Роль полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ в развитии и клиническом проявлении ишемического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Рымарова Лариса Васильевна

• Рымарова Лариса Васильевна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Рымарова Лариса Васильевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1 ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе ишемического инсульта

1.2. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза ишемического

инсульта

1.3. Матриксные металлопротеиназы, их молекулярно-генетические

характеристики и медико-биологическоезначение

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Характеристика материала исследования

2.2. Диагностика ишемического инсульта

2.2.1. Анкетирование пациентов

2.2.2 . Молекулярно-генетические методы

2.2.3. Отбор генов и полиморфизмов

2.2.4. Генотипирование ДНК-полиморфизмов

2.2.5. Генетико-статистический и биоинформатический анализ данных

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Связь полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ

с предрасположенностью к ишемическому инсульту

3.1. Сравнительная характеристика частот аллелей исследуемых полиморфных вариантов генов у жителей Центральной России

3.2. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов MMPs с предрасположенностью к ишемическому инсульту

3.3. Анализ средовых факторов риска развития ишемического инсульта и их совместного влияния с полиморфными вариантами генов MMPs на развитие болезни

Глава 4. Связь полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ с клиническими особенностями ишемического инсульта

4.1. Анализ взаимосвязи полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ с возрастом манифестации ишемического инсульта и

локализации окклюзии мозговых сосудов

4.2. Связь полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ с клиническими проявлениями ишемического инсульта

4.3. Связь полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ с клинико-лабораторными показателями при ишемическом инсульте

Глава 5. Комплексный биоинформатический анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ в развитие ишемического инсульта

5.1. Моделирование межгенных и генно-средовых взаимодействий, формирующих

предрасположенность к ишемическому инсульту

5.2. Биоинформатический анализ регуляторного потенциала полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ

5.3. 1п бШсо анализ молекулярных взаимодействий генов матриксных металлопротеиназ с генными сетями и метаболическими путями, вовлеченными в

патогенез и клинические проявления ишемического инсульта

ВЫВОДЫ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЯ

BВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ в развитии и клиническом проявлении ишемического инсульта»

Актуальность исследования

Нарушения мозгового кровообращения остаются важнейшими социально значимыми проблемами в современной медицине, связанными с высокой летальности и потерей трудоспособности населения ^кворцова В.И., 2009]. Необходимо отметить, что данная проблема остается актуальной как для отечественного здравоохранения, так и для всего мира. На лидирующем месте по причине летальности, на второй позиции по причине утраты трудоспособности в России находится ишемический инсульт (ИИ), который является одной из самых тяжелых форм цереброваскулярных заболеваний [Гусев Е.И. и др., 2016].

По статистике ВОЗ, во всем мире каждый год наблюдается более 15 миллионов случаев инсульта, большая часть пациентов умирают в течение первого года, а среди выживших больных около 80% остаются инвалидами [Суслина З.А. с соавт., 2009]. В остром периоде инсульта показатель смертности равен 41 на 100 тыс. населения, инвалидами становятся 3,2 человека на 1 тыс. населения, из которых 1/3 пациентов люди трудоспособного возраста, что отражено в данных Национальной ассоциации по борьбе с инсультом [Суслина З.А. и др., 2007].

Многообразные патогенетические механизмы вовлечены в процесс развития и прогрессирования ИИ. Среди нарушений мозгового кровообращения лидирующим является поражение головного мозга ишемией, вызванное, в свою очередь, стенозом сонных артерий атеросклеротического характера [Верещагин Н.В., 2002; Покровский А.В., 2004]. Многочисленными исследованиями установлено, что ИИ представляет собой мультифакториальное заболевание, в развитии которого принимают совместное участие генетические и средовые факторы [Визир В.А., с соавт., 2002; Matarin et al., 2009; Chen R.L., 2010].

За последние годы накоплено много фактов о том, что в процессе возникнования риска инсульта важное место отводится генетическим факторам. Важно отметить, что семейное накопление сосудистых заболеваний головного мозга наблюдается у индивидов, чьи родственники больны инсультами, а случаи

возникновения этого заболевания в семьях возникают чаще среднего значения в общей популяции [Hamosh A. et al., 2002; Flossman E. et al., 2004; Rabotta S. et al., 2004]. На примере когортных исследований было доказано, что риск формирования данной патологии у больных, родственники которых перенесли инсульт, выше на 30%. При близнецовых и семейных исследованиях были получены результаты, в которых отражалась повышенная частота возникновения ИИ в пределах одной семьи [Kiely D.K. et al., 1993; Bak S. et al., 2002].

К настоящему времени идентифицирован широкий спектр полиморфных вариантов генов, ассоциированных с развитием ишемического инсульта в различных популяциях мира: гены фибриногена, тромбоцитарного гликопротеина GP IIb/IIIa, V, VIII и XII факторов свертывания, протромбина, гены, регулирующие фибринолиз (tPA, PAI-1), гены ренин-ангиотензиновой системы, NO-синтетазы, метаболизма сывороточных липидов и гомоцистеина и многие другие [Sharma P. et al., 2013].

На протяжении последних лет появляются данные о вовлеченности генов матриксных металлопротеиназ (MMPs), как об одном из потенциальных факторов риска развития атеросклеротического процесса [Ross C., Laxton, Yanhua Hu, Johan Duchene, Feng Zhang, Zhongyi Zhang et al., 2010; Tamara Djurica, Aleksandra Stankovi'ca et al., 2011], что указывает на потенциальную роль данного класса генов в развитии и клиническом течении ишемического инсульта [Мищенко Т.С., Баранова Е.В., Дарий В.И., Проценко А.В., Ю.Д. Хохлов, 2015].

Матриксные металлопротеиназы (ММР, матриксины) внеклеточные цинк- и кальций-зависимые ферменты эндопептидазы, гидролизуют все типы белков внеклеточного матрикса, ремоделируют соединительную ткань посредством разрушения ее органических компонентов [Nagase H. et al., 1999]. Так, разрушение внеклеточного матрикса (ВКМ), вызванное воздействием ММР, имеет очень важное значение в патогенезе инсульта, атеросклероза и иных ССЗ [Olsen V. et al., 2014].

В зарубежных исследованиях была наглядно продемонстрирована потенциальная вовлеченность полиморфизмов генов матриксных

металлопротеиназ (MMPs) в формирование ишемических повреждений головного мозга [Rosell A. et al., 2006; Cadenas I. et al., 2006; Маздорова Е.В., 2008]. Однако как в России, так и за рубежом эти исследования единичны, зачастую их результаты противоречат друг другу, что не дает целостного представления о вовлеченности данного класса генов в развитие и клиническое течение ишемического инсульта [Шамалов Н.А., Скворцова В.И., Рамазанов Г.Р. и др. 2010]. До настоящего времени комплексного анализа вовлеченности полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ в развитие ишемического инсульта в популяции Центральной России не проводилось.

Степень разработанности темы

За последнее время в литературе увеличилось количество публикаций, посвященных изучению вклада генов MMPs в развитие ЦВЗ, но комплексный анализ влияния генов на ИИ не проводился. Проведенные в России исследования генов MMFs носят фрагментарный характер.

Вышеизложенное диктует необходимость проведения комплексного анализа вовлеченности полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ в развитие и клинические проявления ишемического инсульта.

Цель исследования

Провести комплексный анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ в развитие и клинические проявления ишемического инсульта у жителей Центральной России.

Задачи исследования

1. Исследовать ассоциации полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ rs1799750 MMP1, rs243865 MMP2, rs3025058 MMP3, rs11225395 MMP8, rs17576 MMP9, rs486055 MMP10 и rs2276109 MMP12 с риском развития ишемического инсульта у жителей Центральной России.

2. Провести анализ влияния средовых факторов на предрасположенность к ишемическому инсульту, а также оценить их влияние совместно с полиморфными вариантами генов матриксных металлопротеиназ на риск развития болезни.

3. Изучить взаимосвязь полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ с клиническими проявлениями и лабораторными показателями при ишемическом инсульте, такими как возраст манифестации, локализации окклюзии мозговых сосудов.

4. С помощью биоинформатических подходов исследовать межгенные и генно-средовые взаимодействия, включая гены матриксных металлопротеиназ и известные гены-кандидаты, формирующие предрасположенность к ишемическому инсульту.

5. Провести т бШсо анализ молекулярных взаимодействий генов матриксных металлопротеиназ с генными сетями и метаболическими путями, вовлеченными в патогенез и клинические проявления ишемического инсульта.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ ассоциации полиморфных вариантов различных генов MMPs с предрасположенностью к ишемическому инсульту. В отношении отдельных полиморфных вариантов генов MMPs впервые установлены ассоциации с риском развития ИИ. Установлены взаимодействия между полиморфными вариантами генов MMPs, а также между генами MMPs и известными генами-кандидатами болезни, которые вносят вклад в формирование риска развития ишемического инсульта. Впервые выявлены пол-специфические эффекты в ассоциациях полиморфных вариантов генов матриксных металлопротеиназ с развитием ИИ. Установлены генно-средовые взаимодействия, которые объясняют потенциальные механизмы развития заболевания. Впервые выполнен комплексный биоинформатический анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов MMPs в молекулярные механизмы развития ишемического инсульта.

Практическая значимость работы

Результаты исследования открывают перспективу для дальнейших исследований вовлеченности генов матриксных металлопротеиназ в развитие и клиническое течение ишемического инсульта. Генетические маркеры, которые показали ассоциации с риском развития ишемического инсульта, могут

претендовать на роль объектов для досимптоматического генетического тестирования предрасположенности к ишемическому инсульту у жителей Центральной России. С учетом потенциальной вовлеченности ММРб в молекулярные механизмы развития ишемического инсульта и их влияния на клинические проявления болезни, данный класс генов представляет собой многообещающие мишени для разработки методов лечения болезни и профилактики ее осложнений. Результаты исследования могут использоваться в учебных образовательных программах медицинских вузов по дисциплинам «медицинская генетика», «патофизиология» и «неврология», а также на курсах повышения квалификации врачей в рамках непрерывного медицинского образования по специальностям «неврология», «генетика» и «лабораторная генетика».

Степень достоверности и апробация материалов исследования

Степень достоверности подтверждается достаточным числом участников исследования, адекватным формированием групп по полу и типам инсульта, общепринятыми в неврологии методами верификации диагноза, современными молекулярно-генетическими методами и методами генетико-статистического и биоинформатического анализа биомедицинских данных.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты генов матриксных металлопротеиназ вносят ощутимый вклад в предрасположенность к ишемическому инсульту у жителей Центральной России.

2. Установлен сложный характер взаимодействий между полиморфными вариантами генов ММРб и другими генами-кандидатами ишемического инсульта, демонстрирующий потенциальную вовлеченность изучаемого класса генов в полигенные механизмы развития болезни.

3. В развитии ишемического инсульта первостепенную роль играют взаимодействия между генами матриксных металлопротеиназ и хорошо известными средовыми факторами риска развития болезни - курением,

злоупотреблением алкоголем и гиподинамией, влияния которых на риск развития болезни существенно превышали эффекты исследованных полиморфных генов.

4. Полиморфные варианты генов матриксных металлопротеиназ находятся в сфере влияний разнообразных транскрипционных факторов, интегрирующих работу генных сетей различного уровня организации, которые контролируют функционирование биологических и патологических процессов, имеющих значение для патогенеза ишемического инсульта.

5. Полиморфные варианты генов матриксных металлопротеиназ, ассоциированные с развитием ишемического инсульта, характеризуются плейотропным влиянием на различные звенья патогенеза ишемического инсульта, начиная с вовлеченности в формирование атеросклероза мозговых сосудов, дестабилизации атеросклеротической бляшки и провоцирования тромбообразования, заканчивая их влиянием на процессы формирования очага ишемии мозга и последующего восстановления поврежденных тканей.

Апробация и публикация материалов исследования Материалы диссертационного исследования доложены на IX Международной научной конференции молодых ученых-медиков «Молодежная наука и современность» (Курск, 2015), 3-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии» (Курск, 2016), VII Международном биомедицинском конгрессе «SHBC-2016: Advancing Healthcare Into The Future: Innovate, Improve, Integrate» (Сингапур, 2016), на ХХ Международной научно-практической конференции «Теория и практика современной науки» (Москва, 2017), на XXXVI Международной научно-практической конференции «Исследование различных направлений современной науки» (Москва, 2018), на 83-й Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежная наука и современность» (Курск, 2018), опубликованы в «Научных ведомостях Белгородского государственного университета» (Белгород, 2018), а также в «Курском научно-практическом вестнике «Человек и его здоровье»» (Курск, 2018).

По результатам диссертации опубликовано 8 печатных работ, из которых 2 - в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ для публикаций результатов диссертационных исследований.

Внедрение полученных результатов

Результаты диссертационной работы используются в лекционных курсах по медицинской и клинической генетике в Курском государственном медицинском университете; в областной медико-генетической консультации Курской областной клинической больницы.

Личный вклад автора

Лично диссертантом проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации. Автор лично осуществлял сбор клинического и биологического материалов, участвовал в клинико-неврологическом обследовании больных ИИ. Диссертант самостоятельно проводил выделение образцов ДНК у пациентов и генотипирование 7 полиморфизмов генов ММРб и 8 полиморфных вариантов генов-кандидатов ишеического инсульта, установленных в результате полногеномных ассоциативных исследований в европейских популяциях. Диссертант самостоятельно обрабатывал, анализировал и обобщал полученные данные.

Структура и объем диссертации

Диссертационная работа имеет следующую структуру: введение, литературный обзор, глава материалов и методов исследования, заключительная глава, которая посвящена результатам собственных исследований, и заключение, имеющее вид обсуждения полученных результатов, выводы, список литературы и приложения. Работа представлена на 188 страницах машинописного текста, содержит 21 таблицу, 8 рисунков и 21 приложение. Библиографический список используемой литературы включает 284 источника, из которых 231 зарубежные.

Диссертационное исследование выполнено при частичной финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 15-15-10010).

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Современные представления об этиологии и патогенезе ишемического инсульта

На сегодняшний день, ишемический инсульт рассматривают как клинический синдром, развивающийся при остром нарушении мозгового кровообращения (ОНМК). Среди ОНМК, выделяют ишемический и геморрагический инсульты, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), острую гипертоническую энцефалопатию (гипертензивную энцефалопатию). Ишемический инсульт (инфаркт мозга) вызван значительным уменьшением или прекращением кровоснабжения участка мозга - локальной ишемией; геморрагический - является результатом кровоизлияния в ткань мозга. Основными клиническими вариантами геморрагического инсульта являются: внутримозговое (паренхиматозное), спонтанное (нетравматическое) субарахноидальное, внутрижелудочковое кровоизлияние [Левин О.С. и др., 2016].

Фактически ишемический инсульт представляет собой гетерогенное заболевание, в развитие которого играет роль большое число факторов риска. Атеросклероз - доминирующий этиологический фактор, который лежит в основе развитии ишемического инсульта [Arenillas J.F., 2011]. Атеросклеротический процесс поражения крупных интрацеребральных артерий, брахиоцефальных артерий, дуги аорты, экстракраниальных артерий является основой тромбоза [Ласков В.Б., 2010]. При дисфункции эндотелия увеличивается проницаемость стенки сосудов и за счет связывания с протеогликанами в интиме накапливается большое количество более атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) [Ross R., 1995]. Продукты окисления ЛПНП влияют на активизацию синтеза молекул адгезии, хемокинов, факторов роста на эндотелии и облегчение миграции лейкоцитов (моноцитов, Т- и В-лимфоцитов) в интиму с дальнейшим изменением моноцитов в макрофаги. Последние играют важную роль в захвате, гидролизе и реэтерификации модифицированных ЛПНП благодаря скевенджер-рецепторам, создавая ксантомные (пенистые) клетки [Guldiken B. et al., 2008]. Их

наибольшая часть, перегруженная продуктами окисленных ЛПНП, погибает, выбрасывая при этом в интиму большое число ненасыщенных эфиров холестерина [Лутай М.И., 2004]. Из-за избыточного накопления холестерина формируется липидное пятно, превращающееся в дальнейшем в атерому. Растущая атеросклеротическая бляшка в дальнейшем восприимчива к тромбообразованию и разрыву из-за нарушения целостности поверхности. При проведении аутопсийного исследования установлено, что важным звеном в разрыве атеросклеротической бляшки является размер ее покрышки меньше 65 мкм [Могепо Р^., 2010]. Ишемия органов и тканей является исходом сочетания АГ с атеросклерозом, которая наступает в результате стеноза или артерио-артериальной эмболии.

Образование в левом предсердии, желудочке или клапанном аппарате сердца тромботических масс, миграция их во внутримозговые сосуды с током крови служат основной причиной развития кардиоэмболического инсульта (КЭИ) [Ласков В.Б., 2010; Парфенов В.А. и др., 2012]. Причины, объясняющие кардиальную эмболию, заключаются в мерцательной аритмии, постинфарктном кардиосклерозе, ИМ в остром периоде, искусственных клапанах сердца, опухоли сердца, стенозе митрального клапана, дилатационной кардиомиопатии, инфекционном эндокардите [Кузнецова С.М., 2012]. Доказано, что мерцательная аритмия способствует возникновению ИИ [Най Я.О., 1992]. Так, согласно данным проведенного исследования R. Нерре1, гемостатические и гемодинамические нарушения способствуют формированию в левом предсердии тромботических масс из-за эндотелиальной дисфункции и увеличению количества биохимических маркеров гемостаза [Нерре1 R.M. et а!., 1997]. Важно отметить, что значительное повышение АД и сопутствующий атеросклероз, связанные с уменьшением кровотока в ушке левого предсердия, диастолической дисфункцией желудочков, оказывают влияние на патогенез КЭИ [7аЬа1§оШа М. е1 а1., 1998]. К наиболее распространенной причине, помимо мерцательной аритмии, относится постинфарктный кардиосклероз. В результате постинфарктных изменений в

левом желудочке межтрабекулярные тромбы приводят к развитию эмболии [Кузнецова С.М., 2011].

При лакунарном инсульте (ЛИ) в глубоких структурах головного мозга образуются небольшие очаги некроза диаметром до 15 мм за счет патологических изменений в бассейне мелких пенетрирующих артерий диметром 40-80 мкм, не имеющие нужного количества коллатералей. Большинство таких инсультов расположено в базальных ганглиях, перивентрикулярной области, таламусе -80%, остальная же часть приходится на мозжечок и ствол мозга [Верещагин Н.В. и др., 1997; Парфенов В.А. и др., 2012]. В результате проведенного исследования впервые были систематизированы вопросы морфологии ЛИ и высказано мнение, что главная роль в его развитии отводится АГ [Fisher C.M., 1982]. В этиопатогенезе ЛИ нельзя исключить роли сочетанного взаимодействия АГ и атеросклероза [Боровкова Т.А. и др., 2006].

Основой развития гемодинамического инсульта (ГДИ) является нестабильность цереброваскулярной гемодинамики, связанная с внезапным кратковременным снижением АД в результате выраженного сужения (стеноза) экстракраниальных или интракраниальных артерий. В этиопатогенезе выделяют факторы, влияющие на развитие ГДИ [Кадыков А.С. и др., 2008]. Резкое снижение АД обусловлено ятрогенной, ортостатической гипотензией, гиповолемией. При сужении просвета артерии на 70% большая роль отводится деформациям внутримозговых сосудов, атеросклеротическим поражениям сосудов и аномалиям их развития. Частыми местами локализации являются перивентрикулярное и белое вещество семиовальных центров, корковые зоны [Ласков В.Б., 2010; Пизова Н.В., 2012].

На сегодняшний день к причинам гемореологического инсульта относят полицитемию, диспротеинемию, антифосфолипидный синдром [Кадыков А.С. и др., 2007]. В возникновении гемореологического инсульта отводится роль гемостазу за счет повышения таких показателей, как фибриноген, гематокрит, агрегация тромбоцитов и эритроцитов, гемореологические изменения свойств крови [Верещагин Н.В. и др., 2003]. При наименьших проявлениях атеросклероза

и АГ, вследствие повышенной вязкости и гиперкоагуляции крови образуется скопление тромбоцитов и эритроцитов [Шилов А.М. и др., 2007].

На сегодняшний день продолжаются активные исследования, направленные на поиск факторов риска ИИ в различных возрастных группах больных [Hassan A., Marcus H., 2000]. Согласно литературным данным, к факторам риска развития ИИ относятся такие независимые факторы, как пол, возраст, артериальная гипертензия (АГ), курение, низкая физическая активность, отягощенный семейный анамнез по инсультам, ИБС, гиперлипидемия, сахарный диабет (СД) и ожирение [Визир В.А. и др., 2002]. Факторы риска можно подразделить на две группы: средовые и генетические, а их взаимодействие составляет основу развития ИИ. С учетом мультифакториальной природы инсульта, повышенный риск инсульта является результатом взаимодействия генотипа как с внешними воздействующими, так и с динамическими факторами [Скворцова В.И. с соавт,.2001; Визир В.А. с соавт., 2002; Chen R.L., 2010; Matarin D. et al. 2009].

Полученные за период 2007 - 2015 гг. результаты в крупном международном исследовании «INTERSTROKE» показали, что АГ ассоциирована с риском возникновения геморрагического инсульта, а курение и СД - с риском возникновения ишемического инсульта [O'Donnell M.J. et al., 2016]. Известно, что курение обусловливает предрасположенность к ИИ [Wolf P.A. et al., 1988; Robbins A.S. et al., 1994]. В последнее время получено большое количество данных о взаимосвязи курения с риском возникновения ИИ и атеросклероза периферических сосудов. Согласно данным крупного мета - анализа проанализированы 32 исследования, установлено, что относительный риск (RR) развития инсульта, ассоциированный с курением, равен 1,5. В то же время среди всех типов инсультов наблюдались различия, а именно: RR для развития ишемического инсульта был равен 1,9, а геморрагического - 0,7. Установлено, что риск предрасположенности к ИИ для бывших курильщиков в возрасте до 75 лет увеличивался в 1,5 раза [Wolf P.A. et al., 1988].

При проведении мета-анализа 97 когортных исследований установлено, что ожирение и избыточная масса тела влияют на развитие инсульта, увеличивая риск его возникновения в 1,18 раза [Lu Y. et al., 2014]. Доказано, что при избыточном весе сокращается продолжительность жизни до 5 лет, в 3 раза больше - при ожирение 2 и 3 степени.

К немодифицируемому фактору риска развития ИИ относят возраст и пол. Рассмотрение аспектов данной патологии остается очень актуальным в связи со старением населения во многих странах [Осипов М.А. и др., 1993]. Доказано, что при каждом последующем десятилетии риск развития ОНМК увеличивается: 50 -59 лет равен 3,3 на 1000 случаев ИИ за один год, 60-69 лет - возрастает до 10 на 1000 случаев ИИ [Варакин Ю.Я. и др., 2005]. Доказано, что развитие ИИ у мужчин возникает чаще, чем у женщин. Известно о существовании значимых отличий по продолжительности жизни между полами, причем высокая смертность наблюдается у мужчин.

ОНМК в 90-95% случаев развиваются в результате атеросклероза церебральных и прецеребральных артерий, поражения мелких церебральных артерий. Одной из ведущих причин ИИ является атеросклероз [Аронов Д.А. и др., 2000]. В последние годы отмечается отчетливая тенденция увеличения частоты ишемических поражений головного мозга атеросклеротического генеза, степени инвалидизации больных и омоложения возраста инсульта [Гусев Е.И. и др., 2001]. Так, по данным ряда авторов, известно, что атеросклеротический стеноз внутренней сонной артерии, являющийся одной из причин ишемических поражений головного мозга, занимает одно из лидирующих мест и составляет 2643% ИИ [Гусев Е.И. и др., 2001]. Причем поражения экстракраниальных отделов сонных артерий в результате стеноза встречаются в 3-5 раз чаще, чем интракраниальных [Gore J.M., 1991]. Согласно классификации, стенозы сонных артерий по степени сужения подразделяют на: малые (0-29%), умеренные (3049%), выраженные (50-69%), критические (70-99%) и окклюзию (100%). Причины острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) при атеросклеротических

стенозах сонных артерий различные, и некоторые механизмы остаются не изученными [Бокерия Л.А. и др.,1999].

На сегодняшний день существуют две концепции развития ИИ, подразделяющиеся на гемодинамическую и артерио-артериальную эмболию из атеросклеротической бляшки, которые используются для обоснования механизмов нарушения мозгового кровообращения [Гавриленко А.В. и др., 2006]. Согласно данным концепциям, морфологическое состояние атеросклеротической бляшки и степень сужения просвета вызывают церебральную ишемию у пациентов со стенозами сонных артерий. В 10-16% случаев симптомы ЦВБ взаимосвязаны с деформацией позвоночных или сонных артерий. До 20% случаев нарушений мозгового кровообращения ишемического характера (по данным В.И. Бураковского) обусловлено неспецифическим аортоартериитом, характерными для которого являются пролонгированные поражения общих сонных артерий вплоть до бифуркации. Необходимо отметить, что очень редкой патологией является аневризма экстракраниального отдела ВСА. Данная локализация аневризм составляет до 4% всех аневризм периферических артерий [Гавриленко А.В. и др., 2003].

ИИ неоднороден по своему патогенезу. По классификации TOAST можно выделить пять патогенетических подтипов ИИ: атеротромботический инсульт (АТИ), занимающий 50% от всех ИИ, кардиоэмболический (КЭИ), лакунарный, инсульт (ЛИ), другой установленной этиологии и инсульт неустановленной этиологии [Виноградов О.И. и др., 2009; Стаховская Л.В.и др., 2013; Топузова М.П., 2013; Широков Е.А., 2013]. В последнее время акцентируют внимание на редкий патогенетический подтип инсульта, который развивается в результате расслоения стенки мозговых артерий (диссекции), проявляющийся наиболее часто в молодом возрасте [Левин О.С. и др., 2016].

1.2. Молекулярно-генетические аспекты патогенеза ишемического инсульта.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Рымарова Лариса Васильевна, 2018 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аронов, Д.А. Профилактика и лечение атеросклероза / Д.А. Аронов. - М.: Триада-Х, 2000. - 411 с.

2. Бокерия, Л.А. Современное общество и сердечно-сосудистая хирургия / Л.А. Бокерия // V Всерос. Съезд сердечно-сосудистых хирургов : тез. докл. - Новосибирск, 1999. - С. 3-6.

3. Боровкова, Т.А. Лакунарные инфаркты и сосудистые демиелинизирующие процессы головного мозга у престарелых пациентов / Т.А. Боровкова, В.С. Мякотных // Клинич. геронтология. - 2006. - Т. 12, № 12. - С. 47.

4. Бритов, А.Н. Современные проблемы профилактики сердечно-сосудистых заболеваний / А.Н. Бритов // Кардиология. - 1996. - № 3. - С. 18-20.

5. Бураковский, В.И. Сердечно-сосудистая хирургия : руководство / В.И. Бураковский, Л.А. Бокерия. - М., 1989. - 752 с.

6. Варакин, Ю.Я. Эпидемиология сосудистых заболеваний головного мозга // Очерки ангионеврологии / под ред. З.А. Суслиной. -М.: Атмосфера, 2005. -

7. Верещагин, Н.В. Патология головного мозга при атеросклерозе и артериальной гипертонии / Н.В. Верещагин, В.А. Моргунов, Т.С. Гулевская.

8. Верещагин, Н.В. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики

9. Верещагин, Н.В. Инсульт в зеркале медицины и общества / Н.В. Верещагин,

10. Визир, В.А. Генетическая детерминация как независимый фактор риска возникновения мозгового инсульта / В. А. Визир, А. Е. Березин // Укр.

11. Виноградов, О.И. Лакунарный инфаркт головного мозга - патогенетические подтипы / О.И. Виноградов, А.Н. Кузнецов // Неврологический журнал. -

12. Вялых, E.K. Связь полиморфизма гена каталазы с повышенным риском развития церебрального инсульта у больных гипертонической болезнью / М.А Солодилова, О.Ю. Бушуева, И.В. Булгакова, A.B. Полоников // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2012. - № 8. - С. 3-7.

13. Гавриленко, A.B. Успешное лечение больной с аневризмой внутренней сонной артерии / A.B. Гавриленко, Г. В. Синявин, С.И. Скрыл ев //Ангиология и сосуд, хирургия. - 2003. - № 9. - С. 125-127.

14. Гавриленко, A.B. Диагностика и хирургическое лечение больных с гемодинамически незначимыми стенозами сонных артерий / A.B. Гавриленко, A.B. Куклин, П.Н. Петренко // Анналы хирургии. - 2006. - № 4. -С. 19-22.

15. Гавриленко, A.B. Показания к хирургическому лечению больных с гемодинамически незначимыми стенозами сонных артерий /

A.B. Гавриленко, A.B. Куклин, П.Н. Петренко // Ангиология и сосуд. Хирургия. - 2009. - № 2. - С.92-96.

16. Генетика ишемического инсульта / В.И. Скворцова, С.А. Лимборская,

П.А. Сломинский и др. // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2001. - № 4. - С. 17-21.

17. Гусев, Е.И. Ишемия головного мозга / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова. - М.: 2001.-327 с

18. Гусев, Е.И. Ишемический инсульт. Современное состояние проблемы / Е. И. Гусев, М.Ю, Мартынов, П.Р. Камчатнов // Доктор. Ру. - 2013. - № 5 (83). -С. 7-12.

19. Гусев, Е.И. Церебральный инсульт: проблемы и / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова, М.Ю, Мартынов, П.Р. Камчатнов // Вестник РГМУ. - 2006. - № 4 (51).-С. 28-32.

20. Иллариошкин С.Н. Генетика сосудистых заболеваний мозга. Очерки ангионеврологии / Под ред. З.А. Суслиной. - М.: Атмосфера, 2005. - 341 с.

21. Кадыков, A.C. Сосудистая катастрофа / А.С.Кадыков, Н.В. Шахпа-ронова // Справ, поликлин, врача. - 2007. - № 2. - С. 74-77.

22. Кадыков, А.С. Профилактика повторного ишемического инсульта /

А.С. Кадыков, Н.В. Шахпаронова // Consilium Medicum Ukraina. - 2008. - Т.

23. Кольцова, Е.А. Роль структурных особенностей генов ренин-ангиотензиновой системы, эндотелиальной NO-синтазы и р53 в развитии основных факторов риска цереброваскулярной патологии и в формировании

24. Кузнецова, С.М. Атеротромботический и кардиоэмболический инсульт (восстановительный период) / С.М. Кузнецова. - Макаров : // КЖТ

25. Кузнецова, С.М. Кардиоэмболический инсульт: патогенез, клиника, терапия

26. Ласков, В.Б. Неотложная неврология (догоспитальный этап) : учеб. пособие

27. Левин, О.С. Неврология : справ, практ. врача / О.С. Левин, Д.Р. Штульман.

28. Лутай, М.И. Атеросклероз: современный взгляд на патогенез // Укр.

29. Маздорова, Е.В. Ассоциации полиморфизма некоторых генов-кандидатов сердечно - сосудистых заболеваний с атеросклеротическим поражением стенки сонных артерий / Е.В. Маздорова // Бюллетень СО РАМН. - 2008. -

30. Маниатис Т., Фрич Э., Сэмбрук Д. Методы генной инженерии.

30. Мищенко, Т.С. Состояние цитокин-ферментной системы у больных ишемическим инсультом при проведении тромболитической терапии / Т.С. Мищенко, Е.В. Баранова, В.И. Дарий [и др.] // Журн. Медицина. - 2015. -№ 3 (153). - С. 25-29.

31. Парфенов, В.А. Ишемический инсульт / В.А. Парфенов, Д.Р. Хасанова. -М. : Мед. информ. агентство, 2012. - 298 с.

32. Петровский, Б.В. Хирургия ветвей дуги аорты / Б.В Петровский, И.А. Беличенко, В.С. Крылов. - М. : 1970. - 350 с.

33. Пигаревский, П.В. Роль матриксной металлопротеиназы 1 типа в дестабилизации атеросклеротической бляшки у человека / П.В. Пигаревский, С.В. Мальцева, В.А Снегова [и др.] // Медицинский академический журнал. - 2015. - № 4. - С. 54-58

35. Пизова, Н.В. Подтипы ишемических нарушений мозгового кровообращения в молодом возрасте: диагностика и лечение / Н.В. Пизова. // Неврология,

36. Покровский, А.В. Клиническая ангиология / А.В. Покровский. - М.: 1979. -

37. Покровский, А.В. Клиническая ангиология: рук. для врачей в 2-х т. /

38.Полоников, А.В. Полиморфизм Gly460Trp гена а-аддуцина и предрасположенность к гипертонической болезни. Значение генно-средовых взаимодействий для возникновения заболевания в русской популяции / А.В. Полоников, Д.В. Ушачев, А.М. Шестаков [и др.] // Кардиология. - 2011. - Т. 51, № 10, - С. 33-38.

39. Скворцова, В.И. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных с ишемической болезнью мозга /В.И. Скворцова. Е.А. Кольцова, С.А. Лимборская [и др.] // Инсульт (приложение к Журн. неврол. и психиатр, им. С.С. Корсакова). - 2001. - № 3. - С. 6-9.

40. Скворцова, В.И. Современные подходы к ведению больных со стенозами сонных артерий / В.И Скворцова, Н.А. Шамалов // Consilium medicum. -2009.-№ 8.-С. 11-14.

41. Стаховская, Л.В. Инсульт / Л.В. Стаховская, С.В. Котов // Руководство для врачей. - М. : МИА, 2013. - 400 с.

42. Суслина, З.А. Эпидемиологические аспекты изучения инсульта. Время подводить итоги / З.А. Суслина, Ю.Я. Варакин // Анналы клинич. и

43. Суслина, З.А. Инсульт: диагностика, лечение, профилактика /

З.А. Суслина, М.А. Пирадов. - М. : МЕДпресс-информ, 2009. - 288 с.

44. Топузова, М.П. Дисфункция эндотелия у больных с микроангиопатией, перенесших ишемический инсульт. Автореферат и диссертация (14.01.11) / М.П. Топузова // СПб., 2013. - 140 с.

45. Тупицына, Т.В. Молекулярно-генетический анализ факторов риска коронаросклероза и ишемической болезни мозга: дис...канд. биолог. наук. - М. : 2007. - C. 113-118.

46. Тупицына, Т.В. Молекулярно-генетический анализ факторов риска коронаросклероза и ишемической болезни мозга: автореф. дис.канд. биол. наук / Т.В. Тупицына. - М. - 2007. - 31 с.

47. Тур на, А. А. Матриксные металлопротеиназы и сердечно-сосудистые заболевания / А.А. Турна, Р.Т. Тогузов // Артериальная гипертензия. - 2009. -Т. 15, №5.-С. 532-538.

48. Хирургия аневризм ветвей дуги аорты / Б.В. Петровский [и др.] //Хирургия.

- 1987.-№ 6.-С. 3-7.

49. Чуканова, Е.И. Вертебробазилярные синдромы / Е.И. Чуканова,

Б.Э Ходжамжаров, Н.Д. Даниялова // Consilium medicum. - 2014. - Т. 16. -№ 2. - С. 5-9.

50. Шамалов, Н.А. Компьютерно-томографические и биохимические предикторы исходов тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом / Н.А. Шамалов, В.И. Скворцова,

Г.Р. Рамазанов [и др.] // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2010. - № 4. - С. 21-28.

51. Шиллер, Н. Клиническая эхокардиография / Н. Шиллер, М.А. Осипов // -М. : Мир, 1993. - 347 с.

52. Шилов, А.М. Антиагреганты в практике лечения сердечно-сосудистых заболеваний / А.М. Шилов, С.А. Князева, С.А. Мацевич // Лечащий врач. -2007. - № 6. - С. 48-54.

53. Широков, Е.А. Профилактика инсульта: актуальные проблемы и новые тенденции / Е.А Широков // РМЖ Неврология. - 2013. - № 10. - С. 466 -469.

54. Abilleira, S. The role of genetic variants of matrix metalloproteinases in coronary and carotid atherosclerosis / S. Abilleira, S. Bevan, H.S. Markus // Med. Genet. -

55. Active matrix inetalloprotease-9 is associated with the collagen capsule K. Geneugelijk, W. Kloezen, A.H. Fahal [et al.] // PLoS. Negl. Trop. Dis. - 2014.

56Acute еШапо1 hutment reduces blооd-brаin Ьатег dуsfunctiоn Mowing ischemiа/reрerfusiоn injmy / X. Zeng, K. Аsmаrо, C. Ren [et а1.] // Brain Res. -2012. - Уо1. 14, № 37. - P. 127-133.

57. А йтс^от! single nuc^tide ро1уmоrрhism -1562C>T in the mаtrix metа11орrоteinаse-9 рrоmоter is аssоciаted with tурe 2 diаbetes аМ diаbetic fооt ulcers / K. Singh, N.K. Аgrаwа1, S.K. Guрtа [еt а1.] // Int J Lоw Extrem Wоunds - 2013. - УО1. 12, № 3. - P. 199-204.

58. A human laterality disorder caused by a homozygous deleterious mutation in MMP21 / Z. Perles, S. Moon, A. Ta-Shma [et а1.] // Med Genet. - 2015. - Уок 52, № 12. - P. 840-7.

59. Akira, S. A nuclear factor for IL-6 expression (NF-IL6) is a member of a C/EBP family. / S. Akira, H. Isshiki, T. Sugita, O. Tanabe [et ак] // EMBO J - 1990. № 9. - P. 1897-1906.

60. А rnvel MMP12 focus is аssоciаted with terge а^^ аtherоsclerоtic stroke using а gernme-wide аge-аt-оnset informed арргоа^ / M. Тгау1о^

K.M. Makela, L.L. Kikrski fct а1.] // PLоS Genet. - 2014. - Уок 10, № 7.

61. Аquilаnte, C.L. Cоrrelаtes оf serum mаtrix metаllорrоteinаse-8 (MMP-8) cоncentrаtiоns in nоndiаbetic subjects withоut cаrdiоvаsculаr diseаse /

C.L. Аquilаnte, А.L. Beitelshees, I. Zineh [еt а1.] // Clin. Chim. А^а. - 2007. -УО1. 379, № 1-2. - P. 48-52.

62. Arenillas, J.F. Intracranial atherosclerosis: current concepts / J.F. Arenillas // Stroke. - 2011. - Vol. 42, Suppl. 1. - P. S20-23.

63. A role of matrix metalloproteinase-8 in atherosclerosis / Ross C. Laxton, Hu Yanhua, Johan Duchene [et al.] // Circulation Research is available at http://circres.ahajournals.org. - 2009. - Vol. 105, № 9. - P. 827-9.

64. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase 2 promoter is closely associated with high risk of nasopharyngeal carcinoma in Cantonese from southern China / J.Y. Shao, Y. Cao, X.P. Miao [et al.] // Chin. J. Cancer -2011. - Vol. 30, № 9. - P. 620-626.

65. A single nucleotide polymorphism in the matrix metalloproteinase-2 promoter is associated with colorectal cancer / E. Xu, M. Lai, B. Liv [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2014. - Vol. 324, № 3. - P. 999-1003.

66. Association between -799C/T single nucleotide polymorphism of the MMP-8 promoter region and thoracic aortic dissection / Y. Li, N. Li, W. Ma [et al.] // Mol. Med. Rep. - 2014. - Vol. 10, № 4. - P. 1857-1862.

67. Association between matrix metalloproteinase -8-799C/T polymorphism and instability of carotid plaque / W.F. Wang, F. Wang, M. Zhu [et al.] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi - 2012. - Vol. 29, № 1. - P. 60 - 63.

68. Association between matrix metalloproteinase family gene polymorphisms and ischemic stroke: a meta-analysis / D. Wen, X. Du, S.P. Nie [et al.] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology - 2014. - Vol. 28. -

P. 1834-1839.

69. Association between seven single nucleotide polymorphisms involved in inflammation and proteolysis and abdominal aortic aneurysm / A. Saratzis, M.J. Bown, B. Wild [et al.] // J. Vasc. Surg. - 2015. - Vol. 61, № 5. - P.1120-1128.

70. Association of Functional Polymorphisms in Matrix Metalloproteinase-9 and Glutathione S-Transferase T1 Genes with Temporomandibular Disorders / N. Milosevic, N. Nikolic, I. Djordjevic [et al.] // J. Oral Facial Pain Headache. -2015. - Vol. 29, № 3. - P. 279-285.

71. Association of MMP but not TIMP-1 gene polymorphisms with recurrent aphthous stomatitis / J. A. Karasneh, M.E. Bani-Hani, A.M. Alkhateeb [et al.] // Oral. Dis. - 2014. - Vol. 20. - P. 693-699.

72. Association of MMP-1 -1607 1G/2G (rs1799750) polymorphism with primary knee osteoarthritis in the Greek population / P. Lepetsos, A. Pampanos,

E. Kanavakis [et al.] // J. Orthop. Res. - 2014. - Vol. 32, № 9. - P. 1155-1160.

73. Association of MMP-8 promoter gene polymorphisms with carotid atherosclerosis: preliminary study / T. Djuric, A. Stankovic, I. Koncar [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 219, № 2. - P. 673-678.

74. Bäck, M. Matrix metalloproteinases in atherothrombosis / M. Bäck,

D.F. Ketelhuth, S. Agewall // Prog Cardiovasc Dis. - 2010. - Vol. 52, № 5. - P 410-28.

75. Bak, S. Genetic liability in stroke: a long-term follow-up study of Danish twins / S. Bak, D. Gaist, S.H. Sindrup [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - P. 769-774.

76. Battle, A. Brown C.D, Engelhardt B.E, Montgomery S.B. Genetic effects on gene expression across human tissues / A. Battle, C.D. Brown, B.E. Engelhardt [ et al.] // Nature. - 2017. - Vol. 550, № 7675. - P. 204-213.

77. Benjamini, Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing / Y. Benjamini, Y. Hochberg // J R Statist Soc B. -1995. - № 57. - P. 289-300.

78. Benn, M. Apolipoprotein B levels, APOB alleles, and risk of ischemic cardiovascular disease in the general population, a review / M. Benn // Atherosclerosis. - 2009. - V. 206, № 1. - P. 17-30.

79. Benefit of adjuvant interferon alfa-2b (IFN-a) therapy in melanoma patients with high serum MMP-8 levels / P. Vihinen, T. Tervahartiala, T. Sorsa [et al.] // Cancer Immunol Immunother. - 2015. - Vol. 64, № 2. - P. 173 -180.

80. Bersano, A. Genetic polymorphisms for the study of multifactorial stroke /

A. Bersano, E. Ballabio, N. Bresolin [et al.] // Hum Mutat. - 2008. - Vol. 29, № 6. - P. 776-95.

81. Bertini, I. Crystal structure of the catalytic domain of human matrix metalloproteinase 10 / I. Bertini , V. Calderone, M. Fragai [et al.] // J. Mol Biol.

- 2004. - Vol. 336, № 3. - P. 707-716.

82. Bjorlung, M. Gelatinase-medinted migration and invasion of cancer cell / M. Bjorlung, E. Koivunen // Biochemica et biophysica Acta. - 2005. - Vol. 1755.

- P. 37-69.

83. Boehme, A.K. Stroke Risk Factors, Genetics, and Prevention / A.K. Boehme, C. Esenwa, M.S. Elkind // Circ Res. - 2017. - Vol. 120, № 3. - P. 472-495.

84. Bonnans, C. Remodelling the extracellular matrix in development and disease / C. Bonnans, J. Chou, Z. Werb // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2014. - Vol. 15, № 12. - P. 786-801.

85. Booth, J. Evidence of perceived psychosocial stress as a risk factor for stroke in adults: a meta-analysis / J. Booth, L. Connelly, M. Lawrence [et al.] // BMC Neurol. - 2015. - Vol. 15. - P. 233.

86. Bourboulia, D. Matrix metalloproteinases (MMPs) and tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs): positive and negative regulators in tumor cell adhesion / D. Bourboulia, W.G. Stetler-Stevenson // Semin. Cancer. Biol. -2010. - Vol. 20. - P. 161-168.

87. Boyle, A.P. Annotation of functional variation in personal genomes using RegulomeDB / A.P. Boyle, E.L. Hong, M. Hariharan [et al.] // Genome Res. -2012. - Vol. 22, № 9. - P. 1790-7.

88. Brown, N. ACE insertion/deletion genotype affects bradykinin metabolism /

N. Brown, C. Blais , S.Candihi [et al.] // Cardiovasc. Pharmacol. - 1998. - Vol. 32, № 3. -P. 373-377.

89. Burger, M.C. Genetic risk factors for carpal tunnel syndrome / M.C. Burger // PhD Thesis. - 2014, University of Cape Tow. - 303 P.

90. Cadenas, I. Increased brain expression of matrix metalloproteinase-9 after ischemic and hemorrhagic human stroke / I. Cadenas, M. Ribo, C.A. Molina [et al.] // Stroke. - 2006. - V. 37. - P. 1399-1406.

91. Calle, M.L. Improving strategies for detecting genetic patterns of disease susceptibility in association studies / M.L. Calle, V. Urrea, G. Vellalta. // Stat Med. - 2008. - Vol. 27, № 30. - P. 6532-46.

92. Calle, M.L. Van Steen K. mbmdr: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits / M.L. Calle, V. Urrea, N. Malats [et al.] // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26, № 17. - P. 2198-9.

93. Carotid atherosclerotic plaque matrix metalloproteinase-12-positive macrophage subpopulation predicts adverse outcome after endarterectomy / V.P. Scholtes, J.L. Johnson, N. Jenkins [et al.] // J. Am Heart Assoc. - 2012. - Vol. 1, № 6.

- P. 10-40.

94. Carty, C.L. Associations between incident ischemic stroke events and stroke and cardiovascular disease-related genome-wide association studies single nucleotide polymorphisms in the Population Architecture Using Genomics and Epidemiology study / C.L. Carty, P. Buzkova, M. Fomage [et al.] // Circ Cardiovasc Genet. - 2012. - Vol. 5, № 2. - P. 210-6.

95. Castro, M.M. Inhibition of matrix metalloproteinases (MMPs) as a potential strategy to ameliorate hypertension-induced cardiovascular alterations / M. M. Castro, J.E. Tanus-Santos // Curr. Drug.Targets. - 2013. - Vol. 14. - P. 335343.

96. Celentano, A. Cardiovascular risk factors, angiotensinconverting enzyme gene I/D polymorphism, and left ventricular mass in systemic hypertension / A. Celentano, F.P. Mancini, M. Crivaro [et al.] // Am J Cardiol. - 1999. - Vol. 83.

- P. 1196—1200.

97. Cellular mechanisms for human procollagenase-3 (MMP13) activation. Evidence that MT1-MMP (MMP-14) and gelatinase a (MMP-2) are able to generate active enzyme / V. Knauper, H. Will, C. Lopez-Otin [et al.] // Biol Chem. - 1996. - Vol. 271, № 29, - P. 17124-31.

98. Chang, J.J. The Role of Matrix Metalloproteinase Polymorphisms in Ischemic Stroke / J.J. Chang, A. Stanfill, T. Pourmotabbed // Int J Mol Sci. - 2016. - Vol. 17, № 8, - P. 1323.

99. Chelluboina, B. Matrix Metalloproteinase12 Induces Blood-Brain Barrier Damage After Focal Cerebral Ischemia. / B. Chelluboina, J.D. Klopfenstein, D.M. Pinson [et al.] // Stroke. - 2015. - Vol. 46, № 12, - P. 3523-31.

100. Chen R.L. Ischemic stroke in the older: an overview of evidence / R.L. Chen // Nat. Rev. Neurol. - 2010. - Vol. 6. - P. 256 -265.

101. Cheng, Y.C. Genome-Wide Association Analysis of Young-Onset Stroke Identifies a Locus on Chromosome 10q25 Near HABP2 / Y.C. Cheng, T.M. Stanne, A.K. Giese [et al.] // Stroke. - 2016. - Vol. 47, № 2. - P. 307-16.

102. Cigarette smoking and stroke in a cohort of U.S. male physicians / A.S. Robbins [et al.] // Ann. Intern. Med. - 1994. - Vol. 120, № 6. - P. 458-462.

103. Cigarette smoking as a risk factor for stroke. The Framingham Study / P.A. Wolf [et al.] // JAMA. - 1988. - Vol. 259, № 7. - P. 1025-1029.

104. Common polymorphism rs11191548 near the CYP17A1 gene is associated with hypertension and systolic blood pressure in the Han Chinese population / X. Li, y. Ling, D. Lu [et al.] // Am J. Hypertens. - 2008. - Vol. 26, № 4.- P. 465-472.

105. Concato, J. The risk of determining risk with multivariable models / J. Concato, A.R. Feinstein, T.R. Holford // Ann. Int. Med. - 1996. - Vol. 118. - P. 201-210.

106. Crystal structure of the catalytic domain of human matrix metalloproteinase 10 / I. Bertini, V. Calderone, M. Fragai [et al.] // Mol Biol. - 2004.- Vol. 336, № 3.-P. 707-16.

107. Current evidence on the relationship between five polymorphisms in the matrix metalloproteinases (MMP) gene and lung cancer risk: a meta-analysis / C. Hu,

J. Wang, y. Xu [et al.] // Gene. - 2013. - Vol. 517, № 1. - P. 65-71.

108. Degradation of cartilage aggrecan by collagenase-3 (MMP13) / A.J. Fosang, K. Last, V. Knauper [et al.] // FEBS Lett. - 1996. - Vol. 380, № 1-2, - P. 17- 20.

109. Demir, R. Relationship between plasma metalloproteinase-9 levels and volume and severity of infarct in patients with acute ischemic stroke / R. Demir, H. Ulvi, L. Ozel // Acta Neurol Belg. - 2012.-Vol. 112, № 4. - P. 351-6.

110. Dichgans, M. METASTROKE Consortium; CARDIoGRAM Consortium; C4D Consortium; International Stroke Genetics Consortium. Shared genetic susceptibility

to ischemic stroke and coronary artery disease: a genome-wide analysis of common variants / M. Dichgans, R. Malik, I.R. König // Stroke. - 2014. - Vol. 45, № 1.

- P. 24-36.

111. Discovery and characterization of a novel inhibitor of matrix metalloprotease-13 that reduces cartilage damage in vivo without joint fibroplasia side effects / A.R. Johnson, A.G. Pavlovsky, D.F. Ortwine [et al.] // J Biol Chem. - 2007. - Vol. 282, №.38, - P. 27781-91.

112. Discovery of potent, selective, and orally active carboxylic acid based inhibitors of matrix metalloproteinase-13 / L.G. Monovich, R.A. Tommasi, R.A. Fujimoto [et al.] // J Med Chem. - 2009. - Vol. 52, № 11, - P. 3523-38.

113. Duellman, T. Single nucleotide polymorphism-specific regulation of matrix inetalloproteinase-9 by multiple miRNAs targeting the coding exon / T. Duellman, C. Warren, J. Yang // Nucleic Acids Res. - 2014. - Vol. 42, № 9.

-P. 5518-5531.

114. Effects of matrix metalloproteinase (MMP)-2 polymorphisms on responsiveness to antihypertensive therapy of women with hypertensive disorders of pregnancy / A.C. Palei, V.C. Sandriin, L.M. Amaral [et al.] // Basic Clin. Pharmacol. Toxicol.

- 2012. - Vol. 111, № 4. - P. 262-267.

115. Effects of Th2 cytokines on expression of collagen, MMP-1, and TIMP-1 in conjunctivalfibroblasts / A. Leonardi, R. Cortivo, I. Fregona [et al.] // Invest. Ophthalmol. Vis. Sei. 2013. Vol. 44, № 1. - P. 183-189.

116. El-Aziz, T.A. Matrix Metalloproteinase 3 Gene Polymorphism and Its Level Predict Morbidity After Acute Myocardial Infarction / T.A. El-Aziz, R.H. Mohamed // Am. J. Clin. Pathol. - 2016. - Vol. 145, № l.-P. 134-139.

117. Elbaz, A. Association between the ACE 4656 (CT)2/3 polymorphism and plasma ACE level with lacunar stroke in the GENIC study / A. Elbaz, C. Mallet [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 1998. - Vol. 8, № 4. - P. 13.

118. Elevated Matrix Metalloproteinase Levels in Bronchi Infected with Periodontopathogenic Bacteria / L. Bernasconi, L.L. Ramenzoni, A. Al-Majid [et al.]//PLoS One.-2015.-Vol. 10, № 12.-P. 144-161.

119. Evaluation of plasma MMP-8, MMP-9 and TIMP-1 identifies candidate cardiometabolic risk marker in metabolic syndrome: results from double-blinded nested case-control study / S.M. Hoseini, A. Kalantari, M. Afarideh [et al.] // Metabolism. - 2015. - Vol. 64, № 4. - P. 527-538.

120. Expression of matrix metalloproteinase-12 is correlated with extracapsular spread of tumor from nodes with metastasis in head and neck squamous cell carcinoma / J.M. Kim, H.J. Kim, B.S. Koo [et al.] // Eur. Arch. Otorhinolaryngol. - 2013. - Vol. 270, № 3. - P. 1137-1142.

121. Expression of matrix metalloproteinase-12 in aortic dissection / y. Song, y. Xie, F. Liu [et al.] // BMC Cardiovasc. Disord. - 2013. - Vol. 13. - P. -34.

122. Extracranial internal carotid artery aneurysms: Results of a surgical series with long-term follow-up / G. Faggioli [et al.] // J.Vasc.Surg. - 1996. - Vol. 23.

- P. 4-6.

123. Fields, G.B. Imaging Matrix Metalloproteinase Activity Implicated in Breast Cancer Progression Methods / G.B. Fields, M.J. Stawikowski // Mol. Biol. -2016. - Vol. 1406. - P. 303-329.

124. Fisher, C.M. Lacunar strokes and infarcts: a review / C.M. Fisher // Neurology.

- 1982. - Vol. 32, № 8. - P. 871-876.

125. Flossman, E. Systematic review of methods and results of studies of the genetic epidemiology of ischemic stroke / E. Flossman , U.G. Schulz, P.M.Rothwell // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - P. 212-227.

126. Fragments of human fibroblast collagenase. Purification and characterization / IM. Clark, TE. Cawston. // Biochem J. - 1989. - Vol. 265, № 1. - P. 201-6.

127. Functionally significant SNP MMP8 promoter haplotypes and preterm premature rupture of membranes (PPROM) / H. Wang, S. Parry, G. Macones [et al.] // Hum. Mol. Genet. - 2014. - Vol. 13, № 21. - P. 2659-2669.

128. Genetic Association Studies in Ischaemic Stroke / D. Matarin, O. Pruissen,

L.J. Kappelle [et al.] // Cerebrovascular Disease. - 2009. - Vol. 27. - P. 290294.

129. Genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases and their inhibitors in potentially malignant and malignant lesions of the head and neck /

A.K. Chaudhary, M. Singh, A.C. Bharti [et al.] // J. Biomed. Sci. - 2010. - Vol. 17. - P. 10.

130. Genetic polymorphisms in MMP-2, -9 and -3 genes modify lung cancer risk and survival / P. Gonzalez-Arriaga, T. Pascual, A. Garcia-Alvarez [et al.] // BMC Cancer. - 2012. - Vol. 12. - P. 1407-1471.

131. Genetic Polymorphisms and the Risk of Myocardial Infarction in Patients Under 45 years of Age / A. Sakowicz, W. Fendler, M. Lelonek [et al.] // Biochem. Genet. - 2013. - Vol. 51, № 3-4. - P. 230-242.

132. Genetic variations of MMP9 gene and intracerebral hemorrhage susceptibility: a case-control study in Chinese Han population / J. yang, B. Wu, S. Link [et al.] // J. Neurol. Sci. - 2014. - Vol. 341, № 1-2. - P. 55-57.

133. 1000 Genomes Project Consortium, Auton A, Brooks LD, Durbin RM, Garrison EP, Kang HM, Korbel JO, Marchini JL, McCarthy S, McVean GA, Abecasis GR. A global reference for human genetic variation. Nature. - 2015. - Vol. 526, № 7571. - P. 68-74.

134. Genotype association of C (-735) T polymorphism of the MMP-2 gene with the risk of carotid atherosclerosis-vulnerable plaque in the Han Chinese population / F. Wang, X.P. Jin, M. Zhu [et al.] // Vasc. Med. - 2011. - Vol. 16, № 1. - P. 13-18.

135. George, J. Transgenic expression of human matrix metalloproteinase-1 attenuates pulmonary arterial hypertension in mice / J. George, J. Sun, J. D'Armiento // Clinical Science. - 2012. - Vol. 122, № 2. - P. 83-92.

136. Global and regional effects of potentially modifiable risk factors associated with acute stroke in 32 countries (INTERSTROKE): a case-control study /

M.J. O'Donnell [et al.] // Lancet. - 2016. - Vol. 388, № 10046. - P. 761-775.

137. Gordon, M.K. Collagens / M.K. Gordon, R.A. Hahn // Cell. Tissue. Res. - 2010. - Vol. 339, № 1. - P. 247- P.257.

138. Gore, J.M.Cardiovascular disease / J. Gore, J.E.Dalen // JAMA. - 1991. - Vol. 265, № 23. - P. 3105-3107

139. Gulcher, J.R. Genes contributing to risk for common forms of stroke /

J.R. Gulcher, S. Gretarsdottir, A. Helgadottir [et al.]. // Trends Mol. Med. -2005. - Vol. 11, № 5. - P. 217-24.

140. Guo, L. rSNP Base: a database for curated regulatory SNPs / L. Guo, Y. Du, S. Chang, Zhang K, Wang J. [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2014. - Vol. 42,

- P. 1033-9.

141. Haemostatic and hemodynamic abnormalities associated with left atrial thrombosis in non-rheumatic atrial fibrillation / R.M. Heppel [et al.] // Heart.

- 1997. - Vol. 77, № 5. - P. 407-411.

142. Hamosh, A. Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM), a knowledgebase of human genes and genetic disorders / A. Hamosh, A.F. Scott, J. Amberger [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2002. - Vol. 30. - P. 52-55.

143. Hart, R.G. Cardiogenic embolism to the brain / R.G. Hart // Lancet. - 1992.

- Vol. 339, № 8793. - P. 589-594.

144. Hassan, A. Genetics and ischemic stroke / A. Hassan, H.S. Markus // Brain. -2000. - Vol. 123, Pt. 9. - P. 1784-1812.

145. Hill, J.W. Intranuclear matrix metalloproteinases promote DNA damage and apoptosis induced by oxygen-glucose deprivation in neurons / J.W. Hill,

R. Poddar, J.F. Thompson // Neuroscience. - 2012. - Vol. 220, - P. 277-90.

146. Hindy, G. Role of Blood Lipids in the Development of Ischemic Stroke and its Subtypes: A Mendelian Randomization Study / G. Hindy, G. Engström,

S.C. Larsson [et al.] // Stroke. - 2018. - Vol. 49, № 4. - P. 820-827.

147. Hosmer, D.W. Applied Logistic Regression / D.W. Hosmer, S.Lemeshow // New York; John Wiley and Sons Inc. - 2000. - P. 1-175.

148. Human macrophage metalloelastase correlates with angiogenesis and prognosis of gastric carcinoma / P. Cheng, F.H. Jiang, L.M. Zhao [et al.] // Dig. Dis. Sci.

- 2010. - Vol. 55, № 11. - P. 3138-3146.

149. Humphries, SE. Genetic risk factors for stroke and carotid atherosclerosis: insights into pathophysiology from candidate gene approaches / SE. Humphries,

150. Hydantoin based inhibitors of MMP13-discovery of AZD6605 / C. De Savi, D. Waterson, A. Pape [et al.] // Bioorg Med Chem Lett. - 2013. - Vol. 23,

151. Identification of additional risk loci for stroke and small vessel disease: a metaanalysis of genoine-wide association studies // Lancet Neurol. - 2016. - Vol. 15,

152. Influence of matrix metalloproteinase-1 gene -1607 (1G/2G) (rs 1799750) promoter polymorphism on circulating levels of MMP-1 in chronic pancreatitis / Sri K. Manjari, P. Nallari, N. Balakrishna [et al.] // Biochem. Genet. - 2013. -

153. Inhibition of PCSK6 may play a protective role in the development of rheumatoid arthritis / F. Wang, L. Wang, H. Jiang [et al.] // J. Rheumatol. - 2015. - Vol. 42,

154. Inoue, J. Integrin alpha-2-beta-l mediates outside-in regulation of platelet spreading on collagen through activation of Src kinases and PLC-gamma-2 /

J. Inoue, O. Suzuki-Inoue, K. Dean [et al.] // Cell Biol. - 2003. - V.160.

155.Interaction of HIV Tat and matrix metalloproteinase in HIV neuropathogenesis: a new host defense mechanism / J. Rumbaugh, J. Turchan-Cholewo, D. Galey [et al.] // FASEB J. - 2006. - Vol. 20, № 10. - P. 1736-8.

156.Interstitial collagenase (matrix metalloproteinase-1) expresses serpinase activity / P.E. Desrochers, J.J. Jeffrey, S.J. Weiss // J Clin Invest. - 1991. - Vol. 87, № 6. - P. 2258-65.

157. Jones, SB. Midlife Alcohol Consumption and the Risk of Stroke in the Atherosclerosis Risk in Communities Study / S.B. Jones, L. Loehr, C.L. Avery [et al.] // Stroke. - 2015. - Vol. 46, № 11. - P. 3124-30.

158. Kerkelii, B. Matrix metalloproteinases in tumor progression: focus on basal and squamous cells kin cancer / B. Kerkelii, U. Saarialho-Kere // Exp. Dermatol.

- 2013. - Vol. 12. - P. 109-125.

159. Ketelhuth, D.F. The role of matrix metalloproteinases in atherothrombosis /

D.F. Ketelhuth, M. Bäck // Curr Atheroscler Rep. - 2011. - Vol. 13, № 2 . - P. 162-9.

160. Kiely, D.K. Familial aggregation of stroke: the Framingham Study / D.K. Kiely, P.A. Wolf, L.A. Cupples [et al.] // Stroke. - 1993. - Vol. 24. - P. 1366-1371.

161. Lack of association of matrix metalloproteinase 9 promoter gene polymorphism in obstructive sleep apnea syndrome / M. Yalcinkaya, S.S. Erbek, S.T. Babakurban [et al.] // J Craniomaxillofac Surg. - 2015. - Vol. 43, № 7

. - P. 1099-1103.

162. Lack of independent relationship between the MMP12 gene polymorphism and carotid plaque susceptibility in the Chinese Han population / W. Li, X. Jin,

Y. Zhou // Vasc. Med. - 2012. - Vol. 17, № 5. - P. 310-316.

163. Latent collagenase and gelatinase from human neutrophils and their activation / H. Tschesche, V. Knäuper, S. Krämer [et al.] // Matrix Suppl. - 1992. - Vol. 1

- P. 245-55.

164. Lenglet, S. Role of matrix metalloproteinase-8 in atherosclerosis / S. Lenglet, F. Mach, F. Montecucco // Mediators Inflamm. - 2013. - Vol. 65. - P. 92-82.

165. Lin C.C. Functional polymorphisms in matrix metalloproteinases-1, -3, -9 are associated with arteriovenous fistula patency in hemodialysis patients / Lin C.C., Yang W.C., Chung M.Y., Lee P.C. // Clin J Am Soc. Nephrol. - 2010. - Vol. 5, № 10. - P. 1805-14.

166. Lin, J. Impact of matrix metalloproteinases on atherosclerosis. Curr Drug Targets / J. Lin, V. Kakkar, X. Lu // Review. PubMed. - 2014. - Vol. 15, № 4. - P. 44253.

167. Long non-coding RNA AK027294 involves in the process of proliferation, migration, and apoptosis of colorectal cancer cells / H. Niu, Z. Hu, H. Liu [et al.] //Tumour Biol. -2016.-Vol. 37,№ 8. - P. 10097-10105.

168. Mahdessian, H. Integrative studies implicate matrix metalloproteinase-12 as a culprit gene for large-artery atherosclerotic stroke / H. Mahdessian, L. Perisic Matic, M. Lengquist [et al.] // J Intern Med. - 2017. - Vol. 282, № 5. - P. 429169. Mannello, F. The MMPs genes polymorphisms: potential role in pharmac о genomics and target therapy [Electronic resource] / F. Mannello // J.

Mode of access: http://www.omicsonline.org/the-mmps-genes-polymorphisms-potential-role-in-pharmacogenomics-and-target-therapy21530645. ЮООе 114.pdf.

170. Matrix metalloproteinase-1 and matrix metalloproteinase-12 gene polymorphisms and the risk of ischemic stroke in a Tunisian population / K. Chehaibi, M.Y.

171. Matrix Metalloproteinase 10 Promotion of Collagenoly-sis via Procollagenase Activation Implications for Cartilage Degradation in Arthritis / H.E. Barksby [et al.] // Arthritis Rheumatism. - 2006. - Vol. 54, № 10. - P. 3244-3253.

172. Matrix metalloproteinase12 (MMP-12) and the risk of cerebral aneurysm /

А. Arning, А. Jeibmann, S. Köhnemann [et al.] // J. Neuro surg. - 2016. - Vol. 126, № 6. - P.170-181.

173. Matrix metalloproteinase 12 (MMP-12) SNP affects MMP activity, lung macrophage infiltration and protects against emphysema in COPD / I. Haq, G.E. Lowrey, N. Kalsheker [et al.] //Thorax. - 2011. - Vol. 66, № 11. -P.970-976.

174. Matrix metalloproteinase 12 expression is increased in cutaneous melanoma and associated with tumor aggressiveness / Z. Zhang, S. Zhu,Y. Yang [et al.] //

175. Matrix metalloproteinase 12 is an essential mediator of acute and chronic arterial

176. Matrix metalloproteinase-1-mediated up-regulation of vascular endothelial growth factor-2 in endothelial cells / R. Mazor, T. Alsaigh, H. Shaked [et al.] //

177. Matrix metal loproteinase2 functional promoter polymorphism G1575A is associated with elevated circulatory MMP-2 levels and increased risk of cardiovascular disease in systemic lupus erythematosus patients / F. Bahrehmand, A. Vaisi-Raygani, A. Kiani [et al.] // Lupus. - 2012. - Vol. 21,

№ 6. - P. 616-24.

178. Matrix Metalloproteinase3 (MMP3) Is an Endogenous Activator of the MMP-9 Secreted by Placental Leukocytes: Implication in Human Labor / A. Flores-Pliego, A. Espejel-Nuñez, M. Castillo-Castrejon [et al.] //PLoS One. - 2015. -Vol. 10, № 12.-P. 517-522.

179. Matrix inetalloproteinase8 promoter gene polymorphisms in Mexican women with ovarian cancer / F. Arechavaleta-Velasco, R. Cuevas-Antonio, P. Dominguez-Lopez [et al.] // Med. Oncol. - 2014. - Vol. 31, № 8. - P. 132.

180. Matrix inetalloproteinase9 genotype as a potential genetic marker for abdominal aortic aneurysm / T. Duellman, C.L. Warren, P. Peissig [et al.] // Circ Cardiovasc Genet. - 2012. - Vol. 5, № 5. - P. 529-537.

181. Matrix metalloproteinases in cancer: from new functions to improved inhibition strategies / A.R. Folgucras, A.M. Pendas, L.M. Sanehez [et al.] // Int. J. Dev. Biol. - 2014. - Vol. 48. - P. 411-423.

182. Matrix metalloproteinases in lung: multiple, multifarious, and multifaceted / K.J. Greenlee, Z. Werb, F. Kheradmand // Physiol Rev. - 2007. - Vol. 87, № 1. -P. 69-98.

183. Matrix metalloproteinases in vascular physiology and disease / S.A. Siefert, R.Sarkar // Vascular. - 2012. - Vol. 20, № 4. - P. 210-6.

184. Matrix metalloproteinases: evolution, gene regulation and functional analysis in mouse models / M. Fanjul-Fernández, A.R. Folgueras, S. Cabrera [et al.] // Biochim. Biophys. Acta. -2010. - Vol. 1803, № l.-P. 3-19.

185. Matys, V. TRANSFAC and its module TRANS Compel: transcriptional gene regulation in eukaryotes / V. Matys, O.V. Kel-Margoulis, E. Fricke [et al.] // Nucleic Acids Res. -2006. - Vol. 34. - P. 108-10.

186. Membrane-type matrix metalloproteinases 1 and 2 exhibit broad-spectrum proteolytic capacities comparable to many matrix metalloproteinases /

M.P. d'Ortho, H.Will, S. Atkinson [et al.] // Eur J Biochem. - 1997. - Vol. 250, № 3. - P. 751-7.

187. Metabolic mediators of the effects of body-mass index, overweight, and obesity on coronary heart disease and stroke: a pooled analysis of 97 prospective cohorts with 1,8 million participants / Global Burden of Metabolic Risk Factors for Chronic Diseases Collaboration (BMI Mediated Effects), Y. Lu [et al.] // Lancet. - 2014. - Vol. 383, № 9921. - P. 970-983.

188. Middleton, LE. Physical activity in the prevention of ischemic stroke and improvement of outcomes: a narrative review / L.E. Middleton, D.Corbett,

D .Brooks [et al.] // Biobehav Rev. - 2013. - Vol. 37, № 2. - P. 133-7.

189. Molecular cloning and expression of collagenase-3, a novel human matrix metalloproteinase produced by breast carcinomas / J.M. Freije, I. Dfez-Itza,

M. Balbin [et al.] // J Biol Chem. -1994. - Vol. 269, № 24. - P. 16766-73.

190. Montero, I. C-reactive protein induces matrix metalloproteinase-1 and -10 in human endothelial cells: implications for clinical and subclinical atherosclerosis / I. Montero, J. Orbe, N. Varo [et al.] // J Am Coll Cardiol. - 2006. - Vol. 47, №7.-P. 1369-1378.

191. Moore, J.H. New strategies for identifying gene-gene interactions in hypertension / J.H. Moore, S.M. Williams // Ann. Med. - 2002. - Vol. 34. - P.88-95.

192. Moore, J.H. Detecting, characterizing, and interpreting nonlinear gene-gene interactions using multifactor dimensionality reduction / J.H. Moore // Adv Genet.-2010. -Vol.72. -P. 101-16.

193. Morancho, A. Metalloproteinase and stroke infarct size: role for antiinflammatory treatment? / A. Morancho, A. Rosell, L. Garcia-Bonilla [et al.] // Ann N Y Acad Sci. - 2010. - Vol. 1207. - P. 123-33.

194. Moreno, P.R. Vulnerable plaque: definition, diagnosis, and treatment/ P. R. Moreno // Cardiol. Clin. - 2010. - Vol. 28, № 1. - P. 1-30.

195. MMP1 and -3 haplotype is associated with congenital anomalies of the kidney and urinary tract / T. Djuric, M. Zivkovic, B. Milosevic [et al.] // Pediatr.

196. MMP12 and TIMP Behavior in Symptomatic and Asymptomatic Critical Carotid Artery Stenosis / F. Del Porto, N. Cifani, M. Proietta [et al.] // J. Stroke

197. MMP12 as a new marker of Stanford-A acute aortic dissection / M. Proietta, L.

198. MMP9 -1562 C>T (rs3918242) promoter polymorphism as a susceptibility factor for multiple gingival recessions / N. Perunovic, M. Rakic, S. Jankovic [et al.] //

199. MMP13 mutation causes spondyloepimetaphyseal dysplasia, Missouri type (SEMD(MO) / A.M. Kennedy, M. Inada, S.M. Krane [et al.] // J Clin Invest.

- 2005. - Vol. 115, № 10. - P. 2832-42.

200. MMP21 is mutated in human heterotaxy and is required for normal left-right asymmetry in vertebrates / A. Guimier, G.C. Gabriel, F. Bajolle [et al.] // Nat Genet. - 2015. - Vol. 47, № 11. - P. 1260-3.

201. MS susceptibility is not affected by single nucleotide polymorphisms in the MMP9 gene / S. Nischwitz, C. Wolf, T.F. Andlauer [et al.] // J. Neuroimmunol.

202. Multifactor dimensionality reduction software for detecting gene-gene and geneenvironment interactions / L.W. Hahn, M.D. Ritchie, J.H. Moore //

203. Multilevel regulation of matrix metalloproteinases in tissue homeostasis indicates their molecular specificity in vivo / J. Gaffney, I. Solo mono v, E. Zehorai [et al.] //

204. Multiple modes of activation of latent human fibroblast collagenase: evidence for the role of a Cys73 active-site zinc complex in latency and a "cysteine switch" mechanism for activation / E.B. Springman, E.L. Angleton, H. BirkedalHansen [et al.] // Proc Natl Acad Sci U S A. - 1990. - Vol. 87, № 1. - P. 364-8.

205. Mutations in MMP9 and MMP13 determine the mode of inheritance and the clinical spectrum of metaphyseal anadysplasia / E. Lausch, R. Keppler K. Hilbert [et al.] // Am J Hum Genet. - 2009. - Vol. 85, № 2. - P. 168-78.

206. Nagase, H. Matrix metalloproteinases / H. Nagase, JF Jr. Woessner // J Biol Chem. - 1999. - Vol. 274, № 31. - P. 21491-21494.

207. Nakata, Y. Polymorphism of angiotensin converting enzyme, angiotensinogen, and apolipoprotein E genes in a Japanese population with cerebrovascular disease

208. Newby, A.C. Metalloproteinase expression in monocytes and macrophages and its relationships to atherosclerotic plaque instability / A.C. Newby // Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. - 2008. - Vol. 28, № 12. - P. 2108-14.

209. Newby, A.C. Matrix metalloproteinase inhibition therapy for vascular diseases / A.C. Newby // Vascular Pharmacology. - 2012. - Vol. 56, № 5. - P. 232-244.

210. Nie, S.W. Correlations between MMP-2/MMP-9 promoter polymorphisms and ischemic stroke / S.W. Nie, X.F. Wang, Z.C. Tang // Int J Clin Exp Med. -2014. - Vol. 7, № 2. - P. 400-404.

211. Nissinen, L. Matrixmetalloproteinases in inflammation / L. Nissinen, V.M. Kahari // Biochim. Biophys. Acta. - 2014. - Vol. 18, № 40. - P. 2571-2580.

212. Niu, W. Matrix metalloproteinase family gene polymorphisms and risk for coronary artery disease: systematic review and meta-analysis / W. Niu, Y. Qi // Heart. - 2012. - Vol. 98, № 20. - P. 1483-1491.

213. Okayama, N. Association of interleukin-10 promoter single nucleotide polymorphisms -819 T/C and -592 A/C with aging / N. Okayama, Y. Hamanaka, Y. Suehiro [et al.] // J Gerontol A Biol Sci Med Sci. - 2005. - Vol. 60, № 12. - P. 1525-9.

214. Oliveras, A. Resistant hypertension: patient characteristics, risk factors, comorbidities and outcomes / A. Oliveras, A. de la Sierra // J. Hum. Hypertens.

- 2014. - Vol. 28. - P. 213-217.

215. Orally active MMP-1 sparing a-tetrahydropyranyl and a-piperidinyl sulfone matrix metalloproteinase (MMP) inhibitors with efficacy in cancer, arthritis, and cardiovascular disease / D.P. Becker, T.E. Barta, L.J. Bedell [et al.] // J.J. Med Chem. -2010. - Vol. 53, №18. - Р. 6653-80.

216. Orbe, J. Independent association of matrix metalloproteinase-10, cardiovascular risk factors and subclinical atherosclerosis/ J. Orbe, I. Montero, J.A. Rodriguez [et al.] // J. Thromb Haemost. - 2007. - Vol. 5. - P. 91-97.

217. Panayiotou, A.G. Association of genotypes at the matrix metalloproteinase (MMP) loci with carotid IMT and presence of carotid and femoral atherosclerotic plaques / A.G. Panayiotou, M.B. Griffin, T. Tyllis [et al.] // Vasc Med. - 2013. - Vol. 18, № 5. - P. 298-306.

218. Pearce, N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? / N. Pearce // Int. J. Epidemiol. - 1993. - Vol. 22, № 6. - P. 1189-1192.

219. Pedersen, S.F. Gene expression and 18FDG uptake in atherosclerotic carotid plaques / S.F. Pedersen, M. Graebe, A. M. Fisker Hag [et al.] // Nucl. Med. Commun. - 2010. - № 31 (5). - P. 423-429.

220. Peduzzi, P. A simulation study of the number of events per variable in logistic regression analysis / P. Peduzzi, J.Concato, E. Kemper [et al.] // J. Clin. Epidemiol. - 1996. - Vol. 49. - P. 1373-9.

221. Peters, S.A. Smoking as a risk factor for stroke in women compared with men: a systematic review and meta-analysis of 81 cohorts, including 3,980,359 individuals and 42,401 strokes / S.A. Peters, R.R. Huxley, M. Woodward // Stroke. - 2013. - Vol. 44, № 10, - P. 2821-8.

222. Pharmacogenetic associations of MMP9 and MMP12 variants with cardiovascular disease in patients with hypertension / R.M. Tanner, A.I. Lynch, V.H. Brophy [et al.] // Arnett DK.PLoS One. - 2011. - Vol. 6, № 8. - P.23609.

223. Transesophageal echocardiographic correlates of clinical risk of thromboembolism in nonvalvular atrial fibrillation. Stroke Prevention in Atrial Fibrillation III Investigators / M. Zabalgoitia [et al.] // J. Am. Coll.Cardiol.

- 1998. - Vol. 31, № 7. - P. 1622-1626.

224. Plasma Matrix Metalloproteinases in Patients With Stroke During Intensive Rehabilitation Therapy / F. Ma, S. Rodriguez, X. Buxo [et al.] // Arch. Phys. Med. Rehabil. - 2016. - Vol. 97, № 11. - P. 1832-1840.

225. Poli, V. The role of C/EBP isoforms in the control of inflammatory and native immunity functions / V. Poli //J Biol Chem. - 1998. - Vol. 273. - P. 2927929282.

226. Polonikov, A.V. The C718T polymorphism in the 3-untranslated region of glutathione peroxidase-4 gene is a predictor of cerebral stroke in patients with essential hypertension / AV. Polonikov, E.K. Vialykh, M.I. Churnosov [et al.] // Hypertension Research. - 2012. - Vol. 35, № 5. - P. 507-12.

227. Polymorphisms of matrix metalloproteinases in myocardial infarction: a metaanalysis / J1. Wang, D. Xu, X. Wu [et al.] // Heart. - 2011. -Vol. 97, № 19. - P. 1542 - 1546.

228. Polymorphisms of matrix metalloproteinases in systolic heart failure: role on disease susceptibility, phenotypic characteristics, and prognosis / F.M. Velho, C.R. Cohen, K.G. Santos // J. Card. Fail. - 2011. - Vol. 17, № 2. - P. 115-121.

229. Production and activation of matrix metalloproteinase-2 in proliferative diabetic retinopathy / K. Noda, S. Ishida, M. Inoue [et al.] // Invest Ophthalmol Vis Sci. - 2003. - Vol. 44, № 5. - P. 2163-70.

230. Prognostic value of matrix metalloproteinases in oral squamous cell carcinoma / G. Mishev, E. Deliverska, R. Hlushchuk [et al.] // Biotechnol. Equip. - 2014. -Vol. 28, № 6. - P. 1138 -1149.

231. Pump-1 cDNA codes for a protein with characteristics similar to those of classical collagenase family members / B. Quantin, G. Murphy, R. Breathnach // Biochemistry. - 1989. - Vol. 28, №13. - P. 5327-34.

232. QRS widening rates and genetic polymorphisms of matrix metalloproteinases in a cohort of patients with chronic heart failure / V. Olsen, L.E. Rohde, L. Beck-da-Silva [et al.] // Can. J. Cardiol. - 2014. - Vol. 30, № 3. - P. 345--351.

233. Quantitative assessment of the effects of MMP-2 polymorphisms on lung carcinoma risk / X.T. Guo, J.F. Wang, L.Y. Zhang [et al.] // Asian Рас. J. Cancer Prev. - 2012. - Vol. 13, № 6. - P. 2853-2856.

234. Rabotta, S. In the search for stroke genes: a long and winding road / S. Rabotta, B. Gigante, R. Stanzione [et al.] // Amer. J. Hypertens. -2004. - Vol. 17.

- P. 197-202.

235. Ramos-Fernandez, M. Matrix metalloproteinase-9 as a marker for acute ischemic stroke: a systematic review / M. Ramos-Fernandez, M.F. Bellolio, L.G. Stead // J Stroke Cerebrovasc Dis. - 2011. - Vol. 20, № 1. - P. 47-54.

236. Rauch, I. MMP-9 haplotypes and carotid artery atherosclerosis: an association study introducing a novel multicolour multiplex RealTime PCR protocol / I. Rauch, B. Iglseder, B. Paulweber [et al.] // Eur J Clin Invest. - 2008. - Vol. 38, № 1. - P. 24-33.

237. Ritchie, M.D. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer / M.D. Ritchie, L.W. Hahn, N. Roodi [et al.] // Am J Hum Genet. - 2001. - Vol. 69,

№ 1. - P. 38-47.

238. Ritchie, M.D. Methods of integrating data to uncover genotype-phenotype interactions / M.D. Ritchie, E.R. Holzinger, R. Li [et al.] // Nat Rev Genet.

- 2015. -Vol. 16, № 2. - P. 85-97.

239. Rockman, M.V. "Genetics of global gene expression" / M.V. Rockman,

L. Kruglyak // Nature Reviews. Genetics. - 2006. -Vol. 7, № 11. - P. 862-72.

240. Rodriguez, J.A. proMetalloproteinase-10 is associated with brain damage and clinical outcome in acute ischemic stroke / J.A. Rodriguez, T. Sobrino, J. Orbe [et al.] // J Thromb Haemost. - 2013. - Vol. 11, № 8. - P. 1464-73.

241. Role of interstitial collagenase gene promoter polymorphism in the etiology of gastric cancer / K. Devulapalli, A.C. Bhayal, S.K. Porike [et al.] // Saudi J. Gastroenterol. - 2014. - Vol. 20, № 5. - P. 309-314.

242. Rosell, A. Increased brain expression of Matrix Metalloproteinase-9 after ischemic and hemorrhagic human stroke / A. Rosell, A. Ortega-Aznar,

J. Alvarez-Sabin [et al.] // Stroke. - 2006. - Vol. 37. - P. 1399-1406.

243. Ross, R. Cell biology of atherosclerosis / R. Ross // Annu. Rev. Physiol. - 1995.

244. Roycik, M.D. Matrix metalloproteinase inhibition in atherosclerosis and stroke

/ M.D. Roycik, J.S. Myers, R.G. Newcomer [et al.] // Curr Mol Med. - 2013. -Vol. 13, № 8. - P. 1299-313.

245. Ruddy, J.M. Multidimensional Contribution of Matrix Metalloproteinases to Atherosclerotic Plaque Vulnerability: Multiple Mechanisms of Inhibition to Promote Stability / J.M. Ruddy, J.S. Ikonomidis, J.A. Jones. // J Vasc Res. - 2016. - Vol. 53, № 1-2. - P. 1-16.

246. Saeed, A.A. Isolated Diastolic Hypertension among Adults in Saudi Arabia: Prevalence, Risk Factors, Predictors and Treatment / A.A. Saeed, N.A. Al-

247. Saidi, S. Association between renin-angiotensin-aldosterone system genotypes and haplotypes and risk of ischemic stroke of atherosclerotic etiology / S. Saidi, S.G. Mallat, W.Y.Almawi [et al.] // Acta Neurol Scand. - 2009. - Vol. 119,

248. Schmidt, H. b-Fibrinogen gene polymorphism (C148 to T) is associated with carotid atherosclerosis / H. Schmidt, R.K. Schmidt, Niederkorn [et al.] //

249. Schmid-Schonbein, G. W. Matrix metalloproteinases activities in hypertension: emerging opportunities / G.W. Schmid-Schonbein // Hypertension. - 2011. - Vol.

250. Secretion and Expression of Matrix Metalloproteinase-2 and 9 from Bone Marrow Mononuclear Cells in Myelodysplastic Syndrome and Acute Myeloid Leukemia / A.K. Chaudhary, S. Chaudhary, K. Ghosh [et al.] // Asian. Рас. J.

251. Shah, R.S. Smoking and stroke: the more you smoke the more you stroke. / R.S. Shah , J.W. Cole // Expert Rev Cardiovasc Ther. - 2010. - Vol. 8, № 7. - Р. 917-32.

252. Sharma, P. Genetics of ischaemic stroke / P. Sharma, S. Yadav, J.F. .Meschia // J Neurol Neurosurg Psychiatry. - 2013. - Vol. 84, № 12. - P. 1302-1308.

253. Silvello, D. Serum levels and polymorphisms of matrix metalloproteinases (MMPs) in carotid artery atherosclerosis: higher MMP-9 levels are associated with plaque vulnerability / D. Silvello, L.B. Narvaes, L.C. Albuquerque [et al.] // Biomarkers. - 2014. - Vol. 19, № 1. - P. 49-55.

254. Simple pseudo-dipeptides with a P2' glutamate: a novel inhibitor family of matrix metalloproteases and other metzincins / L. Devel, F. Beau, M. Amoura [et al.] // J Biol Chem. - 2012. - Vol. 287, № 32. - P. 26647-56.

254. Simple pseudo-dipeptides with a P21 glutamate: a novel inhibitor family of matrix metalloproteases and other metzincins / L. Devel, F. Beau, M. Amoura [et al.] // J Biol Chem. - 2012. - Vol. 287, № 32. - P. 26647-56.

255. Single nucleotide polymorphism -799C/T in matrix metalloproteinase-8 promoter region in arterial disease / P. Pradhan-Palikhe, P. Pussinen, P. Vikatmaa [et al.] // Innate Immun.-2012. - Vol. 18, № 3. - P. 511-517.

256. SNPassoc: an R package to perform whole genome association studies /

J. R. González [et al.] // Bioinformatics. - 2007. - Vol. 23, № 5. - P. 644-645.

257. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies / X. Solé [et al.] // Bioinformatics. - 2006. - Vol. 22, № 15. - P. 1928-1929.

258. Sputum matrix metalloproteinase 12 in patients with chronic obstructive pulmonary disease and asthma: relationship to disease severity / R. Chaudhuri,

C. McSharry, J. Brady [et al.] // J. Allergy Clin. Immunol. - 2012. - Vol. 129, № 3.-P. 655-663.

259. Stoll, G. Molecular mechanisms of thrombus formation in ischemic stroke: novel insights and targets for treatment / G. Stoll, C. Kleinschnitz, B. Nieswandt // Blood. - 2008. - Vol. 112, № 9. - P. 3555-3562.

260. Stuller, K.A. Stress and social isolation increase vulnerability to stroke / K.A.Stuller, B. Jarrett, A.C. DeVries // Exp Neurol. - 2012. - Vol. 233, №1.

- P. 33-9.

261. Szklarczyk, D. The STRING database in 2017: quality-controlled proteinprotein association networks, made broadly accessible / D. Szklarczyk, J.H. Morris, H. Cook [et al.] // Nucleic Acids Res. - 2017. - Vol. 45. - P. 362-68.

262. The association between MMP-12 82 A/G polymorphism and susceptibility to various malignant tumors: a meta-analysis / S.S. Chen, J. Song, X.Y. Tu // Int. J. Clin. Exp. Med. - 2015. - Vol. 8, № 7. - P. 10845-10854.

263. The history of matrix metalloproteinases: milestones, myths, and misperceptions / R.P. Iyer, N.L. Patterson, G.B. Fields [et al.] // American Journal of Physiology - Heart and Circulatory Physiology. - 2012. - Vol. 303, № 8. - P. 919 - 930.

264. The protective role of the -735C/T and the -1306C/T polymorphisms of the MMP-2 gene in the development of primary open-angle glaucoma / A. Kaminska, P. Banas-Lezanska, K. Przybylowska [et al.] // Ophthalmic. Genet. -2014. - Vol. 35, № 1. - P. 41-46.

265. The roles of oxidized low-density lipoprotein and interleukin-6 levels in

acute atherothrombotic and lacunar ischemic stroke / B. Guldiken [et al.] // Angiology. - 2008. - Vol. 59, № 2. - P. 224-229.

266. The role of the C-terminal domain of human collagenase-3 (MMP13) in the activation of procollagenase-3, substrate specificity, and tissue inhibitor of metalloproteinase interaction / V. Knauper, S. Cowell, B. Smith [et al.] // J Biol Chem. - 1997. - Vol. 272, № 12. - P. 7608-16.

267. The rs9509 polymorphism of MMP9 is associated with risk of hemorrhage in brain arteriovenous malformations / B. Sun, H. Qiu z, F. Zhao [et al.] // J Clin Neurosci. - 2012. - Vol. 19, № 9. - P. 1287-1290.

268. The structure and regulation of the human and mouse matrix metalloproteinase-21 gene and protein / G.N. Marchenko, N.D. Marchenko, A.Y. Strongin // Biochem J. - 2003. - Vol. 372, № 2. - P. 503-15.

269. Toutouzas, K. Matrix metalloproteinases and vulnerable atheromatous plaque / K. Toutouzas, A. Synetos, C. Nikolaou [et al.] // Curr Top Med Chem. - 2012.

- Vol. 12, № 10. - P. 1166-80.

270. Traylor, M. Genetic variation at 16q24.2 is associated with small vessel stroke /

M. Traylor, R. Malik, M.A. Nalls // Ann Neurol. - 2017. - Vol. 81, № 3. - P. 383394.

271. Ulrich, N.H. Peripheral blood levels of matrix metalloproteinase-9 predict lesion volume in acute stroke / N.H. Ulrich, T. Dehmel, H.J. Wittsack // Neurol Sci. -2013. - Vol 34, № 3, - P. 379-82.

272. Vacek, T.P. Matrix metalloproteinases in atherosclerosis: role of nitric oxide, hydrogen sulfide, homocysteine, and polymorphisms / T.P. Vacek, S. Rehman, D. Neamtu [et al.] // Vasc Health Risk Manag. - 2015. - Vol. 11. - P. 173-83.

273. Variations in matrix metalloproteinase-1, -3, and -9 genes and the risk of acute coronary syndrome and coronary artery disease in the Chinese Han population / X. Xu, L. Wang, C. Xu [et al.] // Coron. Artery Dis. - 2013. - Vol. 24, № 4.

- P. 259-265.

274. Wallace, H.J., Vandongen Y.K., Stacey M.C. Tumor necrosis factor-alpha gene polymorphism associated with increased susceptibility to venous leg ulceration / H.J. Wallace, Y.K. Vandongen, M.C. Stacey // J Invest Dermatol. - 2006. - Vol. 126, № 4. - P. 921-5.

275. Wang, J. Association of Polymorphisms in the Atrial Natriuretic Factor Gene with the Risk of Essential Hypertension: A Systematic Review and Meta-Analysis / J. Wang, Z. Wang, C. Yu // Int. J. Environ Res. Public. Health. -2016. - Vol. 13, № 5. - P. 458.

276. Wang, X. Physical exercise training and neurovascular unit in ischemic stroke / X .Wang, M. Zhang, R. Feng // Neuroscience. - 2014. - Vol. 271. - P. 99-107.

277. Whole transcriptome profiling of patient-derived xenograft models as a tool to identify both tumor and stromal specific biomarkers / J.R. Bradford, M. Wappett, G. Beran [et al.] // Oncotarget. - 2016. - Vol. 7, № 15. - P. 2077320787.

278. Xu, Z. SNPinfo: integrating GWAS and candidate gene information into functional SNP selection for genetic association studies / Z. Xu, J.A. Taylor // Nucleic Acids Res. - 2009. - Vol. 37. - P. 600-5.

279. Yamada, Y. Identification of genetic factors and development of genetic risk diagnosis systems for cardiovascular diseases and stroke / Y. Yamada // Circ. J. - 2006. - Vol. 70, № 10. - P. 1240-1248.

280. Ye, S. Putative targeting of matrix metalloproteinase-8 in atherosclerosis / S. Ye // Pharmacol. Ther. - 2015. - Vol. 147. - P. 111-22.

281. Zhang, C. Alcohol intake and risk of stroke: a dose-response meta-analysis of prospective studies / C. Zhang, Y.Y. Qin, Q. Chen [et al.] // Int J Cardiol. -2014. - Vol. 174, № 3. - P. 669-77.

282. Zhang, y. Association of the polymorphism of MMP2 with the risk and severity of lumbar disc degeneration in the Chinese Han population / y. Zhang, Z. Gu, G. Qiu // Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci. - 2013. - Vol. 17. - P. 1830-1834.

283. Zhu, F. Association between matrix metalloproteinase-10 gene polymorphisms and instability of carotid plaque / F. Zhu, X.P. Jin, M.W. Huang. [et al.] // Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi. - 2013. - Vol. 30, № 6. - P. 711-715.

284. Zhu, F. Matrix metalloproteinase 10 gene polymorphism and atherothrombotic cerebral infarction risk in a Han Chinese population / F. Zhu, X.P. Jin, M. Zhu [et al.] // Int J Clin Exp Med. - 2013. - Vol. 6, № 7. - P. 567-575.

134

ПРИЛОЖЕНИЯ

5NP1 SNP2 NH betaH WH NL betaL UL Wmax Регги. P

Г54322086 ММРЗ 2 0. 11304 13. 168 3 -0. 18152 34. 540 34. , 540 < 0 .001

rs4322086 ММР9 3 0. 15976 31. 96 3 2 -0. 14472 20. 252 31. , 963 < 0 .001

ГS4322086 ГSil556924 1 0. 18349 26. 657 2 -0. 12302 14.734 26. , 657 < 0 .001

ГS11556924 ММ PS 2 0. 17333 25. 792 2 -0. 11942 7. 468 25. , 792 < 0 .001

rs4322086 ММ PI 3 0. 14 334 25. 177 2 -0. 14378 20. 071 25, , 177 < 0 .001

Г56511720 Г54322086 2 0. 12455 18. 053 2 -0. 15363 24.875 24, , 875 < 0 .001

Г54322086 ММ PS 3 0. 13948 23. 769 4 -0. 14404 24. 584 24, , 584 < 0 .001

rs783396 rs4322086 2 0. 12451 18. 544 1 -0. 15223 24.290 24, , 290 < 0 .001

rs4322086 ММР2 2 0. 12091 17. 921 3 -0. 14625 23.425 23, ,425 < 0 .001

TS4322086 ГS12646447 2 0. 13114 15. 497 2 -0. 16396 22. 844 22, , 844 < 0 .001

Г5899997 Г54322086 1 0. 15767 21. 577 2 -0. 13430 17. 826 21, , 577 < 0 .001

Г54322086 №1Р12 1 0. 14190 11. 558 1 -0. 13475 17. 246 17, , 246 < 0 .001

TS4322086 трю 2 0. 12218 18. 497 3 -0. 13581 20. 663 20, , 663 0 .001

rs4322086 TS2417957 2 0. 11498 14. 901 1 -0. 12709 15. 919 15, , 919 0 .001

ММР12 ММ PS 1 0. 16692 13. 40 3 0 NA NA 13, ,403 0.006|

гS11556924 Ж PUD 1 0. 07829 6. 427 3 -0. 10168 9. 895 9, , 895 0 .022

ГS4322086 ГS12449964 2 0. 09644 8. 27 5 2 -0. 12542 11.403 11, ,403 0 .024

ММР12 №1Р10 1 0. 09293 6. 553 1 -0. 47544 9. 049 9, , 049 0. 03

ММР12 ММР2 1 0. 11089 8. 36 5 1 -0. 14038 4. 018 8, , 365 0 .038

ГS12646447 ММ PS 0 NA NA 2 -0. 11860 9. 252 9, , 252 0 .039

rsl2449964 ММ PS 0 NA NA 2 -0. 12604 9. 061 9, , 061 0 .049

rc*3ZZ35E г = 12Б*5**7 Z 5 а 13Е 3- IE = 5p -а 17-БЗ 5 2-3 = 55 ZG БЗ -= G. ■>3Z

гвбБЗ-ЗЛО гвСШВЕ r=241745 7 j. ■3 15G-3Z 17 .713 Z - :■ . 1*ЗЕ5 23 533 Z j S3 -z ■3. ■>3Z

геШЭК гвСШВЕ r=241745 7 5 ■3 133-3E 1-5 .34* 1 - :■ . м-згг 23 532 Z j 53 -z ■3. ■>3Z

r=Z*17457 rcllSSHEM чфт E Z ■3 1CU3 573 Z - :■ 1-374 7 7 7-ET Z j 57 -z ■3. ■>3Z

гешхпс nZ*17457 ■^P Z Z а шн 1* . —ЕЕ р - :■ . 1*EZZ 23 5-52 ZG 5-E -z а. ■>3Z

ГХЯИНБТ rcCHOSG Г=241745 7 1 а Ii - ЗБ 1-Е -3D 1 - :■ .1*25 3 12 13E IE p3 -z а. ■>3Z

гешхпс nZ*17457 •vr>P 1 p а 1Z7 1Z 17 121 Z - :■ . 1-LJ-L1 17 221 17 ZZ -z а. ■>3Z

гешхпс nZ*17457 Г = 12 ÜJ^ 7 p а 13-7-3 IE МИ Z - :■ . 1Е17-1 15 31-3 IE 31 -z а. ■>3Z

гешхпе riZ*ITÜjJ ■»WPI з 5- а 117-М- IE .£13 5- -Z 15G1-3 IE E 32 IE E5- -I а. ■>3Z

гешхпе r£LH48B64 ■^Pl Z Z а 1ЕЕ 7Е 1* .Э64 5- -Z .Z Z17Z 23 ■ЗО* Z3 33 а. ■>3Z

гешхпе ■"TT LZ * а 17Е 17 Z7 . 77Z -Z 15-h e Z- 3ZE Z 7 77 а. ■>3Z

гь*зл мае z Z а 12E3Z 15- 1-Е Г : -Z 1&33 7 Z7 13E Z 7 23 а. ■>3Z

г£Ш4ПБ4 rcllSSOEM E 4. а 155Б1 Zfi . Б17 5- -Z 2137 7 11 ЗББ ZE EZ а. ■>3Z

Г&5Э3337 rtczicee »FP 3 5 а 174 Ei z: 755- 5 -Z L574 3 Z5 ■E7G ZE 7E ■3. ■>3z

ГС4Х2Ж8Б mfl E * а 1371 Z- . E37 р -Z 17311 1* ZGl Z* Z* а. ■>3Z

Г&ЕЭ3337 ro6533J30 ГЕ* E-ZZZ'E Б Z а 1Б*Б7 5 -Z .153Z3 23 ■335 23 ■33 ■3. ■>3z

Г&ЕЭ3337 Г El 15 НЕМ »FP 1 * а IS4-7S zz .S77 1 -Z pZP3 E 5 555 ZZ 3E ■3. ■>3z

ГСШЛИЕ r£lm4hg4 llllll * а L5TEZ 1: ЗЗЕ -i -Z Z5ZZE 21 LZG ZI 1Z ■3. ■>3z

геПЭВБ ге43шш6 г = 12-^*ЗЗБ* Z а 111 ЕЭ 7 . Z*E 5 -Z 1*1-5 E- 2-3 *73 ZG *7 а. ■>3Z

глтт ге43шш6 ■^Pl Z z а LEE 17 2J .313 5 -Z .13313 1* E5T ZG 51 а. ■>3Z

гс4ШИМ6 1 5 а 15Е1Б 1-5 та: 5 -Z . 1S3EZ 13 E 55 13 E 5 а. ■>3Z

гс4ШИМ6 г = 12Б*5**7 ■^Pl z z а 13Е ZE 1* --35Е Z -Z .15E3Z 17 E 33 17 5* а. ■>3Z

r~1155E3Z* чфтБ 3 5 а Z1Z33 Z7 15Z а -Ii Z 7 IE а. ■3G*

гс4ШИМ6 r£LH4HG4 rill !5Ш4 5 а 1Г-Е4-7 2A ш 5 -Z .1Б33 5 Z5 35E Z* 5Z а. ■за*

гс4ШИМ6 -.■^рЗ Z 5 а 1715* Z3 .-□35 -i -Z . 1-Ч--3 5 15 77— 23 ■3* а. ■3G*

гс4ШИМ6 E 5 а Till 33 ZI . 55Z -Z . 1*EZ5 2-3 ГГ'З ZI 5E а. ■3G*

гс4ШИМ6 ■^PIG 1 * а 1ЕЕ-31 ZI .—■□Б -i -Z .133*5 L5 *7— ZI *1 а. ■3G*

ГВ6Е1ЛЛ0 rcCHOSE r = lz--33= - z а LZ5 ББ- 5 ЕрЕ Z -Z .1=1=3 1* 155 1* IE а. ■3G*