ГЕНЫ-РЕГУЛЯТОРЫ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА: ВАЛИДАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ПОЛНОГЕНОМНЫХ АССОЦИАТИВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ У ЖИТЕЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ РОССИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Чурилин Михаил Иванович

• Чурилин Михаил Иванович
• кандидат наук
• 2020

Оглавление диссертации кандидат наук Чурилин Михаил Иванович

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе ишемической болезни сердца

1.2. Роль генетических факторов в развитии ишемической болезни сердца

1.3. Полногеномные ассоциативные исследования липидного обмена и

ишемической болезни сердца

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика материала исследования

2.2. Диагностика ишемической болезни сердца и анкетирование участников

исследования

2.3 . Оценка липидного состава крови

2.4. Молекулярно-генетические методы

2.5. Генетико-статистические методы

2.6. Биоинформатические методы анализа данных

Глава 3. ИССЛЕДОВАНИЕ АССОЦИАЦИЙ ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ С РИСКОМ РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА, ПОКАЗАТЕЛЯМИ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И ТОЛЩИНОЙ КОМПЛЕКСА

ИНТИМА-МЕДИА СОННЫХ АРТЕРИЙ

3.1. Частоты аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов-регуляторов липидного обмена у жителей Центральной России

3.2 Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов-регуляторов липидного обмена с предрасположенностью к ишемической болезни сердца: валидация результатов полногеномных ассоциативных исследований в популяции Центральной России

3.3 Связь полиморфных вариантов генов с показателями липидного обмена и толщиной комплекса интима-медиа у больных ишемической болезнью

сердца

3.4. Триггерная роль курения во взаимосвязях полиморфных вариантов генов с показателями липидного обмена, толщиной комплекса интима-медиа и

развитием ИБС

Глава 4. МЕЖГЕННЫЕ И ГЕННО-СРЕДОВЫЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ В ДЕТЕРМИНАЦИИ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ЛИПИДНОГО СПЕКТРА КРОВИ, ТОЛЩИНЫ КОМПЛЕКСА ИНТИМА-МЕДИА И РИСКА РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

4.1 Анализ парных сочетаний генов в детерминацию показателей липидного обмена, толщины комплекса интима-медиа и развитии ИБС

4.2 Моделирование межгенных и генно-средовых взаимодействий, детерминирующих содержание липидов крови, толщину показателя интима-

медиа сонных артерий и предрасположенность к ИБС

Глава 5. БИОИНФОРМАТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ РЕГУЛЯТОРНОГО ПОТЕНЦИАЛА ПОЛИМОРФНЫХ ВАРИАНТОВ ГЕНОВ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И ИХ ВОВЛЕЧЕННОСТИ В ПОЛИГЕННЫЕ МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

5.1. Функциональное аннотирование полиморфных вариантов генов-регуляторов липидного обмена

5.2. Поиск молекулярных взаимодействий полиморфных вариантов генов липидного обмена с регуляторными генными сетями, контролирующими

развитие ишемической болезни сердца

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

6.1. Сопоставление результатов исследования с литературными данными

6.2. Роль взаимодействий между исследованными полиморфными вариантами генов в детерминации промежуточных фенотипов атеросклероза и предрасположенности к ИБС

6.3. Регуляторный потенциал и фенотипические эффекты SNPs и их связь с молекулярными механизмами патогенеза ишемической болезни сердца

6.4. Место исследованных полиморфных вариантов генов в детерминации

полигенной предрасположенности к ишемической болезни сердца

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ГЕНЫ-РЕГУЛЯТОРЫ ЛИПИДНОГО ОБМЕНА И ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬ К ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА: ВАЛИДАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ПОЛНОГЕНОМНЫХ АССОЦИАТИВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ У ЖИТЕЛЕЙ ЦЕНТРАЛЬНОЙ РОССИИ»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) сердечнососудистые заболевания (ССЗ) являются ведущей причиной смертности населения в мировом масштабе: в 2017 году умерло 17,5 миллиона человек, из них 42,3% по причине ишемической болезни сердца (ИБС) (ВОЗ, 2017). Ишемическая болезнь сердца (ИБС) - одно из наиболее распространенных заболеваний, являющихся основной причиной смертности, инвалидизации, потери трудоспособности и снижения качества жизни населения, как во всем мире, так и в России (Roger С. et al., 2012; ВОЗ, 2017). В структуре классов болезней МКБ-10 заболевания системы органов кровообращения ИБС занимает первое место, а у лиц в возрастной группе старше 60 лет доминирует. У лиц пожилого возраста ИБС составляет 4/6 среди всех причин смерти от заболеваний сердца и 70% среди всех заболеваний (Рибера-Касадо Дж.М., 2002).

Как известно, атеросклероз коронарных артерий, как основная причина ИБС, представляет собой хроническое заболевание артерий эластического и мышечно-эластического типа, возникающее вследствие нарушений обмена липидов, характеризующихся отложением холестерина (ХС) и атерогенных фракций липопротеидов (ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПНП, ХС-ЛППП) в интиме сосудов (Yusuf et al., 2004; Кухарчук В.В., 2005). Частота встречаемости атеросклероза может достигать 53% в разных популяциях (Fuster V., 2014). Крупными эпидемиологическими исследованиями показано, что уровень заболеваемости ИБС отчетливо коррелирует с концентрацией холестерина крови и холестерина атерогенных липопротеидов низкой плотности (Tokar A.V., et al. 1983), тем самым демонстрируя значимую патогенетическую роль липидных нарушений в патогенезе заболевания. Наряду с атерогенными изменениями сыворотки крови, как биохимическими маркерами диагностики атеросклероза, также пристальное внимание исследователей привлекает показатель толщины комплекса интима-медиа сонных артерий (ТКИМ), который отражает системные

атеросклеротические изменения и фактически является ранним ультразвуковым показателем, позволяющим оценить формирование начальных стадий изменения сосудистой стенки (Eklund C., et al., 2012; Лопина Н.А., 2017).

По своей природе ИБС представляет собой типичное мультифакториальное заболевание, развитие которого детерминировано сложным взаимодействием генетических и средовых факторов (Khera and Kathiresan, 2017). Было показано, что гены, непосредственно отвечающие за липидный обмен, в сочетании с генами, влияющими на тонус сосудистой стенки, адгезию и агрегацию тромбоцитов, некроз и апоптоз клеток, систему коагуляции и воспаление сосудов, вносят значимый вклад в молекулярные звенья патогенеза коронарного атеросклероза (Габбасов З.А. и соавт., 2007). К настоящему времени идентифицирован широкий спектр генов, вовлеченных в регуляцию липидного обмена и характеризующихся патогенетической взаимосвязью с атеросклерозом и ишемической болезнью сердца (Nikpay et al, 2015; McPherson and Tybjaerg-Hansen, 2016). Оценить вовлеченность генов в течение заболеваний возможно, изучая полиморфные варианты генов исходя из полногеномного поиска ассоциаций (GWAS - основной метод поиска ассоциаций однонуклеодидных полиморфизмов с последующей целью прогнозирования заболевания). За последние годы GWAS представили данные о широком спектре полиморфных вариантов генов, вносящих вклад в патогенез ИБС в различных популяциях мира. Так, к настоящему времени выполнено огромное количество полногеномных крупномасштабных исследований и количество найденных асоциаций в 2015 году превышало 15000 (Welter D. et al. 2014), из них более сотни локусов, контролирующих уровни липидов и липопротеидов сыворотки крови, многие из которых показали ассоциации с ишемической болезнью сердца (Teslovich et al, 2010; Willer et al, 2011).

Масштабные генетические исследования позволили выявить группы генов, патогенетически связанных с нарушениями липидного обмена. Обнаруженно свыше 171 локуса, которые ассоциируются по крайней мере с одним липидным

признаком (Thomas J. Hoffmann et al.) и с предрасположенностью к ИБС. Значительная часть полиморфных вариантов генов влияет на уровень холестерина ХС-ЛПНП (PSCK9, LDLR и NPC1L1) или уровни триглицеридов в плазме крови (APOA5, APOC3, LPL и ANGPTL4). Липидный обмен, нарушения которого в наибольшей степени влияют на патогенез ИБС, определяется полиморфными вариантами различных генов.

Исследование связи генетических маркеров с патогенезом и клиническими проявлениями ИБС становится особенно актуальным в аспекте трансляции результатов полногеномных ассоциативных исследований в клиническую практику с целью улучшения качества ранней диагностики болезни и разработки подходов к персонализированной терапии и профилактике заболевания (Ku C. S. et all. 2010), однако вопрос о прямой экстраполяции результатов крупных международных исследований в клиническую практику в отдельно взятых регионах мира, в частности в популяции Центральной России, на данный момент остается открытым в связи с потенциальной генетической гетерогенностью болезни в различных популяциях мира (McClellan and King, 2010; Kitsios et al, 2011). Проблема осложняется и тем, что масштабных генетических исследований по валидации результатов GWAS генов-регуляторов липидного обмена и ИБС в российских популяциях до настоящего времени не проводилось.

Степень разработанности темы

Хотя к настоящему времени проведено большое число крупных международных полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), установивших десятки полиморфных вариантов генов, взаимосвязанных с количественными показателями липидного состава крови, тем не менее конкретные молекулярно-генетические механизмы их влияния на метаболизм липидов и вовлеченности в патогенез ишемической болезни сердца остаются не изученными. До настоящего времени полиморфные локусы, ассоциированные с показателями липидного обмена в результате GWAS, как правило, не анализировались на предмет их функциональной значимости с помощью биоинформатических методов и не проводилась одновременная оценка их влияния на промежуточные фенотипы атеросклероза (показатели липидного обмена и ТКИМ сонных артерий) и не анализировалась их совместная вовлеченность в молекулярные звенья патогенеза ИБС. В Российской Федерации исследований по валидации результатов полногеномных ассоциативных исследований генов-регуляторов липидного обмена до настоящего времени не проводилось. Исходя из вышесказанного, существует потребность в проведении комплексного анализа вовлеченности полиморфных вариантов генов-регуляторов липидного обмена в молекулярные механизмы развития ИБС у жителей России.

Цель исследования

Провести комплексный анализ взаимосвязей полиморфных вариантов генов с показателями липидного обмена и толщиной интима-медиа, установленных в ходе полногеномных ассоциативных исследований крупными международными консорциумами, оценить их вовлеченность в молекулярные механизмы патогенеза ишемической болезни сердца у жителей Центральной России.

Задачи исследования

1. У жителей Центральной России изучить частоты аллелей 16 полиморфных вариантов генов, ассоциированных с показателями липидного обмена и установленных полногеномными ассоциативными исследованиями крупнми международнми консорциумамами: гб1883025 ABCA1, гб4420638 APOC1, гб3764261 СЕТР, гб12328675 СОВШ, гб3136441 ¥2 , Ы846914 ОАЬШ2, гб386000 LILRA3, гб55730499 LPA, гб217406 ЫРСШ, гб6065906 PLTP, гб16942887 РБКИ1, гб11220463 8Т3ОАЬ4, гб881844 STARD3, гб1689800 2Ш648, гб838880 8САШ и гб9987289 РРРШ3В.

2. Исследовать взаимосвязь изучаемых полиморфных вариантов генов с предрасположенностью к ишемической болезни сердца, показателями липидного обмена и толщиной комплекса интима-медиа сонных артерий у жителей Центральной России.

3. Оценить совместное влияние исследуемых полиморфных вариантов генов и других факторов риска на показатели липидного обмена, толщину комплекса интима-медиа сонных артерий и предрасположенность к ишемической болезни сердца у жителей Центральной России.

4. С помощью биоинформатических подходов осуществить моделирование межгенных и генно-средовых взаимодействий и оценить их совместный вклад в детерминацию показателей липидного состава крови, толщины комплекса интима-медиа сонных артерий и предрасположенности к ишемической болезни сердца у жителей Центральной России.

5. Провести функциональное аннотирование полиморфных вариантов генов-регуляторов липидного обмена и оценить их регуляторный потенциал с использованием современных биоинформатических инструментов и интернет-ресурсов.

6. С использованием биоинформатических инструментов и интернет-ресурсов провести поиск молекулярных взаимодействий полиморфных вариантов генов липидного обмена с регуляторными генными сетями,

контролирующими биологические процессы и метаболические пути, имеющие патогенетическую значимость для ишемической болезни сердца.

Научная новизна

Впервые в Российской Федерации выполнено комплексное исследование, в рамках которого проанализирована вовлеченность полиморфных вариантов генов-регуляторов липидного обмена rs1883025 ABCA1, rs4420638 APOC1, rs3764261 CETP, rs12328675 COBLL1, rs3136441 F2, rs4846914 GALNT2, rs386000 LILRA3, rs55730499 LPA, rs217406 NPC1L1, rs6065906 PLTP, rs16942887 PSKH1, rs11220463 ST3GAL4, rs881844 STARD3, rs1689800 ZNF648, rs838880 SCARB1 и rs9987289 PPP1R3B в детерминацию показателей липидного состава крови, ТИМ - сонных артерий и формирование предрасположенности к ишемической болезни сердца. С использованием широкого арсенала биоинформатических методов впервые продемонстрирована системная вовлеченность генов-регуляторов липидного обмена в различные звенья патогенеза ИБС и реконструированы конкретные молекулярные механизмы, посредством которых локусы, ассоциации которых установлены в ходе полногеномных исследований, могут вносить вклад в развитие нарушений липидного обмена и формирование коронарного атеросклероза. В ходе настоящего исследования впервые показано, что исследованные нами полиморфные варианты генов-регуляторов липидного обмена функционируют не изолированно друг от друга, а в тесной координации в детерминации как промежуточных количественных фенотипов атеросклероза (липидный состав крови и показатель толщины комплекса интима-медиа сонных артерий), так и в целом предрасположенности к ИБС. Установлены новые генетические маркеры предрасположенности к ИБС, ассоциированные с изменениями липидного обмена крови и толщины комплекса интима-медиа сонных артерий. В частности, впервые обнаружена взаимосвязь SNP rs3136441 гена F2 с уровнем холестерина ХС-ЛНП и ХС-ЛВП, общего холестерина у курильщиков и повышенным риском развития ИБС. Впервые обнаружены

ассоциации БИР гб55730499 гена LPA с повышенным уровнем ОХ и ХС-ЛНП и с пониженным уровнем ХС-ЛВП и ТГ. Впервые показано, что аллельный вариант Т-гб6065906 гена PLTP является фактором повышенного риска развития ИБС. Кроме того, в рамках исследования были впервые исследованы и установлены взаимосвязи между полиморфными вариантами генов-регуляторов липидного обмена и показателем толщины интима-медиа сонных артерий у больных ишемической болезнью сердца. Так, аллель О-гб1689800 гена 1Ы¥648 был ассоциирован с утолщением показателя ТИМ сонных артерий, в то время как полиморфные варианты гб12328675 COBLL1 и гб11220463 ST3GAL4 были связаны с уменьшением ТИМ в общей выборке больных ИБС, а полиморфные варианты гб217406 ЫРСШ и гб881844 STARD3 с уменьшением ТИМ исключительно у некурящих пациентов.

Практическая значимость работы

Полиморфные варианты генов, в отношении которых выявлены ассоциации с риском развития ишемической болезни сердца, являются перспективными ДНК-маркерами для досимптоматического тестирования предрасположенности к болезни у жителей Центральной России и могут быть включены в диагностические тест-системы ранней молекулярной диагностики заболевания. Результаты исследования создают научный и методический задел для экспериментальной проверки гипотез о молекулярных механизмах совместной вовлеченности генов-регуляторов липидного обмена в формирование полигенной генетической основы развития ишемической болезни сердца. Результаты исследования продемонстрировали продуктивность и неограниченные возможности применения современных методов биоинформатики для расшифровки конкретных молекулярных механизмов, которые лежат в основе выявленных ассоциаций ДНК-маркеров с риском развития ИБС, а также открывают перспективы для совершенствования существующих методов и подходов к оценке гено-фенотипических корреляций и

интерпретации результатов полногеномных ассоциативных исследований не только изменений липидного обмена и ИБС, но и других распространенных мультифакториальных заболеваний. Полученные в ходе исследования результаты могут быть использованы кардиологами и врачами-генетиками медико-генетических консультаций для оценки индивидуального риска развития ИБС и характера нарушений липидного обмена. Результаты исследования могут быть внедрены в учебные образовательные программы по подготовке медицинских кадров по дисциплинам медицинская генетика, патофизиология, кардиология и другие дисциплины, а также на курсах повышения квалификации врачей в рамках НМО по специальностям кардиология, медицинская и лабораторная генетика.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты генов, которые по данным крупнейших международных исследований (GWAS) ассоциированы с количественными показателями липидного состава крови, оказывают значимое, но неравноценное влияние на промежуточные фенотипы коронарного атеросклероза, такие как липидный состав крови и толщина комплекса интима-медиа сонных артерий. В наибольшей степени исследованные гены вносят вклад в детерминацию самого фенотипа ИБС посредством увеличения уровня атерогенного холестерина липопротеидов низкой плотности.

2. Исследованные полиморфные гены находятся в тесном эпистатическом взаимодействии друг с другом, а также с другими генами-кандидатами ИБС, тем самым представляя собой часть полигенной предрасположенности к болезни. Фенотипические проявления генов не ограничиваются влияниями на липиды и липопротеиды крови и, по всей видимости, характеризуются плейотропными эффектами на различные биологические процессы и метаболические пути, многие из которых задействованы в патогенезе атеросклероза.

3. Курение, как известный фактор риска сердечно-сосудистых заболеваний, потенцирует влияние исследованных полиморфных вариантов генов посредством формирования атерогенных изменений липидного состава крови и увеличения толщины комплекса интима-медиа сонных артерий -патологических изменений, лежащих в основе развития атеросклероза сосудов.

4. Исследованные полиморфные варианты генов могут представлять собой мишени для регуляции экспрессии соответствующих генов под влиянием различных транскрипционных факторов, специфичность связывания которых с ДНК-мотивами в областях ЗЫРб определяется наличием референсного или альтернативного аллеля. Транскрипционные факторы, способные связываться с SNP исследованных генов, представляют часть регуляторных генных сетей, контролирующих биологические процессы, имеющие значение для развития и прогрессирования атеросклероза.

Апробация и публикация материалов исследования

По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 4 работы в журналах из перечня рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК РФ, из них 3 статьи в научных изданиях, включенных в мировые базы данных научного цитирования (Web of Science, Scopus). Материалы диссертационного исследования доложены на X Международной научно-практической конференции «Фундаментальные научные исследования: теоретические и практические аспекты» (Кемерово, 2019), XI Международной научно-практической конференции «Научно-технический прогресс: актуальные и перспективные направления будущего» (Кемерово, 2019), Международной научной конференции «Университетская наука: взгляд в будущее», посвященной 85-летию Курского государственного медицинского университета (Курск, 2020). Результаты исследования опубликованы в журналах: Курский научно-практический вестник «Человек и его здоровье» (Курск, 2019), «Медицинский вестник Северного Кавказа» (Ставрополь, 2019), «Генетика» (Москва, 2019), «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» (Москва, 2020), «Научные результаты биомедицинских исследований» (Белгород, 2020).

Внедрение полученных результатов

Результаты диссертационной работы используются в лекционных курсах и на практических занятиях студентов лечебного, медико-профилактического и международного факультетов Курского государственного медицинского университета в рамках дисциплин: медицинская и клиническая генетика, биохимия, патофизиология, фармакология, внутренние болезни. Результаты исследования внедрены в практику врачей-генетиков областной медико-генетической консультации Курской областной клинической больницы.

Личный вклад автора

Диссертантом лично проведен поиск и анализ данных зарубежной и отечественной литературы по теме научного исследования. Диссертант самостоятельно осуществлял выделение образцов геномной ДНК из крови пациентов и проводил генотипирование 16 полиморфных вариантов генов-регуляторов липидного обмена. Диссертант принимал непосредственное участие в статистической и биоинформатической обработке данных, самостоятельно анализировал, интерпретировал и обобщал полученные результаты.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста и состоит из введения и основных глав (обзор литературы, материалы и методы исследования, 4 главы результатов исследования с обсуждением), заключения, выводов, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 16 рисунками и 19 таблицами. Библиографический список включает 274 литературных источников, из которых 30 - отечественных и 244- зарубежных.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР 1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе ишемической

болезни сердца

Ишемическая болезнь сердца представляет собой поражение миокарда, обусловленное нарушением коронарного кровообращения, возникающее в результате смещения равновесия между коронарным кровотоком и метаболическими потребностями миокарда. ИБС может протекать в форме стенокардии напряжения, нестабильной стенокардии, либо в форме инфаркта миокарда и внезапной сердечной смерти. К другим формам относят ишемическую кардиомиопатию, безболевую ишемию миокарда и микроциркуляторную стенокардию (кардиальный синдром X) (Wong ND, 2014). Патогенетически ИБС характеризуется абсолютной или относительной недостаточностью кровоснабжения миокарда. Абсолютная недостаточность возникает при непосредственном снижении объема крови, протекающего через коронарные сосуды в единицу времени, относительная недостаточность - при значительно возросших метаболических потребностях миокарда, быстрая адаптация кровеносной системы к которым невозможна.

Относительная недостаточность кровообращения миокарда является патогенетическим следствием артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия - синдром повышения САД >140 мм рт. ст. и/или ДАД >90 мм рт. ст. (Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации, 2013). Солезависимость и низкая активность ренина в плазме крови - два основных механизма развития АГ. Полигенная форма АГ детерминирована множеством генов, взаимодействующих с многочисленными факторами внешней среды. Среди изучаемых генов, в результате работы с которыми установлены положительные ассоциации, воспроизводимые в нескольких популяциях населения планеты, также намечена системность.

Причиной абсолютной недостаточности кровообращения служат стеноз и окклюзия коронарных артерий в результате атеросклеротических изменений.

Атеросклеротическое поражение сосудов следует рассматривать как результат динамического процесса поступления в интиму сосудов липопротеидов и лейкоцитов, воспаления и альтерации клеток с последующей пролиферацией и структурной перестройкой межклеточного матрикса, обызвествлением очагов, открытием коллатералей и неоваскуляризацией. Эти процессы регулируются множеством сигналов.

В норме интима артерий образована слоем эндотелиальных клеток, снаружи окруженных гладкомышечными. Первые атерогенные изменения начинаются в интиме: происходит местное отложение атерогенных липопротеидов - ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП. Фиксированные в интиме липопротеиды, накапливаясь, претерпевают неферментативное гликозилирование и окисление. В случае окисления липидной фракции ХС-ЛП образуются гидроперекиси, лизофосфолипиды, оксистерины, альдегиды. Окисление белковой фракции ХС-ЛП - апопротеинов - происходит с разрывом пептидных связей с последующей модификацией аминокислот продуктами расщепления жирных кислот. При неферментативном гликозилировании апопротеинов и собственных белков интимы образование иммуногенных продуктов происходит в меньшей степени. Эндотелиальные молекулы адгезии и Р-селектины, обеспечивают дальнейшую миграцию моноцитов и лимфоцитов. Синтез адгезивных молекул регулируется цитокинами, а выброс цитокинов клетками сосудистой стенки стимулируется модифицированными в ходе окислительных реакций продуктами ХС-ЛП. Образуется порочный круг. Интенсивность миграции, кроме того, зависит от характера тока крови в пораженном сосуде. Формирование бляшки определяется соотношением поступления и выведения липидов из первичного очага. Часть ксантомных клеток покидает очаг, оставшиеся макрофаги выделяют цитокины и факторы роста, что в дальнейшем обеспечивает формирование бляшки. Помимо макрофагов, в удалении избытка липидов участвуют ХС-ЛПВП, обеспечивающие так называемый обратный транспорт холестерина. В

дальнейшем происходит пролиферация гладкомышечных клеток и ускоренный синтез межклеточного вещества под влиянием локальных факторов -формируется атеросклеротическая бляшка. Дестабилизирующие факторы (в частности, изменение диаметра пораженного сосуда, интенсивный кровоток) могут приводить к микроскопическим разрывам бляшки, эвакуации содержимого (клеточный детрит, липиды, липоперекиси) и обнажении базальной мембраны, на которой в дальнейшем происходит адгезия тромбоцитов. В этих местах образуются тромбоцитарные тромбы. Кроме того, медиаторы, выделяемые тромбоцитами при формировании тромба, также способствуют фиброзным изменениям стенки сосуда. Эволюция бляшки завершается формированием стойкого фиброзного дефекта и обильной васкуляризацией в проекции дефекта. Новообразованные сосуды создают дополнительную сеть для миграции новых лейкоцитов в очаг, замедляют кровоток (в силу петлистого строения), а кроме того - склонны к разрыву в силу ломкости и малой толщины стенок. В дальнейшем бляшки могут обызвествляться. Атеросклеротические изменения сосудов приводят к резкому уменьшению их диаметра, пропускающей способности и абсолютному снижению кровоснабжения миокарда, в случае поражения коронарных артерий.

Таким образом, метаболизм холестерина и липидов играет ключевую роль в патогенезе атеросклероза сосудов. Генетический фундамент патофизиологического процесса составляют гены, вовлеченные в метаболизм ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП и ХС-ЛПОНП, метаболизм триглицеридов, регуляторы функции эндотелия, оксидативных клеточных процессов, регуляторы воспаления (гены интерлейкинов, цитокинов и их рецепторов, молекул адгезии (селектины), эйкозаноиды), ремоделирования сосудов, регуляторы клеточного цикла, а также регуляторы гемостатической и фибринолитической систем, рецепторы поверхности тромбоцитов.

Одним из важных прогнозируемых факторов риска развития ИБС является концентрация холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛОНП).

Нарушение секреции и метаболизма этого класса, в некоторой степени из-за нарушения функции липопротеинлипазы (ЛПЛ), приводит к появлению значительного количества крупных частиц ХС-ЛОНП с высоким содержанием ТГ, развитию гипертриглицеридемии, устойчивой к фармакологической терапии, и возрастанию сердечно-сосудистого риска (Ehara S. et al., 2001; Nishi K. et al., 2002). Однако имеется достаточное количество доказательств того, что высокие уровни ОХС (>4,9 ммоль/л (190 мг/дл) (Диагностика и лечение артериальной гипертонии. Клинические рекомендации, 2013) и его атерогенных фракций (ХС-ЛПОНП, ХС-ЛПНП) - не единственные факторы, определяющие прогноз пациентов. Согласно данным многих исследований, низкий уровень ХС-ЛВП является самостоятельным предиктором ИБС. Согласно клиническим данным, увеличение концентрации ХС-ЛВП на 1% приводит к снижению риска ИБС на 34% (WHO, 2009).

Уровень ХС-ЛВП зависит от различных плазменных факторов, одним из представителей которых является белок-переносчик эфиров холестерина CETP, принимающий участие в метаболизме липидов и обеспечивающий обратный транспорт ХС из ХС-ЛПВП в ЛПНП и ЛПОНП. Проатерогенные свойства БПЭХ выражаются в снижении переноса ЭХ от ХС ЛВП к печеночному рецептору, а также в увеличении тока эфиров холестерина через атерогенные ХС-ЛОНП, ХС-ЛПП и ХС-ЛНП. Таким образом, эти частицы переносят большее количество эфиров холестерина, что приводит к увеличению содержания ХС в периферических тканях, в том числе и в артериальной стенке. В-третьих, при постпрандиальной гипертриглицеридемии активируется перенос ТГ от ХС-ЛОНП к ХС-ЛВП, что ведет к образованию обогащенных ТГ ХС-ЛВП с последующим уменьшением их размера и интенсивной экскрецией почками (Stamler J., Neaton J. D, 2008; Морозова Е. В., Маль Г. С., 2017). БПЭХ может проявлять антиатерогенные свойства, т.к. содействует транспорту ЭХ в печень через непрямой путь обратного транспорта холестерина, осуществляемый преимущественно через активацию печеночного ХС-ЛНП-рецептора.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Чурилин Михаил Иванович, 2020 год

Список литературы

1. A global reference for human genetic variation / 1000 Genomes Project Consortium, A. Auton, L. D. Brooks, R. M. Durbin [et al.]. // Nature. - 2015. - Vol. 526, No 7571. - P. 68-74.

2. Abhashi, S. A. Increased carotid intima-media thickness associated with high hs-CRP levels is a predictor of unstable coronary artery disease / S. A. Abhashi, F. U. Kryeziu, F. D. Nazreku // Cardiovasc. J. Afr. - 2013. - Vol. 24, Iss. 7. - P. 270273.

3. Atherosclerotic Calcification: Wnt Is the Hint / I. Albanese, K. Khan, B. Barratt [et al.] // J. Am. Heart Assoc. - 2018. - Vol. 7, No. 4. - pii: e007356. - URL: https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/JAHA.117.007356.

4. Exome sequencing-driven discovery of coding polymorphisms associated with common metabolic phenotypes / A. Albrechtsen, N. Grarup, Y. Li [et al.] // Diabetologia.

- 2013. - Vol. 56, Iss. 2. - P. 298-310.

5. Early markers of cardiovascular disease are associated with occupational exposure to polycyclic aromatic hydrocarbons / A. Alhamdow, C. Lindh, M. Albin [et al.] // Sci Rep. - 2017. - Vol. 7, Iss. 1. - Art. 9426.

6. Interferon-Y activates expression of p15 and p16 regardless of 9p21.3 coronary artery disease risk genotype / N. A. Almontashiri, M. Fan, B. L. Cheng [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2013. - Vol. 61, Iss. 2. - P. 143-147.

7. The steroidogenic acute regulatory protein homolog MLN64, a late endosomal cholesterol-binding protein / F. Alpy, M. E. Stoeckel, A. Dierich [et al.] // J. Biol. Chem.

- 2001. - Vol. 276, Iss. 6. - P. 4261-4269.

8. Alshaarawy, O. The association of urinary polycyclic aromatic hydrocarbon biomarkers and cardiovascular disease in the US population / O. Alshaarawy, H. A. Elbaz, M. E. Andrew // Environ. Int. - 2016. - Vol. 89-90. - P. 174-178.

9. Amengual, O. Antiprothombin antibodies and the diagnosis of antiphospholipid syndrome / O. Amengual, T. Atsumi, T. Koike // Clinical Immunology. - 2004. -Vol. 112, Iss. 2. - P. 144-149.

10. Comparison of cellular and transcriptomic effects between electronic cigarette vapor and cigarette smoke in human bronchial epithelial cells / S. Antherieu, A. Garat, N. Beauval [et al.]. // Toxicol. In Vitro. - 2017. - Vol. 45, Pt. 3. - P. 417-425.

11. Relevance of genetics and genomics for prevention and treatment of cardiovascular disease: a scientific statement from the American Heart Association Council on Epidemiology and Prevention, the Stroke Council, and the Functional Genomics and Translational Biology Interdisciplinary Working Group / D. K. Arnett, A. E. Baird, R. A. Barkley [et al.] // Circulation. - 2007. - Vol. 115, Iss. 22. - P. 28782901.

12. Assimes, T. L. Genetics: implications for prevention and management of coronary artery disease / T. L. Assimes, R. Roberts // J. Am. Coll. Cardiol. - 2016. - Vol. 68, Iss. 25. - P. 2797-2818.

13. Sox9 is increased in arterial plaque and stenosis, associated with synthetic phenotype of vascular smooth muscle cells and causes alterations in extracellular matrix and calcification / A. Augstein, J. Mierke, D.M. Poitz [et al.] // Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. - 2018. - Vol. 1864, Iss. 8. - P. 2526-2537.

14. Plasma PCSK9 is associated with age, sex, and multiple metabolic markers in a population-based sample of children and adolescents / A. Baass, G. Dubuc, M. Tremblay [et al.] // Clin. Chem. - 2009. - Vol. 55, Iss. 9. - C. 1637-1645.

15. Baldan, A. The ABCs of sterol transport / A. Baldan, D. D. Bojanic, P. A. Edwards // J. Lipid Res. - 2009. - Vol. 50, Suppl. - P. S80-S85.

16. The NIH Roadmap Epigenomics Mapping Consortium / B. E. Bernstein, J. A. Stamatoyannopoulos, J. F. Costello [et al.] // Nat. Biotechnol. - 2010. - Vol. 28, Iss. 10. - P. 1045-1048.

17. Billon, C. Inhibition of RORo/y suppresses atherosclerosis via inhibition of both cholesterol absorption and inflammation / C. Billon, S. Sitaula, T. P. Burris // Mol. Metab. - 2016. - Vol. 5, Iss. 10. - P. 997-1005.

18. Is thrombin a key player in the 'coagulation-atherogenesis' maze? / J. I. Borissoff, H. M. Spronk, S. Heeneman [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2009. - Vol. 82, Iss. 3. -P. 392-403.

19. Borissoff, J. I. The hemostatic system as a modulator of atherosclerosis / J. I. Borissoff, H. M. Spronk, H. ten Cate // N. Engl. J. Med. - 2011. - Vol. 364, Iss. 18. -P. 1746-1760.

20. Overexpression of STARD3 in human monocyte/macrophages induces an antiatherogenic lipid phenotype / F. Borthwick, A. M. Allen, J. M. Taylor [et al.] // Clin. Sci. (Lond). - 2010. - Vol. 119, Iss. 7. - P. 265-272.

21. Boudreau, N. J. The homeobox transcription factor Hox D3 promotes integrin alpha5beta1 expression and function during angiogenesis / N. J. Boudreau, J. A. Varner // J. Biol. Chem. - 2004. - Vol. 279, Iss. 6. - P. 4862-4868.

22. Structure and binding mechanism of vascular endothelial cadherin: a divergent classical cadherin / J. Brasch, O. J. Harrison, G. Ahlsen [et al.]. // J. Mol. Biol. - 2011. -Vol. 408, Iss. 1. - P. 57-73.

23. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular diseases in middle-aged adults. The Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study / G. L. Burke, G. W. Evans, W. A. Riley [et al.] // Stroke. - 1995. - Vol. 26, Iss. 3. -P. 386-391.

24. SRY gene transferred by extracellular vesicles accelerates atherosclerosis by promotion of leucocyte adherence to endothelial cells / J. Cai, W. Guan, X. Tan [et al.] // Clin. Sci. (Lond). - 2015. - Vol. 129, Iss. 3. - P. 259-269.

25. mbmdr: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits / M. L. Calle, V. Urrea, N. Malats [et al.] // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26, Iss. 17. - P. 2198-1299.

26. Improving strategies for detecting genetic patterns of disease susceptibility in association studies / M. L. Calle, V. Urrea, G. Vellalta [et al.]. // Stat Med. - 2008. -Vol. 27, Iss. 30. - P. 6532-6546.

27. CARDIoGRAMplusC4D Consortium, Deloukas P., Kanoni S., Willenborg C. [et al.]; DIAGRAM Consortium;

28. The THAP-zinc finger protein THAP1 regulates endothelial cell proliferation through modulation of pRB/E2F cell-cycle target genes / C. Cayrol, C. Lacroix, C. Mathe [et al.] // Blood. - 2007. - Vol. 109, Iss. 2. - P. 584-594.

29. Racial/ethnic variation in the association of lipid-related genetic variants with blood lipids in the US adult population / M. Chang, R. M. Ned, Y. Hong [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2011. - Vol. 4, No. 5. - P. 523-533.

30. Replicating genotype-phenotype associations / S. J. Chanock, T. Manolio, M. Boehnke [et al.] // Nature. - 2007. - Vol. 447, No. 7145. - P. 655-660.

31. E2F-1 regulates nuclear factor-kappaB activity and cell adhesion: potential antiinflammatory activity of the transcription factor E2F-1 / M. Chen, C. Capps, J. T. Willerson [et al.]. // Circulation. - 2002. - Vol. 106, Iss. 21. - P. 2707-2713.

32. Chen, Q. M. Nrf2 at the heart of oxidative stress and cardiac protection / Q. M. Chen, A. J. Maltagliati // Physiol. Genomics. - 2018. - Vol. 50, Iss. 2. - P. 77-97.

33. Ets2 determines the inflammatory state of endothelial cells in advanced atherosclerotic lesions / C. Cheng, D. Tempel, W. K. Den Dekker [et al.] // Circ Res. 2011. - Vol. 109, Iss. 4. - P. 382-395.

34. Farnesoid X receptor agonists suppress hepatic apolipoprotein CIII expression / T. Claudel, Y. Inoue, O. Barbier [et al.] // Gastroenterology. - 2003. - Vol. 125, Iss. 2. -P. 544-555.

35. Transcriptomics analysis and hormonal changes of male and female neonatal rats treated chronically with a low dose of acrylamide in their drinking water / R. C. Colli-Dula, M. A. Friedman, B. Hansen [et al.] // Toxicol. Rep. - 2016. - Vol. 3. - P. 414-426.

36. Common polymorphism G-50T in cytochrome p450 2J2 gene is associated with increased risk of essential hypertension in a Russian population / A. V. Polonikov, V. P. Ivanov, M. A. Solodilova [et al.] // Dis. Markers. - 2008. - Vol. 24, Iss. 2. - P. 119126.

37. Cordell, H. J. Genetic association studies / H. J. Cordell, D. G. Clayton // Lancet. -2005. - Vol. 366, Iss. 9491. - P. 1121-1131.

38. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls / P. R. Burton, D. G. Clayton, L. R. Cardon [et al.] // Nature. -2007. - Vol. 447, Iss. 7145. - P. 661-678.

39. Histone H3K27ac separates active from poised enhancers and predicts developmental state / M. P. Creyghton, A. W. Cheng, G. G. Welstead [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2010. - Vol. 107, Iss. - 50. - P. 21931-2196.

40. Das, A. Identification of putative active site residues of ACAT enzymes / A. Das, M. A. Davis, L. L. Rudel // J. Lipid Res. - 2008. - Vol. 49, Iss. 8. - P. 1770-1781.

41. The Encyclopedia of DNA elements (ENCODE): data portal update / C. A. Davis, B. C. Hitz, C. A. Sloan [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2018, - Vol. 46, Iss. D1. -P. :D794-D801.

42. Genetic Variants of LDLR and PCSK9 associated with variations in response to antihypercholesterolemic effects of armolipid plus with berberine / I. De Castro-Oros, R. Sola, R. M. Valls [et al.] // PloS one. - 2016. - Vol. 11, Iss. 3. - e0150785. - URL:

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0150785.

43. Multiancestry Genome-Wide Association Study of Lipid Levels Incorporating Gene-Alcohol Interactions / P. S. de Vries, M. R. Brown, A. R. Bentley [et al.] // Am. J. Epidemiol. - 2019. - Vol. 188, Iss. 6. - P. 1033- 1054.

44. Elevated plasma phospholipid transfer protein activity is a determinant of carotid intima-media thickness in type 2 diabetes mellitus / R. de Vries, G. M. Dallinga-Thie, A. J. Smit [et al.] // Diabetologia. - 2006. - Vol. 49, Iss. 2. - P. 398-404.

45. Short-term high fat-feeding results in morphological and metabolic adaptations in the skeletal muscle of C57BL/6J mice / J. de Wilde, R. Mohren, S. van den Berg [et al.] // Physiol Genomics. - 2008. - Vol. 32, Iss. 3. -P. 360-369.

46. Genome-wide association meta-analysis of human longevity identifies a novel locus conferring survival beyond 90 years of age / J. Deelen, M. Beekman, H. W. Uh [et al.] // Hum Mol Genet. - 2014. - Vol. 23, Iss. 16. - P. 4420-4432.

47. Inactivating variants in ANGPTL4 and risk of coronary artery disease / F. E. Dewey, V. Gusarova, C. O'Dushlaine [et al.] //N. Eng. J. Med. - 2016. - Vol. 374, Iss. 12. - P. 1123-1133.

48. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels / Diabetes Genetics Initiative of Broad Institute of Harvard and MIT, Lund University, and Novartis Institutes of BioMedical Research ; R. Saxena,

B. F. Voight, V. Lyssenko [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316, Iss. 5829. - P. 13311336.

49. Exome sequencing identifies rare LDLR and APOA5 alleles conferring risk for myocardial infarction / R. Do, N. O. Stitziel, H. H. Won [et al.] // Nature. - 2014. -Vol. 518, Iss. 7537. - P. 102-106.

50. Du, J. The role of Wnt signaling pathway in atherosclerosis and its relationship with angiogenesis / J. Du, J. Li // Exp. Ther. Med. - 2018. - Vol. 16, Iss. 3. - P. 19751981.

51. SREBP transcription factors: master regulators of lipid homeostasis / D. Eberlé, B. Hegarty, P. Bossard [et al.] // Biochimie. - 2004. - Vol. 86, Iss. 11. - P. 839-848.

52. Elevated levels of oxidized low density lipoprotein show a positive relationship with the severity of acute coronary syndromes / S. Ehara, M. Ueda, T. Naruko [et al.] // Circulation. - 2001. - Vol. 103, Iss. 15. - P. 1955-1960.

53. Eklund, C. High-resolution radial artery intima-media thickness and cardiovascular risk factors in patients with suspected coronary artery disease-Comparison with common carotid artery intima-media thickness / C. Eklund, P. Friberg, L. M. Gan // Atherosclerosis. - 2012. - Vol. 221, Iss. 1. - P. 118-123.

54. The 9p21 locus does not affect risk of coronary artery disease through induction of type 1 interferons / C. Erridge, J. Gracey, P. S. Braund [et al.] // J. Am. Col. Cardiol. -2013. - Vol. 62, Iss. 15. - P. 1376-1381.

55. Genome-Phenome Explorer (GePhEx): A tool for the visualization and interpretation of phenotypic relationships supported by genetic evidence / X. Farré, N. Spataro, F. Haziza [et al.] // Bioinformatics. - 2019. - Aug 8. pii: btz622. doi: 10.1093/bioinformatics/btz622.

56. Friedewald, W. T. Estimation on the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge / W.T. Friedewald, R. I. Levy, D. S. Freidricksen // Clin. Chem. - 1972. - Vol. 18, Iss. 6. - P. 499-502.

57. Seven new loci associated with age-related macular degeneration / L. G. Fritsche, W. Chen, M. Schu [et al.] ; AMD Gene Consortium // Nat. Genet. - 2013. - Vol. 45, Iss. 4. - P. 433-439, 439e1-2.

58. Farnesoid X receptor activation inhibits inflammation and preserves the intestinal barrier in inflammatory bowel disease / R. M. Gadaleta, K. J. van Erpecum, B. Oldenburg [et al.] // Gut. - 2011. - Vol. 60, Iss. 4. - P. 463-472.

59. Uninephrectomy augments the effects of high fat diet induced obesity on gene expression in mouse kidney / Z. Gai, C. Hiller, S. H. Chin [et al.]. // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. - Vol. 1842, Iss. 9. - P. 1870-1878.

60. Systematic identification of genetic influences on methylation across the human life course / T. R. Gaunt, H. A. Shihab, G. Hemani [et al.] // Genome Biol. - 2016. -

Vol. 17. - Art. 61. - URL: https://genomebiologv.biomedcentral.com/articles/ 10.1186/s13059-016-0926-z.

61. Meta-analysis of 65,734 individuals identifies TSPAN15 and SLC44A2 as two susceptibility loci for venous thromboembolism / M. Germain, D. I. Chasman, H. de Haan [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2015. - Vol. 96, Iss. 4. - P. 532-542.

62. Metallothionein in human atherosclerotic lesions: a scavenger mechanism for reactive oxygen species in the plaque? / H. Gobel, A. C. van der Wal, P. Teeling [et al.] // Virchows Arch. - 2000. - Vol. 437, Iss. 5. - P. 528-533.

63. Structurally distinct polycyclic aromatic hydrocarbons induce differential transcriptional responses in developing zebrafish / B. C. Goodale, S. C. Tilton, M. M. Corvi [et al.] // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2013. - Vol. 272, Iss. 3. - P. 656670.

64. TGF-P Signaling in Control of Cardiovascular Function / M. J. Goumans, P. Ten Dijke // Cold Spring Harb. Perspect. Biol. - 2018. - Vol. 10, Iss. 2. - pii: a022210.

65. Sequence variants on chromosome 9p21.3 confer risk for atherosclerotic stroke / A. Gschwendtner, S. Bevan, J. W. Cole [et al.] // Ann. Neurol. - 2009. - Vol. 65, Iss. 5. -P. 531-539.

66. Guo, L. rSNPBase 3.0: an updated database of SNP-related regulatory elements, element-gene pairs and SNP-based gene regulatory networks / L. Guo, J. Wang // Nucleic Acids Res. - 2018. - Vol. 46, Iss. D1. - P. D1111-D1116.

67. LCAT, HDL cholesterol and ischemic cardiovascular disease: a Mendelian randomization study of HDL cholesterol in 54,500 individuals / C. L. Haase, A. Tybjœrg-

Hansen, A. A. Qayyum [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2012. - Vol. 97, Iss. 2. -P. E248-E256.

68. Association and differences in genetic polymorphisms in PCSK9 gene in subjects with lacunar infarction in the Han and Uygur populations of Xinjiang Uygur Autonomous Region of China / D. Han, J. H. Ma, C. G. Hao [et al.] // Neural Regen. Res. - 2017. - Vol. 12, Iss. 8. - P. 1315-1321.

69. Genetic association of lipids and lipid drug targets with abdominal aortic aneurysm: a meta-analysis / S. C. Harrison, M. V. Holmes, S. Burgess [et al.] // JAMA Cardiol. - 2018. - Vol. 3, Iss. 1. - P. 26-33.

70. Genome-wide association study identifies novel recessive genetic variants for high TGs in an Arab population / P. Hebbar, R. Nizam, M. Melhem [et al.] // J. Lipid Res. 2018. - Vol. 59, Iss. 10. - P. 1951-1966.

71. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction / A. Helgadottir, G. Thorleifsson, A. Manolescu [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316, Iss. 5830. - C. 1491-1493.

72. Genome-wide association analysis of self-reported events in 6135 individuals and 252 827 controls identifies 8 loci associated with thrombosis / D. A. Hinds, A. Buil, D. Ziemek [et al.] ; METASTROKE Consortium, INVENT Consortium, Sabater-Lleal M. // Hum. Mol. Genet. - 2016. - Vol. 25, Iss. 9. - P. 1867-1874.

73. Identification of genetic markers associated with high-density lipoprotein-cholesterol by genome-wide screening in a Japanese population: the Suita study / Y. Hiura, C. S. Shen, Y. Kokubo [et al.] // Circ. J. - 2009. - Vol. 73, Iss. 6. - P. 11191126.

74. Hosmer, D. W. Applied Logistic Regression / D. W. Hosmer, S. Lemeshow. -2nd. - New York : John Wiley and Sons Inc., 2000. - 3375 p.

75. Bisphenol A Represses Dopaminergic Neuron Differentiation from Human Embryonic Stem Cells through Downregulating the Expression of Insulin-like Growth Factor 1 / B. Huang, S. Ning, Q. Zhang [et al.] // Mol. Neurobiol. - 2017. - Vol. 54, Iss. 5. - P. 3798-3812.

76. Mapping human genetic diversity in Asia / HUGO Pan-Asian SNP Consortium ; M. A. Abdulla, I. Ahmed, A. Assawamakin [et al.] ; Indian Genome Variation Consortium // Science. - 2009. - Vol. 326, Iss. 5959. - P. 541-545.

77. Inokuchi, J. Physiopathological function of hematoside (GM3 ganglioside) // Proc. Jpn. Acad. Ser. B. Phys. Biol. Sci. - 2011. - Vol. 87, Iss. 4. - P. 179-198.

78. Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations / International HapMap 3 Consortium ; D.M. Altshuler, R.A. Gibbs, L. Peltonen [et al.]// Nature. - 2010. - Vol. 467, Iss. 7311. - P. 52-58.

79. GPS2 is required for cholesterol efflux by triggering histone demethylation, LXR recruitment, and coregulator assembly at the ABCG1 locus / T. Jakobsson, N. Venteclef,

G. Toresson [et al.] // Mol. Cell. - 2009. -Vol. 34, Iss. 4. - P. 510-518.

80. Functional analysis of the chromosome 9p21.3 coronary artery disease risk locus / O. Jarinova, A. F. Stewart, R. Roberts [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2009. - Vol. 29, No.10. - P. 1671-1677.

81. Gene expression signatures of coronary heart disease / R. Joehanes, S. Ying, T. Huan [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2013. - Vol. 33, Iss. 6. - P. 14181426.

82. Johansen, C. T. The complex genetic basis of plasma triglycerides / T. Johansen, R. A. Hegele // Curr. Atheroscler. Rep. - 2012. - Vol. 14, Iss. 3. - P. 227-234.

83. Jong, M. C. Role of ApoCs in lipoprotein metabolism:functional differences between ApoC1, ApoC2, and ApoC3 / M. C. Jong, M. H. Hofker, L. M. Havekes // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 1999. - Vol. 19, Iss. 3. - P. 472-484.

84. Jorgensen, E. M. Preferential epigenetic programming of estrogen response after in utero xenoestrogen (bisphenol-A) exposure / E. M. Jorgensen, M. H. Alderman 3rd,

H. S. Taylor // FASEB J. - 2016. - Vol. 30, Iss. 9. - P. 3194-3201.

85. Genome-wide meta-analysis associates HLA-DQA1/DRB1 and LPA and lifestyle factors with human longevity / P. K. Joshi, N. Pirastu, K. A. Kentistou [et al.] // Nat. Commun. - 2017. - Vol. 8, Iss. 1. - Art. 910. - URL: . https://www.nature.com/articles/s41467-017-00934-5.

86. Smad expression in human atherosclerotic lesions: evidence for impaired TGF-beta/Smad signaling in smooth muscle cells of fibrofatty lesions / N. Kalinina, A. Agrotis, Y. Antropova [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2004. -Vol. 24, Iss. 8. - P. 1391-1396.

87. Gcm1 is involved in cell proliferation and fibrosis during kidney regeneration after ischemia-reperfusion injury / S. Kamejima, N. Tatsumi, A. Anraku [et al.] // Sci Rep. -2019. - Vol. 9, Iss. 1. - Art. 7883. - URL: https://www.nature.com/articles/s41598-019-44161-v.

88. Low TLR7 gene expression in atherosclerotic plaques is associated with major adverse cardio- and cerebrovascular events / G. Karadimou, L. Folkersen, M. Berg [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2016. - Vol. 113, Iss. 1. - P 30-39.

89. Six new loci associated with blood low-density lipoprotein cholesterol, high-density lipoprotein cholesterol or triglycerides in humans / S. Kathiresan, O. Melander, C. Guiducci [et al.]. // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40, Iss. 2. - P. 189-197.

90. Common variants at 30 loci contribute to polygenic dyslipidemia / S. Kathiresan, C. J. Willer, G. M. Peloso [et al.] // Nat. Genet. - 2009. - Vol. 41, Iss. 1. - P. 56-65.

91. Genetic polymorphisms at SIRT1 and FOXO1 are associated with carotid atherosclerosis in the SAPHIR cohort / L. Kedenko, C. Lamina, I. Kedenko [et al.] // BMC Med. Genet. - 2014. - Vol. 15. - Art. 112. - URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4411770/.

92. Keenan, T. E. Genetics of lipid traits and relationship to coronary artery disease / T. E. Keenan, D. J. Rader // Curr. Cardiol. Rep. - 2013. - Vol. 15, Iss. 9. - Art. 396. -

URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3883430/.

93. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha mediates the adaptive response to fasting / S. Kersten, J. Seydoux, J. M. Peters [et al.] // J. Clin. Invest. - 1999. - Vol. 103, Iss. 11. - P. 1489-1498.

94. Khera, A. V. Genetics of coronary artery disease: discovery, biology and clinical translation / A. V. Khera, S. Kathiresan // Nat. Rev. Genet. - 2017. - Vol. 18, Iss. 6. -P. 331-334.

95. Genome-wide association study reveals four loci for lipid ratios in the Korean population and the constitutional subgroup / T. Kim, A. Y. Park, Y. Baek, S. Cha // PloS One. - 2017. - Vol. 12, Iss. 1. - Art. e0168137. - https://doi.org/10.1371/iournal.pone.0168137.

96. Heterogeneity of the phenotypic definition of coronary artery disease and its impact on genetic association studies / G. D. Kitsios, I. J. Dahabreh, T. A. Trikalinos [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2011. - Vol. 4, Iss. 1. - P. 58-67.

97. Genetics of blood lipids among ~300,000 multi-ethnic participants of the Million Veteran Program / D. Klarin, S. M. Damrauer, K. Cho [et al.] // Nat Genet. - 2018. -Vol. 50, Iss. 11. - P. 1514-1523.

98. The pursuit of genome-wide association studies: where are we now? / C. S. Ku, E. Y. Loy, Y. Pawitan [et al.] // J Hum Genet. - 2010. - Vol. 55, Iss. 4. - P. 195-206.

99. Comparative transcriptomic analyses to scrutinize the assumption that genotoxic PAHs exert effects via a common mode of action / S. Labib, A. Williams, C.H. Guo [et al.]. // Arch. Toxicol. - 2016. - Vol. 90, Iss. 10. - P. 2461-2480.

100. Candidate single-nucleotide polymorphisms from a genomewide association study of Alzheimer disease / H. Li, S. Wetten, L. Li [et al.] // Arch. Neurol. - 2008. - Vol. 65, Iss. 1. - P. 45-53.

101. 17ß-Estradiol Enhances Vascular Endothelial Ets-1/miR-126-3p Expression: The Possible Mechanism for Attenuation of Atherosclerosis / P. Li, J. Wei, X. Li [et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. - 2017. - Vol. 102, Iss. 2. - P. 594-603.

102. Apolipoprotein CI Polymorphism and Its Association with Serum Lipid Levels and Longevity in the Bama Population / Li Y., Yongquan H., Xue L. [et al.] // Int. J. Environ. Res. Public Healt. - 2017. - Vol. 14, Iss. 5. - P. 505.

103. Transcriptional response to organic compounds from diverse gasoline and biogasoline fuel emissions in human lung cells / H. Libalova, P. Rossner Jr., K. Vrbova [et al.] // Toxicol. In Vitro. - 2018. - Vol. 48. - P. 329-341.

104. Libby, P. Pathophysiology of coronary artery disease / P. Libby, P. Theroux // Circulation. - 2005. - Vol. 111, Iss. 25. - P. 3481-3488.

105. Bivariate genome-wide association study identifies novel pleiotropic loci for lipids and inflammation / S. Ligthart, A. Vaez, Y. H. Hsu [et al.] // BMC Genomics. - 2016. -Vol. 17. - Art. 443. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4901478/.

106. Pleiotropy among common genetic loci identified for cardiometabolic disorders and C-reactive protein / S. Ligthart, P. S. de Vries, A. G. Uitterlinden [et al.] // PLoS One.

- 2015. - Vol. 10, Iss. 3. - Art. e0118859. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118859.

107. Lippi, G. The interplay between genetics, epigenetics and environment in modulating the risk of coronary heart disease / G. Lippi, G. Cervellin // Ann. Transl. Med. - 2016. - Vol. 4, No. 23. - Art. 460. - URL:

http://atm.amegroups.com/article/view/12870/13267.

108. Phosphorylation of innate immune adaptor proteins MAVS, STING, and TRIF induces IRF3 activation / S. Liu, X. Cai, J. Wu [et al.] // Science. - 2015. - Vol. 347, Iss. 6227. - Art. aaa2630. - URL: https://science.sciencemag.org/content/347/6227/ aaa2630.long.

109. Coronary collateralization shows sex and racial-ethnic differences in obstructive artery disease patients / Z. Liu, M. A. Pericak-Vance, P. Goldschmidt-Clermont [et al.] // PLoS One. - 2017. - Vol. 12, Iss. 10. - Art. e0183836. - URL:

http://dx.plos.org/10.1371/journal.pone.0183836.

110. Structural insight into the transglycosylation step of bacterial cell-wall biosynthesis / A. Lovering, L. de Castro, D. Lim [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 315, no. 5817. -P. 1402-1405.

111. Genome-wide association studies in an isolated founder population from the Pacific Island of Kosrae / J. K. Lowe, J. B. Maller, I. Pe'er [et al.] // PLoS Genet. - 2009.

- Vol. 5, Iss. 2. - Art. e1000365. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1000365.

112. [Effects of bisphenol A on OCT4 and SOX2 genes expression in mouse embryonic stem cells] / L. F. Luo, L. Q. Yang, D. S. Wu [et al.] // Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi. - 2013. - Vol. 47, Iss. 2. - P. 164-169.

113. MacDonald, B. T. Wnt/beta-catenin signaling: components, mechanisms, and diseases / B. T. MacDonald, K. Tamai, X. He // Dev Cell. - 2009. - Vol. 17, Iss. 1. -P. 9-26.

114. A genome-wide association meta-analysis on lipoprotein (a) concentrations adjusted for apolipoprotein (a) isoforms / S. Mack, S. Coassin, R. Rueedi [et al.] // J. Lipid. Res. - 2017. - Vol. 58, Iss. 9. - P. 1834-1844.

115. Gene expression signatures after ethanol exposure in differentiating embryoid bodies / C. Mandal, S. H. Kim, J. C. Chai [et al.] // Toxicol. In Vitro. - 2018. - Vol. 46. -P. 66-76.

116. Genome, transcriptome and proteome: the rise of omics data and their integration in biomedical sciences / C. Manzoni, D.A. Kia, J. Vandrovcova [et al.] // Brief. Bioinform. - 2018. - Vol. 19, Iss. 2. - P. 286-302.

117. Whole genome analyses suggest ischemic stroke and heart disease share an association with polymorphisms on chromosome 9p21 / M. Matarin, W. M. Brown, A. Singleton [et al.] // Stroke. - 2008. - Vol. 39, Iss. 5. - P. 1586-1589.

118. McClellan, J. Genetic heterogeneity in human disease / J. McClellan, M. C. King // Cell. - 2010. - Vol. 141, Iss. 2. - P. 210-217.

119. McPherson, A. The structure of human apolipoprotein C-1 in four different crystal forms / A. McPherson, S. B. Larson // J. Lipid. Res. - 2019. - Vol. 60, Iss. 2. - P. 400411.

120. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease / R. McPherson, A. Pertsemlidis, N. Kavaslar [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 316, Iss. 5830. - P. 1488-1491.

121. McPherson, R. Genetics of coronary artery disease / R. McPherson, A. Tybjaerg-Hansen // Circ. Res. - 2016. - Vol. 118, Iss. 4. - P. 564-578.

122. Comprehensive toxicology / ed. C. McQueen. - 3rd ed. - Elsevier, 2018. -8624 p.

123. Activator protein-1 (AP-1) signalling in human atherosclerosis: results of a systematic evaluation and intervention study / C. A. Meijer, P. A. Le Haen, R. A. van Dijk [et al.]. // Clin Sci (Lond). - 2012. - Vol. 122, Iss. 9. - P. 421-428.

124. Global atlas on cardiovascular disease prevention and control / World Health Organization in collaboration with the World Heart Federation and the World Stroke Organization. - Geneva : World Health Organization, 2011. - 155 p.

125. Genetic variations of cholesteryl ester transfer protein and diet interactions in relation to lipid profiles and coronary heart disease: a systematic review / P. Mirmiran, Z. Esfandiar, F. Hosseini-Esfahani [et al.] // Nutr. Metab. (Lond.). - 2017. - Vol. 14. -

Art. 77. - URL: https://nutritionandmetabolism.biomedcentral.com/articles/10.1186/ s12986-017-0231-1.

126. Architectural roles of multiple chromatin insulators at the human apolipoprotein gene cluster / T. Mishiro, K. Ishihara, S. Hino [et al.] // EMBO J. - 2009. - Vol. 28, Iss. 9. - P. 1234-1245.

127. Moore, J. H. A global view of epistasis // Nat. Genet. - 2005. - Vol. 37, Iss. 1. -P. 13-14.

128. A flexible computational framework for detecting, characterizing, and interpreting statistical patterns of epistasis in genetic studies of human disease susceptibility / J. H. Moore, J. C. Gilbert, C. T. Tsai [et al.] // J. Theor. Biol. - 2006. - Vol. 241, Iss. 2. -P. 252-261.

129. Moriya, J. Critical roles of inflammation in atherosclerosis // J. Cardiol. - 2019. -Vol. 73, Iss. 1. - P. 22-27.

130. Executive summary: heart disease and stroke statistics—2016 update: a report from the American Heart Association / D. Mozaffarian, E. J. Benjamin, A. S. Go [et al.] // Circulation. - 2016. - Vol. 133, Iss. 4. - P. 447-454.

131. Common single nucleotide polymorphisms at the NPC1L1 gene locus significantly predict cardiovascular risk in coronary patients / A. Muendlein, A. Leiherer, C. H. Saely [et al.] // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 242, Iss. 1. - P. 340-345.

132. Hahn, L. W. Multifactor dimensionality reduction software for detecting genegene and gene-environment interactions / L. W. Hahn, M. D. Ritchie, J. H. Moore // Bioinformatics. - 2003. - Vol. 19, Iss. 3. - P. 376-382.

133. Decline of postheparin plasma lipoprotein lipase in acromegalic patients / T. Murase, N. Yamada, N. Ohsawa [et al.] // Metabolism. - 1980. - Vol. 29, Iss. 7. -P. 666-672.

134. Muslin, A. J. MAPK signalling in cardiovascular health and disease: molecular mechanisms and therapeutic targets // Clin. Sci. (Lond). - 2008. - Vol. 115, Iss. 7. -P. 203-218.

135. A comprehensive 1000 Genomes-based genome-wide association meta-analysis of coronary artery disease / M. Nikpay, A. Goel, H. H. Won [et al.] // Nat. Genet. - 2015.

- Vol. 47, Iss. 10. - P. 1121-1130.

136. Variant ASGR1 associated with a reduced risk of coronary artery disease / P. Nioi, A. Sigurdsson, G. Thorleifsson [et al.] // N. Eng. J. Med. - 2016. - Vol. 374, Iss. 22. -P. 2131-2141.

137. Oxidized LDL in carotid plaques and plasma associates with plaque instability / K. Nishi, H. Itabe, M. Uno [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2002. - Vol. 22, Iss. 10. - P. 1649-1654.

138. Lipoprotein(a) as a cardiovascular risk factor: current status / B. G. Nordestgaard, M. J. Chapman, K. Ray [et al.] ; European Atherosclerosis Society Consensus Panel // Eur. Heart J. - 2010. - Vol. 31, Iss. 23. - P. 2844-2853.

139. Endothelial Jag1-RBPJ signalling promotes inflammatory leucocyte recruitment and atherosclerosis / M. Nus, B. Martinez-Poveda, D. MacGrogan [et al.] // Cardiovasc. Res. - 2016. - Vol. 112, Iss. 2. - P. 568-580.

140. MultiPhen: joint model of multiple phenotypes can increase discovery in GWAS / P. F. O'Reilly, C. J. Hoggart, Y. Pomyen [et al.] // PloS One. - 2012. - Vol. 7, Iss. 5. -Art. e34861. - URL: https://doi.org/10.1371/iournal.pone.0034861.

141. A general approach for haplotype phasing across the full spectrum of relatedness / J. O'Connell, D. Gurdasani, O. Delaneau [et al.] // PLoS Genet. - 2014. - Vol. 10, Iss. 4.

- Art. e1004234. - URL: https://doi.org/10.1371/iournai.pgen.1004234.

142. Oram, J. F. ATP-Binding cassette cholesterol transporters and cardiovascular disease / J. F. Oram, A. M. Vaughan // Circulation research. - 2006. - Vol. 99, Iss. 10. -P. 1031-1043.

143. Widely used pesticides with previously unknown endocrine activity revealed as in vitro antiandrogens / F. Orton, E. Rosivatz, M. Scholze [et al.] // Environ. Health Perspect. - 2011. - Vol. 119, Iss. 6. - P. 794-800.

144. TEAD1 (TEA Domain Transcription Factor 1) Promotes Smooth Muscle Cell Proliferation Through Upregulating SLC1A5 (Solute Carrier Family 1 Member 5)-

Mediated Glutamine Uptake / I. Osman, X. He, J. Liu [et al.] // Circ. Res. - 2019. -Vol. 124, Iss. 9. - P. 1309-1322.

145. Differential stimulation of cholesterol and unsaturated fatty acid biosynthesis in cells expressing individual nuclear sterol regulatory element-binding proteins / J. T. Pai, O. Guryev, M. S. Brown, J. L. Goldstein // J. Biol. Chem. - 1998. - Vol. 273, Iss. 40. -P. 26138-26148.

146. Paraskevas, K. I. Increased carotid intima-media thickness and coronary artery disease share more links besides inflammation // Int. J. Cardiol. - 2016. - Vol. 204, P. 54.

- URL: https://doi.Org/10.1016/i.iicard.2015.11.154.

147. Autocrine ligands of the epithelial growth factor receptor mediate inflammatory responses to diesel exhaust particles / S. Parnia, L. M. Hamilton, S. M. Puddicombe [et al.] // Respir. Res. - 2014. - Vol. 15, Iss. 1. - Art. 22. - URL:

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3996104/.

148. Characterization of a germ-line deletion, including the entire INK4/ARF locus, in a melanoma-neural system tumor family: identification of ANRIL, an antisense noncoding RNA whose expression coclusters with ARF / E. Pasmant, I. Laurendeau, D. Héron [et al.] // Cancer Res. - 2007. - Vol. 67, Iss. 8. - P. 3963-3969.

149. Paththinige, C. S. Genetic determinants of inherited susceptibility to hypercholesterolemia - a comprehensive literature review / C. S. Paththinige, N. D. Sirisena, V. Dissanayake // Lipids Health Dis. - 2017. - Vol. 16, Iss. 1. - Art. 103.

- URL: https://lipidworld.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12944-017-0488-4.

150. Peden, J. F. Thirty-five common variants for coronary artery disease: the fruits of much collaborative labour / J. F. Peden, M. Farrall // Hum. Mol. Genet. - 2011. -Vol. 20, Iss. R2. - P. R198-R205.

151. Human longevity: 25 genetic loci associated in 389,166 UK biobank participants / L. C. Pilling, C. L. Kuo, K. Sicinski [et al.] // Aging (Albany NY). - 2017. - Vol. 9, Iss. 12. - P. 2504-2520.

152. The proprotein convertase PCSK9 induces the degradation of low density lipoprotein receptor (LDLR) and its closest family members VLDLR and ApoER2 /

S. Poirier, G. Mayer, S. Benjannet [et al.] // J. Biol. Chem. - 2008. - Vol. 283, Iss. 4. -P. 2363-2372.

153. Genetic variation at the NPC1L1 gene locus, plasma lipoproteins, and heart disease risk in the elderly / E. Polisecki, I. Peter, J. S. Simon [et al.] // J. Lipid Res. -2010. - Vol. 51, Iss. 5. - P. 1201-1207.

154. Polymorphisms of CYP2C8, CYP2C9 and CYP2C19 and risk of coronary heart disease in Russian population / A. V. Polonikov, A. Kharchenko, M. Bykanova [et al.] // Gene. - 2017. - Vol. 627. - P. 451-459.

155. A Systematic Review on the Effects of Polycyclic Aromatic Hydrocarbons on Cardiometabolic Impairment / P. Poursafa, M. Moosazadeh, E. Abedini [et al.] // Int. J. Prev. Med. - 2017. - Vol. 8, Iss. 1. - P. 19. - URL: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/ pmc/articles/PMC5404352/.

156. Increased atherosclerosis and endothelial dysfunction in mice bearing constitutively deacetylated alleles of Foxo1 gene / L. Qiang, K. Tsuchiya, J. Y. Kim-Muller [et al.] // Biol. Chem. - 2012. - Vol. 287, Iss. 7. - P. 13944-13951.

157. The association of common SNPs and haplotypes in CETP gene with HDL cholesterol levels in Latvian population / I. Radovica, D. Fridmanis, I. Vaivade [et al.] // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, Iss. 5. - Art. e64191. - URL: https://doi.org/10.1371/

journal.pone.0064191.

158. Ramji, D. P. Cytokines in atherosclerosis: Key players in all stages of disease and promising therapeutic targets / D. P. Ramji, T. S. Davies // Cytokine Growth Factor Rev. - 2015. - Vol. 26, Iss. 6. - P. 673-685.

159. Teleost fish (Solea solea): a novel model for ecotoxicological assay of contaminated sediments / C. Ribecco, G. Hardiman, R. Sasik [et al.] // Aquat. Toxicol. -2012. - Vol. 109. - P. 133-142.

160. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer / M. D. Ritchie, L. W. Hahn, N. Roodi [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 69, Iss. 1. - P.138-147.

162. Methods of integrating data to uncover genotype-phenotype interactions / M. D. Ritchie, E. R. Holzinger, R. Li [et al.] // Nat. Rev. Genet. - 2015. - Vol. 16, Iss. 2. - P. 85-97.

163. Roberts, R. Genetics of coronary artery disease // Circ. Res. - 2014. - Vol. 114, Iss. 12. - P. 1890-1903.

164. Roberts, R. Genetics of coronary artery disease: an update // Methodist deBakey Cardiovasc. J. - 2014. - Vol. 10, Iss. 1. - P. 7-12.

165. Rockman, M. V. Genetics of global gene expression / M. V. Rockman, L. Kruglyak // Nat. Rev. Genet. - 2006. - Vol. 7, Iss. 11. - P. 862-872.

166. ESE-1 is a novel transcriptional mediator of inflammation that interacts with NF-kappa B to regulate the inducible nitric-oxide synthase gene / S. Rudders, J. Gaspar, R. Madore [et al.]. // J. Biol. Chem. - 2001. - Vol. 276, Iss. 5. - P. 3302-3309.

167. Genomewide association analysis of coronary artery disease / N. J. Samani, J. Erdmann, A.S. Hall [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2007. - Vol. 357, Iss. 5. - P. 443-453.

168. MondoA-Mlx heterodimers are candidate sensors of cellular energy status: mitochondrial localization and direct regulation of glycolysis / C. L. Sans, D. J. Satterwhite, C. A. Stoltzman [et al.] // Mol. Cell Biol. - 2006. - Vol. 26, Iss. 13. -P. 4863-4871.

169. Genome-wide association analysis identifies loci for type 2 diabetes and triglyceride levels / R. Saxena, B. F. Voight, V. Lyssenko [et al.] // Science. - 2007. -Vol. 316, Iss. 5829. - P. 1331-1336.

170. Characterization of TCF21 Downstream Target Regions Identifies a Transcriptional Network Linking Multiple Independent Coronary Artery Disease Loci / O. Sazonova, Y. Zhao, S. Nürnberg [et al.] // PLoS Genet. - 2015. - Vol. 11, Iss. 5. -Art. e1005202. - URL: https://doi.org/10.1371/iournai.pgen.1005202.

171. Structural Basis for Aryl Hydrocarbon Receptor-Mediated Gene Activation / K. W. Schulte, E. Green, A. Wilz [et al.] // Structure. - 2017. - Vol. 25, Iss. 7. -P. 1025-1033.e3. - URL: https://doi.org/10.1016/i.str.2017.05.008.

172. Large-scale association analysis identifies 13 new susceptibility loci for coronary artery disease / H. Schunkert, I. R. König, S. Kathiresan [et al.] // Nat. Genet. - 2011. -Vol. 43, Iss. 4. - P. 333-338.

173. Impaired cholesterol efflux in senescent macrophages promotes age-related macular degeneration / A. Sene, A. A. Khan, D. Cox [et al.] // Cell Metab. - 2013. -Vol. 17, Iss. 4. - P. 549-561.

174. Structural hierarchy controlling dimerization and target DNA recognition in the AHR transcriptional complex / S. H. Seok, W. Lee, L. Jiang [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. - 2017. - Vol. 114, Iss. 21. - P. 5431-5436.

175. Multi-analyte profiling in human carotid atherosclerosis uncovers proinflammatory macrophage programming in plaques / J. Shalhoub, L. E. Viiri, A. J. Cross [et al.] // Thromb. Haemost. - 2016. - Vol. 116, Iss. 5. - P. 1064-1072.

176. Expression profiling of selected genes of toxication and detoxication pathways in peripheral blood lymphocytes as a biomarker for predicting toxicity of environmental chemicals / A. Sharma, K. Saurabh, S. Yadav [et al.] // Int. J. Hyg. Environ. Health. -2013. - Vol. 216, Iss. 6. - P. 645-651.

177. Multi-allelic haplotype association identifies novel information different from single-SNP analysis: A new protective haplotype in the LRP8 gene is against familial and early-onset CAD and MI / G. Q. Shen, D. Girelli, L. Li [et al.] // Gene. - 2013. -Vol. 521, Iss. 1. - P. 78-81.

178. atSNP Search: a web resource for statistically evaluating influence of human genetic variation on transcription factor binding / S. Shin, R. Hudson, C. Harrison [et al.] // Bioinformatics. - 2019. - Vol. 35, Iss. 15. - P. 2657-2659.

179. New genetic loci link adipose and insulin biology to body fat distribution / D. Shungin, T. W. Winkler, D. C. Croteau-Chonka [et al.] // Nature. - 2015. - Vol. 518, Iss. 7538. - P. 187-196.

180. Sing, C. F. Genes, environment, and cardiovascular disease / C. F. Sing, J. H. Stengärd, S. L. Kardia // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2003. - Vol. 23, Iss. 7. - P. 1190-1196.

181. Sirugo, G. The Missing Diversity in Human Genetic Studies / G. Sirugo, S. M. Williams, S. A. Tishkoff // Cell. - 2019. - Vol. 177, Iss. 1. - P. 26-31.

182. SNPassoc: an R package to perform whole genome association studies / J. R. González, L. Armengol, X. Solé [et al.] // Bioinformatics. - 2007. - Vol. 23, Iss. 5. -P. 644-645.

183. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies / X. Solé, E. Guinó, J. Valls [et al.] // Bioinformatics. - 2006. - Vol. 22, Iss. 15. - P. 1928-1929.

184. Association of single nucleotide polymorphisms in the ST3GAL4 gene with VWF antigen and factor VIII activity / J. Song, C. Xue, J. S. Preisser [et al.] // PloS One. -2016. - Vol. 11, Iss. 9. - Art. e0160757. - URL: https://doi.org/10.1371/ ¡ournal.pone.0160757.

185. Association analyses of East Asian individuals and trans-ancestry analyses with European individuals reveal new loci associated with cholesterol and triglyceride levels /

C. N. Spracklen, P. Chen, Y. J. Kim [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2017. - Vol. 26, Iss. 9. - P. 1770-1784.

186. Higher Triglycerides, Lower High-Density Lipoprotein Cholesterol, and Higher Systolic Blood Pressure in Lipoprotein Lipase-Deficient Heterozygotes: A Preliminary Report / D. L. Sprecher [et al.] // Circulation. - 1996. - Vol. 94, Iss. 12. - P. 3239-3245.

187. Stamler, J. The multiple risk factor intervention trial (MRFIT) - importance then and now / J. Stamler, J. D. Neaton // Jama. - 2008. - Vol. 300, Iss. 11. - P. 1343-1345.

188. Stefanini, G. G. Drug-eluting coronary-artery stents / G. G. Stefanini,

D. R. Holmes Jr. // N. Engl. J. Med. - 2013. - Vol. 368, Iss. 3. - P. 254-265.

189. Genome-wide analysis of estrogen receptor alpha DNA binding and tethering mechanisms identifies Runx1 as a novel tethering factor inreceptor-mediated transcriptional activation / J. D. Stender, K. Kim, T. H. Charn [et al.] // Mol. Cell Biol. -2010. - Vol. 30, Iss. 16. - P. 3943-3955.

190. Genome-wide association study of Lp-PLA(2) activity and mass in the Framingham Heart Study / S. Suchindran, D. Rivedal, J.R. Guyton [et al.] // PLoS Genet. - 2010. - Vol. 6, Iss. 4. - Art. e1000928. - URL: https://doi.org/10.1371/

¡ournal.pgen.1000928.

191. Perinatal Bisphenol A Exposure Increases Atherosclerosis in Adult Male PXR-Humanized Mice / Y. Sui, S. H. Park, F. Wang [et al.] // Endocrinology. - 2018. -Vol. 159, Iss. 4. - P. 1595-1608.

192. Transciptome analysis revealed inflammatory genes responsible for foam cell formation / V. Sukhorukov, E. Zakiev, N. Nikiforov [et al.] // Atherosclerosis. - 2018. -Vol. 275. - e48.

193. Evidence for effect of mutant PCSK9 on apolipoprotein B secretion as the cause of unusually severe dominant hypercholesterolemia / X. M. Sun, E. R. Eden, I. Tosi [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2005. - Vol. 14, Iss. 9. - P. 1161-1169.

194. Prenatal diesel exhaust exposure disrupts the DNA methylation profile in the brain of mouse offspring / K. Tachibana, K. Takayanagi, A. Akimoto [et al.] // J. Toxicol. Sci. 2015. - Vol. 40, Iss. 1. - P. 1-11.

195. Exome-wide association analysis reveals novel coding sequence variants associated with lipid traits in Chinese / C. S. Tang, H. Zhang, C. Y. Cheung [et al.] // Nat. Commun. - 2015. - Vol. 6. - Art. 10206. - URL: https://www.nature.com/articles/

ncomms10206.

196. Gene-centric approach identifies new and known loci for FVIII activity and VWF antigen levels in European Americans and African Americans / W. Tang, M. Cushman, D. Green [et al.] // Am. J. Hematol. - 2015. - Vol. 90, Iss. 6. - P. 534-540.

197. Hepatic Niemann-Pick C1-like 1 regulates biliary cholesterol concentration and is a target of ezetimibe / R. E. Temel, W. Tang, Y. Ma [et al.] // J. Clin. Invest. - 2007. -Vol. 117, Iss. 7. - P. 1968-1978.

198. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids / T. M. Teslovich, K. Musunuru, A. V. Smith [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 466, Iss. 7307. - P. 707-713.

199. Current bioinformatics tools in genomic biomedical research / A. Teufel, M. Krupp, A. Weinmann, P. R. Galle // Int. J. Mol. Med. - 2006. - Vol. 17, Iss. 6. -P. 967-973.

200. The C718T polymorphism in the 3-untranslated region of glutathione peroxidase-4 gene is a predictor of cerebral stroke in patients with essential hypertension / A. V. Polonikov [et al.] // Hypertens. Res. - 2012. - Vol. 35, Iss. 5. - P. 507-512.

201. A large electronic-health-record-based genome-wide study of serum lipids / T. J. Hoffmann, E. Theusch, T. Haldar [et al.] // Nat. Genet. - 2018. - Vol. 50, Iss. 3. -P. 401-413.

202. Age-related characteristics of the normal blood content of lipids and lipoproteins and in arterial hypertension / A. V. Tokar, P. P. Chaialo, E. S. Rudaia [et al.] // Vutr. Boles. - 1983. - Vol. 22, Iss. 5. - P. 71-76.

203. Toma, I. Transforming growth factor-p and atherosclerosis: interwoven atherogenic and atheroprotective aspects / I. Toma, T. A. McCaffrey // Cell Tissue Res. -2012. - Vol. 347, Iss. 1. - P. 155-175.

204. Genetic susceptibility to myocardial infarction and coronary artery disease /

E. J. Topol, J. Smith, E. F. Plow, Q. K. Wang // Hum. Mol. Genet. - 2006. - Vol. 15, Iss. Suppl. 2. - P. R117-R123. - URL: https://doi.org/10.1093/hmg/ddl183.

205. Impact of inherited genetic variants associated with lipid profile, hypertension, and coronary artery disease on the risk of intracranial and abdominal aortic aneurysms /

F. N. van 't Hof, Y. M. Ruigrok, A. F. Baas [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2013. -Vol. 6, Iss. 3. - P. 264-270.

206. van der Harst, P. Identification of 64 Novel Genetic Loci Providesan Expanded View on the Genetic Architecture of Coronary Artery Disease / P. van der Harst, N. Verweij // Circ. Res. - 2018. - Vol. 122, Iss. 3. - P. 433-443.

207. A hepatocyte nuclear factor-3 site in the fibrinogen beta promoter is important for interleukin 6-induced expression, and its activity is influenced by the adjacent -148C/T polymorphism / M. Verschuur, M. de Jong, L. Felida [et al.] // J. Biol. Chem. - 2005. -Vol. 280, Iss. 17. - P. 16763-1671.

208. Vickers, K. Human Scavenger Receptor Class B Type I Variants, Lipid Traits, and Cardiovascular Disease / K. Vickers, A. Rodriguez // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2014. -Vol. 7, Iss. 6. - P. 735-737.

209. Vinggaard, A. M. Environmental polycyclic aromatic hydrocarbons affect androgen receptor activation in vitro / A. M. Vinggaard, C. Hnida, J. C. Larsen // Toxicology. - 2000. - Vol. 145, Iss. 2-3. - P. 173-183.

210. Targeted deletion of the 9p21 non-coding coronary artery disease risk interval in mice / A. Visel, Y. Zhu, D. May [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 464, Iss. 7287. - P. 409412.

211. Vogel, C. F. Activation of inflammatory mediators and potential role of ah-receptor ligands in foam cell formation / C. F. Vogel, E. Sciullo, F. Matsumura // Cardiovasc. Toxicol. - 2004. - Vol. 4, Iss. 4. - P. 363-373.

212. Association of common genetic variants with lipid traits in the Indian population / G. K. Walia [et al.] // PloS One. - 2014. - Vol. 9, Iss. 7. - Art. e101688. - URL:

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0101688.

213. ABCB1 C3435T polymorphism and the risk of ischemic heart disease: a metaanalysis / Q. Wang, Y. Z. Jin, S. B. Zhou [et al.] // Genet. Test. Mol. Biomarkers. - 2014. - Vol. 18, Iss. 9. - P. 636-645.

214. Genetic variants influencing circulating lipid levels and risk of coronary artery disease / D. M. Waterworth, S. L. Ricketts, K. Song [et al.] // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2010. - Vol. 30, Iss. 11. - P. 2264-2276.

215. Systematic evaluation of pleiotropy identifies 6 further loci associated with coronary artery disease / T. R. Webb, J. Erdmann, K. E. Stirrups [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2017. - Vol. 69, Iss. 7. - P. 823-836.

216. SORL1 as an Alzheimer's disease predisposition gene? / J. A. Webster, A. J. Myers, J. V. Pearson [et al.] // Neurodegener. Dis. - 2008. - Vol. 5, Iss. 2. - P. 6064.

217. E2F7 and E2F8 promote angiogenesis through transcriptional activation of VEGFA in cooperation with HIF1 / B. G. Weijts, W.J. Bakker, P. W. Cornelissen [et al.] // EMBO J. - 2012. - Vol. 31, Iss. 19. - P. 3871-3884.

218. The NHGRI GWAS Catalog, a curated resource of SNP-trait associations / D. Welter, J. MacArthur, J. Morales [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2014. - Vol. 42, Iss. D1. - P. D1001-D1006. - URL: https://doi.org/10.1093/nar/gkt1229.

219. Lack of MEF2A mutations in coronary artery disease / L. Weng, N. Kavaslar, A. Ustaszewska [et al.] // J. Clin. Invest. - 2005. - Vol. 115, Iss. 4. - P. 1016-1020.

220. A central role of interferon regulatory factor-1 for the limitation of neointimal hyperplasia / R. Wessely, L. Hengst, B. Jaschke [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2003. -Vol. 12, Iss. 2. - P. 177-187.

221. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels / C. J. Willer, E. M. Schmidt, S. Sengupta [et al.] // Nat. Genet. - 2013. - Vol. 45, Iss. 11. - P. 12741283.

222. Newly identified loci that influence lipid concentrations and risk of coronary artery disease / C. J. Willer, S. Sanna, A. U. Jackson [et al.] // Nat. Genet. - 2008. - Vol. 40, Iss. 2. - P. 161-169.

223. The Influence of Age and Sex on Genetic Associations with Adult Body Size and Shape: A Large-Scale Genome-Wide Interaction Study / T. W. Winkler, A. E. Justice, M. Graff [et al.]. // PLoS Genet. - 2015. - Vol. 11, Iss. 10. - Art. e1005378. - URL:

https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1005378.

224. Genetic analyses of diverse populations improves discovery for complex traits / G. L. Wojcik, M. Graff, K. K. Nishimura [et al.] // Nature. - 2019. - Vol. 570, Iss. 7762.

- P. 514-518.

225. Wong, N. D. Epidemiological studies of CHD and the evolution of preventive cardiology // Nat. Rev. Cardiol. - 2014. - Vol. 11, Iss. 5. - P. 276-289.

226. The work of WHO, 1965: annual report of the Director-General to the World Health Assembly and to the United Nations / World Health Organization. - Geneva, 1966. - 284 p. - (Official Records of the World Health Organization ; No. 147). - URL:

https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/85784/0fficial record147 eng.pdf.

227. 2008-2013 Action plan for the global strategy for the prevention and control of noncommunicable diseases : prevent and control cardiovascular diseases, cancers, chronic respiratory diseases and diabetes / World Health Organization. - Geneva : 2008.

- URL: https://www.who.int/nmh/publications/ncd action plan en.pdf.

228. Global health risks: mortality and burden of disease attributable to selected major risks / World Health Organization. - Geneva : World Health Organization, 2009. - URL:

https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/44203/9789241563871 eng.pdf.

229. The global burden of disease: 2004 update / World Health Organization. - Geneva : World Health Organization, 2008. - URL: https://www.who.int/healthinfo/ global burden disease/GBD report 2004update full.pdf.

230. Prevention of cardiovascular disease : Pocket Guidelines for Assessment and Management of Cardiovascular Risk / World Health Organization. - Geneva : World Health Organization, 2007. - 30 p. - URL: https://www.who.int/cardiovascular diseases/ guidelines/PocketGL.ENGLISH.AFR-D-E.rev1.pdf.

231. Wu, N. SOAT1 deficiency attenuates atherosclerosis by regulating inflammation and cholesterol transportation via HO-1 pathway / N. Wu, R. Q. Li, L. Li // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2018. - Vol. 501, Iss. 2. - P. 343-350.

232. A PHD finger of NURF couples histone H3 lysine 4 trimethylation with chromatin remodeling / J. Wysocka, T. Swigut, H. Xiao [et al.] // Nature. - 2006. -Vol. 442, Iss. 7098. - P. 86-90.

233. Genome-wide association study on progression of carotid artery intima media thickness over 10 years in a Chinese cohort / G. Xie, P.K. Myint, D. Voora [et al.] // Atherosclerosis. - 2015. - Vol. 243, Iss. 1. - P. 30-37.

234. Xu, Z. SNPinfo: integrating GWAS and candidate gene information into functional SNP selection for genetic association studies / Z. Xu, J. A. Taylor // Nucleic Acids Res. - 2009. - Vol. 37, Iss. Suppl. 2. - P. W600-W605. - URL: https://doi.org/

10.1093/nar/gkp290.

235. SCARB1 Gene Variants Are Associated With the Phenotype of Combined High High-Density Lipoprotein Cholesterol and High Lipoprotein (a) / X. Yang, A. Sethi, L. R. Yanek [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2016. - Vol. 9, Iss. 5. - P. 408-418.

236. Yokoyama, S. ABCA1 and biogenesis of HDL // J. Atheroscler. Thromb. - 2006. - Vol. 13, Iss. 1. - P. 1-15.

237. SP100 inhibits ETS1 activity in primary endothelial cells / J.S. Yordy, O. Moussa, H. Pei [et al.] // Oncogene. - 2005. - Vol. 24, Iss. 5. - P. 916-931.

238. Determination of endocrine-disrupting potencies of agricultural soils in China via a battery of steroid receptor bioassays / J. Zhang, R. Liu, L. Niu [et al.] // Environ Pollut.

- 2018. - Vol. 234. - P. 846-854.

239. Association of PPP1R3B polymorphisms with blood lipid and C-reactive protein levels in a Chinese population (PPP1R3B C ) / Y. Zhang, W. Gan, C. Tian [et al.] // J. Diabetes. - 2013. - Vol. 5, Iss. 3. - P. 275-281.

240. Structural basis for concerted recruitment and activation of IRF-3 by innate immune adaptor proteins / B. Zhao, C. Shu, X. Gao [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A.

- 2016. - Vol. 113, Iss. 24. - P. E3403-E3412. - URL:

https://doi.org/10.1073/pnas.1603269113.

241. Prospective association of a genetic risk score with major adverse cardiovascular events in patients with coronary artery disease / C. Zhao, P. Zhu, Q. Shen, L. Jin // Medicine (Baltimore). - 2017. - Vol. 96, Iss. 51. - Art. e9473. - URL:

https://insights.ovid.com/crossref?an=00005792-201712220-00174.

242. Identification of new susceptibility loci for type 2 diabetes and shared etiological pathways with coronary heart disease / W. Zhao, A. Rasheed, E. Tikkanen [et al.] // Nat. Genet. - 2017. - Vol. 49, Iss. 10. - P. 1450-1457.

243. FoxO4 inhibits atherosclerosis through its function in bone marrow derived cells / M. Zhu, Q. J. Zhang, L. Wang [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 219, Iss. 2. -P. 492-498.

244. Genome-Wide Analysis of DNA Methylation and Cigarette Smoking in a Chinese Population / X. Zhu, J. Li, S. Deng [et al.] // Environ. Health Perspect. - 2016. - Vol. 24, Iss. 7. - P. 966-973.

245. Ассоциaция полиморфизмa E158K reHa флaвиновой MOHOOKCMreHa3bi 3 с риском pa3Brnra ишeмичeской болeзни cepOT,a / О. Ю. Бушуeвa, И. В. Булгaковa, В. П. №aHOB, А. В. Полоников // Бюл. экс^рим. биологии и Me,n;m,HHbi. - 2015. -Т. 159, №№ 6. - С. 754-757.

246. 10 вeдущих причин CMepra // Информa.ционный бю-л^тень ВОЗ. - 2018. -

24 мaя. - URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/the-top-10-causes-of-death.

247. Сердечно-сосудистые заболевания // Информационный бюллетень ВОЗ. -2017. — 17 мая — URL: https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds).

248. Иммунологический анализ атеросклеротических бляшек человека в системе культивирования ex vivo / Д. А. Воробьева, А. М. Лебедева, М. С. Вагида [и др.] // Кардиология. — 2016. — Т. 56, №№ 11. — С. 78—85.

249. Горбачев, В. В. Ишемическая болезнь сердца : учебное пособие / В. В. Горбачев. — Электрон. текстовые данные. — Минск : Вышэйшая школа, 2008.

— 479 с. — Режим доступа: http://www.iprbookshop.ru/20077.htmi. — ЭБС «IPRbooks».

250. Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза : Российские рекомендации, V пересмотр.

— Москва, 2012. — 48 с. — URL: https://scardio.ru/content/Guidelines/rek lipid 2012.pdf.

251. Диагностика и лечение артериальной гипертензии : Клинические рекомендации / Минздрав России, Рос. мед. о-во по артериальной гипертонии и профильная комиссия по кардиологии. — Москва, 2013. —

https://minzdrav.med04.ru/Clinical recommendations/Артериальная%20гипертония.pdf

252. Лимборская, С. А. Этногеномика и геногеография народов Восточной Европы / С. А. Лимборская, Э. К. Хуснутдинова, Е. В. Балановская. — Москва : Наука, 2002. — 261 с.

253. Литовский, И. А. Атеросклероз и гипертоническая болезнь: вопросы патогенеза, диагностики и лечения / И. А. Литовский, А. В. Гордиенко. — Санкт-Петербург : СпецЛит, 2013. — 304 с. : ил.

254. Лопина, Н. А. Значение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий в прогнозировании атеросклеротического поражения коронарных сосудов / Н. А. Лопина, Л. В. Журавлёва // Научный результат. Медицина и Фармация. — 2017. — Т. 3, № 10. — С. 41—50.

255. Маниатис, Т. Методы генетической инженерии. Молекулярное клонирование / Т. Маниатис, Э. Фрич, Дж. Сэмбрук. — Москва : Мир, 1984. — 480 с.

256. Морозова, Е. В. Генетические аспекты нарушений липидного обмена и формирования ишемической болезни сердца / Е. В. Морозова, Г. С. Маль // Тенденции науки и образования в современном мире. - 2017. - №2 26-3. - С. 12-17.

257. Толщина комплекса интима-медиа сонных артерий у больных АГ-возможности фиксированной комбинации Логимакс / О. Д. Остроумова, О. В. Жукова, А. Г. Ерофеева, А. В. Отделенов // Рус. мед. журн. - 2009. - Т. 17, № 8. - С. 548-551.

258. Полиморфизм 01у460Тгр гена а-аддуцина и предрасположенность к гипертонической болезни. Значение генно-средовых взаимодействий для возникновения заболевания в русской популяции / А. В. Полоников, Д. В. Ушачев, А. М. Шестаков [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т. 51, №№ 10. - С. 33-38.

259. Полоников, А. В. Эколого-токсикогенетическая концепция мультифакториальных заболеваний: от понимания этиологии до клинического применения / А. В. Полоников, В. П. Иванов, М. А. Солодилова // Мед. генетика. -2008. - Т. 7, № 11 (77). - С. 3-20.

260. Полоников, А. В. Промоторный полиморфизм -12930>С гена СУР2Е1 увеличивает риск развития гипертонической болезни у мужчин, злоупотребляющих алкоголем / А. В. Полоников, В. П. Иванов, М. А. Солодилова // Бюл. эксперим. биологии и медицины. - 2013. - Т. 155, №2 6. - С. 695-698.

261. Пузырев, В. П. Геномная медицина - настоящее и будущее // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике / под ред. А. Б. Масленникова. - Новосибирск : Альфа Виста, 2003. - Вып. 3. - С. 3-26.

262. Рагино, Ю. И. Факторы и механизмы коронарного атеросклероза и его осложнений // Атеросклероз. - 2012. - №2 8 (1). - С. 61-64.

263. Кухарчук, В. В. Развитие отечественной кардиологии : к 60-летию Российского кардиологического научно-производственного комплекса // Природа. - 2005. - №№ 10. - С. 16-21.

264. Рибера-Касадо Д. А. Старение и сердечно-сосудистая система // Гериатрия в лекциях. Арх. журнала «Клиническая геронтология» 1995-2000 гг. - Москва : Ньюдиамед, 2002. - С. 97-108.

265. Сaливончик, Д. П. Соврeмeнныe ameEra диaгностики и лeчeния ишeмичecкой болeзни ceрдцa : учeб.-мeтод. пособде для cтудeнтов 4 и 5 курсов мeд.-диaгн. фж. мeд. вузов / Д. П. Селивончик, А. В. Щeрбaхин. - Гомeль : ГомГМУ, 2017. -32 с.

266. Клeточный cоcтaв aтeроcклeротичecких бляшeк / Ю. В. Сaрaнчинa, С. В. Дутову О. Ю. Килинa [и др.] // Соврeмeнныe проблeмы шуки и обрaзовaния. - 2018. - №. 1. - С. 57.

267. Стволовыe ктетки костного мозга и их ^acme в aтeрогeнeзe сосудов чeловeкa / З. А. Гaббacов, О. С. Сaбуровa, А. А. Агапов, Э. Л. Соболeвa // Клиничecкaя гeронтология. - 2007. - Т. 13, № 4. - С. 55-60.

268. Стeпaнов, В. А. Гeномы, популяции, болeзни: этничecкaя гeномикa и пeрcонифицировaннaя Mefl^n^a // Acta naturae. - 2010. - Т. 2, №2 4 (7). - С. 18-34.

269. Тихонов, Д. Г. Нeкоторыe проблeмы пaгогeнeзa и клиничecких проявлeний aгeроcклeрозa (ишeмичecкой болeзни ceрдцa, гипeртоничecкой болeзни) нa Крaйнeм Сeвeрe / Д. Г. Тихонов, В. П. Николaeв, В. И. Сeдaлищeв // Тeрaпeвтичecкий aрхив. - 2011. - Т. 83, №2. 1. - С. 63-69.

270. ФАКТОРЫ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА [Элeктронный рecурc]. - Рeжим доступа https://www.nhlbi.nih.gov/health-topics/atherosclerosis

271. Фогeль, Ф. Tekram чeловeкa. В 3 т. : пeр. с aнгл. / Ф. Фогeль, А. Мотульски. - Моcквa : Мир, 1990.

272. ФУНКЦИЯ ГЕНА COBL1 [Элeктронный рecурc]. - Рeжим доступа https://www.pnas.org/content/115/19/4975

273. ХР ЛОКАЛИЗАЦИЯ КЛАСТЕРА APO / p.473 [Элeктронный рecурc]. -Рeжим доcтупa: https://www.ahajournals.org/doi/pdl710.1161/01.ATV.19.3.472

274. Цитокины про- и aнтивоcпaлитeльной субпопуляций мaкрофaгов и их знaчeниe в формировaнии и cтaбилизaции aтeроcклeротичecких бляшeк в сонных aртeриях чeловeкa / В. С. Шишкиш, М. А. Чeломбитько, Ю. Е. Ефрeмовa [и др.] // Кaрдиологичecкий вecтник. - 2014. - Т. 9, №2 4. - С. 62-70.