Гипермобильный синдром в клинике внутренних болезней: кардиальные и скелетные нарушения - взаимосвязь клинико-функциональных и генетических данных тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.05, кандидат медицинских наук Магомедова, Джамиля Назирхановна

• Магомедова, Джамиля Назирхановна
• кандидат медицинских наук
• 2011

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Магомедова, Джамиля Назирхановна

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ. ГИПЕРМОБИЛЬНЫЙ

СИНДРОМ - СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ ПРОБЛЕМЫ.

Глава 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И

МЕТОДЫ ОБСЛЕДОВАНИЯ.

2 Л. Клиническая характеристика больных.

2.2. Лабораторные методы обследования.

2.3. Инструментальные методы исследования.

2.4. Статистическая обработка данных.

Глава 3. КЛИНИКО-ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ С ГС.

3.1. Клиническая характеристика больных с ГС.

3.2. Особенности дополнительных фенотипических проявлений соединительнотканной дисплазии у больных с ГС.

3.3. Результаты изучения функционального состояние осевого скелета с помощью КОТ у больных с ГС.

3.4. Клинико-инструментальная характеристика клапанного аппарата сердца и эластических свойств аорты у больных с ГС.

3.5. Оценка эластических свойств аорты при гипермобильном синдроме - индекса жесткости аорты и аортальной эластичности.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гипермобильный синдром в клинике внутренних болезней: кардиальные и скелетные нарушения - взаимосвязь клинико-функциональных и генетических данных»

Актуальность проблемы

Гипермобильный синдром (ГС) — симптомокомплекс стенотипических признаков и клинических проявлений генетически детерминированного нарушения развития соединительной ткани, диагностируемый при отсутствии четкой связи выявленных изменений с установленным генным или биохимическим дефектом. Научный и практический интерес к «гипермобильному синдрому» как к нозологической форме возник относительно недавно. Ранее под ГС понимали лишь сочетание гипермобильности суставов и артралгий [69]. Однако в результате проведения многочисленных исследований была показана ассоциация ГС с дорсал-гиями, внесуставными признаками несостоятельности соединительной ткани, что побудило специалистов к разработке диагностических критериев, объединяющих поражение опорно-двигательного аппарата, в том числе позвоночника и фенотипические маркеры дисплазии соединительной ткани [61, 101].

Истинные показатели распространенности ГС в популяции могут быть значительно шире, а его вклад в формирование клинически очерченных патологических состояний до настоящего времени недооценен. Кроме того, ряд авторов отмечают несостоятельность предлагаемых критериев ГС, полагая, что спектр клинических проявлений ГС значительно шире [3, 89, 123, 122]. Установлено, что дорсалгия, являясь одним из наиболее частых проявлений патологии опорно-двигательного аппарата в популяции в целом, у 22 % случаев ассоциируется с гипермобильностью суставов и другими маркерами дисплазии соединительной ткани у пациентов молодого возраста [3, 126]. Так как ГС представляет собой гетерогенную группу состояний, отличающихся по клиническим и прогностическим аспектам, представляется важным изучение дорсалгии как одного из ведущих клинических проявлений заболевания у пациентов в рамках заболевания, а также с учетом фенотипических маркеров, находящихся за пределами границ ГС.

Дисфункция позвоночника в виде различных нарушений осанки и деформаций, по данным зарубежных исследователей, в 30-35%.ассоциируется с гипермобильностью суставов, а также выступает фактором риска возникновения дорсалгий [90]. Известно, что основная оценка деформаций позвоночника принадлежит рентгенографии, а диагностика нарушений осанки основана на физикальном обследовании и носит субъективный характер. Кроме того, диагностированные с помощью рентгенографии нарушения, не отражают полноценной картины состояния позвоночника и не позволяют определить уровень функциональной недостаточности осанки в целом, в том числе у пациентов с дорсалгиями.

Показано, что поражение опорно-двигательного аппарата у пациентов с дисплазией соединительной ткани в 55-69% случаев ассоциируется с поражением сердца, в связи с чем еще в 1989 году Glesby и Pierts предложили термин MASS — синдрома (Mitral, Aorta, Skin, Skeletal) для обозначения диспластического фенотипа, сочетающего поражение сердечно-сосудистой системы и опорно-двигательного аппарата [19, 26, 87]. Особая роль в поражении клапанного аппарата сердца и аорты принадлежит нарушениям развития соединительной ткани, что приобретает особую актуальность, в связи с развитием на их фоне клинически значимых патологических состояний и жизнеопасных осложнений. Структурные изменения клапанного аппарата сердца и сосудистой стенки напрямую зависит от состояния компонентов межклеточного матрикса соединительнотканного каркаса, что может выражаться в формировании пролапсов клапанного аппарата и нарушении эластических свойств аорты.

Известно, что синтез и деградация гликозаминогликанов и коллагенов межклеточного вещества осуществляется при участии специфических ферментов. К ним относятся аггреканазы, различные виды метал-лопротеиназ и другие деградирующие энзимы [5, 20, 47]. Ведущую роль среди последних играет металлопротеиназа - 3 (ММР-3), или стромели-зин [47, 64, 65, 131]. Известно, что функциональный повторяемый по длине полиморфизм (5А/6А -1612) в регионе промотора гена ММР-3 точно регулирует энзиматическую активность стромелизина, деградирующего коллагены, а также фибронектин, ламинины и протеогликаны

20, 47, 64]. В настоящее время комплексное изучение состояния сердца при ГС ранее не изучалось. Кроме того, не изучен генетический аспект взаимосвязи поражения сердца и опорно-двигательного аппарата у пациентов с ГС.

Исходя из вышеизложенного, целью нашей работы явилось изучение кардиальных и скелетных проявлений при гипермобильном синдроме и их взаимосвязь с полиморфизмом гена ММР-3.

Основные задачи исследования

Изучить клинико-инструментальную характеристику клапанного аппарата сердца и эластических свойств аорты у больных с гипермобильным синдромом.

Выявить особенности фенотипических проявлений соединительнотканной дисплазии у пациентов с гипермобильным синдромом и дор-салгиями.

Оценить осевые нарушения позвоночника методом компьютерной оптической топографии при гипермобильном синдроме.

Изучить частоту встречаемости полиморфизма гена ММР-3 и его взаимосвязь с клинико-инструментальными данными у больных гипермобильным синдромом.

Научная новизна

Впервые изучены эластические свойства аорты у пациентов с ГС, что позволило выявить снижение жесткости и повышение эластичности аортальной стенки в виде снижения индекса жесткости (р<0,05) и увеличения показателей аортальной податливости (р<0,05) у пациентов с ГС в сравнении с контрольной группой. Полученные данные свидетельствуют об общих патогенетических механизмах поражения кардиоваскуляр-ной системы и опорно-двигательного аппарата. Впервые изучены осевые нарушения скелета, и степень их выраженности,-с помощью высокочувствительного безлучевого метода — компьютерной оптической топографии (КОТ) у пациентов с дорсалгиями и ГС. У 45% выявлено отклонение во фронтальной плоскости позвоночника с ротацией позвонков, что статистически значимо ассоциировалось с носительством полиморфизма 5А/6А гена ММР-3 (р<0,05).

Практическая значимость работы

При ГС выявлена высокая частота встречаемости ПМК (80%) и ПТК (50%). Миксоматозная дегенерация (МД) первой степени диагностирована у 20% пациентов. Среди фенотипических признаков соединительнотканной дисплазии у лиц с дорсалгиями наиболее часто выявлялись сколиоз (36%), продольное плоскостопие (34%), сандалевидная щель на уровне первого межпальцевого промежутка (25%). С помощью

КОТ у 78% больных диагностировались сколиоз и нарушения осанки. Отмечена статистически значимая ассоциация сколиоза (р<0,05) и нарушения осанки (р<0,05) в виде «круглой спины» с полиморфизмом 5 А/6 А гена ММРЗ.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У пациентов с гипермобильным синдромом выявлена высокая частота встречаемости ПМК (80%) и ПТК (50%), миксоматозная дегенерация первой степени диагностирована у 20% пациентов.

2. При изучении эластических свойств стенки аорты выявлено достоверное нарушение качественных параметров в виде снижения жесткости аорты (р<0,05) и повышение аортальной эластичности (р<0,05).

3. Анализ фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани выявил ассоциацию ГС со сколиозом на различных уровнях (35,7%) продольным плоскостопием (33,9%), сандалевидной щелью на уровне первого межпальцевого промежутка (25%).

4. Использование компьютерного оптического топографа у пациентов с ГС позволило выявить структурные и функциональные нарушения позвоночника, представленные сколиозом (45%), ротированной (23,3%) и сколиотической осанкой (16,7%).

5. Полиморфизм 5 А/6 А гена ММР-3 выявлен у 62% пациентов с ГС. При сопоставлении с данными компьютерного оптического топографа отмечена статистически значимая ассоциация изучаемого генотипа со сколиозом (р<0,05).

Публикации, апробация и внедрение результатов работы

Результаты работы внедрены в практику работы Московского Городского Ревматологического Центра, факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ, ревматологического и терапевтических отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И. Пирогова.

По теме диссертации опубликовано 6 печатных работ, 1 методическая рекомендация. Основные положения работы доложены на Российском Национальном Конгрессе кардиологов (октябрь 2009), на совместной научно-практической конференции кафедры факультетской терапии им. акад. А.И. Нестерова РГМУ, Московского городского ревматологического центра и врачей терапевтического и ревматологического отделений Городской клинической больницы №1 им. Н.И.Пирогова (18.02.2011).

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 100 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований и их обсуждения, клинических примеров, выводов, практических рекомендации и библиографического списка. Работа иллюстрирована 24 таблицами, 2

Заключение диссертации по теме «Внутренние болезни», Магомедова, Джамиля Назирхановна

ВЫВОДЫ

1. Изменения клапанного аппарата сердца при ГС представлены преимущественно пролапсом передней створки митрального клапана (80%) и пролапсом септальной створки трикуспидально-го клапана (50%) I степени и регургитацией I степени у 58,3% обследованных. У 20 % диагностирована миксоматозная дегенерация створок I степени.

2. Выявлены достоверные изменения таких показателей, как снижение индекса жесткости аорты (р<0,05) и повышение аортальной эластичности (р<0,05). У пациентов с ГС сочетание ПМК с гипермобильностью суставов отмечен более выраженный характер нарушений эластических свойств аорты (р<0,05), что отражает генерализованный характер соединительнотканной диспла-зии при ГС.

3. Среди дополнительных фенотипических маркеров дисплазии соединительной ткани у пациентов с дорсалгиями выделены сколиоз (35,7%), продольное плоскостопие (33,9%), сандалевидная щель на уровне первого межпальцевого промежутка (25%).

4. Использование компьютерного оптического топографа у пациентов с ГС позволило выявить структурные и функциональные нарушения позвоночника, представленные сколиозом (45%), ротированной (23,3%) и сколиотической осанкой (16,7%). Важной особенностью компьютерного оптического топографа является определение степени тяжести сколиоза. 5. На основании генотипирования гетерозиготный генотип (5 А/6 А) ММР-3 выявлен у 62% пациентов с ГС. При сопоставлении с данными компьютерного оптического топографа отмечена статистически значимая ассоциация изучаемого генотипа со сколиозом (р<0,05) и нарушениями осанки (р<0,05).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ:

Анализ фенотипических признаков дисплазии соединительной ткани выявил ассоциацию сколиоза на различных уровнях (35,7%), продольного плоскостопия (33,9%), сандалевидной щели на уровне первого межпальцевого промежутка (25%) с ГС, что позволяет оптимизировать проведение целенаправленных профилактических и лечебных мероприятий в указанной группе больных.

Статистически значимая ассоциация полиморфизма гена ММР-3 (5А/6А) со сколиозом позволяет включить в диагностический алгоритм при ГС определение данного генетического маркера для формирования групп риска пациентов с прогрессированием дегенеративного поражения позвоночника.

С помощью компьютерной оптической топографии поражение осевого скелета в виде нарушений осанки и деформации позвоночника выявлено у 78 % больных, что позволяет диагностировать ранние признаки поражения позвоночника при ГС. Использование отечественного безлучевого компьютерного оптического топографа можно рекомендовать в широкую врачебную практику для объективизации степени выраженности деформаций осевого скелета у пациентов с ГС.

В план обследования при ГС целесообразно включать ДЭхо-КГ для оценки клапанного аппарата сердца и эластических свойств аорты, что позволит дать более полную характеристику поражения кардиоваскулярной системы, в том числе при динамическом наблюдении больных.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Магомедова, Джамиля Назирхановна, 2011 год

1. Аминева Х.К., Марченкова Н.П. Пролапс митрального клапана, обусловленный дисплазией соединительной ткани // Труды Ленин гр. о-ва патологоанатомов. - 1990. Вып. 31. - С. 6-7.

2. Беленький А.Г. Генерализованная гипермобильность суставов и другие соединительно-тканные синдромы. // Научно—практическая ревматология 2001 ;(4). С.40-48.

3. Беленький А.Г. Гипермобильность суставов и гипермобильный синдром: распространенность и клинико-инструментальная характеристика. Дисс. д-ра мед. наук. Москва, 2004.

4. Бельгов А.Ю. Соединительнотканные дисплазии сердечнососудистой системы // А.Ю. Бельгов. Спб., 2003. - 47 с.

5. Беляева Л.М., Хрусталева Е.К. Сердечно-сосудистые заболевания у детей и подростков. Минск: Высшая школа.

6. Бондаренко И.П., Ермакович И.И., Чернышев В.А. Малые аномалии сердца в диагностике врожденной дисплазии соединительной ткани. В: Сборник научных трудов института терапии АМН Украины. Харьков: 2003.-С.112-115.

7. Бочков Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. М., 1997. - 286 с.

8. Вейн A.M., Воробьева О.В. Болезненный мышечный спазм, спастич-ность. Алгоритм диагностики и терапии // Русский Медицинский Журнал. 2003. - Т. 11, №8 - с 438-440.

9. Викторова И.А. Методология курации пациентов с дисплазией соединительной ткани семейным врачом в аспекте профилактики ранней и внезапной смерти: автореф. дис. . д-ра мед. наук И.А. Викторова. Омск, 2004-41с.

10. П.Гауэрт В.Р. Синдром гипермобильности суставов: клиническая характеристика и особенности течения ревматоидного артрита и остео-артроза, развившихся на его фоне. // Дисс. канд. мед. наук. Ярославль Л 996.-120с.

11. Гуилламе С., Петри П., Андре Дж.М., Мансиаукс М, Мерле М. Лечение эпикондилалгий. // Кардиология. Ревматология. 1990. — №6, — С. 26.

12. Гуревич Т.С., Голуб Я. В., Лобанов М.Ю. Проблема соединительнотканной дисплазии в спортивной кардиологии. В: Сборник тезисов

13. Конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ «Фундаментальные исследования и прогресс в кардиологии». С-Пб.: 2003.

14. Делягин В.М. Состояние сердца у детей с пролапсом митрального клапана на фоне дисплазии соединительной ткани по данным эхокар-диографии / В.М. Делягин, А.Д. Пильх, Л.К. Баженов // Педиатрия. -1990.-№1.- С. 52-58.

15. Дупляков, Д.В. Возможности стресс-эхокардиографии в диагностике патологии митрального клапана. Часть II / Д.В. Дупляков, В.М.Емельяненко // Кардиология. 2003. - № 1. — С. 99 -103.

16. Журавлёва М.О. Эпидемиология дегенеративных поражений опорно-двигательного аппарата и их профилактика у подростков городских школ: Дис. канд. .мед. Оренбург, 1996. -218с.17.3емцовский Э.В. Пролапс митрального клапана / Э. В. Земцовский -СПб, 2010.-49с.

17. Земцовский Э.В. Соединительнотканные дисплазии сердца / Э.В. Земцовский. СПб, 2000. - 115с.

18. Кадурина Т.И. Наследственные коллагенопатии / Т.И. Кадурина. -СПб, 2000. 270с.

19. Кадурина Т.И, Горбунова В.Н. Дисплазия соединительной ткани: руководство для врачей. 2009. — 187с.

20. Калев О.Ф. Клинико-функциональная типологическая неоднородность сердца у здоровых, больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца: Автореф. дис. д-ра мед. наук.- Москва, 1988.-33с.

21. Карпов P.C. Пролабирование митрального клапана. В кн. Чазов Е.И. (ред.) Болезни сердца и сосудов / P.C. Карпов, В.М. Яковлев. — М., 1992.-С. 360-371.

22. Кацуба, А. М. Клинико-инструментальная характеристика синдрома малых аномалий сердца у лиц молодого возраста: автореф. дис. . д-ра. мед. наук М., 2003. 44с.

23. Клеменов A.B. Недифференцированная дисплазия соединительной ткани. / A.B. Клеменов М.: М. 2005. 136с.

24. Клеменов A.B. Первичный пролапс митрального клапана: руководство для врачей / A.B. Клеменов 2002. — С.27-35.

25. Козлова СИ. Наследственные синдромы и медико-генетическое консультирование / СИ. Козлова, Н.С. Демикова, Е. Семанова. — М., 1996.-410с.

26. Мартынов А.И. Эхокардиографические и фенотипические исследования у лиц с синдромом дисплазии соединительной ткани сердца: Дисс.канд. мед. наук. М.,1995. — 160с.

27. Мартынов А.И., Николин О.П., Акатова Е.В. Распространенность тревожных расстройств при пролапсе митрального клапана. // III Национальный конгресс терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации». Москва. 5-7 ноября 2008. — С.7.

28. Маслова Е.С.Возрастные особенности клинических проявлений синдрома гипермобильности суставов. // Дисс. канд. мед. наук. Москва. - 2002, - С. 152.

29. Митрофанова, Л.Б. Роль мезенхимальной дисплазии при кальцинозе аортального клапана / Л.Б. Митрофанова, Е.В. Шляхто, П.В. Пигарев-ский, Э.В. Земцовский // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. - №4(прил.2). - С. 329.

30. Мутафьян, О. А. Пороки и малые аномалии сердца у детей и подростков / О. А. Мутафьян. СПб., 2005. 480 с.

31. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики / Г.Р. Мутовин. — М., 2001.-234 с.

32. Неманова, Д. И. Автандилов А. Г., Ветрилэ С. Т. Особенности гемодинамики и диастолической функции правых отделов сердца у подростков с различной степенью сколиоза. // Кардиология. 2003. — №9. - С. 64-66.

33. Нечаева, Г. И. Дисплазия соединительной ткани: терминология, диагностика, тактика ведения пациентов / Г. И. Нечаева, И. А. Викторова. -Омск, 2007. 188с.

34. Пильх А.Д. Состояние сердца и органов брюшной полости у детей с дисплазией соединительной ткани (клинико-эхокардиографические исследования): дис. . канд. мед. наук-М., 1989. 140с.

35. Правдюк Н.Г. Клинико-инструментальная характеристика дорсопа-тий у лиц молодого возраста: автореф. дис. . канд. мед. наук: 14.00.39. М, 2007.

36. Прекальская М.А., Верещагина Г.Н., Синдром поражения сердца у женщин с системной недифференцированной дисплазией соединительной ткани // Клинич. медицина. 2002, — №7. - С. 28-32.

37. Сарнадский В.Н. Компьютерная оптическая топография. Объективная диагностика структуральных сколиозов неивазивная альтернатива рентгену // Вестник Всероссийской гильдии протезистов-ортопедов. 2007. - №2(28). - С.34-38.

38. Сарнадский В.Н., Фомичев Н.Г. Мониторинг деформации позвоночника методом компьютерной оптической топографии: Пособие для врачей МЗ РФ. Новосибирск: НИИТО, 2001.

39. Симоненко В.Б., Дулин П.А., Панфилов Д.Н. и др. Соединительнотканные дисплазии (наследственные коллагенопатии). // Клин. мед. 2006.№6 С. 62-68.

40. Спивак Е.М. Синдром гипермобильности суставов у детей и подростков / Е.М. Спивак. — Ярославль. 2003. - 127с.

41. Степура О.Б., Мельник О.О., Пак Л.С., .Мартынов А.И., Акатова Е.В. Эхокардиография при идиопатическом пролапсе митрального клапана. // «Визуализация в клинике». 1997. №11. С.44-51.

42. Сторожаков Г.И., Верещагина Г.С., Малышева Н.В. Пролабирование трехстворчатого клапана // Тер. архив. — 1987. — № 5. — С.62-65.

43. Сторожаков Г.И., Верещагина Г.С., Малышева Н.В. Стратификация риска и выбор клинической тактики у пациентов с пролапсом митрального клапана // Сердечная недостаточность. 2001. №6

44. Сторожаков Г.И., Верещагина Г.С., Малышева Н.В. Эхокардиогра-фическая оценка состояния митрального аппарата и осложнения про-лабирования митрального клапана // Тер. архив. 1998. - № 4. - С.27-32.

45. Татаркина Н. Д., Окунь Б.В. Проявления соединительнотканной дис-плазии улиц молодого возраста // Материалы Юбил. конф. 15 лет НИИ Клинической и экспериментальной ревматологии РАМН. Волгоград, 2000. С.25.

46. Торшин И.Ю. Громова ОА. Возможные молекулярные механизмы воздействия магния на дисплазию соединительных тканей. // Росс. Мед. Ж., 2008. №2.

47. Трисветова E.JL, Бова A.A. Малые аномалии сердца // Клин. мед. -2002-Т. 80. № 1.-С. 9-15.

48. Ульрих Э.В., Мушкин А.Ю. Вертебрология в терминах, цифрах, рисунка. СПб: Элби-СПб, 2006. 185с.

49. Шестакова М.Д., Кадурина Т.Н., Эрман Л.В. Наследственная диспла-зия соединительной ткани (MASS-синдром) у ребенка // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 2000. — № 5. — С. 45-46.

50. Щерба С.Г. Звуковая симптоматика ревматических пороков трикус-пидального клапана / Щерба С.Г. 1977. — 149с.

51. Ягода A.B. Малые аномалии сердца / A.B. Ягода, H.H. Гладких / Ставрополь. 2005. - 246с.

52. Ягода A.B. Первичный пролапс митрального клапана у взрослых / A.B. Ягода H.A. Пруткова, H.H. Гладких / Ставрополь. 2007.

53. Яковлев В.М. Иммунопатологические синдромы при наследственной дисплазии соединительной ткани / В.М. Яковлев, A.B. Глотов, A.B. Ягода /Ставрополь. 2005.

54. Яковлева A.A. Гипермобильный синдром // Медицинская газета.2000. -№ 14.

55. Abo K., Hozumi T., Fukuda S. et al. Usefulness of transthoracic freehand three-dimensional echocardiography for the evaluation of mitral valve prolapse. J. Cardiol. 2004; 43(1). p. 17-22.

56. ACC/AHA 2006 Guideline of the Management of Patient with Valvular Heart Disease // Circulation. 2006. — August 1. — 148 p.

57. Adib N., Davies K, Grahame R, Woo P, Murray KJ. Joint hypermobility syndrome in childhood. A not so benign multisystem disorder? Rheumatology (0xford).2005; 44. p.744 -750

58. A1-Rawi Z.S., Al-Aszawi A.J., Al-Chalabi T. Joint mobility among university students in Iraq. Br J Rheumatol. 1985; 24.- p.326-331.

59. Ansari A. Syndrome of mitral valve prolapse: current perspectives pub-lised erratum appears in Prog. Cardiovasc. Dis., 1989, Sep-Oct. 32(2): 171. //Prog. Cardiovasc. Dis., 1989. Vol.32, № 1. p. 31 -72. 143.

60. Aortic compliance, and skin collagen in joint hypermobility syndrome // Brit. Heart I -1985. Vol. 54, №5. - p. 501—508.

61. Armstrong C, Abilleira S, Sitzer M, Markus HS, Bevan S. Polymorphisms in MMP family and TIMP genes and carotid artery intima- media thickness. // Stroke. 2007; 38(11) p.2895-9.

62. Aulisa L, Papaleo P, Pola E, Angelini F, Aulisa AG, Tamburrelli FC, Pola P, Logroscino CA. Association between IL-6 and MMP-3 gene polymorphisms and adolescent idiopathic scoliosis: a case-control study // Spine. 2007;32(24). p.2700-2702.

63. Barlow, J.R. Mitral valve billowing and prolapse an overview / J.R. Barlow // Aust. N. Z. J. Med. - 1992. -Vol. 22, 5. -p. 541-549.

64. Battie M.C., Videman T., Parent E. Lumbar disc degeneration: epidemiology and genetic influences // Spine 2004; 29(23). p.2679-90.

65. Bautista L.E., Vera L.M., Arenas I.A., Gamarra G. Independent association between inflammatory markers (C-reactive protein, interleukin-6, and TNF-alpha) and essential hypertension // J. Hum. Hypertens. 2005. Vol. 19.-p. 149-154.

66. Beighton PH, Grahame R, Bird HA. Hypermobility of joints. //2-nd edition. London, Berlin, Heidelberg et al. Springer-Verlag. - p. 1989 - 189.

67. Boos N., Weissbach S., Rohrbach H., Weiler C., et al. Classification of age-related changes in lumbar intervertebral discs: 2002 Volvo Award in basic science. Spine 2002;27(23). -p.2631-44.

68. BrawnwalcTs Heart Disease: Libby P., Bonow R., Zipes D. A textbook of cardiovascular medicine // 8th ed // W.B. Saunders company/ 2008. -2297p.

69. Carter C, Wilkinson J. Persistent joint laxity and congenital dislocation of child A II. Joint hypermobility syndrome: inherited disorder of collagen synthesis. J Rheum 1986,13. -p.239 243.

70. Cole W.G., Chann D., Hickey A.J. et al. Collagen composition of normal and myxomatous human mitral heart valves. //J. Biochem., 1984. -Vol. 219.-p. 451-460.

71. De Cunto C, Liberatore D., Moroldo M., Lack of increased frequency of joint pain in hypermobile school children. // Arthr Rheum. 2001. V. 44. — Suppl. S 172.

72. DecosterLC, Vailas JC, Lindsay RH. Prevalence and features of joint hypermobility among adolescent athlets.// Arch Pediatr Adolesc Med, 1997.- Vol.151.- p. 989-992

73. Djilas D., Tomic S., Jablonovic D. Joint hypermobility syndrome and os-teoartieular congenital malformatons. // Rheumatology in Europe 1996, suppl. 1, 25, p. 85.

74. Dong DM, Yao M, Liu B, Sun CY, Jiang YQ, Wang YS. Association between the -1306C/T polymorphism of matrix metalloproteinase-2 gene and lumbar disc disease in Chinese young adults // Eur Spine J. 2007; 16(11). -p.1958-61.

75. Dubs L., Gschwend N. General joint laxity. Quantification and clinical relevance.//Arch Othop Trauma Surg. 1988.-V.107.- p.65-72.

76. European guidelines for the management of chronic nonspecific low back pain // Eur. Spine J. 2006. Vol. 15, №2.

77. Finsterbush A., Pogrund H. Hypermobility syndrome. Musculoskeletal compliants in 100 consecutive cases of generalised joint hypermobility. // Clin. Orthoped.,1982.-V. 168.-p. 124-127.

78. Garrow AP. Epidemiology of foot and ankle disoders. Summer of lecture. // Abstracts of XIV Congress EULAR,- Glasgo 1999.- p. 58.

79. Gedalia A., Press J., Klein M. Joint hypermobility and fibromialgia in schoolchildren.// Ann Rheum. Dis. 1993.- V52.- p.494-496

80. Gentle A, Liu Y, Martin JE, Conti GL, McBrien NA. Collagen gene expression and the altered accumulation of scleral collagen during the development of high myopia // J Biol Chem. 2003;278. p.16587-16594.

81. Glesby M. I. Association of mitral valve prolapse and systemic abnormalities of connective tissue // JAMA.-1989.-V.262.-p.523-528.

82. Goupille P, Jayson MI, Valat JP, Freemont AJ. Matrix metalloproteinases: the clue to intervertebral disc degeneration? // Spine. 1998;23. p. 16121626.

83. Grahame R, Bird H. British consultant rheumatologists' perceptions about the hypermobility syndrome: a national survey // Rheumatology Oxford 2001. 40. p.559-62.

84. Grahame R. Heritable disorders of connective tissue. Billiercs Best Grossman, J. Cardiovascular affects of endotelin. News in Physiol / J. Grossman, J. Morgan//Sciences.-1997.-Vol. 12. p. 113-117.

85. Guidelines for the Management of Hypertension // J. Hypertens. 1999. -Vol. 17.-p. 151-183.

86. Hakim AJ, Cherkas LF, Grahame R, Spector TD, Macgregor A. The genetic epidemiology of joint hypermobility // Arthritis Rheumatism. 2004; 50 (8). p. 2640-4.

87. Handler CE, Child A, Light DE, Dorance DE. Mitral valve prolapse, aortic compliance, and skin collagen in joint hypermobility syndrome // Brit. Heart I -1985. Vol. 54, №5. - p. 501—508.

88. Hayek, E. Mitral valve prolapse: old beliefs yield to new knowledge / E. Hayek, B. Griffin // Cleve Clin. J. Med. 2002. Vol. 69. - p. 889-896.

89. Hessett G, Hart D.G, Manek N.J. et al.Risk factor for progression of lumbar spine disc degeneration: The Chingford Study // Arthritis Rheum. -2003. Vol.48. - p.3112-3117

90. Hirata K, Triposkiadis F, Sparks E, Bowen J, Wooley CF, Boudoulas H. The Marfan syndrome: abnormal elastic properties // J Am Coll Cardiol 1991; 18.-p. 57-63.

91. Hudson N., Starr MR., Esdaile JM., Fitzcharles M.-A.Diagnostic associations with hyperaiobility in rheumatology patients. //Br.J.Rheum. 1995, v.34. p. 1157-61.

92. Jesse E.F., Owen D.S., Sagar K.B. The benign hypermobility joint syndrome. // Arthr Rheum. 1980.-V.40.- p. 1053-56.

93. Kardesoglu E, Ozmen N, Aparci M, Cebeci BS, Uz O, Dincturk M. Abnormal elastic properties of the aorta in the mitral valve prolapse syndrome // Acta Cardiol. 2007 Apr;62(2). p. 151-5.

94. Kirk JH, Ansell BM, By waters EG. The hypermobility syndrome // Ann Rheum Dis-1967-v.26. p.425-427.

95. Kraus V.B., Li Y.J., Martin E.R. et al. Articular hypermobility is a protective factor for hand osteoarthritis // Arthritis Rheum 2004; 50 p.2178-2183.

96. Lamari NM, Chueire AG, Cordeiro JA. Analysis of joint mobility patterns among preschool children // Sao Paulo Med J. 2005; 123(3) p. 11923.

97. Lancellotti, P. Long term outcome of patients with heart failure and dynamic mitral regurgitation / P. Lancellotti, P. Gerard, L. A. Pierard // Eur. Heart J. -2005. Vol. 26. p. 1528-1532.

98. Larsson L.G., Mudholkar GS, Baum J, Srivastava DK. Benefits and liabilities of hypermobility in the back pain disorders of industrial workers. //J Intern Med. 1995 Nov;238(5) p.461-467

99. Levine RA, Slaugenhaupt SA. Molecular genetics of mitral valve prolapsed // Curr Opin Cardiol. 2007. 22 (3) p. 171-5.

100. Lichodziejewska, B. Clinical symptoms of mitral valve prolapse are related to hypomagnesimia and attenuated by magnesium supplementation / B. Lichodziejewska, J. Klos, J. Rezler et al. // Amer J. Cardiol. — 1997. -Vol. 76. -JMs 6. p. 768-772.

101. Malfait F, Hakim AJ, De Paepe A, Grahame R. The genetic basis of the joint hypermobility syndromes //Rheumatology. 2006; 45. p.502-7.

102. Marks J.S., Sharp J., Brear S.G. et al. Normal joint mobility in mitral valve prolapse. // Ann. Rheum. Dis., 1983. Vol. 42 p. 54-55.

103. McCormack M, Briggs J, Hakim A, Grahame R. Joint laxity and the benign joint hypermobility syndrome in student and professional ballet dancers // J Rheumatol.2004; 31.- p. 173 -178

104. Mishra MB, Ryan p, Atkinson H. et al. Extra-articular features of benign joint hypermobility syndrome // Brit J. Rheum. 1996; 35: p. 861-66.

105. Moskowitz, Roland W. Osteoarthritis // Lippincott Williams & Wilkin s 2006.-p. 239.

106. MRC Working Party. Stroke and coronary heart disease in mild hypertension risk factors and the value of treatment // Br. Med. J. 1998. — Vol. 296.-p. 1565-1570.

107. Nesta F., Leyne M., Yosefy C., et al. New locus for autosomal dominant mitral valve prolapsed on chromosome 13: clinical incights from genetic studies. // Circulation 2005. Vol. 112. - p.2022-2030.

108. Ondrasik M., Rybar I., et al. // Clin Rheumatoi. 1988. № 7. P. 69—73.

109. Pitcher D., Graham R. Mitral valve prolapse and joint hypermobility: evidence for systemic connective tissue abnormality? // Ann Rheum Dis 1982; v.41,p.352-4.

110. Punzi L., Pozzuoli A., Pianon M. Pro-inflammatory interleukins in the synovialfluid of rheumatoid arthritis associated with joint hypermobility // Rheumatology 2001; V.40. p. 202-204.

111. Pyeritz, R. Connective tissue and its heritable disorders: Molecular, genetic and medical aspects / R. Pyeritz. New York, 1999.

112. Quanbeck D.S. Hypermobility can lead to musculoskeletal deformities and be associated with other serious conditions / / A Pediatric Perspective. -2000. -Vol. 9. №3.

113. Raff M.L., Byers P.H. Joint hypermobility syndromes // Current Opin Rheumatol. 1996, 8 (5), p.459-66.

114. Remvig L, Jensen DV, Ward RC. Are diagnostic criteria for general joint hypermobility and benign joint hypermobility syndrome based on reproducible and valid tests? A review of the literature // J Rheumatol. 2007;34 (4). p.798 —803.

115. Remvig L., Jensen DV, Ward RC. Epidemiology of general joint hypermobility and basis for the proposed criteria for benign joint hypermobility syndrome: review of the literature // J Rheumatol. 2007;34 (4) p. 804 -809.

116. Russeic LN. Hypermobility syndrome // Phys Ther. 1999 Jun;79:591-9.

117. Seckin U, Sonel Tur B, Yilmaz O, Yagci I, Bodur H, Arasil T. The prevalence of joint hypermobility among high school students // Rheumatol Int.2005; 25. p. 260-263

118. Simpson M.R. Benign Joint Hypermobility Syndrome: Evaluation, Diagnosis, and Management //JAOA. 2006; p. 389-97.

119. Skonmal, M. Concomitant diseases in primary joint hypermobility syndrome / M. Skonmal, G. Haberhaner, H. Mayr // Med. Klin. 2004. Vol. 99-p. 5989-5990.

120. Speed C, Hazelman B., Dalton S. Sof t Tissue Rheumatology.// Health Press. Oxford. 2001.-p.7-95. 208

121. Tanchev P.I., Dzherov A.D., Parushev A.D., Dikov D.M., Todorov M.B. Scoliosis in rhythmic gymnasts / / Spine. 2000. - Vol. 25, № 11. -p. 1367- 1372

122. Verbeke S., Gotteland M., Fernandez M et al. The role of connective tissue in the morphology and function of intestinal mucosa. Its participation in the pathogenesis of celiac diseases // J. Rev. Med. Chil. 2001; 129(11).-p.1333-1342.

123. Vitarelli A, Conde Y, Cimino E, et al: Aortic wall mechanics in the Marfan syndrome assessed by transesophageal tissue Doppler echocardiography // Am J Cardiol 2006;97.- p. 571-577.7

124. Warren H., Pfefer MT Treatment of a case of subacute lumbar compartment syndrome using the Graston technique // J Manipulative Physiol Ther. 2005 Mar-Apr. 28(3). p. 199-204.

125. Watanabe C. et al.Pathology and histochemistry of mitral valve prolapse // J. Cardiol. 1993. Vol. 23. - p. 69-77.

126. Weyman A. E. Marfan syndrome and mitral valve prolapse / A. E. Weyman, M. Scherrer-Crosbie // J. Clin. Invest. 2004. Vol. 114. - p. 1543-1546.

127. World Health Organization. The World Health Report / WHO. Geneva, 1997.

128. Zweers M.C., Bristow J., Steijlen P.M. et al. Haploinsufficiency of TNXB is associated with hypermobility type of Ehlers-Danlos syndrome // Am J Hum Genet 2003. 73 - p.214-17.