated glucocorticoid receptor complex (GRC) // ASHG Abstracts.-2004. V.257.- 69 P.

33. Eichler E., Richards S., Gibbs R., Nelson D. Fine structure of the human FMR1 gene // Hum. Mol. Genet .-1993.- V.2.- P.53 -1147.

34. Endris V. et al. The novel Rho-GTPase activating gene MEGAPsrGAP3 has a putative role in severe mental retardation // Proc. Natl. Acad. Sci.- 2002. V. 99.- P.l 1754-11759.

35. Fernandez T. et al. Disruption of contactin 4 (CNTN4) results in developmental delay and other features of 3p deletion syndrome // Am. J. Hum. Genet.-2004. -V.74.- P.1286 -1293.

36. Ferrante M., Ghiani M., Bulfone A. IL1RAPL2 maps to Xq22 and is specifically expressed in the central nervous system // Gene. -2001. V.275.-P.217-221.

37. Fishburn J., Turner G., Daniel A. The diagnosis and frequency of X-linked conditions in a cohort of moderately retarded males with affected brothers // Am. J. Med. Genet.-1983. V.14.- P.713-724.

38. Flint J. et al. The detection of subtelomeric chromosomal rearrangements in idiopathic mental retardation // Nature Genet.-1995. V.9.- P. 132-140.

39. Freude К. et al. Mutations in the FTSJ1 gene coding for a novel S-adenosylmethionine-binding protein cause nonsyndromic X-linked mental retardation // Am. J. Hum. Genet.-2004. V.75.- P.305-309.

40. Fu Y., Kuhl D., Pizzuti A., Pieretti M. et al. Variation of the CGG repeat at the fragile X site results in genetic instability.- P. resolution of the Sherman paradox // Cell.-1991.- V.67.- P. 1047 -1058.

41. Gabus C., Mazrouil R., Tremblay S., Edouard W. The fragile X mental retardation protein has nucleic acid chaperone properties // Nucleic Acids Research.-2004.- V.32.- P.2129 2137.

42. Gecz J. The FMR2 gene, FRAXE and non-specific X-linked mental retardation.- P. clinical and molecular aspects // Ann. Hum. Genet.-2000.- V. 64.- P.95-106.

43. Gecz J., Gedeon A. K., Sutherland G. R. Identification of the gene FMR2 , associated with FRAXE mental retardation // Nature Genet.-1996. V.13.-P.105-108.

44. Gibbons R. J., Picketts D. J., Villard L. Mutations in a putative global transcriptional regulator cause X-linked mental retardation with a-thalassemia (ATR-X syndrome) // Cell.-1995. V.80.- P.837-845.

45. Gillian M., Bruce M., Xiao-Ning C. Mammalian DSCAM s.- P. roles in the development of the spinalcord, cortex, and cerebellum // Biochemical and Biophysical Research Communications.-2002. V. 293.- P.881-891.

46. Ginty D. D., Bonni A. Nerve growth factor activates a Ras-dependent protein kinase that stimulates c-fos transcription via phosphorylation of CREB // Cell.-1994.-V.77.- P.713 -725.

47. Giorda R. et al. Selective disruption of muscle and brainspecific BPAG1 isoforms in a girl with a 6 translocation, cognitive and motor delay, and tracheo-oesophageal atresia // J. Med. Genet.-2004. V.41.- 7IP.

48. Goldman A., Jenkins Т., Krause A. Molecular evidence that fragile X syndrome occurs in the South African black population // J. Med. Genet.-1998.- V.35.-878 P.

49. Govek E. E. et al. The X-linked mental retardation protein oligophrenic 1 is required for dendritic spine morphogenesis // Nature Neurosci.-2004. V.7.-P.364-372.

50. Grinnell A. D., Rheuben M. B. Nonspecific X-linked mental retardation // J. Physiol. -1979. V.289.- P.219-240.

51. Gronskov K., Hjalgrim H., Nielsen I. M. Screening of the ARX gene in 682 retarded males // Eur. J. Hum. Genet.-2004. V.12.- P.701-705.

52. Gu Y., Shen Y., Gibbs R. A. Identification of FMR2 , a novel gene associated with the FRAXE CCG repeat and CpG island // Nature Genet.-1996. V.13 .P. 109-113.

53. Hagerman P., Hagerman R. The fragile-X premutation a maturing perspective // Am. J. Hum. Genet.-2004.- V.74.- P.805-816.

54. Hagerman R. and Hagerman P. The fragile X premutation into the phenotypic fold // Curr Opin Genet Dev.-2002.- V.12.- P.83-278.

55. Hagerman R., Cronister A. Fragile X Syndrome: diagnosis, treatment and research, 2 ed. Baltimore // Johns Hopkins University Press.-1996.- V.3-87.

56. Hagerman R., Silverman A. Fragile X syndrome.- P. diagnosis, treatment and research. Baltimore // Johns Hopkins University Press.-1991.- V.I.- P.3-68.

57. Hagerman R., Leavitt В., Farzin F., Jacquemont S., Greco C., Brunberg J. et al. Fragile-X-associated tremorataxia syndrome (FXTAS) in females with the FMR1 premutation //Am J Hum Genet.-2004.- V.74.- P.1051-1056.

58. Hanson D., Jackson A., Hagerman R. Speech disturbances (cluttering) in mildly impaired males with the Martin-Bellfragile X syndrome // Am. J. Med. Genet .1986.- V. 23.- P. 195-206.

59. Herbst D. S., Miller J. R. Nonspecific X-linked mental retardation II: the frequency in British Columbia // Am. J. Med. Genet.-1980. V.7 .- P.461^169.

60. Hirst M., Barnicoat A. et al. The identification of a third fragile site, FRAXF, in Xq27-q28 distal to both FRAXA and FRAXE I/ Hum Molec Genet.-1993.- V.2.-P. 197-200.

61. Hirst M., Knight S., Davies K., Cross G., Oocraft K., Raeburn S. et al. Prenatal diagnosis of fragile X syndrome // Lancet.-1991.- V.338.- P.7-956.

62. Hixson J.E., Vernier D.T. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with Hhal // J. Lipid Res.- 1990. V. 31. - P. 545-548.

63. Hundscheid R., Sistermans E. Imprinting Effect in Premature Ovarian Failure Confined to Paternally Inherited Fragile X Premutations // Am. J. Hum. Genet.-2000.- V.66.- P.413-^18.

64. Bar C. L., Rouvroit A.M. Coffinet The evolution of cortical development. An hypothesis based on the role of the Reelin signaling pathway // J.Cell Biol.-2000.- V.151.P.879-889.

65. Jacquemont S., Hagerman R, Leehey M., et al. Fragile X premutation tremorataxia syndrome: molecular, clinical, and neuroimaging correlates // Am. J. Hum. Genet.-2003.- V.72.- P.869-878.

66. Jain U., Verma I., Kapoor A. Prevalence of fragile X(A) syndrome in mentally retarded children at a genetics referral centre in Delhi, India // Indian J. Med. Res.-1998.- V.08.- P. 12-16.

67. Jamain S. et al. Mutations of the X-linked genes encoding neuroligins NLGN3 and NLGN4 are associated with autism // Nature Genet.-2003. V.34 P.27-29.

68. Jensen L. R. et al. Mutations in the JARID1C gene, encoding a protein involved in transcriptional regulation and chromatin remodeling, cause X-linked mental retardation // Am. J. Hum. Genet (in the press).

69. Jin P., Warren S. Understanding the molecular basis of fragile X syndrome. Hum Mol Genet.-2000.- V.9.- P.8-901.

70. Jin P., Zarnescu D., Ceman S., Nakamoto M., Mowrey J., Jongens Т., Nelson D., Moses K., Warren S. Biochemical and genetic interaction between the fragile X mental retardation protein and the microRNA pathway // Nature Neurosci.-2004.- V.7.- P. 113-117.

71. Kallinen J., Heinonen S., Mannermaa A., Ryynanen M. Prenatal diagnosis of fragile X syndrome and the risk of expansion of a permutation // Clin. Genet.-2000.- P.58.- P.l 11-115.

72. Kalscheuer V. M. et al. Mutations in the polyglutami nebinding protein 1 gene cause X-linked mental retardation // Nature Genet.-2003. V.35.- P.313-315.

73. Kaplan G., Kung M., McClure M., Cronister A. Direct mutation analysis of 495 patients for fragile X carrier statusproband diagnosis // Am. J. Med. Genet.-1994.- V.51.- P.501-502.

74. Karwacki К Frequency of Fra X syndrome among institutionalized mentally retarded males in Poland // Am. J. Med. Genet.-1996.- V.64.- P.184-186.

75. Kazuhiro Y., Yong-Kang H., Melissa A. DSCAM : a novel member of the immunoglobulin superfamily maps in a Down syndrome region and is involved in the development of the nervous system // Human Molecular Genetics.-1998. V.7.- P.2-23.

76. Kleefstra T. et al. De novo MECP2 frameshift mutation in a boy with moderate mental retardation, obesity and gynaecomastia // Clin. Genet.-2002. V.61.-P.3 59-362.

77. Kleefstra Т. et al. Zinc finger 81 (ZNF81) mutations associated with X-linked mental retardation // J. Med. Genet.-2004. V.41.- P.394-399.

78. Knight S. J. et al. Subtle chromosomal rearrangements in children with unexplained mental retardation // Lancet.-1999. V.354.- P.1676 -1681.

79. Koskull H., Gahmberg N., Salonen R., Salo A., Peippo M. FRAXA locus in fragile X diagnosis: family studies, prenatal diagnosis, and diagnosis of sporadic cases of mental retardation // Am. J. Med. Genet.-1994.- V.51.- P.486-489.

80. Kruyer H., Mila M., Glover G., Carbonell P. et al. Fragile X syndrome and the (CGG)n mutation.- P. two families with discordant MZ twins // Am. J. Hum. Genet.-1994.- V.54.- P.2-437.

81. Kutsche K. et al. Mutations in ARHGEF6, encoding a guanine nucleotide exchange factor for Rho GTPases, in patients with X-linked mental retardation // Nature Genet.-2000. V.26.- P.247-250.

82. Laird C. Possible erasure of the imprint on a fragile X chromosome when transmitted by a male // Am. J. Med. Genet.-1991.- V.38.- P.391-395.

83. Laird C. Proposed mechanism of inheritance expression of the human fragile-X syndrome of mental retardation // Genetics.-1987.- V.l 17.- P.99-587.

84. Langley J. N., Anderson H. X-linked mental retardation // Physiol.-1904. -V.31.- P.365-391.

85. Larsen L. et al. Haplotype and AGG-interspersion analysis of FMR1 (CGG)(n) alleles in the Danish population: implications for multiple mutational pathways towards fragile X alleles // Am. J. Med. Genet.-2000.- V.93.- P. 99 106.

86. Laumonnier F. et al. X-linked mental retardation and autism are associated with a mutation in the NLGN4 gene, a member of the neuroligin family // Am. J. Hum. Genet.- 2004. V.74 .- P.552-557.

87. Lebel R. et al. Non-syndromic X-linked mental retardation associated with a missense mutation (P312L) in the FGD1 gene // Clin Genet.-2002. V.l .-P.139-145.

88. Lehrke R. A. Theory of X-linkage of major intellectual traits // Am. J. Ment. Defic.- 1972. V.76.- P.611-619.

89. Lehrke R. G. X-linked mental retardation and verbal disability // Birth Defects Orig. Artie. Ser.-1974. V.10.- P.l-100.

90. Leonard H. The epidemiology of mental retardation: challenges and opportunities in the new millennium // Ment. Retard. Dev. Disabil. Res. Rev.-2002.-V.8 .-P.l 17-134.

91. Lisa A., Judith K. The Epidemiology of Mental Retardation of Unknown Cause // Pediatrics.-2001V.107 .- 86P.

92. Loesch D., Litewka L., Brotchie P., Huggins R., Tassone F., Cook M. Magnetic resonance imaging study in older fragile X premutation male carriers // Ann Neurol.- 2005. V.58(2).- P.30-326.

93. Lubs H. A marker X chromosome // Am. J. Hum. Genet.-1969.- V.21.- P.44-231.

94. Machado-Ferreira M., Costa-Lima M., Boy R., Esteves G., Pimentel M. Premature ovarian failure and FRAXA premutation: positive correlation in a Brazilian survey // Am. J. Med. Genet.-2004.- V.126A.- P.23 7-240.

95. Mandel J., Biancalana V. Fragile X mental retardation syndrome.- P. from pathogenesis to diagnostic issues // Growth Hormone and IGF Research.-2004.-V.14.- P.158-165.

96. Mandel J., Chelly J. Monogenic X-linked mental retardation: is it as frequent as currently estimated? The paradox of the ARX (Aristaless X) mutations // European Journal of Human Genetics.-2004.- V.12.- P.689-693.

97. Mannermaa A., Pulkkinen L., Kajanoja E., Ryynanen M., Saarikoski S. Deletion in the FMR1 gene in a fragile-X male // Am. J. Med. Genet.-1996.- V. 64.- P.5-293.

98. Martin R., Bell J. A pedigree of mental defect showing sex-linkage // J. Neurol Neurosurg Psychiatry.-1943.- V.6.- P.7-154.

99. McFerran B. W., Graham M. E. Neuronal Ca2+ sensor 1, the mammalian homologue of frequenin, is expressed in chromaffin and PC 12 cells andregulates neurosecretion from dense-core granules // J. Biol. Chem.-1998. -V.273 .- P.22768 22772

100. Meloni I. et al. A mutation in the Rett syndrome gene, MECP2, causes X-linked mental retardation and progressive spasticity in males // Am. J. Hum. Genet.-2000. V.67 .- P.982-985.

101. Merenstein S., Sobesky W., Taylor A., Riddle J., Tran H., Hagerman R. Molecular-clinical correlations in males with an expanded FMR1 mutation // Am. J. Med. Genet.-1996.- V.64.- P.94-388.

102. Merienne K. et al. A missense mutation in RPS6KA3 (RSK2) responsible for non-specific mental retardation // Nature Genet.-1999. V.22.- P. 13-14.

103. Miyashiro K., Beckel-Mitchener A., Purk T. et al. Cargoes associating with FMRP reveal de.cits in cellular functioning in Fmrl null mice // Neuron.-2003.-V.37.- P.417-431.

104. Molinari F. et al. Truncating neurotrypsin mutation in autosomal recessive nonsyndromic mental retardation // Science.-2002. V.298.- P. 1779 - 1781.

105. Morton J.E., Bundey S., Webb T.P., MacDonald F., Rindl P.M., Bullock S. Fragile X syndrome is less common than previously estimated // J. Med. Genet.-1997.- V.34.-P.1 -5.

106. Mulley J., Yu S., Loesch D. et al. FRAXE and mental retardation // J Med Genet.-1995.- V.32.- P. 162-169.

107. Murray A., Youings S., Ennis S., Sharrock A., Lewis C., McKechnie N. et al. FRAXA and FRAXE: prevalence, stability and haplotype studies in over 7000 independent chromosomes (SP-039) // Eur. J. Hum. Genet.-2000.- V.8.- 35 P.

108. Nanba E., Kohno Y., Matsuda A., Yano M., Sato C., Hashimoto K., Koeda Т., Yoshino K., Kimura M., Maeoka Y., Yamamoto Т., Maegaki Y., Eda I.,

109. Takeshita К. Nonradioactive DNA. diagnosis for the fragile X syndrome in mentally retarded Japanese males // Brain Dev.-1995.- V.17.- P.317-321.

110. Nolin S., Lewis F., Ye L., Houck G., Glicksman A., Limprasert P., Li S., Zhong N., Ashley A., Feingold E., Sherman S., Brown W. Familial transmission of the FMR1 CGG repeat // Am. J. Hum. Genet.-1996.- V.59.-P.61 -1252.

111. Nothwang H. G. et al. Functional hemizygosity of PAFAH1B3 due to a PAFAH1B3-CLK2 fusion gene in a female with mental retardation, ataxia and atrophy of the brain // Hum. Mol. Genet.-2001. V.10.- P.797-806.

112. Pang C.P., Poon P., Chen Q., Lai K., Yin C., Zhao Z., Zhong N., Lau C., Lam S., Wong C., Brown W. Trinucleotide CGG repeat in the FMR1 gene in Chinese mentally retarded patients // Am. J. Med. Genet.-1999.- V.84.- P.179 -183.

113. Pang P. T. et al. Cleavage of proBDNF by tPAPlasmin is essential for long-term hippocampal plasticity // Science.-2004. V.306.- P.487 - 491.

114. Pasteris N. G. et al. Isolation and analysis of the faciogenital dysplasia (Aarskog-Scott syndrome) gene: a putative, rhorac guanine nucleotide exchange factor // Cell.-1994. V.79.- P.669 - 678.

115. Pembrey M., Barnicoat J., Carmichael В., Bobrow M., Turner G. An assessment of screening strategies for fragile X syndrome in the UK // Health Technology Assessment.-2001.- V.7.- P.l-101.

116. Penrose L. A clinical and genetic study of 1280 cases of mental handicap // MRC.-1938. -229P.

117. Picketts D. J. et al. The ATR-X mental retardation syndrome gene is required for neuronal survival during corticogenesis // Genet Couns. 2004. - V. 15. -252P.

118. Polder J. J., Meerding W. J., Koopmanschap M. A., Bonneux L. The cost of sickness in the Netherlands in 1994 // Ned. Tijdschr. Geneesk.- 1998. V.142.-P.1607- 1611.

119. Reyniers E., Vits L., de Boulle K. et al. The full mutation in the FMR-1 gene of male fragile X patients is absent in their sperm // Nat Genet.-1993.- V.4.-P.6-143.

120. Richards В., Sylvester P., Brooker C. Fragile X-linked mental retardation: the Martin-Bell syndrome // J. Ment. Defic. Res.-1981. V.4.- P.253 - 256.

121. Riddle J., Cheema A., Sobesky W., Gardner S., Taylor A., Pennington В., Hagerman R. Phenotypic involvement in females with the FMR1 gene mutation //Am. J. Ment. Retard.-1998. V.102.- P.590-601.

122. Rob W., Ben A., Gary J., Jason D. The fragile x syndrome: from molecular Genetics to neurobiology Mental retardation and developmental disabilities // J. Med. Genet.- 2004.- V.10.- P 60-67.

123. Roeleveld N., Zielhuis G.A., Gabreels F. The prevalence of mental retardation: a critical review of recent literature // Dev. Med. Child. Neurol.-1997.-V.39.- P.25- 132.

124. Ropers H. and Ben C. J. X-linked mental retardation // Nature Genet.- 2005. -V.6.-P.46-57.

125. Royston M.C., Mann D., Pickering-Brown S. ApoEl allele, Down's syndrome, and dementia// Ann. N. Y. Acad. Sci.-1996. V.777. - P.9 - 255.

126. Ruangdaraganon N., Limprasert P., Sura Т., Sombuntham Т., Sriwongpanich N., Kotchabhakdi N. Prevalence and clinical characteristics of fragile X syndrome at child development clinic, Ramathibodi hospital // J. Med. Assoc. Thai.-2000.- V.83.- P.69 76.

127. Scheiffele P., Fan J., Choih J., Fetter R. Neuroligin expressed in nonneuronal cells triggers presynaptic development in contacting axons // Cell.-2000. -V.101. -P.657-669.

128. Shaw M., Chiurazzi P., Romain D. et al. A novel gene, FAM11A, associated with the FRAXF CpG island is transcriptionally silent in FRAXF full mutation // Europ. J. Hum. Genet.-2002. V.10. -P.767 - 772.

129. Sheen V. L. et al. Mutations in ARFGEF2 implicate vesicle trafficking in neural progenitor proliferation and migration in the human cerebral cortex // Nature Genet.-2004. V.36.- P.69-76.

130. Sherman S. Premature ovarian failure in the fragile X syndrome // Am. J. Med. Genet.-2000. V.97. - P.89-194.

131. Sherman S., Jacobs P., Morton N. et al. Further segregation analysis of the fragile X syndrome with special reference to transmitting males. Hum. Genet.-1985. V.69.-P.289-99.

132. Shoichet S. A. et al. Mutations in the ZNF41 gene are associated with cognitive deficits.- P. identification of a new candidate for X-linked mental retardation // Am. J. Hum. Genet.-2003. V.73.- P.1341 - 1354.

133. Shoichet S. A. et al. Mutations in the ZNF41 gene are associated with cognitive deficits: identification of a new candidate for X-linked mental retardation // Am. J. Hum. Genet.- 2003. V.73.- P.1341 - 1354.

134. Snow K., Doud L., Hagerman R. et al. Analysis of a CGG sequence at the FMR-1 locus in fragile X families and in the general population // Am. J. Hum. Genet.-1993. V.53.- P.28 - 1217.

135. Song F., Barton P., Sleightholme V. et al. Screening for fragile X syndrome: a literature review and modelling study // Health Technology Assessment.-2003.- V.7.- 16P.

136. Sreeram N., Wren C., Bhate M., Robertson P., Hunter S. Cardiac abnormalities in the fragile X syndrome // Br. Heart. J.-1989. V.61.- P.91-289.

137. Steward O. mRNA at synapses, synaptic plasticity, and memory consolidation //Neuron.-2002. V.36. - P.338-340.

138. Strelnikov V., Nemtsova M., Chesnokova G., Kuleshov N., Zaletaev D. A simple multiplex FRAXA , FRAXE, and FRAXF PCR assay convenient for wide screening programs. Human Mutation.-1999.- V.13.- P. 166-169

139. Sutherland G. Fragile sites on human chromosomes: demonstration of their dependence on the type of tissue culture medium // Science.-1977. V. 197.-P.6-265.

140. Sutherland G., Baker E. Characterisation of a new rare fragile site easily confused with the fragile X // Hum Molec Genet.-1992. V.l. - P.l 11-113.

141. Sutherland G.R., Hecht F. Fragile sites on human chromosomes// New York: Oxford University Press.-1985.

142. Tao J. et al. Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental retardation // Am. J. Hum. Genet.-2004. V.75.- P. 149 -1154.

143. Tao J. et al. Mutations in the X-linked cyclin-dependent kinase-like 5 (CDKL5STK9) gene are associated with severe neurodevelopmental retardation // Am. J. Hum. Genet.- 2004. V.75.- P.l 149 - 1154.

144. Tarpey P. et al. Mutations in the DLG3 gene cause nonsyndromic X-Linked mental retardation // Am. J. Hum. Genet. 2004. - V.75.- P.318-324.

145. Tassone F., Hagerman R., Ikle D. et al. FMRP expression as a potential prognostic indicator in fragile X syndrome // Am. J. Med. Genet.-1999.- V.84.-P.61-250.

146. Terracciano A., Chiurazzi P., Neri G. Fragile X syndrome // Am. J. Med. Genet. 2005. - V.15. - P.7 - 32.

147. Trommsdorff M., Gotthardt M., Hiesberger T. et al. Reeler Disabled-like disruption of neuronal migration in knockout mice lacking the VLDL receptor and ApoE receptor 2 // Cell.- 1999. V.97.- P.689 -701.

148. Tuncbilek E., Alikasifoglu M., Boduroglu K., Aktas D., Anar B. Frequency of fragile X syndrome among Turkish patients with mental retardation of unknown etiology // Am. J. Med. Genet.-1999.- V.84.- P.202-203.

149. Turner G., Webb Т., Robinson H. Prevalence of fragile X syndrome // Am. J. Med. Genet.-1996. V.64. - P. 196-197.

150. Turner G., Webb Т., Wake S., Robinson H. Prevalence of fragile X syndrome // Am. J. Med. Genet.-1996. V.64. - P.7 -196.

151. Turner G., Turner B. X-linked mental retardation. J Med Genet .-1974.- V. 11.- P.13 109.

152. Turner G., Webb Т., Wake S. Prevalence of fragile X syndrome // Am. J. Hum. Genet. 1996. - V.64. - P.96 - 197.

153. Tyrrell J., Cosgrave M., Hawi Z. A protective effect of apolipoprotein E e2 allele on dementia in Down's syndrome.-1998 V.43 (6).- P.397-400.

154. Verheij С., Bakker CE., Verkerk A. et al. Characterization and localization of the FMR-1 gene product associated with fragile X syndrome // Nature.-1993.-V.363.- P.4-722.

155. Verkerk A., Pieretti M., Sutcliffe J., Fu Y., Kuhl D. et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in fragile X syndrome // Cell.-1991.- V.65.-P.905-914.

156. Verkerk A. J. et al. Identification of a gene (FMR-1) containing a CGG repeat coincident with a breakpoint cluster region exhibiting length variation in Fragile X Syndrome // Cell.-1991. V.65 .- P.905 -914.

157. Villard L., Fontes M. a-Thalassemiamental retardation syndrome, X-Linked (ATR-X, MIM #.-301040, ATRXXNPXH2 gene MIM #.-300032) // Eur. J. Hum. Genet.- 2002. V.10.- P.223-225.

158. Villard L. et al. Two affected boys in a Rett syndrome family clinical and molecular findings // Neurology.-2000. V.55.- P.l 188 -1193.

159. Vissers L. E. et al. Array-based comparative genomic hybridization for the genomewide detection of submicroscopic chromosomal abnormalities // Am. J. Hum. Genet.-2003. V.73. - P.1261 -1270.

160. Vries В. B. et al. Screening and diagnosis for the fragile X syndrome among the mentally retarded an epidemiological and psychological survey // Am. J. Hum. Genet.-1997. V.61.- P.660-667.

161. Wang Q., Gu Y., Ferguson J. et al. Cytogenetic analysis of obsessive-compulsive disorder (OCD): identification of a FRAXE fragile site // Am. J. Med. Genet.-2003.- V.l 18A.- P.25-28.

162. Warren S., Sherman S. The fragile X syndrome. In Scriver C.R., Beaudet A.L., Sly W.S. and Valle D. (eds), The Metabolic and Molecular Basis of Inherited Disease // 8th edn. McGraw-Hill, New York, NY, in press.-2000.

163. Watson P. et al. Angelman syndrome phenotype associated with mutations in MECP2, a gene encoding a methyl CpG binding protein // J. Med. Genet.-2001. V.38.- P.224 - 228

164. Weaving L. et al. Mutations of CDKL5 cause a severe neurodevelopmental disorder with infantile spasms and mental retardation // Am. J. Hum. Genet.-2004.-V.75.- P. 1079-1093.

165. Willemsen R., Mientjes E., Oostra B. FXTAS: A Progressive Neurologic Syndrome Associated with Fragile X Premutation // Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2005.-V.5.-P. 10-405.

166. Willemsen R., Smits A., Severijnen L. et al. Predictive testing for cognitive functioning in female carriers of the fragile X syndrome using hair root analysis // Am. J. Med. Genet.- 2003.- V.40.- P.377-379.

167. World Health Organization. The ICD 10 Classification of Mental and Behavioural Disorders // Clinical Descriptions and Diagnostic Guidelines. Geneva, Switzerland. World Health Organization.- 1992.

168. Young, J., Zoghbi H. X Chromosome inactivation patterns are unbalanced and affect the phenotypic outcome in a mouse model of Rett syndrome // Am. J. Hum. Genet.- 2004.- V.74.- P.511-520.

169. Yu S., Pritchard M., Kremer E., Richards R. et al. Fragile X genotype characterized by an unstable region of DNA // Science.-1991. V.252.- P.l 1791181.

170. Zeesman S., Zwaigenbaum L., Hagerman J. et al. Paternal Transmission of Fragile X Syndrome // Am. J. Med. Genet.-2004.- V.129A.- P. 184-189.

171. Zhong N., Ju W., Xu W., Ye L. Frequency of the fragile X syndrome in Chinese mentally retarded populations is similar to that in Caucasians // Am. J. Med. Genet.-1999.- V.84.- P. 191-194.