Изучение механизма действия простагландинов конкурентных групп (простагландина Е2 и простагландина F2a) на течение артериальной гипертонии и регуляцию сердечно-сосудистой системы (клинико-эксперимента тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, доктор медицинских наук Рунихин, Александр Юрьевич

• Рунихин, Александр Юрьевич
• доктор медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации доктор медицинских наук Рунихин, Александр Юрьевич

страница

Список сокращений.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

I.A. Эйкозаноиды как универсальные биологические регуляторы функций организма.

I.A.I. Представление об эйкозаноидах.

1.А.2.Биосинтез и метаболические превращения эйкозаноидов в организме млекопитающих.

I.A.3. Механизм действия простаноидов.

I.А.3.1.Действие простаноидов на нейрогенные механизмы регуляции гомеостаза.

I.А.3.2.Действие простаноидов на гуморальную регуляцию органов.

I.A.3.3. Аутокринный и паракринный эффекты простаноидов.

I.A.3.4. Действие простаноидов на клеточном уровне.

I.А.4.Физиологические эффекты простаноидов.

1.А.4.1. Влияние простаноидов на сердечно-сосудистую систему.

I.A.4.2. Влияние простаноидов на почки.

I.A.4.3. Влияние простаноидов на систему крови.

I.A.4.4. Влияние простаноидов на другие органы и системы.

I.A.5. Физиологические эффекты других эйкозаноидов.

I.A.6. Участие простагландинов в межгормональном взаимодействии.

I.A.7. Баланс прессорных и депрессорных простаноидов как главный фактор, определяющий их влияние на функцию органов и систем

1.Б. Патогенез некоторых форм артериальной гипертонии.

I.B. Лечение артериальной гипертонии и место депрессорных простагландинов среди других антигипертензивных препаратов.

Глава II. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ.

II.1. Экспериментальный раздел работы.

II. 1.1. Техника проведения пролонгированных внутривенных инфузий простагландинов мелким животным.

II. 1.2. Техника измерения АД у мелких лабораторных животных в хронических опытах.

И. 1.3. Оценка экскреции эндогенных почечных ПГЕ2 и nTF2a.

II. 1.4. Исследование барорефлекторной регуляции уровня АД.

II. 1.5. Морфологическое исследование жизненно важных органов у крыс.

И. 1.6. Исследование роли холинергической нервной регуляции сердечно-сосудистой системы в осуществлении эффектов экзогенно вводимых ПГЕ2 и nrF2a.

II.2. Клинический раздел работы.

И.2.1. Характеристика пациентов, включенных в исследование.

11.2.2. Лечение больных с рефрактерной и злокачественной АГ, включённых в исследование.

11.2.3. Специальные методы исследования, использованные в клинической части диссертационной работы.

11.2.3.1. Исследование клеточного |32-адренорецептор-зависимого аденилатциклазного комплекса.

11.2.3.2. Исследование суточной экскреции эндогенных простагландинов с мочой.

11.2.3.3. Исследование функциональной активности тромбоцитов.

11.2.3.4. Исследование чувствительности артериального сосудистого русла к экзогенному простагландину Е2.

11.2.3.5. Эхокардиография.

II.3. Статистическая обработка полученных результатов.

Глава III. ВЛИЯНИЕ ПРОСТАГЛАНДИНА Е2 НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У НОРМОТЕНЗИВНЫХ ЖИВОТНЫХ.

III. 1. Экспериментальная характеристика кардиотропного эффекта

ПГЕ2 у животных с интактной вегетативной иннервацией.

111.2. Экспериментальная характеристика кардиотропного эффекта

ПГЕ2 у животных, подвергнутых двусторонней ваготомии.

111.3. Экспериментальная характеристика кардиотропного эффекта ПГЕ2 у животных в условиях активации холинергических влияний.

111.4. Исследование роли А-афферентных и С-афферентных волокон блуждающего нерва в формировании эффекта действия внутрисердечно вводимого ПГЕ2 на показатели системной и внутрисердечной гемодинамики.

ГЛАВА IV. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ МЕХАНИЗМОВ' ФОРМИРОВАНИЯ ЛЕЧЕБНОГО ЭФФЕКТА ПРОСТАГЛАНДИНА Е2 ПРИ ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

У СПОНТАННО ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ЖИВОТНЫХ.

IV. 1. Влияние курса инфузий ПГЕ2 на течение АГ у спонтанно гипертензивных крыс (8НЯ) линии Окашоїо-Аокі.

IV. 1.1. Влияние курса инфузий ПГЕ2 на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и экскрецию эндогенных простагландинов у спонтанно гипертензивных крыс.

IV. 1.1.1. Оценка исходного уровня системного АД, состояния барорефлекторной регуляции АД и экскреции простагландинов с мочой у спонтанно гипертензивных крыс в I (исходном) периоде исследования.

IV. 1.1.2. Оценка влияния курса инфузий ПГЕ2 на уровень системного АД, состояние барорефлекторной регуляции АД и экскрецию простагландинов с мочой у спонтанно гипертензивных крыс во II периоде исследования.

IV. 1.1.3. Оценка влияния курса инфузий ПГЕ2 на уровень системного АД, состояние барорефлекторной регуляции АД и экскрецию простагландинов с мочой у спонтанно гипертензивных крыс в III периоде исследования.

IV. 1.1.4. Оценка влияния курса инфузий ПГЕ2 на уровень системного АД, состояние барорефлекторной регуляции АД и экскрецию простагландинов с мочой у спонтанно гипертензивных крыс в IV периоде исследования.

IV. 1.1.5. Оценка влияния курса инфузий ПГЕ2 на уровень системного АД, состояние барорефлекторной регуляции АД и экскрецию простагландинов с мочой у спонтанно гипертензивных крыс в V периоде исследования.

IV. 1.1.6. Исследование влияния курса инфузий физиологического раствора на уровень системного АД, барорефлекторную регуляцию АД и экскрецию простагландинов с мочой у спонтанно гипертензивных крыс.

IV. 1.2. Морфологическое исследование жизненно важных органов у спонтанно гипертензивных крыс после курса инфузий ПГЕ2.

IV.2. Исследование чувствительности артериального сосудистого русла к действию внутриаортально вводимого ПГЕ у спонтанно гипертензивных крыс и нормотензивных крыс.

ГЛАВА V. ИЗУЧЕНИЕ МЕХАНИЗМА ДЕЙСТВИЯ ПРОСТАГЛАНДИНА Е2 У БОЛЬНЫХ

С ТЯЖЕЛЫМИ ФОРМАМИ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ.

V. 1. Физиологические эффекты ПГЕ2, наблюдаемые у пациентов с АГ в процессе внутривенной инфузии этого простагландина.

V.2. Исследование чувствительности артериального сосудистого русла к ПГЕ2 у больных АГ.

V.3. Исследование механизма действия простагландина Е на (32-адренорецептор-зависимый аденилатциклазный комплекс лимфоцитов у больных гипертонической болезнью.

V.4. Влияние простагландина Е2 на агрегацию тромбоцитов у больных гипертонической болезнью.

ГЛАВА VI. ВЛИЯНИЕ КУРСА ИНФУЗИЙ ПРОСТАГЛАНДИНА F2a НА ТЕЧЕНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ

У СПОНТАННО ГИПЕРТЕНЗИВНЫХ ЖИВОТНЫХ.

VI. 1. Влияние курса инфузий nTF2a на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы и экскрецию эндогенных простагландинов у спонтанно гипертензивных крыс.

VI. 1.1. Оценка исходного уровня системного АД, состояния барорефлекторной регуляции АД и экскреции простагландинов с мочой у спонтанно гипертензивных крыс в I (исходном) периоде исследования.

VI. 1.2. Оценка влияния курса инфузий ПГР2а на уровень системного АД, состояние барорефлекторной регуляции АД и экскрецию простагландинов с мочой у спонтанно гипертензивных крыс во II периоде исследования.

VI. 1.3. Оценка влияния курса инфузий ПГР2а на уровень системного АД, состояние барорефлекторной регуляции АД и экскрецию простагландинов с мочой у спонтанно гипертензивных крыс в III периоде исследования.

VI. 1.4. Оценка влияния курса инфузий ПГР2а на уровень системного АД, состояние барорефлекторной регуляции АД и экскрецию простагландинов с мочой у спонтанно гипертензивных крыс в IV периоде исследования.

VI. 1.5. Оценка влияния курса инфузий ПГР2а на уровень системного АД, состояние барорефлекторной регуляции АД и экскрецию простагландинов с мочой у спонтанно гипертензивных крыс в V периоде исследования.

VI. 1.6. Исследование влияния курса инфузий физиологического раствора на уровень системного АД, барорефлекторную регуляцию АД и экскрецию простагландинов с мочой у спонтанно гипертензивных крыс.

VI.2. Морфологические изменения в жизненно важных органах у спонтанно гипертензивных крыс под влиянием курса инфузий nTF2a.

VI.3. Экспериментальная модель злокачественной артериальной гипертонии у спонтанно гипертензивных крыс.

ГЛАВА VII. ВЛИЯНИЕ БИОСИНТЕЗА ЭНДОГЕННЫХ ПОЧЕЧНЫХ ПРОСТАГЛАНДИНОВ Е2 И F2a

НА ТЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ У ЧЕЛОВЕКА.

ГЛАВА VIII. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Изучение механизма действия простагландинов конкурентных групп (простагландина Е2 и простагландина F2a) на течение артериальной гипертонии и регуляцию сердечно-сосудистой системы (клинико-эксперимента»

Простагландины являются биологически активными веществами, регулирующими функциональное и структурное состояние практически всех органов и тканей млекопитающих. Сердечно-сосудистая система обладает чрезвычайно высокой чувствительностью к действию как эндогенных простаноидов, так и экзогенно вводимых простагландинов. В связи с этим простагландины играют важную роль в патогенезе различных сердечнососудистых заболеваний и имеют большое значение в качестве лекарственных средств, применяемых для лечения некоторых болезней органов кровообращения.

Актуальность

Сердечно-сосудистая заболеваемость является важнейшим показателем, определяющим состояние здоровья населения экономически развитых стран. Болезни сердечно-сосудистой системы являются самой частой причиной смерти в Российской Федерации [34]. Ключевое значение артериальной гипертонии (АГ) как ведущего фактора, увеличивающего распространённость сердечно-сосудистых заболеваний, определяется высокой частотой её встречаемости (её выявляют у 39,5% жителей нашей страны [51]), а также тем, что системная гипертензия повышает риск возникновения и ускоряет прогрессирование атеросклероза, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа [3, 12, 34]. Таким образом, государственное значение борьбы с АГ не подлежит сомнению.

К настоящему времени достигнут большой прогресс в понимании механизмов формирования как симптоматических форм АГ, так и гипертонической болезни. Тем не менее, многие аспекты патогенеза АГ остаются недостаточно изученными. В частности, нет полного осмысления того, каким образом в становлении и прогрессировании АГ участвуют биологически активные вещества и гормоны, синтезируемые почками, эндотелием, миокардом и другими тканями. Не существует окончательного представления о механизмах, ответственных за формирование нарушенной чувствительности сосудистой стенки к действию различных вазоактивных веществ. Особенно много «белых пятен» пока остаётся в теории патогенеза первичной артериальной гипертонии.

В странах Западной Европы и США за последние 30 лет удалось значительно повысить эффективность лечения АГ и снизить риск возникновения инсульта и инфаркта миокарда, которые являются наиболее частой причиной смерти пациентов с АГ [34, 81, 156]. В Российской Федерации сердечно-сосудистая смертность при АГ пока ещё остаётся в среднем в 4 раза выше, чем в США, Западной Европе и Австралии [12, 34]. Внедрение Федеральной программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» привело к тому, что в 2004 г. впервые за всё время существования отечественной медицины в нашей стране снизился риск возникновения .ишемического инсульта при АГ [35]. Тем не менее, частота геморрагического инсульта и острого инфаркта миокарда у больных с АГ в России пока не уменьшились [34, 36, 50]. В целом это свидетельствует о недостаточно эффективном лечении АГ и несовершенстве терапевтических подходов к профилактике её осложнений [33].

Отдельной проблемой является резистентность некоторых пациентов с АГ к комбинированной гипотензивной терапии, состоящей из 3-4 основных антигипертензивных препаратов с различным механизмом действия. В разных странах у 11 %-19% больных АГ формируется рефрактерная форма системной гипертензии [53, 81, 156]. Проблема рефрактерности пациентов с АГ к проводимому лечению является актуальной. Об этом свидетельствует тот факт, что арсенал препаратов, предназначенных для контроля уровня АД при АГ и профилактики сердечно-сосудистых осложнений этого заболевания, постоянно расширяется. В частности, в дополнение к основным антигипертензивным препаратам («препаратам первого ряда») созданы такие лекарственные средства, как прямые ингибиторы ренина, блокаторы эндотелиновых рецепторов, ингибиторы фосфодиэстеразы. Кроме того, разработаны новые инструментальные подходы к лечению АГ, включая применение прибора, осуществляющего электроимпульсную стимуляцию чувствительных волокон блуждающего нерва. Создание современных терапевтических подходов к лечению АГ предусматривает разработку таких методов лечения, которые позволяют не только эффективно контролировать уровень АД, но и оказывают так называемое «плейотропное воздействие» на организм. Плейотропные эффекты препаратов, обладающих гипотензивным действием, могут выражаться в их антитромботическом действии, способности уменьшать дисфункцию эндотелия, инсулинорезистентность, оптимизировать эндокринную функцию почек, улучшать липидный профиль крови, подавлять пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки, улучшать структурное состояние базальной мембраны сосудов и т.д.

Лекарственные препараты, созданные на основе депрессорных простагландинов (ПГЕ|, ПГЕ2, простациклина), обладают выраженным гипотензивным эффектом и большим спектром дополнительных качеств, которые у больных АГ можно рассматривать как плейотропные эффекты. В частности, такими позитивными плейотропными эффектами депрессорных простагландинов являются их антиагрегационное действие, благоприятное влияние на эндокринную функцию почек, антипролиферативное воздействие на миоциты сосудистой стенки, антиоксидантные свойства и другие качества. Эти простагландины в настоящее время применяются для лечения ряда сердечно-сосудистых заболеваний и их осложнений, в том числе, простагландины группы Е используют в комплексном лечении пациентов с некоторыми формами АГ. Ранее проведённые клинические исследования свидетельствуют, что ПГЕ, и ПГЕ2 были эффективны у больных с рефрактерной и злокачественной АГ [6, 31, 32], а также позволяли купировать гипертонические кризы [16].

Несмотря на накопленный позитивный опыт применения простагландинов группы Е у больных АГ, механизмы антигипертензивного действия этих простагландинов, а также механизмы их благоприятного влияния на течение артериальной гипертензии во многом остаются невыясненными. В частности, в предшествующих клинических исследованиях не удалось раскрыть механизм устойчивого гипотензивного действия ПГЕ2. Это, в первую очередь, связано с тем, что инфузии ПГЕ2 проводили на фоне комбинированного лечения 3-4 антигипертензивными препаратами. В таких условия невозможно дифференцированно оценить механизм действия ПГЕ2 на системном и клеточном уровне и отличить эффект этого биологически активного вещества от действия других препаратов. Сопутствующая антигипертензивная терапия, которую вынуждены принимать больные с рефрактерной и злокачественной АГ, затрудняет оценку влияния экзогенно вводимого ПГЕ2 на биосинтез эндогенных ПГЕ2 и ПГР2а у таких больных. По этой причине в клинических исследованиях нельзя составить представление о возможной связи устойчивого гипотензивного эффекта курса инфузий ПГЕ2 с его влиянием на метаболизм эндогенных простаноидов у больных с тяжёлой АГ. Ответ на эти вопросы может быть найден только в экспериментальных исследованиях на гипертензивных животных.

Не до конца изучены эффекты действия физиологических антагонистов депрессорных простагландинов. По отношению к простагландинам группы Е в качестве естественного антагониста выступает ПГР2а. Более полное понимание механизмов влияния ПГР2а на течение АГ необходимо для всестороннего осмысления всех потенциальных эффектов простагландинов группы Е, которые оказывают не только прямое воздействие на систему кровообращения, но и нейтрализуют кардиоваскулярные эффекты эндогенного ПГР2а. Понятно, что у больных АГ невозможно оценить влияние прессорного ШТ2а на течение системной гипертензии. Такое исследование можно выполнить только на животных с АГ.

Для понимания механизма действия ПГЕ2 на клеточном уровне необходимо оценить влияние этого простагландина на функцию тромбоцитов и (32-адренорецептор-зависимый аденилатциклазный комплекс клеток. Этот комплекс является универсальной эффекторной системой практически всех клеток организма. Большинство биологически активных веществ частично реализует своё действие через аденилатциклазную систему.

Разносторонняя оценка физиологических эффектов простагландинов конкурентных групп (Е и Б) и изучение нарушений биосинтеза этих простагландинов при АГ позволяет осветить потенциальную роль эндогенных ПГЕ2 и ПГР2а в патогенезе системной гипертензии.

Всё вышеизложенное свидетельствует об актуальности проблемы изучения механизма действия ПГЕ2 и ПГр2а, а также о необходимости дальнейших экспериментальных и клинических исследований в этом направлении.

Исходя из всего комплекса актуальных аспектов, касающихся применения простагландинов при АГ и их значения в формировании и прогрессировании АГ, была сформулирована цель настоящей диссертационной работы.

Цель исследования

Раскрыть механизмы действия простагландина Е2 и простагландина Г2а на состояние сердечно-сосудистой системы, изучить влияние этих простагландинов на течение артериальной гипертонии у человека и лабораторных животных, оценить значение нарушений биосинтеза эндогенных простагландинов в патогенезе артериальной гипертонии.

Для достижения поставленной цели нами сформулированы задачи диссертационного исследования.

Задачи исследования

1. Изучить влияние простагландина Е2 (ПГЕ2) на показатели системной и внутрисердечной гемодинамики у нормотензивных животных (уровень системного АД, сократительную способность миокарда левого желудочка и функцию диастолического расслабления сердечной мышцы). Исследовать механизмы влияния ПГЕ2 на холинергическую регуляцию сердечной деятельности.

2. Изучить влияние курса пролонгированных внутривенных инфузий ПГЕ2 на течение артериальной гипертонии (АГ) у спонтанно гипертензивных крыс на основе динамической оценки уровня АД в течение 15 недель и морфологического состояния органов-мишеней (сердца, почек, головного мозга) через 2,5 недели после курсового применения ПГЕ2.

3. Оценить влияние курса пролонгированных внутривенных инфузий ПГЕ2 на эндокринную функцию почек (экскрецию эндогенных ПГЕ2 и ШТ2а), а также на выраженность депрессорного и прессорного компонентов барорефлекторной регуляции АД у спонтанно гипертензивных крыс.

4. Оценить гемодинамический эффект ПГЕ2 у нормотензивных крыс и спонтанно гипертензивных крыс при внутриаортальном болюсном введении этого простагландина в возрастающих дозах.

5. Изучить влияние курса пролонгированных внутривенных инфузий простагландина Р2а (ПГР2а) на течение АГ у спонтанно гипертензивных крыс на основе динамической оценки уровня АД в течение 15 недель и морфологического состояния органов-мишеней (сердца, почек, головного мозга) через 2,5 недели после курсового применения ПГР2а.

6. Оценить влияние курса пролонгированных внутривенных инфузий ПГР2а на эндокринную функцию почек (экскрецию эндогенных ПГЕ2 и ПГР2а), а также на выраженность депрессорного и прессорного компонентов барорефлекторной регуляции АД у спонтанно гипертензивных крыс.

7. Создать экспериментальную модель злокачественной формы течения спонтанной АГ при помощи проведения курса пролонгированных внутривенных инфузий ГПТЧа крысам с наследственно обусловленной АГ (спонтанно гипертензивным крысам линии Окамото-Аоки).

8. Оценить гемодинамический эффект ПГЕ2 у пациентов с АГ при внутриаортальном болюсном введении этого простагландина в возрастающих дозах.

9. Изучить механизм устойчивого (пролонгированного) антигипертензивиого действия курса внутривенных инфузий ПГЕ2 на клеточном уровне путём оценки влияния этих инфузий на состояние (32-адренорецептор-зависимого аденилатциклазного комплекса лимфоцитов у пациентов с тяжёлым течением гипертонической болезни.

10. Исследовать способность тромбоцитов к агрегации и её изменение после курса внутривенных инфузий ПГЕ2 у больных с тяжёлым течением гипертонической болезни.

11. Оценить суточную экскрецию с мочой ПГЕ? и ГПТ2а при доброкачественной и злокачественной формах течения АГ у больных гипертонической болезнью и паренхиматозными заболеваниями почек.

Научная новизна работы

1. Выявлен новый механизм регуляции кардиогемодинамики и системного АД простагландином Е2 - он осуществляется посредством активации С-афферентных волокон вагуса и стимуляции бульбарного парасимпатического центра, что приводит к изменению вагосимпатического баланса в пользу усиления холинергических влияний на сердечно-сосудистую систему.

2. Эксперименты на спонтанно гипертензивных крысах позволили впервые установить, что при генетически обусловленной АГ курс в/в пролонгированных инфузий ПГЕ2 приводит к снижению системного АД на 10-12,5%, которое сохраняется не менее 15 недель, не связано с влиянием других антигипертензивных средств и сопровождается стойким улучшением кровоснабжения почек, головного мозга и миокарда.

3. Впервые установлено, что у пациентов ГБ чувствительность артериального сосудистого русла к ПГЕ2 выше, чем у нормотензивных крыс линии Вистар-Киото и спонтанно гипертензивных крыс линии Окамото-Аоки. Этот факт подтверждают достоверно более низкая пороговая доза ПГЕ2 у больных ГБ и преобладание у них дозо-зависимого снижения АД в ответ на введение ПГЕ2 в аорту в возрастающих дозах. У нормотензивных и гипертензивных крыс преобладала тахифилаксическая реакция АД на внутриаортальное введение ПГЕ2 в возрастающих дозах.

4. У больных со злокачественной АГ по сравнению со здоровыми людьми выявлено 8-кратное увеличение способности тромбоцитов к агрегации, индуцированной 0,1 мкМ АДФ; под влиянием курса инфузий ПГЕ2 этот показатель уменьшился в 5 раз.

5. Впервые установлено, что курс в/в пролонгированных инфузий т~Т2а (по сравнению с инфузиями физиологического раствора) вызывает ускорение в 1,3-2 раза темпов прогрессирования генетически обусловленной гипертензии у крыс, что приводит к повышению системного АД на 11,4% через 15 недель после завершения инфузий ПГР2а и сопровождается ишемией жизненно важных органов, формированием артериолонекроза, возникновением острых нарушений мозгового кровообращения и инфарктов сердечной мышцы.

Перечисленные выше результаты, полученные в настоящем диссертационном исследовании, являются принципиально новыми, они позволяют усовершенствовать технику экспериментальных исследований при АГ и усовершенствовать тактику лечения АГ у человека.

Практическая значимость работы

Проведённое клинико-экспериментальное диссертационное исследование имеет практическое значение как для осуществления экспериментальных научных работ, так и для выполнения клинико-диагностической работы с пациентами, страдающими АГ. Впервые в экспериментальной практике разработаны метод пролонгированного инфузионного введения растворов ПГЕ2 и ПГР2а в венозное русло мелких животных (крыс), а также оригинальный метод регистрации системного АД в хронических опытах с помощью светооптического способа. Эти методы могут быть использованы для экспериментальной апробации новых лекарственных средств, которые требуют длительного инфузионного введения в сосудистое русло.

По результатам диссертации разработан новый способ моделирования злокачественной АГ (ЗАГ), защищенный патентом на изобретение № 2266572. Для создания модели ЗАГ спонтанно гипертензивным крысам линии Окамото-Аоки проводят курс в/в пролонгированных инфузий ПГР2а. Созданная новая лабораторная модель ЗАГ может быть использована для экспериментальной разработки новых терапевтических подходов к лечению такой АГ.

У пациентов с АГ 3 степени выявлены лабораторные критерии, свидетельствующие о высоком риске трансформации доброкачественной АГ в ЗАГ. У таких пациентов повышается суточная экскреция с мочой ПГГ2а, а соотношение ПГР2а и ПГЕ2 (коэффициент Р/Е) в моче увеличивается более 2,3.

Нами установлен факт неоднородности • больных ГБ, протекающей с рефрактерной АГ. У 73% этих пациентов имеется снижение чувствительности р2-АРЗАЦ лимфоцитов к действию катехоламинов, а курс инфузий ПГЕ2 восстанавливает нормальную чувствительность (32-АРЗАЦ клеток, что приводит к преодолению рефрактерности больных к лечению (коррегируемая рефрактерная АГ). У 27% больных исходное состояние (32-АРЗАЦ лимфоцитов было нормальным, а курс инфузий ПГЕ2 не оказывал устойчивого влияния на уровень АД и состояние (32-АРЗАЦ клеток (некоррегируемая рефрактерная АГ). Способ диагностики некоррегируемой рефрактерной АГ защищен авторским свидетельством на изобретение № 1678368. Идентификация больных с некоррегируемой рефрактерной АГ необходима для проведения этим пациентам инструментальных методов лечения гипертензии (гемосорбция, плазмаферез, имплантация прибора для стимуляции блуждающего нерва и др.) [6].

Выполненные нами экспериментальные и клинические исследования позволяют расширить показания к применению курса в/в инфузий ПГЕ2 при АГ. Применение ПГЕ2 (в форме препарата простенон) ранее было разрешено Фармакологическим комитетом СССР для лечения ГБ, рефрактерной к другим видам терапии (постановление от 12 июня 1987 г., протокол №12). Нами получены данные о способности курса инфузий ПГЕ2 снижать риск формирования ЗАГ и нормализовать функциональную активность тромбоцитов. Исходя из этого, можно рекомендовать применение курса в/в инфузий ПГЕ2 не только при рефрактерной АГ, но также для лечения пациентов с высоким риском трансформации доброкачественной АГ в ЗАГ и применять инфузии ПГЕ2 не только для снижения АД, но и для подавления агрегации тромбоцитов. Использование ПГЕ2 в качестве антитромботического средства может оказаться особенно востребованным у пациентов с неудовлетворительным эффектом антигипертензивных препаратов, так как в этом случае назначение аспирина (эталонного антиагреганта) противопоказано. Целесообразность применения курса в/в инфузий ПГЕ2 для лечения пациентов с различными вариантами течения АГ в закреплена патентом на изобретение «Способ лечения артериальной гипертонии» (патент на изобретение РФ №2418592 от 20.05.2011).

Положения, выносимые на защиту

1. ПГЕ2 усиливает холинергический ответ на стимулы, активирующие парасимпатические реакции сердечно-сосудистой системы у кошек: внутрисердечно вводимый ПГЕ2 потенцирует эффекты, наблюдаемые при электрической стимуляции блуждающего нерва, и повышает функциональную активность немиелинизированных волокон этого нерва.

2. По данным гистологического исследования курс в/в пролонгированных инфузий ПГЕ2 вызывает у спонтанно гипертензивных крыс стойкую дилатацию почечных, церебральных и коронарных резистивных артерий, которая выявлена через 2,5 недели после завершения инфузий ПГЕ2 и приводит к формированию устойчивого гипотензивного эффекта.

3. Одним из механизмов пролонгированного сосудорасширяющего и гипотензивного действия курса в/в инфузий ПГЕ2 является 10-кратное увеличение чувствительности клеточных р2-адренорецепторов к действию катехоламинов и повышение в 2,9 раза способности внутриклеточной аденилатциклазы к активации под влиянием катехоламинов и других стимуляторов.

4. По данным гистологического исследования курс в/в пролонгированных инфузий ПГР2а вызывает у спонтанно гипертензивных крыс стойкое спастическое сокращение почечных, церебральных и коронарных резистивных артерий, которое выявлено через 2,5 недели после завершения инфузий ПГР2а и приводит к быстрому прогрессированию АГ.

5. Одной из причин формирования злокачественной АГ у человека является дисбаланс биосинтеза эндогенных простагландинов, который проявляется в виде уменьшения продукции ПГЕ2, увеличения образования ПГР2а и резкого повышения величины соотношения ПГГ2а и ПГЕ2 в суточной моче - коэффициент ¥/Е увеличивается выше 2,3.

6. Механизм влияния курса в/в инфузий ПГЕ2 на течение первичной АГ обусловлен как стойким гипотензивным действием, так и некоторыми плейотропными эффектами ПГЕ2. Благоприятное влияние курса в/в инфузий ПГЕ2 на течение АГ реализуется с участием следующих механизмов его действия: стойкой вазодилатации; изменения баланса эндогенных почечных простагландинов в пользу преобладания ПГЕ2 над ПГР2а; оптимизации барорефлекторной регуляции АД; усиления холинергических влияний на сердечно-сосудистую систему; ресенситизации (Зг-адренорецептор-зависимого аденилатциклазного комплекса клеток; нормализации способности тромбоцитов к агрегации; улучшения кровоснабжения жизненно важных органов (почек, головного мозга, сердечной мышцы).

Внедрение результатов работы

Сконструированные и созданные в процессе выполнения диссертации прибор для определения уровня системного АД у мелких лабораторных животных (крыс, мышей) в хронических опытах и оригинальное устройство для селективной и тотальной термоблокады А- и С-афферентных волокон блуждающего нерва применяются для проведения экспериментальных исследований в отделе экспериментальной хирургии НИИ фундаментальных и прикладных биомедицинских исследований, а также • на кафедрах нормальной физиологии и фундаментальной и прикладной физиологии МБФ ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ.

Разработанная новая экспериментальная модель злокачественной АГ (патент РФ №2266572 от 20.12.2005) используется в экспериментальных исследованиях, проводимых в отделе экспериментальной хирургии НИИ фундаментальных и прикладных биомедицинских исследований ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ.

Готовится к внедрению в клиническую практику недавно разработанный новый способ лечения АГ с использованием ПГЕ2 (патент РФ № 2418592 от 20.05.2011).

Основные положения диссертационной работы используются в педагогической практике и научно-исследовательской работе кафедры фундаментальной и прикладной физиологии МБФ, кафедры нормальной физиологии и кафедры патологической физиологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Минздравсоцразвития РФ.

Апробация диссертации

Диссертационная работа представлена и обсуждена на совместной научной конференции кафедры патологической физиологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ, кафедры эндокринологии и диабетологии ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ, отдела экспериментальной хирургии РЖИ Фундаментальных и прикладных биомедицинских исследований ГОУ ВПО РГМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития РФ (май 2011 г.). Основные положения и результаты исследований изложены в центральной печати и в материалах 16 Международных и национальных Российских форумов, конференций и симпозиумов: на конгрессе международного общества патофизиологов (Москва, 1991), XIII научной конференции международного общества по артериальной гипертонии (Монреаль, 1990), XI Международном конгрессе кардиологов (Манила, 1990), V конгрессе по артериальной гипертонии (Женева, 1991), I конгрессе ассоциации кардиологов стран СНГ (Москва, 1997), Дальневосточном конгрессе «Человек и лекарство» (Владивосток, 2006), а также на научно-практических конференциях и симпозиумах, проводившихся'в Иркутске, Уфе, Оренбурге, Новосибирске, Воронеже, Самаре, Томске (1994-2008 г.г.) и на совместных научных конференциях отдела артериальной гипертонии НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова, отдела физиологии МФЛК, кафедры патологической физиологии ГОУ ВПО РГМУ Минздравсоцразвития РФ в период с 2005 по 2011 г.г.

Публикации

По теме диссертации опубликована 41 научная работа, из них 23 в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ, получены 2 патента Российской Федерации и Г авторское свидетельство на изобретение Российской Федерации.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 379 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, главы, содержащей изложение материалов и методов, 5 глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 256 источников (56 отечественных и 200 зарубежных). Работа иллюстрирована 26 таблицами, 56 рисунками (включая 5 схем).

Заключение диссертации по теме «Патологическая физиология», Рунихин, Александр Юрьевич

выводы

1.ПГЕ2 у нормотензивных кошек обладает кардиодепрессорным эффектом. При внутрисердечном введении он достоверно снижает скорость сокращения миокарда левого желудочка, конечное систолическое давление в левом желудочке и системное АД.

2. При внутрисердечном введении ПГЕ2 активирует немиелинизированг-тые С-афферентные волокна блуждающего нерва, связанные с хеморецепторами сердца, что приводит к усилению холинергических влияний на миокард и значительному усилению кардиогемодинамических эффектов, вызванных электрической стимуляцией блуждающего нерва.

3. Курс внутривенных пролонгированных инфузий ПГЕ2 вызывает у спонтанно гипертензивных крыс достоверное и устойчивое снижение системного АД на 10-12,5% в течение 15 недель.

4. Курс внутривенных пролонгированных инфузий ПГЕ? у спонтанно гипертензивных крыс увеличивает кровенаполнение коры и внутренней части медуллярного слоя почек, расширяет перитубуллярные капилляры, улучшает кровоснабжение паренхимы головного мозга, расширяет интрамуральиые ветви коронарных артерий. При этом вазодилатация, индуцированная курсом инфузий Г1ГЕ?, является стойкой и выявляется при гистологическом исследовании жизненно важных органов через 2,5 недели после завершения инфузий ПГЕ2, что способствует- формированию устойчивого гипотензивного эффекта.

5. Курс внутривенных пролонгированных инфузий ПГЕ2 у спонтанно гипертензивных крыс приводит к достоверному транзиторному усилению депрессорного компонента барорефлекса в 1,9 раза, изменению соотношения между депрессорными и прессорными реакциями в пользу преобладания депрессорных влияний на системную гемодинамику, достоверному транзиторному усилению биосинтеза эндогенного ПГЕ2 на 12% и достоверному изменению соотношения между прессорным ШТ2а и депрессорным ПГЕ2 в моче в пользу преобладания ПГЕ2.

6. Пороговая доза ПГЕ2, вызывающая при внутриаортальном введении снижение АД не менее, чем на 10 мм рт. ст., у нормотензивных крыс была достоверно в 5,2 раза выше, чем у спонтанно гипертензивных крыс ив 10,3 раза выше, чем у больных гипертонической болезнью. Эти данные свидетельствуют, что наиболее высокая чувствительность артериального сосудистого русла к ПГЕ? была у больных гипертонической болезнью, а наиболее низкая - у нормотензивных крыс.

7. У спонтанно гипертензивных и нормотензивных крыс при внутриаортальном болюсном введении ПГЕ2 в возрастающих дозах выявлено преобладание тахифилаксического типа реакции АД, свидетельствующего о низкой чувствительности артериальных резистивных сосудов к действию ПГЕ2. У больных гипертонической болезнью при внутриаортальном введении ПГЕ2 в возрастающих дозах выявлено преобладание дозо-зависимого снижения АД, которое указывает на высокую чувствительность артериальных резистивных сосудов к ПГЕ2.

8. Проведение курса инфузий ПГЕ2 больным гипертонической болезнью, протекающей с низкой функциональной активностью р2-адренорсцептор-зависимого аденилатциклазного комплекса клеток, привело к достоверному увеличению исходно низкого сродства (32-адренорецепторов к катехоламинам в 10 раз, достоверному повышению в 2,9 раза исходно низкой способности аденилатциклазы к активации под влиянием катехол аминов и нормализации плотности (32-адренорецепгоров. Эти изменения сохраняются не менее 2 недель и способствуют формированию устойчивого антигипертензивного действия курса инфузий ПГЕ2.

9. Курс внутривенных инфузий ПГЕ2 у пациентов с АГ подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную физиологической дозой АДФ (0,1 мкМ), что приводит к нормализации этого показателя.

10.Курс внутривенных пролонгированных инфузий Г1ГР2а по сравнению с курсом инфузий физиологического раствора в 1,3-2 раза увеличил темпы повышения уровня АД у спонтанно гипертензивных крыс, что сопровождалось достоверным и устойчивым повышением системною АД на 6,9-11,4 % на протяжении не менее 15 недель.

11.Под влиянием курса внутривенных пролонгированных инфузий ПГР2а У спонтанно гипертензивных крыс появляется малокровие паренхимы почек, головного мозга, миокарда, формируются некротические изменения стенки мелких артерий и артериол, у 86% животных возникли ишемические инсульты или внутричерепные кровоизлияния, у 57% животных -инфаркты сердечной мышцы. Гистологическое исследование жизненно важных органов у этих животных выявило спастическое сокращение артерий, которое сохраняется не менее 2,5 недель после завершения инфузий ПГР2а и является одним из механизмов его негативного влияния па течение АГ.

12.Курс внутривенных пролонгированных инфузий ПГР2а у спонтанно гипертензивных крыс приводит к достоверному транзиторному ослаблению депрессорного компонента барорефлекса на 83,6%, изменению соотношения между депрессорными и прессорными реакциями в пользу преобладания прессорных влияний, достоверному транзиторному усилению биосинтеза эндогенного ГПТга на 20,7% и изменению соотношения между прессорным ПГР2а и депрессорным ПГЕ2 в моче в пользу преобладания ПГР2а.'

13.У больных гипертонической болезнью и пациентов с АГ почечного генеза по сравнению со здоровыми людьми биосинтез ПГЕ2 достоверно уменьшается при любой форме течения АГ, биосинтез ПГР2а достоверно увеличивается при злокачественном течении АГ, что приводит к повышению величины соотношения концентрации ПГР2а и ПГЕ2 в суточной моче в 4,4 раза при злокачественном течении первичной АГ и в 5,4 раза при злокачественном течении АГ почечного генеза. Нарушение биосинтеза эндогенных ПГЕ2 и ПГР2а, характеризующееся значительным увеличением соотношения ПГР2а/ПГЕ2 в моче, может способствовать формированию злокачественной формы течения АГ.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Больным АГ, протекающей с высоким риском формирования злокачественной формы АГ, целесообразно назначать курс внутривенных инфузий ПГЕ2 для снижении риска трансформации доброкачес твенной АГ в её злокачественную форму.

2. Для выявления пациентов с высоким риском трансформации доброкачественной АГ в злокачественную форму АГ целесообразно исследовать содержание ПГЕ2 и ПГР2а в суточной моче. О высоком риске возникновения злокачественной АГ свидетельствуют повышение суточной экскреции с мочой ПГР2а выше нормальных значений и увеличение соотношения ПГР2а/ПГЕ2 в моче более 2,3.

3. Для выявления больных с рефрактерной первичной АГ, которым показано проведение курса внутривенных инфузий ПГЕ2 целесообразно оценить состояние р2-адренорецептор-зависимого аденилатциклазного комплекса лимфоцитов. У пациентов с высокой плотностью (32-адренорецепторов, низким сродством этих рецепторов к 1-изопротеренолу и низкой способностью аденилатциклазы к активации под воздействием 1-изопротеренола курс инфузий ПГЕ2 позволяет добиться устойчивого антигипертензивного эффекта. У пациентов с нормальной плотностью (32-адренорецепторов лимфоцитов, высоким сродством рецепторов к 1-изопротеренолу и нормальной способностью аденилатциклазы к активации под воздействием 1-изопротеренола курс инфузий ПГЕ2 не позволяет преодолеть рефрактерность к антигипертензивной терапии (патент № 1678368).

4. Курс внутривенных инфузий ПГЕ2 может быть назначен пациентам с АГ не только для снижения АД, но и для подавления агрегации тромбоцитов в том случае, если высокий уровень АД не позволяет назначить этим больным традиционные антиагреганты.

Список литературы диссертационного исследования доктор медицинских наук Рунихин, Александр Юрьевич, 2011 год

1. Абрамова H.A. Синдром тиреотоксикоза, в кн.: под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство / М.: Издательская группа «ГЭОТАР Медиа». 2009. - С.484-492.

2. Ажгихин И.С. Простагландини новый класс биологически активных веществ, в кн.: под ред. Ажгихина И.С. Простагландины / М.: Медицина. - 1978. - С.6-83.

3. Алмазов В.А., Шляхто E.B. Том 1. Гипертоническая болезнь, в кн.: под ред. Алмазова В.А. Кардиология для врача общей практики / Санкт-Петербург: Издательство СПбМУ. 2001. - С.5-127.

4. Алферов А.В, Айзенберг Л.В. Простагландин Е. Механизмы действия и возможности использования в клинической практике // Тер. архив. -2004. Том.76. - №3. - С.90-94.

5. Арабидзе Г.Г. Злокачественная артериальная гипертония // Кардиология. 1985. - Том.25. - №1. - С.5-11.

6. Арабидзе Г.Г., Арабидзе Гр.Г. Фармакотерапия артериальной гипертонии // Тер. архив. 1997. - Том.69. - №8. - С.80-85.

7. Беленков Ю.Н. Кардиология в нашей стране. Какой она будет завтра? // Креативная кардиология. 2007. - №1-2. - С. 11-19.

8. Бельцевич Д.Г. Первичный гиперальдостеронизм, в кн.: под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство / М.: Издательская группа «ГЭОТАР Медиа». 2009. -С.702-708.

9. Бельцевич Д.Г. Феохромоцитома, в кн.: под ред. Дедова И.И., Мельниченко /Т. А. Эндокринология. Национальное руководство / М.: Издательская группа «ГЭОТАР Медиа». 2009. - С.746-756.

10. Боголепова А.Е., Шахматова Е.И. Исследование роли ПГЕ2 в регуляции мочеобразования при салурезе, водном и осмотическом диурезах у крыс // Росс, физиологич. журнал. 2004. - Том.90. - №11. - С.1411-1416.

11. П.Будников Е.Ю., Постнов А.Ю., Афанасьева Г.В. и др. Особенности кальций-индуцируемого выхода кальция из митохондрий печени спонтанно-гипертензивных крыс // Кардиология. 2005., - Том.45. -№7. - С.49-53.

12. Гогин Е.Е. Артериальная гипертония и гипертоническая болезнь (диагноз синдромный и диагноз нозологический) // Тер. архив. 2010.- Том.82. №4. - С.5-10.

13. Гогин Е.Е. Диагностика и выбор лечения у больных артериальной гипертонией // Клин. мед. 2010. - Том.88. - №4. - С. 10-17.

14. Гонгадзе Н.В., Казели Т.Д. Роль лейкотриенов в стресс-индуцированном поражении сердца // Бюл. экспер. биол. 2002. -Том.34. - №11. - С.508-510.

15. Денисова Е.А., Кириченко Л.Л., Стручков П.В. Структурно-функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных артериальной гипертонией // Тер. архив. 2008. - Том.80. - №9. - С.84-86.

16. Джусипов А.К., Лигай З.Н., Кучина H.H. Применение простенона при купировании гипертонических кризов // Кардиология. 1991. - Том.31.- № 8. С.62-63.

17. Иловайская И.А. Болезнь Иценко-Кушинга, в кн.: под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство / М.: Издательская группа «ГЭОТАР Медиа». 2009. - С.646-650.

18. Караман Ю.К., Лобанова Е.Г., Юбицкая Н.С. Нарушение синтеза эйкозаноидов у больных с метаболическим синдромом // Клин. мед. -2010. Том.88. - №3. - С.46-49.

19. Конь И .Я., Шилина Н.М., Вольфсон С.Б. Омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты в профилактике и лечении болезней детей и взрослых // Леч. врач. 2006. - Том. - №4. - С.55-59.

20. Кутырина И.М., Мартынов С.А., Швецов М.Ю. и др. Артериальная гипертония при хроническом гломерулонефрите: частота выявления и эффективность лечения // Тер. архив. 2004. - Том.76. - №9. - С. 10-15.

21. Куценко А.И., Шпилькин В.М, Бояджан П.П. и др. Почечная гемодинамика, ренин-ангтотензиновая система и простагландины при злокачественном и стабильном течении артериальной гипертонии // Кардиология. 1980. - Том.20. - №4. - С.41-46.

22. Ланг Г.Ф. Гипертоническая болезнь / Л: Медгиз. 1950. - 495 С.

23. Маколкин В.И. Являются ли 3-адреноблокаторы препаратами выбора при лечении артериальной гипертонии // Клин. мед. 2007. - №3. -С.73-76.

24. Мареев В.Ю. Взаимодействие лекарственных средств при лечении больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями // Сердце. 2003. -№4. - С.152-158.

25. Марков Х.М. Простаноиды и атеросклероз // Пат. физиол. экспер. тер. -2004.-Том.-№1.-С.2-7.

26. Марков Х.М. Молекулярные механизмы дисфункции сосудистого эндотелия // Кардиология. 2005. - Том.45. - №12. - С.62-72.

27. Метелица В.И. Антигипертензивные средства, в кн.: Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечно-сосудистых лекарственных средств. 3-е издание / М.: Медицинское информационное агентство. 2005. - С.405-614.

28. Мокрышева Н.Г. Синдром гиперкальциемии, в кн.: под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство / М.: Издательская группа «ГЭОТАР Медиа». 2009. - С.757-762.

29. Некрасова A.A. Перестройка эндокринной функции почек у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 1981. - Том.21. - №7. -С.13-20.

30. Некрасова A.A., Арабидзе Г.Г, Рунихин А.Ю. и др. Применение простенона для лечения тяжелых и злокачественных форм артериальной гипертонии // Кардиология. 1986. - Том.26. - №12. -С.76-81.

31. Некрасова A.A., Джусипов А.К, Чернова H.A. и др. Изменение эндокринной функции почек у больных гипертонической болезнью со стабильной гипертензией под влиянием инфузий простагландинов серии Е // Тер. архив, 1984. - Том.66. - №7. - С.89-93.

32. Под ред. Оганова Р.Г., Хальфина P.A. Руководство по медицинской профилактике / М.: Издательская группа «ГЭОТАР Медиа». 2007. -464 С.

33. Ощепкова Е.В. Пятилетние итоги реализации Федеральной целевой программы «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации» (2002-2006 гг.) // Тер. архив. 2007. - Том.79. - №9. - С.25-30.

34. Ощепкова Е.В. Смертность населения от сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации в 2001-2006 гг. и пути по её снижению // Кардиология. 2009. - Том.49. - №2. - С.67-72.

35. Постнов Ю.В. О роли кальциевой перегрузки митохондрий и энергетического дефицита в патогенезе артериальной гипертензии // Архив патологии. 2001. - Том.63. - №3. - С.3-10.

36. Постнов Ю.В. О роли недостаточности митохондриального энергообразования в развитии первичной гипертензии: нейрогенная составляющая патогенеза гипертензии // Кардиология. 2004., -Том.44. - №6. - С.52-58.

37. Постнов Ю.В., Орлов С.Н. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / М.: Медицина. 1987. - 192 С.

38. Постнов Ю.В., Орлов С.Н, Будников и др. Нарушение преобразования энергии в митохондриях клеток с уменьшением синтеза АТФ как причина стационарного повышения уровня системного артериального давления // Кардиология. 2008. - Том.48. - №8. - С.49-59.

39. Потешкина Н.Г. Артериальная гипертензия: современные принципы диагностики и лечения. Пособие для врачей / М.: Издательство ГОУ ВПО «РГМУ Росздрава». 2008. - 64 С.

40. Пронин B.C. Акромегалия и гигантизм, в кн.: под ред. Дедова И.И., Мельниченко Г.А. Эндокринология. Национальное руководство / М.: Издательская группа «ГЭОТАР Медиа». 2009. - С.633-645.

41. Рунихин А.Ю. Рефрактерная и злокачественная формы артериальной гипертонии // Атмосфера. Кардиология. 2002. - Том.З. - №2. - С.26-30.

42. Рунихин А.Ю., Савчук В.И., Соколова Р.И. Способ моделирования злокачественной артериальной гипертонии // Офиц. бюлл. ГК по изобретениям и открытиям. 2005. - №35.

43. Савчук В.И., Нечаева З.А., Рунихин А.Ю. Участие простагландина Е2 в нейрогуморальной регуляции сердечно-сосудистой системы // Бюл. экспер. биол. 1997.-№6.-С.538-541.

44. Синякова Л.А., Косова И.В., Охриц В.Е. Артериальная гипертензия и хронический пиелонефрит // Сердце. 2008. - Том.7. - №6. - С.357-359.

45. Тареев Е.М. Гипертоническая болезнь / М.: Медгиз. 1948. - 153С.

46. Фекс П. Анестезия и правый желудочек, в кн: 10-й Всемирный конгресс анестезиологов. Освежающий курс лекций / Архангельск. -1993. С.176-180.

47. Чазов Е.И. Пути снижения смертности от сердечно-сосудистых заболеваний // Тер. архив. 2008. - Том.80. - №8. - С. 11-16.

48. Чазова И.Е., Бойцов С.А., Небиеридзе Д.В., Оганов Р.Г. Диагностика и лечение артериальной гипертензии. Российские рекомендации (четвёртый пересмотр) // Системные гипертензии. 2010. - №3. - С.5-26.

49. Чазова И.Е., Ратова Л.Г. Комбинированная терапия артериальной гипертонии (итоги международной программы К ЛИ! 111-АККОРД) // Тер. архив. 2009. - Том.81. - №5. - С.60-64.

50. Чазова Е.И., Фомин В.В. Резистентная артериальная гипертония // Тер. архив. 2008. - Том.80. - №6. - С.80-86.

51. Чихладзе Н.М., Самедова Х.Ф., Судомоина М.А. и др. Анализ вклада генов СУР11В2, REN и AGT в генетическую предрасположенность к артериальной гипертонии, протекающей с гиперальдостеронизмом // Кардиология. 2008. - Том.48. - №1. - С.37-42.

52. Шляхто Е.В., Конради А.О. Классификации артериальной гипертензии: от болезни Брайта • до сердечно-сосудистого континуума // Артериальная гипертензия. 2004. - №2. - С.98-103.

53. Adami М., Coppeli G., Guaita Е. et al. Effects of cyclooxygenase-1 and -2 inhibition on gastric acid secretion and cardiovascular functions in rats // Pharmacology. 2006. - V.76. - №2. - P.84-92.

54. Ali F.Y., Egan K., FitzGerald G.A. et al. Role of prostacyclin versus peroxisome proliferator-activated receptor beta receptors in prostacyclin sensing by lung fibroblasts // Am. J. Respir. Cell. Мої. Biol. 2006. - V.34. - P.242-246.

55. Alvarez Y., Perez-Giron J.V., Hernanz R. et al. Losartan reduces the increased participation of cyclooxygenase2-derived products in vascular responses of hypertensive rats // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2007. - V.321. -№1. - P.381-388.

56. Bai G., Gao S., Shah A. et al. Regulation of ANP secretion from isolated atria by prostaglandins and cyclooxygenase-2 // Peptides. 2009. - V.30. -№9. - P.1720-1728.

57. Baker D.G., Coleridge H.M., Coleridge J.C.G. Effects of prostaglandins on baroreflex during reperfusion of the ischeamic myocardium // Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 2000. - V.27. - №5-6. - P.406-411.

58. Beltran A.E., Briones A.M., Garcia-Redondo A.B. et al. p38 MAPK contributes to angiotensin II-induced COX-2 expression in aortic fibroblasts from normotensive and hypertensive rats // J. Hypertens. 2009. - V.27. -№1. - P. 142-154.

59. Bhasin S., Basson R. Sexual dysfunction in men and women, in: Kronenberg

60. H.M., Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R. (eds.). Williams textbook ofthendocrinology. 11 edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. 2008. -P.701-737.

61. Binelli M., Murphy B.D. Coordinated regulation of follicle development by germ and somatic cells // Reprod. Fertil. Dev. 2010. - V.22. - №1. - P.l-12.

62. Breyer M.D., Breyer R.M. Prostaglandin receptors: their role in regulating renal function // Curr. Opin. Nephrol. Hupertens. 2000. - V.9. - P.23-29.

63. Campese V.M., Mitra N., Sandee D. Hypertension in renal parenchymal disease: why is it so resistant to treatment? // Kidney Int. 2006. -V.69. -№6. - P.967-973.

64. Canda A. E., Turna B., Cinar G. M., Nazli O. Physiology and pharmacology of the human ureter: basis for current and future treatments // Urol. Int. -2007. V.78. - №4. - P.289-298.

65. Capomolla S., Febo O., Opasich C. et al. Chronic infusion of dobutamine and nitroprusside in patients with end-stage heart failure awaiting heart transplantation: safety and clinical outcome // Eur. J. Heart Fail. 2001. -V.3. -№5.-P.601-610.

66. Capone M.L., Tacconelli S., Rodriguez L.G., Patrignani P. NSAIDs and cardiovascular disease: transducting human pharmacology results into clinical read-outs in the general population // Pharmacol. Rep. 2010. -V.63. - №3. - P.530-535.

67. Chadha C., Pritzker M., Mariash C.N. Effect of epoprostenol on the thyroid gland: enlargement and secretion of thyroid hormone // Endocr. Pract. -2009,- V.15.- №2,- P.l 16-121.

68. Chapman N., Dobson J., Wilson S. et al. Effect of spironolactone on blood pressure in subjects with resistant hypertension // Hypertension. 2007. -V.49. - №4. - P.839-845.

69. Chen C., Bazan N.G. Lipid signaling: sleep, synaptic plasticity, and neuroprotection // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2005. - V.77. - №1. -P. 65-76.

70. Cheng Y., Austin S.C., Rocca B. et al. Role of prostacyclin in the cardiovascular response to thromboxane A2 // Science. 2002. - V.296. -P.539-541.

71. Chiavarelli M., Moncada S., Mullane K.M. Prostacyclin can either increase or decrease heart rate depending on the basal state // Br. J. Pharmac. 1982.- V.75. P.243-249.

72. Chin K.M., Rubin L.J. Pulmonary arterial hypertension // J. Am. Coll. Cardiol. 2008. -V.51. - P. 1527-1538.

73. Cho H., Tai H.H. Thiazolidinediones as a novel class of NAD+-dependent 15-hydroxyprostaglandin dehydrogenase inhibitors // Arch. Biochem. Biophys. 2002. - V.405. - №2. - P.247-251.

74. Chobanian A.V., Bakris G.L., Black H.R. et al. The Seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure: the JNC VII report // J. A. M. A. 2003.- V.289. P.2560-2571.

75. Choksuchat C. Clinical use of misoprostol in nonpregnant women: review article // J. Minim. Invasive Gynecol. 2010. - V. 17. - №4. - P.449-455.

76. Ciarkowski S.L., Stalburg C.M. Medication safety in obstetrics and gynecology // Clin. Obstet. Gynecol. 2010. - V.53. - №3. - P.482-499.

77. Concannon P.W. Endocrinologic control of normal canine ovarian function // Reprod. Dornest. Anim. 2009. - V.44. - Suppl.2. - P.3-15.

78. Cone R.D., Elmquist J.K. Neuroendocrine control of energy stores, in: Kronenberg H.M., Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R. (eds.). Williams textbook of endocrinology. 11th edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. -2008. P.1537-1561.

79. Creager M.A., Libby P. Peripheral arterial diseases, in: Libby P., Banow R.O., Mann D.L., Zipes D.P. (eds.). Braunwald's heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 8th edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. -2008. P.1491-1514.

80. Davidge S.T. Prostaglandin H synthase and vascular function // Circulation Res. 2001. - V.89. - №10. - P.650-660.

81. Davies T.F., Larsen P.R. Thyrotoxicosis, in: Kronenberg H.M., Melmed S.,th

82. Polonsky K.S., Larsen P.R. (eds.). Williams textbook of endocrinology. 11 edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. 2008. - P.333-375.

83. Delannoy E., Courtois A., Freund-Michel V. et al. Hypoxia-induced hyperreactivity of pulmonary arteries: role of cyclooxygenase-2, isoprostanes, and thromboxane receptors // Cardiovasc. Res. 2010. - V.85.- №3. P.582-592.

84. Dogne J.M., Henson J., Leval X. et al. From the design to the clinical application of thromboxane modulators // Cur. Pharm. Des. V.12. - №8. -P.903-923.

85. Doheny H.C., O'Reilly M.J., Sexton D.J., Morrison J.J. THG 113.31, a specific PGF2 alpha receptor antagonist, induces human myometrial relaxation and BKCa channel activation // Reprod. Biol. Endocrinol. 2007.- V.5. №1. - P. 10-15.

86. Dzeka T.N., Arnold J.M. Prostaglandin modulation of venoconstriction to physiological stress in normal and heart failure patients // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003. - V.284. - №3. - P.H790-H797.

87. Eades S. Pharmacotherapy of congenital heart defects // J. Pediatr. Pharmacol. Ther. 2004. - V.9. - № 3. - P. 160-178.

88. Egan K.M., Lawson J.A., Fries S. et al. COX-2-derived prostacyclin confers atheroprotection on female mice// Science. -2004. -V.306. P. 1954-1957.

89. Elander L. IL-1 (beta) and LPS induce anorexia by distinct mechanisms differentially dependent on microsomal prostaglandin E synthase-1 // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2007. - V.292. - P.R258-R267.

90. Erdos E.G., Tan F., Skidgel R.H. Angiotensin I-converting enzyme inhibitors are allosteric enhancers of kinin B1 and B2 receptor function // Hypertension. 2010. - V.55. - №2. - P.214-220.

91. Euler von U.S. On the specific vasodilating and plaim muscle stimulating substances from accessory genital gland in man and certain animals // J. Physiol. 1936. - V.88. - №4. - P.213-234.

92. Feletou M., Verbeuren T.J., Vanhoutte P.M. Endothelium-dependent contractions in SFIR: a tale of prostanoid TP and IP receptors // Br. J. Pharmacol. 2009. - V. 156. - №4. - P.563-574.

93. Filippone J.D., Bisognano J.P. Baroreflex stimulation in the treatment of hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2007. - V.16. - №5. -P.403-408.

94. Fischer D.P., Hutchinson J.A., Farrar D. et al. Loss of prostanoid F2a, but not thromboxane, responsiveness in pregnant human myometrium during labour // Endocrinology. 2008. - V. 197. - P. 171-179.

95. Ford A.C., Suares N.C. Effect of laxatives and pharmacological therapies in chronic idiopathic constipation: systematic review and meta-analysis // Gut. 2011. - V.60. - №2. - P.209-218.

96. Freitas S.R., Cabello P.H., Moura-Neto R.S. et al. Analysis of renin-angiotensin-aldosteron system gene polymorphisms in resistant hypertension // Braz. J. Med. Biol. Res. 2007. - V.40. - №3. - P.309-316.

97. Frey B., Pacher R., Locker G. et al. Prognostic value of hemodynamic versus endothelin measurements during long term therapy in advanced heart failure patients // Chest. 2000. - V. 117. - №6. - P. 1713-1719.

98. Fujino H., Toyomura K., Chen X.B. et al. Prostaglandin E2 regulates cellular migration via induction of vascular endothelial growth factor receptor-1 in HCA-7 human colon cancer cells // Biochem. Pharmacol. -2011. V.81. - №3. - P.379-387.

99. Gao Y., Raj J.U. Regulation of pulmonary circulation in fetus and newborn // Physiol. Rev. 2010. - V.90. - №4. - P.1291-1335.

100. Garg I.P., Elliott W.J., Folker A. et al. Resistant hypertension revisited: a comparision of two university based cohorts // Am. J. Hypertens. 2005. -V.18. - №5. - P.619-626.

101. Genovese A., Rossi F.W., Spadaro G. et al. Human cardiac mast cells in anaphylaxis // Chem. Immunol. Allergy. 2010. - V.95. - №6. - P.98-109.

102. Gluais P., Lonchampt M., Morrow J.D. et al. Acetylcholine-induced endothelium-dependent contractions in the SHR aorta: the Janus face of prostacyclin // Br. J. Pharmacol. 2005. - V.146. - P.834-845.

103. Gluais P., Paysant J., Badier-Commander VC. et al. In SHR aorta calcium ionophore A-23187 releases prostacyclin and thromboxane A2 as endothelium-derived contracting factors // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2006. - V.291. - №5. - P.H2255-H2264.

104. Gomez E., Schwendemann C., Roger S. et al. Aging and prostacyclin responses in aorta and platelets from WKY and SHR rats // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2008. - V.295. - №5. - P.H2198-H2211.

105. Greenwood T.A., Libiger O., Schork N.J. et al. Comprehensive linkage and linkage heterogeneity analysis of 4344 sibling pairs affected with hypertension from the Family Blood Pressure Program // Genet. Epidemiol.- 2007. V.31. - P.195-210.

106. Gryglewski R.J. Prostacyclin among prostanoids // Pharmacological Reports. 2008. - V.60. -'P.3-11.

107. Gryglewski R.J., Mackiewicz Z. Vane's blood-bathed organ technique adapted to examin the endothelial effects of cardiovascular drugs in vivo // Pharmacol. Rep. 2010. - V.63. - №3. - P.462-467.

108. Guan Y., Zhang Y., Wu J. et al. Antihypertensive effects of selective prostaglandin E2 receptor subtype 4 targeting // J. Clin. Invest. 2007. -V.l 17. - №9. - P.2496-2505.th

109. Guyton A.C., Hall J.E. Textbook of medical physiology. 12 Edition / Philadelphia: International Edition. 2011. - 104IP.

110. Han E.H., Hwang Y.P., Kim H.G. et al. Upregulation of cyclooxygenase-2 by 4-nonylphenol is mediated through the cyclic AMP response element activation pathway // J. Toxicol. Environ. Health A. 2010. - V.73. - №21.- P.1451-1464.

111. Higuchi K., Umegaki E., Yoda Y. et al. The role of prostaglandin derivatives in a treatment and prevention for gastric ulcers in aged patients // Nippon Rinsho. 2010. - V.68. -№11,- P.2071-2075.

112. Hoang D., Macarthur H., Gardner A. et al. Prostanoid-induced modulation of neuropeptide Y and noradrenaline release from the rat mesenteric bed // Auton. Autacoid Pharmacol. 2003. - V.23. - №2. - P.141-147.

113. Hocherl K., Endemann D., Kammerl M.C. et al. Cyclooxygenase 2 inhibition increases blood pressure in rats // Br. J. Pharmacol. 2002. -V.136. - №8. - P.l 117-1126.

114. Hoggatt J., Pelus L.M. Eicosanoid regulation of hematopoiesis and hematopoietic stem and progenitor trafficking // Leukemia. 2010. - V.24.- №12. P.1993-2002.

115. Holguin f., Fitzpatrick A. Obesity, asthma, and oxidative stress // J. Appl. Physiol. 2010. - V.108. - №3. - P.754-759.

116. Hornych A., Oravec S., Girault F. et al. The effect of gamma-linolenic acid on plasma and membrane lipids and renal prostaglandin synthesis in older subjects // Bratisl. Lek. Listy. 2002. - V. 103. - №3. - P. 101-107.

117. Ito T., Ozawa K., Shimada K. Current drug targets and future therapy of pulmonary arterial hypertension // Curr. Med. Chem. 2007. - V.14. -P.719-733.

118. Janson P. O., Albrecht I., Ahren K. Effects of prostaglandin F2a on ovarian blood flow and vascular resistance in the pseudopregnant rabbit // Acta Endocrinologica. 1975. - V.79. - №2. - P.337-350.

119. Jia Z., Guo X., Zhang H. et al. Microsomal prostaglandin synthase-1-derived prostaglandin E2 protects against angiotensin Il-induced hypertension via inhibition of oxidative stress // Hypertension. 2008. -V.52. - №5. - P.952-959.

120. Jones R.L., Giembycz M.A., Woodward D.F. Prostanoid receptor antagonists: development strategies and therapeutic applications // Br. J. Pharmacol. 2009. - V. 158. - № 1. - P. 104-145.

121. Kabashima K. Prostanoid receptors as possible targets for anti-allergic drugs: recent advances in prostanoids on allergy and immunology // Curr. Drug Targets. 2010. - V.l 1. - №12. - P.1605-1613.

122. Kapamagzija A., Vukelic J., Bjelica A., Kopitovic V. Medical abortion-modern method for termination of pregnancy 11 Med. Pregl. 2010. - V.63. - №1-2. - P.63-67.

123. Kaplan N.M. Systemic hypertension: therapy, in: Libby P., Banow R.O., Mann D.L., Zipes D.P. (eds.). Braunwald's heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 8th edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. -2008. P.1049-1067.

124. Karim S.M.M., Sharma S.D. Termination of second trimester pregnancy with 15-methyl analogues of prostaglandins E2 and F2a // J- Obstet. Gynecol. Brit. Comm. 1972. - V.79. - №10. - P.737-743.

125. Kay L.J., Yeo W.W., Peachell B. Prostaglandin E2 activates EP2 receptors to ihibit human lung mast cell degranulation // Br. J. Pharmacol. 2006. -V.147. - №7. -v- P.707-713.

126. Kern M.J. Coronary blood flow and myocardial ischemia, in: Libby P., Banow R.O., Mann D.L., Zipes D.P. (eds.). Braunwald's heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 8th edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. 2008. - P. 1156-1181.

127. Khan N.A., Hemmelgarn B., Herman R.J. et al. The 2008 Canadian Hypertension Education Program recommendations for the management of hypertension: part 2 therapy // Can. J. Cardiol. - 2008. - V.24. - №6. -P.465-475.

128. Klein I. Endocrine disorders and cardiovascular disease, in: Libby P., Banow R.O., Mann D.L., Zipes D.P. (eds.). Braunwald's heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 8th edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. 2008. - P.2033-2048.

129. Kobayashi T., Tahara Y., Matsumoto M. et al. Roles of thromboxane A2 and prostacyclin in the development of atherosclerosis in apoE-deficient mice // J. Clin. Invest. 2004. - V. 114. - P.784-794.

130. Kolditz C.I., Langin D. Adipose tissue lipolysis // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. -2010,- V.13. №4. - P.377-381.i

131. Kopp U.C., Cicha M.Z., Nakamura K. et al. Activation of EP4 receptors contributes to prostaglandin E2-mediated stimulation of renal sensory nerves // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2004. - V.287. - №6. - P.F1269-F1282.

132. Kreydiygeh S.I., Markossian S. Tumor necrosis factor-a down-regulates the Na+-K+ ATPase and the Na+-K+2C1" cotransporter in the kidney cortex and medulla // Cytokine. 2006. - V. 33. - №3. - P. 138-144.

133. Kulclinska A.M., Mroczko B., Musial W.J. et al. Diagnostic biomarkers of essential arterial hypertension. The value of prostacyclin, nitric oxide oxidized-LDL, and peroxide measurements // Int. Heart J. 2009. - V.50. -№3. - P.341-351.

134. Kunieda T., Nakanishi N., Matsubara H. et al. Effects of long-acting beraprost sodium (TRK-100STP) in Japanese patients with pulmonary arterial hypertension // Int. Heart J. 2009. - V.50. - P.513-529.

135. Kunikata T., Araki H., Takeeda M. et al. Prostaglandin prevents indomethacin-induced gastric and intestinal damage through different EP receptor subtypes // J. Physiol. Paris. 2001. - V.95. - № 1. - P. 157-163.

136. LaPointe M.C., Sahai A., Batlle D. Na+/H+ exchange activity and NHE-3 expression in renal tubules from the spontaneously hypertensive rat // Kidney Int. 2002. - V.62. - № 1. - P. 157-165.

137. Lazar M.A. Mechanism of action of hormones that act on nuclear receptors, in: Kronenberg H.M., Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R. (eds.). Williams textbook of endocrinology. 11th edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. 2008. - P.37-46.

138. Lee S.H., Blair I.A. Targeted chiral lipidomics analysis of bioactive eicosanoid lipids in cellular systems // BMB Rep. 2009. - V.42. - №7. -P.401-410.

139. Lim H., Dey S.K. A novel pathway of prostacyclin signaling-handing out with nuclear receptors // Endocrinology. 2002. - V.143. - №. - P.3207-3210.

140. Loane D.J., Byrnes K.R. Role of microglia in neurotrauma // Neurotherapeutics. -2010. V.7. -№4. -P.366-377.

141. Lorenzo J.A., Canalis E., Raisz L.G. Metabolic bone disease, in: Kronenberg H.M., Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R. (eds.). Williams textbook of endocrinology. 11th edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. -2008. P. 1269-1310.

142. Macmillan K.L. Recent. advances in the synchronization of estrus and ovulation in dairy cows // J. Reprod. Dev. 2010. - V.56. - Suppl. - P.S42-S47.

143. Mancia G., Backer G., Dominiczak F. et al. ESH/ESC Guidelines Committee. 2007 guidelines for the management of arterial hypertension // Eur. Heart J. 2007. - V.28. - P. 1462-1536.

144. Matlhagela K., Taub M. Involvement EP1 and EP2 receptors in the regulation of the Na,K-ATPase by prostaglandins in MDCK cells // Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2006. - V.79. - №1-2. - P. 101-113.

145. Matsui H., Shimokawa O., Kaneko T. et al. The pathophysiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug (NSAID)-induced mucosal injuries in stomach and small intestine // J. Clin. Biochem. Nutr. 2011. - V.48. - №2. - P.107-111.

146. McCarthy M.M. How it's made: organisational effects of hormones on the developing brain // J. Neuröendocrinol. 2010. - V.22. - №7. - P.736-742.

147. McCullough P.A. Interface between renal disease and cardiovascularillness, in: Libby P., Banow R.O., Mann D.L., Zipes D.P. (eds.).th

148. Braunwald's heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 8 edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. 2008. - P.2155-2170.

149. Melmed S., Kleinberg D. Anterior pituitary, in: Kronenberg H.M., Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R. (eds.). Williams textbook of endocrinology. 11th edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. 2008. - P. 155-261.

150. Michibayashi T. Mechanism of action of hypotensive prostaglandins in patients with essential hypertension // J. Smooth Muscle Res. 2002. -V.38. - №3. - P.51-61.

151. Miura A., Kawatani M., Maruyama T., de Groat W.C. Effect of prostaglandins on parasympathetic neurons in the rat lumbosacral spinal cord // Neuroreport. 2002. - V. 13. - №12. - P. 1557-1562.

152. Morgan T., Anderson A. The effect of nonsteroidal antiinflammatory drugs on blood pressure in patients treated with different antihypertensive drugs // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). 2003. - V.5. - №1. - P.53-57.

153. Muller N. COX-2 inhibitors as antidepressants and antipsychotics: clinical evidence // Curr. Opin. Inv-estig. Drugs. 2010. - V. 11. - № 1. - P.31 -42.

154. Narumiya S. Prostanoids and inflammation: a new concept arising from receptor knockout mice // J. Mol. Med. 2009. - V.87. - №10. - P. 10151022.

155. Nasrallah R., Clark J., Hebert R.L. Prostaglandins in the' kidney: developments since Y2K // Clin. Sei. 2007. - V. 113. - №7. - P.297-311.

156. Nasrallah R., Hebert R.L. Prostaglandin signaling in the kidney: implications for health and disease // Am. J. Physiol. Renal Physiol. 2005. - V.289. - №2. - P.F235-F246.

157. Ney P., Feelisch M. Vasodilator effects of PGEi in coronary and systemic circulation of the rat are mediated by ATP-sensitive potassium (K+) channels //Agents and Action. 1995.- V.45. - P. 71-76.

158. Norman P. DP(2) receptor antagonists in development // Expert. Opin. Investig. Drugs. 2010. - V. 19. - №8. - P.947-961.

159. Ong K.L., Cheung B.M.Y., Man Y.B. et al. Prevalence, awareness, treatment and control of hypertension among United States adults 1999-2004 // Hypertension. 2007. - V.49. - P.69-75.

160. Orie N.N., Fry C.N., Clapp L.H. Evidence that inward rectifier K+ channels mediate relaxation by the PGI2 receptor agonist cicaprost via a cyclic AMP independent mechanism // Cardiovasc. Res. 2006. - V.69. - P. 107-115.

161. Orlov S.N., Adarichev V.A., Devlin A.M. et al. Increased Na(+)/H(+) exchanger isoform 1 activity in spontaneously hypertensive rats: lack of mutations within the coding region of NHE 1 // Biochim. Biophys. Acta. -2000. V.1500. - №2. - P.169-180.

162. Pacher R., Stanek B. Prostaglandin E // Z. Kardiol. 1999. - V.88. - №3. -P.33-35.

163. Padmanabhan S., Wallace C., Munroe P.B. et al. Chromosome 2p shows significant linkage to antihypertensive response in the British Genetics of Hypertension Study // Hypertension. 2006. - V.47. - P.603-608.

164. Page I.H. The mosaic theory of arterial hypertension: its interpretation // Perspect. Biol. Med. 1967. -V.10. - №. - P.325-333.

165. Patten G.S., Adams M.J'., Dallimore J.A. et al. Restoration of depressed prostanoid-induced ileal contraction in spontaneously hypertensive rats by dietary fish oil // Lipids. 2005. - V.40. - № 1. - P.69-79.

166. Peredo H. A. Opposite effects of endogenous nitric oxide and prostaglandin F 2 alpha in the rat mesenteric bed // Auton. Autacoid Pharmacol. 2003. -V.23. - №3. - P.167-172.

167. Peters T., Henry P. Protease-activated receptors and prostaglandins in inflammatory lung disease // Br. J. Pharmacol. 2009. - V.158. - №4. -P.1017-1033.

168. Peters-Golden M., Henderson J.W.R. Leukotrienes // New Engl. J. Med. -2007. V.357. - №. - P.1841-1854.

169. Petrovic-Oggiano G., Damjanov V., Gurinovic M., Glibetic M. Physical activity in prevention and reduction of cardiovascular risk // Med. Pregl. -2010. V.63. - №3-4. - P.200-207.

170. Petrucci G., De Cristofaro R., Rutella S. et al. Prostaglandin E2 differentially modulates human platelet function through the EP2 and EP3 receptors // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2010. - V.

171. Philipose S., Konya V., Sreckovic I. et al. The prostaglandin E2 receptor EP4 is expressed by human platelets and potently inhibits platelet aggregation and thrombus formation // Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. -2010. V.30. - №12. - P.2416-2423.

172. Ponicke K., Giessler C., Grapow M. et al. EP-receptor mediated trophic effects of prostanoids in rat ventricular cardiomyocytes // Br. J. Pharmacol. -2000,-V. 129,-№8.-P. 1723-1731.

173. Postnov Y.V., Orlov S.N., Budnikov E.Y. et al. Mitochondrial energy conversion disturbance with decrease in ATP production as a sourse of systemic arterial hypertension // Pathophysiology. 2007. - V.14. - №3-4. -P.195-204.

174. Pozarowska D. Safety and tolerability of tafluprost in treatment of elevated intraocular pressure in open-angle glaucoma and ocular hypertension // Clin. Ophthalmol. 2010. - V.4. - P.1229-1236.

175. Pratico D., Dogne J.M. Vascular biology of eicosanoids and atherogenesis // Expert. Rev. Cardiovasc. Ther. 2009. - V.7. - №9. - P. 1079-1089.

176. Priebe H.J. Myocardial ischemia during vasodilator therapy in a canine model of pulmonary hypertension and coronary insufficiency // Anesthesiology. 1992. - V.76. - №5. - P.781-791.

177. Puyo A.M., Mayer M.A., Giorgi S. et al. Noradrenaline and angiotensin II modify vascular prostanoid release in fructose-fed hypertensive rats // Auton. Autacoid Pharmacol. 2007. - V.27. - №4. - P. 161-165.

178. Pyeritz R.E., Eidman C.E. Genetics and cardiovascular disease, in: Libby P., Banow R.O., Mann D.L., Zipes D.P. (eds.). Braunwald's heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 8th edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. 2008. - P.85-100.

179. Rabinowitz B., Schollmaer E., Weiss M. Prostaglandin E| in heart disease: review and perspective // Am. J. Ther. 1997. - V.4. - №11-12. - P. 353358.

180. Raoof S., Goulet K., Esan A. et al. Severe hypoxemic respiratory failure: part 2 nonventilatory strategies // Chest. - 2010. - V.137. - №6. - P.1437-1448.

181. Rapoport S.I., Basselin M., Kim H.W., Rao J.S. Bipolar disorder and mechanisms of action of mood stabilizers // Brain Res. Rev. 2009. - V.61. -№2.-P. 185-209.

182. Redfield M.M. Heart failure with normal ejection fraction, in: Libby P., Banow R.O., Mann D.L., Zipes D.P. (eds.). Braunwald's heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 8th edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. -2008. -P.641-664.

183. Reisin L., Marmor A., Rabinowitz B. et al. Safety of prostaglandin Ei for the treatment of peripheral arterial occlusive disease in patients with congestive heart failure // Am. J. Ther. 1997. - V.4. - №11-12. - P.365-374.

184. Ricciotti Y.Yu., Grosser T., Fitzgerald G.A. The translational therapeutics of prostaglandin inhibition in atherothrombosis // J. Thromb. Haemost.2009. V.7. - Suppl. 1. - P.222-226.

185. Rich S., McLaughlin V.V. Pulmonary hypertension, in: Libby P., Banow R.O., Mann D.L., Zipes D.P. (eds.). Braunwald's heart disease. A textbook of cardiovascular medicine. 8th edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. -2008. P.1883-1914.

186. Rivest S. Interactions between the immune and neuroendocrine systems // Prog. Brain Res. -2010. V. 181. -№1. -P.43-53.

187. Russell J.A., Walley K.R. Vasopressin and its immune effects in septic shock // J. Innate Immun. 2010. - V.2. - №5. - P.446-460.

188. Sadowski J., Badzynska B. Intrarenal vasodilator systems: NO, prostaglandins and bradykinin. An integrative approach // J. Physiol. Pharmacol. 2008. - V.59. - Suppl.9. - 105-119.

189. Salas N., Ferrell M.L., Sunny-Long I.Y., Kadekaro M. Role of prostaglandin, endothelin and sympathetic nervous system on the L-NAME-induced pressor responses in spontaneously hypertensive rats // Brain Res. -2003. V.983. - №2. - P.162-173.

190. Sanyal S., Kuvin J.T., Karas R.H. Niacin and laropiprant // Drugs Today.2010. V.46. - №6. - P.371-378.

191. Saruta T. The Japanese Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension // Nippon Rinsho. 2005. - V.63. - №6. -P.952-958.

192. Sato M., Nakayama F., Soma M. et al. Association between prostaglandin E2 receptor gene and essential hypertension // Prostaglandins Leukqt. Essent. Fatty Acids. 2007. - V.77. - №1. - P. 15-20.

193. Schmier J.K., Lau E.C.,- Covert D.W. Two-year treatment patterns and costs in glaucoma patients initiating treatment with prostaglandin analogs // Clin. Ophthalmol. 2010. - V.4. - P. 1137-1143.

194. Schnackenberg C.G., Wilcox C.S. Two-week administration of tempol attenuates both hypertension and renal excretion of 8-iso prostaglandin F2a // Hypertension. 1999. - V.33. - P.424-428.

195. Scholz H. Prostaglandins // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. -2003. V.285. - №9. - P.R512-R514.

196. Schroder G., Gryglewski R., Mehta J., Stock G. Prostaglandins, in: Bartsch W., Ganten D., Mulrow. P.J. (eds.). Pharmacology of antihypertensive therapeutics / New York: Mauntain. 2002. - P.507-531.

197. Schuligoi R., Sturm E., Luschnig P. et al. CRTH2 and D-type prostanoid receptor antagonists as a novel therapeutic agents for inflammatory diseases // Pharmacology. 2010. - V.85. - №6. - P.372-382.

198. Sellers R.S., Radi Z.A., Khan N.K. Pathophysiology of cyclooxygenases in cardiovascular homeostasis // Vet. Pathol. 2010. - V.47. - №4. - P.601-613.

199. Senior J., Sangha R., Baxter G.S. et al. In vitro characterization of prostanoid FP- DP- IP- .and TP-receptors on the non-pregnant human myometrium // Br. J. Pharmacol. 1992. -V. 107. - №1. - P.215-221.

200. Sharma J.N. Hypertension and the bradykinin system // Curr. Hypertens. Rep. 2009. - V. 11. - №3. - P. 178-181.

201. Singer F.R., Brickman A.S. Disorders of calciotropic hormones in adults, in: Lavin N. (ed.). Manual of endocrinology and metabolism. 4th edition / Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, a Wolters Kluwer business.- 2010. P.333-361.

202. Singh S., Rao S.S. Pharmacologic management of chronic constipation // Gastroenterol. Clin. North Am. 2010. - V.39. - №3. - P.509-527.

203. Sioud M. New insights into mesenchymal stromal cell-mediated T-cell suppression through galectins // Scand. J. Immunol. 2011. - V.73. №2. -P.79-84.

204. Skill N.J., Theodorakis N.G., Wang Y.N. et al. Role of cyclooxygenase isoforms in prostacyclin biosynthesis and murine prehepatic portal hypertension // Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol. 2008. - V.295.- P.G953-G964.

205. Stanek B., Sturm B., Frey B. Bridging to heart transplantation: prostaglandin E versus prostacyclin versus dobutamine // J. Heart Lung Transplant. 1999. - V. 18. - №4. - P.358-366.

206. Staszewska-Barczak J., Ferreira S.H., Vane J.R. An excitatory nociceptive cardiac reflex elicited by bradykinin and potentiated by prostaglandins and myocardial ischemia// Cardiovasc. Res. 1976. - V.10. -P.314-317.

207. Sturm E.M., Schratl P., Schuligoi R. et al. Prostaglandin E2 inhibits eosinophil trafficking through E-prostanoid 2 receptors // J. Immunol. -2008. V. 181. - №10. - P.7273-7283.

208. Suganami T., Mori K., Tanaka I. et al. Role of prostaglandin E receptor EPi subtype in the development of renal injury in genetically hypertensive rats // Hypertension. 2003. - V.42. - P.l 183-1190.

209. Szekeres-Bartho J., Polg'ar B. PIBF: the double edged sword. Pregnancy and tumor // Am. J. Reprod. Immunol. 2010. - V.64. - №2. - P.77-86.

210. Szelenyi Z. Cholecystokinin: role in thermoregulation and other aspects of energetics // Clin. Chim. Acta. 2010. - V.411. - №5-6. - P.329-335.

211. Takayama K., Yuhki K., Ono K. et al. Thromboxane A2 and prostaglandin F2a mediate inflammatory tachycardia // Nature Medicine. 2005. - V.l 1. -№4. - P.562-566.

212. Takeuchi K. Prostaglandin EP receptors and their roles in mucosal protection and ulcer healing in the gastrointestinal tract // Adv. Clin. Chem. 2010. - V.51. - №1. - P.-121-144.

213. Takeuchi K., Koyama M., Hayashi S., Aihara E. Prostaglandin EP receptor subtypes ivolved in regulation HCO3" secretion from gastroduodenal mucosa // Curr. Pharm. Des. 2010. - V.16. -№10. - P. 1241-1251.

214. Tang E.H., Vanhoutte P.M. Prostanoid and reactive oxygen species: team players in endothelium-dependent contractions // Pharmacol. Ther. 2009. -V.122. - №2. - P.140-149.

215. Topal G., Foudi N., Uydes-Dogan B. S. et al. Involvement of prostaglandin F2a in preeclamptic human umbilical vein vasospasm: a role of prostaglandin F and thromboxane A2 receptors // J. Hypertens. 2010. - V.28. - №12. -P.2438-2445.

216. Valdes G., Kaufmann P., Corthorn J. et al. Vasodilator factors in the systemic and local adaptations to pergnancy // Reprod. Biol. Endocrinol. -2009. V.7. - P.79.

217. Wallace C., Xue M.Z., Munroe P.B. et al. Linkage analysis using cophenotypes in the BRIGHT study reveals novel potential susceptibility loci for hypertension // Am. J. Hum. Genet. 2006. - V.79. - P.323-331.

218. Wang W. Anorexia and cachexia in prostaglandin EP1 and EP3 subtype receptor knockout mice bearing a tumor with high intrinsic PGE2 production and prostaglandin related cachexia // J. Exp. Clin. Cancer Res. 2005. -V.24. - P.99-107.

219. Wedisingle L., Elsandabesee D. Flexible mifepristone and misoprostol anministration interval for first-trimester medical termination // Contraception. 2010. - V.81. - №4. - P.269-274.

220. Wolf-Maier K., Cooper R.S., Kramer H. Hypertension treatment and control in five European countries, Canada and the United States // Plypertension. 2004. - V.43. - P. 10-17.

221. Wong S. L., Leung F. P., Lau C. W. et al. Cyclooxygenase-2-derived prostaglandin F 2 alpha mediates endothelium-dependent contractions in aortae of hamsters with increased impact during aging // Circ. Res. 2009. -V.104. - №2. - P. 141-143.

222. Woodward D.F., Krauss A.H., Wang J.W et al. Identification of an antagonist that selectively blocks the activity of prostamides (prostaglandin-ethanolamides) in the feline iris // Br. J. Pharmacol. 2007. - V.150. - №3. - P.342-352.

223. Wright D.H., Abran D., Bhattacharya M. et al. Prostanoid receptors: ontogeny and implications in vascular physiology // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2001. - V.281. - №11. - P.R1343-R1360.

224. Wymann M.P. Lipid signaling in disease // Nature. 2008. - V.9. - №. -P.162-176.

225. Yagil Y., Yagil C. The search for the genetic basis of hypertension // Curr. Opin. Nephrol. Hypertens. 2005. - V. 14. - P. 141-147.

226. Yamada Y., Yamauchi D., Usui H. et al. Hypotensive activity of novokinin is mediated by angiotensin AT (2) receptor and prostaglandin IP receptor // Peptides. 2008. - V.29. - №3. - P.412-418.

227. Young W.F. Endocrine hypertension, in: Kronenberg H.M., Melmed S., Polonsky K.S., Larsen P.R. (eds.). Williams textbook of endocrinology. 11th edition / Philadelphia: Elsevier Saunders. 2008. - P.505-537.

228. Yu Y., Lucitt M. B., Stubbe J. et al. Prostaglandin F 2 alpha elevates blood pressure and promotes atherosclerosis // Proc. Natl. Acad. Sei. USA. 2009. - V.106. - №19. - P.7985-7990.

229. Yuhki K., Kashiwagi H., Kojima F. et al. Roles of prostanoids in the pathogenesis of cardiovascular diseases // Int. Angiol. 2010. - V.29. -Suppl.2. - P.S19-S27.

230. Yuhki K., Kojima F., Kashiwagi H. et al. Roles of prostanoids in the pathogenesis of cardiovascular diseases: Novel insights from knockout mouse studies //Pharmacol. Ther. 2011. - V. 129. - №2. - P. 195205.

231. Zaloudikova M., Vizek M., Herget J. Hyperoxia blunts acute hypoxia- and PGF 2 alpha-induced pulmonary vasoconstriction in chronically hypoxic rats // Physiol. Res. 2009. -V.58. - № 6. - P.917-920.

232. Zhang Z-H., Wei S.G., Francis J., Felder R.B. Cardiovascular and renal sympathetic activation by blood-borne TNF-a in rat: the role of central prostaglandins // Am. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 2003. -V.284. - №4. - P.R916-R927.

233. Zhao G., Xu X., Ochoa M. et al. Interaction between prostacyclin and nitric oxide in the reflex control of the coronary circulation in conscious dogs // Cardiovasc. Res. 1996. - V.32. - P.940-948.