"Влияние глюкокортикостероидов и контрикала на активность протеолиза и его ингибиторов при бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей". тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.08, кандидат медицинских наук Загаштокова, Анжелика Хасанбиевна

• Загаштокова, Анжелика Хасанбиевна
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Загаштокова, Анжелика Хасанбиевна

ЧАСТЬ I. Страницы

Введение

ГЛАВА 1. Обзор литературы

1.1. Этиология, патогенез, клиника и диагностика бронхолегочной дисплазии

1.2. Профилактика и лечение бронхолегочной дисплазии

1.3. Система протеиназы-ингибиторы и ее роль в респираторной патологии новорожденных

ЧАСТЬ II. СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

ГЛАВА 2. Методы исследования и общая характеристика обследованных новорожденных

2.1. Методы исследования

А: Клинические методы исследования

Б: Специальные методы исследования

В: Объем проведенных исследований

Г: Методы математической статистики

2.2. Общая характеристика обследованных новорожденных и их матерей

ГЛАВА 3. Сравнительная клиническая характеристика вентиляторассоциированной пневмонии недоношенных детей с учетом продолжительности курсов гормональной терапии

3.1. Клиническая характеристика вентиляторассоциированной пневмонии недоношенных детей с учетом продолжительности курсов гормональной терапии

3.2. Частота и степень тяжести развития бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей на фоне различных курсов гормональной терапии

3.3. Этиологическая структура вентиляторассоциированной пневмонии у недоношенных детей с различными курсами гормональной терапии.

ГЛАВА 4. Влияние гормональной терапии у недоношенных детей на активность системы эластазы и ее ингибиторов плазмы крови и дыхательных путей

4.1. Состояние системы эластазы и ее ингибиторы в плазме крови у недоношенных детей с учетом продолжительности курсов гормональной терапии

4.2. Показатели эластазы и ее ингибиторов в эндотрахеальном аспирате у недоношенных детей с учетом продолжительности курсов гормональной терапии

ГЛАВА 5. Состояние активности системы эластаза и ее ингибиторы при назначении ингибитора протеолитических ферментов (контрикала) у недоношенных детей

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «"Влияние глюкокортикостероидов и контрикала на активность протеолиза и его ингибиторов при бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей".»

Актуальность проблемы.

Бронхолегочная дисплазия — это полиэтиологическое хроническое заболевание морфологически незрелых легких, развивающееся, главным образом, у глубоконедоношенных детей, как осложнение интенсивной терапии респираторного дистресс-синдрома и/или пневмонии. Протекает с преимущественным поражением бронхиол и паренхимы легких, развитием эмфиземы, фиброза и/или нарушением репликации альвеол. Проявляется зависимостью от кислорода в возрасте старше 28 суток жизни, бронхообструктивным синдромом и симптомами дыхательной недостаточности; характеризуется специфическими рентгенографическими изменениями в первые месяцы жизни и регрессом клинических проявлений по мере роста ребенка (Российское респираторное общество (РРО), 2008 г).

Результаты многочисленных исследований свидетельствуют о том, что у новорожденных детей, требующих проведения искусственной вентиляции легких (ИВЛ) дыхательными смесями с концентрацией кислорода выше 40%, положительным давлением на вдохе выше 30 см. водного столба и продолжительностью более 72 часов в 10-15% случаев, формируется бронхолегочная дисплазия (Гребенников В.А., 1995, Abman S.H., 1994, Halliday H.L., 2003, Jobe А.Н., 2001).

Частота развития бронхолегочной дисплазии обратно пропорциональна гестационному возрасту. Так, средняя частота БЛД у детей, родившихся с массой тела менее ЮООгр., составляет приблизительно 15-44%, с массой тела от 1000 до 1500гр. - ~ 3-16%, более 2000гр. - ~ 1% (Шабалов Н.П., 1997).

Лечение новорожденных детей с бронхолегочной дисплазией представляет собой большую проблему и, к сожалению, летальность при этой патологии остается очень высокой - 15 % детей умирают в течение первого года жизни [35,71]. В настоящее время профилактика бронхолегочной дисплазии проводится путем совершенствования методов

ИВЛ, методом раннего введения экзогенного сурфактанта, применением глюкокортикостероидов и др. С целью профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии с 1980 года широко используется дексаметазон. Однако в последнее время накапливается все больше публикаций, ограничивающих применение глюкокортикостероидов в связи с возможными отдаленными неврологическими исходами (детский церебральный паралич, перивентрикулярная лейкомаляция и др.) [144].

Согласно заключению «Комитета плода и новорожденного» Американской академии педиатрии, рутинное парентеральное использование дексаметазона для профилактики или лечения бронхолегочной дисплазии у детей с экстремально низкой массой тела не рекомендуется, особенно в первые 2 недели жизни [80,106].

Таким образом, несмотря на многочисленные исследования о целесообразности и эффективности применения глюкокортикостероидов нет однозначного мнения.

В последние годы особое внимание уделяется исследованию эластазы и ингибиторов протеолиза, как основных маркеров воспаления бронхолегочной системы [28,35,46].

Установлено, что дисбаланс активности эластазы и ее ингибиторов в сторону повышения активности протеолиза может приводить к деструкции легочной ткани и способствует развитию бронхолегочной дисплазии [28,35].

В литературе отсутствуют данные о состоянии эластаза-ингибиторной системы у недоношенных новорожденных детей, находящихся на ИВЛ и получающих кортикостероидную терапию.

Проведились единичные исследования эластаза-ингибиторной системы в плазме крови и трахеобронхиальных аспиратах у недоношенных новорожденных детей с СДР и нозокомиальной пневмонией (Кушнарева М. В., Кравцова А.Г. 2007г.).

В то же время нет данных о значении протеолитических ферментов в патогенезе бронхолегочной дисплазии. Имеется ряд сообщений о высокой эффективности использования ингибиторов протеолитических ферментов для коррекции эластаза-ингибиторной системы при сепсисе, ДВС - синдроме, ожоговой болезни, остром панкреатите у взрослых [24,33,43,90]. Об использовании ингибиторов протеолитических ферментов при тяжелой пневмонии у новорожденных детей и о влиянии данной группы препаратов на систему эластаза - ингибиторы имеются лишь единичные работы [12,39,40]. Учитывая вышесказанное, были определены цель и задачи диссертационной работы.

Цель исследования.

Установив влияние дексаметазона и контрикала на активность ферментной системы эластаза - ингибиторы, улучшить результаты профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей.

Задачи исследования.

1. Изучить активность эластазы и ее ингибиторов в плазме крови и трахеобронхиальном аспирате у недоношенных детей с вентиляторассоцированной пневмонией и развивших в последствии бронхолегочную дисплазию различной степени тяжести.

2. Определить влияние дексаметазона на активность эластазы и ее ингибиторов.

3. Изучить эффективность влияния ингаляционных кортикостероидов на систему активности эластазы и ее ингибиторов.

4. Изучить влияние контрикала — ингибитора протеолитических ферментов на активность эластаза-ингибиторной системы.

5. Разработать рекомендации по профилактике бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с использованием дексаметазона и контрикала.

Работа выполнена в детском боксированном корпусе городской клинической больницы №7 г. Москвы (главный врач В.А. Афанасьев), в отделенииях реанимации и интенсивной терапии новорожденных (зав. отделением С.И. Жогин и зав. отделением Р.Г. Савельева). База кафедры неонатологии педиатрического факультета Государственного образовательного учреждения дополнительного образования Российской медицинской академии последипломного образования (ректор, д.м.н., академик РАМН Л.К. Мошетова, зав. кафедрой д.м.н., профессор М.С. Ефимов).

Исследование активности системы эластазы и ее ингибиторов проводили в отделении неонатологии и патологии детей раннего возраста (руководитель отдела — д.м.н., профессор Е.С. Кешишян), совместно с главным научным сотрудником — доктором биологических наук М.В. Кушнаревой ФГУ Московского научно-исследовательского института педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий (директор института — д.м.н., профессор А.Д. Царегородцев, главный врач - д.м.н. Г.Г. Осокина).

Научная новизна исследования.

На основании проведенных комплексных клинических и специальных обследований выявлено, что у недоношенных новорожденных детей с бронхолегочной дисплазией длительно сохраняются нарушения в системе эластаза - ингибиторы плазмы крови и трахеобронхиального аспирата в виде резкого увеличения активности лейкоцитарной эластазы и суммы протеолитических ферментов на протяжении всего периода заболевания.

Достоверно установлено, что под влиянием дексаметазона происходит снижение активности лейкоцитарной эластазы и повышение активности alpha 1-протеиназного ингибитора в плазме крови и дыхательных путях у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией.

Доказано, что изменение активности ферментной системы эластаза и ее ингибиторы в плазме крови и дыхательных путях зависит от длительности курсов гормональной терапии.

Установлено, что баланс эластаза-ингибиторной системы плазмы крови и дыхательных путей быстрее восстанавливался у детей, получивших короткий курс дексаметазона по сравнению с детьми, получивших длительный курс гормональной терапии.

Выявлена высокая эффективность применения ингаляций будесонида при развитии бронхообструктивного синдрома, способствующая более быстрой нормализации системы эластаза и ее ингибиторы.

Назначение контрикала и дексаметазона приводит к более быстрому восстановлению баланса эластаза-ингибиторной системы в плазме крови и дыхательных путях у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией.

Практическая значимость исследования.

Обоснована и доказана значимость исследования показателей системы эластаза - ингибиторы плазмы крови и трахеобронхиального аспирата для контроля за эффективностью лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей.

Разработаны показания к применению ингибитора протеолитических ферментов — контрикала у недоношенных детей для профилактики бронхолегочной дисплазии.

Доказана эффективность применения контрикала в сочетании с назначением короткого курса дексаметазона, способствующая нормализации баланса в эластаза-ингибиторной системе у недоношенных детей с бронхолегочной дисплазией.

Внедрение результатов работы.

Результаты исследования внедрены в практику работы отделений реанимации и интенсивной терапии новорождённых детей ДБК ГКБ № 7 г.

Москвы. Включены в программу практических занятий для обучения врачей и ординаторов на кафедре неонатологии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава».

Апробация диссертации.

Основные положения диссертации обсуждены на совместном методическом совещании кафедры неонатологии педиатрического факультета Государственного образовательного учреждения дополнительного образования Российской медицинской академии последипломного образования и проблемной лаборатории медицинской цитологии РМАПО, отделений реанимации и интенсивной терапии новорожденных ГКБ №7 г. Москвы, отделения неонатологии и патологии детей раннего возраста и лаборатории общей патологии ФГУ МНИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий (13.05.2010г.) и доложены на VIII Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» в 2009г.

Публикации по теме диссертации.

По теме диссертационного исследования опубликовано 9 печатных работ, из них 2 работы опубликованы в центральной печати в журнале «Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии» в 2009-2010гг.

Материалы диссертации представлены на VIII Всероссийском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (Москва, 2009г.), на XIX Национальном конгрессе по болезням органов дыхания (Москва, 2009), на XVI - XVII Российских Национальных конгрессах «Человек и лекарство» (Москва 2009-2010гг.).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Длительно сохраняющийся выраженный дисбаланс системы эластаза -ингибиторы у недоношенных новорожденных детей с вентиляторассоциированной пневмонией способствует развитию бронхолёгочной дисплазии.

2. У недоношенных новорожденных детей с бронхолёгочной дисплазией имеет место значительное повышение активности лейкоцитарной эластазы и суммы трипсиноподобных протеиназ в плазме крови и трахеобронхиальном аспирате на протяжении всего периода заболевания и коррелирует со степенью тяжести заболевания.

3. Комплексное использование короткого курса парентеральной гормонотерапии и ингаляционного применения будесонида способствовало уменьшению активности протеиназ и воспалительного процесса в дыхательных путях и позволило избежать длительного системного применения глюкокортикостероидов.

4. Назначение контрикала детям с вентиляторассоциированной пневмонией позволило восстановить баланс системы эластаза - ингибиторы плазмы крови и дыхательных путей, уменьшить повреждающее воздействие лейкоцитарной эластазы на ткани легкого и в большинстве случаев предотвратить развития бронхолегочной дисплазии.

13

Заключение диссертации по теме «Педиатрия», Загаштокова, Анжелика Хасанбиевна

ВЫВОДЫ

1. У недоношенных новорожденных детей с вентиляторассоциированной пневмонией, осложненной брнохолегочной дисплазией, имеет место длительно сохраняющийся выраженный дисбаланс системы эластаза-ингибиторы. Нарушения в этой системе характеризуются значительным повышением активности лейкоцитарной эластазы и суммы трипсиноподобных протеиназ в плазме крови и дыхательных путях на протяжении всего периода заболевания и зависят от степени тяжести бронхолегочной дисплазии. Повышенный протеолиз сопровождается низкой активностью alpha 1-протеиназного ингибитора в плазме крови, кислото-стабильного ингибитора и общей антитриптической активности в дыхательных путях.

2. Применение внутривенного дексаметазона сопровождалось нормализацией системы эластаза - ингибиторы: повышением активности а-1-протеиназного ингибитора и снижением активности трипсиноподобных протеаз. Дисбаланс протеолитической системы в плазме крови и трахеобронхиальном аспирате более выражен у детей, получивших длительный курс дексаметазона.

3. Назначение дексаметазона недоношенным детям со второй недели жизни, а также при его сочетании с последующими ингаляциями будесонида активизировало защитную ингибиторную систему: увеличивалась активность а-1-протеиназного ингибитора в плазме крови и антитриптическая активность в трахеобронхиальном аспирате, что сопровождалось уменьшением воспалительного процесса в дыхательных путях и позволило избежать длительного системного применения глюкокортикостероидов.

4. Назначение контрикала детям из группы высокого риска (СДР I типа и вентиляторассоцированная пневмония) по развитию бронхолегочной дисплазии позволило корригировать дисбаланс системы эластазы и ее ингибиторов в плазме крови и дыхательных путях.

5. Профилактическое назначение контрикала или его сочетание с последующим коротким курсом дексаметазона недоношенным детям с СДР I типа и вентиляторассоцированной пневмонией способствовало уменьшению повреждающего действия эластазы на ткани легкого и в большинстве случаев предотвратило развитие бронхолегочной дисплазии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Исследование активности эластазы и ее ингибиторов у детей из группы риска по развитию бронхолегочной дисплазии целесообразно проводить у интубированных детей в трахеобронхиальном аспирате, а у неинтубированнных детей в плазме крови с целью контроля за эффективностью лечения.

2. Показанием к назначению глюкокортикостероидов являются «жесткие» режимы вентиляции и потребность в высоких концентрациях кислорода в дыхательной смеси более 40%.

3. Оптимальным для профилактики и лечения БЛД является назначение контрикала детям из группы высокого риска (СДР I типа и вентиляторассоцированная пневмония) в дозе 1000 ЕД./кг/сутки внутривенно в 10% растворе глюкозы со скоростью не более 5 мл/ч в течение 5-6 дней, с постепенным снижением дозы в течение трех дней до полной отмены препарата, с последующим применением короткого курса дексаметазона с начала второй недели жизни в дозе 0,5 мг/кг/сутки два раза в сутки (1 день), затем 0,3 мг/кг/сутки (1 день) два раза в сутки и 0,1 мг/кг/сутки (1 день) два раза в сутки.

4. При развитии бронхообструктивного синдрома у недоношенных детей назначают будесонид в дозе 0,125 мг 2-3 раза в день в течение недели.

5. При развитии бронхолегочной дисплазии гормональные препараты целесообразно назначать со второй недели жизни в дозе 0,5 мг/кг/сутки два раза в сутки (2 дня), затем 0,3 мг/кг/сутки два раза в сутки (2 дня) и 0,1 мг/кг/сутки два раза в сутки (2 дня). Если в течение 72 часов нет ответа на проводимую терапию, следует их отменить.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Загаштокова, Анжелика Хасанбиевна, 2010 год

1. Авдеев С.Н., Авдеева О.Е. Ингаляционные глкжокортикостероиды при обструктивных болезнях легких. //Consilium medicum. — 2001.- Тлм 3, 33. -С.24-27.

2. Акбашева О.Е., Пехтерева Е.В., Скороходова Т.М. Фенотипы al-протеиназного ингибитора и активность протеолитических ферментов плазмы крови при язвенной болезни //Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2001. №2. с. 44-46.

3. Базовая помощь новорожденному международный опыт. (Серия: «Библиотека врача - спрециалиста» /под ред. Н.Н.Володина, Г.Т.Сухих; науч. редакторы Е.Н.Байбарина, И.И.Рюмина. - М:ГЭОТАР-Медиа, 2008. -208 с.

4. Байрамов М.А., Намазова А.А. Эффективность протеолитических ферментов в лечении пневмоний у новорождённых детей. //Азербайджанский мед. журнал. 1989. - № 4 - с. 11-14.

5. Балашова Е.Д. Эффективность ингаляционных 32- агонистов и глюкокортикостероидов при бронхообструктивном синдроме у новорожденных детей с «ИВЛ ассоциированной» пневмонией и бронхолегочной дисплазией. - Автореф. дисс. канд.мед.наук.- Москва, 2008.- 36 с.

6. Баскова, Завалова. Ингибиторы протеолитических ферментов //Биохимия. 2001. Т. 66, вып. 7. С. 56-59.

7. Богадельников И.В., Проценко В.А., Егорычев В.Е. Протеазная и антипротеазная активность в мокроте и бронхоальвеолярных смывах в норме и при воспалительных заболеваниях лёгких // Педиатрия. 1985. №7. с. 74-76.

8. Богданова А.В., Старевская С.В., Попов С.Д. Хроническая обструктивная болезнь легких у детей. Руководство для врачей. СПб.: СпецЛит, 2004. — С. 263-285.

9. Богданова А.В., Бойцова Е.В., Старевская С.В. Клинические особенности и течение бронхолегочной дисплазии //Пульмонология. 2002. №1. с. 28-32.

10. Вагапова Л.Б. Клиническое значение динамики содержания гликопротеидов при гнойно-воспалительных заболеваниях у новорожденных. Автореферат дис. доктор мед. наук. -М. 1989. - с.23.

11. Ветрова Е.В. Нарушения местного иммунитета дыхательных путей и их коррекция у недоношенных новорожденных детей с респираторным дистресс-синдромом. Автореф. дисс. канд.мед.наук.- Москва, 2007.-27с.

12. Володин Н.Н., Дегтярева М.В., Дементьева Г.М., Кушнарева М.В. и др. Иммунотерапия в неонатологии. //Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии.2008.- Том 5, №3. С.4-15.

13. Володин Н.Н Показатели смертности и рождаемости в Российской Федерации. //Педиатрия. 2006. - № 1. - С. 5-8.

14. Володин Н.Н., Дегтярев Д.Н., Байбарина Е.Н., Рюмина И.И. Современная модель организации помощи новорожденным на региональном уровне.//Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003 .-т.2, №4.-с.67-70.

15. Геппе Н.А., Карпушкина А.В. Оптимизация кортикостероидной терапии при бронхиальной астме у детей. //Consilium medicum. 2001.- Том 4, №14. -С.13-16.

16. Геппе Н.А., Карпушкина А.В., Большакова Т. Д., Бунатян А. Ф. Эффективность ингаляционных кортикостероидных препаратов при бронхиальной астме у детей. //Российский вестник перинатологии и педиатрии.-1997.- № 4. С. 24-29. fI

17. Геппе Н.А., Колосова Н.Г., Бунатян А.Ф. Дифферециальный подход к назначению глюкокортикостероидов при бронхиальной астме. //Пульмонология. 1999. - № 4. - С.71-75.

18. Геппе Н.А. Место будесонида (Пульмикорта) суспензии для небулайзер в терапии бронхиальной астмы у детей. //Клиническая фармакология и терапия. 1999. - Том 8, №5. - С. 40-43.

19. Геппе Н.А., Розинова Н.Н., Волков И.К. и др. Новая рабочая классификация бронхолегочных заболеваний у детей. Доктор. Ру. 2009; 1: 713.

20. Голдин В.А. Деструктивный панкреатит, инвазивные методы введения лекарственных веществ. Вестник Российского университета дружбы народов. 1999: 136-138.

21. Гребенников В. А., Миленин О.Б., Рюмина И.И. Респираторный дисстресс-синдром у новорожденных. М. Вестн. медицины, 1995.-137с.

22. Гунько Ю.В. Уровень активности лейкоцитарной эластазы и её ингибиторов в сыворотке крови у новорождённых, внутриутробно подвергшихся воздействию табачного дыма //Российские медицинские вести. М. 2007. т. XII. №3. С. 18-25.

23. Дементьева Г.М. Пульмонологические проблемы в неонатологии. //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. - №1 - С. 6-12.

24. Дементьева Г.М., Кушнарёва М.В., Грачёва JI.B. Система протеиназы-ингибиторы протеиназ и её роль в респираторной поддержки патологии новорождённых. //Педиатрия. 1994. №4. с. 105-109.

25. Дементьева Г.М., Кушнарёва М.В., Рюмина И.И. Профилактика и лечение бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей с высокой степенью незрелости (пособие для врачей). М. 2000. 12 С.

26. Евсеев С.Ф., Кутявин А.А. Факторы риска развития бронхолегочной дисплазии при искусственной вентиляции лёгких у новорождённых //Неотложные состояния у детей: Материалы шестого конгресса педиатров России. -М., 2000. С. 107.

27. Елагин Р.И. Алгоритм долговременного лечения бронхиальной астмы у детей. //Consilium medicum. 2000.- Том 2, №1. - С.20-22.

28. Зайцева Э.Г. Автореф. дис. .канд. мед. наук. М. 2007. 3-22 С.

29. Кадышев Ю.Г. Левицкий А.П., Литвинов П.Г. и др. Применение ингибиторов протеиназ для лечения ожоговых ран. //Клиническая хирургия. 1992 (3): 42-4.

30. Каминская Г.О., Серебряная В.А, Жукова Н.Л. и др. Применение биохимических методов исследования в противотуберкулезных учреждениях. Методические рекомендации. М., 1985. 53с.

31. Кешишян Е.С. Клиника, лечение, прогнозирование и исходы инфекционных осложнений при применении продленной ИВЛ у новорожденных с дыхательными нарушениями. //Автореферат дисс. .докт.мед.наук. М., 1996. - 41с.

32. Княжевская Н.П., Потапова М.О. Глюкокортикостероидная терапия при бронхиальной астме. //Consilium medicum 2003.- Том 5, №4. - С.23-27.

33. Кузьмина Т.Б., Черноног И.Н., Панкова Г.Ф. и др. Состояние здоровья на 1-3 году жизни детей, перенесших синдром дыхательных расстройств в неонатальном периоде и находившихся на искусственной вентиляции легких. Информационное письмо. // М, 1992. 13с.

34. Классификация клинических форм бронхолегочных заболеваний у детей //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 1996. №2. с. 52-55.

35. Кравцова А.Г. Активность системы эластазы и ее ингибиторов при нозокомиальной пневмонии у недоношенных новорожденных, находящихся на искусственной вентиляции легких. — Автореф.дисс. канд.мед.наук.-Москва, 2007.- 24 с.

36. Кушнарева М.В., Дементьева Г.М. Пневмония у новорожденных, обусловленная грамположительными микроорганизмами и современные методы ее лечения. //Вестник педиатрической фармакологии и нутрициологии.-2008.- Том 5, №2. С.46-50.

37. Кушнарева М.В., Дементьева Г.М., Гачева Л.В. и др. Состояние системы эластазы/ингибиторы у новорожденных с тяжелым синдромом дыхательных расстройств. //Педиатрия. №1. - 1996. - с. 17-19.

38. Кушнарёва М.В. Микробиологическое и иммунологическое обоснование особенностей комплексной антибактериальной терапии у новорождённыхдетей с высокой степенью зрелости. Автореферат.дис. докт. биол. наук.1. М., 2000. 330 С.

39. Лечение бронхиальной астмы у детей. //Спец. прилож. Российский медицинский журнал. 1998. - Том 2, № 2. - 48с.

40. Лычагина Д.В. Оптимизация профилактики и лечения бронхолегочной дисплазии у недоношенных детей. Автореферат дис. канд. мед. наук. М. 2003. 26 С.

41. Лычагина Д.В., Дуленков А.Б., Миленин О.Б. Применение ингаляционных бронходилататоров в комплексной терапии бронхообструктивного синдрома у новорождённых детей. //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. №5. с. 14-18.

42. Лычагина Д.В., Миленин О.Б., Володин Н.Н. О профилактике бронхолегочной дисплазии у недоношенных новорождённых с синдромом дыхательных расстройств. //Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. 2003. Т.2. №1. с.32-35.

43. Мархулия Х.М. Этиологическая характеристика нозокомиальных пневмоний у недоношенных детей и стратегия антибактериальной терапии. -Автореф. дисс. канд.мед.наук.- Москва, 2005.- 21 с.

44. Миленин О.Б., Гребенников В. А., Рюмина И.И. Результаты клинических исследований синтетического сурфактанта «Экзосурф Неонатал» в России. -М. Педиатрия, 1995 №3, с.65-68.

45. Неонатология. Национальное руководство. Под ред. Володина Н.Н. М: Гэотар-Медиа. 2007. с. 246-293.

46. Неонатология. Национальное руководство.//Главный редактор Н.Н.Володин, научные редакторы Е.Н.Байбарина, Г.Н.Буслаева, Д.Н.Дегтярев. Москва, изд. группа «ГЭОТАР - Медиа», 2007. - С.828-829.

47. Овсянников Д.Ю., Кузьменко JI.E., Газарян Ж.Р. Результаты наблюдения за детьми, страдающими бронхолегочной дисплазией. //Детские инфекции. 2005. №3. с. 16-19.

48. Овсянников Д.Ю., Кузьменко Л.г., Дегтярёва Е.А. Роль инфекционных агентов в развитии бронхолегочной дисплазии и её обострений. //Детские инфекции. 2005. №2. с. 19-23.

49. Основы перинатологии. /Под ред. Шабалова Н.П., Цвелева Ю.В. М.: Медпрес-информ. 2002. 571 С.

50. Основные положения отчета группы экспертов EPR2. National institute of Health. National Heart, Lung and Blood Institute. NIH publication 97. (Перевод под ред.проф. Цой А.Н., Грант М.) М., 1998. 243 с.

51. Печиборщ А.З. Значение а 1-антитрипсина в патогенезе и диагностике ХНЗЛ у детей. //Учёные записки СПбГМУ им. Академика И.П. Павлова. 2000. Т.VII. №4. с. 46-40.

52. Пульмонология детского возраста: проблемы и решения. /Под ред.

53. Мизерницкого Ю.Л., Царегородцева А.Д. М. 2005. 252 С.

54. Ребенок и лекарство. Справочное пособие для детских врачей. Том 1. Фармакотерапия заболеваний новорожденных и детей раннего возраста, вскармливание и вакцинопрофилактика. /Под. ред. А.Д. Царегородцева.-Москва, 2008. -Изд. Оверлей С.50-67.

55. Ребенок и лекарство. Справочное пособие для детских врачей. Том 3. , Лекарственные средства (А-Л). /Под. ред. А.Д. Царегородцева.- Москва,2008. -Изд. Оверлей.- С.437-439.

56. Ребенок и лекарство. Справочное пособие для детских врачей. Том 4. лекарственные средства (М-Э). /Под. ред. А.Д. Царегородцева.- Москва, 2008. -Изд. Оверлей С.220-223.

57. Руководство по фармакотерапии в педиатрии и детской хирургии. /Под общей ред. А.Д. Царегородцева и В.А.Таболина. Том 4. Неонатология. Под. ред. Г.М.Дементьевой и Н.Н.Володина. - Изд. Медпрактика - М.- Москва, 2004. -С.46-51.

58. Смагин А.Ю. Бронхолегочная дисплазия у недоношенных новорождённых детей (оптимизация диагностики и лечения). Автореф. дис. .канд. мед. наук. Екатеринбург. 2004г. С.8 22.

59. Старевская С.В. Бронхолегочная дисплазия у детей. Факторы риска формирования и клинико-рентгенологические особенности различных степеней тяжести. Автореф. дис. .канд. мед. наук. СПб., 2001г. С. 7-19.

60. Убайдуллаев A.M., Казаков К.С., Ливерко И.В. Роль ингибиторов протеолитических ферментов в развитии и возникновении хронических обструктивных заболеваний лёгких. //Педиатрия. 1999. - №1. - с. 42-45.

61. Химитрипсин- кристаллический. Григорьев П. Я., Яковенко Э. П. //Лечащий врач. М., 2008г. С. 5-11.

62. Цеймах Е.А., Шойхет Я.Н., Заремба С.В. Коррекция протеолитической и коагулянтной активности фагоцитов с посттравматическим гемотораксом. //Пульмонология. 2000. - №4. с. 54-58.

63. Цой А.Н. Ингаляционные глюкокортикостероиды: эффект и безопасность. //Российский медицинский журнал. 2001. - №9. - С.182-185.

64. Шабалов Н.П. Неонатология: учебное пособие в 2 т. М.: МЕДпресс -информ, 2004. 608 С.

65. Шишко Г.А., Устинович Ю.А. Современные подходы к ранней диагностике и лечению бронхолегочной дисплазии. Учебно-методическое пособие для врачей. Минск, 2006.

66. Шмерельсон М.Б., Сидоров А.И. Аэрозольтерапия. Н.-Новгород: НГМА. -2002.-С.11-19.

67. Шпак О.И., Венгерова О.А., Евтушенко О.А. Применение протеолитических ферментов трипсина и химотрипсина в бронхологической практике. // Российские медицинские вести. 2000. - №2. — с. 43-53.

68. Этапы ведения больных с бронхолегочной дисплазией / Информационное письмо. Новосибирск. 2005. С. 2-16.

69. Яровая Г.А. Свойства и клинико-диагностическое значение определения эластазы из панкреатической железы полиморфноядерных лейкоцитов //Лабораторная медицина. 2006. №8.с. 43-49.

70. Abman S.H., Grothius J.R. Pathophysiology and treatment of bronchopulmonary dysplasia. //Current Issues. In: Respiratory Medicine L. Pediatr ClinN Am. 1994.-Vol.4 l.-№2-p. 277-315.

71. Agertoft L., Pedersen S. Final height of asthmatic children treated for 7-11 years with inhaled budesonide. //Am.J.respir. 1998.- V.l57, №3. - P.711.

72. Arnon S., Grigg J., Silverman M.Effectiveness of budesonide aerosol in ventilator dependent preterm babies: a preliminary report. //Pediatr. Pulmonol. — 1996. - V.21, №4. - P.231-234.

73. American Academy of pediatrics. Postnatal Corticosteroids to Treat or Prevent Chronic Lung Disease in Preterm Infants. //Pediatrics, 2002; 109 (2): 330-338.

74. Amin SB, Sinkin RA, McDermott MP, Kendig JW. Lipid intolerance in neonates receiving dexamethasone for bronchopulmonary dysplasia. Arch Pediatr Adolesc Med 1999, 153:795-800.

75. Anita Blandari, Vineet Blandari. Bronchopulmonary Dysplasia: An Update. Indian Journal of Pediatrics. Jan, 2007. p. 74-77.

76. Arnon S., Grigg J., Nikander K., Silverman M. Delivery of micronized budesonide suspension by metered dose inhaler and jet nebulizer into a neonatal ventilator circuit. //Pediatr. Pulmonal. 1992. - V.13, №3. - P. 172-5.

77. Barbara Schmidt et al. Caffeine Therapy for Apnea of Prematurity, New Engl J Med. May 18, 2006; 354: 2112-2121

78. Barrington KJ. The adverse neure-developmental effects of postnatal steroids in the preterm infant: a systematic review of RCTs. BMC Pediatrics 2001; 1: 1-14.

79. Baker J. W., Mellon M., Wald J. et al. Multiple-dosing, placebo-controlled study of budesonide inhalation suspension given once or twice daily for treatment of persistent asthma in young children and infants. //Pediatrics. 1999. - V. 103. -P. 414-421.

80. Bakran I. Treatment of chronic obstructive pulmonary disease. //Med. Arh. -1999. Vol.53. - № 3. - Suppl.l. -P.19-22.

81. Bancalari E., Claure N., Sosenko I.R.S. Bronchopulmonary dysplasia: changes in patogenesis, epimiology and definition. //Seminars in neonatology. 2003. -Vol. 8.-P. 63-71.

82. Berry MA, Abrahamowicz M, Usher RH. Factors associated with growth of extremely premature infants during initial hospitalization. //Pediatrics 1997, 100:640-6.

83. Bettendort M., Alber N. Longitudinal evaluation of solivarycortisol levels in full term and preterm neonates. //Horm. Res. - 1998. - V.50, №6. - P.303-308.

84. Borok Z., Buhl R., Grimes G. J., Bokser A.D. et. al. Effect of glutathione aerosol on oxidant/antioxidant imbalance in idiopathic pulmonary fibrosis. //Lancet. 1991. - V. 338. - P. 215-216.

85. Brenda Katz, Padma Patel, Lynn Duffy. Characterization of Ureaplasmas Isolated from Preterm Infants with and without Bronchopulmonary Dysplasia. //Copyright © 2005, American Society for Microbiology. All Rights Reserved.

86. Garland JS, Alex CP, Pauli TH, Whitehead VL, Brand J, Winston JF, et al. A three-day course of dexamethasone therapy to prevent chronic lung disease in ventilated neonates: a randomized trial.//Pediatrics 1999, 104:91-9

87. Carlos A. Bhering, Christieny C. Mochdece, Maria E. L. Moreira. Bronchopulmonary dysplasia, predictive model, chronic neonatal lung disease, mechanical ventilation, prematurity. //J Pediatr (Rio J). 2007; 83(2): 163-170.

88. Cole CH, Shah B, Abbasi S, Demissie S, MacKinnon B, Colton T, et al. Adrenal function in premature infants during inhaled beclomethasone therapy. //J Pediatr 1999, 135:65-70.

89. Collins S, Caron MG, Lefkowitz R.J. Beta-adrenergic receptors in hamster smooth muscle cells are trascriptionally regulated by glucocorticoids. //J. Biol. Chem.-1998.-V.263. P. 906-907.

90. Cynthia H.C., Theodore Colton, Bhavesh L.S. Early Inhaled Glucocorticoid Therapy To Prevent Bronchopulmonary Dyysplasia. //Downloaded from www.nejm.org on February 7, 2008. Copyright © 1999 Massachusetts Medical Society. All rights reserved.

91. De Blic J., Delacourt C., Le Bourigeois M. et all. Efficacy of nebulized budesonide in treatment of severe infantile asthma: a double-blind study. //J. Allergy Clin. Immunol. 1996. - V.98. P. 14-20:

92. DimitriouG., Greenough A.inhaled versus systemic steroids in oxigen dependency of preterminfants. // Eur.J.Pediatr.- 1997. -V.156.- P.51-55.

93. Elizabeth J. Short, Nancy K. Klein, Barbara A. Lewis. Cognitive and Academic Consequences of Bronchopulmonary Dysplasia and Very Low Birth Weight:8-Year-01dC)utcomes. //Pediatrics 2003 V. 112, №5. - P. 359-366.

94. Fanaroff A. A., Martin R.J. Neonatal-Perinatal Medicine. Disease of the Fetus and Infant, 6th ed., Mosby-Year Book, 1997. P. 169-227.

95. Fujimura M, Kitajima H, Nakayama M: Increased leukocyte elastase of the tracheal aspirate at birth and neonatal pulmonary emphysema. //Pediatrics 1993. -V. 92. - P.564—569.

96. Garland JS, Alex CP, Pauly TH, Whitehead VL, Brand J, Winston JF, et al. A three-day course of dexamethasone therapy to prevent chronic lung disease in ventilated neonates: a randomized trial. //Pediatrics — 1999. V. 104. - P.91-9.

97. Greg R., Henry J., et al. Postnatal steroids and bronchopulmonary dysplasia: risks and benefits. //Rev Chil Pediatr 74 (1); 70-80, 2003

98. Haddad H, Hsia D, Gellis S. Studies on respiratory rate in the newborn, Its use in the evaluation ofRDS in IDM. //Pediatrics 1996. - V.17. - P. 204-12.

99. Halliday H.L., Ehrenkranz R.A., Doyle L.W. Early postnatal (<96 hours) corticosteroids for preventing chronic lung disease in pretern infants (Cochrane revieew). The Cochrane Library, 2003. - Issuse 3. Oxford: Update Software.

100. Inwald D.P., Trivedi K. The effect of early inhaled budesonide on pulmonery immflamation in infants with respiratory distress syndrome. //Eur.J.Ped. 1999. -V.158. -P.815-816.

101. Irwn R.S., RichardsonN.D. Side effects with inhaled corticosteroids.// Chest. -2006. V.130. -P.41-53.

102. Jaffuel D., Demoly P., Gougat C., Balaguer P.et al. transcriptional potencies of inhaled glucocorticoides. //Am J. Respir. Crit. Care Med. 2000. - V.162, №1. -P.57-63.

103. Johansson S. et. al. Topical and systemic glucocorticoids potency of budesonide, beclomethasone dipropionate and prednisolone in man. //Eur. J. Respir. Dis. 1982. - V. 63 (Suppl.), №122. - P. 74-82.

104. Johnsson В., Eriksson M., Soder O. et al. Budesonide delivered by dosimetric jet nebulization to preterm very low birthweight infants at hiqh risk for development of chronic lung disease. //Acta Paediatr. 2000. - V.89, №12. -P.1449-1455.

105. Kari MA, Heinonen K, Ikonen RS, Koivisto M, Raivio КО. Dexamethasone treatment in preterm infants at risk for bronchopulmonary dysplasia. Arch Dis Child 1993, 68:566-9.

106. Kemp J. S., Skoner D.P., Szefler S.J. et. al. Once-daily budesonide inhalation suspension for the treatment of persistent asthma in infants and young children. //Ann. Allergy Asthma Immunol. 1999. V. 83. - P. 231-239.

107. Kovacs L., Davis G.M. et al. Efficacy of seguential early systemic and inhaled corticosteroid therapy in the prevention of chronic lung disease of prematurity. //Acta Paediatr. 1998 (Jul.). - V. 87, №7. - P. 792-8.

108. Kraemer R., Graf Bigler U., Casaulta Aebischer C. at. al. Clinical and physiological improvement after inhalation of low-dose beclomethasone dipropionate and salbutamol in wheezy infants. //Respiration. 1997. - V. 64, №5. -P. 342-349.

109. Leitch CA, Ahlrichs J, Karn C, Denne SC. Energy expenditure and energy intake during dexamethasone therapy for chronic lung disease. Pediatr Res 1999, 46:109-13.

110. Lui K., Lloyd J., Ang E., et al. Early Changes in Respiratory Compliance and Resistance During The Development of Bronchopulmonary Dysplasia in the Era of Surfactant Therapy. //Ped. Pulmon. 2000. - Vol.30. - p.282-290.

111. Marta M. G. B. Mataloun, Maria Augusta C. Gibelli, Ana V. Kato. Use of corticosteroids and the outcome of infants with bronchopulmonary dysplasia. //Rev. Hosp. Clin. Fac. Med. S. Paulo 54 (6): 175-180, 1999.

112. Mattyias Griese, Petra Pudenz, Wolfgang Gebhard. Inhibitors of Elastase in Airway Lavage Samples from Ventilated Preterm Human Neonates. //Am J Respir Crit Care Med. 1998; 158: 256-262.

113. Merz U., Kusenbach G., Hausler M. et al. Inhaled budesonide in ventilator -dependent preterm infants: a randomized, double blind, pilot study. //Biol. Neonats. - 1999. - V.75, №1. - P.46-53.

114. Merz U., Peschgens Т. et al. Early versus late dexamethasone treatment in preterm infants at risk for chronic lung disease: a randomized pilot study. //Eur J Pediatr — 1999. Apr; 158 (4): p.313-322.

115. Mirandamallea J, Perezverdu J, Gascolacalle B, Saezpalacios JM, Fernandezgilino C, Izquierdomacian I. Hypertrophic cardiomyopathy in preterm infants treated with dexamethasone. Eur J Pediatr 1997, 156:394-6.

116. Muller- Larsson A., Hjerberg E., Mattison H. Reversible fatty acid conjugation of budesonide results in airway tissue as compared to fluticason propionaste. //Am.J. Respir. Crit. Care Med. 1996. - V.155, №4. - P. 134-146.

117. Neil N. Finer, Alissa Craft, Yvonne E. Vaucher. Neonatal intensive therapy. //J Pediatr-2000. V. 137.-P. 9-14.

118. Nicholl R.M., Greenough A., King M. Growth effects of systemic versus inhaled steroids in chronic lung disease. //Arch. Dis. Child. Fetal. Neonatal.Ed. 2002.-V.87,№l.-P.59-61.

119. Ng PC, Blackburn ME, Brownlee KG, Buckler JM, Dear PRF. Adrenal response in very low birthweight babies after dexamethasone treatment for bronchopulmonary dysplasia. Arch Dis Child. 1989, 64:1721-6.

120. Ozden Altiok, Ryuji Yasumatsu, Gulbin Bingol-Karakoc. Imbalance between Cysteine Proteases and Inhibitors in a Baboon Model of Bronchopulmonary Dysplasia. //Am J Respir. Crit Care Med. 2006. - V. 173. - P. 318-326.

121. P. Zoban, M. Cerny Статья Immature Lung and Acute Lung Injury. //Physiol. Res. 52: 507-516, 2003.

122. Papile LA, Tyson JE, Stoll BJ, Wright LL, Donovan EF, Bauer CR, et al. A multicenter trial of two dexamethasone regimens in ventilator-dependent premature infants. N Engl J Med 1998, 338:1112-8.

123. Pang L., Knox A.J. Synergistic inhibition by P2-agonists and corticosteroids on tumor necrosis factor a-induced interleukin-8 release from cultured human airway smooth-muscle cells. //Am.J.Resp.Cell.Mol.Biol.-2000. - V.23,№1. - P.79-85.

124. Pfenninger J., Aebi C. Respiratory response to salbutamol (albuterol) in ventilator-dependent infants with chronic lung disease: pressurized aerosol delivery versus intravenous injection. //Intensive Care Med. 2005. - V.19, №5. -P. 251-255.

125. Rizvi ZB, Aniol HS, Myers TF., et. al. Effects of dexamethasone on the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in preterm infants. J Pediatr 1992, 120:961-5.

126. Romagnoli C, Zecca E, Vento G, Maggio L., et. al. Effect on growth of two different dexamethasone courses for preterm infants at risk of chronic lung disease-a randomized trial. Pharmacology 1999, 59:266-74.

127. Rose Marie Viscardi. The Role of Inflammation in Bronchopulmonary Dysplasia. //Neonatal Respiratory Diseases 2005. - V. 15. №3. P. 1-8.

128. Sanjiv B. Amin, Robert A. Sinkin, Michael P. McDermott. Lipid Intolerance in Neonates Receiving Dexamethasone for Bronchopulmonary Dysplasia. //Arch Pediatr Adolesc Med. 1999; V. 153. P. 795-800.

129. Shapiro G., Mendelson L., Kraemer M.J. et. all. Efficacy and safety of budesonide inhalation suspension (Pulmicort Respules) in young children with inhaled steroid-dependent, persistent asthma. //Ibib. 1998. -V. 102. - P. 789-96.

130. Shah SS, Ohlsson A, Halliday H, Shah VS. Inhaled versus systemic corticosteroids for preventing chronic lung disease in ventilated very low birth weight preterm neonates. E-mail: mailto:[e-mail].

131. Shinwell E.S., Karplus M., Reich D., Weintraub Z., Blazer S., Bader D., et al. Early postnatal dexamethasone therapy is associated with increased incidence of cerebral palsy. Presented at Hot Topics '99 in Neonatology; December 6, 1999; Washington.

132. Shinwell E.S., Karplus M., Reich D., et al. Early postnatal dexamethasone treatment and increased incidence of cerebral palsy. Arch Dis Child Fetal Neonatol 2000; 83: F177-F181.

133. Shinwell E.S., Lerner-Geva L., Lusky A. Less postnatal steroids, more broncho-pulmonary displasia: a population based study in very low birthweight infants. //Arch, of Dis. in Child. Fetal. & Neonatal. Ed. - 2007.- V.92, №1. - P.30-33.

134. Stathis SL, O'Callaghan M, Harvey J, Rogers Y. Head circumference in ELBW babies is associated with learning difficulties and cognition but not ADHD in the school aged child. Dev Med Child Neurol 1999, 41:375-80.

135. Stoll BJ, Temprosa M, Tyson JE, Papile L, Wright LL, Bauer CR, et al. Dexamethasone therapy increases infection in very low birth weight infants. Pediatrics serial online. 1999, 104(5).

136. Szefler SJ. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of budesonide: a new nebulized corticosteroid. //J.Allergy Clin. Immunol. 1999. - V.104. -P.175-183.

137. Tapia J.L., Ramirez R., et al. The effect of early dexamethasone administration on bronchopulmonary dysplasia in preterm infants with respiratory distress syndrome. /Я Pediatr. 1998. - Vol.132. - P.48-52.

138. Turpeinen M., Nikander К. Nebulization of a suspension of budesonide and a solution of terbutalin into a neonatal ventilator circuit. //Resp.Care. -2001. V.46, №1. -P.43-48.

139. Visser L., Blout E. The use of p-nitrophenyl N-tert-butyloxycarbonil-L-alaninate as substrate for elastase. //Biochim.Biophys.Acta. 1972. - Vol.268. — P.257-260.

140. Vincent C. S., John A. F. Zupancic et al. Trends in severe bronchopulmonary dysplasia rates between 1994 and 2002. // J Pediatr. 2005. V. - 146. - P. 469-73.

141. Yeh TF, Lin YJ, Huang CC, Chen YJ, Lin CH, Lin HC, et al. Early dexamethasone therapy in preterm infants: a follow-up study. Pediatrics 1998; 101: E71-E78.

142. Yuksel В., Jonathan M. and Jacob V. Aranda. Drug Therapy for Bronchopulmonary Dysplasia. //Pediatric Pulmonology 8:117-125 (1990)

143. Ziesche R., Block L.H. The lung as an immunologic organ. //Wien. Klin. Wochenschr. 1999. - V. 1 (Suppl.). - P. 1-5.