Гранулезоклеточная опухоль яичников (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.14, кандидат медицинских наук Кержковская, Наталья Сергеевна

• Кержковская, Наталья Сергеевна
• кандидат медицинских наук
• 2004

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Кержковская, Наталья Сергеевна

СПИСОК УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О КЛАССИФИКАЦИИ, КЛИНИКЕ, ДИАГНОСТИКЕ И ЛЕЧЕНИИ

ГРАНУЛЕЗОКЛЕТОЧНОЙ ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ.

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ГЛАВА Ш. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОК С ГРАНУ ЛЕЗОКЛЕТОЧНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ВЗРОСЛОГО И

ЮВЕНИЛЬНОГО ТИПОВ.

ГЛАВА IV. КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА МАНИФЕСТАЦИИ И ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ У ПАЦИЕНТОК С ГРАНУЛЕЗОКЛЕТОЧНЫМИ ОПУХОЛЯМИ ВЗРОСЛОГО И

ЮВЕНИЛЬНОГО ТИПОВ.

ГЛАВА V. ДИАГНОСТИКА ГРАНУЛЕЗОКЛЕТОЧНОЙ

ОПУХОЛИ ЯИЧНИКОВ.

ГЛАВА VI. ЛЕЧЕНИЕ ГРАНУЛЕЗОКЛЕТОЧНОЙ ОПУХОЛИ

ЯИЧНИКОВ.

ГЛАВА VII. ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА ГРАНУЛЕЗОКЛЕТОЧНОЙ

ОПУХОЛИ ЯИЧНЖОВ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гранулезоклеточная опухоль яичников (клиника, диагностика, лечение, факторы прогноза)»

Анализ научно-медицинской литературы, посвященной вопросам клиники, диагностики, лечения, прогностическим критериям течения гра-нулезоклеточной опухоли яичников, свидетельствует о том, что многие вопросы, касающиеся этой группы новообразований, недостаточно изучены, имеющиеся данные зачастую противоречивы. Это объясняется относительной редкостью ГКО и, соответственно, малым числом проанализированных наблюдений, что не позволяет сделать выводы по изучаемым вопросам с должной степенью достоверности. Создается впечатление об отсутствии четких диагностических подходов, прогностических критериев, а также единой обоснованной тактики лечения пациенток с гранулезокле-точными опухолями взрослого и ювенильного типов. Вместе с тем, ГКО -самая частая среди всех гормонопродуцирующих новообразований яичников.

АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ

Нуждаются в разработке вопросы комплексного подхода к диагностике ГКО с учетом клинической картины заболевания, данных инструментальных и лабораторных методов исследования. В связи с этим необходимо отметить отсутствие четких эхографических критериев ГКО, а также до последнего времени отсутствие надежных сывороточных маркеров, которые могли бы использоваться для диагностики и мониторинга опухолей этого гистотипа.

Требует оптимизации тактика терапии пациенток с описываемой патологией. Последнее в большей степени связано с выделением двух типов ГКО - взрослого и ювенильного, что с 1995 года отражено в международной гистологической классификации опухолей ВОЗ №9 (1973). Лечебная тактика при каждом из двух гистологических вариантов ГКО отличается кардинально. Кроме того, за последнее десятилетие химиотерапия опухолей сделала значительный шаг вперед, что диктует необходимость оценки результатов лекарственного лечения при ГКО.

Адекватное прогнозирование течения заболевания с учетом клинико-морфологических критериев, данных дополнительных методов исследования (в частности, лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии) позволяет обосновать целесообразность дальнейших лечебных мероприятий, играет значимую роль в правильной организации мониторинга пациенток, своевременном выявлении рецидивов и улучшении результатов лечения.

Исходя из вышесказанного, проведение настоящего исследования представляется своевременным и актуальным.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ Целью настоящего исследования является оптимизация диагностической и лечебной тактики ведения пациенток с гранулезоклеточными опухолями взрослого и ювенильного типов.

Для достижения указанной цели было необходимо решить следующие задачи:

1. Изучить особенности анамнеза пациенток с гранулезоклеточными опухолями взрослого и ювенильного типов.

2. Рассмотреть особенности клинической картины опухолей данного гистотипа.

3. Определить характеристики эхографической картины ГКО яичников.

4. Исследовать значимость определения в сыворотке гормонов и опухолевых маркеров (ингибина А, ФСГ, эстрадиола, СА-125) при гра-нулезоклеточной опухоли и ее рецидивах и метастазах.

5. Проанализировать данные о проведенной терапии и определить оптимальную лечебную тактику при гранулезоклеточных опухолях взрослого и ювенильного типов.

6. Выделить клинико-морфологические характеристики, оказывающие значимое влияние на прогноз течения заболевания.

7. Определить прогностическое значение данных лазерной ДНК-проточной цитофлуорометрии при гранулезоклеточных опухолях взрослого и ювенильного типов.

8. Определить прогноз течения заболевания с помощью многофакторного математического анализа.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ИССЛЕДОВАНИЯ Оценены результаты хирургического и комбинированного лечения пациенток с гранулезоклеточными опухолями яичников взрослого и юве-нильного типов, определен оптимальный подход к лечению неоплазий этих двух клинико-морфологических вариантов на современном этапе.

Впервые в России исследовано содержание ингибина А в сыворотке крови пациенток, страдающих гранулезоклеточной опухолью яичников в комплексе с изучением сывороточных уровней ФСГ, эстрадиола и СА-125. Сделан вывод о возможности применения ингибина А в качестве сывороточного маркера для диагностики и мониторинга ГКО.

Впервые на значительном материале описаны особенности эхогра-фической картины ГКО и ее рецидивов и метастазов.

Изучено содержание ДНК в клетках ГКО яичников методом лазерной проточной цитофлуорометрии. Определено прогностическое значение данных, получаемых с помощью этой методики.

Впервые на основании ретроспективного анализа клинических данных и морфологических критериев при ГКОВТ сформулировано решающее правило для прогноза возникновения прогрессирования заболевания. Выявлены наиболее информативные клинические и морфологические характеристики, позволяющие прогнозировать течение ГКОЮТ.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ Определены объемы хирургических вмешательств, показания к проведению послеоперационного лекарственного лечения и оптимальные режимы химиотерапии у пациенток с гранулезоклеточными опухолями яичников взрослого и ювенильного типов.

Изучение содержания ингибина А в сыворотке крови больных, страдающих ГКО, позволяет рекомендовать его использование в качестве сывороточного маркера для диагностики и мониторинга опухолей яичников этого гистотипа. Сделан вывод о том, что СА-125 не является специфическим маркером ГКО и его использование при этом типе неоплазий нецелесообразно.

Выделено 6 типов изображений ГКО при УЗ-визуализации, каждое из которых в сочетании с признаками гиперпластических процессов в эн-до- и миометрии, гормонозависимыми опухолями матки, а также специфической клинической картиной позволяет на дооперационном этапе предполагать ГКО, как наиболее часто встречающуюся эстрогенпродуцирующую опухоль яичников.

Разработанный алгоритм прогнозирования возникновения рецидивов и прогрессирования заболевания при ГКОВТ, а также выявленные наиболее прогностически значимые клинические и морфологические факторы при ГКОЮТ, позволяют прогнозировать течение болезни и определяют выбор адекватной индивидуальной тактики лечения.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Кержковская, Наталья Сергеевна

ВЫВОДЫ

1. ГКОВТ возникают преимущественно в пери- и постменопаузе (67%), часто сочетаются с эндокринной и соматической патологией. Большинство пациенток с ГКОЮТ (52,5%) находились в периоде детства и были соматически здоровы. Разница статистически достоверна (р<0,05).

2. Среди пациенток с ГКОВТ в 84,4% отмечались дисгормональные симптомы, позволяющие заподозрить гормонопродуцирующую опухоль (нарушения менструального цикла, кровянистые выделения в постменопаузе). При ГКОЮТ в 69,4% случаев имела место клиническая картина гиперэстрогении (признаки ложного преждевременного полового развития, нарушения менструального цикла).

3. Большинство гранулезоклеточных опухолей выявляют в первой стадии заболевания (89,7%). При ГКОВТ достоверно чаще отмечаются поздние (II-IV) стадии (20%) и прогрессирование заболевания (38,3%), по сравнению с ГКОЮТ (6,8% и 8,5%, соответственно) (р<0,05). В целом ювенильные опухоли протекают более благоприятно.

Для ГКОВТ характерно торпидное течение, позднее развитие рецидивов и метастазов (в 48,6% возврат заболевания отмечался в сроки более пяти лет наблюдения). В редких случаях прогрессирования (8,5%) ГКОЮТ ведут себя крайне злокачественно. Рецидивы и метастазы ювенильных опухолей, возникают в первые три года после проведенного лечения, статистически достоверно раньше, чем при ГКОВТ (р<0,05).

4. Выделено 6 типов эхографических изображений ГКО яичников. Сочетание опухоли яичника описанной структуры с пролиферативными гормонозависимыми процессами внутренних половых органов и характерной клинической картиной позволяет заподозрить ГКО на дооперационном этапе.

5. Ингибин А является специфическим сывороточным онкомаркером ГКО у постменопаузальных и кастрированных пациенток в 72,7% наблюдений. Ингибин А, а также эстрадиол и ФСГ непригодны для мониторинга женщин, оперированных в органосохраняющем объеме (аднексэктомия на стороне поражения). Отсутствие синтеза ингибина А клетками ГКО ассоциировано с поздними стадиями первичной опухоли и плохим прогнозом.

СА-125 непригоден для диагностики и мониторинга ГКО.

6. Адекватным объемом оперативного вмешательства при ГКОВТ является экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника. При поздних (II-IV) стадиях заболевания, необходимо добиваться радикального удаления опухоли, прибегая к комбинированным вмешательствам.

Достаточным объемом операции при ГКОЮТ первой стадии является аднексэктомия на стороне поражения. При запущенных (II-IV) стадиях ГКОЮТ объем вмешательства должен быть радикальным, и определяется локализацией метастатических очагов. В случае отсутствия опухолевого поражения матки и контрлатеральных придатков, нет необходимости в расширении объема операции до пангистерэктомии.

7. При ГКОВТ целесообразно применение адъювантной полихимиотерапии с включением препаратов платины у пациенток с высоким риском возникновения рецидивов. При наличии остаточной опухоли режимы, включающие препараты платины, оказываются эффективными в значительной части случаев (62,5%).

При ГКОЮТ I стадии, после радикальных операций проведения адъювантного лекарственного лечения не показано. Возникновение про-грессирования заболевания во всех случаях ГКОЮТ поздних (II-IV) стадий свидетельствует о необходимости полноценного послеоперационного лекарственного лечения.

8. Агрессивное течение ГКОВТ возможно как при диплоидном, так и при анеуплоидном содержании ДНК в клетках опухоли. При этом имеет место клиническая тенденция к более частому возникновению рецидивов среди анеуплоидных ГКОВТ. У пациенток с безрецидивным течением заболевания значения фракции S-фазы и индекса пролиферации достоверно ниже, чем в группе больных с агрессивным его течением.

Большинство (90,9%) ГКОЮТ анеуплоидны. При этом клинико-морфологическом варианте опухоли анеуплоидия не является плохим прогностическим признаком.

9. При ГКОВТ прогностически неблагоприятными являются следующие клинико-морфологические факторы (в порядке убывания коэффициента информативности): 1С, II-IV стадии заболевания, длительность симптомов заболевания менее года, умеренная и выраженная атипия ядер, наличие некроза опухоли, отсутствие проявлений гиперэстрогении в органах-мишенях, отсутствие родов в анамнеза, отсутствие синхронных эстро-гензависимых злокачественных неоплазий, наличие опухолевых эмболов и сосудистой инвазии, промежуточная и низкая степень дифференцировки опухоли. На основании этих критериев разработан алгоритм определения долгосрочного прогноза течения ГКОВТ. Применение решающего правила позволяет выделить группу пациенток с высоким риском прогрессирования заболевания, которые нуждаются в проведении послеоперационного лекарственного лечения.

Среди всей совокупности данных наибольшую значимость для прогноза возникновения прогрессирования ГКОЮТ имеет наличие экстраова-риального распространения опухоли: основным прогностически благоприятным фактором является первая стадия заболевания; неблагоприятный прогноз ассоциирован с поздними (II-IV) стадиями.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Подводя итоги собственных исследований и сопоставляя полученные нами результаты с данными литературы, хотелось бы выделить некоторые принципиальные клинические аспекты, характерные для гранулезоклеточных опухолей яичников взрослого и ювенильного типов.

Пик заболеваемости ГКОВТ приходится на возрастные рамки от 40 до 60 лет, а ГКОЮТ - от года до 10 лет, что совпадает с данными большинства авторов [49, 67, 132, 163, 328].

У значительного числа пациенток с ГКОВТ обращает на себя внимание позднее наступление менархе (30 (26%)), дисфункция яичников в анамнезе, проявляющаяся опсо- и аменореей, неустойчивым менструальным циклом либо дисфункциональными маточными кровотечениями (23 (20%)), а также наличие нейро-эндокринных нарушений (ожирение - 44 (38,3%), гипотиреоз различной этиологии - 14 (12,1%), заболевания печени - 25 (21,7%о)). Вероятно, позднее становление менархе, неустойчивый менструальный цикл, ожирение, гипотиреоз и нарушения функции печении являются факторами риска возникновения ГКОВТ, так как эти состояния часто становятся причиной или сочетаются с половой дисфункцией [75, 108]. При патологии печени нарушается метаболизм и процессы инактивации стероидных гормонов [16,171].

Подавляющее большинство девочек и женщин с ГКОЮТ были соматически здоровы. Разница частоты соматических заболеваний между группами опухолей взрослого и ювенильного типа статистически достоверна (р<0,05) [132,217,255,261,299,303,304,313,314].

Данные наследственного анамнеза пациенток с ГКОВТ свидетельствуют в пользу предположения о спорадическом характере возникновения этих новообразований, вероятнее всего, на фоне имеющейся нейро-эндокринной дисфункции.

Учитывая приведенные данные о метахронных, в том числе врожденных опухолях при ГКОЮТ, а также отсутствие указаний на семейный характер этой патологии, резонно думать о дисэмбриогенетинетическом происхождении последней. В литературе мы обнаружили описания наблюдений, которые подтверждают наше мнение [132, 217, 239, 255, 261, 299,303,304,313,314].

Таким образом, можно констатировать очевидные различия, отмечаемые в группах пациенток с гранулезоклеточными опухолями взрослого и ювенильного типов при оценке их по возрастному критерию, в некоторых аспектах гинекологического и соматического анамнеза, что позволяет предположить несходство этиологии и патогенеза этих двух вариантов новообразований.

Среди пациенток с ГКОВТ у 99 (86,1%) отмечались дисгормональ-ные симптомы, позволяющие заподозрить гормонопродуцирующую опухоль, при этом в 96 (83,5%о) случаях имела место клиническая картина ги-перэстрогении. При анализе данных морфологического исследования органов-мишеней эстрогенов (п=91) в 76 (83,5%) случаях были выявлены те или иные признаки воздействия повышенных концентраций эстрогенов на гормонозависимые ткани. Большинство исследователей приводят аналогичные данные о наличии эстроген-обусловленных изменений в органах-мишенях [2, 34,44, 54, 57, 59, 67, 81, 151, 153, 274, 283, 325, 328]

Среди пациенток с ГКОЮТ, находившихся в периоде детства, пре-пубертате и первой фазе пубертатного периода (п=48), у 33 (68,8%) отмечены признаки ложного преждевременного полового развития. Среди менструирующих женщин (п=11) симптомы продукции опухолью гормонов отмечались в 8 (72,7%) наблюдениях. Таким образом, в 43 (72,8%) наблюдениях ГКОЮТ отмечались дисгормональные симптомы, при этом в 41 (69,4%) случае имела место клиническая картина гиперэстрогении, что согласуется с результатами ряда работ [148, 327, 328]

Обращает на себя внимание то, что заболевание и при взрослом и при ювенильном варианте опухоли манифестирует дисгормональной симптоматикой, а прочие жалобы присоединяются позже, при дальнейшем развитии процесса. Различия во времени возникновения симптомов гиперпродукции половых стероидов и проявлений, не связанных с продукцией гормонов, для ГКОВТ статистически достоверны (р<0,05).

Общая продолжительность анамнеза заболевания до операции достоверно меньше при ГКОЮТ, чем аналогичный показатель при ГКОВТ (р<0,05). Это обусловлено более яркими проявлениями дисгормональной симптоматики (ложное преждевременное половое развитие) у девочек, чем у взрослых женщин, что и объясняет раннюю обращаемость. Жалобы на ухудшение самочувствия, слабость и иные неспецифические проявления болезни при новообразованиях обоих гистотипов предъявлялись редко. Это объясняется медленным ростом опухоли, отсутствием склонности к быстрой диссеминации процесса в подавляющем большинстве случаев.

Гранулезоклеточные опухоли часто выявляются в первой стадии заболевания (89,7%). Однако, при ГКОВТ достоверно чаще отмечаются поздние (II-IV) стадии (20%), по сравнению с ГКОЮТ (6,8%) (р<0,05). Наши результаты согласуются с данными литературы [279, 328]

У пациенток с ГКОВТ в 37 (32,2%) наблюдениях имел место возврат заболевания, 7 (6,1%) случаях отмечался продолженный рост опухоли. Возврат заболевания при ГКОЮТ отмечался в 4 (6,8%) наблюдениях, продолженный рост в 1 (1,7%), что достоверно реже, чем у пациенток с ГКОВТ (р<0,05). Таким образом, клиническое течение ГКОЮТ, как правило, более благоприятно.

Из 37 (100%) рецидивов ГКОВТ, 9 (24,3%) возникли в течение первых двух лет после удаления первичной опухоли, 10 (27%) - в течение 3-го - 5-го года, 9 (24,3%) - в течение 6-го-10-го года, и 9 (24,3%) - через 10 и более лет после операции. Очевидна способность ГКОВТ давать поздние (спустя несколько лет после радикального лечения) рецидивы и метастазы.

Минимальный срок возникновения возврата заболевания при ГКОЮТ составил 11 месяцев, максимальный - 33 месяца, в среднем - 23,3±5,3 месяца с момента удаления первичной опухоли. Следовательно, рецидивы и метастазы ГКОЮТ, несмотря на их редкость, возникают статистически достоверно раньше, чем при ГКОВТ (р<0,05). По данным литературы для

ГКОВТ характерна склонность к позднему возникновению рецидивов и метастазов: 1/3 рецидивов возникают в срок до 5 лет после оперативного вмешательства, остальные - позднее [71, 149, 151, 157, 164, 292, 293]. Агрессивное течение ГКОЮТ отмечается редко, приблизительно в 5% наблюдений. Прогрессирование при ювенильных опухолях протекает более бурно, чем при ГКОВТ: рецидивы возникают в первые два-три года после первичной операции, отмечается быстрая диссеминация процесса. [10, 302, 327, 328].

При ГКОВТ (возврат заболевания) обращало на себя внимание частое расположение метастатических узлов в брыжейке толстой (п=4) и тонкой (п=6) кишки (10 (27%) наблюдений), а также экспансивный рост рецидивных и метастатических опухолевых узлов, которые скорее отодвигают и сдавливают окружающие ткани, чем инвазируют их. Наши данные совпадают с результатами классических исследований в этой области [68,90].

Важнейшими аспектами диагностики и мониторинга ГКО яичников являются ультразвуковое исследование и определение уровня онкомарке-ров в сыворотке крови [272, 198].

При анализе сонографической картины ГКО нами было выделено 6 типов изображений. Опухоли визуализировались как: 1) кистозные однокамерные с тонкой капсулой (п=3); 2) кистозные однокамерные с толстой капсулой (п-2); 3) кистозно-солидные крупными кистозными полостями (п=3); 4) солидно-кистозные с крупными кистозными полостями и локальным расположением солидного компонента (п=3), 5) солидно-кистозные с мелкими полостями и диффузным распределением солидного компонента (п=6), 6) солидные (п=4). Сочетание опухоли яичника описанной структуры с пролиферативными гормонозависимыми процессами внутренних половых органов, а также наличие характерной клинической картины, позволяет заподозрить ГКО, как наиболее часто встречающуюся эстрогенпроду-цирующую опухоль, на дооперационном этапе.

Структура и форма рецидивных и метастатических новообразований мало зависели от их размера. Тем не менее, все крупные опухоли, размеры которых были 12 см и более, имели смешанную структуру. Не было отмечено кистозных новообразований. Солидные опухоли чаще имели вид губчатых, реже мелкозернистых и мелкоячеистых. Все рецидивные и метастатические новообразования при УЗ-визуализации имели четкие контуры.

Особого внимания заслуживают гематогенные метастазы ГКО. В нашей работе отмечено 7 (22,6%) случаев метастазирования ГКО в печень, 2 (6,5%>) - в селезенку, 2 (6,5%) - в надпочечник. Учитывая поздние сроки возникновения проявлений возврата заболевания при ГКОВТ, необходимо помнить о том, что в случае повторной манифестации опухоли, первыми диагностическими находками могут являться как рецидивные новообразования в малом тазу, так и метастатические очаги в паренхиматозных органах. Данные нашего исследования, благодаря относительно большому количеству наблюдений, дополняют результаты предыдущих работ в этой области [43, 73, 105, 188, 208, 238, 272, 286].

Впервые в России мы изучали ингибин А в качестве онкомаркера при гранулезоклеточной опухоли яичников. Уровень сывороточного ингибина А у кастрированных пациенток с ГКО и ее рецидивами и метастазами в нашем исследовании оказался повышенным в 72,7% наблюдений, что не противоречит данным большинства работ [137, 265]. Ингибин А обнаруживается в крови до клинического появления признаков рецидива, коррелирует с их возникновением, падает после операции, снижается на фоне успешного лекарственного лечения. Исследованиями последних лет доказано, что в организме здоровых постменопаузальных и кастрированных женщин уровни ингибина неопределимы или крайне низки [147]. Таким образом, ингибин А соответствует основным требованиям, предъявляемым к онкомаркерам в практической онкологии [53]. Отсутствие синтеза ингибина А клетками ГКО является проявлением их метаболического атипиз-ма и дедифференцировки, отмечается, как правило, при запущенных стадиях заболевания и ассоциировано с плохим прогнозом. Последнее утверждение подтверждается результатами недавних работ по иммуногистохи-мии ГКО [113,166].

Ингибин, а также эстрадиол и ФСГ непригодны для мониторинга женщин репродуктивного возраста, оперированных в органосохраняющем объеме (аднексэктомия на стороне поражения), ввиду сохранения менструального (яичникового) цикла, которым обусловлены закономерные колебания концентраций гонадотропинов и яичниковых гормонов.

СА-125, по данным нашего исследования, не пригоден для диагностики ГКО и не может быть использован при наблюдении пациенток, страдающих этой патологией. В доступной литературе мы не обнаружили данных, отражающих этот аспект проблемы.

В связи с тем, что взрослый и ювенильный морфологические варианты гранулезоклеточной опухоли характеризуются различным клиническим течением, необходим дифференцированный подход к лечению этих новообразований, тем более что возрастные рамки их инцидентности относительны. Мы предприняли попытку определить рациональную тактику лечения при различных стадиях ГКОВТ и ГКОЮТ.

Адекватным объемом оперативного вмешательства при ГКОВТ первых стадий является экстирпация/надвлагалищная ампутация матки с придатками, резекция большого сальника. При поздних (II-IV) стадиях заболевания, помимо выполнения указанного объема, необходимо добиваться радикальности удаления опухоли, прибегая к комбинированным вмешательствам.

Достаточным объемом операции при ГКОЮТ для IA и 1С стадий является аднексэктомия на стороне поражения. Необходимость в биопсии контрлатерального яичника, если он представляется интактным, отсутствует в связи с крайней редкостью двусторонних ГКОЮТ [104, 132, 328]. Учитывая доброкачественный характер течения заболевания при ранних стадиях, нецелесообразно производить резекцию большого сальника, если таковой визуально интактен. Определение лечебной тактики при распространенных ГКОЮТ является сложной задачей. Казалось бы, оправдана агрессивная терапия, вплоть до пангистерэктомии и оментэктомии. Однако обращает на себя внимание то, что в нашей серии наблюдений ни в одном случае возврата заболевания при ГКОЮТ после органосохраняющих операций не было отмечено поражения контрлатерального яичника, матки или большого сальника. Учитывая, как правило, молодой возраст пациенток с ювенильными ГКО, едва ли оправдано удаление интактных придатков и матки. Таким образом, объем операции должен быть радикальным, и определяется локализацией метастатических очагов. В случае отсутствия опухолевого поражения матки и контрлатеральных придатков, нет необходимости в расширении объема операции до пангистерэктомии. Органосо-храняющий объем оперативного лечения при ГКОЮТ II-IV стадий диктует необходимость тщательного мониторинга пациенток.

На втором этапе комбинированного лечения ГКОВТ при использовании схем химиотерапии, не содержащих производных платины, количество рецидивов не уменьшилось, но возврат заболевания имел место достоверно позже, чем при отсутствии адъювантного лечения. В группе пациенток, где применялись схемы химиотерапии с препаратами платины, отмечено достоверно меньшее количество эпизодов возврата заболевания (9,5%), чем при отказе от лекарственного лечения (35,1%) и использовании схем без включения соединений платины (42,2%). Учитывая то, что даже при использовании только хирургического метода лечения в 64,9% наблюдений заболевание протекает доброкачественно, резонно, на наш взгляд, предложить использование платиносодержащих схем полихимиотерапии в качестве адъювантных режимов у пациенток с высоким риском возникновения рецидивов ГКОВТ. Для индивидуального пятилетнего прогноза агрессивного течения ГКОВТ нами, на основании анамнестических и клини-ко-морфологических характеристик сформулировано решающее правило, которое мы предлагаем применять для решения вопроса о необходимости адъювантного лечения (см. главу 7.3 и далее). Это позволит, с одной стороны, добиться снижения количества рецидивов ГКОВТ, с другой стороны, избавить значительное количество пациенток от тяжелых побочных эффектов, с которыми сопряжено проведение второго этапа терапии. Итак, при ГКОВТ целесообразно избирательное применение адъювантной полихимиотерапии с включением препаратов платины. Количество курсов профилактической химиотерапии должно быть не менее четырех.

У пациенток, которым по поводу ГКОВТ были произведены циторе-дуктивные операции, объективный эффект от лекарственного лечения при применении платиносодержащих схем химиотерапии был зафиксирован в 62,5% наблюдений. При использовании циклофосфана в монорежиме и схемы CMF удавалось добиться лишь стабилизации процесса. Таким образом, режимы, включающие производные платины, несомненно, следует использовать при ГКОВТ для проведения послеоперационной химиотерапии у пациенток с остаточными опухолями.

При первых стадиях ГКОЮТ нет необходимости в проведении адъювантного лекарственного лечения: достаточным объемом лечебных мероприятий является хирургическое удаление опухоли (аднексэктомия на стороне поражения). На основании имеющихся данных затруднительно высказаться о приоритетных режимах послеоперационного лекарственного лечения у пациенток с экстраовариальным распространением ГКОЮТ и ее рецидивами и метастазами. Само возникновение возврата заболевания во всех случаях ГКОЮТ поздних (II-IV) стадий говорит о необходимости полноценного второго этапа терапии. Так 2 (50%) из 4 рецидивов ГКОЮТ были успешно излечены, в одном случае даже без применения хирургии. Невзирая на то, что в подходах к тактике лечения гранулезоклеточных опухолей обоих клинико-морфологических вариантов исследователи разных лет не всегда единодушны, в ряде работ продемонстрированы аналогичные результаты и даны схожие рекомендации [58,143, 146, 169, 170, 196, 201,226, 249, 256, 257, 259, 276,278, 282, 329].

С целью выявления прогностически значимых факторов нами был проведен сравнительный анализ клинических и морфологических параметров в группах пациенток с безрецидивным и агрессивным течением гранулезоклеточной опухоли яичников.

При ГКОВТ в группе пациенток с безрецидивным течением заболевания преобладали больные с IA стадией, клинической симптоматикой продукции опухолью гормонов, медленным ростом опухоли (длительная продолжительность симптомов заболевания до обращения к врачу), наличием родов в анамнезе, без спаечного процесса в малом тазу, без нарушения целостности капсулы опухоли.

В группе пациенток с агрессивным течением ГКОВТ статистически достоверно чаще отмечались запущенные стадии заболевания, отсутствие клинической симптоматики продукции опухолью гормонов, быстрое развитие симптомов заболевания, отсутствие родов в анамнезе. Обращает на себя внимание относительно частое наличие спаечного процесса в малом тазу, а также факторов, являющихся его причиной (воспалительные заболевания органов малого таза, оперативные вмешательства в анамнезе).

Доброкачественно протекавшие опухоли, морфологически характеризовались высокой степенью дифференцировки, новообразований с низкой степенью дифференцировки в описываемой группе было достоверно меньше. Преобладали неоплазии со слабой степенью клеточной атипии, без явлений некроза, сосудистой инвазии и отсутствием опухолевых эмболов в просвете сосудов. В ряде случаев отмечалась крайне низкая митоти-ческая активность клеток опухоли (менее 6 митозов в 10 полях зрения).

В группе пациенток с прогрессированием и рецидивами ГКОВТ морфология опухолей отличалась следующим: преобладали новообразования с низкой степенью дифференцировки, выраженной клеточной атипией, явлениями некроза, наличием сосудистой инвазии и опухолевых эмболов в просвете сосудов.

Анализ морфологических изменений в органах-мишенях половых гормонов показал, что в большинстве случаев таковые являются следствием продукции опухолью эстрогенов. Гиперпластические процессы в эндометрии и миометрии, а также гормонозависимые злокачественные опухоли тела матки и молочной железы достоверно чаще отмечались у пациенток с безрецидивным течением ГКОВТ.

При ГКОЮТ в 4 (80%) из 5-и случаев с последующим прогрессированием заболевания, имели место II-IV стадии. Обращает на себя внимание то, что у пациенток с доброкачественным течением болезни во всех 54 наблюдениях отмечена I стадия ГКОЮТ. Следует отметить, что возраст большинства пациенток (68,5%) в группе с безрецидивным течением ГКОЮТ не превышал 10 лет, в то время как все больные второй группы были старше 10 лет. Необходимо подчеркнуть, что при первой стадии гранулезоклеточные опухоли яичников ювенильного типа текут столь доброкачественно, что нарушение целостности капсулы новообразования, а значит и наличие опухолевых клеток в перитонеальных смывах не оказывают влияния на прогноз заболевания. Морфологически ГКОЮТ с агрессивным течением достоверно чаще характеризовались высокой митотической активностью, наличием некроза ткани, сосудистой инвазии и опухолевых эмболов в просвете сосудов.

По поводу значимых для прогноза гранулезоклеточной опухоли критериев мнения ученых зачастую расходятся, что обусловлено, с одной стороны, проведением ряда исследований без учета наличия двух клинико-морфологических вариантов ГКО, с другой стороны, недостаточным количеством наблюдений в связи с относительной редкостью новообразований этого гистотипа. Прогностически неблагоприятными при ГКОВТ большинство источников называют следующие факторы: запущенные стадии заболевания, наличие на момент первичного лечения экстраовариального распространения и метастазов новообразования, пожилой возраст пациентки, наличие абдоминальных симптомов, большой размер опухоли, разрыв ее капсулы, отсутствие продукции как стероидных, так и гликопроте-идных гормонов опухолью, высокая степень структурной и ядерной ати-пии, высокое митотическое число, малое количество телец Калл-Экснера, наличие очагов некроза в опухолевой ткани, наличие признаков сосудистой инвазии и опухолевых эмболов [2,10, 88, 113, 132, 134, 149,164,166, 227, 235, 246]. По данным различных исследователей прогностически неблагоприятно при ГКОЮТ наличие метастазов и экстраовариального распространения первичной опухоли, выраженная атипия клеток и ядер, наличие очагов некроза в ткани опухоли, наличие инвазии стенки сосудов и опухолевых эмболов в их просвете возраст старше 10 лет, отсутствие признаков преждевременного полового созревания, размер опухоли свыше 10 см [10, 252, 328]. Таким образом, результаты нашей работы не противоречат выводам большинства современных авторов о прогностически значимых факторах при опухолях обоих клинико-морфологических вариантов.

Анализ данных ДНК-проточной цитометрии показал, что агрессивное течение ГКОВТ возможно как при диплоидном, так и при анеуплоид-ном содержании ДНК в клетках опухоли. При этом отмечается тенденция к более частому возникновению рецидивов среди анеуплоидных ГКОВТ. Значения фракции S-фазы и индекса пролиферации в новообразованиях пациенток с безрецидивным течением заболевания были достоверно ниже (р<0,05). Аналогичные результаты получены R. Haba et al. (1993) [178].

Большинство ГКОЮТ (90,9%) оказались анеуплоидны. Несмотря на это, только в 1 из 10 случаев анеуплоидных ювенильных опухолей было отмечено прогрессирование заболевания. Видимо при этом клинико-морфологическом варианте опухоли анеуплоидия не является плохим прогностическим признаком. Данные литературы по ДНК-проточной цитоф-луорометрии ГКОЮТ крайне скудны и демонстрируют значительный процент анеуплоидных новообразований по сравнению с ГКОВТ, но прогностическая ценность этого метода для ювенильных опухолей не ясна [197, 202, 301].

На основании данных анамнеза, клиники и морфологии мы пытались осуществить прогнозирование характера течения ГКО с помощью многофакторного математического анализа. Наиболее информативными признаками для прогноза благоприятного или агрессивного течения ГКОВТ оказались (в порядке убывания коэффициента информативности): стадия заболевания, продолжительность симптомов, степень атипии ядер, наличие некроза, проявления гиперэстрогении в органах-мишенях, наличие родов в анамнезе, наличие синхронного рака эндометрия и/или молочной железы, наличие опухолевых эмболов, сосудистой инвазии, степень дифференцировки опухоли. С помощью многофакторного математического анализа (по методу Баеса) был разработан алгоритм для долгосрочного прогноза течения заболевания. Применение данного решающего правила позволяет выделить группу пациенток с высоким риском прогрессировать и рецидивов заболевания. Этим больным можно рекомендовать проведение послеоперационной полихимиотерапии с включением производных платины. Кроме того, пациенткам с высоким риском агрессивного течения ГКОВТ необходим тщательный мониторинг с привлечением всего спектра диагностических методик. Результаты, полученные нами с помощью многофакторного математического анализа анамнестических, клинических и морфологических критериев, не противоречат данным литературы [10].

В связи с крайне малым числом наблюдений ГКОЮТ с агрессивным течением (п=5) невозможно было произвести многофакторный анализ с целью прогнозирования характера течения заболевания. Однако при определении коэффициентов информативности клинических и морфологических признаков, выяснилось, что среди всей совокупности данных, наибольшую ценность для прогноза возникновения прогрессирования ГКОЮТ имеет наличие экстраовариального распространения опухоли (коэффициент информативности 0,205). (р<0,01): основным прогностически благоприятным фактором является первая стадия; неблагоприятный прогноз ассоциирован с поздними (II-IV) стадиями болезни. R.H. Young и R.E. Scully (1995) также отмечают, что наибольшей прогностической значимостью при ГКОЮТ обладает степень распространения опухоли к моменту ее оперативного удаления [328].

В заключении необходимо подчеркнуть, что гранулезоклеточные опухоли яичников взрослого и ювенильного типов являются новообразованиями с различным течением и прогнозом, требующими дифференцированного клинического подхода к их лечению. Практическая реализация оптимизации диагностических и лечебных программ является единственно возможным путем улучшения результатов лечения пациенток с гранулезоклеточными опухолями яичников.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Кержковская, Наталья Сергеевна, 2004 год

1. Адамян Р.Т. Гиперпластические процессы и рак эндометрия у больных гормонпродуцирующими опухолями яичников. // Вопросы онкологии. - 1991. - т. 37, №1. - С. 48-51.

2. Адамян Р.Т. Гормональноактивные опухоли яичников (клиника, диагностика, лечение). Дисс. .канд. мед. наук., Москва. 1982. 192 с.

3. Адамян Р.Т. Клинико-морфологические проявления при гормон-продуцирующих опухолях яичников. //Вопросы онкологии. 1991. -т. 37, №5.-с. 593-599.

4. Адамян Р.Т. Рак эндометрия у больных гормонпродуцирующими опухолями яичников. Материалы симпозиума H.-JI., 1988. с. 4.

5. Адамян Р.Т. Реализация репродуктивной функции и гормонально-активные опухоли яичников. // Вопросы онкологии. 1987. - т. 33, №4. - с. 57-59.

6. Адамян Р.Т., Козаченко В.П., Пичугина М.Н., Филатова A.M. Лечение гормонально-активных опухолей яичников. //Акушерство и гинекология.-1982. №2.-с. 38-41.

7. Алгоритмы и программы восстановления зависимостей. /Под ред.

8. В.Н.Вапника., М.: Наука. 1984. - с. 107-385, 399.

9. Анисимова В.Н., Жуковская Н.В. Возрастные особенности развития опухолей в яичниках, транспланитрованных в селезенку крыс. //Вопросы онкологии. 1984. - т. 30, №9. - с. 85-90.

10. Аничкова З.Я., Бурканова Г.И. К диагностике гормонопродуцирую-щих опухолей яичников. В сб.: Материалы 6-й ленинградской городской онкологической конференции, JL 1972. -с. 13 8-140.

11. Анурова О.А. Морфологические особенности опухолей стромы-полового тяжа яичников. Дисс. .канд. мед. наук. Москва, 2000. -290с.

12. Байбурина Н.А. Метастазирующая гранулезоклеточная опухоль яичника с длительным течением. В сб.: Труды ленинградского научного общества патологоанатомов, вып. 16, JI., 1975. с. 155-157.

13. Бактимирова Н.Ф. Сочетание миомы матки со злокачественной грану-лезоклеточной опухолью яичников. // Казанский медицинский журнал, 1983.-т. 64, №1. с. 65.

14. Белецкая Л.М. О гранулезоклеточных опухолях яичников. // Вопросы онкологии. 1959, №9. - с. 305-309.

15. Бенедиктов Д.И., Сапир М.В. Последствия односторонней овариэкто-мии у женщин репродуктивного возраста. // Акушерство и гинекология. -1991,№4.-с. 57-59.

16. Березов Т.Т., Коровкин Б.Ф. Биологическая химия. М.: Медицина. -1999.-с. 195-199.

17. Биляновская Т.А. Гормонально-активные опухоли яичников. //Проблемы клинической и экспериментальной медицины. Москва. -1974. -с.18-19.

18. Богданова Е.А. Гинекология детей и подростков. М.: МИА, 2000. -330 с.

19. Богданова Е.А., Аветисова Л.Р., Моисеева Е.Н. Размеры яичников и матки в пубертатном возрасте (по данным гинекографии). //Акушерство и гинекология. 1980, №3. - с. 16-18.

20. Борисенко П.С., Захарова Н.Н. Гигантская маскулинизирующая фол-ликулома. В сб.: Научные труды Рязанского медицинского института, 1976. -т.58. с. 95-97.

21. Бронштейн М.Э. Вирилизирующие гранулезоклеточные опухоли яичников. В кн.: Проблемы эндокринологии, 1978. т.24, №3. - с. 49-55.

22. Бурканова Г.И. Роль определения кольпоцитологической реакции в диагностике гормональноактивных опухолей яичников. В сб.: Материалы 11-й научной конференции молодых специалистов (Ленинградский ин-т усовершенствования врачей), Л., 1971. с.34-36.

23. Вайкявичус И.А. Результаты лечения гормонпродуцирующих опухолей яичников. В сб.: Материалы 3-й конференции онкологов Эстонской ССР, Литовской и Латвийской ССР. Рига, 1971. с. 127-129.

24. Валуева И.М., Смирнова О.И., Буренин И.С. Лечение экспериментальных опухолей яичника аналогом люлиберина сурфагоном. // Вестник онкологического научного центра. 1995, №3. - с. 24-27.

25. Вапник В.Н., Червоненкис А.Я. Теория распознавания образов. М.: Наука, 1974. с. 64,126,347-348.

26. Виноградов С.А., Рыбалка А.Н. Зависимость гиперпластических и бластоматозных процессов матки от опухолей и кист яичников. В сб.: Труды Крымского медицинского института, 1971. т.47. - с.57-59.

27. Вишневская Е.Е. Детская онкогинекология. Минск.: Вышейшая школа. 1997.-395 с.

28. Вольфсон Н.И. О генезе экспериментальных гранулезоклетоных опухолей яичников. // Вопросы онкологии. 1976. - т.22, - с. 68-75.

29. Гилязутдинова З.Ш. Дисгормональные феминизирующие опухоли яичников. В сб.: Материалы 5-й республиканской онкологической конференции, Казань. 1974. - с. 163-165.

30. Гилязутдинова З.Ш. Опухоли яичников у женщин в детском и подростковом возрасте. Автореферат дисс. .д-ра. мед. наук. Казань. -1994. -с. 4-67.

31. Гилязутдинова З.Ш., Капелюшник Н.Л., Малышев Л.К., Кольцова Г.Н. Клинка гормонпродуцирующих опухолей яичников. // Акушерство и гинекология. 1978. №6. - с. 47-49.

32. Гилязутдинова З.Ш., Михайлов М.К. Онкогинекология. М.: МЕД-пресс.-2000.-383 с.

33. Глазкова Т.Г. Оценка информативности в классификации и прогнозировании. Учебное пособие. // М., РЭА. 1996. - 160 с.

34. Глазкова Т.Г., Бондарев И.Г. «АСТА» компьютерная система анализа данных. Материалы VI Международной конференции «Математические методы обучения распознаванию образов - ММРО - VI». // Москва.-1994.-с. 86-87.

35. Глазунов М.Ф. Опухоли яичников (морфология, гистогенез, вопросы патогенеза). Л.: Медгиз. 1961. - 335 с.

36. Голубев В.А. Сравнительная оценка методов лечения больных эстро-генпродуцирующими опухолями яичников. В сб.: Труды Крымского мед. института. -1970. т.43, - с. 156-160.

37. Гончаров В.Г. О гранулезоклеточной опухоли (фолликуломе). // Педиатрия. 1974. №8. - с.82-83.

38. Гончарова В.К. О роли гормональных факторов в механизме развития опухолей яичника из его внутриселезеночного трансплантата. Автореферат дисс. .канд. мед. наук., Ростов-на-Дону. 1963. - 16 с.

39. Губарева А.В. О злокачественности гранулезоклеточных опухолей яичников. // Вопросы онкологии. 1972. - т. 18, №7. - с 48-50.

40. Губарева А.В., Смирнова И.А. Метастазирующая гранулезоклеточная опухоль яичника. Труды Ленинградского научного общества патологоанатомов. 1973.-т. 14,-с. 161-162.

41. Гублер Е.В. Вычислительные методы анализа и распознавания патологических процессов. М.: Медицина. 1978. - с. 80-84.

42. Гуревич М.А. Возможности срочного цитологического исследования опухолей яичников. // Труды ленинградского научного общества патологоанатомов. 1984. №25. - с. 81-84.

43. Гусева А.В. Метастазирующая гранулезоклеточная опухоль яичников. В сб.: Труды ленинградского научного общества патологоанатомов, -1974.-т.14.-с. 161-162.

44. Демидов В.И., Зыкин Б.И. Ультразвуковая диагностика в гинекологии. М.: Медицина. 1990. - с. 178-180.

45. Дильман В.М. Старение, климакс и рак. Л., Медицина. 1968.

46. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. Л., Медицина. -1983.

47. Долгих В.Т. Опухолевый рост. М: Медицинская книга, Н. Новгород: Издательство НГМА, 2001. 81 с.

48. Дурнов Л.А., Пашков Ю.В. Опухоли у детей. В кн. Справочник по онкологии. Под ред. акад. РАМН Н.Н. Трапезникова и проф. И.В. Под-дубной / Онкоцентр РАМН / Справочная библиотека врача. Издание четвертое. М.: КАППА, 1996.

49. Дурнов Л.А., Савинова В.Ф., Золотова В.И. Лечение злокачественных опухолей яичников у девочек. // Акушерство и гинекология. 1981. №9. - с.26-28.

50. Железнов В.И. Гранулезо- и тека-клеточные опухоли яичников (обзор-лекция). // Акушерство и гинекология. 1980. №6. - с. 6-11.

51. Жерновая Я.С., Исаева А.Д. Изучение ингибина в эксперименте и клинике: обзор. // Акушерство и гинекология. 1982. №10. - с. 9-11.

52. Золотова В.И. Злокачественные опухоли яичников у девочек (клиника, диагностика, лечение). Дисс. канд. мед. наук. М., 1981. 163 с.

53. Ирд Е.А. Фолликулярные кисты яичников и дисгормональные опухоли. Л.: Медицина, 1966.

54. Карпищенко А.И., Антонов В.Г., Бутенко А.Б., Белохвостов А.С., Ше-лепина Е.П. Онкомаркеры и их диагностическое значение. СПб.: ВМедА, 1999.-47 с.

55. Карпова К.В. Эстрогенпродущирующне опухоли яичников (клинико-морфологическое исследование). Дисс. .канд. мед. наук. Омск, 1969. -202 с.

56. Карселадзе А.И. Морфология неэпителиальных опухолей яичников: методические рекомендации. М., 1994. 17 с.

57. Карселадзе А.И. Ювенильная гранулезоклеточная опухоль. // Архив патологии. 1986. т.48, № 11. - с. 67-73.

58. Кожевников В.Н. Влияние эстрогенпродуцирующих опухолей яичников на состояние половых органов женщины. В сб.: Актуальные вопросы охраны здоровья женщины, матери и новорожденного. М., -1980.-с. 41-46.

59. Козачеко В.П., Адамян Р.Т. Диагностика и лечение опухолей стромы полового тяжа яичников (методические рекомендации). М. 1988. -11 с.

60. Козаченко В.П., Адамян Р.Т., Пичугина М.Н., Филатова A.M. К вопросу о злокачественных гормонально-активных опухолях яичников. // Вопросы онкологии. 1981. - т.27, №10. - с. 40-44.

61. Козленко Ф.И. Гормонопродуцирующие опухоли яичников. В сб.: Материалы 3-й городской научно-практической конференции врачей г. Кемерово. 1970. - с.175-178.

62. Коколина В.Ф. Гинекологическая эндокринология детей и подростков. М.: Информатик. 1997. - 287 с.

63. Кольцова Г.Н. Ближайшие и отдаленные результаты больных после лечения гормонально-активных опухолей яичников. В кн.: Реабилитация больных после воспалительных и эндокринных заболеваний. Л., --1984.-с. 35-41.

64. Красилев М.В. Тека-гранулезоклеточная опухоль у ребенка. В сб.: Ежегодник научных работ, т.6, Алма-ата. 1973. - с. 521-522.

65. Кулаков В.И., Адамян Л.В. Эндоскопия в гинекологии. М.: Медицина. -2000.-383 с.

66. ЛакинГ.Ф. Биометрия. М.: Высшая школа. 1980. -с.176.

67. Лившиц М.А. Клинико-морфологическая характеристика редких опухолей яичников. В сб.: Материалы итоговой конференции научно-исследовательского института онкологии. Л. 1970. - с. 115-118.

68. Лившиц М.А. Клинико-морфологическая характеристика редких опухолей яичников. Дисс. .д-ра мед. наук. Л. 1970. - 238 с.

69. Лившиц М.А. Клинические особенности и лечение дисгормональных опухолей яичников. В сб.: Современные подходы к диагностике и лечению опухолей яичников. Л. 1981. - с. 156-166.

70. Лившиц М.А. Лечение редких опухолей яичников. В сб.: Новости онкологии. Л. 1971. - с. 122-125.

71. Лившиц М.А., Цырлина Е.В. Гормоны в патогенезе и лечении злокачественных опухолей. // Вопросы онкологии. 1977. - т.23, №8 - с. 104-111.

72. Лившиц М.А., Черемных А.А. О злокачественности гранулезоклеточных опухолей яичников. // Вопросы онкологии. 1974. - т. 20, №5. -с. 32-37.

73. Лившиц М.А., Черемных А.А., Успешное лечение рецидива гранулезоклеточной опухоли яичников. // Вопросы онкологии. 1970. - т. 16, №1. - с. 110-111.

74. Липатенкова Ю.И. Возможности эхографии и доплерометрии в диагностике гранулезоклеточных опухолей яичников. // Ультразвуковая диагностика. 1999. №1 - с. 23-27.

75. Логутова Л.С. и др. Беременность и опухоли яичников. // Вестник Российской ассоциации акушеров- гинекологов. 1999. №3. - с. 8487.

76. Манухин И.Б., Тумилович Л.Г., Геворкян М.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии. М.: МИА, 2001. 247 с.

77. Мартыш Н.С., Богданова Е.А., Киселева И.А., Волков Н.И. Эхогра-фическая диагностика опухолей и опухолевидных образований яичников у девочек. // Гинекология. 2001. - т.2, №1. - с. 15-19.

78. Милку Ш.-М., Дэнилэ-Мустер А. Гинекологическая эндокринология. Бухарест, 1973.

79. Н. Лавин. Эндокринология. М.: Практика, 1999. 1128 с.

80. Нечаева И.Д. Обнаружение пораженных метастазами тазовых и пара-аортальных лимфатических узлов у больных опухолями яичников ранних стадий. //Вопросы клинической онкологии. М. 1972. - с. 9698.

81. Нечаева И.Д. Опухоли яичников. Л.: Медицина. 1966.

82. Нечаева И.Д. Опухоли яичников. Л.: Медицина. 1987. - 208 с.

83. Нечаева И.Д., Пашкявичус Р.И., Котова Д.Г., Винокуров В.Л. Значение адекватного стадирования для выбора рационального лечения. В сб.: Современные подходы к диагностике и лечению опухолей яичников. Л.-1981.-с. 39-43.

84. Новикова Е.Г., Сидорова И.С., Антошечкина М.А., Ронина Е.А. Сохранение репродуктивной функции после излечения начальных форм рака шейки матки, эндометрия и яичников. // Российский онкологический журнал. 1996. №1. - с. 33-37.

85. Океанова Н.И., Шинкевич И.К. Опухоли яичников у детей и молодых девушек. //Актуальные проблемы онкологии и медицинской радиологии. Минск. 1976, вып.6. - с. 71-73.

86. Окоев Г.Г., Нерсесян С.А., Думанян Д.Г., Аветисян И.А., Авакян А.Х. Состояние молочных желез у больных после гемикастрации. // Вестник хирургии Армении., 2000. №4. - с. 61-63.

87. Петербургская В.Ф. Сохраняющие операции при некоторых солидных и гормональных опухолях яичников. В сб. Тезисы докладов 6-го съезда акушеров-гинекологов УССР. Киев. 1976. - с. 192-193.

88. Плауде Р.К., Осман В.И., Пуриня И.Ж., Гутман Е.Х. Определение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) при опухолях яичников. // Акушерство и гинекология. 1975. №8. - с. 60-61.

89. Родкина Р.А. Клиника, диагностика и лечение гранулезо-стромальноклеточных опухолей яичников. В сб.: Новые технические решения диагностики и лечения в медицине: тезисы докладов. Куйбышев. -1979. с.283-285.

90. Рыбалка А.Н. Отдаленные результаты лечения больных тека- и грану-лезоклеточными опухолями яичников. Сборник научных работ молодых ученых. Симферополь. 1969. - с.117-118.

91. Сапожникова М.А., Тебенихин В.К. О рецидивах гранулезоклетоных опухолей яичников. // Архив патологии. 1978. — т. 40, №6. - с. 6770.

92. Селезнева Н.Д., Железнов Б.И. Доброкачественные опухоли яичников. М., «Медицина». 1982. - 288 с.

93. Селицкая С.С. Гормональноактивные опухоли яичников (клиника, диагностика, морфология и лечение). Дисс. .д-ра мед. наук, М., 1972.

94. Селицкая С.С. Омужествляющие опухоли яичников. // Акушерство и гинекология. 1970. №8. - с.20-22.

95. Серов С.Ф. Гистологическая классификация опухолей яичников. (ВОЗ. Международная гистологическая классификация опухолей №9), 1977.

96. Сметник В.П., Тумилович Л.Г. Неоперативная гинекология. Книга 1. СПб.: Сотис. 1995. - 223 с.

97. Солодовникова А.А. К вопросу о гранулезоклеточном раке яичников. Сб. тр. Архангельского медицинского института. 1964. — т.1. - с. 382-388.

98. Стручкова Н.Ю., Медведев М.В., Зыкин Б.И. Возможности доплеро-графии в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных опухолей яичников: обзор современной литературы. // Ультразвуковая диагностика. 1998. №3. - с. 5-16.

99. Сутюшев Б.Г. Гормонально-неактивная гранулезоклеточная опухоль яичников. // Казанский медицинский журнал. 1979. — т.60, №4. -с.65-66.

100. Травянко Т.Д., Сольский Я.П. Справочник по акушерско-гинекологической эндокринологии, Киев. 1989. - 215 с.

101. Урбах В.Ю. Статистический анализ в биологических и медицинских исследованиях. М.: Медицина, 1975. с. 163-165.

102. Филатова A.M. О гранулезоклеточных опухолях яичников. В сб. "Материалы научных работ по онкологии". М. 1966. - с. 187-190.

103. ЮЗ.Хайдуков С.В. Проточная цитофлуорометрия как современное средство диагностики. // Лаборатория. 1998. №10. - с. 7-9.

104. Хмельницкий O.K. Патоморфологическая диагностика гинекологических заболеваний. СПб.: Сотис, 1994. 480 с.

105. Чекалова М.А. УЗИ в онкогинекологии. В кн. Клиническое руководство по ультразвуковой диагностике. М.: ВИДАР, 1997. -с. 201-210.

106. Чибезова А.А. К вопросу о диагностике гормональноактивных опухолей яичников. В сб.: Московская общегородская онкологическая конференция (тезисы). М. 1974. - с. 73-74.

107. Шейнин П.И. Некоторые вопросы патогенеза экспериментальных гормонпродуцирующих опухолей яичников. // Вопросы онкологии. -1970.-т. 16, №11.-с. 48-55.

108. Эгарт Ф.М. Гипотиреоз. В кн. Клиническая эндокринология: Руководство / под ред. Н.Т. Старковой. М.: Медицина, 1991, - с. 135-149.

109. Юркова JI.E., Веснин А.Г., Винокуров B.JI. Лимфогенное метастази-рование злокачественных опухолей яичников (по данным лимфогра-фии). // Вопросы онкологии. 1982. — т. 28, №3. - с. 60-67.

110. Юркова Л.Е., Винокуров В.Л., Колосов А.Е. Особенности лимфоген-ного метастазирования злокачественных опухолей (по данным аутопсий). В сб.: Современные подходы к диагностике и лечению опухолей яичников, Л., 1981. с. 57-68.

111. ACOG Technical Bulletin, Classification and staging of gynecologic malignancies// Int. Gynecological Obstet. 1992. - v. 38. - p. 319-323.

112. Ahmed E. et al. Adult granulosa cell tumor of the ovary with foci of hepatic cell differentiation: a report of four cases and comparison with two cases of granulosa cell tumor with Leydig cells. // Am. J. Surg. Pathol. -1999. v. 23, №9. - p.1089-1093.

113. Ala-Fossi S.L. et al. Inhibin A, B, and pro-aC in serum peritoneal fluid in postmenopausal patients with ovarian tumors.// European Journal of Endocrinology. 2000. - v. 142. - p. 334-339.

114. Ala-Fossi S.L. et al. Prognostic significance of p53 expression in ovarian granulosa cell tumors. // Gynecol. Oncol. 1997. - v. 66, №3. - p. 475479.

115. Ali S.Z. Metastatic granulosa-cell tumor in the liver: cytopathologic findings and staining with inhibin. // Diagn. Cytopathol. 1998. - v.19, №4. -p. 293-297.

116. Arnold W., Korner J., Mathias E. Zur Pathologie der Gewachse mit morphogenetiscen Einflussen. Spatrezidiv eines Eirstockkrebses und Verjugung der Uterusschleimhaut. // Virchows Arch. 1930. - №1. - p.46-48.

117. Arora D. S. et al. Immunohistochemical expression of inhibin/activin sub-units in epithelial and granulosa cell tumors of the ovary. // Journal of pathology. 1997.-v. 181.-p. 413-418.

118. Ayala Garzia P., Garcia-Compean D. Tumor de celulas de la granulosa metastasico a higado tratado con hepatectomia parcial у quimioterapia. Reporte de un caso. // Re-v. Gastroenterol. Мех. 1992. - v. 57, №3. - p. 179-182.

119. Ayhan A. et al. Granulosa cell tumor of the ovary. A clinicopathological evaluation of 60 cases. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1994. - v. 15. - p. 320324.

120. Barlogie B. et al. Flow cytometry in clinical cancer research. // Cancer Res. 1983. - v. 43.-p. 39-97.

121. Barth J. et al. Chemistry and Physiology of Inhibin A Review. // Endok-rinologie. - 1977. - Band 70. - Heft 1. - p. 99-107.

122. Barzilay G. Atlas of ovarian tumors. Strotton, 1943.

123. Baumann D. et al. Klinische Erfahrungen mit der Behandlung von Granulosazelltumoren. Clinical experiences with treatment of granulosa cell tumors. // Zentralbl. Gynakol. 1992. - v. 114, №7. - p. 361-364.

124. Beamer W.G. et al. Multigenic and imprinting control of ovarian granulosa cell tumorigenesis in mice. // Cancer Res. -1998. v. 58, №16. - p. 36943699.

125. Benda J. A. et al. Histologic Classification of Tumors of the Ovary. // www.vh.org. Virtual Hospital: Pathology Manual: Gynecologic Oncology Group.

126. Biskind M.S., Biskind G.R. Development of tumors in the rat ovary after transplantation into the spleen. // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1944. - v. 55.-p. 176-179.

127. Bjorkholm E. et al. Granulosa-cell and theca-cell tumors. // Acta Obster. Gynecol. Scand. 1980. - v. 59. - p . 361-365.

128. Bjorkholm E., SilfVersward C. Prognostic factors in granulosa-cell tumors. // Gynecologic Oncology. 1981. - v. 11. - p. 261-274.

129. Boggess J.F. et al. Serum Inhibin and Diseas Status in Women with Ovarian Granulosa Cell Tumors. // Gynecologic Oncology. 1997. - v. 64, - p. 64-69.

130. Bognoni -V. Tumore ovarico a cellule della granulosa di tipo giovanile associato alia gravidanza. // Minerva Ginecol. 1997. - v. 49, №6, - p. 283-287.

131. Bouffet E. Et al. Juvenile Granulosa Cell Tumor of the Ovary in Infants: A Clinicopathologic Study of Three Cases and Review of the Literature. // J. of Pediatric Surgery. 1997. - v. 32, №5. - p. 762-765.

132. Breining D., Abadi M.A., Jones J.G. Outline and Atlas of Gynecologic Pathology. 1996-2000 . // www.cvtology.com.

133. Breitenecker -V.G. et al. An unusual hormoneactive ovarian tumor in a 3-year-old girl. // Zentralbl. Gynaecol. 1976. - v. 98. - p. 1450.

134. Bridgewater J.A., Rustin G.J.S. Management of Non-Epithelial Ovarian Tumors. // Oncology. 1999. - v. 57. - p. 89-98.

135. Buchanan B.C. et al. Hypothalamic-pituary responses to high concentration of gonadal steroids in a 3-month-old infant with a feminizing gonadal stromal tumor. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1979. - v. 134. - p. 648.

136. Burger H. G. et al. Characterization of inhibin immunoreactivity in postmenopausal women with ovarian tumors.// Clinical Endocrinology. 1996. -v. 44.-p. 413-418.

137. Burger H.G. et al. Ингибин и рак яичников. // Вопросы онкологии. -1999. т. 45, №4. - с. 369-373.

138. Burger H.G. et al. Inhibin and reproductive aging. // Exp. Gerontol. 2000. - v. 35, №1.-p. 33-39.

139. Caruso A. Fertilita dopo neoplasia ovarica: Tumore a cellule della granulosa tipo giovanile. Descrizone di un caso clinico. // G. ital. oncol. -1996.-v. 16, №1.-p. 36-38.

140. Chadha S. et al. Flow Cytometric DNA Ploidy Analysis of Ovarian Granulosa Cell Tumor. // Gynecologic Oncology. 1990. - v. 36. - p. 240-245.

141. Chahtane A., Dehayni M., Achour M., Chaoui A. Tumeurs endocrines de l'ovaire. A propos de 18 observations avec revue de literature. // Re-v. fr. gynecol et obstet. 1999. - v. 94,№4. - p. 266-270.

142. Chari S. Chemistry and physiology of inhibin. // Endocrinology. 1970. -v.70. - p. 99-107.

143. Chiara S. et al. Cisplatin-based chemotherapy in recurrent or high risk ovarian granulosa-cell tumor patients. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1993. -v.14, №4. - p. 314-317.

144. Chuang S.S. Granulosa cell tumor and dermoid cyst-report of one case. // Chang. Keng. I. Hsueh. Tsa. Chih. 1995. - v. 18, №2. -p.176-179.

145. Classification and staging of gynecologic malignancies (ACOG Technical Bulletin Number 155 May 1991. Replase №47, June 1977). /Ant. J. Obstet. Gynec. - 1992. - v. 38. - p. 319-323.

146. Colombo N. et al. Cisplatin, Vinblactine, and Bleomycin Combination Chemotherapy in Metastatic Granulosa Cell Tumor of the Ovary. // Obstetrics and Gynecology. 1986. - v. 67, №2. - p. 265-268.

147. Cooke I. et al. Inhibin as a maker for ovarian cancer. // British Journal of Cancer. 1995. - v. 71. - p. 1046-1050.

148. Cronje H.S. et al. Granulosa and Theca Cell Tumors in Children: A report of 17 Cases and Literature Review. // Obstetrical and Gynecological Survey. 1998. - v. 53, №4. - p. 240-247.

149. Cronje H.S. et al. Review of the granulose-theca cell tumors from Emil Novak Ovarian Tumor Registry. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1999. - v. 180, №2. part 1.-p. 323-327.

150. Dempster J. et al. Survival after ovarian granulose and theca cell tumors. // Scot. Med. 1987. - v. 32. - p. 38-39.

151. Diddle A.W. Granulosa and theca-cell ovarian tumours: prognosis. // Cancer. 1952. - v. 5, №2. - p. 215-218.

152. DiSaia P.G. et al. A temporary respons of recurrent granulosa cell tumor to Adriamycin. // Obstet. Gynecol. 1978. - v. 52. - p. 355-358.

153. Dockerty M.B., Maccarty W.C. Granulosa cell neoplasm with a discussion of possible histogenesis. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1939. - v. 38. - p. 698-702.

154. Ebel H. et al. Solitare intrakranielle Spatmetastase eines Granulosazelltumors des Ovar. Fallbericht und Literaturubersicht. II Neu-rochirurgia (Stuttg). 1993. - v. 36, №4. - p. 131-134.

155. Ein S.H. et al. Cystic and solid ovarian tumors in children. A 44-year review. II J. Pediatr. Surg. 1970. - v. 5. - p. 148.

156. Engle R.B. Roentgen treatment of granulosa cell carcinoma of the ovary. // Am. J. Roentgenol. 1958. - v. 80. - p. 793-798.

157. Evans A.T. et al. Clinicopathologic review of 118 granulosa and 82 theca cell tumors. // Obstet. Gynecol. 1980. - v. 55. - p. 231-238.

158. Evans M.P. et al. DNA Ploidy of Ovarian Granulosa Cell Tumors. // Cancer. 1995. - v. 75, № 9. - p. 2295-2298.

159. Fathalla M.F. et al. The role of the ovarian stroma in hormon production by ovarian tumors. // Journal of Obstetrics and Gynaecology of Brit. Cwlth. -1968.-v. 75.-p. 78-83.

160. Fishman A. et al. Leuprolide acetate for treating refractory or persistent ovarian granulosa cell tumor. // J. Reprod. Med. 1996. - v. 41, №6. - p. 393-396.

161. Flam F., Silfversward C., Combination of granulosa cell tumour and carcinoid in an imitation of appendix vermicularis within a mature teratoma a unique case. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. - 1994. - .56, №2. -p.139-142

162. Flemming P. et al. The site of inhibin production in ovarian neoplasms. // Histopathology. 1996. - v. 29. - p. 465-468.

163. Fox H. Sex cord-stromal tumors of the ovary. // J. Pathology. 1985. - v. 145.-p. 127-148.

164. Fox H. et al. A Clinicopathologic study of 92 Cases of Granulosa Cell Tumor of the Ovary with Special Reference of the Factors Influencing Prognosis. // Cancer. 1975. - v. 35. - p. 231-241.

165. French W.G. The clinical behavior of granulosa cell tumor of the ovary. // Amer. J. Obstet. Gynec. -951. v. 62, №1. - p. 75-83.

166. Gebhart J.B. Assessment of inhibin and p53 in granulosa cell tumors of the ovary. // Gynecol. Oncol. 2000. - v. 77, №2. - p. 232-236.

167. Gell J.S. et al. Juvenile granulosa cell tumor in a 13-year-old girl with enchondromatosis (Ollier's disease): a case report. // J. Pediatr. Adolesc. Gynecol. 1998. - v. 11, №3. -p.147-150.

168. Geralyn M. Lambert-Masserlian. Is inhibin a serum marker for marker cancer? // European Journal of Endocrinology. 2000. - v. 142. - p. 331-333.

169. Gershenson D.M. et al. Treatment of Metastatic Stromal Tumors of the Ovary With Cisplatin, Doxorubicin, and Cyclophosphamid. // Obstetrics and Gynecology. 1987. - v. 70, №5. - p. 765-769.

170. Gershenson D.M. et al. Treatment of poor-prognosis sex cord-stromal tumors of the ovary with combination of bleomycin etoposide and cisplatin. // Obstet. Gynecol. 1996. - v. 87. - p. 527-531.

171. Gherman R.B. et al. Granulosa cell tumor of the ovary associated with antecedent tamoxifen use. // Obstet. Gynecol. 1994. - v. 84 (4 Pt 2). -p.717-719.

172. Gocze P. et al. Az ovulacio-indukcios kezeles es a petefeszek rosszindulatu daganatos megbetegedese. // Or-v. Hetil. 2000. - v. 141, №2. - p. 71-75.

173. Gratacos E. et al. Inhibin A serum levels in proteinuric and nonproteinuric pregnancy-induced hypertension: evidence for placental involvement in gestational hypertension? // Hypertens. Pregnancy. 2000. - v. 19, №3. -p. 315-321.

174. Greenebaum E. et al. DNA Priority of Ovarian and Adnexal Cyst Fluid. A Useful Adjunct to Cytology. // Acta Cytologica. 1994. - v. 38. - p. 201208.

175. Griffiths K. et al. Steroid biosynthesis in vitro by granulosa-theca cell tumor tissue. // J. Endocrin. 1964. - v. 30. - p. 247-254.

176. Gustafson M.L. et al. Mullerian inhibiting substance in the diagnosis and management of intersex and gonadal abnormalities. // J. Pediatr. Surg. -1993. v. 28, №3.-p. 439-444.

177. Gyuris J. et al. Granulosasejtes ovariumtumor spinalis metastasisa 23 ev utan. // Or-v. Hetil. - 1994. - v. 135, №31.-p. 1701-1703.

178. Haba R. et al. Combined Analysis of Flow Cytometry and Morphometry of Ovarian Granulosa Cell Tumor.// Cancer. 1993. - v. 72, № 11. - p. 32593262.

179. Haga Y. et al. Evoluation of serum CA-125 values in healthy individuals and pregnant women. // Am. J. Med. Sci. 1986. - v. 252. - p. 25-29.

180. Hameed A., Coleman R.L. Fine-needle aspiration cytology of primary granulosa cell tumor of the adrenal gland: a case report. // Diagn. Cytopa-thol. 2000. - v. 22, №2. - p. 107-109.

181. Healy D. L. et al. Elevated Serium Inhibin Concentrations In Postmenopausal Women With Ovarian Tumors. // The New England Journal Of Medicine. 1993. - v. 329, № 21. - p. 1539-1542.

182. Hedly D. et al. Flow Cytometry Using Paraffin-Embedded Tissue: Five Years On. // Cytometry. 1989. - № 10. - p. 229-241.

183. Hedly D. et al. Method for Analysis of Cellular DNA Content of Paraffin-embedded Pathological Material Using Flow Cytometry. // The Journal of Histochemistry and Cytochemistry. 1983. - v. 31, № 11. - p 1333-1335.

184. Hiddemann W. et al. Convention on nomenclature for DNA cytometry. // Cytometry. -1984. v. 5. - p. 445-446.

185. Hines J.F. et al. Recurrent granulosa cell tumor of the ovary 37 years after initial diagnosis: A case report and review of the literature. // Gynecol. Oncol. 1996. - v. 60. - p. 484-488.

186. Hitchcock С. L. et al. Flow Cytometric Analysis of Granulosa Tumors. // Cancer. 1989. - v. 64, № 10. - p. 2127-2132.

187. Homesley H.D. et al. Bleomycin, Etoposide, and Cisplatin Combination Therapy of Ovarian Granulosa Cell Tumors and Other Stromal Malignancies: A Gynecologic Oncology Group Study. // Gynecologic Oncology. -1999.-v. 72.-p. 131-137.

188. Hong B.K. et al. Sonographic and clinical fingings of granulose cell tumor. // Chung-Hua-I-Hsneh-Tsa-Chich (Taipei). 1996. - v. 57, №3. - p.214-218.

189. Horny H.P. et al. Granulosa cell tumor of the ovary. Immunohistochemical evidence of low proliferative activity and virtual absence of mutation of the p53 tumor-suppressor gene. // Gynecol. Obstet. Invest. 1999. - v. 47, №2. -p.133-138.

190. Hughesdon P.E. The structure and origin of thecogranulosal tumors. // J. Obstet. Gynec. Br. Emp. 1958. - v. 65, №4. - p. 540-552.

191. Imai A. et al. Drastic elevation of serum СА-125, CA 72-4, CA 19-9 levels during menses in a patiant with probable endometriosis. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 1998. - v. 78, №1. - p. 79-84.

192. Isaacs R. et al. Progestagens for granulosa cell tumours of the ovary. // Br. J. Cancer. 1992. - v. 65. - p. 140.

193. Ishii K. et al. Ovarian Function After Radical Hysterectomy with Ovarian Presentation for Cervical Cancer. // The Journal of Reproductive Medicine. 2001. - v. 46, №4. - p. 347-352.

194. Iwahashi M. et al. Increased serium concentrations of type IV collagen and laminin associated with granulose cell tumor of the ovary. // Clin Pathol. -1997.-v. 50.-p. 77-79.

195. Jabra A.A. et al. Primary ovarian tumors in the pediatric patient: CT evaluation. // Clin. Imaging. 1993. - v. 17. - p. 199-203.

196. Jacobs A.J. et al. Combination chemotherapy of ovarian granulosa cell tumor with cis-platinum and doxorubicin. // Gynecol. Oncol. 1982. - v. 14. -p. 294-297.

197. Jacoby A.F. et al. DNA content in juvenile granulosa cell tumors of the ovary. A study of early and advanced stage disease. // Gynecol. Oncol. -1992.-v. 46.-p. 97-103.

198. Jobling T. et al. A prospective study of inhibin in granulosa cell tumors of the ovary. // Gynecol. Oncol. 1994. - v.55, №2. - p. 285-289.

199. Kase N. Steroid synthesis in abnormal ovaries. // Granulosa cell tumor. -1999. .90, №8. - p. 1262-1267.

200. Kauppila A. et al. GnRH agonist analog therapy in advanced/recurrent granulosa cell tumors: further evidence of a role of inhibin in monitoring response to treatment. // Gynecol. Endocrinol. 1992. - v.6, №4. - p. 271274.

201. Kaye S.B., Davies E. Cyclophosphamide, adriamycin, and cis-platinum for the treatment of advanced granulosa cell tumor, using serum estradiol as a tumor marker. // Gynecol. Oncol. 1986. - v. 24, №2. - p. 261-264.

202. Kemp B.L. et al. Juvenile granulosa cell tumors of the ovary: Interphase cytogenetics for chromosomes 12 and X and flow cytometric DNA ploidy study. // Int. J. Oncol. 1995. - v. 7. - p. 661-665.

203. Keri R.A. et al. Luteinizing hormone induction of ovarian tumors: oligogenic differences between mouse strains dictates tumor disposition. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2000. - v.97, №1. - p.383-387.

204. Kielbinska S. et al. Результаты лечения 54 больных с фолликулярными опухолями яичников, наблюдавшихся от 5 до 18 лет. // Радиобиология и радиомедицина. 1966. - т.7, №6. - с. 633-640.

205. Kietlinska Z. et al. The management of granulosa-cell tumors of the ovary based on long-term follow up. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1993. - v. 14 (Suppl.).-p. 118-127.

206. Klafiten E. Weiterer Beitrag zur Klinik des und microskopischen Anatomie der Granulosazelltumoren des Eierstockes. // Arch. Gynak. 1932. - v.50, №3. - p. 643-669.

207. Klemi P. et al. Prognostic of Flow Cytometric DNA Content Analysis in Granulosa Cell Tumor of the Ovary. // Cancer. 1990. - v. 65, №5. - p. 1190-1193.

208. Ко S.F. et al. Adult ovarian granulosa cell tumors: spectrum of sonographic and CT findings with pathologic correlation. // Am. J. Roentgenol. 1999. -v. 172, №5.-p. 1227-1233.

209. Koss L.G. et al. Flow cytometric measurements of DNA and other cell components in human tumors: a critical appraisal. // Hum. Pathol. 1989. -v. 20, №20.-p. 528-548.

210. Kottmeyer H.L. Radiotherapy in the treatment of ovarian carcinoma. Clin. Obstet. a. Gynec. ~ 1961. v. 4, №3. - p. 865-874.

211. La Vecchia et al. Malignant ovarian tumours in childhood in Britain, 196278. //Br. J. Cancer. 1983. - v. 48,- p. 363-374.

212. Lack E.E. et al. Granulosa Theca Cell Tumors in Premenarchal Girls: A Clinical and Pathologic Study of Ten Cases. // Cancer. 1981. - v. 48. - p. 1846-1854.

213. Laerum O.D. et al. Ubersicht zytometrie praemaligher zustaende. // Arch. Geschwulstforsch. 1987. - v. 57, №2. -p. 151-171.

214. Lage M. et al. Flow Cytometric Analysis of Nuclear DNA Content in Ovarian Tumors. // Cancer. 1992. - v. 69, №11. - p. 2668-2675.

215. Lane A.H. et al. Diagnostic Utility of Mullerian Inhibitin Substance Determination in Patients with Primary and Reccurent Granulosa Cell Tumor. // Gynecologic Oncology. 1999. - v. 73. - p. 51-55.

216. Lauszus F.F. et al. Granulosa Cell Tumor of the ovary: A Population-Based Study of 37 Women with Stage I Disease. // Gynecologic Oncology. -2001.-v. 81.-p. 456-460.

217. Lawrence W.D., Young R.H., Scully R.E. Juvenile granulosa cell tumor of the infantile testis: A report of 14 cases. // Am. J. Surg. Pathol. 1985. - v. 9.-p. 87-94.

218. Lee W. et al. Radiotherapy for the Treatment of Metastatic Granulosa Cell Tumor in the Mediastinum: A Case Report. // Gynecologic Oncology. -1999.-v. 73.-p. 455-460.

219. Li T.C. at al. Granulosa cell tumor of the ovary producing both oestrogen and progesterone. // British Journal of Obstetrics and Gynaecology. 1990. -v. 97,-p. 649-652.

220. Lindgren V. et al. Monosomy 22 in two ovarian granulosa cell tumors. // Cancer Genet. Cytogenet. 1996. - v. 89, №2. - p. 93-97.

221. Liu F.S. et al. Overexpression of p53 is not a feature of ovarian granulosa cell tumors. // Gynecol. Oncol. 1996. - v. 61, №1. - p. 50-53.

222. Lomas C.W. et al. Progesterone production by an ovarian granulosa cell carcinoma. // Obstet. Gynecol. 50 (suppl.). -p.395-405.

223. Maede Y. et al. Bilateral granulosa cell tumor in a patient with blepharo-phimosis syndrome. // Gynecol. Oncol. 1999. - v. 73, №2. - p. 335-336.

224. Malkasian G.D. et al. Observations on chemotherapy of granulosa cell carcinomas and malignant ovarian teratomas. // Obstet. Gynecol. 1974. - v. 44.-p. 885-888.

225. Malmgstrom H. et al.Granulosa Cell Tumors of the Ovary: Prognostic Factors and Outcom. // Gynecologic Oncology. 1994. - v. 52. - p. 50-55.

226. Margalini S. Dictionary of Medical Syndromes. Second Edition. J. B. Lip-pencott Company. Philadelphia. Toronto. 1981. - p. 514, 604.

227. Margolin K. A. et al. Hepatic Metastasis in Granulosa Cell Tumor of the Ovary. // Cancer. 1985. - v. 56. - p. 691-695.

228. McCluggage W.G. et al. Immunohistochemical staining of ovarian granulosa cell tumors with monoclonal antibody against inhibin. // Hum. Pathol. 1997. -v.28, №9. - p. 1034-103 8.

229. McDonouch W.B.P. Granulosa cell tumor without uterin bleeding. // Amer. J. Obstet. Gynec. 1937. - v. 33, №4. - p. 657-662.

230. McKay D.G., Herting A.T., Hickly W.F. Histogenesis of granulosa and theca cell tumors of human ovary. // J. Obstet. a. Gynec. 1953. - v. 1. -p. 125-136.

231. Meden H. et al. CA-125 in benign gynecological conditions. // Int. J. Markers. 1998. - v. 13, №4. - p. 231-234.

232. Meyer R. Beitrag zur Pathologie des Ovariums. Uber Carcinoma ovarii fol-liculoides of cylindromatosum. // Zsch. Geburtsh. U. Gynak. 1915. - v. 77.-p. 505.

233. Miller B.E. et al. Prognostic Factors in Adult Granulosa Cell Tumor of the Ovary. //Cancer.- 1997.- v. 79.- p. 1951-1995.

234. Moreton R.D., Leddy C.T. Granulosa-cell tumor of the ovary with special reference to radiosencitivity. // Amer. J. Roentgenol. 1948. - v. 59, №5. -p. 717-726.

235. Morris I., Scully R. E., Endocrine pathology of the ovary. Kimpton, London, 1958.

236. Neste M.G. et al. Hepatic metastases from granulosa cell tumor of the ovary: CT and sonographic findings. // Am. J. Roentgenol. 1996. - v. 166.-p. 1122-1124.

237. Nistal M. et al. Juvenile granulosa cell tumor of the testis. // Arch. Pathol. Lab. Med.-1988.-v. 112.-p. 1129-1132.

238. Nogales F.F. et al. Granulosa cell tumor of the ovary with diffuse true hepatic differentiation simulating stromal luteinization. // Am. J. Surg. Pathol. 1993, - v.17, №1. - p. 85-90.

239. Norman A. Flow cytometry. // Med. Phys. -1980. -v. 7, №6. -p. 609-615.

240. Norris H. J. et al. Prognosis of Granulosa-Theca Tumors of the Ovary. //. Cancer. 1968. - v. 21. - p. 340-382.

241. Norris H.J. and Taylor H.B. Prognosis of granulosa-theca tumors of the ovary. // Cancer. 1968. - v. 21. - p. 255-263.

242. Norris H.J. and Taylor H.B. Virilisation associated with cystic granulosa tumors. // Obstet. Gynecol. 1969. - v. 34. - p. 629-635.

243. Novak E., Novae Ed. Gynecologic and obstetric pathology. Philla. Saunders, 1958.

244. Ohel G. et al. Granulosa Cell Tumors in Israel: A Study of 172 Cases. // Gynecologic Oncology. 1983. - v. 15. - p. 278-286.

245. Pancratz E. et al. Granulosa cell tumors. A clinical review of 61 cases. // Obstet. Gynecol. 1978. - v. 52. - p. 629-635

246. Pautier P. et al. Interet de l'inhibine comme marqueur tumoral dans les tumeurs de la granulosa. Mise au point a propos de six cas supplementaires traites a l'institut Gustave-Roussy. // Bull. Cancer. 1995. - v. 82, №7. - p. 557-560.

247. Pectasides D. et al. Cisplatin-containing regimen in advanced or recurrent granulosa cell tumours of the ovary. // Ann. Oncol. 1992. - v. 3, №4. - p. 316-318.

248. Pfleiderer A. et al. Therapy of ovarian malignant germ cell tumors and granulosa tumors. // Int. J. Gynecol. Pathol. 1993. - v. 12, №2. - p. 162165.

249. Plantaz D. et al. Tumeurs de la granulosa de l'ovaire chez l'enfant et l'ado-lescente. Etude multicentrique retrospective de 40 patientes agees de 7 mois a 22 ans. // Arch. Fr. Pediatr. 1992. - v. 49, №9. - p. 793-798.

250. Podczaski E. et al. Use of CA-125 to monitor patients with ovarian epitelial carcinomas. // Gynecologic Oncology. 1989. - v. 33. - p. 193-197.

251. Porestsky L. et al. Characteristic of in vitro steroidogenesis in a woman with hyperandrogenism, a granulosa cell tumor and polycystic ovary disease a case report. // Journal of Reproductive Medicine. 1988. - v.33, №4.-p. 377-381.

252. Pounder DJ. et al. Bilateral juvenile granulosa cell tumor associated with skeletal enchondromas. // Aust. N.Z. J. Obstet. Gynaecol. 1985. - v. 25. -p. 123-126.

253. Powell J.L. and Otis C.N. Menegement of advanced juvenile granulosa cell tumor of the ovary. // Gynecol. Oncol. 1997.- v. 64. - p. 282-284.

254. Powell J.L. et al. Menegement of advanced juvenile granulosa cell tumor of the ovary. // Gynecol. Oncol. 1993. - v. 48. - p. 119-123.

255. Powell J.L. et al. Menegement of advanced juvenile granulosa cell tumor of the ovary. // Gynecol. Oncol. 1993. - v. 48. - p. 119-123.

256. Powell J.L. et al. Menegement of Recurrent Juvenile Granulosa Cell Tumor of the Ovary. // Gynecologic Oncology. 2001. - v. 81. - p.l 13-116.

257. Pysher T.J., Hitch D.C., Krous H.F. Bilateral juvenile granulosa cell tumor in a 4-month ody dysmorphic infant. A clinical, histologic, and ultrastruc-tural study. // Am. J. Surg. Pathol. -1981. v. 5. - p. 789.

258. Raju U. et al. Congenital testicular juvenile granulosa cell tumor in a neonate with X/XY mosaicism. // Am. J. Surg. Pathol. 1986. - v. 10. - p. 577-583.

259. Renier M.A. et al. Dimeric inhibin serum values as markers of ovarian activity in pill-free intervals. // Contraception. 1998. - v.57, №1. - p. 4548.

260. Rey R.A. et al. Antimullerian hormone as a serum marker of granulosa cell tumorsof the ovary: comparative study with serum alpha-inhibin and estradiol. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1996. - v. 174, №3. - p. 958-965.

261. Robertson D.M. et al. Inhibin forms in serum from postmenopausal women with ovarian cancers. // Clinical Endocrinology. 1999. - v. 50. - p. 381386.

262. Robinson. J.B. et al. Extraovarian Granulosa Cell Tumor. // Gynecologic Oncology. 1999. - v. 74. - p. 123-127.

263. Rodrigues E. et al. Cytogenetic Analysis of a Juvenile Granulosa Cell Tumor. // Cancer Genet. Cytogenet. 1992. - v. 61. - p. 207-209.

264. Rodriguez E. et al. Cytogenetic analysis of a juvenile granulosa cell tumor. // Cancer Genet. Cytogenet. 1992. - v. 61, №2. - p. 207-209.

265. Rodriguez Garcia J.I., Gonzalez Gonzalez J.J. Hepatic metastases of granulosa cells tumour of the ovary. // HPB Surg. 1996. - v. 10, №1. - p. 5557.

266. Roth L.M., Nicholas T.R., Ehrlich C.E. Juvenile granulosa cell tumor. A clinicopathologic study of three cases with ultrastructural observation. // Cancer. 1979. - v. 44. - p.2194.

267. Roush G.R. et al. Granulosa cell tumor of ovary: a clinicopathologic and flow cytometric DNA analysis. // Gynecol. Oncol. 1995. - v. 56, №3. - p. 430-434.

268. Rudigoz R.C. et al. Les tumeurs de la granulosa ovarienne. // Lyon Chir. -1992. v. 88, №1.-p. 32-35.

269. Sakamoto S. et al. Increased serum level of inhibin causes amenorrhea in a granulosa cell tumor patient. // Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1998. - v. 77, №2.-p. 243-244.

270. Salerno L.J. Feminizing mesenchymomas of the ovary. // Amer. J. Obstet. Gynec. 1962. - v. 84, №6. - p. 731-738.

271. Santoro N. et al. Decreased inhibin tone and increased activin A secretion characterize reproductive aging in women. // Fertil. Steril. 1999. - у.71. №4.-p. 658-662.

272. Savage P. et al. Granulosa Cell Tumours of the Ovary: Demographics, Survival and the Management of Advansed Disease. // Clinical Oncology, -1998.-v. 10.-p. 242-245.

273. Schofield D.E., Fletcher J.A. Trisomy 12 in pediatric granulosa-stromal cell tumors. Demonstration by a modified method of fluorescence in situ hybridization on paraffin-embedded material. // Am. J. Pathol. 1992. - v. 141, №6. -p. 1265-1269.

274. Schwartz P.E., Smith J.P. Treatment of о varian stromal tumors. // Amer. J. Obstet. Gynec. 1976. - v. 125. - p. 402-411.

275. Scully R. E. et al. Tumors of the Ovary, Maldeveloped Gonads, Fallopian Tube and Broad Ligament. Atlas of Tumor Pathology. Bethesda, Maryland, 1998.

276. Scully R. E. Ovarian Tumors. // American Journal of Pathology. 1977. -v. 87, №3.-p. 686-720.

277. Scully R.E. In: Pathology of the Female Genital Tract. Ed. A. Blaustein. New York, 1977.-p. 505-526.

278. Semenjuk W.O. et al. The value of several prognostic factors in ovarian granulosa cell tumors.: Тез. докл. 2-го съезда онкологов стран СНГ, Киев, 23-26 мая 2000. // Экспериментальная онкология. 2000. т. 22, Suppl. - с. 273.

279. Serment Н., Piana L. Tumeurs endocrines sexuelles de l'ovaire. Paris. // Expans. scient. franc., 1964.

280. Serov S.F., Scully R.E., Sobin L.N. International Histological Classification of Tumours, №9. Histological Typing of Ovarian Tumours. Geneva, World Health Organization, 1973.

281. Seshadri D. et al. Skeletal Metastases from a Granulose Cell Tumor of the ovary: Report of the Case Diagnosed by fine Needle Aspiration Cytology. // Diagnostic Cytopatology. 1986. - v. 19, № 53. - p. 375-377.

282. Sharony R. et al. Granulosa cell tumors of the ovary: Do they have any unique Sonographic and color Doppler flow features ? // Cynecol. Cancer -2001. -№ 11.-p. 229-233.

283. Shashi V. et al. Interphase fluorescence in situ hybridization for trisomy 12 on archival ovarian sex cord-stromal tumors. // Gynecol. Oncol. 1994. -v. 55.-p. 349-354.

284. Shen Y. et al. Absence of the previously reported G protein oncogene (gip2) in ovarian granulosa cell tumors. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1996. v. 81, №11. -p. 4159-4161.

285. Shimizu K. et al. Cytologic Features of Ovarian Granulosa Cell Tumor Metastatic to the lung. // Acta Cytologica. 1999. - № 43. - p 1137-1141.

286. Shuangshoti S. at al. Atypical granular cell tumor of the neurohypophysis: a case report with review of the literature. // J. Med. Assoc. Thai. 1998. -v. 81, №8.-p. 641-646.

287. Silverman L.A., Gitelman S.E. Immunoreactive inhibin, mullerian inhibitory substance, and activin as biochemical markers for juvenile granulosa cell tumors. // J. Pediatr. 1996. - v. 129, №6. - p. 918-921.

288. Simmons P.L., Sciarry J.J. Treatment of late recurrent granulosa cell tumors of the ovary. // Surg. Gynec. Obstet. 1967. - v. 124, №1. - p. 65-70.

289. Sjostedt S., Wahlen T. Prognosis of granulosa cell tumors. // Acta Obstet. Gynec. Scand. 1961. - v. 40, suppl. №6. - p.1-26.

290. Skinner M. A. et al. Ovarian Neoplasms in Children. // Arch. Surg. 1993. -v.128.-p. 849-854.

291. Soules M.R. et al. Inhibin and reproductive aging in women. // Maturitas. 1998. - v. 30, №2. -p. 193-204.

292. Steiner M.W., Hadawi S. Isosexual precocity due to a granulosa cell tumor of the ovary. // Q. Bull. Northw. Uni-v. Med. Sch. 1962. - v. 36. - p. 14.

293. Stenwig J.T. et al. Granulosa cell tumor of the ovary. A clinicopathological study of 118 cases whith long-term follow-up. // Gynecol. Oncol. 1979. -v. 7.-p. 136-152.

294. Steven G. et al. Granulosa Cell Tumor of the Ovary. // Arch. Pathol. Lab. Med.-1990.-v. 114.-p. 496-501.

295. Sugiyama M. et al. In vivo and vitro steroid bio-synthesis by ovarian juvenile granulosa cell tumor of a girl with Olier's disease. // Acta Gynaecol Obstet. Jpn. 1983. - v.35. -p.2185.

296. Suh K-S. et al. Granulosa Cell Tumor of the Ovary. Histopathologic and Flow Cytometric Analysis With Clinical Correlation. // Arch. Pathol. Lab. Med.-1990.-v. 114.-p. 496-501.

297. Swanson S.A. et al. DNA content of juvenile granulosa cell tumors determined by flow cytometry. // Int. J. Gynecol. Pathol. 1990. - v. 9. - p. 101-109.

298. Takeuchi H. et al. Juvenile granulosa cell tumor with rapid distant metastases. //Acta Pathol. Jpn. 1983. - v. 33. -p.537-539.

299. Tanaka Y. et al. Ovarian Juvenile Granulosa Cell Tumor Associated with Maffucci's Syndrome. // Am. J. Clin. Pathol. 1992. - v. 97. - p. 523-527.

300. Tanaka Y. et al. Testicular juvenile granulosa cell tumor in an infant with X/XY mosaicism clinically diagnosed as true hermaphroditism. // Am. J. Surg. Pathol. 1994. - v. 18, №3.-p. 316-322.

301. Tanyi J. et al. Trisomy 12 in juvenile granulosa cell tumor of the ovary during pregnancy. A report of two cases. // J. Reprod. Med. 1999. - v. 44. № 9.-p. 826-832.

302. Thirumala S.D. et al. Skeletal metastases from a granulosa-cell tumor of the ovary: report of a case diagnosed by fine-needle aspiration cytology. // Diagn. Cytopathol. 1998. - v. 19, №5. - p. 375-377.

303. Tresukosol D. et al. Recurrent ovarian granulosa cell tumor: a case report of a dramatic response to Taxol. // Int. J. Gynecol. Cancer. 1995. - v. 5 -p. 156-159.

304. Tweedie F.J. Precocious pseudopuberty of ovarian origin with report of two cases. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1958. - v. 75. - p. 946.

305. Unkila-Kallio L. et al. Nationwide data on falling incidence of ovarian granulosa cell tumours concomitant with increasing use of ovulation inducers. // Hum. Reprod. 1998. - v. 13, №10. - p. 2828-2830.

306. Van den Berghe I. et al. Monosomy 22 and trisomy 14 may be early events in the tumorigenesis of adult granulosa cell tumor. // Cancer Genet. Cyto-genet. 1999. - v. 112, №1. -p. 46-48.

307. Vassal G. et al. Juvenile granulosa cell tumors of the ovary in children: a clinical study of 15 cases. // J. Clin. Oncol. 1988. - v. 6. - p. 990-1005.

308. Vaz R.M., Turner C. Olier disease (enchonromatosis) associated with ovarian juvenile granulosa cell tumor and precocious pseudopuberty. // J. Pedi-atr. 1986. - v. 108. - p. 945-947.

309. Velasco-oses A. et al. Olier's disease associated with ovarian juvenile granulosa cell tumor. // Cancer. 1988. - v. 62. - p. 222-225.

310. Vindelov L.L. Microfluorometric analisis of nuclear DNA in cells from tumors and cell suspensions. // Cell Pathology. 1977. - v. 24. - p. 227242.

311. Wabersich J. et al. The value of the prognostic factors in ovarian granulosa cell tumors. // Eur. J. Gynaecol. Oncol. 1998. - v. 19, №1. - p. 69-72.

312. Watermann D. et al. Granulosazelltumor: Implantationsmetastase in der Bauchdecke. // Zentralbl. Gynakol. 1998. - v. 120. - p. 195-197.

313. Welt C.K. et al. Female reproductive aging is marked by decreased secretion of dimeric inhibin. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1999. - v.84. №1. -p. 105-111.

314. Wenstrom K.D. et al. Elevated second-trimester dimeric inhibin A levels identify Down syndrome pregnancies. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. -v. 177, №5.-p. 992-999.

315. Werdt F. Granulosazelltumoren des Ovariums. // Beitr. Pathol. Anat., -1914.-v. 59,60.-p. 453,578.

316. Wessalowski R. et al. Successful liver treatment of a juvenile granulosa cell tumor in a 4 year old child by regional deep hyperthermia, systemic chemotherapy, and irradiation. // Gynecol. Oncol. 1995. - v. 47. - p. 417-422.

317. Willemsen W. et al. Ovarian stimulation and granulosa-cell tumor. // The Lancet. 1993. - v. 341, № 17. - p. 986-988.

318. Wolf J.K. et al. Radiation Treatment of Advanced or Recurrent Granulosa Cell Tumor of the Ovary. // Gynecologic Oncology. 1999. - v. 73. - p. 35-41.

319. Yamashita K. Production of inhibin A and inhibin В in human ovarian sex cord stromal tumors. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1997. - v. 177, №6. - p. 1450-1457.

320. Young R.H. and Scully R.E. Ovarian sex cord-stromal tumors: recent advances and current status. // Clin. J. Obstet. Gynaecol. 1984, - v. 11. - p. 93-134.

321. Young R.H. et al. Granulosa Cell, Sertoli-Leydig Cell, and Unclassified Sex Cord-Stromal Tumors Associated with Pregnancy: A Clinicopa-thological Analisis of Thirty-Six Cases. // Gynecologic Oncology. 1984. -v. 18.-p. 181-205.

322. Young R.H., Dickersin G.R., Scully R.E. Juvenile granulosa cell tumor of the ovary. A clinicopathological analisis of 125 cases. // Am. J. Surg, pathol. 1984. - v.8. - p. 575-596.

323. Zambetti M. et al. Cisplatin/ vinblastine/ bleomycin combination chemotherapy in advanced or recurrent granulosa cell tumors of the ovary. // Gynecol. Oncol. 1990. - v. 36.-p. 317-320.