Вирилизирующие опухоли яичников (клиника, диагностика, лечение и факторы прогноза) тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.12, кандидат медицинских наук Черепанова, Екатерина Викторовна

• Черепанова, Екатерина Викторовна
• кандидат медицинских наук
• 2013

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Черепанова, Екатерина Викторовна

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 .Сертоли-стромальноклеточные опухоли яичников

1.1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе сертоли-стромальноклеточных опухолей яичников

1.1.2. Вопросы классификации и заболеваемость сертоли-стромальноклеточными опухолями яичников

1.1.3. Клинические проявления сертоли-стромальноклеточных опухолей яичников

1.1.4. Морфологические особенности сертоли-стромальноклеточных опухолей яичников

1.1.5. Иммуногистохимические и цитогенетические особенности сертоли-стромальноклеточных опухолей яичников

1.1.6. Диагностика сертоли-стромальноклеточных опухолей яичников

1.1.7. Лечение сертоли-стромальноклеточных опухолей

яичников

1.1.8. Прогноз и прогностические факторы сертоли-стромальноклеточных опухолей яичников

1.2. Стероидноклеточные опухоли яичников

1.2.1. Гистогенез и классификация стероидноклеточных опухолей яичников

1.2.2. Клиническая манифестация и диагностика стероидноклеточных опухолей яичников

1.2.3. Морфологические и иммуногистохимические особенности стероидноклеточных опухолей яичников

1.2.4. Лечение и прогностические факторы стероидноклеточных опухолей яичников

1.3.Смешанные и неклассифицированные опухоли стромы полового тяжа

1.3.1. Опухоли стромы полового тяжа с кольцевидными трубочками

1.3.1.1. Клинические проявления и диагностика

1.3.1.2. Морфологические, иммуногистохимические и молекулярные особенности

1.3.1.3. Лечение и прогностические факторы

1.3.2. Гинандроблатома яичников

1.3.3. Неклассифицированные опухоли стромы полового тяжа

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Клиническая характеристика больных

2.1.1. Возраст

2.1.2. Акушерско-гинекологический анамнез

2.1.3. Сопутствующая соматическая патология

2.1.4. Наследственность

2.1.5. Метахронные и синхронные опухоли

2.1.6. Статус

2.2. Клиническая картина и течение заболевания

2.2.1. Жалобы

2.2.2. Длительность анамнеза заболевания

2.2.3. Уровень опухолевых маркеров и/или стероидных гормонов

2.2.4. Данные клинического обследования и интраоперационной ревизии

2.2.5. Первичная распространенность опухолевого процесса

2.2.6. Возврат заболевания

2.2.7. Характеристика рецидивных и метастатических опухолей

ГЛАВА 3. ЛЕЧЕНИЕ ВИРИЛИЗИРУЮЩИХ ОПУХОЛЕЙ ЯИЧНИКОВ

3.1. Лечение первичных опухолей

3.1.1. Хирургическое лечение вирилизирующих опухолей яичников

3.1.2. Комбинированное лечение первичных опухолей

3.2. Лечение рецидивов

ГЛАВА 4. ФАКТОРЫ ПРОГНОЗА У БОЛЬНЫХ ВИРИЛИЗИРУЮЩИМИ

ОПУХОЛЯМИ ЯИЧНИКОВ

4.1. Клинико-морфологические факторы риска возникновения

рецидива вирилизирующих опухолей яичников

4.2. Иммуногистохимические факторы прогноза у больных вирилизирующими опухолями яичников

ОБСУЖДЕНИЕ

ВЫВОДЫ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АЭ аднексэктомия

ВОЯ вирилизирующие опухоли яичников

ГАЯ гинандробластома яичников

НАМП надвлагалищная ампутация матки с придатками

ОСПТ опухоли стромы полового тяжа

ОСПТКТ опухоли стромы полового тяжа с кольцевидными

трубочками

СНОСПТ смешанные и неклассифицированные опухоли стромы

полового тяжа

НОСПТ неклассифицированные опухоли стромы полового

тяжа

РБС резекция большого сальника

РЯ резекция яичника

СОЯ стероидноклеточные опухоли яичников

ССОЯ сертоли-стромальноклеточные опухоли яичников

ЭМП экстирпация матки с придатками

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Вирилизирующие опухоли яичников (клиника, диагностика, лечение и факторы прогноза)»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Вирилизирующие опухоли яичников являются гетерогенной группой опухолей стромы полового тяжа, которая включает сертоли-стромальноклеточные опухоли, стероидноклеточные опухоли, а также смешанные и неклассифицированные опухоли стромы полового тяжа. Эти новообразования составляют менее 1% всех опухолей яичников [87]. Специфическая клиническая картина данных новообразований обусловлена их способностью секретировать андрогены, под воздействием которых происходит дефеминизация женского организма: нарушаются, а затем прекращаются менструации, возникают атрофия молочных желез, гипертрофия клитора, гирсутизм, огрубление голоса и алопеция.

Сертоли-стромальноклеточные опухоли яичников представляют собой совокупность новообразований, содержащих чистые формы или различные комбинации клеток Сертоли, клеток, похожих на клетки эпителиальной сети, фибробластов и клеток Лейдига различной дифференцировки. Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (2003), эти новообразования подразделяются на опухоли из клеток Сертоли-Лейдига, опухоли из клеток Сертоли и стромально-лейдигоклеточные опухоли. Согласно классификации Young и Scully опухоли из клеток Сертоли-Лейдига подразделяются на 6 подтипов: высоко дифференцированные, умереннодифференцированные, низкодифференцированные, с

гетерологическими элементами, сетевидные (ретиформные) и смешанные. Основной контингент пациенток с данной патологией составляют женщины 25-40 лет. Прогноз коррелирует со стадией заболевания и степенью дифференцировки опухоли. Основным методом лечения является хирургическое вмешательство, объем которого зависит от стадии заболевания, возраста и желания пациентки сохранить репродуктивную

функцию. Адъювантно используются цисплатин-содержащие режимы полихимиотерапии, в частности ВЕР, ТР, РУВ, САР. Данных, позволяющих судить об эффективности лучевой терапии, недостаточно. Редкость данных новообразований и молодой возраст пациенток определяет необходимость выработки оптимальной тактики лечения на основании использования современных диагностических и прогностических критериев.

Стероидноклеточные опухоли составляют менее 0,1% всех опухолей яичников и могут встречаться у женщин любого возраста. Представляют собой опухоли, которые состоят целиком или преимущественно (более 90%) из клеток, похожих на клетки, продуцирующие стероидные гормоны. Стероидноклеточные опухоли подразделяются на стромальную лютеому, опухоли из клеток Лейдига и стероидноклеточные опухоли без определенной специфики. Чаще всего, эти новообразования протекают доброкачественно, но в 20% случаев наблюдаются рецидивы и/или отдаленные метастазы. Основной метод лечения - хирургический. Данных об эффективности лучевой и химиотерапии недостаточно из-за редкости этих опухолей.

Группу смешанных и неклассифицируемых опухолей стромы и/или полового тяжа представляют: опухоли стромы и/или полового тяжа с кольцевидными трубочками, гинандробластомы и неклассифицируемые опухоли стромы и/или полового тяжа.

Опухоли стромы и/или полового тяжа с кольцевидными трубочками состоят из клеток Сертоли, которые формируют простые или сложные кольцевидные трубочки. Эти новообразования составляют 0,05-0,6% всех опухолей яичников. Возраст пациенток с данной патологией колеблется от 4 до 76 лет, но чаще это третья или четвертая декада жизни. В 1/3 случаев сочетаются с синдромом Пейтц-Егерса, который представляет собой редкое аутосомно-доминантное заболевание с различной пенетрантностью и характеризуется пигментацией кожи и слизистых, гамартомами

гастроинтестинального тракта, предрасположенностью к

доброкачественным или злокачественным новообразованиям гастроинтестинального тракта, молочных желез, яичников, шейки матки. Тактика ведения пациенток со спорадическими формами опухолей стромы полового тяжа с кольцевидными трубочками и при наличии синдрома Пейтц-Егерса несколько различаются. При наличии данного синдрома практически не встречаются злокачественные варианты и в этом случае можно ограничиться удалением опухоли с последующим тщательным динамическим наблюдением.

Гинандробластома - это опухоль, которая состоит из

высокодифференцированных клеток Сертоли и гранулезоклеточного компонента, который должен составлять не менее 10% опухоли. Неклассифицируемые опухоли стромы и/и полового тяжа характеризуются неясно выраженными структурами яичниковой или тестикулярной дифференцировки. Эти опухоли могут не продуцировать гормоны или быть гормонально-активными, синтезируя андрогены или эстрогены. Стандартной тактики лечения пациенток не выработано в силу редкости данной патологии.

Комплексный подход в диагностике и лечении, выявление новых прогностических факторов с учетом клинико-морфологических критериев позволит улучшить результаты лечения пациенток с вирилизирующими опухолями яичников. Обобщение и систематизация имеющегося исторического опыта, а также получение современных проспективных данных позволит обосновать методические рекомендации для врачей практического здравоохранения. Исходя из вышеизложенного, актуальность проведения исследования по изучению вирилизирующих опухолей яичников не вызывает сомнений.

Цель исследования

Оптимизация тактики и улучшение результатов лечения больных с вирилизирующими опухолями яичников.

Задачи исследования

1. Изучить распространенность в популяции и клинико-морфологические особенности вирилизирующих опухолей яичников.

2. Определить сроки и частоту развития рецидивов и/или отдаленных метастазов, а также изучить выживаемость пациенток с вирилизирующими опухолями яичников в зависимости от клинико-морфологических критериев и иммуногистохимических маркеров.

3. Исследовать специфику экспрессии маркера пролиферации Кл-67, апоптотического фактора р53 и рецепторов стероидных гормонов Е11, РЯ, АЯ - с помощью иммуногистохимического метода.

4. Выявить факторы прогноза вирилизирующих опухолей яичников.

5. Установить корреляционные связи между экспрессией указанных ИГХ-маркеров с клинико-морфологическими характеристиками и прогнозом у пациенток с вирилизирующими опухолями яичников.

6. Проанализировать эффективность различных методов лечения пациенток с вирилизирующими опухолями яичников и на основании полученных результатов разработать варианты рациональной терапии данной патологии с учетом факторов прогноза.

Научная новизна

Впервые на основании ретроспективного анализа клинических данных и морфологических критериев выявлены наиболее значимые факторы прогноза ВОЯ.

Впервые систематизирован опыт хирургического,

комбинированного и комплексного лечения больных с различной морфологической структурой вирилизирующих опухолей яичников, определена оптимальная тактика лечения этой категории больных.

Научно-практическая значимость

В результате обобщения полученных данных разработаны научно-обоснованные рекомендации по диагностике, прогнозированию течения заболевания и лечению больных с вирилизирующими опухолями яичников.

Оптимизирован алгоритм диагностических мероприятий при вирилизирующих опухолях яичников.

Определены объемы операций и показания к послеоперационной терапии у больных с вирилизирующими опухолями яичников в зависимости от факторов прогноза.

Диссертация выполнена согласно плану научных исследований ФГБУ «РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН», в соответствии с концепцией решения основных вопросов онкогинекологии, а именно оптимизации лечения вирилизирующих опухолей яичников.

Данные, полученные в результате проведенного исследования, опубликованы в 4 печатных научных статьях.

Заключение диссертации по теме «Онкология», Черепанова, Екатерина Викторовна

ВЫВОДЫ

1. Вирилизирующие опухоли яичников возникают преимущественно у женщин молодого возраста. Большинство пациенток с вирилизирующими опухолями яичников (64,2%) находились в возрасте до 30 лет.

2. Среди больных вирилизирующими опухолями яичников в 52,8% отмечались дисгормональные симптомы, позволяющие заподозрить гормонопродуцирующую опухоль: нарушения менструального цикла; кровянистые выделения в постменопаузе; вирильный синдром; ложное преждевременное половое развитие.

3. Большинство вирилизирующих опухолей яичников выявляется в первой стадии заболевания (75,5%). Возврат заболевания имел место в 45,3% наблюдений, при этом 91,7% рецидивов возникли в течение 5 лет с момента первичного лечения.

4. Адекватным объемом хирургического вмешательства для молодых пациенток с вирилизирующими опухолями яичников при 1А/1С стадиях является односторонняя аднексэктомия + процедура хирургического стадирования. В случае отсутствия визуальных признаков поражения контрлатерального яичника нет необходимости в его биопсии. Во всех остальных случаях необходимо выполнять экстирпацию матки с придатками, дополненной процедурой хирургического стадирования.

5. Факторами неблагоприятного прогноза, свидетельствующими о высоком риске прогрессирования заболевания при однофакторном анализе являются: наличие экстраовариального распространения опухоли, асцит, некроз, выраженная клеточной атипия, опухолевые эмболы в ткани опухоли и индекс пролиферации Кл-67>9%.

6. В случае высокого риска прогрессировать заболевания (наличие экстраовариального распространения опухоли, асцит, некроз, выраженная клеточная атипия, опухолевые эмболы, индекс пролиферации Кь67>9%) в послеоперационном периоде рекомендована полихимиотерапия с включением препаратов платины.

7. Независимыми прогностическими факторами возникновения рецидивов вирилизирующих опухолей яичников по данным многофакторного анализа являются некроз в ткани опухоли и индекс пролиферации Кл-67>9%.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Черепанова, Екатерина Викторовна, 2013 год

Список литературы

1. Адамян, Р.Т. Гормональноактивные опухоли яичников (клиника, диагностика и лечение): Дис. ... канд. мед. наук/ Р.Т. Адамян. - М., 1981-18с.

2. Бабиченко, И.И. Бабиченко И.И., Коеязин В.А. Новые методы

иммуногистохимической диагностики опухолевого роста // Учебное пособие. Приоритетный национальный проект «Образование». Российский Университет Дружбы Народов. - 2008 г.

3. Копнин, Б.П. Многоликий р53: разнообразие форм, функций,

опухольсупрессирующих и онкогенных активностей / Б.П. Копнин, П.Б. Копнин, Н.В. Хромова, Л.С. Агапова // Клиническая онкогематология. -2008. - 1(1): 2-9.

4. Петров, С. В. Руководство по иммуногистохимической диагностике

опухолей человека / С.В. Петров, Н.Т. Райхлин. — Казань, 2000. - 12-14с.

5. Чумаков, П.М. Функция гена р53: выбор между жизнью и смертью /

П.М. Чумаков //Биохимия. - 2000. - Т. 65, №1. - с. 34-47.

6. Ahn, G.H. Ovarian sex cord tumor with annular tubules / G.H. Ahn, J.G.

Chi, S.K. Lee //Cancer - 1986; 57: 1066-1073.

7. Alam, K. Bilateral sertoli-leydig cell tumor of the ovary: a rare case report /

K. Alam, V. Maheshvary, S. Rashid, S. Bhargava // Indian Journal of Pathology and Microbiology - 2009; 52(1): 97-99.

8. Appetecchia, M. Sertoli-Leydig cell androgens-estrogens secreting tumor of

the ovary: ultraconservative surgery // M. Appetecchia, V. Cela, F.

Bernardi et al. // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology - 2004; 116(1): 113-116.

9. Astengo-Osuna, C. Ovarian sex-cord tumor with annular tubules. Case

report with ultrastructural findings / C. Astengo-Osuna // Cancer - 1984; 54: 1070-1075.

10. Ayadi-Kaddour, A. Colonic adenocarcinoma and bilateral malignant ovarian sex cord tumor with annular tubules in Peutz-Jeghers syndrome / A. Ayadi-Kaddour, K. Bellil, N. Kchir, MM Zitouna, S. Haouet //Pathologica -2004; 96: 117-120.

11. Bar, J.K. Expression and mutation of p53 in tumor effusion cells of patients with ovarian carcinoma: response to cisplatin-based chemotherapy / J.K. Bar, A. Harlozinska, A. Popiela et al. //Tumour Biol. - 2001; 22: 83-91.

12. Bercaw, J.L. Sex cord tumor with annular tubules in a young adolescent with Von Willebrand's disease / J.L. Bercaw, J. Sanchez, R.H. Byrd, M.B. Bhattacharjee, J.E. Dietrich // Journal of Pediatric and Adolescent Gynecology - 2010 June; 23(3): 111-114.

13. Blumenfeld, Z. Clinical, endocrine and ultrastructural study of XY gonadal dysgenesis. A case report / Z. Blumenfeld\ H. Kerner, A. Makler, A. Eshkol, J.M. Brandes //J. Reprod. Med. - 1985; 30(3): 211-216.

14. Brown, J. The activity of taxanes compared with bleomycin, etoposid, and cisplatin in the treatment of sex cord-stromal tumors / J. Brown, H.S. Shvartsman, M.T. Deavers II Gynecologic oncology - 2005; 97: 489-96.

15. Bychkov, V. Ovarian androblastoma metastatic to tonsil / V. Bychkov, L. Ghosh, M. Lundine //Journal of Surgical Oncology - 1984; 27: 275-279.

16. Chakrabarti, I. Sertoli-Leydig cell tumour of ovary with heterologous elements — A case report /I. Chakrabarti, A. De, M. Gangopadhyay, P. Bera II The Internet Journal of Gynecology and Obstetrics - 2010; 13(1).

17. Chan, J.K Prognostic factors responsible for survival in sex cord stromal tumors of the ovary - a multivariate analysis / J.K Chan, M. Zhang, V. Kaleb, V. Loizzi, J. Benjamin, S. Vasilev, K. Ossan, P.J.Disaia // Gynecologic Oncology - 2005 Jan; 96(1): 204-209.

18. Chao, D.G. Unique case of androgen-producing hilus cell tumor of the ovary/D.G. Chao, W.H. Lee, K.P. Shaw, J.Y. //J. Med. Sci. - 1998; 18(5): 332-338.

19. Choi, M.S. A sertoli-leydig cell tumor in a patient with complete androgen insensitivity syndrome. A case report /M.S. Choi, D. W. Kim, S.Y. Jin, S.M. Park, D. W. Lee // The Korean Journal of Pathology - 2007; 41: 59-62.

20. Choong, C.S. Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary, a rare cause of precocious puberty in a 12-month-old infant / C.S. Choong, P.J. Fuller, S. Chu, Y. Jeske, F. Bowling, R. Brown, P. Borzi, N.D. Balazs, R.Suppiah, A.M. Cotterill, D. Pay ton, D.M. Robertson, H.G. Burger //The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism - 2002; 87(1): 49-56.

21. Chou, H.H. Sertoli-Leydig cell tumour in an infertile patient after stimulated ovulation / H.H. Chou, Y.M. Lai, C.H. Lai, S. Hsueh, Y.K. Soong II Human Reproduction - 1997; 12(5):1021-1023.

22. Choundhary, S. V. Hirsutism with virilization in postmenopausal woman due to a rare ovarian steroid cell tumor / S.V. Choundhary, P.J. Banode, A. Bhake, S. Dwivedi, S. Gupta, S. Koley, A. Singh // Indian Journal of Dermatology, Venerology and Leprology - 2010; 76(2): 216.

23. Colombo, N. Sex-cord stromal tumors / N. Colombo, G. Parma // www.asco.org

24. Costa, M.J. Utility of immunohistochemistry in distinguishing ovarian sertoli-stromal cell tumors from carcinosarcomas / M.J. Costa, R.J. Morris, R. Wilson, R. Judd // Hum. Pathol. - 1992 Jul; 23(7):787-97.

25. Crisman, J.D. Ovarian sex cord tumors with annular tubules. An ultrastructural study of three cases / J.D. Crisman, W.R. Hart, J. Am // Clin. Pathol. - 1981 Jan; 75: 11-17.

26. Cvijovic, G. Low leptin level in an obese hyperandrogenic woman-potential marker for androgen-secreting tumor / G. Cvijovic, S.A Yamashita, D. Micic, A. Kendereski, M. Sumarac-Dumanovic, S. Zoric, V. Popovic II Gynecol. Endocrinol. - 2007 Feb; 23(2): 112-6.

27. De Oliveira Franzin, C.M.M. Detection of ovarian Sertoli-Leydig cell tumors exclusively by color Doppler sonography / C.M.M. De Oliveira Franzin, M.L. Kraft, D. Faundes et al. II J. Ultrasound. Med. - 2006; 25: 1327-1330.

28. Deavers, M.T. Ovarian Sex Cord-Stromal Tumors: an immunohistochemical study including a comparison of calretinin and inhibin I M.T. Deavers, A. Malpica, J. Liu, R. Broaddus, E.G. Silva // Modern Pathology - 2003; 16(6): 584-590

29. Desai, V.R. Sertoli leydig cell tumors of ovary / V.R. Desai, K.S. Dave, M.H. Mankad et al // The Journal of Obstetrics and Gynecology of India -2009; 59(2): 165-167.

30. Dolan, J. Does ovarian sex cord tumour with annular tubules produce progesterone? / J. Dolan, A.H. Al-Timini, S.M. Richards, J.B. Jeffs, G.C. Mason, D.B. Smith, P.S. Hasleton //J. Clin. Pathol. - 1986; 39: 29-35.

31. Donovan, J.T. Cushing"s syndrome secondary to malignant lipoid cell tumor of the ovary. Case report / J.T. Donovan, C.N. Otis, J.L. Powell, H.K. Cathcart// Gynecologic Oncology - 1993; 50: 249-253.

32. Esheba, G.E. Ovary, Sex Cord Stromal Tumors / G.E. Esheba. — 2009 // www.emedicine.medscape.com.

33. Faria, A.M., Virilization secondary to an ovarian leydig cell tumor: treatment and management / A.M. Faria, R. V. Perez, J.A.M. Marcondes, D.S. Freire, R. Blasbalg, J. Soares, K. Simoes, S.A.Y. Hayashida, M.A. Pereira //Nat. Rev. Endocrinol. - 2011; 7 (4): 1-6.

34. Fukunaga, M. Gynandroblastoma of the ovary: a case report with an immunohistochemical and ultrastructural study / M. Fukunaga, Y. Endo, S. Ushigome //Virchows Arch - 1997; 430: 77-82.

35. Geisler, J.P. Genetics of steroid cell tumors of the ovary / J.P. Geisler, H.E. Geisler, K.J. Manahan, G.A. Miller, G. Linnemeier // CME Journal of Gynecologyc Oncology - 2003; 8:167-169.

36. Gibbon, D.G. Conservative management of sex cord tumors with annular tubules of the ovary in women with Peutz-Jeghers syndrome / D. G. Gibbon //J. Pediatr. Hematol. Oncol. - 2005 Nov; 27(11): 630-632.

37. Giuntoli, R.L. Sertoli-Leydig cell tumors of the ovary and pregnancy / R.L. Giuntoli, M.J. Webb // CME Journal of Gynecologic Oncology - 2002; 7:134-139.

38. Grove, A. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumor of intermediate grade with heterologous elements of rhabdomyosarcoma. A case report and a review of literature / A. Grove, V. Vestergaard // Annals of Diagnostic Pathology -2006; 10(5): 288-293.

39. Grover, V. Hilar Ley dig cell tumor presenting as hirsutism in a 51-year-old woman / V. Grover, A. Babu //Hospital Physician - 2007 Oct: 33-38.

40. Haji, A.G. Androgen secreting steroid cell tumor of the ovary in a young lactating woman with acute onset of severe hyperandrogenism: a case report and review of literature / A.G. Haji, S. Sharma, M. Babu, D.K. Vijaykumar, K. Chitrathara // Journal of medical case reports - 2007; 1: 182.

41. Hart, W.R. Ovarian neoplasms resembling sex cord tumors with annular tubules / W.R. Hart, N. Kumar, J.D. Crissman //Cancer - 1980; 45: 23522363.

42. Hittmair, A. Ovarian sertoli-leydig cell tumor: a Sry gene-independent pathway of pseudomale gonadal differentiation / A. Hittmair, G.B. Zelger, P. Obrist, S. Dirnhofer //Hum. Pathol. - 1997 Oct; 28(10): 1206-1210.

43. Horny, H.P. Virilizing stromal leydig cell tumor (leydig cell-containing thecoma) of the ovary in pregnancy. A case report with extensive immunohistochemical investigation of the tumor cells / H.P. Horny, W. Braumann, E. Weiss, J. Dietl, E. Kaiserling // Gen. Diagn. Pathol. - 1995; 141: 57-60.

44. Ilhan, R. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumor with predominant retiform differentiation / R. Ilhan, S. Tuzlali, A. Iplikci, I. Petorak // The Turkish Journal of Pathology - 1991; 7-2: 41-43.

45. Ireland, K. Masculinizing ovarian tumors / K. Ireland, D. Woodruff // Obstetrical and Gynecological Survey - 1976; 31: 83-111.

46. Jank, K.T. Alfa-fetoprotein producing Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary. Case report / K. T. Jank, H.R. Park, D.H. Kim, C.M. Kim, W.S. Sohn, H.S. Shin //The Korean Journal of Pathology - 2002; 36: 128-31.

47. Jaworski, R.C. Gynandroblastoma of the ovary. Case report / R.C. Jaworski, J.J. Fryatt, T.B. Turner, R.A. Osborn //Pathology - 1986; 18: 348-351.

48. Jung, S.E. CT and MR Imaging of ovarian tumors with emphasis on differential diagnosis / S.E. Jung, J.M. Lee, S.E. Rha, J.Y. Byun, J.I. Jung, S.T. Hahn // Radiographics - 2002 Nov; 22: 1305-1325.

49. Jung, S.E. CT and MRI findings of sex cord-stromal tumor of the ovary / S.E. Jung, S.E. Rha, J.M. Lee, S.Y. Park, S.N. Oh, K.S. Cho, E.J. Lee, J.Y. Byun, S.T. Hahn// A.J.R. - 2005; 185: 207-215.

50. Kato, N. Sertoli-stromal cell tumor of the ovary: immunohistochemical, ultrastructural, and genetic studies / N. Kato, M. Fukase, I. Ono et al. II Hum. Pathol. - 2001 Aug; 32(8):796-802.

51. Kim, Y.T. An ovarian steroid cell tumor causing virilization and massive ascites / Y.T. Kim, S.W. Kim, B.S. Yoon, S.H. Kim, J.H. Kim, J.W. Kim, N.H. Cho//Yonsey Med. J. - 2007 Febr; 48(1): 142-146.

52. Koulouris, C.R. Ovarian stromal and germ cell tumors / C.R. Koulouris, R.T. Penson//Seminars in Oncology - 2009; 36 (2): 126-136.

53. Kriplani, A. Laparoscopic management of Sertoli-Leydig cell tumors of the ovary. A report of two cases / A. Kriplani, N. Agarwal, K.K. Roy, R. Manchanda, M.K. Singh//J.Reprod. Med. - 2001 May; 46(5): 493-6.

54. Lele, S.M. Malignant ovarian sex cord tumor with annular tubules in a patient with Peutz-Jeghers syndrome: a case report / S.M. Lele, R.N. Sawh, P. Zaharopoulos, A. Adesokan, M. Smith, J.M. Linhart, C.D. Arrastia, H.R. Krigman// Mod. Pathol. - 2000 Apr; 13(4): 466-70.

55. Lenhard, M. Use of novel serum markers in clinical follow-up of Sertoli-Leydig cell tumours / M. Lenhard, C. Kuemper, N. Ditsch et al. // Clin. Chem. Lab. Med. - 2007; 45 (5):657-61.

56. Lin, C.J. Origin of ovarian steroid cell tumor causing isosexual pseudoprecocious puberty demonstrated by the expression of adrenal steroidogenic enzymes and adrenocorticotropin receptor / C.J. Lin, A.L. Jorge, A.C. Latronico, S. Marui, M. Candida, V. Fragoso, R.M. Martin, F.M. Carvalho, I.J.P. Arnhold, B.B. Mendonca // The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism - 2000; 85(3): 1211-1214.

57. Liu, A. Steroid cell tumors, not otherwise specified (NOS), in an accessory ovary: a case report and literature review / A. Liu, J. Sun, W. Shao, H.M. Jin, W.Q. Song//Gynecologic Oncology - 2005 April; 97(1): 260-262.

58. Magu, S.K. Ovarian sex-cord tumour with Peutz-Jeghers polyp and giant keratoacanthoma / S.K. Magu, A.K. Malaviya, A.K. Behl, A. Basu // MJAFI - 2007; 63:289-91.

59. Magyar, E. Leydig cell tumors not classified as Sertoli-Leydig group / E. Magyar, N. Kisfaludy If CME Journal of Gynecologic Oncology - 2002; 7:164-166.

60. Manegold, E. Trisomy 8 as a sole karyotypic aberration in an ovarian metastasizing Sernoli-Leydig cell tumor / E. Manegold, L. Tietze, K. Gunther et al. // Hum. Pathol. - 2001 May; 32(5): 559-562.

61. Mastrolia, S. A. Steroid cell tumor (NOS) of the ovary associated to high levels of CA-125 / S.A. Mastrolia, H. Alvarez-Arguelles, J. Carballo, F. Amaya, H. de la Torre // Journal of Gynecological Surgery - 2011; 8(2): 231-233.

62. McCluggage, W.G. Gynandroblastoma of ovary with juvenile granulosa cell component and heterologous intestinal type glands / W.G. McCluggage, J.M. Sloan, M. Murnaghan, R. White // Histopathology -1996; 29: 253-257.

63. Merino, M.J. VM106 Unusual ovarian tumors / M.J. Merino // VM106 Interesting ovarian tumors - September 20, 2004.

64. Metzinger, D.S. Surgical management of Sertoli-Leydig cell tumors of the ovary / D.S. Metzinger, M.J. Webb // CME Journal of Gynecologic Oncology - 2002; 7: 140-142.

65. Min, K.O. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumors with heterologous gastrointestinal type epithelium or with striated skeletal muscle: report of two cases / K.O. Min, E.J. Seo, Y.S. Kim, KY. Lee, S.I. Shim //Korean J. Pathol. - 1996 Jan; 30(1): 50-56.

66. Mooney, E.E. Retiform Sertoli-Leydig cell tumors: clinical, morphological and immunohistochemical findings / E.E. Mooney, F.F. Nogales, C. Bergeon, F.A. Tavassoli// Histopathology - 2002; 41: 110-117.

67. Morelly, L. Ovarian oxyphilic Sertoli cell tumor: case report and rewiew of the literature / L. Morelly, T. Pusiol, F. Piscioli // The Internet Journal of Pathology - 2006; 5(1).

68. Murad, T.M. Ultrastructure of a virilizing ovarian Sertoli-Leydig cell tumor with familial incidence I T.M. Murad, R. Mancini, J. George // Cancer - 1973 June; 6:1440-1450.

69. Murhekar, K. A rare occurrence of a steroid cell tumor of the pelvic mesentery: a case report / K. Murhekar, R. Louis, U. Majhi // Journal of Medical Case Reports - 2011; 5:517.

70. Nagamani, M. Steroid biosynthesis in the Sertoli-Leydig cell tumor: effects of insulin and luteinizing hormone / M. Nagamani, C.A. Stuart, T. Van Dihn, J. Am // Obstet. Gynecol. - 1989; Dec; 161(6 Pt 1): 1738-43.

71. Nishiyama, S. Efficacy of selective venous catheterization in localizing a small androgen-producing tumor in ovary / S. Nishiyama, Y. Hirota, Y. Udagawa et al. II Med. Sci. Monit. - 2008; 14(2): CS 9-12.

72. Nomura, K. Ovarian sex cord tumor with annular tubules. Report of case / K. Nomura, M. Furusato, T. Nikaido, S. Aizawa // Acta Pathologica Japónica - 1991; 41(9).

73. Nosov, V. Non-Peutz-Jeghers syndrome associated ovarian sex cord tumor with annular tubules: a case report / V. Nosov, S. Park, J. Rao, S. Memarzadeh //Fertility and Sterility - 2009 Oct; 92(4): 1497.

74. Oh, J.R. Laparoscopic management of asymptomatic ovarian steroid cell tumors, not otherwise specified: a case report and literature review / J.R. Oh, S.H. Cho, D.K. Yoon, H.B. Cho, K.E. Lee, M.B. Lee, S. W. Hong, B.S. Lee//Korean J. Obstet. Gynecol. - 2006 Apr; 49(4):933-938.

75. Ohashi, M. Production of immunoreactive inhibin by a virilizing ovarian tumour (Sertoli-Leydig tumour) / M. Ohashi, Y. Hasegawa, M. Haji, M. Igarashi, H. Nawata // Clin. Endocrinol (Oxf). - 1990 Nov; 33(5):613-8

76. Oliva, E. Sertoli cell tumors of the ovary: a clinicopathologic and immunohistochemical study of 54 cases / E. Oliva, T. Alvarez, R.H. Young //Am. J. Surg. Pathol. - 2005 Feb; 29(2): 143-56.

77. Olt, G. Hormone-producing tumors of the ovary / G. Olt, R. Mortel // Endocrine-Related Cancer - 1997; 4: 447-457.

78. Outwater, E.K. Virilizing tumors of the ovary: imaging features / E.K. Outwater, B. Marchetto, B.J. Wagner // Ultrasound Obstet. Gynecol. - 2000 May; 15(5): 365-71.

79. Ozgun, M. T. Selective ovarian vein sampling can be crucial to localize a Leydig cell tumor: An unusual case in a postmenopausal woman / M. T. Ozgun, C. Batukan, C. Turkyilmaz et al. II Maturitas - 2008; 61(3): 278280.

80. Perez-Mies, B. Lipid-rich pure Sertoli cell ovarian tumor / B. Perez-Mies, R.M. Regojo, M.E. Garsia-Fernandez, A.I. Perez-Campos // The Internet Journal of Pathology - 2009; 8(2).

81. Poli, U.R. Recurrent alfa-fetoprotein secreting Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary with an unusual presentation // U.R. Poli, G. Swarnalata, R. Maturi, S. T. Rao // Indian Journal of Cancer - 2009; 46(1): 64-66.

82. Puis, L.E. Recurrent ovarian sex cord tumor with annular tubules: tumor marker and chemotherapy experience / L.E. Puis, M.S. Hamous, M.S. Morrow, A. Schneyer, D.T. MacLaughlin, V.D. Castracane II Gynecol. Oncol. - 1994 Sep; 54(3): 396-401.

83. Ramzy, I Sertoli cell tumors of ovary. Light microscopic and ultrastructural study with histogenetic considerations /1. Ramzy, C. Bos // Cancer - 1976; 38: 2447-2456.

84. Ray-Coquard, I. Ovarian tumors of sex cord-stromal origin / I. Ray-Coquard // Orphanet Encyclopedia - 2004 March.

85. Reed, N. Non-epithelial ovarian cancer: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up / N. Reed, D. Millan, R. Verheijen, M. Castiglioni // Ann. Oncol. - 2010 May; 21(5): 31-6.

86. Rekhi, B. Metastatic rhabdomiosarcomatous elements, mimicking a primary sarcoma, in the omentum, from a poorly differentiated ovarian Sertoli-Leydig cell tumor in a young girl: an unusual presentation with a literature review / B. Rekhi, A. Karpate, K.K. Deodhar, R.F. Chinoy // Indian Journal of Pathology and Microbiology - 2009; 52(4): 554-558.

87. Ross, L.D. Hilus cell tumour of the ovary with an associated endometrial carcinoma, presenting with male pattern baldness and postmenopausal bleeding. Case report / L.D. Ross // British Journal of Obstetrics and Gynecology - 1984 Dec; 91: 1266-1268.

88. Roth, L.M. Recent advances in the pathology and classification of ovarian sex cordystromal tumors / L.M. Roth //Int. J. Gynecol. Pathol. - 2006 July; 25(3).

89. Saida, T. Steroid cell tumor of the ovary, not otherwise specified: CT and MR findings / T. Saida, Y. Tanaka, M. Minami// A.J.R. - 2007; 188: 393394.

90. Saleem, A. A case of virilizing ovarian tumor (lipoid cell tumor of ovary) / A. Saleem, J. Mirza, K. U. Masood // Pakistan J. of Med. Research - 2002; 41(2).

91. Salim, S. Virilizing ovarian steroid cell tumor in a 40 year old South Indian female: a case report / S. Salim, G.P.S. Shanta, A.D. Patel, A.A. Kumar, P. Ganeshran, N. Mehra, A.G. Rajan, T. Joseph // Cases Journal - 2009; 2: 7521.

92. Samarakoon, P.S. Virilisation due to an ovarian steroid cell tumour in a child with Turner syndrome / P.S. Samarakoon, A.L.P. Wijesuriya, K.S.H. Silva // Sri Lanka Journal of Child Health - 2010; 39: 26-28.

93. Sanz, O.A. Bilateral Leydig cell tumour of the ovary: a rare cause of virilization in postmenopausal patient / O.A. Sanz, P.R. Martinez, R.T. Guarch etal. // Maturitas - 2007 June; 57(2): 214-216.

94. Sawetawan, C. Immunochistochemical and biochemical analysis of a human Sertoli-Leydig cell tumor: autonomous steroid production characteristic of ovarian theca cells / C. Sawetawan, W.E. Rainey, R. A. Word, B.R. Carr // Journal of the Society for Gynecologic Investigation -1995; 2(1): 30-37.

95. Seo, E.J. Ovarian Serous Cystadenoma associated with Sertoli-leydig cell tumor — a case report / E.J. Seo, H.J. Kwon, S.I. Shim //Journal of Korean Medical Science - 1996; 11(1): 84-87.

96. Seidman, J.D. Unclassified ovarian gonadal stromal tumors / J.D. Seidman //The American Journal of Surgical Pathology - 1996; 20(6): 699-706.

97. Sharma, P.K. Steroid cell ovarian tumor: a case report of an unusual condition / P.K. Sharma, S. Joshi//NJOG - 2009 June-July; 4(1): 52-54.

98. Shen, K. Ovarian sex cord tumor with annular tubules: a report of six cases / K. Shen, P.C. Wu, J.H. Lang, R.L. Huang, M.T. Tang, L.J. Lian // Gynecologic Oncology - 1993; 48: 180-184.

99. Shilo, S. The use of 75Se-Selenocholestrol SPECT in the localization of steroid-secreting tumor / S. Shilo, Y. Krausz, C. Reinus, U. Beller // IMAJ -2001;3:455-456.

100. Shitut, P.B. A rare case of bilateral malignant Sertoli leydig cell tumour in pregnancy / P.B. Shitut, P.B. Deshmukh, V. Pawar, S.N. Pandit // Bombay Hospital Journal - 2009; 51(3).

101. Siegberg, R. Characterization of gonadotrophin receptors in a testosterone-producing ovarian androblastoma. Case report / R. Siegberg, M.L. Rantala,

Ill

U.H. Stenman, T. Wahlstrom, O. Ylikorkala, I. Huntaniemi, T. Ranta // British Journal of Obstetrics and Gynecology - 1986 Oct; 93: 1104-1107.

102. Sigismondi, C. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumors. A retrospective MITO study / C. Sigismondi, A. Gadducci, D. Lorusso, M. Candiani, E. Breda, F. Raspagliesi, G. Cormio, M. Marinaccio, G. Mangili // Gynecol. Oncol. -2012 Mar; 22.

103. Simmons, P.S. Gynandroblastoma of the ovary in a young child / P.S. Simmons, R.J. Backers, B.H. Kaufman, L.E. Wold // Adolesc. Pediatr. Gynecol - 1988; 1: 57-59.

104. Srivatsa, P.J. Disseminated cervical adenoma malignum and bilateral ovarian sex cord tumors with annular tubules associated with Peutz-Jeghers syndrome / P.J. Srivatsa, G.L. Keeney, KC. Podratz // Gynecologic Oncology - 1994; 53: 256-264.

105. Sun, X Immunohistochemical and ultrastructural analysis of poorly differentiated pediatric age Sertoli-Leydig cell tumor / X. Sun, H. Hawkins, C.Y. Castro et al. // Experimental and Molecular Pathology - 2007; 82(1): 63-67.

106. Szecsi, M. HPLC-RIA analysis of steroid hormone profile in a virilizing stromal tumor of the ovary / M. Szecsi, I. Toth, J. Gardi, T. Nyari, J. Julesz //Journal of Biochemical and Biophysical Methods - 2004; 61(1-2): 47-56.

107. Talerman, A. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumor (androblastoma) with retiform pattern: a clinicopathologic study / A. Talerman // Cancer - 1987; 60: 3056-3064.

108. Tanaka, Y.O. Ovarian tumor with functioning stroma / Y.O. Tanaka, Y. Ide, M. Nishida, K. Nishide, H. Tsunoda, M. Kajitani, Y. Itali //

Computerized Medical Imaging and Graphics - 2002 May-June; 26(3): 193-197.

109. Tanaka, Y.O. MR findings of ovarian tumors with hormonal activity, with emphasis on tumors other than sex cord-stromal tumors / Y.O. Tanaka, T.S. Saida, R. Mimami, T. Yagi, H. Tsunoda, H. Yoshikawa, M. Minami // European Journal of Radiology - 2007; 62(3): 317-327.

110. Tanaka, Y.O. Functioning ovarian tumors: direct and indirect findings at MR imaging / Y.O. Tanaka, H. Tsunoda, Y. Kitagawa, T. Ueno, H. Yoshikawa, Y. Saida //Radiographics - 2004 Oct; 24:1.

111. Tandon, R. A rare ovaryan tumor - Sertoli-Leydig cell tumor with heterologous element / R. Tandon, P. Goel, P.K. Saha et al. II MedGenMed - 2007; 9(4): 44.

112. Tavassoli, F.A. Pathology and Genetics of Tumours of the Breast and Female Genital Organs / F.A. Tavassoli, P. Devilee // IARC Press. Lyon -2003: 152-156.

113. Tracy, S.L. Progesterone secreting Sertoli cell tumor of the ovary / S.L. Tracy, F.B. Askin, R.L. Reddick, B. Jackson, R.J. Kurman II Gynecologic Oncology - 1985; 22: 85-96.

114. Truss, L. Overexpression of the BCL 2 gene in a Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary: a pathologic and cytogenetic study / L. Truss, S.M. Dobin, A. Rao and L.R. Donner // Cancer Genetics and Cytogenetics - 2004; 148(2): 118-122.

115. Virk, R. Mucinous adenocarcinoma as heterologous element in intermediately differentiated Sertoli-Leydig cell tumor of the ovary / R. Virk and D. Lu // Pathology-Research and Practice - 2009.

116. Vulink, A. Steroid cell tumour not otherwise specified during pregnancy: a case report and diagnostic work-up for virilisation in a pregnant patient / A. Vulink, I. Vermes, P. Kuijper, L.N. ten Cate, E.M.J. Schutter // European Journal of Obstetrics and Gynecology and Reproductive Biology - 2004 Feb; 112(2): 221-227.

117. Wang, P.H. Use of long-acting gonadotropin - releasing hormone agonist for treatment of steroid cell tumors of the ovary / P.H. Wang, H.T. Chao, W.L. Lee//Fertility and Sterility - 1998 Feb; 69(2): 353-355.

118. White, L.C. Direct laparoscopic venous sampling to diagnose a small Sertoli-Leydig tumor / L.C. White, K.D. Buchanan, T.D. O' Leary, S.J. Carlan, R.Boothby //Gynecologic Oncology - 2003; 91(1): 254-257.

119. Wilkinson, N. Sex cord-stromal tumors of the ovary: a review highlighting recent advances / N. Wilkinson, S. Osborn and. R.H. Young // Diagnostic Histopathology - 2008; 14(8): 388-400.

120. Yamada Y, Ohmi K., Tsunematu R. et al. Gynandroblastoma of the ovary having a typical motphological appearance: a case report. Jpn. J. Clin. Oncol. 1991; 21: 62-68.

121. Young, R.H. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumor with retiform and heterologous components. Report of case with hepatocytic differentiation and elevated serum alpha-fetoprotein / R.H. Young, A. Pepez-Atayde, R.E. Scully // The American Journal of Surgical Pathology - 1984 September; 8(9): 709-718.

122. Young, R.H. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumors / R.H. Young, R.E. Scully // The American Journal of Surgical Pathology - 1985 August; 9(8): 543569.

123. Young, R.H. Ovarian Sertoli-Leydig cell tumors with a retiform pattern: a problem in histopathologic diagnosis / R.H. Young, R.E. Scully // Am. J. Surg. Pathol. - 1983; 7: 755-771.

124. Young, R.H. Ovarian sex cord-stromal tumors: recent progress / R.H. Young, R.E. Scully // International Journal of Gynecological Pathology -1982; 1: 101-123.

125. Young, R.L. Sex Cord-Stromal, Steroid Cell and Germ Cell Tumors of the Ovary / R.L. Young, R.T. Scully // The Global Library of Women's Medicine (ISSN: 1756-2228) - 2008.

126. Young, R.H. Ovarian sex cord tumor with annular tubules. Review of 74 cases including 27 with Peutz-Jeghers syndrome and four with adenoma malignum of the cervix / R.H. Young, W.R. Welch, R. Dickersin, R.E. Scully //Cancer - 1982; 50: 1384-1402.

127. Zaloudek, C. Sertoli-Leydig tumors of the ovary. A clinicopathologic study of 64 intermediate and poorly differentiated neoplasms / C. Zaloudek, H.J. Norris // The American Journal of Surgical Pathology - 1984; 8(6): 405-418.

128. Zhao, C. SF-1 is a diagnostically useful immunohistochemical marker and comparable to other sex cord-stromal tumor markers for the differential diagnosis of ovarian Sertoli cell tumor / C. Zhao, R. Barner, T.N. Vinh, K. McManus, D. Dabbs, R. Vang // Int. J. Gynecol. Pathol. - 2008; 27(4): 507-514.

129. Zhao, C. Identification of the most sensitive and robust immunohistochemical markers in different categories of ovarian sex cord-stromal tumors / C. Zhao, T.N. Vinh, K. McManus, R. Barner, R. Vang // Am. J. Pathol. - 2009 Mar; 33(3): 354-66.