Разработка и оценка адекватности in vivo моделей для исследования сердечно-сосудистой системы тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.00.13, доктор биологических наук Мурашев, Аркадий Николаевич

• Мурашев, Аркадий Николаевич
• доктор биологических наук
• 2007

Оглавление диссертации доктор биологических наук Мурашев, Аркадий Николаевич

ВВЕДЕНИЕ

1. МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У ЛАБОРАТОРНЫХ ГРЫЗУНОВ

1Л. Способы введения фармакологических веществ лабораторным животным (грызунам)

1.2. Методы регистрации артериального давления и частоты сердечных сокращений у лабораторных грызунов

1.3. Измерение центрального венозного давления

1.4. Измерение давления в левом желудочке сердца

1.5. Изучение параметров гемодинамики с помощью микросфер

1.6. Измерение среднего циркуляторного давления наполнения

1.7. Изучение тонической и рефлекторной кардиохронотропной регуляции

1.8. Метод изучения структурного компонента сопротивления сосудистого русла и периферической адренореактивности

1.9. Метод количественной оценки процессов фильтрации и реабсорбции жидкости в микрососудистом русле

2. КРЫСЫ SHR-SP КАК МОДЕЛЬ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

2.1. Сравнительный анализ параметров сердечно-сосудистой системы у крыс WKY и SHR-SP

2.2. Изучение вопросов наследования гипертензии при скрещивании крыс SHR-SP и WKY

2.3. Фармакологическая коррекция артериального давления у крыс SHR-SP с помощью гипотензивного препарата центрального действия моксонидина

3. НАРУШЕНИЕ РИТМА СЕРДЦА С ПОМОЩЬЮ ЭНДОТЕЛИНА И БЛОКАДЫ NO-СИНТАЗЫ У КРЫС И МЫШЕЙ

4. МОДЕЛИРОВАНИЕ ГЛОБАЛЬНОЙ ИШЕМИИ ГОЛОВНОГО

МОЗГА НА КРЫСАХ SHR-SP

5. МОДЕЛЬ ДЛЯ ИЗУЧЕНИЯ ТРАНСКАПИЛЛЯРНОГО ОБМЕНА ЖИДКОСТИ У НАРКОТИЗИРОВАННЫХ КРЫС

6. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ И ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ КРЫС SHR-SP КАК МОДЕЛИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

6.1. Изучение стресс-реакции сердечно-сосудистой системы у крыс SHR-SP

6.2. Изучение гемодинамических эффектов антидепрессантов у крыс SHR-SP

6.3. Влияние эндотелина и оксида азота на АД и ЧСС у крыс

WKY и SHR-SP

6.4. Гемодинамические эффекты эндотелина

6.5. Изучение центральных эффектов ЕТ-1 на АД и ЧСС у крыс WKYhSHR-SP

ВЫВОДЫ 156 СПИСОК ОСНОВНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ

ДИССЕРТАЦИИ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Разработка и оценка адекватности in vivo моделей для исследования сердечно-сосудистой системы»

Актуальность проблемы. Современная клиническая медицина базируется на интеграции практического опыта, фундаментальных исследований и результатов экспериментального моделирования [Чазов, 2003; 2005; Гогин, 2005а; 20056]. Одной из важных задач экспериментального моделирования на лабораторных животных является то, в какой степени полученные результаты на биомоделях можно экстраполировать на организм человека [Каркищенко, 2004; 2005]. К настоящему времени имеется огромное количество экспериментальных биомоделей. Прогресс в развитии молекулярной биологии позволил получать и использовать в экспериментальной медицине трансгенных и нокаутных животных [Пальцев, 1999]. Однако вопрос об адекватности той или иной экспериментальной биомодели процессам, протекающим в организме человека, остается открытым в большинстве случаев, поэтому актуальность данной проблемы очевидна.

От того, насколько модель на лабораторных животных будет адекватна патологическим процессам в организме человека, зависит формирование представлений о механизмах физиологических процессов, ответственных за реализацию действия фармакологических препаратов, и стратегия выбора новых физических агентов и химических веществ с определенными фармакологическими свойствами. Процесс исследования новых фармакологических веществ можно условно подразделить на этапы: изучение эффективности на экспериментальных биомоделях, получение данных о фармакокинетике и испытание на безопасность. Первичный скрининг биологической активности новых химических веществ обычно проводят в исследованиях in vitro. Из огромного числа химических веществ выбираются те, которые проявили биологическую активность. Затем результаты опытов in vitro проверяют на экспериментальных моделях лабораторных животных. На этом этапе возникает проблема создания адекватной модели для изучения биологической активности нового химического вещества. Результаты исследований об активности нового химического вещества, полученные на in vivo моделях, необходимо будет экстраполировать на организм человека.

Фармакокинетические параметры показывают, что происходит с химическим веществом при попадании его в организм животного или человека, его метаболизм, распределение по органам и тканям, а также выведение из организма. Фармакокинетика позволяет установить зависимость "концентрация - эффект", видоспецифическая вариабельность которой меньше, чем у зависимости "доза - эффект" [Фирсов с соавт., 2005]. В связи с этим, полученные результаты фармакокинетических исследований на лабораторных животных могут быть использованы для экстраполяции данных на организм человека.

Испытание на безопасность включает в себя токсикологические исследования по изучению общетоксического действия и исследования специфических видов токсичности [Арзамасцев с соавт., 2005]. По окончании проведения доклинических исследований, главной задачей которых является оценка соотношения терапевтической ценности изучаемого фармакологического вещества и тех нежелательных эффектов, которые могут возникнуть при его использовании, необходимо оценить возможность применения его для человека [Гуськова, 2003; Гуськова, Фисенко, 2005].

Таким образом, на каждом из этих этапов встает задача экстраполяции результатов, полученных на лабораторных животных на организм человека. Как правило фармакокинетику и испытание на безопасность изучают на здоровых животных, а эффективность на экспериментальных биомоделях адекватных заболеваниям человека. Оценка адекватности экспериментальных биомоделей представляет собой систему доказательств, показывающих, что полученные результаты на животных могут быть экстраполированы на человека с определенной степенью вероятности.

При разработке экспериментальных биомоделей используют принцип подобия. В своей монографии Н.Н.Каркищенко [2004] рассматривает пять критериев подобия:

- пространственное сходство, общность морфо-функциональных характеристик у человека и его биомодели;

- сходство метаболических, нейрогуморальных и экзокринных функций;

- сходство эффектов морфо-функциональных систем по их реагированию на исследуемое воздействие;

- сопоставимость констант или иных параметров, количественно оцениваемых и математически описываемых в системе гомогенных функций;

- временное сходство, гомохрония.

При создании экспериментальных биомоделей на лабораторных животных обычно используют следующие методические приемы:

- селекция по заданному фенотипическому признаку патологического состояния;

- модификация генотипа, приводящая к развитию патологии (трансгенные и нокаутные животные);

- фармакологическая модуляция функционального состояния организма, провоцирующая патологические изменения в нем;

- инструментальные воздействия на организм, вызывающие развитие патологического процесса;

- изменения внешних условий среды обитания, приводящие к патологии.

В настоящее время в руководстве «Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ», изданному под общей редакцией Р.У.Хабриева в 2005 году, имеется описание экспериментальных биомоделий различных патологических состояний сердечно-сосудистой системы для изучения фармакологических веществ, обладающих кардиотоническим

Крыжановский с соавт., 2005], антиаритмическим [Каверина с соавт., 2005], антиангинальным [Чичканов, Цорин, 2005], гипотензивным [Петров, с соавт., 2005] действием и для лечения нарушений мозгового кровообращения [Мирзоян с соавт., 2005]. Фармакологическая коррекция нарушений сердечно-сосудистой системы является одной из важнейших проблем современной фармакологии и медицины, на это указывает высокий уровень смертности и инвалидности населения от сердечно-сосудистых заболеваний. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний составляет 55,4% от всех случаев смерти [Чазов, 2002]. Кроме этого, при разработке новых лекарственных средств, а также новых профилактических и терапевтических подходах необходимо учитывать их влияние на качество жизни [Колпакова, 2000]. В связи с этим, разработка и оценка адекватности животных биомоделей для изучения кардиоваскулярных препаратов является важной и актуальной проблемой.

Цель и задачи исследования. Цель работы - разработка и оценка адекватности соответствующим процессам, протекающим в организме человека, in vivo моделей для исследования сердечно-сосудистой системы.

В соответствии с целью были определены следующие задачи:

1) провести комплексное изучение параметров сердечно-сосудистой системы у гипертензивных крыс SHR-SP (Spontaneous Hypertensive Rat Stroke Prone) в сравнении с нормотензивными крысами WKY с целью оценки адекватности перестройки регуляторных механизмов в условиях повышенного артериального давления (АД) у крыс процессам, развивающимся при артериальной гипертонии у человека;

2) исследовать аритмогенные свойства эндотелина при его внутривенном введении у бодрствующих мышей и крыс и изучить роль нервной системы в развитии нарушения ритма сердца, вызванного эндотелином в условиях блокады NO-синтазы;

3) создать адекватную модель глобальной ишемии головного мозга и провести морфо-функциональное исследование на бодрствующих крысах SHR-SP, моделируя у них глобальную ишемию головного мозга путем билатеральной окклюзии сонных артерий;

4) разработать модель для изучения транскапиллярного обмена жидкости на крысах и оценить ее адекватность;

5) провести сравнительный анализ гемодинамических эффектов у нормотензивных и гипертензивных крыс при воздействии физиологических (иммобилизационного стресса) и фармакологических (антидепрессантов) факторов, а также агентов парокринной системы клеток эндотелия кровеносных сосудов (эндотелина и оксида азота).

Научная новизна работы. Впервые проведен комплексный анализ функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы у крыс SHR-SP, и показано, что крысы SHR-SP являются адекватной экспериментальной моделью артериальной гипертонии. Обнаружено, что нейрогенные механизмы играют ключевую роль в развитии нарушений ритма сердца у мышей и крыс, вызванных эндотелином, введенным внутривенно на фоне блокады синтеза оксида азота с помощью L-NAME. Впервые доказано, что адекватная модель глобальной ишемии головного мозга у бодрствующих крыс SHR-SP в отличие от нормотензивных крыс может быть создана путем билатеральной окклюзии сонных артерий. Разработана новая экспериментальная модель, позволяющая количественно изучать процессы фильтрации и реабсорбции жидкости в микроциркуляторном сосудистом русле у наркотизированных крыс путем измерения артериовенозной разности плотности крови при постуральных изменениях. Обнаружено, что у крыс SHR-SP в ответ на стрессорное воздействие вместо гипертензивной реакции, наблюдаемой у нормотензивных крыс, развивается гипотензия, что свидетельствует о нарушении механизмов адаптации при артериальной гипертонии. Антидепрессанты дезипрамин и тетриндол у крыс SHR-SP по-разному влияют на сердечно-сосудистую систему, хотя и вызывают одинаковые седативные эффекты. Установлено, что одной из причин патологически высокого АД у крыс SHR-SP являются изменения во взаимодействии эндотелина и оксида азота.

Теоретическая и практическая значимость. Полученные данные углубляют и дополняют представления о методических подходах, которые следует использовать при разработке и оценке адекватности in vivo моделей для изучения сердечно-сосудистой системы. Разработанные и изученные на уровне целого организма экспериментальные модели перспективны для исследования физиологических механизмов развития артериальной гипертонии, нарушения ритма сердца, глобальной ишемии головного мозга, а также для их фармакологической коррекции. Разработана модель для количественной оценки процессов фильтрации и реабсорбции жидкости в микроциркуляторном сосудистом русле, приемлемая для изучения механизмов развития отеков и исследования новых противоотечных препаратов. Полученные данные об изменениях в механизмах взаимодействия эндотелина и оксида азота у гипертензивных крыс, позволяют рассматривать их как важные патогенетические факторы артериальной гипертонии и создают основу для направленного поиска новых фармакологических препаратов, а также дополняют знания о физиологии парокринной системы эндотелиальных клеток кровеносных сосудов.

Результаты диссертационного исследования используются в научно-исследовательской работе лаборатории биологических испытаний Филиала Института биоорганической химии им. академиков М.М.Шемякина и Ю.А.Овчинникова РАН и включены в руководство по доклиническому изучению фармакологических веществ Росздравнадзора РФ.

На защиту выносятся следующие положения диссертации: 1. Повышенный симпатический тонус сердца и сосудов, пониженая чувствительность барорефлекса, участие Y-хромосомы и митохондриальной ДНК в наследуемости высокого уровня АД, возможность фармакологической коррекции АД с помощью моксонидина (гипотензивного препарата центрального действия) указывают на то, что крысы SHR-SP, имеющие АД диастолическое около 150 мм рт.ст. и систолическое около 200 мм рт.ст., являются адекватной экспериментальной моделью для изучения физиологических механизмов и поиска средств коррекции артериальной гипертонии.

2. Показано, что у крыс и мышей эндотелии, введенный внутривенно на фоне блокады синтеза оксида азота с помощью L-NAME, вызывает экстрасистолию и атриовентрикулярный блок. Ганглиоблокатор (гексаметоний), блокаторы парасимпатической (атропин) и симпатической (атенолол) нервной системы оказывают влияние на проявление аритмогенных свойств эндотелина, что свидетельствует о важной роли нервной системы в развитии этих нарушений ритма сердца.

3. Билатеральная окклюзия сонных артерий в течение 40-50 минут у бодрствующих крыс SHR-SP вызывает структурные нарушения митохондрий в дендритах пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа, сопровождается гипертензией и тахикардией, а также является причиной гибели животных, что свидетельствует об ишемии головного мозга и указывает на адекватность этой модели данному состоянию, в отличие от нормотензивных крыс, у которых для создания ишемии головного мозга требуется дополнительный отягощающий фактор - снижение АД до 50 мм рт.ст.

4. Доказано, что процессы фильтрации и реабсорбции жидкости в микроциркуляторном сосудистом русле у наркотизированных крыс можно оценивать путем измерения артериовенозной разности плотности крови при постуральных изменениях. Показано, что данная модель может быть применена для изучения механизмов развития отеков и действия противоотечных препаратов.

5. Гипотензивная реакция, обнаруженная у крыс SHR-SP при стрессе, позволяет рекомендовать эту модель для исследования нарушений механизмов адаптации сердечно-сосудистой системы на стрессорное воздействие.

6. Крысы SHR-SP как модель артериальной гипертонии могут быть использованы при исследовании антидепрессантов с целью выявления у них гемодинамических эффектов.

7. Показано, что эндотелии является важным регуляторным пептидом периферического и центрального действия, имеющий широкий спектр влияния на сердечно-сосудистую систему. Доказано, что важными патогенетическими факторами артериальной гипертонии у крыс SHR-SP являются изменения во взаимодействии эндотелина и оксида азота.

Апробация работы. Основные результаты работы были доложены, обсуждены и опубликованы в материалах следующих конгрессов, симпозиумов и конференций: съезд Российского общества фармакологов, Москва, 1995; конференция "Современные аспекты артериальных гипертензий", Санкт-Петербург, 1995; Российский конгресс по патофизиологии, Москва, 1996; Annual World Assembly " American college of angiology", Barcelona, 1996; Российский национальный конгресс "Человек и лекарство", Москва, 1997, 1998, 1999, 2000; International Congress of Pathophysiology, Lahti, 1998; конференция "Механизмы функционирования висцеральных систем", Санкт-Петербург, 1999, 2001; конференция «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины», Москва, 2001; conference "Laboratory animals in biomedical research", Warsaw, 2001; конференция "От современной фундаментальной биологии к новым наукоемким технологиям", Пущино, 2001; конференция «Биология - наука 21-го века», Пущино, 2002; съезд токсикологов России, Москва, 2003; конференция «Клинические исследования лекарственных средств», Москва, 2003; отчетная конференция ФИБХ РАН, Пущино, 2004; конференция «Ломоносов-2004», Москва, 2004; конференция «Биологические основы индивидуальной чувствительности к психотропным средствам», Москва, 2006; OECD/Russia Federation workshop on "Biosecurity of microbial resources

Заключение диссертации по теме «Физиология», Мурашев, Аркадий Николаевич

156 ВЫВОДЫ

1. Впервые проведено комплексное исследование функциональных характеристик сердечно-сосудистой системы у крыс SHR-SP. Повышенный симпатический тонус сердца и сосудов, пониженная чувствительность барорефлекса, фактор наследуемости высокого артериального давления с участием Y-хромосомы и митохондриальной ДНК, возможность фармакологической коррекции уровня артериального давления с помощью моксонидина (гипотензивного препарата центрального действия), проявляющего аналогичные наблюдаемым у человека терапевтический гипотензивный и побочный седативный эффекты, свидетельствуют о том, что крысы, имеющие артериальное давление диастолическое около 150 мм рт.ст. и систолическое около 200 мм рт.ст., являются адекватной моделью артериальной гипертонии. Крысы SHR-SP являются адекватной моделью для изучения физиологических механизмов повышения симпатического тонуса сердца и сосудов, а также барорефлекторной регуляции.

2. Впервые обнаружено, что эндотелии, введенный внутривенно на фоне блокады синтеза оксида азота с помощью L-NAME, вызывает у бодрствующих мышей и крыс экстрасистолию и атриовентрикулярный блок. Уретановый наркоз уменьшает, а ганглиоблокатор гексаметоний полностью подавляет аритмогенные свойства эндотелина в условиях блокады NO-синтазы. Аритмия, вызванная эндотелином, уменьшается при блокаде парасимпатической нервной системы атропином главным образом за счёт устранения последствий снижения синтеза оксида азота. Атенолол (блокатор симпатической нервной системы) подавляет собственные аритмогенные эффекты эндотелина.

3. Доказано, что билатеральная окклюзия сонных артерий в течение 4050 минут у бодрствующих крыс SHR-SP вызывает структурные нарушения митохондрий в дендритах пирамидных нейронов области СА1 гиппокампа, сопровождается гипертензией и тахикардией, которые являются компенсаторной реакцией сердечно-сосудистой системы на ишемию головного мозга, а также является причиной гибели животных, что указывает на адекватность данной модели глобальной ишемии головного мозга, в отличие от нормотензивных крыс, у которых для создания ишемии головного мозга требуется дополнительный отягощающий фактор - снижение АД до 50 мм рт.ст.

4. Разработана новая экспериментальная модель, позволяющая количественно изучать процессы фильтрации и реабсорбции жидкости в микроциркуляторном сосудистом русле у наркотизированных крыс путем измерения артериовенозной разности плотности крови при постуральных изменениях. Впервые показано, что такие фармакологические препараты, влияющие на транскапиллярный обмен жидкости, как дафлон, фуросемид и каррагенин, оказывают влияние на артериовенозную разность плотности крови при постуральных изменениях у наркотизированных крыс, что доказывает адекватность данной биомодели для изучения механизмов развития отеков и для исследования противоотечных препаратов.

5. Гипотензивная реакция, обнаруженная у крыс SHR-SP при стрессе, позволяет рекомендовать эту модель для исследования механизмов нарушения адаптации сердечно-сосудистой системы на стрессорное воздействие.

6. Обнаружено, что антидепрессанты дезипрамин и детринтол, вызывая одинаковые седативные эффекты у крыс SHR-SP, по-разному воздействуют на артериальное давление и частоту сердечных сокращений. Крысы SHR-SP могут быть использованы при исследовании антидепрессантов с целью выявления у них гемодинамических эффектов при артериальной гипертонии.

7. Показано, что эндотелии является важным регуляторным пептидом периферического и центрального действия, имеющий широкий спектр влияния на сердечно-сосудистую систему. Доказано, что важными патогенетическими факторами артериальной гипертонии у крыс SHR-SP являются изменения во взаимодействии эндотелина и оксида азота.

Список литературы диссертационного исследования доктор биологических наук Мурашев, Аркадий Николаевич, 2007 год

1. Медведев О.С., Мартынова Е.Р., Мурашев А.Н., Дугин С.Ф. Показатели системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих и наркотизированных нембуталом или уретаном крыс // Физиол. журн. СССР. 1989. №1. - С.143-145.

2. Мартынова Е.Р., Мурашев А.Н., Давыдова С.А., Медведев О.С. Седречно-сосудистые эффекты эндотелина у бодрствующих крыс с нормальным и искусственно повышенным уровнем атриопептида в крови // Физиол. журн. СССР. 1991. №2. - С.73-81.

3. Medvedev O.S., Martynova E.R., Murashev A.N. Regional peculiarities of vascular effects of opioid peptides and endothelin in experiments on conscious rats // Sov. Med. Rev. A. Cardiology. 1991. Vol.3. - P. 51-87.

4. Мурашев A.H., Медведев O.C., Давыдова C.A. Руководство по экспериментальной физиологии кровообращения. Саратов.: Изд-во Саратовского университета. 1992. 46 с.

5. Давыдова С.А., Мурашев А.Н., Медведев О.С. Влияние эндотелина на гемодинамику и сердечную сократимость бодрствующих крыс с нормальным и искусственно увеличенным уровнем атриопептида в крови // Эксперим. и клин, фармакол. 1994. Т.57, №4. - С. 21-24.

6. Вундер П.А., Мурашев А.Н. Принцип "плюс-минус" взаимодействия и роль основных типов нейро-гормональных взаимосвязей в осуществлении гомеостазиса и развития организма // Успехи соврем.биол. 1994. Т.114, Вып.2. - С.171-182.

7. Майоров Д.Н., Мурашев А.Н., Медведев О.С. Гипотензивный эффект клонидина в условиях прямой и радиотелеметрической регистрации артериального давления у крыс // Эксперим. и клин, фармакол. 1995, Т.58, №6. - С. 19-21.

8. Мурашев А.Н., Кундузова О.Р., Хохлова О.Н., Медведева Н.А., Медведев О.С. Хронобиологические аспекты гемодинамических эффектов клонидина у крыс Вистар в условиях иммобилизационного стресса // Эксперим. и клин, фармакол. 1997. Т.60, №4. - С. 32-34.

9. Кундузова О.Р., Мурашев А.Н., Медведева Н.А., Медведев О.С. Сравнительный анализ действия препаратов клонидинового ряда в зависимости от метода регистрации артериального давления // Эксперим. и клин, фармакол. 1997. Т.60, №6. - С. 10-12.

10. Medvedev O.S., Kunduzova O.R., Murashev A.N., Medvedeva N.A. Influence of sino-aortic barodenervation on the cardiovascular effects of imidazoline-like drugs //J. Auton. Nerv. Syst. 1998. Vol.72, №2-3. - P.205-209.

11. Монастырская E.A., Мурашев A.H., Хохлова O.H., Сапрунова В.Б., Коршунов В.А., Кошелев В.Б. Генетические аспекты артериальной гипертен-зии: роль Y-хромосомы и митохондриальной ДНК // Рос. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. 2000. Т.86, №6. - С.671-680.

12. Н.Коршунов В.А., Мурашев А.Н., Ивашев М.Н., Дугин С.Ф., Медведев О.С. Гемодинамические эффекты тетриндола в условиях блокады синтеза оксида азота у бодрствующих нормотензивных мышей и крыс // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2000. Т. 130, №8. - С.193-195.

13. Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Лаврова Л.Н., Медведев О.С. Эффекты хронического введения моксонидина у гипертензивных крыс SHR-SP // Эксперим. клин, фармакол. 2000. Т.63, №5. - С.21-23.

14. Мурашев А.Н., Бирюков Р.И., Хохлова О.Н., Медведев О.С. Метод измерения транскапиллярного обмена жидкости у наркотизированных крыс // Эксперим. клин, фармакол. 2000. Т.63, №6. С.64-66.

15. Мурашев А.Н., Бирюков Р.И., Хохлова О.Н., Медведев О.С. Влияние дафлона на транскапиллярный обмен жидкости в задних конечностях у анестезированных крыс Wistar // Эксперим. клин, фармакол. 2001. Т.64, №2. - С.67-68.

16. Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Медведев О.С. Роль ростровентролатеральной зоны продолговатого мозга в изменениимоксонидином кардиохронотропной регуляции // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2001. Т. 132, №11.- С.538-541.

17. Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Лаврова JI.H., Медведев О.С. Влияние моксонидина на кардиохронотропные механизмы регуляции у гипертензивных крыс SHR-SP // Эксперим. клин, фармакол. 2001. Т.64, №1. - С.42-45.

18. Пономарева Т.П., Хохлова О.Н., Туховская Е.А., Мурашев А.Н. Эффекты центрального эндотелина-1 у нормотензивных и спонтанно гипертензивных крыс // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2003. Т. 135, №3. -С.275-278.

19. Мурашев А.Н., Ржевский Д.И., Коршунов В.А., Лобанов А.В. Аритмогенные свойства ЕТ-1 в условиях блокады NO-синтазы с помощью L-NAME у мышей NMRI. Бюлл. эксперим. биол. мед. 2003. №4. - С.432-436.

20. Дынник В.В., Грушин К.С., Корыстова А.Ф., Ненов М.Н., Мурашев А.Н., Кокоз Ю.М. Стабилизирующая роль аргинина и NO в регуляции потенциалзависимого Са -тока L-типа в клетках миокарда // ДАН. 2005. Т.404, №5. - С.694-697.

21. Ржевский Д.И., Драницына С.М., Байдакова JI.K., Мурашев А.Н.,

22. Костанян И.А. Гемодинамические эффекты пептидных фрагментов фактора дифференцировки HLDF // Бюлл. эксперим. биол. мед. 2006. №6. - С.652-656.1. БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

23. Алипов Н.Н. Пейсмекерные клетки сердца: электрическая активность и влияние вегетативных нейромедиаторов // Успехи Физиол. Наук. 1993. Т.24, №2. - Р.37-65

24. Арабидзе Г.Г. Симптоматические артериальные гипертонии / Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. Т.З / Под ред. Чазова Е.И. М.: Медицина, 1992. - С. 196-226.

25. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Варакин Ю.Я., Верещагин Н.В., Кухарчук

26. B.В., Сусеков А.В., Суслина З.А. Диагностика и лечение артериальной гипертонии / Методические рекомендации. М.: 1997. 95 с.

27. Арабидзе Г.Г., Белоусов Ю.Б., Карпов Ю.А. Артериальная гипертония / Справочное руководство для врачей. М.: Из-во Ремедиум, 1999.

28. Бойцов С.А. Изучение патогенеза гипертонической болезни продолжается // Тер. арх. 2006. Т.78, №9. - С.5-12.

29. Вальдман А.В., Алмазов В.А., Цырлин В.А. Барорецепторные рефлексы: Барорецепторная регуляция кровообращения. Д.: Наука, 1988. 143 с.

30. Верещагин Н.В., Суслина З.А. Инсульт в зеркале медицины и общества // Вестн. РАМН. 2003. №11.- С.48-50.

31. Вундер П.А., Мурашев А.Н. Принцип "плюс-минус" взаимодействия и роль основных типов нейро-гормональных взаимосвязей в осуществлении гомеостазиса и развития организма // Успехи соврем.биол. 1994. Т. 114, Вып.2. - С.171-182.

32. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь и мозаика симптоматических гипертоний // Тер. арх. 2001. Т.73, №9. - С.5-8.

33. Гогин Е.Е. Синдром артериальной гипертонии как признак дезадаптационных нарушений //Клин. мед. 2002. Т.80, №11. - С.4-7.

34. Гогин Е.Е. Гипертоническая болезнь основная причина, определяющая сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность в стране // Тер. арх. - 2003. Т.75, №9. - С.31-36.

35. Гогин Е.Е. Многоэтапный процесс верификации диагноза // Тер. арх. -2005 (а). Т.77, №4. С.5-7.

36. Гогин Е.Е. Опыт лечения больных основной источник прогресса медицины // Тер. арх. - 2005 (б). Т.77, №12. - С.5-8.

37. Гогин Е.Е. Микроциркуляция при ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии // Тер. арх. 2006. Т.78, №4. - С.5-9.

38. Гогин Е.Е., Мартынов И.В. Артериальная гипертония или гипертоническая болезнь: аргументы в пользу нозологического диагноза // Тер. Арх. 2000. Т.72, №4. - С.5-8.

39. Голухова Е.З., Бокерия J1.A. Диагностика, прогнозирование и профилактика внезапной сердечной смерти у больных кардиологического профиля // Вестн. РАМН. 2003. №11. - С.56-61.

40. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М.: Медицина, 2001.-328 с.

41. Гусев Е.И., Скворцова В.И., Мартынов М.Ю. Церебральный инсульт: проблемы и решения // Вестн. РАМН. 2003. №11.- С.44-48.

42. Гуськова Т.А. Токсикология лекарственных средств. М.: Мздательский дом «Русский врач». 2003. - 153 с.

43. Дроздов Д.В., Аллилуев И.Г., Полтавская М.Г. Применение психотропных препаратов и лекарственные взаимодействия у кардиологических больных / Психические расстройства и сердечнососудистая патология. М.: 1994. - С.101-112.

44. Дугин С.Ф., Городецкая Е.А., Медведев О.С., Мурашев А.Н. Развитие сердечной недостаточности при трансклапанной катетеризации левого желу-дочка у спонтанно-гипертензивных крыс // Бюл. эксперим. биол. мед.- 1988. №12. -С.668-669.

45. Дынник В.В., Грушин К.С., Корыстова А.Ф., Ненов М.Н., Мурашев А.Н., Кокоз Ю.М. Стабилизирующая роль аргинина и NO в регуляции потенциалзависимого Са -тока L-типа в клетках миокарда // ДАН. 2005. Т.404, №5. - С.694-697.

46. Каркищенко Н.Н. Концептуальное пространство и типологические структуры биомедицины // Биомедицина. 2005. №1. - С.5-16.

47. Карпов Ю.А. Эндотелий новая мишень для лечебного действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента // Тер. арх. - 2004. Т.76, №6. - С.94-96.

48. Колпакова Е.В. Качество жизни и артериальная гипертония: роль оценки качества жизни в клинических исследованиях и практической деятельности врача // Тер. арх. -2000. Т.72, №4. С.71-74.

49. Кундузова О.Р., Мурашев А.Н., Медведева Н.А., Медведев О.С. Сравнительный анализ действия препаратов клонидинового ряда в зависимости от метода регистрации артериального давления // Эксперим. и клин, фармакол. 1997. Т.60, №6. - С. 10-12.

50. Майоров Д.Н., Мурашев А.Н., Медведев О.С. Гипотензивный эффект клонидина в условиях прямой и радиотелеметрической регистрацииартериального давления у крыс // Эксперим. и клин, фармакол. 1995, Т.58, №6. - С. 19-21.

51. Мартынов С.А., Швецов М.Ю., Кутырина И.М. Нарушения суточного ритма артериального давления у больных хроническим гломерулонефритом // Тер. арх. -2006. Т.78, №1. С.23-28.

52. Медведев О.С., Мартынова Е.Р., Мурашев А.Н., Дугин С.Ф. Показатели системной и регионарной гемодинамики у бодрствующих и наркотизированных нембуталом или уретаном крыс // Физиол. журн. СССР. 1989. №1. - С.143-145.

53. Мурашев А.Н., Кундузова О.Р., Хохлова О.Н., Медведева Н.А., Медведев О.С. Хронобиологические аспекты гемодинамических эффектов клонидина у крыс Вистар в условиях иммобилизационного стресса // Эксперим. и клин, фармакол. 1997. Т.60, №4. - С. 32-34.

54. Мурик С.Э. Общие нейрональные механизмы мотиваций и эмоций. -Иркутск: Из-во Иркут. гос. ун-та, 2006. 375 с.

55. Мухин Н.А., Моисеев B.C. Кардиоренальные соотношения и риск сердечно-сосудистых заболеваний // Вестн. РАМН. 2003. №11. - С.50-55.

56. Мухин Н.А., Моисеев B.C., Кобалава Ж.Д., Моисеев С.В., Фомин В.В. Кардиоренальные взаимодействия: клиническое значение и роль в патогенезе заболеваний сердечно-сосудистой системы и почек // Тер. арх. 2004. Т.76, №6. - С.39-46.

57. Недоступ А.В. Некоторые особенности подхода к лечению аритмий сердца в амбулаторной практике // Тер. арх. 2006. Т.78, №8. - С.5-13.

58. Нестеров Ю.И., Лазарева О.А., Хорошая Л.Н., Мещерякова А.Я., Еремина О.Н. Сравнительная характеристика качества лечения больных артериальной гипертонией в первичном звене здравоохранения // Тер. арх. -2006. Т.78, №1. С.16-19.

59. Оганов Р.Г., Галкин В.А., Масленникова Г.Я. Артериальная гипертония проблема поликлиническая // Тер. арх. - 2006. Т.78, №1. - С.6-9.

60. Оганов Р.Г., Масленникова Г.Я. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний реальный путь улучшения демографической ситуации в России // Кардиология. - 2007. Т.47, №1. - С.4-7.

61. Пальцев М.А. Современные подходы к изучению патогенеза болезней // Вестн. РАМН. 1999. №9. - С.22-25.

62. Попов В.И., Медведев Н.И., Рогачевский В.В. Трехмерная организация синапсов и астроглии в гиппокампе крыс и сусликов: новые структурно-функциональные парадигмы работы синапса // Биофизика. 2003. Т.48, вып.2. - С.289-308.

63. Розенштраух Л.В., Чазов Е.И., Глушков Р.Г., Голицын С.П., Руда М.Я., Южаков С. Д., Львов А.И. Создание оригинальных отечественных антиаритмических препаратов III класса // Вестн. РАМН. 2003. №12. -С.61-65.

64. Ревишвили А.Ш., Батуркин Л.Ю. Классификация и механизмы аритмий / Лекции по кардиологии / Под ред. Л.А.Бокерия, Е.З.Голуховой. В 3-х т. Т.З. М.: Изд-во НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 2001. - 220 с. -С.27-36.

65. Ржевский Д.И., Драницына С.М., Байдакова Л.К., Мурашев А.Н., Костанян И.А. Гемодинамические эффекты пептидных фрагментов фактора дифференцировки HLDF //Бюлл. эксперим. биол. мед. 2006. №6. - С.652-656.

66. Серед енин С.Б. Фармакологическая регуляция эмоционально-стрессовых реакций // Вестн. РАМН. 2003. №12. - С.35-37.

67. Скворцова В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и нейропротекция // Вестн. РАМН. 2003. №11. — С.74-80.

68. Скворцова В.И., Боцина А.Ю., Кольцова К.В., Платонова И.А., Почигаева К.И., Соколов К.В., Творогова Т.В. Артериальная гипертония и головной мозг // Журн. неврол. и психиат. 2006 (а). Т. 106, №10. - С.68-82.

69. Скворцова В.И., Соколов К.В., Шамалов Н.А. Артериальная гипертония и цереброваскулярные нарушения // Журн. неврол. и психиат. -2006 (а). Т. 106, №Ц. С.57-65.

70. Смулевич А.Б. Психическая патология и ишемическая болезнь сердца (к проблеме нозогений) / Психические расстройства и сердечно-сосудистая патология. М.: 1994. - С. 12-19.

71. Судаков К.В. Системные механизмы эмоционального стресса. М.: Медицина, 1981.

72. Судаков К.В. Индивидуальная устойчивость к эмоциональному стрессу. М.: Горизонт, 1998. - 267 с.

73. Судаков К.В. Системная организация функций человека: теоретические аспекты // Успехи физиол. наук. 2000. Т.31, №1. - С.81-96.

74. Судаков К.В. Церебральные механизмы в генезе артериальной гипертензии при эмоциональном стрессе // Вестн. РАМН. 2003. №12. -С.70-74.

75. Суфианова Г.З., Усов JI.A., Суфианов А.А. Малоинвазивная модель фокальной ишемии головного мозга у крыс // Экспер. и клин, фармакол. -2001. Т.64, № 4. С.63-67.

76. Тихонов П.П., Соколова JI.A. Особенности регуляторных механизмов автономной нервной системы у больных с артериальной гипертензией с нарушением суточного профиля артериального давления // Кардиология. -2007. Т.47, №1. С. 16-21.

77. Фирсов А.А., Жердев В.П., Барманова Е.Ю., Родионов А.П., Фисенко В.П. Методические указания по проведению доклинических исследований фармакокинетики фармакологических веществ и лекарственных средств /

78. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей редакцией Р.У.Хабриева. 2-изд., перераб. и доп. М.: Медицина, 2005. - 832 с. - С.217-229.

79. Хохлова О.Н., Мурашев А.Н., Медведев О.С. Роль ростровентролатеральной зоны продолговатого мозга в изменении моксонидином кардиохронотропной регуляции // Бюлл. эксперим. биол. мед.-2001 (б). Т.132, №11. С.538-541.

80. Цырлин В.А., Еремеев B.C., Плис М.Г., Хрусталева Р.С., Щербин Ю.И. Артериальный механорецепторный рефлекс как фактор реализации гипертензивных реакций при возмущающих воздействиях // Рос. физиол. журн. им. И.М.Сеченова. 1999. Т.85, №6. - С.788- 797.

81. Чазов Е.И. Эволюция концепции психического статуса при сердечнососудистой патологии / Психические расстройства и сердечно-сосудистая патология. -М.: 1994. С. 10-12.

82. Чазов Е.И. Проблемы первичной и вторичной профилактики сердечнососудистых заболеваний // Тер. арх. 2002. Т.74, №9. - С.5-8.

83. Чазов Е.И. Реальность и надежды кардиологии // Вестн. РАМН. 2003. №11. - С.3-6.

84. Чазов Е.И. Роль достижений фундаментальной науки в повышении эффективности лечения И Тер. арх. 2005. Т.77, №8. - С.5-9.

85. Чазов Е.И., Меньшиков М.Ю., Ткачук В.А. Нарушения рецепции гормонов и внутриклеточной сигнализации при гипертонии // Успехи физиол. наук.-2000. Т.31,№1. С.3-17.

86. Чазов Е.И., Парфенова Е.В., Красникова Т.Л., Ткачук В.А. Периферические 3-адренорецепторы при артериальной гипертонии // Тер. Арх. 1999. Т.71, №11. - С.71-76.

87. Шхвацабая И.К. Гипертоническая болезнь / Болезни сердца и сосудов. Руководство для врачей. Т.З. / Под ред. Чазова Е.И. М.: Медицина, 1992. -С.147-195.

88. Abdel-Sayed S., Nussberger J., Aubert J.F., Gohlke P., Brunner H.R., Brakch N. Measurement of plasma endothelin-1 in experimental hypertension and in healthy subjects // Am. J. Hypertens. 2003. Vol.16, №7. - P.515-521.

89. Accili E.A., Redaelli G., Di Francesco D. Differential control of the hyperpolarization-activated current (If) by camp gating and phosphatase inhibition in rabbit sino-atrial node myocytes // J. Physiol. 1997. Vol.500, №3. -P.643-651.

90. Adams M.A., Bobik A., Korner P.I. Differential development of vascular and cardiac hypertrophy in genetic hypertension // Hypertension. 1989. Vol.14. -P.191-201.

91. Banting J.D., Wiseman S.L., Adams M.A. Hypertension without cardiac hypertrophy does not induce a cardiac baroreflex deficit // J. Hypertens. 1996. Vol.14, №10.-P.1209-1214.

92. Bousguet P., Feldman J., Bloch R., Schwartz J. Central cardiovascular effects of alpha-adrenergic drugs: differences between catecholamines and imidazolines // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1984. Vol.230. -P.232-236.

93. Bricca G., Dontenwill M., Molines A., Feldman J., Belcourt A., Bousquet P. The imidazoline preffering receptor: binding studies in bovine, rat and human brainstem // Eur. J. Pharmacol. 1989. Vol.162. - P. 1-9.

94. Brown, A.W., Brierley J.B. Anoxic-ischemic cell change in rat brain: light microscopic and fine-structural observations // J. Neurol. Sci. 1972. Vol.16. -P.59-84.

95. Cabassi A., Vinci S., Calzolari M., Bruschi G., Borghetti A. Regional sympathetic activity in pre-hypertensive phase of spontaneously hypertensive rats //Life Sci. 1998. Vol.62, №12. - P.Ill 1-1118.

96. Callahan M.F., da Rocha M.J.A., Morris M. Sinoaortic denervation does not increase cardiovascular / endocrine responses to stress // Neuroendocrinology. -1992. Vol.56.-P.735-741.

97. Cardillo C., Kilcoyne C.M., Waclawiw M., Cannon R.O., Panza J.A. Role of endothelin in the increased vascular tone of patients with essential hypertension //Hypertension. 1999. Vol.33. -P.753-758.

98. Cesarone M.R., Laurora G., De Sanctis M.T., Belcaro G. Capillary filtration and ankle edema in patients with venous hypertension: effects of Daflon // Angiology. 1993. Vol.44, №1. - P.57-61.

99. Chan C.K.S., Sannajust F., Head G.A. Role of imidazoline receptors in the cardiovascular actions of moxonidine, rilmenidine and clonidine in conscious rabbits // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1996. Vol.276. - P.411-420.

100. Chan R.K.W., Chan Y.S., Wong T.M. Electrophysiological properties of neurons in the rostral ventrolateral medulla of normotensive and spontaneously hypertensive rats // Brain Res. 1991. Vol.549. - P. 118-126.

101. Chandler M.P., DiCarlo S.E. Acute exercise and gender alter cardiac autonomic tonus differently in hypertensive and normotensive rats // Am. J. Physiol. 1998. Vol.274, №2. P.R510-R516.

102. Charchar F.J., Kapuscinski M.K., Harrap S.B. Nerve growth factor gene locus explains elevated renal nerve growth factor mRNA in young spontaneously hypertensive rats // Hypertension. 1998. Vol.32, №4. - P.705-709.

103. Davidson A.O., Schork N., Jaques B.C., Kelman A.W., Sutcliffe R.G., Reid J.L., Dominiczak A.F. Blood pressure in genetically hypertensive rats. Influence of the Y chromosome // Hypertension. 1995. Vol.26, №3. - P.452-459.

104. Dickhout J.G., Lee R.M.K.W. Blood pressure and heart rate development in young spontaneously hypertensive rats // Am. J. Physiol. 1998. Vol.274. (Heart Circ. Physiol. 43). - P.H794-H800.

105. Di Francesco D. Pacemaker mechanisms in cardiac tissue // Annu. Rev. Physiol. 1993. Vol.55. - P.451-467.

106. Di Francesco D., Tortora P. Direct activation of cardiac pacemeker channels by intracellular cyclic AMP //Nature. -1991. Vol.351, №6322. P. 145-147.

107. Di Francesco D., Tromba C. Inhibition of the hyperpolarization-activated current (If) induced by acetylcholine in rabbit sino-atrial node myocytes // J. Physiol. 1998. Vol.405. - P.477-491.

108. Douglas S.A., Gellai M., Ezekiel M. BQ 123, a selective endothelin subtype A receptor antagonist, lowers blood pressure in different rat models of hypertension // J. Hypertens. - 1994. Vol.12. - P.561-567.

109. Ebihara Y., Haist J.V., Karmazyn M. Modulation of endothelin-1 effects on rat hearts and cardiomyocytes by nitric oxide and 8-bromo cyclic GMP // J. Mol. Cell. Cardiol. 1996. Vol.28, №2. - P.265-277.

110. Elijovich F., Laffer C.L. Amador E., Gavras H., Bresnahan M.R., Schiffrin E.L. Regulation of plasma endothelin by salt in salt-sensitive hypertension // Circulation. 2001 Vol.103, №2. -P.263-268.

111. Ely D.L., Caplea A., Dunphy G., Daneshvar H., Turner M., Milsted A., Takiyyuddin M. Spontaneously hypertensive rat Y chromosome increases indexes of sympathetic nervous system activity // Hypertension. 1997. Vol.29. -P.613-618.

112. Ely D.L., Daneshvar H., Turner M.E., Johnson M.L., Salisbury R.L. The hypertensive Y chromosome elevates blood pressure in F11 normotensive rats // Hypertension. 1993. Vol.21, №6 (Pt.2).-P.l071-1075.

113. Ely D.L., Turner M.E. Hypertension in the spontaneously hypertensive rat is linked to the Y chromosome // Hypertension. 1990. Vol. 16, №3. - P.277-281.

114. Ercan Z.S., Ilhan M., Kilinc M., Turker R.K. Arrhythmogenic action of endothelin peptides in isolated perfused whole hearts from guinea pigs and rats //Pharmacology. 1996. Vol.53, №4. - P.234-240.

115. Ergul S., Parish D.C., Puett D. Racial differences in plasma endothelin-1 concentrations in individuals with essential hypertension // Hypertension.1996. Vol. 28. P.652-655.

116. Ernsberger P., Friedman J.E., Koletsky R.J. The 11-imidazoline receptor: from binding site to therapeutic target in cardiovascular disease // J. Hypertens.1997. Vol.15 (Suppl.l). P.S9-S23.

117. Ernsberger P., Haxhiu M.A. The Irimidazoline-binding site is a functional receptor mediating vasodepression via the ventral medulla // Am. J. Physiol. -1997. Vol.273 (Regulatory Integrative Сотр. Physiol. 42). P.R1572-R1579.

118. Ernsberger P., Meeley M.P., Mann J.J., Reis DJ. Clonidine binds to imidazole binding sites as well as a2-adrenoceptors in the ventrolateral medulla //Eur. J. Pharmacol. 1987. Vol.134. - P.l-13.

119. Esler M. High blood pressure management: potential benefits of Ii agents // J. Hypertens. 1998. Vol.16, №3. - S19-S24.

120. Esler M., Kaye D. Sympathetic nervous system activity and its therapeutic reduction in arterial hypertension, portal hypertension and heart failure // J. Auton. Nerv. Syst. 1998. Vol.72, №2-3. - P.210-219.

121. Ernsberger P., Meeley M.P., Mann J.J., Reis D.J. Clonidine binds to imidazole binding sites as well as a2-adrenoceptors in the ventrolateral medulla //Eur. J. Pharmacol. 1987. Vol.134. - P.l-13.

122. Feenstra J., Grobbee D.E., Remme W.J., Strieker B.H.Ch. Drug-Induced Heart Failure / J. Am. Coll. Cardiol. 1999. Vol.33, № 5. - P. 1152-1162.

123. Filipovsky J., Ducimetiere P., Safar M.E. Prognostic significance of exercise blood pressure and heart rate in middle-aged men // Hypertension. 1992. Vol.20.-P.333-339.

124. Firth J.D., Radcliffe P.J. Organ distribution of the three rat endothelin messenger RNAs and the effects of ischemia on renal gene expressron // J. Clin. Invest. 1992. Vol.88. - P. 1023-1031.

125. Frohlish E.D. Is the spontaneously hypertensive rat a model for human hypertension? // J. Hypertens. 1986. Suppl.4. - P.S15-S19.

126. Fujita K., Matsumura Y., Kita S. Role of endothelin-1 and the ETA receptors in the maintenance of dexoycorticosterone acetate salt induced hypertension // Br. J. Pharmacol. 1995. Vol.114. - P.925-930.

127. Grassi G., Cattaneo B.M., Seravalle G., Lanfranchi A., Mancia G. Baroreflex control of sympathetic nerve activity in essential and secondary hypertension // Hypertension. 1998. Vol.31, №1. - P.68-72.

128. Grassi G., Giannattasio C., Seravalle G., Cattaneo B.M., Cleroux J., Mancia G. Cardiogenic reflexes and left ventricular hypertrophy // Eur. Heart. J. 1990. Vol.ll(Suppl G). - P.95-99.

129. Grassi G., Seravalle G., Cattaneo B.M., Bolla B.G., Lanfranchi A., Colombo M., Giannattasio C., Brunani A., Cavagnini F., Mancia G. // Sympathetic activation in obese normotensive subjects. Hypertension. 1995. Vol.25. -P.560-563.

130. Hagan R.D., Diaz F.J., Horvath S.M. Plasma volume changes with movement to supine and standing positions // J. Appl. Physiol. 1978. Vol.45, №3. - P.414-418.

131. Han C.J., Tsai M.L., Chen R.F., Chai C.Y., Yen C.T. Attenuation of cardiac but not vascular component in baroreflex of spontaneously hypertensive rats // Chin. J. Physiol. 1998. Vol.41, №2. -P.107-112.

132. Han X., Shimoni Y., Giles W.R. An obligatory role for nitric oxide in autonomic control of mammalian heart rate // J. Physiol. 1994. Vol. 476, №2. -P.309-314.

133. Harada K., Miwa A., Kaneta S., Izawa Т., Fukushima H., Ogawa N. Effects of KRN2391, nicorandil and diltiazem on the changes in the electrocardiogram caused by endothelin-1 in anaesthetized rats // Br. J. Pharmacol. 1993. Vol.109, №3. -P.679-684.

134. Haselton J.R., Guyenet P.G. Ascending collaterals of medullary barosensitive neurons and CI cells in rats // Am. J. Physiol. 1990. Vol.258, №4 (Pt.2). -P.R1051-R1063.

135. Haynes W.G., Hand M.F., Johnstone H.A., Padfield P.L., Webb D.J. Direct and sympathetically mediated venoconstriction in essential hypertension: enhanced responses to endothelin-1 // J. Clin. Invest. 1994. Vol.94, №4. -P.1359-1364.

136. Haynes W.G., Webb D.J. The endothelin family of peptides: local hormones with diverse roles in health and disease // Clin. Sci. 1993. Vol.84. - P.485-500.

137. Head G.A. Cardiac baroreflexes and hypertension // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1994. Vol.21, №10. -P.791-802.

138. Head G.A. Baroreflexes and cardiovascular regulation in hypertension // J. Cardiovasc. Pharmacol. 1995. Vol.26 (Suppl.2). - P.S7-S16.

139. Head G.A., Adams M.A. Characterization of the baroreceptor heart rate reflex during development in spontaneously hypertensive rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 1992. Vol.19, №8. - P.587-597.

140. Head R.J. Hypernoradrenergic innervation: its relationship to functional and hyperplastic changes in the vasculature of the spontaneously hypertensive rat // Blood Vessels. 1989. Vol.26, №1. -P.l-20.

141. Hinghofer-Szalkay H. Method of high-precision microsample blood and plasma mass densitometry // J. Appl. Physiol. 1986. Vol.60, №3. - P.1082-1088.

142. Hinghofer-Szalkay H., Moser M. Fluid and protein shifts after postural changes in humans // Am. J. Physiol. 1986. Vol.250. - P.H68-H75.

143. Howard P.G., Plumpton C., Davenport A.P. Anatomical localization and pharmacological activity of mature endothelins and their precursors in human vascular tissue // J. Hypertens. 1992. Vol.10. - P. 1379-1386.

144. Howes L.G., Summers R.J., Louis WJ. The influence of age and sex on cardiac, renal and caudal artery catecholamine content in spontaneously hypertensive (SHR) and Wistar Kyoto (WKY) rats // J. Auton. Pharmacol. -1986. Vol.6, №3.-P.171-180.

145. Ichikawa M., Suzuki H., Kumagai K., Kumagai H., Ryuzaki M., Nishizawa M., Saruta T. Differential modulation of baroreceptor sensitivity by long-term antihypertensive treatment // Hypertension. 1995. Vol.26, №3. - P.425-431.

146. Irigoyen M.C., Moreira E.D., Ida F., Pires M., Cestari I.A., Krieger E.M. Changes of renal sympathetic activity in acute and chronic conscious sinoaortic denervated rats // Hypertension. 1995. Vol.26, №6. - P. 1111-1116.

147. James M.A., Robinson T.G., Panerai R.B., Potter J.F. Arterial baroreceptor-cardiac reflex sensitivity in the elderly // Hypertension. 1996, Vol.28, №6 -P.953-960.

148. Jennings G.L. Noradrenaline spillover and microneurography measurements in patients with primary hypertension // J. Hypertens. 1998. Vol.16, №3. -P.S35-S38.

149. Johnson M.L., Perry S.W., Ely D.L., Turner M.E. Inconsistent divergence of mitochondrial DNA in the spontaneously hypertensive rat // Hypertension. -1993. Vol.21, №6 (Pt.2). P. 1066-1070.

150. Just A., Faulhaber J., Ehmke H. Autonomic cardiovascular control in conscious mice // Am. Physiol. Regul. Integr. Сотр. Physiol. 2000. Vol.279, №6. -P.2214-2221.

151. Just A., Wittmann U., Wagner C.D., Ehmke H., Kirchheim H.R., Persson P.B. The blood pressure buffering capacity of nitric oxide by comparison with the baroreceptor reflex // Am. J. Physiol. 1994. Vol.267 (Heart Circ. Physiol. 36). -P.H521-H527.

152. Kato H., Kanellopoulos G.K., Matsuo S. Neuronal apoptosis and necrosis following spinal cord ischemia in the rat // Exp. Neurol. 1997. Vol.148. -P.464^174.

153. Kedzierski R.M., Yanagisawa M. Endothelin system: the double-edged sword in health and disease // Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 2001. Vol.41. -P.851-876.

154. Kenner T. Physiological measurement in circulation research // Med. Progr. Technol. 1982. Vol.9. - P.67-74.

155. Kenner T. The measurement of blood density and its meaning // Basic Res. Cardiol. 1989. Vol.84. -P.l 11-124.

156. Kenner Т., Moser M., Mohl W. Transact ASME // J. Biomech.Eng. 1985. Vol.107, №1. - P.34-40.

157. Kent B.B., Drave J.W., Blumenstein В., Manning J.W. A mathematical model to assess changes in the baroreceptor reflex // Cardiology. 1972. Vol.57.-P.295-310.

158. Kim S., Ohta K., Hamaguchi A., Yukimura Т., Miura K., Iwao H. Effects of an ATj receptor antagonist, an ACE inhibitor and a calcium channel antagonist on cardiac gene expressions in hypertensive rats // Br. J. Pharmacol. 1996. Vol.118. - P.549-556.

159. Kobinger W. Central a-adrenergic systems as targets for antihypertensive drugs // Rev. Physiol. Biochem. Pharmacol. 1978. Vol.81. - P.40-63.

160. Koenig H.G. Depression in hospitalized older patients with congestive heart failure / Gen. Hosp. Psychiatry. 1998. Vol.20. - P.29-43.

161. Kohno M., Yasunari K., Murakawa K. Yokokawa K., Horio Т., Fukui Т., Takeda T. Plasma immunoreactive endothelin in essential hypertension // Am. J. Med. 1990. Vol.88, №6. - P.614-618.

162. Kreutz R., Stock P., Struk В., Lindpaintner K. The Y chromosome. Epistatic and ecogenetic interactions in genetic hypertension // Hypertension. 1996. Vol.28, №5. -P.895-897.

163. Kumada M., Cao W., Kuwaki T. Effect of endothelin on vasomotor and respiratory neurons in the rostral ventrolateral medulla in rats // Cell. Mol. Neurobiol. 2003. Vol.23, №4-5. - P.691-707.

164. Kumagai K., Suzuki H., Ichikawa M., Jimbo M., Nishizawa M., Ryuzaki M., Saruta T. Comparison of early and late start of antihypertensive agents and baroreceptor reflexes // Hypertension. 1996. Vol.27, №2. - P.209-218.

165. Lehoux S., Sirois M.G., Sirois P., Plante G.E. Acute and chronic diuretic treatment selectively affects vascular permeability in the unanesthetized normal rat // J. Pharmacol. Exp. Ther. 1994. Vol. 269, №3. - P. 1094-1099.

166. Leopold H., Jelinek R., Tilz G.P. The application of the mechanical oscillator technique for the determination of the density of physiological fluids // Biomed. Tech. (Berl.). 1977. Vol.22, №10. -P.231-234.

167. Lesperance F., Frasure-Smith N., Talajic M., Cameron O. Major depression before and after myocardial infarction: its nature and consequences / Psychosom. Med. 1996. Vol.58. - P.99-112.

168. Lin L, Yuan WJ. // Involvement of endothelin-1 in acute ischaemic arrhythmias in cats and rats // Clin. Sci. (Lond.). 2002. Vol.103, Suppl.48. -P.228S-232S.

169. Lu Y., Wang W.Z., Liao Z., Yan X.H., Tang C.S., Yuan W.J. Blood pressure responses of endothelin-1 1-31 within the rostral ventrolateral medulla through conversion to endothelin-1 1-21 // J. Cardiovasc. Pharmacol. 2005. Vol.46, №6. - P.823-829.

170. Mancia G., Grassi G., Parati G., Daffonchio A. Evaluating sympathetic activity in human hypertension // J. Hypertens. 1993. Vol.11, Suppl.5. - P.S13-S19.

171. Mangiarua E.I., Lee R.M. Morphometric study of cerebral arteries from spontaneously hypertensive and stroke-prone spontaneously hypertensive rats // J. Hypertens. 1992. Vol.10, №10. - P. 1183-1190.

172. Mark A.L. Regulation of sympathetic nerve activity in mild human hypertension // J. Hypertens. 1990. Vol.8, №7. - P.S67-S75.

173. Matsukawa Т., Gotoh E., Hasegawa O., Shionoiri H., Tochikubo O., Ishii M. Reduced baroreflex changes in muscle sympathetic nerve activity during blood pressure elevation in essential hypertension // J. Hypertens. 1991. Vol.9. -P.537-542.

174. Matsumura K., Averill D.B., Ferrario C.M. Angiotensin II acts at ATI receptors in the nucleus of the solitary tract to attenuate the baroreceptor reflex // Am. J. Physiol. 1998. Vol.275, №5 (Pt 2). - РД1611-R1619

175. McGuire P.G., Tweitmeyer T.A. Aortic endothelial functions in developing hypertension // Hypertension. 1985. Vol.7. - P.483-490.

176. Medvedev O.S., Kunduzova O.R., Murashev A.N., Medvedeva N.A. Influence of sino-aortic barodenervation on the cardiovascular effects of imidazoline-like drugs // J. Auton. Nerv. Syst. 1998 (6). Vol.72, №2-3. -P.205-209.

177. Miyajima E., Yamada Y., Yoshida Y., Matsukawa Т., Shionoiri H., Tochikubo O., Ishii M. Muscle sympathetic nerve activity in renovascular hypertension and primary aldosteronism // Hypertension. 1991. Vol.17. P.1057-1062.

178. Mosqueda-Garcia R. Guanfacine: a second generation ot2-adrenergic bloker // Am. J. Med. Sci. 1990. Vol.299. -P.73-76.

179. Murphy C.A., McCarty R. Baroreflex control of heart rate in Dahl hypertensive (SS/Jr) and normotensive (SR/Jr) rats // J. Hypertens. 1995. Vol.13,№10.-P.1145-1151.

180. Murphy C.A., Sloan R.P., Myers M.M. Pharmacologic responses and spectral analyses of spontaneous fluctuations in heart rate and blood pressure in SHR rats // J. Auton. Nerv. Syst. 1991. Vol.36, №3. - P.237-250.

181. Nakai M., Maeda M. An increase in regional brain blood flow during hypertension induced by chemical inhibition of the nucleus tractus solitarius in rats // Neurosci. Lett. 1990. Vol. 118. - P.49-51.

182. Nishikibe M., Tsuchida A., Okada M. Antihypertensive effect of a newly synthesized endothelin antagonist BQ-123, in a genetic hypertensive model // Life Sci. 1993. Vol.52. - P.717-724.

183. O'Connor D.T., Frigon R.P. Chromogranin A: the major catecholamine storage vesicle soluble protein // J. Biol. Chem. 1984. Vol.259. - P.3237-3247.

184. Ohta H., Talman W.T. Alteration of baroreceptor and chemoreceptor reflexes in spontaneously hypertensive rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. -1995. Vol.22 (Suppl.l). P.S60-S61.

185. Okamoto K., Aoki K. Development of a strain of spontaneously hypertensive rats // Japan Circ. J. 1963. Vol.27. - P.282-293.

186. Okamoto K., Yamori Y., Nagaoka A. Establishment of the stroke-prone spontaneously hypertensive rat // Circ. Res. 1974. Vol.34-35, Suppl.l. -P.I143-I153.

187. Pabla R., Curtis M.J. Effects of NO modulation on cardiac arrhythmias in the rat isolated heart // Circulation Research. 1995. Vol.77, №5. - P.984-992.

188. Pacak K., Yadid G., Jakab G., Lenders J.W., Kipon MIJ, Goldstein D.S. In vivo hypothalamic release and synthesis of catecholamines in SHR // Hypertension. 1993. Vol.22. - P.467-478.

189. Palatini P., Julius S. Association of tachycardia with morbidity and mortality: pathophysiological considerations // J. Hum. Hypertens. 1997a. Vol.11, №1.-P. 19-27.

190. Palatini P., Julius S. Heart rate and the cardiovascular risk // J. Hypertens. -1997b. Vol.15. -P.3-17.

191. Palatini P., Julius S. The physiological determinants and risk correlations of elevated heart rate. AJH. 1999. Vol.12. -P.3S-8S.

192. Parati G., Philip S.J., DiRienzo M., Manchia G. Spectral analysis of blood pressure and heart rate variability in evaluating cardiovascular regulation. A critical appraisal //Hypertension. 1995. Vol.25. - P. 1276-1286.

193. Persson P.B., Ehmke H., Kirchheim H.R. Blood pressure control in arterial-and baroreceptor-denervated dogs // Acta Physiol. Scand. 1991. Vol. 142. -P.221-228.

194. Picker O., Scheeren Т., Arndt J. Nitric oxide synthases in vagal neurons are crucial for the regulation of heart rate in awake dogs // Basic. Res. Cardiol. -2001. Vol.96, №4. P.395-404.

195. Pontieri V., Venezuela M.K., Scavone C., Michelini L.C. Role of endogenous nitric oxide in the nucleus tratus solitarii on baroreflex control of heart rate in spontaneously hypertensive rats // J. Hypertens. 1998. Vol.16, №12 (Pt.2). -P.1993-1999.

196. Sakurai Т., Yanagisawa M., Takuwa Y. Cloning of a cDNA encoding a non isopeptide selective subtype of the endothelin receptor // Nature. - 1990. Vol.348. -P.732-735.

197. Schiffrin E.L. Endothelin potential role in hypertension and vascular hypertrophy // Hypertension. - 1995. Vol.25. - P.l 135-1142.

198. Schiffrin E.L., Deng L.Y., Larochelle P. Blunted effects of endothelin upon small subcutaneous resistance arteries of mild essential hypertensive patients // J. Hypertens. 1992. Vol.10. -P.437^44.

199. Schiffrin E.L., Thibault G. Plasma endothelin in human essential hypertension // Am J Hypertens. -1991. Vol.4. P.303-308.

200. Schober M., Howe P.R., Sperk G., Fischer-Colbrie R., Winkler H. An increased pool of secretory hormones and peptides in adrenal medulla of strokeprone spontaneously hypertensive rats // Hypertension. 1989. Vol. 13, №5. -P.469-474.

201. Schwebel C., Durand A., Godin-Ribuot D., Provendier O., Demenge P.125

202. Myocardial meta- IJiodobenzylguanidine uptake in awake genetically hypertensive rats at different ages: an autoradiographic study // Can. J. Physiol. Pharmacol. 1999. Vol.77, №6.- P.398-406.

203. Stasch J.P., Hirth-Dietrich C., Frobel K., Wegner M. Prolonged endothelin blockade prevents hypertension and cardiac hypertrophy in stroke-prone spontaneously hypertensive rats // Am. J. Hypertens. 1995. Vol.8. - P. 11281134.

204. Sun M.-K., Guyenet P.G. Arterial baroreceptor and vagal input to medullary sympathoexcitatory neurons in rats // Am. J. Physiol. 1987. Vol.252. -P.R699-R709.216. Suzuki etal., 1990

205. Sved A.F., Tsukamoto K., Schreihofer A.M. Stimulation of oc2-adrenergic receptors in nucleus tractus solitarius is reguired for the baroreceptor reflex // Brain Res. 1992. Vol.576. - P.297-303.

206. Szabo Т., Geller L., Merkely В., Selmeci L., Juhasz-Nagy A., Solti F. Investigating the dual nature of endothelin-1: ischemia or direct arrhythmogenic effect? // Life Sci. 2000. Vol.66, №26. - P.2527-2541.

207. Tokoro Т., Ito H., Maenishi O., Suzuki T. Mitochondrial abnormalities in hypertrophied myocardium of stroke-prone spontaneously hypertensive rats // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. Suppl. 1995. Vol.22, №1. - P.S268-S269.

208. Tokoro Т., Ito H., Suzuki T. Alterations in mitochondrial DNA and enzyme activities in hypertrophied myocardium of stroke-prone SHRS // Clin. Exp. Hypertens. 1996. Vol.18, №5. -P.595-606.

209. Tsuchihashi Т., Kagiyama S., Ohya Y., Abe I., Fujishima M. Antihypertensive treatment and the responsiveness to glutamate in ventrolateral medulla//Hypertension. 1998. Vol.31, №1. - P.73-76.

210. Van Den Buuse M. Circadian rhythms of blood pressure, heart rate, and locomotor activity in spontaneously hypertensive rats as measured with radio-telemetry//Physiol. Behav. 1994. Vol.55, №4. - P.783-787.

211. Van Zwieten P.A. The central action of antihypertensive drygs, mediated via central a-receptors // J. Pharm. Pharmacol. 1973. Vol.25. - P.89-96.

212. Van Zwieten P.A., Thoolen M.J.M.C., Timmermanns P.B.M.V.M. The hypotensive activity and side-effects of methyldopa, clonidine and guanfacine // Hypertension. 1984a. Vol.6 (Suppl.l 1). P.28-33.

213. Van Zwieten P.A., Thoolen M.J.M.C., Timmermanns P.B.M.V.M. The pharmacological base of the hypotensive activity and side effects of a-methyl-DOPA, clonidine and guanfacine // Hypertension. 1984b. Vol.6. - P. 11-28.

214. Wassertheil-Smoller S., Applegate W.B., Berge K. Change in depression as a precursor of cardiovascular events. SHEP Cooperative Research Group (Systolic Hypotension in the elderly) / Arch. Intern. Med. 1996. Vol.156. -P.553-561.

215. Xiong Y., Okada J., Tomizawa S., Takayama K., Miura M. Difference in topology and numbers of barosensitive catecholaminergic and cholinergic neurons in the medulla between SHR and WKY rats // J. Auton. Nerv. Syst. -1998. Vol.70, №3. -P.200-208.

216. Yang X.L., Fu W.J., Hou G.X., Chen J.G. Effect of endothelin-1 injected into rostral ventrolateral medulla on cardiovascular responses in cats // Acta Pharmacol. Sin. 1999. Vol. 20, №6. - P.566-570.188

217. Yin M., Sved A.F. Role of gamma-aminobutyric acid В receptors in baroreceptor reflexes in hypertensive rats // Hypertension. 1996. Vol.27, №6. - P.1291-1298.

218. Zhan L.S., Guan Y.F., Su D.F., Miao C.Y. Blood pressure variability and baroreflex sensitivity are not different in spontaneously hypertensive rats and stroke-prone spontaneously hypertensive rats // Acta Pharmacol. Sin. 2005. Vol.26, №8.-P.959-962.

219. Zandberg P., De Jong W., De Wied D. Effect of catecholamine-receptor stimulating agents on blood pressure after local application in the nucleus tractus solitarii of the medulla oblongata // Eur. J. Pharmacol. 1979. Vol.55, №1. -P.43-56.

220. Zhou X., Frohlich E.D. Analogy of cardiac and renal complications in essential hypertension and aged SHR or L-NAME/SHR // Med. Chem. 2007. Vol.3, №l.-P.61-65.