Гипотензивное действие 3-(3-[1,2,4-триазоло])-оксатриазолиум-5-олата: физиологический и биохимический анализ в экспериментах на крысах тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.06, кандидат биологических наук Артемьева, Марина Михайловна

• Артемьева, Марина Михайловна
• кандидат биологических наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат биологических наук Артемьева, Марина Михайловна

Список сокращений

Введение

Литературный обзор

1. Механизмы регуляции сосудистого тонуса

1.1. Механизмы нервной регуляции сосудистого тонуса

1.2. Гуморальные механизмы регуляции сосудистого тонуса 12 1.2.1 .Вазоактивные катехоламины

1.2.2. Ангиотензины

1.2.3. Вазопрессин

2. Эндотелийзависимые вазоактивные факторы, участвующие в регуляции сосудистого тонуса

2.1. Эндотелины

2.2. Метаболиты арахидоновой кислоты

2.3. Оксид азота

3. Внутриклеточные механизмы регуляции сократимости гладкой мышцы сосудов

3.1. Роль цГМФ в регуляции расширительной реакции сосудов

3.2. PKG-зависимые механизмы расслабления гладкой мышцы

3.3. Синтез цГМФ

4. Растворимая гуанилатциклаза

4.1. Структура растворимой ГЦ

4.2. Механизмы активации растворимой гуанилатциклазы

4.2.1. NO-зависимая активация рГЦ

4.2.2. Доноры оксида азота, использующиеся в медицинской и экспериментальной практике

4.2.3. NO-независимые способы активации рГЦ 33 Материалы и методы

1. Эксперименты in vivo

1.1 Животные

1.2. Изготовление артериальных и венозных катетеров

1.3. Вживление сосудистых катетеров

1.4. Регистрация артериального давления

1.5. Исследуемые параметры гемодинамики

1.6. Протоколы экспериментов in vivo

2. Протоколы биохимических экспериментов

3. Статистическая обработка результатов 48 Результаты

1. Результаты экспериментов in vivo

1.1. Исследование гипотензивного эффекта вещества азасиднонапри внутривенном введении бодрствующим крысам линии Wistar

1.2. Сравнение гипотензивного эффекта азасиднона-6 на величину САД и ЧСС в экспериментах на бодрствующих крысах линий Wistar и SHR

1.3. Изучение действия азасиднона-6 на барорефлекторную регуляцию сердечно-сосудистой системы

1.4. Влияние блокатора синтеза N0 на величину и длительность гипотензивной реакции САД в ответ на введение АС-6 в дозе

110 мкг/кг у бодрствующих гипертензивных крыс линии SHR

2. Результаты хронического эксперимента

2.1. Изучение влияния хронического введения азасиднона-6 в дозе 5 мг/кг per os на систолическое артериальное давление у крыс линии SHR

2.2. Изучение влияния хронического применения азасиднона-6 в дозе 5 мг/кг per os на барорефлекторную регуляцию сердечнососудистой системы

2.3. Изучение влияния хронического применения азасиднона-6 в дозе 5 мг/кг per os на эффекты азасиднона-6 при внутривенном введении '

2.4. Изучение влияния хронического применения азасиднона-6 per os в дозе 5 мг/кг per os на вклад синтеза N0 в исходный уровень САД у крыс линии SHR

2.5. Изучение доза-зависимого расслабления хвостовых артерий крыс линии SHR в ответ на перфузию растворами азасиднона-6 и нитропруссида натрия

2.6. Изучение эффектов хронического применения азасиднона-6 в дозе 5 мг/кг дважды в день на протяжении 21 дня per os на сосудорасши-рительные реакции изолированных перфузируемых хвостовых артерий крыс линии SHR

2.7. Изучение эффектов хронического применения азасиднона-6 на вазодилататорные реакции изолированных перфузируемых хвостовых артерий крыс линии SHR на фоне действия блокатора рГЦ ODQ

2.8. Изучение влияние хронического применения азасиднона-6 на гипертрофию сердец крыс линии SHR

3. Результаты биохимических экспериментов

3.1 .Исследование способности АС-6 активировать очищенную рГЦ

3.2. Изучение дозозависимой активации рГЦ азасидноном-6 и спермин-NONOaTOM

3.3. Изучение влияния оксигемоглобина на активацию очищенной рГЦ из легких свиньи азасидноном-6 и спермин-NONOaTOM

3.4. Изучение способности азасиднона-6 генерировать оксид азота по методу с оксигемоглобином

3.5. Изучение способности азасиднона-6 генерировать оксид азота в присутствии тиолов, измеренной по методу Грисса

3.6. Изучение влияния тиоловых групп на активацию рГЦ азасидноном

3.7. Изучение способности азасиднона-6 активировать синтез цГМФ в тканях аорты крыс

3.8. Изучение влияния доноров оксида азота спермин-NONOaTa, SIN-1 и нитропруссида натрия на активацию рГЦ азасидноном

Обсуждение

Выводы

Список используемой литературы

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипотензивное действие 3-(3-[1,2,4-триазоло])-оксатриазолиум-5-олата: физиологический и биохимический анализ в экспериментах на крысах»

Актуальность темы. Оксид азота (N0) является одним из основных эндогенных сосудорасширительных факторов, регулирующих деятельность сердечно-сосудистой системы. Постоянный синтез N0 из L-аргинина обеспечивается каталитической активностью эндотелиальной формы NO-синтазы. N0 свободно диффундирует к гладкомышечным клеткам сосудов, где он активирует образование циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и вызывает реакцию эндотелий-зависимого расслабления (ЭЗР) (Lincoln Т.М., 1989, Hofmann F. et al., 2000).

Дисфункция NO-цГМФ-зависимого механизма расслабления сосудов, выражающаяся в уменьшении ЭЗР, является одним из механизмов патогенеза таких заболеваний, как эссенциальная и лёгочная гипертензия, сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца и др. (Schiffrin E.L. et al., 2000, Park J.B., Schiffrin E.L., 2001, Endemann D. et al.„ 2004, Monnink S.H. et ai., 2002, Landmesser U. et al., 2001). Исследование регуляции центрального звена NO-цГМФ пути - активации гладкомышечного фермента растворимой гуанилатциклазы (рГЦ), - важно не только для фундаментального понимания механизмов расслабления гладких мышц сосудов, но и для клинической практики. Наиболее известный и широко применяемый способ снижения артериального давления (АД) путем модуляции активности рГЦ заключается в применении препаратов, способных генерировать NO, получивших название доноров NO (Wang P.G. et al., 2002). Такой способ активации рГЦ приводит к быстрому нарастанию концентрации цГМФ в гладкомышечных клетках сосудов на короткое время (действие большинства NO-доноров ограничивается несколькими минутами). В связи с этим NO-доноры используются в основном в тех случаях, когда необходимо быстро понизить АД на значительную величину. Однако при повторяющемся приеме NO-доноров наблюдается десенситизация NO-цГМФ-зависимого пути (Moneada S. et al., 1989, Waldman S.A. et al., 1986), что делает их неэффективными при хроническом применении. Таким образом, поиск препаратов, способных активировать рГЦ на длительный период, является одним из перспективных направлений в физиологии и фармакологии сердечно-сосудистой системы.

В 1966 году впервые появились данные о возможности регуляции АД производными оксатриазола (Kier L.B. et al., 1966). Механизм действия соединений этого класса оставался неизвестным.

В связи с вышеизложенным целью настоящего исследования явился анализ механизма гипотензивного действия одного из производных оксатриазола - 3-(3-[ 1,2,4]-триазоло)-оксатриазолиума-5-олата (далее азасиднона-6, АС-6) на АД в экспериментах на крысах.

Задачи исследования.

1. Произвести анализ величины и длительности эффектов АС-6 при внутривенном введении на среднюю величину системного артериального давления (САД) и частоту сердечных сокращений (ЧСС), а также барорефлекторную регуляцию САД у бодрствующих нормотензивных крыс линии Wistar и гипертензивных крыс линии SHR.

2. Изучить влияние хронического (21 день) введения АС-6 per os на динамику систолического АД (систАД), барорефлекторную регуляцию САД у бодрствующих гипертензивных крыс линии SHR и гипертрофию левого желудочка сердца.

3. Исследовать действие АС-6 при хроническом (21 день) введении препарата per os на реактивность изолированных перфузируемых сегментов хвостовых артерий крыс линии SHR.

4. Провести биохимический анализ механизма действия АС-6 и оценить способность АС-6 генерировать N0 в условиях in vitro.

Научная новизна работы

В настоящей работе впервые был выявлен длительный гипотензивный эффект АС-6 в острых опытах на крысах. Показано, что гипотензивное действие вещества не зависит от исходного уровня АД. При хроническом применении в течение 21 дня АС-6 вызывает уменьшение систолического АД (систАД) у гипертензивных крыс линии SHR. При этом развития толерантности к исследуемому препарату выявлено не было.

В экспериментах на изолированных сосудах было показано, что АС-6 расслабляет сегменты хвостовых артерий крыс линии SHR и данная сосудорасширительная реакция блокируется гем-зависимым ингибитором рГЦ ODQ (1Н-[1,2,4]оксадиазоло[4,3-а]хиноксалин-1-она). Таким образом, показана возможность реализации гипотензивной реакции АС-6 через регуляцию тонуса периферических сосудов, а также в условиях in vivo показано, что действие АС-6 зависит от состояния гема фермента рГЦ.

В серии биохимических экспериментов методом иммуноферментного анализа исследована способность 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолиум-5-олата стимулировать синтез цГМФ с использованием как очищенного фермента рГЦ из легких свиньи, так и рГЦ тканей аорты крыс линии Wistar. Как и в условиях физиологического эксперимента, активация рГЦ in vitro уменьшается в присутствии ингибитора рГЦ ODQ. Кроме этого в условиях in vitro показано, что 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолиум-5-олат не способен выделять значительные количества N0 и не является NO-донором. То есть 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолиум-5-олат активирует рГЦ гем-зависимо NO-независимо.

Научно-практическая значимость работы

Полученные экспериментальные данные расширяют список гипотензивных веществ-активаторов рГЦ. Согласно полученным результатам, 3-(3-[1,2,4]-триазоло)-оксатриазолиум-5-олат активирует рГЦ гем-зависимо "МО-независимо и, в отличие от доноров N0, вызывает снижение артериального давления в течение длительного времени и к нему не развивается толерантность, что делает возможным его применение в качестве гипотензивного препарата для лечения гипертонии и других заболеваний. Данные, полученные автором в ходе выполнения диссертационного исследования, защищены патентом №2351328.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Азасиднон-6 вызывает длительный гипотензивный эффект при внутривенном и внутрижелудочном введении у крыс. Гипотензивный эффект азасиднона-6 в одинаковой степени выражен у крыс с исходно разным уровнем АД.

2. Гипотензивный эффект азасиднона-6 связан с активацией фермента рГЦ гладкомышечных клеток сосудов.

3. Действие азасиднона-6 на рГЦ гем-зависимо "ЫО-независимо.

Личный вклад автора

Автор работы является основным исполнителем проведенного исследования на всех этапах: анализа данных литературы по теме диссертационной работы, проведения экспериментальной части исследования и анализа полученных данных.

Публикации: основные положения диссертационной работы нашли отражение в семи опубликованных в печати научных работах: 2 статьях, опубликованных в журналах, входящих в список, рекомендованных ВАК РФ, и 5 тезисах, опубликованных в материалах российских и международных конференций. Результаты работы доложены на 21-ой ежегодной конференции Американского общества по изучению гипертензии, (США, Нью-Йорк, 2005); на IV Всероссийской школе-конференции по физиологии с международным участием (31 января-3 февраля, Россия, Москва, 2007); IV Всероссийской конференции «Механизмы функционирования висцеральных систем» (4-6 октября, Санкт-Петербург, 2005); на 2-ой международной конференции по стимуляторам синтеза цГМФ, эффекторам цГМФ и их терапевтическому применению (Германия, Потсдам, 2005); на 5-ой международной конференции по фармакологии, биофармакологии и фармтехнологии (Швейцария, Женева, 2006); на заседаниях кафедры фармакологии факультета фундаментальной медицины МГУ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, описания результатов, обсуждения, выводов, списка цитируемой литературы (155 источников, в том числе 10 отечественных и 145 зарубежных) и приложения, иллюстрирована 46 рисунками и 77 таблицами.

Заключение диссертации по теме «Фармакология, клиническая фармакология», Артемьева, Марина Михайловна

Выводы

1 .Азасиднон-6 при внутривенном введении вызывает длительный гипотензивный эффект у бодрствующих нормотензивных крыс линии Wistar (60±2,1 мин) и у крыс с наследственной формой артериальной гипертензии SHR (62±3,4 мин), не зависящий от исходного уровня АД.

2.Хроническое применение per os препарата азасиднона-6 в течение 21 дня у крыс линии SHR вызывает статистически значимое уменьшение систолического АД на 5-ый, 10-ый и 20-ый дни введения препарата, что не сопровождается развитием толерантности к веществу азасиднону-6 и нитропруссиду натрия. Существенного влияния на барорефлекторную функцию длительное применение АС-6 не оказывает, однако у крыс, получавших АС-6 в течение 21, дня увеличивается чувствительность к NO-донору нитропруссиду натрия.

3.При перфузии изолированных сегментов хвостовой артерии крыс линии SHR азасидноном-6 вызывает их расширение, что свидетельствует о возможности периферического действия изучаемого вещества. Хроническое применение АС-6 у крыс линии SHR не приводит к изменению чувствительности изолированных сегментов хвостовой артерии к фенилэфрину, нитропруссиду натрия и АС-6.

4. Азасиднон-6 может выделять небольшие количества N0 в условиях in vitro, однако данная слабая NO-донорная активность азасиднона-6 не может объяснить его гипотензивный эффект.

5.Азасиднон-6 активирует синтез цГМФ очищенной рГЦ из легких свиньи и в тканях аорты крыс линии Wistar. Результаты биохимического анализа действия азасиднона-6 на очищенный фермент рГЦ и ткани аорты, а также эксперименты по изучению конкурентных взаимоотношений АС-6 и доноров NO, свидетельствуют о том, что азасиднон-6 является частичным агонистом рГЦ и действует гем-зависимо N0-независимо.

Список литературы диссертационного исследования кандидат биологических наук Артемьева, Марина Михайловна, 2010 год

1. Болдырев A.A., Куклей M.JI. Свободные радикалы в нормальном и ишемическом мозге. Нейрохимия. 1996; 13(4):78-85.

2. Вальдман A.B., Алмазов В.А., Цырлин В.А. Барорецепторные рефлексы: Барорецепторная регуляция кровообращения. Д.: Наука. 1988; 143 с.

3. Ванин А.Ф. Оксид азота в биомедицинских исследованиях. Вестник РАМН 2000; 4: 3-5.

4. Владимиров Ю.А., Арчаков А.И. Перекисное окисление липидов в биологических мембранах. М.:Наука, 1972.

5. Капелько В.И. Регуляция кровообращения. Соросовский журнал. 1999; 7: 79-84.

6. Кундузова О.Р., Мурашев А.Н., Медведева H.A., Медведев О.С. Сравнительный анализ эффектов препаратов группы клонидина в зависимости от методов регистрации артериального давления. Эксперим. Клин. Фармакол. 1997; 60(6): 10-12.

7. Шебеко В.И., Дорошенко A.C., Солодков А.П., Манухина Е.Б., Цвирко И.А., Ванин А.Ф. Редокс-регуляция депонирования оксида азота в сердечно-сосудистой системе. Вестник Витебского государственного медицинского университета. 2004; 3(4):.8-15.

8. Мурашев А. Н., Медведев О. С., Давыдова С. А. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения. Саратов:Изд-во Сарат. ун-та 1992.

9. Ю.Северина И.С. Роль растворимой гуанилатцикпазы в молекулярном механизме действия оксида азота. Биохимия. 1998; 63(7):794-801.

10. Adak S.s Ghosh S., Abu-Soud H.M., Stuehr D.J. Role of reductase domain cluster 1 acidic residues in neuronal nitric-oxide synthase. Characterization of the FMN-FREE enzyme. J. Biol. Chem. 1999; 274(32):22313-20.

11. Antl M., von Brühl M.L., Eiglsperger C., Werner M., Konrad I., Kocher Т., Wilm M., Hofmann F., Massberg S., Schlossmann J. IRAG mediates NO/cGMP-dependent inhibition of platelet aggregation and thrombus formation. Blood. 2007;109(2):552-9. Epub 2006.

12. Archer S., Rich S. Primary pulmonary hypertension: a vascular biology and translational research "work in progress". Circulation. 2000; 102:2781-91.

13. Back M. Leukotriene signaling in atherosclerosis and ischemia. Cardiovasc Drugs Ther. 2009;23(l):41-8. Epub2008.

14. Bargmann W., Scharrer E. The site of origin of the hormones of posterior pituitary. Am. Sci. 1951;39:255-259.

15. Barman S.A., Zhu S., White R.E. RhoA/Rho-kinase signaling: a therapeutic target in pulmonary hypertension. Vase. Health Risk Manag. 2009;5:663-71. Epub 2009.

16. Bohm F., Pernow J. The importance of endothelin-1 for vascular dysfunction in cardiovascular disease. Cardiovascular Research. 2007;76:8-18.

17. Calderone A., Thaik C.M., Takahashi N., Chang D.L., Colucci W.S. Nitric oxide, atrial natriuretic peptide, and cyclic GMP inhibit the growth-promoting effects of norepinephrine in cardiac myocytes and fibroblasts. J. Clin. Invest. 1998;101(4):812-8.

18. Campbell W.B., Falck J.R. Arachidonic acid metabolites as endothelium-derived hyperpolarizing factors. Hypertension. 2007;49(3):590-6. Epub 2007.

19. Cardoso M.H., Morganti R.P., Lilla S., Murad F., De Nucci G., Antunes E., Marcondes S. The role of superoxide anion in the inhibitory effect of SIN-1 in thrombin-activated human platelet adhesion. Eur. J. Pharmacol. 2010;627(l-3):229-34. Epub 2009.

20. Chander V., Chopra K. Renal protective effect of molsidomine and L-arginine in ischemia-reperfusion induced injury in rats. J. Surg. Res. 2005;128(l):132-9.

21. Chrisman T.D., Garbers D.L., Parks M.A., Hardman J.G. Characterization of particulate and soluble guanylate cyclases from rat lung. Characterization of particulate and soluble guanylate cyclases from rat lung. J. Biol. Chem. 1975;250(2):374-81.

22. Clozel M., Breu V., Gray G.A., Loffler B.M. In vivo pharmacology of Ro 46-2005, the first synthetic nonpeptide endothelin receptor antagonist: implications for endothelin physiology. J. Cardiovasc. Pharmacol. 1993;22:S377-9.

23. Cooke J.P., Andon N., Loscalzo J. S-nitrosocaptopril. II. Effects on vascular reactivity. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989;249(3):730-4.

24. Cunningham M.E., Huribal M., Bala R.J., McMillen M.A. Endothelin-1 and endothelin-4 stimulate monocyte production of cytokines. Crit. Care Med. 1997;25(6):958-64.

25. Deinum G., Stone J.R., Babcock G.T., Marietta M.A. Binding of nitric oxide and carbon monoxide to soluble guanylate cyclase as observed with Resonance raman spectroscopy. Biochemistry. 1996;35(5):1540-7.

26. Denault J.B., Claing A., D'Orleans-Juste P., Sawamura T., Kido T., Masaki T., Leduc R. Processing of proendothelin-1 by human furin convertase. FEBS. 1995;362:276-80.

27. Denninger JW, Marietta MA. Guanylate cyclase and the .NO/cGMP signaling pathway Biochim Biophys Acta. 1999 May 5;141l(2-3):334-50.

28. Dupuis J, Goresky CA, Fournier A. Pulmonary clearance of circulating endothelin-1 in dogs in vivo: exclusive role of ETB receptors. J. Appl. Physiol. 1996;81(4): 1510—5.

29. Endemann D., Pu Q., De Ciuceis C., Savoia C., Virdis A., Neves M.F., Touyz R.M., Schiffrin E.L: Persistent remodeling of resistance arteries in type 2 diabetic patients on antihypertensive treatment. Hypertension. 2004; 43: 399-404.

30. Feletou M., Vanhoutte P.M. Endothelium-derived hyperpolarizing factor: where are we now? Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006;26:1215-1225.

31. Friebe A. and Koesling D. Regulation of Nitric Oxide-Sensitive Guanylyl Cyclase. Circ. Res. 2003;93:96-105.

32. Friebe A., Wedel B., Harteneck C., Foerster J., Schultz G., Koesling D. Functions of conserved cysteines of soluble guanylyl cyclase. Biochemistry. 1997;36(6):1194-8.

33. Fukao M., Mason H.S., Britton F.C., Kenyon J.L., Horowitz B., Keef K.D.J Cyclic GMP-dependent protein kinase activates cloned BKCa channels expressed in mammalian cells by direct phosphorylation at serine 1072. Biol. Chem. 1999;274(16):'l0927-35.

34. Garthwaite J., Charles S.L., Chess-Williams R. Endothelium-derived relaxing factor release on activation of NMDA receptors suggests role as intercellular messenger in the brain. Nature. 1988;336:385-388.

35. Gerova M., Kristek F. Efficiency of NO donors in substituting impaired endogenous NO production: a functional and morphological study. Physiol. Res. 2001;50(2):165-73.

36. Ghafourifar P., Richter C. Nitric oxide synthase activity in mitochondria. FEBS Lett. 1997;418(3):291-6.

37. Ghafourifar P., Parihar M.S., Nazarewicz R., Zenebe W.J., Parihar A. Detection assays for determination of mitochondrial nitric oxide synthase activity; advantages and limitations. Methods Enzymol. 2008;440:317-34.

38. Goto K., Hama H., Kasuya Y. Molecular pharmacology and pathophysiological significance of endothelin. Jpn. J. Pharmacol. 1996;72(4):261-90.

39. Gryglewski R.J. Prostacyclin among prostanoids. Pharmacolog. Reports. 2008;60:3-11.

40. Guthmann F., Mayer B., Koesling D., Kukovetz W.R., Bohme E. Characterization of soluble platelet guanylyl cyclase with peptide antibodies. Naunyn. Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1992;346(5):537-41.

41. Hall C.N., Garthwaite J. What is real physiological NO concentration in vivo? Nitric Oxide. 2009;21 (2) :92-103.

42. Hardman J.G., Sutherland E.W. Guanyl cyclase, an enzyme catalyzing the formation of guanosine 3',5'-monophosphate from guanosine trihosphate. J. Biol. Chem. 1969;244(23):6363-70.

43. Haug L.S., Jensen V., Hvalby O., Walaas S.I. and Ostvold A.C. ()• Phosphorylation of the inositol 1, 4, 5-trisphosphate receptor by cyclic nucleotide-dependent kinases in vitro and in rat cerebellar slices in situ. J. Biol. Chem. 1999;274:7467-7473.

44. Hemmens B., Gorren A.C., Schmidt K., Werner E.R., Mayer B. Haem insertion, dimerization and reactivation of haem-free rat neuronal nitric oxide synthase. Biochem. J. 1998;332(2):337-42.

45. Hirata Y., Emori T., Eguchi S., Kanno K., Imai T., Ohta K., Marumo F. Endothelin receptor subtype B mediates synthesis of nitric oxide by cultured bovine endothelial cells. J. Clin. Invest. 1993;91:1367-73.

46. Hobbs A. H., Higgs A., Moncada S. Inhibition of nitric oxide synthase as a potential therapeutic target. Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1999; 39:191-220.

47. Hofmann F., Ammendola A., Schlossmann J. Rising behind NO: cGMP-dependent protein kinases. J. Cell. Sci. 2000; 113:1671-1676.

48. Hofmann F. The biology of cyclic GMP-dependent protein kinases. J. Biol. Chem. 2005 Jan 7;280(l):l-4. Epub 2004 Nov 15.

49. Hogg N., Darley-Usmar V.M., Wilson M.T., Moncada S. The oxidation of alpha-tocopherol in human low-density lipoprotein by the simultaneous generation of superoxide and nitric oxide. FEBS Lett. 1993 Jul 12;326(l-3): 199-203.

50. Horiuchi M., Akishiita M. & Dzau V.J. Recent progress in angiotensin II type 2 receptor research in the cardiovascular system. Hypertension. 1999;33:613-621.

51. Hasler U., Leroy V., Martin P.Y., Feraille E. Aquaporin-2 abundance in the renal collecting duct: new insights from cultured cell models. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2009 Jul;297(l):Fl0-8. Epub 2009 Feb 25.

52. Ignarro L.J. Haem-dependent activation of guanylate cyclase and cyclic GMP formation by endogenous nitric oxide: a unique transduction mechanism for transcellular signaling. Pharmacol. Toxicol. 1990 Jul;67(l):l-7.

53. Ignarro L.J., Byrns R.E., Buga G.M. and Wood K.S. Endothelium-derived relaxing factor from pulmonary artery and vein possesses pharmacological and chemical properties that are identical to those for nitric oxide radical. Circ. Res. 1987;61:866-879.

54. Jabbour H.N., Sales K.J., Smith O.P., Battersby S., Boddy S.C. Prostaglandin receptors are mediators of vascular function in endometrial pathologies. Mol. Cell. Endocrinol. 2006 Jun 27;252(l-2): 191-200. Epub 2006 May 15.

55. Jung M., Hotter G., Vinas J.L., Sola A. Cisplatin upregulates mitochondrial nitric oxide synthase and peroxynitrite formation to promote renal injury. Toxicol. Appl. Pharmacol. 2009 Jan 15;234(2):236-46. Epub 2008 Nov 7.

56. Jia L., Blantz R.C. The effects of S-nitrosocaptopril on renal filtration and blood pressure in rats. Eur. J. Pharmacol. 1998 Jul 31;354(1):33-41.

57. Jordan B.F., Peeterbroeck J., Karroum O., Diepart C., Magat J., Grégoire V., Gallez B. Captopril and S-nitrosocaptopril as potent radiosensitizers: Comparative study and underlying mechanisms. Cancer Lett. 2010 Jul 28;293(2):213-9. Epub 2010 Feb 9.

58. Kawanabe Y., Nauli S.M. Endothelin.Cell. Mol. Life Sci. 2010 Sep 17. Epub ahead of print.

59. Kefalov V., Fu Y., Marsh-Armstrong N., Yau K.W. Role of visual pigment properties in rod and cone phototransduction. Nature. 2003 Oct 2;425(6957):526-31.

60. Keilbach A., Ruth P., Hofmann F. Detection of cGMP dependent protein kinase isozymes by specific antibodies. Eur. J. Biochem. 1992 Sep l;208(2):467-73.

61. Kennett E.C., Davies M.J. Degradation of extracellular matrix by peroxynitrite/ peroxynitrous acid. Free Radie. Biol. Med. 2008 Sep 1;45(5):716-25. Epub 2008 Jun 6.

62. Kier L.B., al-Shamma A., Campbell D., Patil P.N., Tye A. A new class of hypotensive agents. Nature. 1966 May 14;210(37):742.

63. Kim D., Rybalkin S.D., Pi X., Wang Y., Zhang C., Munzel T., Beavo J.A., Berk B.C., Yan C. Upregulation of phosphodiesterase 1A1 expression is associated with the development of nitrate tolerance. Circulation. 2001;104: 2338-2343.

64. Kimura K., Ito M., Amano M., Chihara K., Fukata Y., Nakafuku M., Yamamori B., Feng J., Nakano T., Okawa K., Iwamatsu A., Kaibuchi K. Regulation of myosin phosphatase by Rho and Rho-associated kinase (Rho-kinase). Science. 1996;273:245-248.

65. Koesling D., Herz J., Gausepohl H., Niroomand F., Hinsch K.D., Mulsch A., Bohme E., Schultz G., Frank R. The primary structure of the 70 kDa subunit of bovine soluble guanylate cyclase. FEBS Lett. 1988 Oct 24;239(l):29-34.

66. Konishi K., Watanabe N„ Arai T. SIN-1 cytotoxicity to PC 12 cells is mediated by thiol-sensitive short-lived substances generated through SIN-1 decomposition in culture medium. Nitric Oxide. 2009 Jun;20(4):270-8. Epub 2009 Feb 20.

67. Kozniewska E., Romaniuk K. Vasopressin in vascular regulation and water homeostasis in the brain. J. Physiol. Pharmacol. 2008 Dec;59(8): 109-16.

68. Kristek F., Faberova V., Varga I. Long-term effect of molsidomine and pentaerythrityl tetranitrate on cardiovascular system of spontaneously hypertensive rats. Physiol. Res. 2003;52(6):709-17.

69. Lee M.R., Li L., Kitazawa T. Cyclic GMP causes Ca2+ desensitization in vascular smooth muscle by activating the myosin light chain phosphatase. J. Biol. Chem. 1997 Feb 21;272(8):5063-8.

70. Lincoln T.M. Cyclic GMP and mechanisms of vasodilation. Pharmacol. Ther. 1989; 41:479-502.

71. Loscalzo J., Smick D., Andon N., Cooke J. S-nitrosocaptopril. I. Molecular characterization and effects on the vasculature and on platelets. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1989 Jun;249(3):726-9.

72. Lund M.Q., Kier L.B., Glennon R.A., Egle J.L. Jr. Preliminary studies of mesoionic 3-(substituted-aryl)-psi-oxatriazoles as potential antihypertensive agents. J. Med. Chem. 1982 Dec;25(12):1503-5.

73. Luscher T.F., Barton M. Endothelins and endothelin receptor antagonists: therapeutic considerations for a novel class of cardiovascular drugs. Circulation 2000; 102:2434- 40.

74. Lymar S.V., Hurst J.K. Role of compartmentation in promoting toxicity of leukocyte-generated strong oxidants. Chem. Res. Toxicol. 1995 Sep;8(6):833-40.

75. Matsuoka T., Narumiya S. Prostaglandin receptor signaling in disease. The ScientificWorldJournal. 2007;7:1329-1347, (www.thescientificworld.com)

76. Matsusaka T & Ichikawa I. Biological functions of angiotensin and its receptors. Annual Review of Physiology. 1997; 59: 395-412.

77. Miller L.N., Nakane M., Hsieh G.C., Chang R., Kolasa T., Moreland R.B., Brioni J.D. A-350619: a novel activator of soluble guanylyl cyclase. Life Sci. 2003 Jan 17;72(9):1015-25.

78. Miura S., Saku K., Karnik S.S. Molecular analysis of the structure and function of the angiotensin II type 1 receptor. Hypertens. Res. 2003 Dec;26(12):937-43.

79. Moncada S., Palmer R.M.J, and Higgs A. Biosynthesis of nitric oxide from L-arginine. A pathway for the regulation of cell function and communication. Biochem. Pharmacol. 1989; 38:1709-1715.

80. Munzel T., Giaid A., Kurz S , Stewart D.J., Harrison D.G. Evidence for a role of endothelin 1 and protein kinase C in nitroglycerin tolerance. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1995; 92:5244-5248.

81. Miinzel T., Daiber A., Miilsch A. Explaining the phenomenon of nitrate tolerance. Circ. Res. 2005 Sep 30; 97(7):618-28.

82. Nakane M., Kolasa T., Chang R., Miller L.N., Moreland R.B., Brioni J.D. Acrylamide analog as a novel nitric oxide-independent soluble guanylyl cyclase activator. J. Pharmacol. Sci. 2006 Oct;102(2):231-8.

83. Narumiya S., Sugimoto Y., Ushikubi F. Prostanoid receptors: structures, properties, and functions. Physiol. Rev. 1999;79:1193-1226.

84. Norel X. Prostanoid receptors in the human vascular wall. The Scientific World Journal. 2007;7:1359-1374, (www.thescientificworld.com)

85. Park J.B., Schiffrin E.L: Small artery remodeling is the most prevalent (earliest?) form of target organ damage in mild essential hypertension. J Hypertens 19: 921-930, 2001.

86. Parker J.D., Farrell B., Fenton T., Cohanim M., Parker J.O. Counterregulatory responses to continuous and intermittent therapy with nitroglycerin. Circulation. 1991 ;84:2336 -2345.

87. Peters-Golden M., Henderson W.R. Jr. Leukotrienes. N. Engl. J. Med. 2007 Nov 1 ;357(18):1841-54.

88. Pfeifer A., Aszodi A., Seidler U., Ruth P., Hofmann F. and Fassler R. Intestinal Secretory Defects and Dwarfism in Mice Lacking cGMP-Dependent Protein Kinase II. Science. 1996; 274:2082-2086.

89. Pfeifer A., Ruth P., Dostmann W., Sausbier M., Klatt P. and Hofmann F. Structure and function of cGMP-dependent protein kinases. Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1999; 135:105-149.

90. Rose R.A., Giles W.R. Natriuretic peptide C receptor signalling in the heart and vasculature. J. Physiol. 2008; 586:353-366

91. Rusche K.M., Spiering M.M., Marietta M.A. Reactions catalyzed by tetrahydrobiopterin-free nitric oxide synthase. Biochemistry. 1998 Nov 3;37(44):15503-12.

92. Schäfer A., Flierl U., Kobsar A., Eigenthaler M., Ertl G., Bauersachs J. Soluble guanylyl cyclase activation with HMR1766 attenuates platelet activation in diabetic rats. Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 2006 Dec;26(12):2813-8. Epub 2006 Oct 5.

93. Schiffrin E.L., Park J.B., Intengan H.D., Touyz R.M: Correction of arterial structure and endothelial dysfunction in human essential hypertension by the angiotensin receptor antagonist losartan. Circulation. 2000: 101:1653-1659,

94. Schindler U., Strobel H., Schönafinger K., Linz W., Löhn M., Martorana P.A., Rütten H., Schindler P.W., Busch A.E., Sohn M., Töpfer A., Pistorius A., Jannek C., Mülsch A.

95. Biochemistry and pharmacology of novel anthranilic acid derivatives activating heme-oxidized soluble guanylyl cyclase. Mol. Pharmacol. 2006 Apr;69(4): 1260-8. Epub 2005 Dec 6.

96. Schmidt P.M., Schramm M., Schroder H., Wunder F., Stasch J.P. Identification of residues crucially involved in the binding of the heme moiety of soluble guanylate cyclase. J. Biol. Chem. 2004 Jan 23;279(4):3025-32. Epub 2003 Oct 21.

97. Schwarz U.R., Walter U., Eigenthaler M. Taming platelets with cyclic nucleotides. Biochem. Pharmacol. 2001 ;62:1153-1161.

98. Schweitz H., Vigne P., Moinier D., Frelin C., Lazdunski M. A new member of the natriuretic peptide family is present in the venom of the green mamba (Dendroaspis angusticeps).J. Biol. Chem. 1992;267:13928-13932.

99. Seo B., Oemar B.S., Siebenmann R., vonSegesser L., Luscher T.F. Bot ETA and ETB receptors mediate contraction to endothelin-1 in human blood vessels. Circulation 1994;89:1203-8.

100. Shichiri M., Kato H., Marumo F., Hirata Y. Endothelin-1 as an autocrine/ paracrine apoptosis survival factor for endothelial cells. Hypertension. 1997;30:1198- 203.

101. Simmons D.L., Botting R.M., Hla T. Cyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin synthesis and inhibition. Pharmacol. Rev. 2004 Sep;56(3):387-437.

102. Simonsen U., Rodriguez-Rodrogues R., Dalsgaard Th et al., Novel approaches to improving endothelium-dependent nitric oxide-mediated vasodilatation/ Pharm Reports 2009;61:105-115

103. Stasch J.P., Dembowsky K., Perzborn E., Stahl E., Schramm M. Cardiovascular actions of a novel NO-independent guanylyl cyclase stimulator, BAY 41-8543: in vivo studies. Br. J. Pharmacol. 2002 Jan;135(2):344-55.

104. Stauffer B.L., Westby Ch.M., DeSouza Ch.A. Endothelin-1, aging and hypertension. Curr. Opin. Cardiol. 2008;23(4):350-355.

105. Steinert J.R., Chernova T., Forsythe I.D. Nitric oxide signaling in brain function, dysfunction, and dementia. Neuroscientist. 2010 Aug;16(4):435-52.

106. Stuehr D.J. Mammalian nitric oxide synthases. Biochim. Biophys. Acta. 1999 May 5; 1411(2-3):217-30.

107. Surks H. K., Mochizuki N., Kasai Y., Georgescu S. P., Tang K.M., Ito M., Lincoln T.M. and Mendelsohn M.E. Regulation of myosin phosphatase by a specific interaction with cGMP-dependent protein kinase I. Science. 1999; 286:1583-1587.

108. Takaoka A., Nakae I., Takahashi M., Matsumoto T., Liu Q., Mitsunami K., Kinoshita M. No cross-tolerance between S-nitrosocaptopril and nitroglycerin in dog coronary arteries in vivo.J. Cardiovasc. Pharmacol. 1998 Feb;31(2):231-9.

109. Tanayama S.; Nakai Y.; Fujujta T.; Suzuoki Z. Xenobiotica. 1974, 4, 175.

110. Tesse A., Andriantsitohaina R., Ragot T. PPARdelta Activity in Cardiovascular Diseases: A Potential Pharmacological Target. PPAR Res. 2009;2009:745821. Epub 2009 Mar 23.

111. Thijssen D.H.J., Rongen G.A., Smits P., Hopman T.E. Physical (in)activity and endothelium-derived constricting factors: overlooked adaptations. J. Physiol. 2008; 586(2):319-324.

112. Thrasher T.N., Shifflett C. Effect of carotid or aortic baroreceptor denervation on arterial pressure during hemorrhage in conscious dogs. Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 2001; 280: 1642-1649.i

113. Tischkau S.A., Mitchell J.W., Pace L.A., Barnes J.W., Barnes J.A., Gillette M.U. Protein kinase G type II is required for night-to-day progression of the mammalian circadian clock. Neuron. 2004 Aug 19;43(4):539-49.

114. Tsui D.Y., Gambino A., Wanstall J.C. S-nitrosocaptopril: in vitro characterization of pulmonary vascular effects in rats. Br. J. Pharmacol. 2003 Mar;138(5):855-64.

115. Touyz R.M., Berry C. Recent advances in angiotensin II signaling. Braz. J. Med. Biol. Res. 2002 Sep;35(9):1001-15. Epub 2002 Aug 30.

116. Vanhoutte P.M., Tahg E.H.C. Endothelium-dependent contractions: when a good guy turns bad! J. Physiol. 2008;586.22:5295-5304.

117. Villarroya M., Lopez M.G., de Pascual R., Garcia A.G. Preclinical profile of PF9404C, a nitric oxide donor with beta receptor blocking properties. Cardiovasc. Drug. Rev. 2005 Summer;23(2): 149-60.

118. Wagner C., Pfeifer A., Ruth P., Hofmann F., Kurtz A. Role of cGMP-kinase II in the control of renin secretion and renin expression. J. Clin. Invest. 1998 Oct 15; 102(8): 1576-82.

119. Waldman S.A., Rapoport R.M., Ginsburg R., Murad F. Desensitization to nitroglycerin in vascular smooth muscle from rat and hu man. Biochem. Pharmacol. 1986; 35:3525-3531.

120. Wang P.G., Xian M., Tang X., Wu X., Wen Z., Cai T., Janczuk A.J. Nitric oxide donors: chemical activities and biological applications. Chem. Rev. 2002 Apr;102(4):1091-134.

121. Wiesmann F., Veeck J., Galm O., Hartmann A., et al., Frequent loss of endothelin-3 (EDN3) expression due to epigenetic inactivation in human breast cancer. Breast Cancer Res. 2009; 11:R34-R52, (http://breast-cancer-research.com)

122. Yanagisawa M., Kurihara H., Kimura S., Tomobe Y., Kobayashi M., Mitsui Y., Yazaki Y., Goto K., Masaki T. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. 1988; 332:411 5.

123. Zhang, J. and Mifflin, S.W. Subthreshold aortic nerve inputs to neurons in nucleus of the solitary tract. Am. J. Physiol. Regulatory Integrative Comp. Physiol. 2000; 278: 1595-1604.

124. Zhang C., Hein T.W., Wang W., Kuo L. Divergent roles of angiotensin II ATI and AT2 receptors in modulating coronary microvascular function. Circ. Res. 2003 Feb 21;92(3):322-9.

125. Zhuo M., Hawkins R.D. Long-term depression: a learning-related type of synaptic plasticity in the mammalian central nervous system. Rev. Neurosci. 1995; 6:259 -277.