Оптимизация тактики лечения больных с гранулёзо-клеточными опухолями яичников с помощью выявления факторов риска рецивидирования тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.01, кандидат медицинских наук Носов, Владимир Борисович

• Носов, Владимир Борисович
• кандидат медицинских наук
• 2009

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Носов, Владимир Борисович

Введение.

Глава 1. Современные взгляды на этиологию, патогенез, диагностику и лечение гранулёзо-клеточных опухолей яичников (обзор литературы)

1.1. Вопросы классификации гранулёзо-клеточных опухолей яичников.

1.2. Патологоаиатомические особенности гранулёзо-клеточных опухолей яичников.

1.3. Патофизиологические особенности гранулёзо-клеточных опухолей яичников.

1.4. Клиническое течение гранулёзо-клеточных опухолей яичников.

1.5. Диагностика гранулёзо-клеточных опухолей яичников.

1.6. Лечение гранулёзо-клеточных опухолей яичников

1.6.1. Хирургическое лечение.

1.6.2. Адыовантное лечение.

1.7. Ювенильные гранулёзо-клеточные опухоли яичников

1.8. Прогноз.

1.9. Факторы риска рецидивирования гранулёзо-клеточных опухолей яичников.

Глава 2. Материалы и методы исследования

2.1. Характеристика объекта исследования.

2.2. Методы исследования.

2.3. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава 3. Клиническая характеристика больных с гранулёзо-клеточными опухолями яичников

3.1. Общая характеристика когорты больных, включённых в исследование.

3.2. Сравнительная характеристика отдельных параметров в группе с рецидивным течением заболевания РТЗ и в группе с безрецидивным течением (однофакторный анализ).

Глава 4. Результаты собственных исследований и обсуждение

4.1. Методика интерпретации результатов исследования.

4.2. Общая характеристика группы больных с грану лёзоклеточными опухолями яичников и однофакторный анализ факторов риска.

4.3. Многофакторный анализ (логистическая регрессия) факторов риска рецидивирования гранулёзо-клеточных опухолей яичников.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Оптимизация тактики лечения больных с гранулёзо-клеточными опухолями яичников с помощью выявления факторов риска рецивидирования»

Гранулёзо-клеточные опухоли яичников (ГКОЯ) встречаются относительно редко и составляют не более 2-5% среди всех злокачественных опухолей яичников. Основной контингент больных -это пациентки в менопаузе, но достаточно часто заболевают и женщины репродуктивного возраста, а также девочки допубертатного возраста и подростки (ювенильная форма). Несмотря на то, что большинство опухолей ограничено одним яичником, тщательное стадирование (биопсия или удаление регионарных лимфатических узлов, удаление сальника и биопсии брюшины малого таза и других отделов брюшной полости) должно проводиться во всех случаях (Pectasides D., 2008). На ранних стадиях процесса традиционно показано только оперативное лечение, однако опухоли на стадиях II и выше нередко рецидивируют спустя 5-15 лет после операции (в 15-35% в зависимости от стадии) и хирургическое удаление этих опухолей часто дополняется адьювантной,химиотерапией (Тюляндин С.А., 2006), хотя данные за повышение безрецидивной, и общей выживаемости у этой группы больных противоречивы. (Кержковская Н.С., Любимова Н.В., Жорданиа К.И. 2003; Кириллов А.И., 1974). Кроме того, определённая категория больных с гранулёзо-клеточными опухолями первой стадии (после полного стадирования) характеризуется-рецидивным течением, несмотря на видимое отсутствие неблагоприятных факторов (Тюляндин С.А., Кержковская Н.С., Стрельцова О.Щ'2009). .

Препараты, используемые для» химиотерапии гранулёзо-клеточных, опухолей яичников (Козаченко В.П., 1982), высокотоксичны (блеомицин,. этопозид, цисплатин) и часто вызывают необратимое поражение овуляторной- и гормон-продуцирующей. функций яичников, приводящее к необратимой преждевременной менопаузе непосредственно в процессе лечения или спустя несколько лет. С учётом того, что среди больных с ГКОЯ часто оказываются женщины, заинтересованные в сохранении фертильности и гормональной функции, выбор больных, которым абсолютно показано проведение химиотерапии, чрезвычайно серьёзен. Сохранение репродуктивной функции путём проведения органо-сохраняющих операций заслуживает отдельного внимания, так как на настоящем этапе безопасность таких операций оценена недостаточно (Новикова Е.Г., 2005).

Таким образом, определение прогноза течения ГКОЯ на ранних стадиях является непростой, но очень важной задачей, потому что выявляет пациенток группы повышенного риска, которым показаны как цитотоксическая адьювантная химиотерапия после хирургического лечения, так и более длительное послеоперационное наблюдение. Определение факторов риска рецидивирования в этой группе больных было предпринято несколькими исследователями, но из-за редкости опухоли статистическая достоверность результатов часто попадает под сомнение. В настоящее время в современной мировой медицинской литературе имеется лишь небольшое количество наблюдений, касающихся некоторых прогностических факторов- (возраст, размер опухоли, митотический индекс, гистологический вариант), однако и они часто оказываются ненадёжными и не выявляют пациенток группы повышенного риска, которым показана адьювантная химиотерапия (Chan J.K., 2005). Данные по поводу использования молекулярных маркёров для определения прогноза ГКОЯ тоже пока неубедительны. Различные иммуногистохимические маркёры также использовались с переменным успехOM'(Schumer S.T., 2003).

На настоящем этапе необходимо выявление как отдельных факторов риска рецидивирования ГКОЯ, так и различных сочетаний этих факторов, что позволило бы на основании анализа клинических данных и результатов патоморфологического исследования операционного материала ограничиться только наблюдением за пациентками или обосновать целесообразность проведения химиотерапии с целью профилактики рецидива, несмотря на утрату функции яичников.

Цель исследования

Повышение эффективности лечения больных с гранулёзоклеточными опухолями яичников и сохранение репродуктивного потенциала у молодых больных путем выявления факторов риска рецидивирования и использования их при определении лечебной тактики.

Задачи исследования 1. Выявить факторы риска рецидивирования ГКОЯ, включая клинические, морфологические и иммуногистохимические показатели;

2 Оценить значимость ранее предложенных предвестников. рецидивирования в группе больных с ГКОЯ (стадия заболевания, количество беременностей и родов в анамнезе, предоперационные значения СА125 и ингибина А в сыворотке крови, размер опухоли, митотический индекс и др.);

3. Сравнить показатели выживаемости больных репродуктивного возраста с ГКОЯ после радикальных и после органосохраняющих операций;

4; Определить значимость хирургического стадирования в сравнении с клиническим стадированием и оценить его прогностическую ценность у больных с ГКОЯ; 5. Определить, эффективность: химиотерапии, на основании, данных безрецидивиой и общей выживаемости больных в сравнении:, с . , пациентками, находившимися после операции под наблюдением без адьювантного лечения;

6. Установить в многофакторном анализе сочетание неблагоприятных факторов, связанных со статистически достоверным повышеннием частоты рецидивирования ГКОЯ;

7. Выработать показания к органосохраняющим операциям у больных с ранними стадиями ГКОЯ.

Научная новизна:

Настоящее исследование является одним из наиболее крупных в мире по численности пациенток с ГКОЯ и количеству изученных клинических, морфологических и иммуногистохимических характеристик опухолевого процесса, что впервые для данной нозологической формы позволило обосновать выводы с использованием современных методов математической обработки, включая однофакторный и многофакторный анализ, и установить статистическую достоверность результатов. Впервые для ГКОЯ многофакторный анализ факторов риска рецидивирования проводился посредством логистической регрессии и была создана модель субпопуляции больных с максимальным риском рецидивирования.

Впервые в рамках одного исследования изучены и проанализированы особенности патогенеза ГКОЯ на клиническом, гистологическом и биохимическом уровне и определена прогностическая значимость не только отдельных показателей, но и их возможных комбинаций.

Благодаря включению в исследование 110 пациенток с ГКОЯ удалось существенно дополнить и впервые систематизировать ранее известные, но, разрозненные характеристики клинического течения ГКОЯ. Получены и проанализированы принципиально новые результаты, указывающие на прогностическую ролк повышенной экспрессии ингибина и К167, а также лютеинизации стромы.

Результаты исследования позволят подвести итоги многолетней научной дискуссии о значимости сывороточных онкомаркеров СА125 и ингибина А в диагностике, определении прогноза и мониторинге пациенток с ГКОЯ. Доказана относительно низкая прогностическая значимость предоперационного повышения СА125 и ингибина для определения женщин группы риска, в тоже время при послеоперационном наблюдении больных повышение уровня ингибина выше исходного указывает на наступление рецидива, клиническая или лучевая диагностика которого становится возможной лишь через 6-9 месяцев.

Установлены новые гистологические и иммуногистохимические предикторы рецидивирования ГКОЯ, включая лютеинизацию стромы опухоли, повышенную экспрессию К167 и рецептора эпидермального фактора роста (БОШ.) в ткани опухоли. Результаты исследования убедительно опровергают высказанные ранее предположения о значимости количества беременностей и родов в анамнезе, размеров опухоли, результатов^ цитологического1 исследования тазовых смывов, митотического индекса первичных опухолей, в прогнозировании рецидивирующего течения ГКОЯ.

Научную новизну исследования составляют данные о безопасности проведения консервативного органосохраняющего лечения у определенной категории больных с ГКОЯ, а также обоснование дифференцированного подхода к использованию адьювантной полихимиотерапии, что позволяет сохранить репродуктивный потенциал у молодых пациенток, не снижая онкологическую эффективность лечения.

Практическая значимость

На основании результатов исследования сформулированы показания к проведению органосохраняющих операций при ГКОЯ и обоснована необходимость выполнения хирургического стадирования. Ранее существовавшие показания к консервативным операциям при ГКОЯ у молодых пациенток существенно расширены, что отвечает потребностям современной онкогинекологии.

Предложены новые подходы к интерпретации результатов определения онкомаркеров СА125 и ингибина при предоперационном обследовании и мониторинге пациенток с ГКОЯ.

Разработан алгоритм оценки степени риска рецидивирования ГКОЯ, что позволяет на практике осуществлять отбор больных, которым с целью увеличения безрецидивной и общей выживаемости показано проведение адьювантной полихимиотерапии. Характеристики опухоли, предлагаемые в качестве прогностических факторов, включают лютеинизацию стромы, экспрессию ингибина и Ю67 и могут быть определены практически в любой онкологической клинике без специального переоборудования и дополнительного обучения персонала.

Результаты исследования позволяют назначать химиотерапию больным с ГКОЯ селективно, сохраняя репродуктивный потенциал большинства женщин репродуктивного возраста и повышая их безрецидивную и общую выживаемость.

В настоящей работе определены и рекомендуются к практическому использованию, принципы мониторинга больных с ГКОЯ после окончания- противоопухолевого лечения, включающие существенное увеличение сроков наблюдения до 5-10 лет, оценку динамики уровня ингибина В в сыворотке крови.

Основные положения, выносимые на.защиту

1. При ГКОЯ имеется'ряд прогностических факторов рецидивирования^ которые определяют показания к назначению адьювантного послеоперационного лечения. Основными предикторами рецидивирования ГКОЯ являются репродуктивный возраст, стадия Ю и выше, повышенная тканевая экспрессия ингибина и Ю67.

2. Основным методом лечения больных с ГКОЯ является хирургический. Объём операции определяется стадией, возрастом больной и её заинтересованностью в сохранении репродуктивной функции. Органосохраняющие операции на ранних стадиях заболевания не увеличивают риск рецидивирования ГКОЯ.

3. Применение послеоперационной цитотоксической химиотерапии у пациенток с неблагоприятными прогностическимим факторами сокращает частоту рецидивов ГКОЯ, а у больных с рецидивами -увеличивает продолжительность безрецидивного периода.

Личный вклад

Автором был проведен анализ данных 110 больных по материалам историй болезни, патоморфологических заключений, специальных иммуногистохимических исследований первичных и рецидивных опухолей. Автор являлся лечащим врачом и хирургом десяти больных в данном исследовании и наблюдал их после операции проспективно. Вклад автора также заключается в выборе методов исследования, планировании и проведении различных исследований, выполнении расчетов и статистического анализа полученных клинико-инструментальных данных, обсуждение результатов, а также в осуществлении лечебного процесса и реабилитации ряда пациентов в данном исследовании: Автор представил результаты исследований на двух национальных конференциях по онкогинекологии в США, а также на международной конференции по-репродуктивной'хирургии (Москва, 8-11 июня 2009 г.) в виде устных докладов. Оформление диссертации и автореферата выполнены автором самостоятельно. Автором'написано и опубликовано 9 печатных работ.

Апробация работы

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры репродуктивной медицины и хирургии ФПДО и кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета МГМСУ 2 июля 2009 года. Основные положения работы доложены на:

- Ежегодной национальной конференции американского общества клинических онкологов (ASCO), 2004 (США);

- Онкогинекологической конференции восточного общества (WAGO 2008) (США) июнь 2008г.;

- Международной конференции по репродуктивной хирургии (Москва, 8-11 июня 2009 г.).

Внедрение результатов исследования

Результаты исследования внедрены и используются в программе постдипломного обучения врачей различных специальностей на кафедре репродуктивной медицины и хирургии ФПДО МГМСУ.

Публикации:

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 5 научный статей в отечественных и зарубежных специализированных медицинских журналах, в том числе публикация в издании, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации:

Диссертация состоит из введения, 5 глав, включая заключение, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит 9 таблиц, 27 диаграмм и 3 рисунка. Список литературы включает в себя 153 источника, из них 40 на русском и 113 на английском»языках.

Заключение диссертации по теме «Акушерство и гинекология», Носов, Владимир Борисович

ВЫВОДЫ

Основными неблагоприятными клиническими факторами риска рецидивирования являются возраст больных <48 лет, репродуктивный возраст (52,7% в группе с рецидивным течением ГКОЯ, 29,9% в группе с безрецидивным течением), а также стадия заболевания II и выше (90% больных с I стадией в группе безрецидивного течения, 68% - в группе рецидивирования, р<0,05).

Новыми патоморфологическими и иммуногистохимическими предикторами рецидивирования ГКОЯ являются лютеинизация стромы опухоли, повышенная (++ и выше) тканевая иммуногистихимическая экспрессия ингибина, KÍ67 и рецептора эпидермального фактора роста (EGFR). На основании большого объёма клинического материала установлена низкая информативность таких предикторов, как митотический индекс и размер опухоли, которые ранее считались достоверными.

Проведение органосохраняющих операций (с хирургическим стадированием) при ГКОЯ у женщин репродуктивного возраста с ранними стадиями заболевания не связано с повышением частоты рецидивирования: консервативная операция была выполнена 7 больным (15,8%) в группе пациенток с рецидивирующим течением ГКОЯ и 9 больным (12,5%) в группе с безрецидивным течением - статистически достоверное различие отсутствует.

Хирургическое стадирование всех больных с ГКОЯ, включающее удаление или биопсию регионарных лимфатических узлов, позволяет дополнительно выявить 12,5% пациенток, которые, несмотря на клинически первую стадию заболевания, должны быть вкючены в группу повышенного риска рецидивирования и получить адьювантное лечение.

Адьювантная ПХТ имеет важное значение в профилактике рецидивов ГКОЯ: в группе пациенток с безрецидивным течением ГКОЯ достоверно больше больных (40%) получали послеоперационную химиотерапию в сравнении с группой с рецидивирующим течением (24%, р<0.05). Продолжительность безрецидивного периода после адьювантной ПХТ была в 1,4 раза больше ((67,2±3.1 месяца в сравнении с 54±1,8 месяцами), р<0,03).

В многофакторном анализе выявлено более информативное сочетание неблагоприятных предикторов, которое значительно (в 2,8 раза по сравнению с отдельными факторами) увеличивает риск рецидивирования: возраст меньше 48 лет, стадия заболевания 1В и выше, повышение экспрессии ингибина и К167 при иммуногистохимическом исследовании тканей опухоли.

Показаниями к органосохраняющим операциям у женщин репродуктивного возраста с ГКОЯ являются отсутствие экстраовариального распространения заболевания (I стадия), отсутствие или незначительная выраженность лютеинизации стромы, отсутствие повышенной экспрессии ингибина и К167 в ткани опухоли.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Гранулёзо-клеточные опухоли яичников являются злокачественными новообразованиями и требуют обязательного хирургического стадирования, включающего в себя проведение тазовых смывов для цитологического анализа, оментектомии и удаления или биопсии регионарных лимфатических узлов.

Все опухоли яичников, в том числе и ГКОЯ, должны подвергаться срочному гистологическому исследованию. При выявлении ГКОЯ и, если лимфаденэктомия не может быть проведена, тазовые смывы и оментектомия должны проводиться во всех случаях для точного определения стадии и показаний к адьювантному лечению.

Молодым женщинам, желающим сохранить детородную или гормон-продуцирующую функцию яичников, показана органосохраняющая операция - удаление поражённого яичника при первой стадии заболевания с обязательным хирургическим стадированием. Данный вид хирургического лечения не увеличивает частоту рецидивов ГКОЯ.

Наши данные позволяют в дополнение к стандартному гистологическому исследованию рекомендовать определение иммуногистохимической экспрессии ингибина, эпидермального фактора роста (ЕОРЫ) и Кл67, а также степени лютеинизации стромы для оценки прогноза дальнейшего течения ГКОЯ.

Особенно важно анализировать все неблагоприятные предикторы рецидивирования у молодых женщин, которым ранее была проведена консервативная органосохраняющая операция, так как женщины репродуктивного возраста относятся к группе повышенного риска.

6. Назначение химиотерапии больным с первой стадией ГКОЯ должно быть селективным и должно базироваться на комбинации неблагоприятных факторов риска рецидивирования, выявленных в исследовании. Консервативное послеоперационное наблюдение приемлемо у больных постменопаузального возраста с 1А стадией заболевания при низкой опухолевой экспрессии ингибина, Ю67 и незначительной лютеинизации стромы опухоли.

7. Период регулярного наблюдения за больными ГКОЯ должен быть более длительным, чем пять лет, поскольку значительный процент рецидивов впервые диагностируется через 6 лет и более после операции. Мы рекомендуем наблюдение больных с ГКОЯ с регулярным обследованием по схеме: раз в 3 месяца в течение первых двух лет, раз в 6 месяцев на протяжении се дующих 3 лет, далее — ежегодное наблюдение.

8. При наличии подозрений на метастатический процесс беременность не рекомендуется и показана контрацепция. При отсутствии клинико-лабораторных данных за метастатический процесс контрацепция может быть прекращена, а тактика ведения пациенток, желающих реализовать репродуктивную функцию, должна решаться путём консилиума с онкогинекологом.

Список сокращений, используемых в тексте

БРТЗ — безрецидивное течение заболевания ГКОЯ - гранулёзо-клеточные опухоли яичников ПХТ — полихимиотерапия РТЗ — рецидивное течение заболевания

ВЕР — Bleomycin, Etoposide, Cisplatin (Блеомицин, Этопозид, Цисплатин)

EGFR - epidermal growth factor receptor (рецептор эпидермального фактора роста)

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Носов, Владимир Борисович, 2009 год

1. Адамян Р.Т. Гиперпластические процессы и рак эндометрия при гормон-продуцирующих опухолях яичников. Вопросы онкологии, 1991.37: р. 48-51.

2. Адамян Р.Т. Дифференциальная диагностика злокачественных форм гормонально-активных опухолей яичников. Вопросы онкологии, 1988. 34(5): р. 562-565.

3. Адамян Р.Т. Реализация репродуктивной функции и гормонально активные опухоли яичников. Вопросы онкологии, 1987. 33(4): р. 5759.

4. Адамян P.T., Клинико-морфологические признаки гормон-продуцирующих опухолей яичников. Вопросы онкологии, 1991. 37(5): р. 595-599.

5. Адамян Р.Т., Козаченко В.П., Пичугина М.Н., Филатова A.M., Лечение гормонально-активных опухолей яичников. Акушерство и гинекология, 1982. 6: р. 38-41.

6. Адамян P.T., Прогностические факторы у больных со злокачественными гранулёзо-клеточными опухолями яичников. Вопросы онкологии, 1991. 37: р. 985-988.

7. Андросова E.H. Эстрогенпродуцирующие опухоли яичников. Акушерство и гинекология, 1956. 32(4): р. 74-76.

8. АрсеньеваМ.Г. Случай фолликуломы яичника у пятилетней девочки. Акушерство и гинекология, 1959 35: р. 111.

9. Белецкая JIM. О гранулёзо-клеточной опухоли яичника. Вопросы онкологии, 1959. 5: р. 305-309.

10. Болгова JI.C., Сильченко С.А., Лобова В.И., Киндзельский Л.П., Сивкович С.А., Проблемы диагностики метастатических опухолей яичников. Врачебное дело, 1988. 10: р. 95-97.

11. Бохман Я.В., Нечаева И.Д., Максимов С.Я., Кутушева Г.Ф., Колыгии Б.А. Злокачественные опухоли яичников у девочек. Вопросы онкологии, 1986. 32(1): р. 74-80.

12. Бронштейн М.Е. Вирилизующие гранулёзо-клеточные опухоли яичников. Проблемы эндокринологии, 1978. 24(3): р. 49-55.

13. Буренин И.С., Смирнова И.О., Валуева И.М. Моделирование опухолей яичников у крыс. Бюллетень экспериентальной биологии и медицины, 1987. 104(10): р. 507-509.

14. Бутов И.Л., Спивак В.Н. Случай сочетания гранулёзо-клеточной опухоли яичника и аденокарциномы матки. Акушерство и гинекология, 1964. 40: р. 145-146.

15. Бюргер Х.Г., Б.А., Драммонд А.Е. и др. , Ингибин и рак яичников. Вопросы онкологии, 1999. 45(4): р. 369-373.

16. Васнецов Н.С. Изменения в матке при гранулёзо-клеточных опухолях яичников. Вопросы онкологии, 1958. 4(6): р. 718-721.

17. Винокуров В.Л., Иржанов С.И., Зельдович Д.Р., Чепик О.Ф., Пути метастазирования злокачественных опухолей яичников: данные аутопсии. Вопросы онкологии, 1985. 31(12): р. 62-69.

18. Вольфсон Н.И. Генез экспериментальных гранулёзо-клеточных опухолей яичников. Вопросы онкологии, 1976. 22(3): р. 68-75.

19. Гилязутдинова З.Ш., Капелюшник Н.Л., Малышев Л.К., Кольцова Г.Н., Клиническая картина гормон-продуцирующих опухолей яичников. Акушерство и гинекология, 1978. 6: р. 47-49.

20. Гончаров А.П. Гранулёзо-клеточная опухоль (фолликулома). Педиатрия, 1974. 8: р. 82-83.

21. Губарева A.B. Злокачественность гранулёзо-клеточных опухолей яичников. Вопросы онкологии, 1972. 18(7): р. 48-54.

22. Железнов Б.И. Гранулёзо- и тека-клеточные опухоли яичников: обзор. Акушерство и гинекология 1980: 6: р. 6-11.

23. Жерновая Я.С., И.А.Д., Экспериментальные и клинические исследования ингибина. Акушерство и гинекология, 1982. 10: р. 911.

24. Кириллов А.И. Патологическая анатомия гранулёзо-клеточных и тека-клеточных опухолей яичников. Арх Патол, 1974. 36(8): р. SS1. SS.

25. КирющенковА.П. Гормонально активные опухоли яичников. Фельдшер Акуш, 1980. 45(4): р. 60-61.

26. Ковригина A.M., Анурова O.A., Шабанов М.А., Богатырёв В.Н. Цитоморфологическая диагностика гранулёзо-клеточных опухолей яичников. Клиническая и лабораторная диагностика 1998. 1: р. 3739.

27. Козаченко В.П., Адамян Р.Т., Пичугина М.Н., Филатова A.M. Злокачественность гормонально-активных опухолей яичников. Вопросы онкологии, 1981. 27(10): р. 40-44.

28. Котляренко Б.М., Глускер М.С., Гормон-продуцирующая опухоль яичника у девочки семи лет. Проблемы эндокринологии и гормонотерапии, 1961. 7: р. 98-99.

29. Лившиц М.А., Черемных А.А. Успешное лечение гранулёзоклеточной опухоли яичников (1 случай). . Вопросыонкологии, 1970. 16(1)(110-111).

30. Лившиц М.А., Черемных А.А. Злокачественность гранулёзо-клеточных опухолей яичников. Вопросы онкологии, 1974. 20(5): р.32.37.

31. Лупальцев В.И., Дехтярук И.А., Калашник М.П., Множественные хирургические вмешательства при гранулёзо-клеточном раке правого яичника. Клиническая хирургия, 1992. 5: р. 63-64.

32. Орлова Н.Л., Шейнин П.И. Гомологичность некоторых опухолей яичек и яичников. Архивы патологии, 1969. 31(12): р. 34-37.

33. Сапожникова М.А., Тебенихин B.C., Рецидивы гранулёзо-клеточных опухолей яичников. Арх Патол, 1978. 40(6): р. 67-70.

34. Семиглазов В.Ф., Максимов С .Я., Семиглазов В.В., Косников А.Г. Современные органо- и фуннкцие-сберегающие методы хирургического лечения в онкологии. Вестник Российской академии медицинских наук 2003 (10) 34-38.

35. Тюляндин С.А., Кержковская Н.С., Стрельцова О.Н. Герминогенные и гранулёзоклеточные опухоли яичников // Практическая онкология. Т.10, №2. - 2009. -С. 111-116.

36. Тюляндин С.А. Герминогенные опухоли яичников // Практическаяонкология. Т.7, №1. - 2006. - С. 52-61.

37. Ala-Fossi S, M.J., Aine R, et al., Prognostic significance of P53 expression in ovarian granulosa cell tumors. Gynecol Oncol 1997. 66: p.475.479.

38. Alberti W, B.M., Schulz U, Granulosa cell tumor. The results of ' postoperative irradiation. Dtsch Med Wochenschr, 1984. 109(19): p.750.2.

39. Anderson MC, G.A., Langley FA, Woodcock AS, Tyagi SP, Ovarian sex cord tumor with annular tubules. Histopathology, 1980. 4: p. 137-45.

40. Auranen A, S.m.J., Ija's J, et al., Prognostic factors of ovarian granulosa cell tumor: a study of 35 patients and review of the literature. Int J Gynecol Cancer, 2007. 17: p. 1011-1018.

41. Barlow JJ, P.M., Chuang JT, et al., Adriamycin and bleomycin, alone and in combination, in gynecologic cancers. Cancer, 1973. 32: p. 735743.

42. Biscotti CV, H.W., Juvenile granulosa cell tumors of the ovary. Arch Pathol Lab Med, 1989. 113: p. 40-46.

43. Bjorkholm E, S.C., Prognostic factors in granulosa cell tumors. Gynecol Oncol 1981. 11: p. 261-274.

44. Boggess JF, S.M., Goff BA, et al., Serum inhibin and disease status in women with ovarian granulosa cell tumors. Gynecol Oncol 1997. 64: p. 64-69.

45. Briasoulis E, K.V., Pavlidis N, Megestrol activity in recurrent adult type granulosa cell tumour of the ovary. Ann Oncol, 1997. 8: p. 811-812.

46. Calaminus G, W.R., Harms K, et al., Juvenile granulosa cell tumor of the ovary in children and adolescents: Results from 33 patients registered in a prospective cooperative study. Gynecol Oncol, 1997. 65: p. 447-452.

47. Camlibel FT, C.T., Chemotherapy of granulosa cell tumors. Am J Obstet Gynecol, 1983. 145: p. 763-765.

48. Cannistra S. Cancer of the ovary. N Engl J Med, 1993. 329: p. 15501559. (67)

49. Chan JK, Z.M., Kaleb V, Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovary—a multivariate analysis. Gynecol Oncol, 2005. 96(1): p. 204-209.

50. Choi YL, K.H., Ahn G, Immunoexpression of inhibin alpha subunit, inhibin/activin beta A subunit and CD99 in ovarian tumors. Arch Pathol Lab Med, 2000. 124: p. 563-9.

51. Ciris M, E.Y., Zekioglu O, Bayramoglu H, Inhibin alpha and beta expression in ovarian stromal tumors and their histological equivalence. Acta Obstet Gynecol Scand, 2004. 83: p. 491-6.

52. Colombo N, P.G., Zanagnolo V, Insinga A, Management of ovarian stromal cell tumors. J Clin Oncol, 2007. 25(20): p. 2944-2951.

53. Colombo N, S.C., Landoni F, et al., Cisplatin, vinblastine, and bleomycin combination chemotherapy in metastatic granulosa cell tumor of the ovary. Obstet Gynecol 1986. 67: p. 265-268.

54. Cronje HS, N.I., Bam RH, et al., Review of the granulosa-theca cell tumors of the Emil Novak ovarian tumor registry. . Am J Obstet Gynecol, 1999. 180: p. 323-327.

55. Deavers MT, M.A., Liu J, Broaddus R, Silva EG, Ovarian sex cordstromal tumors: an immunohistochemical study including a comparison of calretinin and inhibin. Mod Pathol 2003. 16: p. 584-90.

56. Diddle A. Granulosa and theca-cell ovarian tumors. Prognosis. Cancer, 1952. 5: p. 215-223.

57. Disaia PJ, S.A., Kagan AR, et al., A temporaiy response of recurrent granulosa cell tumor to adriamycin. Obstet Gynecol, 1978. 52: p. 355358.

58. Dubrauszky, Therapy of follicle hormone-producing ovarian tumors. Krebsarzt, 1958. 13(3): p. 136-140.

59. Engle, R., Roentgen treatment of granulosa cell carcinoma of the ovary. AJR Am J Roentgenol, 1958. 80: p. 793-798.

60. Evans AT, G.T., Malkasian GD, et al., Clinicopathologic review of 118 granulosa and 82 theca cell tumors. . Obstet Gynecol, 1980. 55: p. 231238.

61. Evans MP, W.M., Gaffey TA, et al., DNA ploidy of ovarian granulosa cell tumors. Cancer, 1995. 75: p. 2295-2298.

62. FIGO staging classifications and clinical practice guidelines in the management of gynecologic cancers. FIGO Committee on Gynecologic Oncology. Int J Gynaecol Obstet, 2000. 70(2): p. 209-62.

63. Fishman A, K.A., P, Tresukosol D, et al., Leuprolide acetate for treating refractory or persistent ovarian granulosa cell tumor. J Reprod Med,1996. 41: p. 393-396.

64. Fletcher JA, G.Z., Donovan K, et al., Ovarian granulosa-stromal cell tumors are characterized by trisomy 12. Am J Pathol 1991. 138: p. 515520.

65. Fox H, A.K., Langley FA. A clinicopathologic study of 92 cases of granulosa cell tumor of the ovary with special reference to the factors influencing prognosis. Cancer, 1975. 35: p. 231-241.

66. Fujimoto T, S.N., Okuyama K, et al., Histopathologic prognostic factors of adult granulosa cell tumors of the ovary. Acta Obstet Gynecol Scand,2001. 80: p. 1069-1074.

67. Fuller PJ, C.S., Signalling pathways in the molecular pathogenesis of ovarian granulosa cell tumours. Trends Endocrinol Metab, 2004. 15(3): p. 122-8. (42)

68. Gebhart JB, R.P., Keeney GL, et al., Assessment of Inhibin and p53 in granulosa cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol, 2000. 77: p. 232236.

69. Gershenson D, M.W., Gore M, Gynecologic Cancer: Controversies in Management. 2004: Elsevier. 1044.

70. Gershenson DM, C.L., Kavanagh JJ, et al., Treatment of metastatic stromal tumors of the ovary with cisplatin, doxorubicin and cyclophosphamide. Obstet Gynecol, 1987. 70: p. 765-769.

71. Gershenson DM, M.M., Burke TW, et al., Treatment of poor prognosis sex-cord stromal tumors of the ovary with the combination of bleomycin, etoposide, and cisplatin. Obstet Gynecol, 1996. 87: p. 527531.

72. Giuntoli RL, C.J., Wu CH, et al., Androgenic function of a granulosa cell tumor. Obstet Gynecol, 1976. 47: p. 77-79.

73. Griffiths CT, K.D., Case records of the Massachusetts General Hospital: Weekly clinicopathological exercises—Case 10-1995, a 56-year-old woman with abdominal pain, anemia, and a pelvic mass. N Engl J Med,1995.332: p. 876-881.

74. Gusberg SB, K.P., Proliferative endometrial response to theca-granulosa cell tumors. Am J Obstet Gynecol, 1971. Ill: p. 633-643.

75. Halperin D, V.D., Wallis T, et al., Evaluation of chromosome 12 copy number in ovarian granulosa cell tumors using interphase cytogenetics. Int J Gynecol Pathol, 1995. 14: p. 319-323.

76. Healy DL, B.H., Mamers P, et al., Elevated serum inhibin concentrations in postmenopausal women with ovarian tumors. N Engl J Med, 1993. 329: p. 1539-1542.

77. Hildebrant RH, R.R., Longacre TA, Value of inhibin in the identification of granulosa cell tumors of the ovary. Hum Pathol, 1997. 28: p. 13871395.

78. Hines IF, K.M., Moore JL, et al., Recurrent granulosa cell tumor of the ovary 37 years after initial diagnosis: A case report and review of the literature. Gynecol«Oncol, 1996. 60: p. 484-488.

79. Homesley HD, B.B., Hurteau JA, et al. , Bleomycin, etoposide and cisplatin combination therapy of ovarian granulosa cell tumors and otherstromal malignancies: A Gynecologic Oncology Group study. Gynecol Oncol, 1999. 72: p. 131-137.

80. Horny HP, M.L., Krober S, et al. , Granulosa cell tumor of the ovary. Immunohistochemical evidence of low proliferative activity and virtual absence of mutation of the p53 tumor-suppressor gene. Gynecol Obstet Invest, 1999.47: p. 133-138.

81. Hoskins WJ, P.C., Young RC Principles and Practice of Gynecologic Oncology. 3 ed. 2000, Baltimore, MD: Lippincott Williams & Wilkins.

82. Huang JN, L.Y., Zhang XM, Clinical analysis of juvenile ovary granulosa cell tumor. Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi, 2007. 42: p. 533536.

83. Jacobs AJ, D.G., Cohen CJ, Combination chemotherapy of ovarian granulosa cell tumor with cis-platinum and doxorubicin. Gynecol Oncol, 1982. 14: p. 294-297.

84. Jobling T, M.P., Healy DL, et al., A prospective study of inhibin in granulosa cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol 1994. 55: p. 285-289. (130)

85. Juric G, Zarkovic N., Nola M, et al., The value of cell proliferation and angiogenesis in the prognostic assessment of ovarian granulosa cell tumors. Tumori, 2001. 87: p. 47-53.

86. Kaye SB, D.E., Cyclophosphamide, adriamycin, and cis-platinum for the treatment of advanced granulosa cell tumor, using serum estradiol as a tumor marker. Gynecol Oncol 1986. 24: p. 261-264.

87. Klemi PJ, Joensuu H, Salmi T. Prognostic value of flow cytometric DNA content analysis in granulosa cell tumor of the ovary. Cancer. 1990 Mar 1;65(5): 1189-93

88. Ko SF, W.Y., Ng SH, et al., Adult ovarian granulosa cell tumors: Spectrum of sonographic and CT findings with pathologic correlation. Am J Roentgenol 1999. 172: p. 1227-1233.

89. Lack EE, P.-A.A., Murthy AS, et al., Granulosa theca cell tumors in premenarchal girls: a clinical and pathologic study of ten cases. Cancer, 1981. 48: p. 1846-1854.

90. Lane AH, L.M., Fuller AF, et al., Diagnostic utility of mullerian inhibiting substance determination in patients with primary and recurrent granulosa cell tumors. Gynecol Oncol, 1999. 73: p. 51-55.

91. Lappohn RE, B.H., Bouma J, et al., Inhibin as a marker for granulosa-cell tumors. N Engl J Med, 1989. 321: p. 790-793.

92. Lauszus FF, P.A., Greisen J, et al., Granulosa cell tumor of the ovary: A population based study of 37 women with stage I disease. Gynecol Oncol, 2001. 81: p. 456-460.

93. Lee IW, L.W., Chapman W, et al Radiotherapy for the treatment of metastatic granulosa cell tumor in the mediastinum: A case report. Gynecol Oncol 1999. 73: p. 455-460.

94. Malkasian G, W.M., Jorgensen EO, Observations on chemotherapy of granulosa cell carcinomas and malignant ovarian teratomas. Obstet Gynecol Oncol, 1974. 44: p. 885-888.

95. Malmstrom H, H.T., Risberg B, et al., Granulosa cell tumors of the ovary: Prognostic factors and outcome. Gynecol Oncol, 1994. 52: p. 5055. (24)

96. Marks JR, D.A., Kems BJ et al. , Overexpression and mutation of p53 in epithelial ovarian cancer. Cancer Res, 1991. 51(11): p. 2979-2984.

97. Martikainen H, P.J., Huhtaniemi I, et al., Gonadotropin-releasing hormone agonist analog therapy effective in ovarian granulosa cell malignancy. Gynecol Oncol, 1989. 35: p. 406-408.

98. Matoska J, O.D., Talerman A, Malignant granulosa cell tumor of the testis associated with gynecomastia and long survival. Cancer, 1992. 69(7): p. 1769-72.

99. Mayr D, K.-W.C., Arbogast S, et al., Characteristic pattern of genetic aberrations in ovarian granulosa cell tumors. Mod Pathol, 2002. 15: p. 951-957.

100. McCluggage, W., Value of inhibin staining in gynecologic pathology. Int J Gynecol Pathol, 2001. 20: p. 79-85.

101. Miller BE, B.B:, Dockter ME, .et al., Parameters of differentiation and proliferation in adult granulosa cell tumors of the ovary. Cancer Detect Prev, 2001. 25: p. 48-54.

102. Miller BE, B.B:, Wan JY, et al., Prognostic factors in adult granulosa cell tumors of the ovary. Cancer, 1997. 79: p. 1951-1955.

103. Mom CH, E.M., Willemse PH, et al., Granulosa cell tumors of the ovary: the clinical value of serum inhibin A and B levels in a large single center cohort. Gynecol Oncol; 2007. 105: p. 365-372.

104. Neville AJ, G.K., Davis TE, The chemotherapy of granulosa cell: tumors of the ovary: Experience of the Wisconsin Clinical Cancer Center. Med Pediatr Oncol, 1984. 12: p. 397-400.

105. Norris HJ. T.H., Prognosis of granulosa-theca tumors of the ovary. Cancer, 1968. 21: p. 255-263. ■

106. Ohel G, K.I L, Schenker JG., Granulosa cell tumors in Israel: A study of 172 cases. Gynecol Oncol 1983. 15: p. 278-286.

107. Pankratz E, B.D., White GW, et al., Granulosa cell tumors: A clinical review of 61 cases. Obstet Gynecol, 1978. 52: p. 718-723.

108. Pectasides D, P.E., Psyrri A, Granulosa cell tumor of the ovary. Cancer Treat Rev, 2008. 34(1): p. 1-12

109. Petraglia F, L.S., Pautier P, et al., nhibin B is the major form of inhibin/activin family secreted by granulosa cell tumors. I. J Clin Endocrinol Metab, 1998. 83: p. 1029-1032.

110. Piura B, N.D., Yanai-Inbar I, et al., Granulosa cell tumor of the ovary: A study of 18 cases. J Surg Oncol, 1994. 55: p. 71-77.

111. Powell JL, J.N., Bailey CL, et al., Management of advanced juvenile granulosa cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol 1993. 48: p. 119-123.

112. Premalata CS, Amirtham U, Devi G et al. Ovarian sex cord tumour with annular tubules diagnosed by fine needle aspiration cytology—a case report. Indian J Pathol Microbiol. 2005 Jul;48(3):358-60.

113. Rey R, L.-C.C., Lasala C, Bedecarras P., AMH/MIS: what we know already about the gene, the protein and its regulation. Mol Cell Endocrinol 2003. 211(1-2): p. 21-31.

114. Rey RA, L.C., Marcillac I, et al., Antimullerian hormone as a serum marker of granulosa cell tumors of the ovary: Comparative study with serum alpha inhibin and estradiol. Am J Obstet Gynecol, 1996. 174: p. 958-965.

115. Robertson DM, C.N., Burger HG, et al., Inhibin forms in serum from* postmenopausal women with ovarian cancers. Clin Endocrinol (Oxf), 1999: 50: p. 381-386.

116. Rössing M, D.J., Weiss NS, et al., Ovarían tumors in a cohort of infertile women. N Engl J Med, 1994. 331: p. 771-776.

117. Roth LM, Recent advances in the pathology and classification of ovarian sex cord-stromal tumors. Int J Gynecol Pathol, 2006. 25: p. 199-215.

118. Rubin SC, S.G., Ovarian Cancer. 2nd ed, ed. D. Fink. 2001, Philadelphia, PA: Williams & Wilkins. 464.

119. Savage P, C.D., Fisher C, et al., Granulosa cell tumors of the ovary: Demographics, survival and the management of advanced disease. Clin Oncol (R Coll Radiol), 1998. 10: p. 242-245.

120. Schulman P, C.P., Cvitkovic F, et al., Spontaneous pneumothorax as a result of intensive chemotherapy. Chest, 1979. 75: p. 194.

121. Schumer ST, Canistra S. Granulosa cell tumor of the ovary. J Clin Oncol, 2003. 21: p. 1180-1189.

122. Schwartz PE, S.J., Treatment of ovarian stromal tumors. Am J Obstet Gynecol, 1976. 125: p. 402-408.

123. Scully RE, S.L., World Health Organization international histological classification of tumors. 2nd ed ed. Histological typing of ovarian tumors. 1999, Berlin: Springer.

124. Scully, Juvenile granulosa« cell tumor. Pediatr Pathol, 1988. 8: p. 423427.

125. Smith JP, D.T., Rewiew of ovarian cancer at the University of Texas Systems Cancer Center, M.D. Anderson Hospital and Tumor Institute. Jr. Am J Obstet Gynecol, 1979. 135(7): p. 984-93.

126. Sommers SC, G.O., Goodof II, Late recurrence of granulosa cell tumors; report of two cases. Obstet Gynecol, 1955. 6: p. 395-398:

127. Spinelli A, M.P., Genton C, Granulosa cell and thecacell tumors in 25 cases. Geburtshilfe Frauenheilkd, 1979. 39(10): p. 882-7.

128. Stein M, K.M., Han M, US case of the day: Adult-type granulosa cell tumor: Radiographics, 1996. 16: p. 200-203.

129. Stenwig JT, HJ., Beecham JB., Granulosa cell tumors of the ovary: A clinicopathological study of 118 cases with long-term follow up. Gynecol Oncol, 1979. 7: p. 136-152.

130. Stuart GC, D.L., Update on granulosa cell tumours of the ovary. Curr Opin Obstet Gynecol., 2003. 15(1): p. 33-37.

131. Tresukosol D, K.A., Edwards CL, et al., Recurrent ovarian granulosa cell tumor: A case report of a dramatic response to Taxol. Int J Gynecol Cancer, 1995. 5: p. 156-159.

132. Uygun K, A.A., Saip P, et al., Granulosa cell tumor of the ovary: retrospective analysis of 45 cases. Am J Clin Oncol, 2003. 26: p. 517521.

133. Van den Berghe I, D.C.P., De Groef K, et al., Monosomy 22 and trisomy 14 may be early events in the tumorigenesis of adult granulosa cell tumor. Cancer Genet Cytogenet, 1999. 112: p. 46-48.

134. Vesco KK, C.M., Granulosa cell tumor of the ovary: Extensive late recurrence after initial occult microscopic disease. Obstet Gynecol, 2002. 99: p. 888-891.

135. Willemsen W, K.R., Bastiaans B, et al., Ovarian stimulation and granulosa-cell tumor. Lancet, 1993. 341: p. 986-988.

136. Williams SD, B.R., Einhorn LH, et al., Treatment of disseminated germ-cell tumors with cisplatin, bleomycin, and either vinblastine or etoposide. N Engl J Med, 1987. 316: p. 1435-1440.i

137. Wolf JK, M.J., Eifel PJ, et al., Radiation treatment of advanced or recurrent granulosa cell tumor of the ovary. Gynecol Oncol 1999. 73: p.35.41.

138. Yamashita K, Y.M., Shikone T, et al., Production of inhibin A and inhibin B in human ovarian sex cord stromal tumors. Am J Obstet Gynecol, 1997. 177: p. 1450-1457.

139. Yinon Y, B.M., Gotlieb WH, Korach Y, Perri T, Ben-Baruch G, Clinical outcome of cystectomy compared with unilateral salpingo-oophorectomy as fertility-sparing treatment of borderline ovarian tumors. Reprod Surg, 2007. 88: p. 479-84.

140. Young RH, D.G., Scully RE, Juvenile granulosa cell tumors of the ovary: A clinicopathologic anaysis of 125 cases. Am J Surg Pathol, 1984. 8: p. 575-596.

141. Young RH, D.G., Scully RE., Pathology of the Female Genital Tract 4ed. 1994, New York, NY: Springer. 783-847.

142. Young RH, W.W., Dickersin GR, Scully RE, Ovarian sex cord tumor with annular tubules: review of 74 cases including 27 with Peutz-Jeghers syndrome and 4 with adenoma malignum of the cervix. Cancer, 1982. 50: p. 1384-402.

143. Zambetti M, E.A., Pilotti S, et al., Cisplatin/vinblastine/bleomycin combination chemotherapy in advanced or recurrent granulosa cell tumors of the ovary. Gynecol Oncol, 1990. 36: p. 317-320.

144. ZumkellerW, K.U., Holzhausen HJ, HirschW, Finke R, Burdach S, Brief report-ovarian sex cord tumor with annular tubules associated with precocious puberty. Med Pediatr Oncol, 2000. 35: p. 144-6.