Гидрокортизон и фуросемид в лечении бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.37, кандидат медицинских наук Чичахов, Дьулустан Анатольевич

• Чичахов, Дьулустан Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2005

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Чичахов, Дьулустан Анатольевич

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ВВЕДЕНИЕ..

ГЛ АВА I- ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1 I .Определение бронхолггочной джплажи

1-2-Частота бронколвточной днеплшии. Этнологические факторы, играющие ведущую роль В развитии броююйочшй днеплазий

1.3.Патогенез бронхолСгочной лнеплазип

1.4 Лечение бронхолггочиой лиоушкн

15,Опыт применения методики бронх№ИЛ|.«сол*ряого лшм дм «пучения болезней легких у детей

ГЛАВА ^МАТЕРИАЛЫ и МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Характеристика клинической базы исследования

2 2.Характеристика исследования

2,3. Характеристика иииыгьзованиых аз я симптоматической п'рзлик дыхательной недостаточности лекарственных препараюц. Локаминн к назначению.

Методика применения

2.4.Обшая характеристика бмиш,

2 ? Покашння к перевод}'в отделение реанимации

2 6.Общая характеристика аше- и нитроиаталыюго фона обследованных больных

2.7.Рутинные методы исследования

2.8.Специальные методы исследовании

2.9.Методы статистической обработки материала

2.10.Характеристика базы данных

ГЛАВА Д. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1 .Характеристика групп больных 1ю анамнссгнчссмм ланным ЬЗ

3,1 1 Характеристика групп больных по срокам гсегацип, массе тела при рождении, иолу

ЗТ .2.Хлрактеристика акте- и интранатадыкни фона обспеломяшк больных

3 2 Характеристика неонаталыного периода

3-2Л .Характеристика патологических состояний острого «ериад адаптации к внеутробному существованию н связь с неходом

3 3.Исследование а группе «Лазвдес»

3.3.1 Характеристика больных, включенных в исследование

3.3.2. Характеристика патологических состояний нерпой недели жизни у детей группы «Лазикси

3.3.3.Характерис1мкареспираторной терапии перед включением а исследование детей группы «Ламкс*

3-3.4.Характеристика гемодинамики и водно-солсвого обмена перед включением в исследование детей группы «Лазикс»

3-3.5 Начало терапии фуромязирм в группе «Лазикс» Длительность

ИВ Л в группе чЛалпсс»

3.3.6.Характеристика тиснений параметров ИВЛ а группе иЛазикс».

3.3.7 Динамика показателей гемодинамики. волно-солево-го обмена в группе «Латиксл 82 3,3,8,Респираторные неходы в группе «Лгаксв

3.3 9.Нев|юлоп1чеекие исходы и группе «Лазнке»

3 4.ИсслелоПНле эффектности терапии гндрркорпгкмюм и группе «Солу-кортеф». «

3.4 1 Характеристика бояьиьк, шпкпвпш в иссаедаваине#

14-2. Характеристика тяжести соедини на riepfrol» ikjimc жизни у детей

Группы «Солу-кортеф»

3 4.3.Характеристика степени дыхательной недостаточности перед включением л исследование детей группы "Солу-коргсфа

3.4 4. Характеристик? гсчолннйыия « вадно-солсвого обмена перед включением в исследование детей группы пСолу-кортеф» 9U

34,5.Начшто терапии гндрокортюоиом к группе «Солу-кортеф» Длительность ИВЛ в группе «СолукортсА» "

3.4й.Харакгсрнстнка изменений параметров ИВЛ н группе «Солу-кортеф»^ 9J

34 7.Динамика пжвшей гемодннамихи. углеводного и волло-солевого обмени в группе «Солу-кортсфа

3.4.8. Исследование БАЛ-ЖНДХОСТИ в исследуемой группе

3.4.9. Изменения s периферической кроен к группе пСоду-кортсФ»

3.4 .10.Респираторные исходы к группе «Солу-кортеф»

3.4 ,11 i кйродошцесюк неходы в группе *Со:«у-кортеф»

35.Исследован не бронхошьвеоляриого лшнжа (БАЛ)ДО

3 5 1 Цитю и БАЛ V группах .БДД" и «бо БЛД» ДО

3,5.2.Эцдопульмональная питограмма {ЭПЦ) в группах «бет БЛД* н «ЕДДи 112 3.5.3.Спонтанный-ИСТ гест в альвеолярных мокрофлпк в группах детей «БДДи н «без БЛД»

3-5.4.Бактер«юскрти КЯеточото ОСМКО БАЛ. Бактериологическое выделение мшрвцшщмо»

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Гидрокортизон и фуросемид в лечении бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела»

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ

Первое описание бронхолйточной дксплазнн было опубликовано ЫогИтау й а! в 1967 году, В России проблема броннолёгочной днсплазнк (БЛД) привлекает внимание реаннматологов-нсоиатолопов начиная с 80-х годов, однако, в литературе ей уделялось недостаточно внимания. БЛД была внесена в классификацию клинических форм бронхолйгочных заболеваний у детей, пришлую на симпозиуме педиатров-пульмонологов в Москве в ]99<6 году.

Улучшение респираторных и неврологических неходов у детей, рождённых с малой и экстремально низкой массой тела, является одной из самых актуальных проблем неонатологнн.

Частота БЛД варьирует в зависимости от гсстацнонного возраста, массы тела, методов респираторной терапии, применяемых у детей,

Наиболее велико значение глубокой незрелости лёгкнх и организма в целом н это подтверждается тем, что у детей, родившихся с массой тела <500 гр. отмечается самая высокая частота БЛД- 78,8% [0£ам-а, 1998].

Развитие технологии реанимационной помощи и интенсивной терапии в неонатологнн привело к снижению частоты БЛД в 90-е годы, Но повышение выживаемости детей с низкой массой тела (<1500 г) при рождении, имеющих большую частоту этого осложнения (23%) [О.51суеп5оп е1 а1., 2001], обусловливает актуальность поиска дальнейших подходов к профилактике н лечению этой патологии,

Подходы к лечению больных летей с БЛД в разных клиниках отличаются по кратности введения н дозировкам препаратов, но используемые группы лекарств одинаковы. Общепринятых единых схем лечения БЛД нет. Публикаций, посвященных комплексному лечению бронхолйгочной дисплазнн в отделениях неонатальноЛ реанимации в России, нет. По данным зарубежных публикаций, удовлетворяющих критериям доказательной медицины, эффективность используемых препаратов признаётся неудовлетворительной или сомнительной [Doyle L, 2000].

Диуретики к брон холи тики оказывают кратковременный клинический эффект fte влияя на продолжительность кислородной зависимости. Стероидные гормоны вызывают серьезные побочные эффекты, однако, достижение положительного терапевтического действия не предсказуемо [Henry L Hallidav et al., 2001, Lex W. Doyle» et al., 2000, Shah V., Dhlsson A. Halliday HL, Dunn MS,, 2000]. Последи не годы не увенчались большим прогрессом в лечении БЛД. Поскольку и патогенезе этой патологии воспаление играет ведущую роль, для ее лечения широко нслолыовалнсь кортнкостеронды. главным образом, дексаметазои. Но недавно опубликованный мета-анализ показал, что полезные эффекты дексаметазона (уменьшение продолжительности искусственной вентиляции легких и зависимости от кислорода) крзтковременны и не влияют на конечную летальность (до двух лет), а риск непосредственных и долгосрочных осложнений (детский церебральный паралич, задержка психомоторного развития) высок [Barrington, 2001]. На основании обзора исследований непосредственных и долговременных эффектов парентеральных и ингаляционных курсов кортикостсрондов для профилактики или лечения уже установленной хронической патологии легких, специалисты комитет плода и новорожденного Американской Академии педиатров н Канадского педиатрического общества сделали заключение, что рутинное применение системного дексаметазона для профилактики хронической патологии легких у детей низкой массой тел» прн рождении не может быть рекомендовано [Pediatries, 2002].

Число клинических исследований, демонстрирующих долговременный эффект применения диуретиков, бронхо- и ваэод нл ятаторо в, аитиоксидантной терапии в лечении БЛД. недостаточно для доказуемых выколов Есть надежды, что новая стратеги* лечения БЛД будет основана на углубленном понимании механизмов воспаления н репарации легких [Rush М* G., 1992J.

Необходимо исследование эффективности потенциально более безопасных парентерально вводимых стероидов. В качесгве препаратов вероятного выбора называют гидрокортизон, бетамстазон и мстил преднизалон. Представляет ннтсрсс, также поиск минимально необходимой доаы. Известно, что для угнетения синтеза провес пал итсльных цитокннов нейтрофиламн пуповин ной крови, стимулированных аппликацией фактора некроза опухолей-e «in vitro», достаточно концентраций кортнкостероидов 5-10 раз меньших, чем возникающие в тканях при рутинно применяемых курсах [Karger AG, 2002].Возможно, более низкие, близкие к физиологическим, дозы, могут быть эффективны, вызывая меньшее число неблагоприятных эффектов |Watlcrberg, 1999J.

Отсутствие методики точного определения характера воспалительного процесса in situ в клинике, затрудняет патогенетическое обоснование назначения различных групп препаратов у больных с разными стадиями течения БЛД, Существенным дополнением, в изучении болезней легких, стал бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ) и последующее цитологическое исследование бронхоальвеоляриых смывов (БАС).

В основу концепции применения БАЛ, как диагностического метода положено то, что клеткн лаваж ной жидкости довольно точно отражают клеточный состав респираторной ткани лёгких, мелких бронхов и бронхиол [Полосухин ВВ. и др., 1995. James et al„ 1992. Henderson, 1994 J.

В настоящее время разработана адекватная методика проведения БАЛ у больных с различными заболеваниями легких, отработаны методические аспекты получения клеточной фракции БАС, изучены характеристики иитограмм при различных заболеваниях, описаны эле кгрошю-михроско п нч ескне варианты представителей клеточных популяций, проведено сопоставление этих данных с клиническими особенностями протекания заболевании [Полосухин В.В. и др., 1995). Но работ посвященных исследованию ВАЛ у детей опубликовано очень мало, в описание методики исследования БАЛ у новорожденных^ и доступной нам литературе не найдено,

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ

Улучшение реегтираторныч и неврологических исходов у имеющих БЛД новорожденных с низкой и экстремально низкой массой тела при рождении (ЭНМТ) посредством выбора метола лекарственной терапии ни основании показателей местной воспалительной реакции

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1. Уточнить ассоциацию акте- и интраиатальных факторов риска формирования БЛД у новорожденных с ЭНМТ.

2. Оценить эффективность гидрокортизона и фуросемида при симптоматической терапии тяжелой дыхательной недостаточности у вентиляторздвнеимых детей с риском формирования БЛД.

3. Оценить диагностическое значение изменений параметров БАЛ, как показателя характера н стадии воспаления в лёгких детей с БЛД.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РАБОТЫ

Разработан н предложен альтернативный метод лечения гидрокортизоном тяжелой дыхательной недостаточности у больных с угрозой развития БЛД.

Впервые использован метод исследования БАЛ для анализа эффективности лечения гидрокортизоном тяжёлой дыхательной недостаточности у новорождённых с ЭНМТ

Доказано, что по сравнению с другими методами исследования, цитологическое исследование БАЛ имеет наибольшую диагностическую ценность для характеристики местной воспалительной реакции в лйгкнх при БЛД.

Доказано, что изменения в клеточной структуре БАЛ. в процессе течения БЛД. имеют стадийность

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ

Применение гидрокортизона позволяло сократить среднюю длительность ИВЛ на 22,6% м снизить частоту БЛД н неблагоприятных неврологических исходов к возрасту t корригированного года жизни.

Внедрение в рутинную практику метода исследовании БАЛ, позволяющей оценить стадию и характер воспаления в респираторных отделах, дало возможность более рационально выбрать содержание медикаментозной терапии.

Выявлено прогностическое значение уровня НСТ-тесто альвеолярных макрофагов (AM) для оценки вероятности развития БЛД.

А П РОБ А ЦИЯ М ATE РИАЛ ОВ ДИССЕ РТАЦИ И

Основные положения диссертации доложены на II съезде межрегиональной Ассоциации анестезиологов-реаниматологов северо-запада России (Архангельск, 2003); на IX Конгрессе педиатров России (Москва, 2003); на IV ыаучно-практической конференции «Молодые ученые Якутии а стратегии устойчивого развития Российской Федерации» (Санкт-Петербург, 2004); на конференции памяти профессора Э.КЦыбудькина «Э-К.Цыбулькнн и развитие неотложной помощи детям» (Санкт-Петербург, 2004); на обшеврачебной конференции в ДГБ №17 им. Св. Николая Чудотворца (Санкт-Петербург.2005).

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ

1. Применение фуросемнда и гидрокортизона у больных с тяжелой дыхательной недостаточностью и риском формирования БЛД улучшает газообменные функции легких, сокращает продолжительность ИВЛ.

2. Динамика изменений цитологической картины БАЛ отражает характер и стадию местной воспалительной реакции у недоношенных новорождённых детей с формирующейся БЛД.

3, Исключение по данным анализа питом БАЛ инфекционного процесса, позволяет уточнить возможный характер медикаментозной терапии у вснтиляторзавнсимых больных с формирующейся илн реализовавшейся БЛД. личный вклад автора

Работа выполнена при «руководстве к.м.и,, допента Пулина А.М. Автором, совместао е доцентом Нулиным A.M., составлена программа исследования, разработаны протокол исследования и лечения больных и статистическая форма* проведены осмотры больных (личное участие 80%). При исследовании БАЛ+ автором проведена работа по подготовке мазков к подсчёту, работ» с живыми культурами клеток (личное участие 100%). совместный подсчет мазков (доля личного участия 30%), Статистическая обработка результатов исследования проведена при участии сотрудников кафедры «Информатики и статистических методов в медицинских исследованиях» СПбМАПО (доля личного участия 80%). Анализ, интерпретация, формулировка выводов и практических рекомендаций, в основном, выполнены антором лично (доля личного участия 80%).

СТРУКТУРА И ОБЪЁМ ДИССЕРТАЦИИ

Диссертации написана на русском языке, изложена на 166 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов н методов исследования, двух глав, носвя щ£нных результатам собственных наблюдений, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 62 таблицами, 45 рисунками и 8 микрофотографиями. Библиография включает 26 источников отечественной и 118 зарубежной литературы.

Заключение диссертации по теме «Анестезиология и реаниматология», Чичахов, Дьулустан Анатольевич

ВЫВОДЫ

1. Внутриутробное инфицирование н постнатальныс и нфекии и. как факторы риска развития БЛД у недоношенных детей с ЭНМТ. имеют существенное значение

2. Использование курса фуросемнда на второй неделе жизни у недоношенных детей с ЭНМТ и тяжёлой дыхательной недостаточностью позволяет улучшить оксигенацию, при этом системное диуретическое действие препарата сохраняется только в течение 5 суток, а положительные эффекты на функцию лёгких сохраняются до окончания курса.

3. Использование внутривенного курса гидрокортизона позволяет снизить частоту и тяжесть течения БЛД без увеличения частоты непосредственных и отдалённых осложнений.

4. Метод исследован ня БАЛ-жидкости у новорожденных с ЭНМТ является информативным методом контроля воспалительной реакции в лйгккх.

ПРАКТИЧЕСКВЕ РЕiiOM Е НДЛЦНН Курс фуросемнда в дозе 2мг/кг/суткн у недоношенных детей, остающихся веггтнляторзавнсммымн более 7 суток жнзнн, является методом выбора для улучшен на газообменных функций лёгких.

2. Применение гидрокортизона а дозе 5 мгУкг/суткн снижающимся курсом (снижение дозы на 1 мг/кг каждые 3 дня) является эффективным методом лечения тяжёлой дыхательной недостаточности у детей с низкой и экстремально низкой массой тела старше 14 суток жизни.

3. Влияние курсов на неврологическое н интеллектуальное развитие пациентов требует дальнейшего катам нсстнческого наблюдения и изучения н коюртных исследованиях.

4. Применение метода исследования БАЛ-жндкостн у новорождённых, требующих проведения ИВЛ, позволяет объективно оценить воспалительный процесс в лёгких пациента.

5. Определение уровня спонтанного НСТ-теста AM у детей с низкой и экстремально низкой массой тела на первой неделе жизни имеет прогностическую ценность для респираторного исхода.

6. Метод бактериоскопии по Граму клеточного осадка БАЛ может быть полезен для экспресс-диагностики бактериальною воспаления.

7. При интерпретации ЭПЦ общий цитоз более 2.6x1 С^/мл вероятно свидетельствует об азьтерагнвной фазе воспаления; иейтрофнлёз более 26% о бактериальном воспалении; увеличение содержания мстаплазнрованного эпителия выше 45% - о пролифератнвной стадии воспаления; о днеплазнн эпителия респираторного тракта свидетельствует количество плоского эпителия более 21%.

8. При проведении анализа ЭПЦ следует учитывать, что отсутствие AM в мазке может свидетельствовать о несоблюдении техники забора БАЛ (отсутствие альвеолярного компонента).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Оценка эффективности противовоспалительной терапии с использованием фуроссмила и гидрокортизона у вентилируемых недоношенных новорождённых с низкой и экстремально низкой массой тела, а также оценка информативности метода исследования БАЛ-жндкостн у данной группы больных определила цель н задачи данной работы.

Исследование проводилось на базе отделения реанимации н интенсивной терапии новорожденных ДГБ №17 г, С-Петербурга.

Работа основана на результатах обследования и лечения 62 недоношенных новорожденных детей. 33 больной имели гестацнонный возраст к моменту рождения 23-27 недель, 27 - 28-30 недель и 4 рсбенка'31-32 недели. У 35 детей масса тела при рождении была менее 1000 гр., у 27 - от 1000 до 1500 гр.

Показанием к переводу а отделение реанимации у всех больных было наличие дыхательной недостаточности, потребовавшей проведения искусственной вентиляции легких. Все больные, включенные в исследование, поступили в отделение реанимации в возрасте первых суток жизни.

Включенные в исследование новорождённые дети потребовали проведения ИВ Л. получали антибактериальную и ннфузнонпую терапию.

Критерии ми включения в исследование служили: I Возраст 7 суток. 2. Потребность в ИВ Л. 3. Масса тела при рождении менее 1501 гр. и срок гестацни менее 32 недель включительно. 4. Клнннко-рентгенологнческая картина СДР в первые сутки жизни

Наличие врождённых пороков развития ЦНС, легких и сердца (кроме ОАГ1), ВЖК IB-IV степени служили критериями исключении.

Диагноз бронхолСгочной днсишкн был установлен у 42 включенных а »самдоввнке больных: у 24 больных имела место тяжйлая степень заболевания. у 4 - средняя степень и у 14 детей БДД протекала в лёгкой форме

Полученные нами результаты подтвердили значимость для развития БДД малых сроков гестании и низкого веса при рождении. БДД в 87% случаев состоялась в группе детей со сроком гсстацни от 23 до 27 недель, в 82.7% у детей с массой тела при рождении от 500 до 1000 граммов.

В ходе анализа данных была выявлена достоверная связь между частотой развития БДД и инфекционными осложнениями течения бсременностн, вызванными микроорганизмами. потенциально контагиозными для плода. Хроническая урогеннтальная инфекция была выявлена у 45,2% матерей детей с Б Л Д.

В группе «Лаэнхс» улучшение индекса окенгенаиин наступило на 3 сутки терапии фуросемидом. диуретический эффект препарата сохранялся в течение первых 5 суток лечения. Респираторные эффекты фуросемнда прослежены весь период лечения препаратом.

Параметры ИВ Л имели одинаковую тенденцию к снижению в исследуемой и контрольной подгруппах. При статистическом анализе различий не обнаружено.

При исследовании гемодинамики достоверных изменений в подгруппах не было обнаружено.

Достоверных изменений в водно-солевом обмене у подгруппы, пролеченной фуросемидом, мы не обнаружили.

В группе детей, получивших лечение фуросемидом в 7 случаях (43,8%) диагностировано БЛД лёгкой степени тяжести. Благоприятный респираторный исход был у 9 детей (56,2%). В контрольной подгруппе БЛД лёгкой степени была в 2 случаях (14,2%). средней степени - в 1 случае (7,1%). Благоприятный респираторный исход наступил у 11 детей (78,6%).

В возрасте I корригированного года жизни осмотрено 12 детей. Из них в обеих подгруппах по 1 ребёнку (8,3%) имело легкое течение БЛД, 10 детей не имели нарушений со стороны дыхательных путей. В неврологическом статусе в обеих подгруппах не отмечено грубой неврологической патологии.

Терапия гидрокортизоном в группе «Солу-кортеф» начиналась ь среднем на 28,0*2,9 сутки (максимум 51, минимум 14 суток).

При этом, в 4 случаях (22,2%) лечение было прекращено в виду появления критериев отмены: I случай гнперглнкемнн, и 3 случая появления 1'нойного характера мокроты. Других вероятных осложнений терапии глюкокортнкоидами (гипокалнемня, системная гнпертенэня, симптомы ЯНЭК и сепсиса), не было зафиксировано. Во всех случаях лечение было возобновлено после исчезновения описанных симптомов н было успешно завершено,

В обеих подгруппах начальные параметры ИВЛ достоверно не отличались (р=0,08),

Средняя длительность ИВЛ составила в исследуемой подгруппе 40,2*0,8 суток (минимум 21, максимум 75 суток), а в контрольной подгруппе 53,4*1 Д дня (минимум 25, максимум 98 суток), В исследуемой подгруппе продолжительность потребности в ИВЛ была достоверно меньше (р=0,007). При корреляционном анализе связи сокращения длительности ИВЛ с назначением гидрокортизона получено наличие сильной положительной связи (г-0,87 при Р=0,05). У 100% детей экстубацня в среднем наступила на 12 день выполнения протокола. По сравнению с подгруппой контроля длительность ИВЛ была меньше на 22,6%.

В исследуемой подгруппе на 6 день терапии отмечено статистически достоверное снижение показателя ДаIX): до уровня

314,4±0.35 мм.рт.ст, (минимум 2874, максимум 328,4Хр=0.025). Изменения индекса окенгенаинн носили статистически достоверный характер. Снижение индекса оксигенаинн в исследуемой подгруппе происходило до 5 суток жизни, когда ннлекс оксигенаини составил в среднем 5,0*1,2% (минимум 4,5, максимум 7,5). Снижение коррелировало с началом терапии гидрокортизоном (г=0.65 при Р^О.05). Среднее внутри/рудное давление (MAP) имею тенденцию к снижению в исследуемой подгруппе весь период наблюдения. Статистически достоверное снижение MAP в исследуемой подгруппе наступило с 3 суток терапии гидрокортизоном (р=0,04). В день зкегубаини в исследуемой подгруппе среднее значение MAP было 5,6*0,8 см. вод. ст. (максимум 8,2, минимум 4.8)г а контрольной подгруппе - 6,8±1,2 см, вод. ст. (максимум 7,2, минимум 3,4), Разница в подгруппах статистически достоверна (р=0.034).

Среднее значение САД в день начала терапии гидрокортизоном в исследуемой подгруппе было достоверно выше, чем в контрольной подгруппе (jH),034)- Статистически достоверный рост САД в исследуемой подгруппе происходил на 3 сутки от начала терапнн гидрокортизоном (р=0,044) и составил 4б,5±5,6 мм, рг. с г, (максимум 64, минимум 34). В исследуемой подгруппе статистически достоверное снижение среднего показателя САД отмечено на 50 сутки проведения терапии (р=0.046) и составило 48,6±б,4 мм. рт. ст. (максимум 54, минимум 43). В день окончания терапии средние значения САД в исследуемой подгруппе были достоверно ниже, чем в контрольной (р-0,034) и составили 45,1 ±5,4 мм, рт, ст. (максимум 55, минимум 30). В контрольной подгруппе в декь окончания терапии средний показатель САД был 54,2*0,4 мм. рт, ст. (максимум 55, минимум 53).

При динамическом исследовании давления на лёгочной артерии в гидрокортизоновой подгруппе выявлено следующее; на момент начала терапнн гидрокортизоном давление в лёгочной артерии (Р„) в среднем составило 5О,85±10,5 мм. рт. ст. (максимум 80. минимум 22); статистически достоверное (р=0.О44) снижение Р.* наступило начиная с 7 суток терапии - 42,75±[,2 мм. рт. ст. (максимум 44, минимум 41,5); на момент экету бацни давление а среднем было 48,3±|,3 ММ. рт. ст. (максимум 60.8, минимум 41.3); значение Р.* на момент экстубаини достоверно ниже, чем значение давления перед началом терапии (р=0.03).

При динамическом исследовании уровня глюкозы крови достоверного роста частоты гнперглнкемий не полу чено.

При применении гидрокортизона отмечена нормализация концентрации натрия плазмы крови у детей с гнпонатрнемней, Возможный механизм этого продемонстрирован на основании анализа фракционной зкекрецнн натрня. Нормализация функции ионной помпы приводит к выходу натрия из клеток ннтерстицня и "эпителия респираторного отдела лёгких. Это может служить возможным объяснением улучшения респираторных функций легких.

Применение гидрокортизона приводит к значительным изменениям в БАЛ-жидкости. На 3 сутки от начала терапии гидрокортизоном в исследуемой подгруппе происходил рост числа среднего общего цнтоза до 1,37±0,2хЮ6/мл (минимум 0.88x10*/мл, максимум 1.75x10%«) (р-0,045). Перед экстубацнсй а исследуемой подгруппе показатель был равен 0.6±0,5х10^/мд (максимум КЗхЮ^/мл, минимум 0.22x106/мл), в контрольной подгруппе средний уровень общего цнтоза составил 1,3±0,6хI0"'мл (минимум 0,8x1 0*/мл, максимум 1,8х10*/мл). Разница значений статистически достоверна (р=0,048).

На фоне терапии гидрокортизоном изначально высокое содержание метаплазированного эпителия снижается, но и увеличивается количество нейтрофилов в БАЛ без появления гнойного характера мокроты.

Параллельно исследовалась динамика лейкоцитов периферической крови. Содержание лейкоцитов периферической крови перед началом терапии гидрокортизоном в исследуемой подгруппе в среднем составило 12,7±3„2х]0д/л (мнннмум-6.4х|0*/л, максимум- 17,2хЮ*/л), Колебания на вторые, третьи и седьмые сутки носили статистически недостоверный характер (р>0,05), В день прекращена ИВ Л количество лейкоцитов в периферической крови статистически достоверно (р=0,ОЗЗ) выросло до 16,2±2 ,8х 10% (минимум-11,1 х 10%, макснмум-20,2х 10ч/л). Нормализация показателей количества лейкоцитов периферической крови у 100% детей происходила на 7 сутки после отмены гидрокортизона.

При динамическом исследовании количества нейтрофилов в периферической крови выявлены следующие изменения: на момент начала терапии гидрокортизоном в исследуемой подгруппе количество нейтрофилов в периферической крови составило в среднем 31,7*2,7% (миннмум-23, макснмум-40); на вторые сутки терапии - 36,1 ±1,8% (максимум 38, минимум 28); на третьи сутки терапии произошёл статистически достоверный (р=0,04) рост числа нейтрофилов в крови до 43,б±13,б% (максимум 68, минимум 18); на седьмые сутки терапии показатель составил 41 „8*9,9% (минимум 1В, максимум 70); перед прекращением ИВЛ произошло статистически достоверное (р*0,038} снижение числа нейтрофилов в периферической кровн-23.5±5.5% (минимум 18, максимум 29),

При изучении цитологической картины БАЛЖ в группе детей с БЛД на седьмые сутки жизни общий пнтоз составил 2.9*0,7x1 О^/мл и сохранялся на этом уровне до 28 суток жизни, когда наблюдалось статистически достоверное увеличение общего питоза до 4,5±3,2х !0й/мл. Рост общего цнтоза происходил за счёт увеличения количества нейтрофилов до 48,2*0,3% в ЭПЦ, что сопровождалось признаками пневмонии: появлением гнойного характера мокроты. рентгенографических признаков (инфильтрация, участки ателектазов), увеличением потребности в кислороде и необходимости в ужесточении параметров ИВ Л. В дальнейшем общий цитоз KAJI линейно снижался и К моменту экстубацин последнего ребёнка на 98 сутки ИВЛ составил 0,25х10*/мл.

При анализе взаимосвязи увеличения нейтрофнльного цнтоза БАЛ выше 26,5% получена сильная связь с наличием клнннко-ре1гггенологическнх признаков пневмонии (.г=0,68 при Р«0,05). В это же время изменения в периферической крови носили не воспалительный характер; содержание лейкоцитов в среднем было 10,2±0,6х10ч/л, нейтрофилов - 20,1 ±1,2%. Воспалительные изменения в крови проявлялись с задержкой в 5-7 суток, когда увеличение содержания лейкоцитов и нейтрофилов периферической крови носили статистически достоверный характер

При статистическом анализе нейтрофилёза БАЛ-жндкости с другими клиническими ироя влениямн дыхательной недостаточности получена высокая значимая связь с бронхообструктнвным синдромом (при значении нейтрофилёза БАЛ выше 30% значения критерия г были выше 0,6 для Р=0,05; прогностическая ценность составила 51,5%).

Динамическое исследование количества центральных регуляторных клеток воспаления - AM. выявило низкие значения НСТ-позитивных макрофагов на 7 сутки жизни в группе детей, которые в последующем развили БЛД (в среднем 3 5,8^1,2%), что было достоверно ниже, чем в контрольной группе. Показатель НСТ-теста ниже 40% на 7 сутки жнзнн статистически достоверно коррелировал с развитием БЛД в последующем (г=0,78 при Р=0,05; прогностическая ценность составила 693%).

Число AM на 7 сутки жнзнн в группе детей с БЛД составило II.2*1,6%. Снижение количества AM происходило с 8 недели ИВЛ. минимальное значение приходилось на Ю неделю - 2,0±1,8%, В дальнейшем происходил рост числа AM, в конце ИВ Л в группе детей с БЛД их количество составило 25,0±1,б%.

Снижение количества AM сопровождалось увеличением количества свободных моноцитов в БАЛ; увеличение наблюдалось с 9 недели ИВЛ - 7,4±3,4%, при восстановлении количества AM наблюдалось снижение числа моноцитов до 0,6±0,1%. после 77 суток жизни пациентов они не обнаруживались,

При бактериоскопии клеточного осадка БАЛ у всех включенных в исследование детей удалось выявить наличие бактерий в 80% случаев. Идентифицировано наличке громположителышх кокков в 53% случаев, в 18% случаев грамотрнцателыюй флоры и в 29% случаев смешанной флоры. При этом высеваемое!ь составила 56%, Из положительных высевов в 52,7% высеяна грач положительная флора, в 38,5% грамотрнцательная флора, в 7,4% смешанная флора и в 1,4% случаен выделены грибы рола Candida. Прн статистическом анализе связи нейтрофнлёза БАЛ выше 30% и наличия бактерий при бактериоскопии получена сильная положительная связь (г=0,63 при P^.OS),

По нашему мнению, низкая высеваемосгь микроорганизмов может быть связана с временным фактором, с продолжающимся действием мнкробниилнмх факторов мокроты и остаточных концентраций антибиотиков в ней- Это подтверждает значение бактериоскопии как метода экстренной диагностики этнологии инфекционного процесса.

При исследовании респираторных исходов в возрасте I корригированного года жизни отмечено, что в группе детей, получивших курс гидрокортизона, наблюдается статистически достоверно низкое количество детей с протеканием БЛД тяжелой и средней степени тяжести по сравнению с контрольной группой, Лёгкое течение БЛД было диагностировано в 15 случаях из 18 против 9 случаев нэ 14 в контрольной подгруппе, течение БЛД средней тяжести было в 2 случаях против 3 случаев в контрольной, Тяжёлое течение БЛД а исследуемой подгруппе диагностировано в I случае, в контрольной в 1 случаях. При неврологическом осмотре грубая неврологическая патология (ДЦП, грубая ЗПМР) имеет место в исследуемой подгруппе в 3 случаях, в контрольной в 5 случаях (разница недостоверна, р>0,!).

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Чичахов, Дьулустан Анатольевич, 2005 год

1. Линии Л П. Лукомошй ГЛ. Романова Л.К., Овчинников А. А-Покровская М-С. Эндопульмоимыш нитогрлмма'УСов. Медицина-19S2.-M7.-C.8-14.

2. Антонов А. Г. Володин H. Н. Гребенников Г. М. Дементьева Г М., Ефимов M С-, Федорова M В. Снчиилы Л. Г. Стрижаков А. Н. Цыбулькив Э. К., Шабало» И, П-. Рюмина И. И Приишшы ведения новорожденных с респираторным дистресс синдромом (РДС).-М. 1997.

3. Богданова A.B. и др.Снстсма ожтанн* uomooui детям с брОНХОЙОШЯ джплааией на различных этапах ведения больных//Методические рекомендации №2001/58 МЗ РФ-СПб 2002.-C.-S.

4. Богданова A.B., Бойцова Е В. Старе&кая С В. Попон С Д, Мурьнина Г Л. Клинические особенности н течение броиходегочной днеплачин.'Педиатрия-2Ü02 ,-№4,-С 28-Î2

5. Танеева НФ Эпидемиологическая характеристика и профилактика госпитальных гноПнскептнчсскнл кнфешнй мочевыволяишх путей, вызванных трамотрицлтелышми бактериями » урологическом стационаре.,1 Аитореф дисс кандмсдивук.-Л 1988 -е. 22,

6. Гробова ОМ. Черняев AJI. Бронхоаяько парный лаваж при бронхиальной астме: состояние вопроса и наспояш« время и перспективы ратаи™*,/.' Maleria Medica -1998.-№2(I8).-C.Ä-I5.

7. Зуева Л.П-. Цыбулькнн 3JC, Любименко В.А. Любимова A.B.

8. Макарова 011. Шишкина Л M , Ошренко А.П , Насонова СМ, Чувакии С.Г, Клеточные реакции в лбгких при (Лострсини кроничссхнх 1а6алевлннй органов дыхания.'/Пульмонололи1.-2001 -№2.-С.63-68

9. МлянскиП Д.Н-, Макарова 0,Г1, Шишкина ЛИ. Огиреихо А,П,. Егунопа С М. Чувакин С.Г. Провоспалитсльная активность бронхоольвеолярной лаважиой жидкости при обострении хронических -мбодеипний ЛбГКВХ .'ill у л ьно и ол о п 1я 1998.-ЛЪ4.-С .45-50.

10. Мурыгнпэ ГЛ., Eoftnoaa Е.В., Сссь ТЛ„ Богданом A.B. Уровень нрмоспалптельных шгтокиноа и клеточный состав жидкости бронхоальвеодяриого лаважа у детей с хроническим броихиолитомУ,'Педиатрия.-2001 -StS.-С.24-27.

11. И. Неномияших Г.И. {Ьяюмняших J1M Морфогенез н прижизненная диагностика патологических процессор а легких."Пульмонология.-1997-№2.-С".?-14.12, Нестеров СЛ., Шнлснок И Г., К о vio ил ЕМ. Елисеева MB, Рщовскнй

12. ВВ. Мисников ЮН,, Поэдесн ЕА Дишностткекм ценность определения креатиннна крови и мочи у новорождённых в условиях отделения реанимации и ннкнгеивиой тсрапин.'|/Н.М-Ж.-2002,-Л81,-С.8-12.

13. Монако» В, И. : Методика эх<*арйЮГт№фии.СПб,-Сп«МАПО.-1994 С .4146.

14. Полосухин ВВ. Вгукова СМ, Чумки II С.Г Диагностический бр<*ихоадьмолярный ловаж (ультроетруктурное исследование клеточных популяций)-Новосибирск- Наука, 1995.-C.163

15. Пулин A.M. Роль перенстарутошеЯ легочной пшертензин и ратвиши броихалбгочной дисилазин.'1 Афторсф лисс.иищ.мсд Н1>'к.-СП6.-19*>7,-С.89.

16. Романом Л К., Макарова Л Ф Клеточный состав бра ихолльвеолярмоЯ лиаазкиоП жидкости и мигопгчеекая активность клеток ыаярофагального ряда крыс при длительной прерывистой гипоксии i'/Бюлл зкенербиол, и мсл.-2000.-Т. 130 №10.-C.3«t-340.

17. Романова Л К-, Овчаренко С.И., Мляшпвдол Т6,. Покровская М.С. Филиппов ВВ. Ос обе «ш осп» клеточных реакций в легких во время обострения бронхиальной астмы^/Пульионояоп«.-. 992-№1 .-С.20-27,

18. Рыбкин AJC. Аитеградим эндолилфатичеекдя терапия иммунной плаздой у пострадавших е тяжелой сочетатюй травмой J Автореф .дисс.канл меднаух.-О 16.- 1993.-е.21.

19. Современная терапия в неониологмк: Справочник .'"Под ред

20. Н.И.Швбпова.-М.:МГЛпресс,2000.-С.-219. 21), Федором Л А Неврологические исходы критических состояний раннего неонатального периода у недоношенных детей с очень мкшй и экстремально ниткой массой тела при рождении .''Дисс канд мед Havx-СПб.2003-с73

21. Фрейллин И. С. :От иммунорегуляшги к имму но коррекции Актовая речьна иссданни Ученою совета ПЗМ РАМН 'Декабрь 1995,- Сшил-Петербург.

22. Шабалов НИ Нсонатологнк в 2 т.-СПб.СпецЛнг., 1997

23. Шишкина ЛИ,. МсипкигП Д-Н- Реакции легочных макрофагов крыс на епшудхцию шмояяонУ/Бкил. экенерим. бнол. н мсд.-|9И5.-Л!0.-С.454-457."

24. Шлжиников С А. Особенности бактериемии при тяжелых механическихповреждениях ,'Ъ М Тайц.Л П Чуем Инфекционный контроль в лечебно-профилактических учрсжденнях -СПб.- 199Я-е.36,

25. Эмвиуэяь В Л. Трахсобронхиальиое содержимое и новые возможности столабораторного веследояаиия (ле*ща)^/Клин.лабднвгн.-1 W7.-№12 -C.2S-32,

26. Ю Виктор В.Х„ Вуд Э.К. Недоношенность. (Пер. с англ.)-М.:Мелтииш,1991,

27. A Monthly Review Геи Health Core Professionals of Ihc Children's Medical

28. CenlcrV/Pediatric Planmacothc»p>vt995.-Vol, 1, Num. 10,-P, 192-197.

29. Atanan S. H„ Wolfe R. R. Aocareo F. J Pulmonary vascular response tooxygen in infants with severe BPD. //Pediatrics. -1994,- Vol.85. -P.80-84,

30. Abman S.H., Grootfaius J.R. Palhophysiology and trcatme nl ofbronchopulmonary dysplasia. //Fed. Clin. North. Am.-1994.-VoMl(2).-P-277-315.

31. Albcrtme K.H., Jones C.P., Starcber B.C. Bohnsack J.F.t Davis P.L, Cho S,. Cad ton D.P,, Bland R-D. Chronic tunjj injury in preterm limbsi/АшJ.Respir.Crit.Care Med. -1999,-Vol. 159.-P,945-958.

32. Alimui К The respiratory distress syndrome in the newborn.,'VS. Air.Med J1965,-Vol J9.P.746-8.

33. Anderson S.D, He W., Temple D, M. Inhibition by furoscmidc of inflammatorymediators from lung fragment* fetter. J/Ncw Engl. ) Med, 1991 -Vol.324. PJ31.33, Andrews W.W-r Huuth J.C, Goldcitherg R.L,, Gome* R,. Romero R„ Ciwl

34. G.H Amniotic fluid interieufcin-6* correlation with upper genital tract microbial coloitfïaiion and gesumnal age in women delivered after spontaneous labor versus indicated delivery .,'7 Am J .Obstct-Gyiwcol .-1 995. ■ Vol. 2

35. Bagdii A,, Viscardi R. M., Hasday J, D. Pro-inflamatory cylocirws in lung lavage of infants with RDS .'/Pcdiair.-Res. Abstract, -1992. ;300 A

36. Bailie M D. Diurciic treatment agents. //Adv. Pediatr.-I993.-'Vol,40.-P.273-285.

37. Bancalari E , Abdenour G.E. Feller R. Bronchopulmonary dysplasia: cluneal preM MM io n 7/J. Pc dmt r, -1 979/-Vol -95 ■ P.819-23,

38. Barnnglon KJ. The adverse ncuro-devclopmenlal effeCIs of postnatal steroids in the preterm infant: A systematic ft view of RCTs, BMC //Pediatrics,- 2001 -V.-1--P-I-14.

39. Bell EE, Acarregui MJ, Restricted versus liberal water intake for preventing roortnttdv and mortality in preterm infants (Cochrane Review). In: The Cochrane Library, tssue 3,2000 Oxford; Update Software,

40. Beuller B. A, Milsark I. W„ Ceromi A. Cachectin/tumw necrosis factor; production, distribution, and metabolic fate in vivo, //J.-Immunol, -1985 Vol 135,- P,3972-3977

41. Beuller B, Cerami A The biology of cachcctifl/TNF-<i primary mediator of host response. //Ann.Rev.Immunol -1989. -l7.- P.625.

42. Bhuta T.Ghkson A. Systematic review and meta-analysis of early postnatal desamethasone for prevention of chronic lung disease,flArch,Dis, Child.-1998 -Vol.79.'F2ft-33.

43. Bwneffitock !. Perdue M, BleancThnsseU M. Stead R, Kakuta N. Seslim P., Vaixheri C-, Marshall ; Inflammatory cells and the epithelium, mastcell nerve interactions in the lung in vivo and in vitro. //Am, Rev, Respir. Dis.-.9SH--Vo|r|38,-S3l-S34,

44. Brtúa LP., Ríos A , Pauchaid J.Y., Primhak RA. Diurciit* in pcetcrm infante wilJi (<W dcveloping) chronic lung discasc {Prowcol) / The Cochrane Libra ry, Issue 1. 1999. Oxford; Upd№ Software.

45. CasseIJ G. H.r Wailes K- B„ Crousc D.T- Associacion of Urcuplasmaurcalyueuin ¡níeciion of the lowcf rcspiralory iracl wiüi cbrtwiic tang discase and dcath in very low Kinjt wetght infanta. №LtBCtt -198Í 2 -P240-245.

46. Chírafcddine L D'Angio C,T„ Phclp* D.L Atypical chranic lung discasc paneras in nconatcs.'VPediatncs-1 WJ.-Vot.l03.-P.759-765

47. Cfttíson JJ., Wmler V., deLciW» R A Dccreascd alveolarizalion in haboon survivors wilh bronchopulmonary displasiaJ/Ara J .Rcspir.Cnt Carc Mcd í995.-Vol,l52,-P640-«6.

48. CommiH« members. An iniernaliana! classifiealion of tetinopathy of prematiiriiy//FcdiiUrics,-1W -Vol.74,.27

49. Cotran R. S, Kunuf V., Rohbins S. L Inflamation and rcpalr /Robín*' Paihologig lía«* of Discasc, 4-lh ed Phllndelfia, WB. Saundcrs. -1989. -P.39S6.

50. Davjj J, M. Dhicnon LB., Penney D.Y., Notler R. H Diffcrciuiitl cffects of oxyRtn and barcnnigma on lung injuiy tn neonatal pígJei. /.iPediair.-Pulmonol -I99l.-Vol.t0. -P.157.

51. D-avri 1, M., Roscnífetd W. N.r Chranic lung disenso IniNeonalalogy.PdthopHysiollogy and management of ncwborn. Ed. J. B. lippincoil company. 4994. -P.455-477.

52. Ewcrbcch H., Kciwig H. Trealmcnt of idiopathic respiratory dislress wiUi large doses o( coíiieOHhJi'PeiHatrics.-1972-Vol 49.P.467-8.

53. Fazzi E , Orcesi S„ Tclcwu C NeilKKfevelOpaKOtal outeome in very low biilh weighi infante al 24 month and 5 (0 7 veáis of age. changing diagnosis-'VPediffllr Neurol ■ 1997 -№ 17(3).-P.240-248

54. Fcrg p.U. Cdlular ntcdtani^n üí action of loop diiirclks: Empljcfllions for dru^ effediveness and adverse effeets. //Am J- Cardiol.-lsW6.-VoU7--P.14a-l9a.

55. Ferma T. B., Cooscr R. J., Hoclís4fa R. E-S»de eífcas and long-icrai follow-up of corticoslerthJ lltcn^y in very low birihwciglii infaots wath bíoochopulmonary dysplasia. HÍ. PcrcittWl, -1990. P 137-142

56. Fine A-, Goldsicin R. II The el le el of Ininsfoiming grouth factor (i on ccl. prolifenmon and coltngen forroaiion by lung flbfowísb. //j.BÍol.Chcin.-1987.-Vol.262- -P .3897-3902

57. A5, ¡ inkcKtcin J. N. Rubín P . ECramer C. M. Production of growih latlors by isolaied lung «lis after irradiaiion in vivo and tn víiro, //Am.Rcv Rcsp.Dis--1991.-VoU43.A546.

58. Folkman J„ Klagsbrun M Angiogeo« factors. //Sdencc.-.987.-Vol.235. ■1. P.442.67, Foíig Y , Moldawer L L, Shircs G. T. The biologic characicnsncs oí cyioanes and Ibcir implic«t>on w sorgjcal ingury ,'VSurg.Gynccol.Obstci -1990 -VoJ.im- P-363.

59. Fox R. В., Hoidal J. R., Brown D M. Pulmonary inflarnarion due lo Оtoxicity; invoJopmenl of chemolactic factors and PMNs. //Am.Rev.Rcsp.Dlv -1482-Vol. 123. -P-521*523.

60. Frank L. MD. PhD: Antioxidants. nutrition, mid bronchopulmonary dysplasia //aiui. Periittl. .I992-V-19 -P.541-S61.

61. Kol Inlay H,L. Ehrenkranr R-A. Moderately eariy (7-14 days) postnatal corticosteroids for preventing chronic ling disease in preterm infants (Cochrane Review) In; The Cochrane library, 2001, Issue 3, Oxford: Updale Software

62. Hannaford K., Todd D.A. Jeffery H., John E., Blyth K., Gilbert G.L Role of Ureaplasma ureulylioim in lung disease of prematurity //Aicb.Dis.Child-{Fctal.Neonala. Ed.).- 1999,-Vol.B 1 .-F. 162-F. 167.

63. Heinrich P. C. Castell J, V„ Aiwtus T. lnlerleukin-6 and the acute phase response. //Biochem.-J, -1990,- Vol. 265- P62t.

64. SO. Henderson AJ. Brondioalv colar lavage j,'Arch Dis.Chitd. 1994-V.70-P. 167169.

65. SI Ishiïiki Y. Isozaki-Fukuda Y , Kojima T. Sasai M . Malsuzaki S„ Kobayashi

66. Y Evaluation of diagnostic criteria of acute renal failure m premature infauisj/Acta Paediatr. Jpn -1993/ Vol 35. -P.3I1-5.

67. Isobe M,. Yaraki Y, Takaku F., Komumi K-, Нага К., Tsunevoshi H.,

68. Y jioaguchi T., Machii K. Prediction of pulmonary arterial pressure in adults by pulsed Doppler echocardiography. //Am, J. Cardiol- >1986.Vol, 57,-P 316-321,

69. James D.O., Rizzato G. Sharma O P Bronchopulmonary lavage (BAL) Awindow of the 1 ungsVi'Sar coi dos ís.-1992--V.9.-P .3-14

70. JofccAJf.,BancalaryE BronchopulmonarylíyspUs ia.,i,''Am J.Resp.Crit.Care.Med.-2001.-Vol.l63,-P.l 723-1729.

71. Khilil N. Bereznay 0„ Sporn M. Macrophage production of iraiKfonmng growth factor ß and fibroblast collagen synltsis in chronic pulmonary mflimaiion. //J.Esp.Med. -1989.-Vol. 170. -P.727-737,

72. King R. y. Jones M. В . Minoo P. Regulation of lung cell proliferation by polypeptide growth factors, ,'7 AmJ,Physiol, (Lung Cell Mol, PJivsiol.l). -l9K9.-Vol-257.L23

73. Kitabatake A., Inoue M., Asao M., Masuyama T„ Tanoudii J,. Monta T, Mishima M . Uematsu M., Shimazu T., Hori M., Abe H. Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique //Circulation- ■ 1983- -Vol. 68 -P. 302-309

74. Klarr J„Faix R,, Pryce C,.Bhalt-MchtaV. Randomized? tihiut irial of dopamine versus dobutaminc few trcalmciil of hypotension in preterm infants with respiratory distress syndromeJj'J,Pedialr.-ly94.-Vol.l2i--P.89.%.

75. Klech H. Pohl W Technical recommendations and guidelines for bionehoalveotar lavage (8AL)J/Eur.RespirJ.-.989.-VoU-P-561-585.

76. Kmunfcfe D, Goldbcry SJ., Allen H.D. Loeber € Dopplcr Ecbocardio-grupbK predilion of pulmonary arterial hypertension in congenital heart disease. //Am. J. Cardiol, -1984,-Vol,53.-P.ll 10-1115.

77. Lambert K.Baylis P.,Coulthard M. Central-peripheral tcmperaiure difference, blood pressure, nnd atgjoine vasopressin in preterm neonate« undergoing volume expansion7/Aiclt.DK.Child.-1998,, Vol,78.-F43-F48,

78. Laval lee S.L, fwumoto L-M, Nakamura K .T. Role of (he Na-K-2CI «»transport in airway relaxation abstract.//Am. J. ttesp. Cril- Care, Med,-19%,-VoLI53:A630

79. LeibovKfc S, J. Polvtryni P. L. Sbepard H. M , Wiseman D, M , Shiwly V.,

80. Nusctr N. Macrophagc-induced angiogenests is mediated by tumor necrosis factoi apha, //Nature, -1987,-Vol.329. -P.630-632.

81. Limper A. H„ Brockelmann T. L. Colby T- V, Analysis of local mcssengcr

82. RNA expression for extracellular matrix proteins and growth factors using insitu hybridization in fibropro-liferalivc lung «tiseasonfcrs- //Chest -1991. • Vol.99. -P-55-56.

83. Lrpsky C. L, Spear M- U Recent Advances in Parenteral Nutrition. //din. PerinaL-1995,- Vol 22.-P. 141

84. Lundcrgan C.F., FilzpatriekT.M, Rose J.C, Ramwell P,W, Kent P.A Effect of cydo-oxygenase inhibition on the pulmonary vasodilatory response to furosennde, //J. Pharmacol Exp, Ther.-l988.-Vot 244.-P.102-106.

85. M¡unmcl M.C, Green T P, Johnson D.E., Thomson T.R. Controlled trial of dexamcthasonc therapy in infants with bronchopulmonary dysplasia //Ijuiiet -19©.-Vol, 1. -P-1356-8

86. Mantovaiii A. Dcjiiiu E. Cywcioes as communication signals betweenleucocytes and endothelial cells. /,'lmmunol.Today.- 19S9. -Vol.10.- P.370.

87. McColm J.R„Stcnson BJ,„ Biermasz N. Mcbltosh N. Measurement of intedeukin 10 in bronchoalveolar lavage from preterm ventilated tnfantsj'/Arch.Dis.Child-Nconatal Ed-*2000,-Vot,82,-FI5<>*F159.

88. McColm J R., Stcnson BJ., Biermasz N., Mc.Intosb N. Measurement of interleukin 10 in bconehoalvcolar lavage from preterm ventilated infants; 'Arch Dis Cluld FetaLNconatal Ed.-20tXI.-V.82.-Fl 56-159.

89. Mctcalf D. :Hacmopoktk growth factors. //Lancet.-1989. -Jfcl -P, S25.

90. Mkhie H. R,, MaflOgtte K- R, Spriggs D. R., Revlwug A., O'Dwyer S., Dinarcllo C. A, Cerami A,. Wolff S. M , Wilmore P W Deletion of circulating tumor necrosis factor after endotoxin administration, .'i'N EnglJ Med -1988. Vol-3IS. -P.I48I-1486

91. Noflhway W.U. Jr., Rosan R S., Poner D.Y Pulmonary disease following respirator therapy of hyaline-membrane disease: too Bctwpubno Dale d>iptw£»7/N.EnslJ Med-1 9fi7,Vol.27&,P357-368

92. Ogawa Y, Chrome lung disease in the very low birth weight infam » it preventable? //Turk. J Pedialr.4998 -Vol, 40 -P 35-44,

93. Papile LA. Burslnn R . Kofllrr H Incidence and evolution of subependymjI end intraventricular hemorrhage: a Mud y of infante with birthweights less than 1500 gm.lVi,Pcdutr,-197S.-Vol,92,'P529-3J

94. Perctra G.R Nutritional Care of the Extrcmclv Premature Infanty/am.Perin«,- 1995.-Vol.22.P6l

95. Pobcr J. S. Cotnrn R. S. Cytocines and endolelial ccll hiotogy. //Physiol.-Rcv-1990. -Vol-70, -P.42?

96. Pobcr J. S. Cotnrn R. S. Cytocines and cndotclial all biology. //Physiol.-Rev, 1990. .Vol-70. -P.427.

97. Postnatal Corticosteroids to Trexat or Prevent Chronic Lung Disease in Preterm Infants.,'vpediatriö,2ilo:,vol. 109,-P330-338

98. Robert A. deLemcw. CoalsonJ J, The COntrybution of experimental models to our understanding of tlK pathogenesis und treatment of bronchopulmonary dysplasia. //Clinics in perinatology. -1992 Vol. 19- №3. -P 521.

99. Ross R.:Plutelet'dcrivcred hiowth factor, ,'VAnnu.Rev Med -1987- Vol .38. -Р.П.

100. Royall JA., Levin D,L. Adult respiratory distress syndrome in pediatric palBcnts.ll. Management. HJ. Pediatr -1988.-Vol112(3)-P335-347,

101. IS. Rozynski H J,. Kirkpatrick U.V. New Development m Bronchopulmonary Dysplasia.//PediatrAiuiab. -1993.- Vol.29. »9.- P.532-538.

102. Shah V,OMtSOfl A, Halliday ML Dunn MS, Early administration of inlialed corticosteroids for preventing chionic lung disease in ventilated very tow birth weight preterm neonates (CocbrancRevicw). Cochrane Database Syst Rev 2000;2:CD0019Ó9.

103. ShcMun A. T-, Dunn M. S., OhlsSOn A.r Lennox K,, Hoskins E. M Abnormal pulmonary outcomes tn prenwturc ¡infants: prediction from oxygen requi invents in the neonatal period. //Pediatrics. -1988, -Vol.82. ' P.527.

104. S hin well e-S-, Karplusp M,. Reiche D„ Blase« S, Early postnntal desfamcthasone treatment and increased incidence of cerebral palsy V/Arch. DiS,Ch ltd, -1997 Vol.77.-R 143-144.

105. Spam M. В., Robert* A. B. Peptidc gitwù factore are multifunctional. //Nature, -148« -Vol.332- P.217.

106. Stahlman M T., Orth D. N. Cray M. E, Immunocywchemical localization of epidermaj of epitfcmul grovrth facl or in tbc developracnl httman respiratory syslera and in aculc and chrome tung discase in ihe mconate. //LabJnvest. -19S9, Vol.ÛCl- P 539-547.

107. Steiiraark K. R., Eyzaguirre M. WcsKOll J, V. PoientuI rolc of cin»anoids ami pUletrt-artivadng fador in palfwphistology of ВРГ). . . Aw Kcv Res.Dis 'I987.-VO1.I36.' P.770-772.

108. Steven K. Abman, Jcssic R. Grootluus. Paihophysiotogy and ucaiment of bnwichoputinomry dysplasia Currenl issu«. ,'VPedimr.CUtiicas of north Али.- IW4. -V 4! №2-P.277-31S.

109. SupptemtiiEul Thcrapcutic Ostygcn for Prelhrtshold Relinopathy Of Frematuiily (STOP-ROP), a randornized, cotiirollcd trial: |. primarv ov(com«y/PediatTics.-2000.'Vol4QS.'P.295-310,

110. Toolty W. H. Epidemiology of bronchopulmonary dysplasia. rtPcdiatrics -1979. -VoL95. -P.85L

111. Waterfield МП Epidermal grosvth faclor and rclated niolecutesVlllancet. -1989. -JfrL -P.I243.

112. Watterberg K.L. Ccrdes J.S., Gifford KL, Lin Hung-Mo. Prophylasis Against Early Adreiul Invuffidency 10 fervent Chrome Lung Chsea.se in Premalurc InfantSj'/PedMUncs -1999.-V. 104,-P 125В-12ЛЗ,

113. Wctsslcr J.C, Lyons C.R. Lipscomb M.F., Tocws G.B. Funciionul Compari-son of Celli Qbtaincd front Whok Uing and by Bronchoalvcolar Uvage./,Am.Rev.Respir,Dis-t996.-V.I33.-P.473-477.

114. Wells T,G, The pharrtiBCOlogy and thcrapeutics of diureties in the pédiatrie patient-//Ped. Clin. Nonh. Ani--l99Q.VoU7(2).-P.4(i3-i04.

115. Wclsh M J. Inhibition of diloridc sécrétion by frosemide in canine traclical epitbclium. tfj. Mcmbr- Biol.-1983,-Vol,7L-P.219-226

116. Wilson ce al. Randomised controlled trial of an aggressive nutritionat regimen in sidk very tow birtlweiglit infatiW/'ArtA-DLvChilcl.Feial.NcoJiaLel.>|94?.-Ed 77.-4F.

117. Wnic M R., Siort J .E., Bltimer 1 L Diuretic iherapentics m the pedîniric patient., ,' Am. I. Сли1.-198б.-Уо137.-Р.44а-53а

118. Wolpe S.lï. Cerarni A. Macrophage ¿пПататгу proicins 41 '»»d mentberi of a superfaniily of cjlofciiœs. //FASEB-J. -19S9.-.№ 3. -D.2565.