Ассоциация полиморфизмов в белок-кодирующих генах и уровня экспрессии микроРНК с развитием инфаркта миокарда и долгосрочный прогноз после инфаркта миокарда по данным проведенного генетического анализа тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.05, кандидат наук Кукава Нино Гуриеловна

• Кукава Нино Гуриеловна
• кандидат наук
• 2018

Оглавление диссертации кандидат наук Кукава Нино Гуриеловна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патофизиология ИМ

1.2 Генетический полиморфизм белок-кодирующих генов как фактор

предрасположенности к инфаркту миокарда (ИМ)

1.2.1 Методы исследования генетической предрасположенности к инфаркту миокарда

1.2.1.1 Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS)

1.2.1.2 Подход "ген-кандидат"

1.2.2 Выбранные для исследования гены и их полиморфизмы

1.2.2.1Ген РС8К9

1.2.2.2 Ген ЬРЬ

1.2.2.3 Ген АРОЕ

1.2.2.4 Ген вЫО8

1.2.2.5 Ген ЫТШЯ

1.3 Участие микроРНК в развитии ССЗ

1.3.1 МикроРНК и ее биогенез

1.3.2 Роль микроРНК в развитии атеросклероза

1.3.2.1 Участие микроРНК в липидном обмене

1.3.2.2 МикроРНК и дисфункция эндотелия

1.3.2.3 Регуляция ангиогенеза

1.3.2.4 Активация гладкомышечных клеток

1.3.2.5 Активация моноцитов

1.3.3 Использование микроРНК в диагностике и стратификации риска ИБС

1.3.3.1 МикроРНК и хроническая ИБС

1.3.3.2 МикроРНК и нестабильная стенокардия

1.3.3.3 МикроРНК и инфаркт миокарда

1.4 Заключение

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1 Диагностические критерии ИМ

2.2 Критерии исключения из исследования

2.3 Лечение больных с ОИМ

2.4 Исходные характеристики групп

2.5. Протокол исследования

4

2.6 Методы исследования

2.6.1. Генетический анализ

2.6.1.1 Выделение геномной ДНК из периферической крови

2.6.1.2. Геномное типирование

2.6.1.3. Анализ экспрессии микроРНК в плазме крови больных ИМ и здоровых контролей

2.6.2. Статистический анализ

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

3.1. Сравнение частот аллелей и генотипов полиморфных участков отдельных генов: 1420G>A гена РС$>К9, 495T>G гена ЬРЬ, эпсилон-полиморфизма гена АРОЕ, 677С>Т гена МТИГЯ и 786Т>С гена вЫ08 у больных ИМ и в группе контроля

3.2 Оценка индивидуального генетического риска развития инфаркта миокарда в зависимости от носительства вариантов генов РС$>К9, АРОЕ, ЬРЬ и вЫ08

3.3 Мультилокусный анализ совместного влияния носительства аллелей и генотипов

исследованных полиморфных участков генов на риск развития ИМ

3.4Распределение частот аллелей и носительства аллелей и генотипов исследуемых полиморфных участков у больных ИМ с подъемом сегмента ST и без подъема сегмента ST в сравнении с контрольной группой

3.5 Распределение частот аллелей и носительства аллелей и генотипов исследуемых полиморфных участков у больных ИМ и контрольной группы в зависимости от пола

3.6 Распределение частот аллелей и носительства аллелей и генотипов исследуемых полиморфных участков у больных ИМ и контрольной группы в зависимости от возраста

3.7 Сравнение показателей липидного профиля крови у больных ИМ - носителей и неносителей генотипов риска по полиморфным участкам генов липидного обмена РС8К9,

АРОЕ и ЬРЬ

3.8 Влияние носительства аллелей и генотипов риска генов РС8К9, АРОЕ, ЬРЬ, вЫ08 и МТИ¥К на прогноз по данным долгосрочного наблюдения

3.9 Экспрессия микроРНК у больных ИМ по сравнению с группой

контроля

ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

4.1. Влияние полиморфизмов 1420G>A гена РС$>К9, 495T>G гена ЬРЬ, эпсилон-полиморфизма гена АРОЕ, 677С>Т гена МТИГЯ и 786Т>С гена вЫО8 на риск развития

ИМ

4.2. Значение найденных генетических маркеров для прогноза постинфарктных неблагоприятных сердечно-сосудистыхсобытий

4.3. Экспрессия микроРНК у больных ИМ

4.4 Заключение

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Ассоциация полиморфизмов в белок-кодирующих генах и уровня экспрессии микроРНК с развитием инфаркта миокарда и долгосрочный прогноз после инфаркта миокарда по данным проведенного генетического анализа»

Актуальность исследования

Инфаркт миокарда (ИМ) является наиболее тяжелой формой ишемической болезни сердца (ИБС). Несмотря на значительный прогресс в лечении и профилактике ИМ, достигнутый за последние десятилетия в ведущих странах мира, ИМ остается наиболее частой причиной смерти населения во всем мире.

ИМ представляет собой мультифакториальное заболевание, в развитии которого принимают участие как многочисленные внешние (приобретенные) факторы, так и генетические факторы. ИМ имеет полигенную генетическую природа, ему присущ не-Менделевский характер наследования, что является следствием взаимодействия ряда генов. Генетическая предрасположенность к ИБС хорошо изучена с помощью полногеномных ассоциативных исследований (GWASs), тогда как для ИМ как отдельной нозологии проведено относительно немного полногеномных исследований [1,2]. Наблюдается плохая воспроизводимость ассоциаций немногочисленных связанных с ИМ локусов, выявленных в отдельных работах, что может быть связано с этническими различиями между выборками. Хотя GWASs направлены на поиск генетических вариантов, которые позволили бы оценивать риск ИМ, отмечается, что пока они не привели к существенному прогрессу в изучении риска развития этого заболевания [3], а идентифицированные локусы объясняют только незначительную долю случаев ИМ.

Традиционный подход «ген-кандидат» сохраняет свою значимость. Число выбранных генов-кандидатов в таких исследованиях невелико; как правило, изучаются гены, белковые продукты которых имеют прямое отношение к звеньям патогенеза заболевания (свертывающая система, метаболизм липидов и др.). Важно отметить, что задача выявления генов, аллельный полиморфизм которых определяет предрасположенность к

развитию ИМ, должна решаться отдельно для каждого этноса, поскольку значимость влияния отдельных генов на предрасположенность может варьировать в разных этнических группах вследствие различия у них частот аллелей одного полиморфизма.

У значительного количества больных, перенесших ИМ в течение нескольких лет, развиваются серьезные сердечно-сосудистые осложнения. Стратификация риска после ИМ представляет собой очень актуальную задачу. Обычно при прогнозировании учитывают особенности клинического течения ИМ, сопутствующие заболевания, демографические показатели, уровень ряда биомаркеров и т.д. В последние годы широко изучается значение генетических факторов при стратификации риска после ИМ, поскольку стабильность и неизменность генетических факторов является потенциальным преимуществом по сравнению с лабильным уровнем биомаркеров. Результаты исследований вклада генетических факторов в прогнозирование последствий ИМ еще более разрознены и противоречивы, чем исследования генетической предрасположенности к ИМ. В основном исследуют те же локусы, для которых уже показана ассоциация с риском развития заболевания. Однако, не всегда генетические факторы, ассоциированные с риском ИМ, вовлечены в дальнейшее течение заболевания.

Наряду с генетическими исследованиями, активно проводится изучение эпигенетических процессов, в частности, роли микроРНК в регуляции функции сердечно-сосудистой системы [4]. Открытые в конце ХХ века микроРНК представляют особую регуляторную систему, которая контролирует экспрессию генов на посттранскрипционном уровне. Доказана их важная роль в становлении и поддержании гомеостаза биологических систем в норме, а также в формировании патологических изменений в случае болезни. К настоящему времени описаны около 5 тысяч микроРНК у животных и растений, из них более 1000 - у человека. Можно считать

установленным, что они контролируют не менее трети человеческого генома.

Усовершенствование методов выделения и анализа экспрессии микроРНК позволило выявить эти молекулы не только в клетках, но и в различных биологических жидкостях. Появляется все больше работ об использовании циркулирующих микроРНК в качестве биомаркеров различных патологических процессов. Как правило, под контролем определенной микроРНК находятся сразу несколько звеньев сигнальной цепи, отвечающей за изменение функции клетки, поэтому нарушение экспрессии микроРНК приводит к расстройству регуляции целой сигнальной сети и серьезным нарушениям состояния клетки. При этом звенья той же сигнальной цепи могут регулироваться многими микроРНК, что приводит к формированию сложной регуляторной сети. Важным свойством генов, кодирующих микроРНК, является специфический уровень экспрессии, который определяется типом клеток и их состоянием, а также наличием патологических процессов. Таким образом, уровень экспрессии конкретных микроРНК может служить высокочувствительным маркером состояния клеток и использоваться в диагностике многих заболеваний.

Показано, что нарушение правильного функционирования определенных микроРНК может приводить к развитию сердечно-сосудистых заболеваний, в частности, атеросклероза, ишемической болезни сердца, фиброза сердца, постинфарктного ремоделирования миокарда, хронической сердечной недостаточности и нарушениям ритма сердца. Тканеспецифичность и высокая скорость изменения экспрессии микроРНК в сочетании с возможностью выхода этих молекул из клеток в кровоток в стабильной форме делает их перспективными в качестве новых диагностических и прогностических маркеров ряда заболеваний сердечнососудистой системы, в том числе для ИМ. Исследования последних лет подтверждают возможность использования микроРНК в качестве биомаркеров повреждения миокарда [5].

Изучение генетической и эпигенетической природы ИМ продолжается во всем мире в направлении выявления как новых генетических

полиморфизмов, ассоциированных с заболеванием, так и новых микроРНК, дифференциально экспрессирующихся при ИМ, а также путем валидации полученных результатов в других популяциях. Планируемая работа будет проводиться для индивидов русской этнической принадлежности; она направлена на выявление новых генетических маркеров и анализ экспрессии ряда микроРНК с целью изучения их влияния на развитие ИМ и прогноз после ИМ.

Цель исследования

Комплексный анализ ассоциации носительства аллелей и генотипов полиморфных участков генов-кандидатов и их сочетаний, а также уровня экспрессии микроРНК, с риском возникновения ИМ; долгосрочный прогноз неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных после перенесенного ИМ по результатам генотипирования.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ у больных с ИМ и в контрольной группе здоровых лиц распределения вариантов полиморфных участков генов системы липидного обмена (РСЗК9, ЬРЬ,АР0Е), метаболизма оксида азота (вМОЗ) и гомоцистеина (MTЯFR).

2. С помощью метода логистической регрессии оценить эффективность выявленных генетических маркеров поодиночке и в сочетании для предсказания индивидуального генетического риска развития ИМ.

3. Провести мультилокусный анализ совместного влияния носительства аллелей и генотипов исследованных полиморфных участков генов на риск развития ИМ.

4. Провести анализ влияния полиморфизмов изучаемых генов на предрасположенность к ИМ в зависимости от возраста, пола и варианта ИМ (с подъемом или без подъема БТ).

5. Оценить значимость каждого из выявленных генетических маркеров и их сочетания (композитного генетического маркера риска ИМ) для прогноза неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у больных, перенесших ИМ, по данным долгосрочного наблюдения.

6. Провести сравнительный анализ уровней экспрессии 84 микроРНК, потенциально вовлеченных в развитие воспаления, в плазме крови больных с ИМ и в контрольной группе.

Научная новизна

Проведен комплексный анализ влияния генетических (полиморфизм генов) и эпигенетических (экспрессия микроРНК) факторов на риск развития ИМ. Продемонстрирована ассоциация полиморфных участков 1420G>A гена РСБК9, 495Т^ гена ЬРЬ., эпсилон-полиморфизма гена АРОЕ, 677С>Т гена МТИГЯ и 786Т>С гена вЫОБ с риском развития ИМ. Выявлена связь носительства генотипа МТИГЯ*677Т/Т с развитием неблагоприятных сердечно-сосудистых событий после перенесенного ИМ по данным долгосрочного наблюдения.

При сравнении уровней экспрессии 84 микроРНК, потенциально вовлеченных в воспаление, показана дифференциальная экспрессия микроРНК-21-5р и микроРНК-15Ь-5р.

Практическая значимость

Выявление групп высокого риска развития ИМ с целью активного наблюдения этих пациентов и при необходимости проведения

профилактических мероприятий. С целью стратификации риска развития ИМ может быть использовано геномное типирование полиморфных участков 1420G>A гена PCSK9, 495Т^ гена ЬРЬ, эпсилон-полиморфизма гена АРОЕ, 677С>Т гена МТИЕЯ и 786Т>С гена вN0S.

Использование геномного типирования полиморфного участка 677С>Т гена МТИЕЯ для стратификации риска неблагоприятных исходов у больных с ИМ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1 Патофизиология ИМ

В основе патогенеза ИМ лежит прогрессирование коронарного атеросклероза и последующая дестабилизация атеросклеротической бляшки (АСБ). Более склонные к повреждению атеросклеротические бляшки называют "нестабильными", морфологической особенностью которых является богатое липидами ядро, включающее в значительном количестве пенистые клетки, макрофаги и лимфоциты; покрыта такая бляшка источенной фиброзной капсулой [6]. Развитию атеросклероза способствуют ряд факторов, таких как артериальная гипертензия (АГ), сахарный диабет, гиперхолестеренемия с высоким содержанием липопротеинов низкой плотности (ЛНПН), повышенный уровень гомоцистеина в крови, оксидативный стресс, системное и локальное воспаление, а также курение [7,8]. Под влиянием этих факторов происходит повреждение эндотелия стенки сосуда, вызывая его дисфункцию, которая в сочетании с активным воспалением стимулирует прогрессирование заболевания [9]. Повреждение эндотелия приводит к выработке моноцитов, дендритных клеток, макрофагальной инфильтрации, активации тучных и Т клеток, что усиливает локальное воспаление в месте расположения АСБ, приводя к разрушению экстрацеллюлярного матрикса и стимуляции разрушения металлопротеиназами, способствуя нарушению прочности фиброзной капсулы [8]. Взаимодействие и активация клеточных механизмов воспаления при ИМ происходит благодаря участию многочисленных активных молекул, в основном, белковой природы, которые отчасти регулируются генетическими факторами. Надрыв и разрыв фиброзной капсулы АСБ с последующим тромбозом признан наиболее частой причиной ИМ [10]. В 30% случаев к тромбозу приводит поверхностная эрозия АСБ [11,12]. В этом случае повреждение также имеет воспалительный механизм. Чаще подобный механизм встречается у женщин [11]. Известно, что ИМ представляет собой

мультифакториальное заболевание, в развитии которого принимают участие как внешние факторы, так и генетические. В последнее время все большую роль отводят генетическим факторам как в определении предрасположенности к ИМ, так и в отношении влияния на клиническое течение и прогноз после ИМ.

1.2 Генетический полиморфизм белок-кодирующих генов как фактор предрасположенности к инфаркту миокарда (ИМ)

Инфаркт миокарда относится к числу мультифакториальных заболеваний, его развитие обусловлено как классическими факторами риска (курение, артериальная гипертензия, сахарный диабет, дислипидемия, избыточный вес), так и генетическими факторами [13,14]. Имеет значение совместный вклад множества независимо действующих или взаимодействующих генов. Для определения генетических маркеров, связанных с предрасположенностью к полигенным заболеваниям, в том числе сердечно-сосудистым, в настоящее время используют два основных подхода: выяснение роли того или иного гена-кандидата, выбранного исходя из возможной роли его белкового продукта в этиопатогенезе заболевания, и полногеномный поиск ассоциаций (GWAS, Genome-Wide Association Studies), куда включаются только полиморфизмы с распространенным минорным аллелем (менее 1%, а в большинстве случаев менее 5%).

1.2.1 Методы исследования генетической предрасположенности к инфаркту миокарда

1.2.1.1 Полногеномный поиск ассоциаций (GWAS)

Наиболее современным методом поиска новых генов, вовлеченных в формирование предрасположенности к полигенным заболеваниям, в том

числе и к ИМ, является GWAS. Данный метод исследования генетической природы заболеваний человека основан на анализе различий в частотах распределенных по всему геному аллелей однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП) в выборках неродственных больных и индивидов контрольной группы с использованием микрочипов или других технологий, позволяющих одновременно генотипировать от нескольких десятков тысяч до нескольких миллионов ОНП в одном образце.

К настоящему времени проведено большое количество GWAS по

исследованию ИБС и ИМ: CARDIoGRAM [15], Coronary Artery Disease (C4D)

Genetics Consortium 2011 [16], Wellcome Trust Case Control Consortium [17] и

др. В результате этих работ выявлены новые локусы, вовлеченные в развитие

ИБС, в том числе ИМ. Однако роль большинства найденных GWAS генов в

патогенезе ССЗ пока неясна. Данные о результатах этих исследований, а

также данные GWAS других заболеваний, в которых обнаруживают

наследуемый компонент, но не проявляют четкого менделевского паттерна

наследования (например, сахарный диабет 2 типа, артериальная гипертензия,

аутоиммунные заболевания, рак, шизофрения и т.д.) представлены в

регулярно обновляющемся каталоге NHGRI-EBI GWAS catalog [18,19],

доступном на сайте (http://www.ebi.ac.uk/gwas/). Каталог включает в себя

данные всех проведенных GWAS, использующих платформы с покрытием не

менее 100 000 ОНП, и все найденные ассоциации с величиной р< 1x10 5 [19].

Обычно GWAS предполагает два этапа исследования: начальный,

использующий высокопроизводительные методы генотипирования; и

репликационный (верифицирующий), когда изучаются наиболее значимо

ассоциированные в первой стадии маркеры на новой выборке с помощью

независимых методов генотипирования. Данные второго этапа GWAS из

разных исследований (часто, на разных популяциях) иногда объединяют и

проводят мета-анализ. Уровень значимости результатов полногеномных

—8

исследований в настоящее время соответствует значению р< 5 x 10 , в котором учтена поправка Бонферрони на 1 000 000 сравнений [20].

Увеличение выборки путем вовлечения в исследование людей разной этнической принадлежности создает проблему популяционной стратификации, которая заключается в риске ложноположительных результатов вследствие варьирования частот аллелей между разными этносами. Эту проблему частично можно обойти, включая в исследование представителей близких этнических групп [21], что в свою очередь ограничивает размер выборки. Еще одно направление - отдельный анализ данных для каждого этноса [22]. Объединение исследовательских центров в консорциумы сделало возможным проведение крупнейшего исследования CARDIoGRAM [15], в котором участвовало 88тыс человек. В этом исследовании была подтверждена значимость ранее открытых 10 генетических факторов риска и обнаружено дополнительно 13 новых локусов, ассоциированных с ИБС. В самом большом мета-анализе данных GWAS - CARDIoGRAMplusC4D [23], куда было включено 63746 больных ИБС и 130681 лиц контрольной группы, идентифицировано в общей сложности 46 генетических факторов риска развития ИБС. Вместе с локусом 6q21, являющегося фактором риска развития ИБС для китайской популяции [24] и дополнительно тремя локусами в исследовании 1ВС 50К [25]. Таким образом, с помощью GWAS найдено более 50 геномных локуса ассоциированных с ИБС, в том числе с ИМ (таблица 1).

Таблица 1. Гены, ассоциированные с ИБС и ИМ, обнаруженные с помощью GWAS (модифицировано из [26,27])

Хромосома Локализующийся в данной области ген и предполагаемая функция Полиморфизм Заболевания, фенотипы

1 РСЗК9 Регуляция рецепторов ЛПНП ^11206510 ИМ, влияние на метаболизм ЛПНП

1 РРАР2В Регуляция межклеточных ге17114036 ИМ

взаимодействий

1 SORTI Регуляции секреции ApoB и катаболизма ЛПНП rs599839 ИМ, влияние на метаболизм ЛПНП и фосфолипазы А2

1 IL6R Регуляция рецептора ИЛ-6 и иммунного ответа rs4845625 ИМ

1 MIA3 Секреция коллагена rs17465637 ИМ

2 APOB Секреция APOB rs515135 ИМ, влияние на метаболизм ЛПНП

2 ABCG5/G8 Регуляция метаболизма холестерина rs6544713 ИМ, влияние на метаболизм ЛПНП

2 VAMP5/8-GGCX Транспорт внутриклеточных везикул rs1561198 ИМ

2 ZEB2-ACO74093.1 Репрессия транскрипции ZEB2 rs2252641 ИМ

2 WDR12 Компонент ядерных поровых комплексов rs6725887 ИМ

3 MRAS Клеточный рост и дифференцировка rs9818870 ИМ

4 REST-NOA1 Регуляция активности гладкомышечных клеток rs17087335 ИМ

4 EDNRA Регуляция вазоконстрикции rs1878406 ИБС, инсульт

4 GUCY1A3 Регуляция метаболизма оксида азота rs7692387 ИМ

5 SLC22A4-SLC22A5 Транспорт катионов rs273909 ИМ

6 PHACTR1 Регуляция активности фосфолипазы-1 rs9349379 rs12526453 ИМ, кальциноз, диссекция артерий

6 ANKS1A Может ингибировать митогенез, индуцированный фактором роста тромбоцитов rs17609940 ИМ

6 KCNK5 Регуляция калиевых каналов rs10947789 ИМ

6 TCF21 Регулятор транскрипции rs12190287 ИМ

6 SLC22A3-LPAL2-LPA Метаболизм липопротеина а rs2048327 rs3789220 ИМ

6 PLG Регуляция фибринолиза rs4252120 ИМ

7 NOS3 Секреция NO rs3918226 ИМ

7 HDAC9 Подавление образования бурого жира rs2023938 rs2107595 ИМ, инсульт

7 ZC3HC1 Кодирует NIPA, регулирующий клеточную пролиферацию rs11556924 ИМ

8 LPL Гидролиз ТГ,находящиеся в липопротеинах rs264 ИМ

8 TRIB1 Регуляция липидного обмена, пролиферации гладкомышечных клеток rs2954029 ИМ, влияние на метаболизм ТГ, ОХЛ, ЛПНП, ЛПВП

9 CDKN2A/2B Регуляции клеточной пролиферации и функции тромбоцитов rs4977574 ИМ

9 ABO Влияние на уровень ИЛ-6, Е- rs579459 ИМ, венозные тромбозы

селектина, ЛПНП

10 KIAA1462 Компонент межклеточных связей эндотелия rs2505083 ИМ

10 CXCL12 Регенерация эндотелия; миграция нейтрофилов rs501120 rs2047009 ИМ

10 LIPA Внутриклеточный гидролиз сложных эфиров холестерина rs1412444 rs11203042 ИМ

10 CYP17A1-CNNM2-NT5C2 Активность CYP17A1 rs12413409 ИМ, интракраниальная аневризма

11 PDGFD Участие в пролиферации гладкомышечных клеток rs974819 ИМ

11 SWAP70 Миграция и адгезия лейкоцитов rs10840293 ИМ

11 ZNF259 Влияние на липидный обмен rs964184 ИМ; влияние на метаболизм липопротеинов

12 SH2B3 Регуляция цитокинов rs3184504 ИМ, АГ

12 ATP2B1 Внутриклеточный метаболизм кальция rs7136259 ИМ, АГ

12 KSR2 Влияние на жировой обмен rs11830157 ИМ

13 FLT1 Влияние на ангиогенез rs9319428 ИМ

13 COL4A1/A2 Коллагеновая цепь IV типа базальной мембраны rs4773144 rs9515203 ИМ

14 HHIPL1 Функция неизвестна rs2895811 ИМ

15 АБАМТЗ7 Усиление пролиферативной активности в ответ на сосудистое повреждение ге7173743 ИМ

15 ЗМАБЗ Медиатор передачи сигналов TGF-P ^56062135 ИМ

15 М¥ОЕ8-АВИВ2 Неоваскуляризация ге8042271 ИМ

15 гишм Регуляцияэндопротеазы-TGF-P 1 ^17514846 ИМ

17 ВСАЗЗ Регуляция ангиогенеза ге7212798 ИМ

17 ЯАИ-РЕМТ-ЯАЗБ! PEMT преобразуетфосфатидилэтаноламинвф осфатидилхолин ^12936587 ИМ

17 ЗМ06 Участвует в деградации РНК ^216172 ИМ

17 ЦВЕ22 Регуляция апоптоза ге46522 ИМ

18 РМА1Р1-МС4Я Участие в жировом обмене ^663129 ИМ

19 ЬБЬЯ Регуляция ЛПНП ге1122608 ИМ

19 1^507 Функция неизвестна ^12976411 ИМ

19 АР0Е Метаболизм липидов ге4420638 ИБС

21 КСЖ2 Регуляция электрической стабильности сердца ге9982601 ИМ

22 Р0М121Ь9Р-АБ0ЯА2А Регуляция аденозиновых рецепторов А2 ге180803 ИМ

В 2007г впервые в трех независимых GWAS была воспроизведена достоверная ассоциация локуса 9p21 с ИБС [28,29,30]. Было показано, что полиморфизм в области локуса 9р21 является независимым фактором риска. В этом локусе находится ген некодирующей регуляторной РНК ANRIL. Эта РНК может влиять на экспрессию ингибиторов циклин-зависимых киназ p15INK4a и p16INK4b, которые кодируются генами CDKN2A и CDKN2B, расположенными в той же области. Предполагают, что область 9p21 может влиять на экспрессию ингибиторов циклин-зависимых киназ, вовлеченных в процессы сосудистого ремоделирования, участвовать в патогенезе атеросклероза через регуляцию пролиферации и апоптоза гладкомышечных клеток[31].

Генетическая предрасположенность к ИБС хорошо изучена с помощью GWAS, тогда как для ИМ как отдельного фенотипа проведено относительно немного полногеномных исследований [32], и только для rs1333049 в области 9p21, ассоциация с ИМ была воспроизведена в трех GWAS [16,29,33] и подтверждена, не только для европеоидов, но и для других популяций [34,35,36,37,38]. Найденные с помощью GWAS локусы объясняют только незначительную долю риска ИМ. Хотя GWASs направлены на поиск генетических вариантов, которые позволили бы оценивать риск ИМ, отмечается, что пока они не привели к прогрессу в прогнозировании риска этого заболевания.

В исследований Fan и соавт. [39] с участием 2352 больных ИБС/ИМ и группы контроля из 2116 человек старше 60 лет, был выделен гаплотип локуса 9p21, включающий в себя rs518394 и rs1333049, который был связан с развитием ИБС. ОНП rs518394 был ассоциирован с ИМ у больных раннее страдающих ИБС, в то время как rs1333049 был ассоциирован с ИБС, ее ранним развитием и тяжестью атеросклеротического поражения коронарного русла [40,41].

Связь с ИМ при полном геномном поиске также обнаружена для гена, кодирующего фактор регуляции транскрипции в миоцитах (MEF2A), и гена LTA, гена, кодирующего галестин-2 (LGALS2), и ряда других генов [42]. В исследовании CARDIoGRAM [15] была показана взаимосвязь группы крови по системе ABO и ИМ. Фенотип А и В увеличивали риск развития ИМ примерно на 20%. Уровень фактора фон Виллебранда (vWF) на 25% было выше у носителей группы крови А, В или АВ, чем 0 за счет удлинения времени полураспада vWF. Напротив, у индивидов с группой крови О не было удлинено время полураспада vWF и риск развития тромбоза и ИМ бы ниже[43]. Кроме того, есть данные о связи локуса ABO с локусами маркеров воспаления при атеросклерозе, включая молекулу межклеточной адгезии 1, растворимые фракции P-селектина [44] и Е-селектина [45], фактор некроза опухоли а. В исследовании Nurse's Health Study, где участвовало более 90 000 человек, с двадцатилетним периодом наблюдения, группа крови А и В были ассоциированы с увеличением частоты развития ИМ на 10% [46].

1.2.1.2 Подход "ген-кандидат"

Поиск генов, вовлеченных в развитие ИБС и ИМ, ведется давно. На протяжении десятилетий в мире проведены многочисленные исследования с использованием подхода "ген-кандидат", при котором гены, связанные с развитием заболевания, выбирают исходя из представлений о его патогенезе. Несмотря на часто наблюдаемую невоспроизводимость полученных результатов даже в одной популяции, данный подход до сих пор широко распространен и является важным дополнением к крупномасштабным GWAS. Помимо небольшого размера выборки, одним из основных причин различий в полученных результатах является особенности в распределении частот аллелей и генотипов полиморфизмов в различных этнических группах. В качестве генов-кандидатов рассматривают гены тех систем, которые имеют отношение к различным физиологическим и

патофизиологическим процессам в организме: метаболизму липидов, ренин-ангиотензин-альдостероновой системе, воспалительному процессу, системе гемостаза и др. В 1992г Cambien с соавт. впервые продемонстрировали, что I/D полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента (АПФ) связан с риском развития ИМ [47]. В дальнейшем были проведены сотни исследований по изучению этого и других полиморфизмов одного гена для уточнения их связи с ИБС и ИМ. Во многих работах проводили комплексный анализ предрасположенности к заболеванию, одновременно анализируя распределение аллелей и генотипов большого числа генов-кандидатов в одних и тех же выборках больных и здоровых. Например, в японском исследовании Ozaki и соавт. исследовали влияние 92788 ОНП на риск развития ИМ. С риском развития ИМ оказался ассоциирован гаплотип класса I главного комплекса гистосовместимости, включающий 3 ОНП гена LTA, ОНП гена NFKBIL1, кодирующего один из белков семейства I-каппа В, и ОНП гена BAT1 [48].

В INTERHEART Genetics Study исследовали 1536 ОНП 103 генов у 8795

субъектов различных национальностей. С риском развития ИМ были

связаны 13 ОНП, в том числе полиморфизм гена аполипопротеина В (ApoB),

полиморфизмы генов, кодирующих рецепторы липопротеинов низкой

плотности и изоформы аполипопротеина Е (ApoE) [49]. В русской популяции

широко исследованы гены ACE [50,51,52,53,54,55,56], AGT и AGTR1

[50,55,57], PAI [50,58], FGB [50,59,60,67], MTHFR [50,61,62], eNOS [63,64],

ApoE [50,65], CRP [66,67], ApoB [68,69], LPL [70,71] и TNF [72,73], роль

белковых продуктов которых в атерогенезе и патогенезе ИБС и ИМ давно

известна. Для многих генов результаты противоречивы, что не дает

возможности сделать однозначный вывод об их месте в общей картине

генетической предрасположенности к ССЗ у русских. Расширение панели

исследуемых генов, а также валидация результатов, полученных для

исследованных ранее генов, с применением новых подходов, таких как

комплексный анализ с поиском сочетаний аллелей и генотипов полиморфных

23

участков различных генов и анализ кумулятивного эффекта этих сочетаний, -наиболее перспективные направления. Для нашего исследования мы выбрали гены, которые имеют отношение к механизмам атерогенеза и атеротромбоза.

1.2.2 Выбранные для исследования гены и их полиморфизмы

1.2.2.1 Ген РС8К9 (пропротеиновая конвертаза субтилизин-кексинового типа 9)

Ген РСБК9 кодирует пропротеиновую конвертазу субтилизин-кексинового типа 9 (PCSK9, proproteinconverta sesubtilisin-like/kexintype 9). PCSK9 секретируется в плазму печенью и связывается с внеклеточным доменом EGF-A рецептора ЛПНП -последовательностью, подобной эпидермальному фактору роста (EGF), что нарушает рециркулирование рецептора на поверхность клетки и приводит к его деградации [74].Таким образом, происходит снижение числа ЛПНП рецепторов на поверхности гепатоцитов [75,76] и как следствие увеличение уровня ЛПНП. Показано, что чрезмерная экспрессия PCSK9 у трансгенных мышей или введение рекомбинантного PCSK9 мышам снижает количество рецепторов ЛПНП на поверхности гепатоцитов, приводя к гиперхолестеринемии [77].Таким образом, PCSK9 играет важную роль в регуляции уровня в крови атерогенных частиц ЛПНП [78].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Кукава Нино Гуриеловна, 2018 год

Список литературы

1. Dai X., Wiernek S., Evans J.P., Runge M.S. Genetics of coronary artery disease and myocardial infarction // World J Cardiol. 2016. V. 8. № 1.P.1-23. doi: 10.4330/wjc.v8.i1.1.

2. http://www.ebi.ac.uk/gwas

3. Dehghan A., Bis J.C., White C.C., Smith A.V., Morrison A.C., Cupples L.A., Trompet S., Chasman D.I., Lumley T., Völker U., et al. Genome-Wide Association Study for Incident Myocardial Infarction and Coronary Heart Disease in Prospective Cohort Studies: The CHARGE Consortium. PLoS One. 2016. V. 11.№

3. e0144997.

4. Saheli Samanta, Sathyamoorthy Balasubramanian, Sheeja Rajasingh, MPhila, UrmiPatel, Anuradha Dhanasekaran , Buddhadeb Dawn, and Johnson Rajasingh, MPhil. MicroRNA: Anew therapeutic strategy for cardiovascular diseases.Trends in cardiovascular medicine 26 (2016) 407-419. doi.org/10.1016/j.tcm.2016.02.004

5. Rokas Navickas, Diane Gal, Aleksandras Laucevic^ius, Agne Taparauskaite, Monika Zdanyte, Paul Holvoet. Identifying circulating microRNAs as biomarkers of cardiovascular disease: a systematic review. Cardiovascular Research (2016) 111, 322-337 doi: 10.1093/cvr/cvw174.

6. Wal A, Becker A.E, Loos C.M. et al. Site of intimal rupture or erosion of thrombosed coronary atherosclerotic plaques is characterized by an inflammatory process irrespective of the dominant plaque morphology. Circulation 1994;89:36-44.

7. Карпов Ю.А. Воспаление и атеросклероз: состояние проблемы и нерешенные вопросы. Сердце 2003; 2: 190-192

8. Madjid M., Casscells S.W., Willerson J.T. Atherosclerotic Vulnerable Plaques: Pathophysiology, Detection, and Treatment. Cardiovasc Med 2007;IV:621—639.

9. Fuster V., Badimon L., Cohen M., Ambrose J.A., Badimon J.J., Chesebro J. Insights into the pathogenesis of acute ischemic syndromes. Circulation 1988;77(6): 1213—1220.

10. Davies M. The pathophysiology of acute coronary syndromes.Heart. 2000;83:361-366

11. Virmani R., Kolodgie F.D., Burke A.P., Farb A., Schwartz S.M. Lessons from sudden coronary death: a comprehensive morphological classification scheme for atherosclerotic lesions. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20:1262-75.

12. Arbustini E., Dal Bello B., Morbini P., Burke A.P., Bocciarelli M., Specchia G., Virmani R. Plaque erosion is a major substrate for coronary thrombosis in acute myocardial infarction. Heart 1999;82:269-72.

13. Lloyd-Jones DM, Nam BH, D'Agostino RB Sr., Levy D, Murabito JM, Wang TJ, et al. Parental cardiovascular disease as a risk factor for cardiovascular disease in middle-aged adults: a prospective study of parents and offspring. JAMA. 2004;291(18):2204-11.

14. Marenberg ME, Risch N, Berkman LF, Floderus B, de Faire U. Genetic susceptibility to death from coronary heart disease in a study of twins. N Engl J Med. 1994;330(15): 1041-6.

15. Preuss M, ^nig IR, Thompson JR, et al; CARDIoGRAM Consortium. Design of the Coronary ARtery Disease Genome-Wide Replication And Meta-Analysis (CARDIoGRAM) Study: a genome-wide association meta-analysis involving more than 22 000 cases and 60 000 controls. CircCardiovasc Genet. 2010;3:475-483.

16. Coronary Artery Disease (C4D) Genetics Consortium. A genome-wide association study in Europeans and South Asians identifies five new loci for coronary artery disease // Nat Genet. 2011. 43(4). Pp. 339-344.

17. Wellcome Trust Case Control Consortium. Genome-wide association study of 14,000 cases of seven common diseases and 3,000 shared controls // Nature. 2007. 447. Pp. 661-678

18. Hindorff L.A. et al. A Catalog of Published Genome-Wide Association Studies. http://www.ebi.ac.uk/gwas/. Accessed April 17, 2015

19. Hindorff L.A. et. al.Potential etiologic and functional implications of genome-wide association loci for human diseases and traits. // Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 2009. T. 106. № 23. C. 9362-9367.

20. Pe'er I. et.al. Estimation of the multiple testing burden for genomewide association studies of nearly all common variants // Genet. Epidemiol.2008. T. 32. № 4.C. 381-385.

21. Baranzini S.E. et. al. Genome-wide association analysis of susceptibility and clinical phenotype in multiple sclerosis // Hum. Mol. Genet. 2009. T. 18. № 4.C. 767-778.

22. Bush W.S., Moore J.H. Chapter 11: Genome-Wide Association Studies // PLoS Comput Biol. 2012. T. 8. № 12. C. e1002822.

23. Deloukas P, Kanoni S, Willenborg C, et al; CARDIoGRAMplusC4D Consortium; DIAGRAM Consortium; CARDIOGENICS Consortium;MuTHER Consortium; Wellcome Trust Case Control Consortium. Largescale association analysis identifies new risk loci for coronary artery disease. Nat Genet. 2013;45:25-33.

24. YH, Zeng QT, Yang YZ, Cheng X, Li C, et al. Genome-wide association identifies a susceptibility locus for coronary artery disease in the Chinese Han population. Nat Genet 2011; 43: 345-349.

25. IBC 50K CAD Consortium. Large-scale gene-centric analysis identifies novel variants for coronary artery disease. PLoS Genet 2011; 7: e1002260 PMID: 21966275 DOI: 10.1371/journal.pgen.1002260.

26. McPherson R, Tybjaerg-Hansen A.Genetics of Coronary Artery Disease.Circ Res. 2016 Feb 19;118(4):564-78. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306566.

27. Nürnberg ST, Zhang H, Hand NJ, Bauer RC, Saleheen D, Reilly MP, Rader DJ. From Loci to Biology: Functional Genomics of Genome-

Wide Association for Coronary Disease. Circ Res. 2016 Feb 19;118(4):586-606. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.115.306464.

28. McPherson R, Pertsemlidis A, Kavaslar N, Stewart A, Roberts R, Cox DR, Hinds DA, Pennacchio LA, Tybjaerg-Hansen A, Folsom AR, Boerwinkle E, Hobbs HH, Cohen JC. A common allele on chromosome 9 associated with coronary heart disease. Science. 2007;316:1488-1491. doi: 10.1126/ science.1142447.

29.Helgadottir A, Thorleifsson G, Manolescu A, et al. A common variant on chromosome 9p21 affects the risk of myocardial infarction. Science. 2007;316:1491-1493. doi: 10.1126/science.1142842.

30. Samani NJ, Erdmann J, Hall AS, et al; WTCCC and the Cardiogenics Consortium.Genomewide association analysis of coronary artery disease.N Engl J Med. 2007;357:443-453. doi: 10.1056/NEJMoa072366.

31. Samani NJ, Deloukas P, Erdmann J, Hengstenberg C, Kuulasmaa K, McGinnis R, Schunkert H, Soranzo N, Thompson J, Tiret L, Ziegler A. Large scale association analysis of novel genetic loci for coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:774-780.

32. Roberts R. Genetics of coronary artery disease.Circ Res. 2014; 114: 18901903. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.114.302692 PMID: 24902973

33. Hirokawa M1, Morita H2, Tajima T1, Takahashi A3, Ashikawa K et al. A genome-wide association study identifies PLCL2 and AP3D1-DOT1L-SF3A2 as new susceptibility loci for myocardial infarction in Japanese. Eur J Hum Genet. 2015 Mar;23(3):374-80. doi: 10.1038/ejhg.2014.110. Epub 2014 Jun 11.

34. Shen GQ, Li L, Rao S, Abdullah KG, Ban JM, Lee BS, Park JE, Wang QK. Four SNPs on chromosome 9p21 in a South Korean population implicate a genetic locus that confers high cross-race risk for development of coronary artery disease // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2008. 28. Pp. 360-365

35. Hiura Y, Fukushima Y, Yuno M, Sawamura H, Kokubo Y, Okamura T, Tomoike H, Goto Y, Nonogi H, Takahashi R, Iwai N. Validation of the association of genetic variants on chromosome 9p21 and 1q41 with myocardial infarction in a Japanese population // Circ J. 2008. 72. Pp. 1213-1217

36. Franceschini N, Carty C, Buzkova P, Reiner AP, Garrett T et al. Association of genetic variants and incident coronary heart disease in multi-ethnic cohorts: the PAGE Study // Circ Cardiovasc Genet. 2011. 4(6). Pp. 661-672

37. Ding H, Xu Y, Wang X, Wang Q, Zhang L, Tu Y, Yan J, Wang W, Hui R, Wang CY, Wang DW. 9p21 is a shared susceptibility locus strongly for coronary artery disease and weakly for ischemic stroke in Chinese Han population // Circ Cardiovasc Genet. 2009. 2. Pp. 338-346

38. Saleheen D, Alexander M, Rasheed A, Wormser D, Soranzo N. et al. Association of the 9p21.3 locus with risk of first-ever myocardial infarction in Pakistanis: casecontrol study in South Asia and updated meta-analysis of Europeans // Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010. 30. Pp. 1467-1473

39. Fan M, Dandona S, McPherson R, Allayee H, Hazen SL, Wells GA, Roberts R, Stewart AF. Two chromosome 9p21 haplotype blocks distinguish between coronary artery disease and myocardial infarction risk. Circ Cardiovasc Genet. 2013;6:372-380. doi: 10.1161/ CIRCGENETICS.113.000104.

40. Chan K, Patel RS, Newcombe P, et al. Association between the chromosome 9p21 locus and angiographic coronary artery disease burden: a collaborative metaanalysis.! Am Coll Cardiol. 2013;61:957-970. doi:10.1016/j.jacc.2012.10.051.

41. Dandona S, Stewart AF, Chen L, Williams K, So D, O'Brien E, et al. Gene dosage of the common variant 9p21 predicts severity of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol. 2010;56:479-486.

42. Wang Q. Molecular genetics of coronary artery disease.Curr Opin Cardiol. 2005;20:182-188

43. Gill JC, Endres-Brooks J, Bauer PJ, Marks WJ Jr, Montgomery RR.The effect of ABO blood group on the diagnosis of von Willebrand disease.Blood. 1987;69:1691-1695.

44. Barbalic M. Large-scale genomic studies reveal central role of ABO in sPselectin and sICAM-1 levels // Human Molecular Genetics - 2010. - Vol. 19.-P. 1863-1872.

45. Qi L. Genetic variants in ABO blood group region, plasma soluble E-selectin levels and risk of type 2 diabetes // Human Molecular Genetics - 2010. - Vol. 19.-P. 1856-1862.

46. He M, Wolpin B, Rexrode K, Manson JE, Rimm E, Hu FB, Qi L. ABO blood group and risk of coronary heart disease in two prospective cohort studies. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2012;32:2314-2320.

47. Cambien F, Poirier O, Lecerf L et al. Deletion polymorfhism in the gene for angiotensin-converting enzyme is a potent risk factor for myocardial infarction. Nature. 1992;359:641-644.

48. Ozaki, K.; Ohnishi, Y.; Iida, A. et al. Functional SNPs in the lymphotoxin-alpha gene that are associated with susceptibility to myocardial infarction. Nature Genet.2002;32:650-654, Note: Erratum: Nature Genet. 2003;33: 107 only

DOI: 10.1038/ng1047

49. Anand SS, Xie C, Paré G et al. Genetic Variants Associated With Myocardial Infarction Risk Factors in Over 8000 Individuals From Five Ethnic Groups. The INTERHEART Genetics Study Circ Cardiovasc Genet. 2009;2:16-25

50. Назаренко Г.И., Клейменова Е.Б., Гущина Н.Н. Лабораторные и генетические маркеры в стратификации риска ишемической болезни сердца// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2009. Том 8. № 1. С. 35-41

51. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Мелентьев А.С. Связь I/D-полиморфизма гена ангиотензин превращающего фермента с наследственной предрасположенностью к инфаркту миокарда // Клиническая медицина. 2002. № 8. С. 25

52. Беркович О.А., Баженова Е.А., Волкова Е.А., Алугишвили М.З., Киселев И.О., Смирнов Б.И., Шварц Е.И., Шляхто Е.В. I/D-полиморфизм гена ангиотензин превращающего фермента у мужчин с инфарктом миокарда в молодом возрасте // Российский физиологический журнал им. Сеченова. 2001. Том 87ю № 5. С.642-8

53. Воевода М.И., Максимов В.Н., Малютина С.К. с соавт. Полиморфизм генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний в одномоментном популяционном и проспективном исследованиях // Атеросклероз. 2007. Том 3. № 1. С. 24-28

54. Мелентьев И.А., Вершинин А.А., Колесникова Е.А. Клиническое течение ишемической болезни сердца, постинфарктное ремоделирование, психологический статус и сроки госпитализации у больных с различными

генотипами гена ангиотензинпревращаюшего фермента // Российский кардиологический журнал. 2006. № 3. С. 6-16

55. Дорофеева Н.П. Полиморфизм генов ангиотезин-превращающего фермента, ангиотензиногена и рецепторов I типа ангиотензина II у больных ишемической болезнью сердца // Вестник Волгоградского государственного медицинского университета. 2005. № S4. С. 15-17

56. Гукова С.П., Фомичева Е.В., Ковалев Ю.П. Роль структурного полиморфизма ангиотензин превращающего фермента в развитии инфаркта миокарда // Клиническая медицина. 1997. Том 75. № 9. С. 36-9

57. Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н. Полиморфизм гена сосудистого рецептора ангиотензина II при сердечно-сосудистых заболеваниях // Терапевтический архив. 2000. Том 76. № 4. С. 30

58. Селезнева Н.Д., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Полиморфизм генов тканевого активатора плазминогена и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа: возможная связь с атросклерозом и его осложнениями // Кардиология. Том 43. №8. С. 60-67

59. Данковцева Е.Н., Затейщиков Д.А., Чудакова Д.А., Королева О.С., Бровкин А.Н., Носиков В.В., Гайдукова Н.В., Тищенко В.А., Сидоренко Б.А. Ассоциация генов факторов гемостаза с ранним развитием ишемической болезни сердца и манифестацией инфаркта миокарда в молодом возрасте // Кардиология. 2005. Том 45. № 12. С. 17-24

60. Закирова В.Б., Бровкин А.Н., Галеева З.М., Никитин А.Г., Галявич А.С., Агапкина Ю.В., Евдокимова М.А., Якунина Н.Ю., Осмоловская В.С., Асейчева О.Ю., Носиков В.В., Затейщиков Д.А. Генетическая предрасположенность к неблагоприятному течению ишемической болезни

сердца у больных после острого коронарного синдрома // Кардиология. 2008. №11. С. 13-18

61. Павлова Т.В., Поляков В.П., Дупляков Д.В. с соавт. Распределение полиморфизмов генов некоторых компонентов системы гемостаза у больных ишемической болезнью сердца // Кардиология. 2009. Том 49. № 4. С. 9-13

62. Бондарь И.А., Алина А.Р., Воронина Е.Н. Связь полиморфизма гена метилентетрагидрофолатредуктазы с развитием инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа // Проблемы эндокринологии. 2007. Том 53. № 4. С. 3-6

63. Березикова Е.Н., Попова А.А., Тепляков А.Т. Генетические предикторы развития эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью // Сибирское медицинское обозрение. 2010. Том 64. № 4. С. 26-29

64. Попова Л.В., Николаев К.Ю., Николаева А.А., Воронина Е.Г. Особенности клинического течения инфаркта миокарда при полиморфизмах гена эндотелиальной NO-синтазы // Клиническая медицина. 2008. Том. 86. № 4. С. 32-35.

65. Мустафина О.Е., Шагисултанова Е.И., Туктарова И.А., Хуснутдинова Е.К. Полиморфизм гена аполипопротеина Е и риск инфаркта миокарда. Молекулярная биология, 2002;36(6):978-84

66. Р.М. Шахнович, Т.С. Сухинина, Р.М. Барсова, М.А. Судомоина, И.Н. Рыбалкин, Е.В. Шрейдер, Т.Н. Власик, О.О. Фаворова, М.Я. Руда. Полиморфизм C1444T гена CRP и концентрация С-реактивного белка в сыворотке крови при инфаркте миокарда. Кардиология, 2010, том 50, №8, с.4-12.

67. Barsova RM, Lvovs D, Titov BV, Matveeva NA, Shakhnovich RM, Sukhinina TS, Kukava NG, Ruda MY, Karamova IM, Nasibullin TR, Mustafina OE, Osmak GJ, Tsareva EY, Kulakova OG, Favorov AV, Favorova OO.Variants of the Coagulation and Inflammation Genes Are Replicably Associated with Myocardial Infarction and Epistatically Interact in Russians. PLoSOne. 2015 Dec 10;10(12):e0144190.

68. С. П., Кучинский А. П., Дзеранова Н. Я., Кцоева Т. В., Фомичева К. В., Кавалев Ю. Р., Шварц Е. И. Анализ ДНК-полиморфизмов генов аполипопротеинов апоВ и апоС у больных инфарктом миокарда. // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 1994. № 3. С. 33-36

69. Шадрина М.И.,Сломинский П.А., Оганов Р.Г., Перова Н.В., Лимборская С.А. Анализ полиморфизма 5'-концевой области гена аполипопротеина Ву больных ишемической болезнью сердца// Генетика, 1996. Том 32. №8. С. 1041-1044

70. Шагисултанова Е.И., Мустафина О.Е., Туктарова И.А., Хуснутдинова Е.И. Полиморфизм HindIII гена липопротеиновой липазы и риск инфаркта миокарда // Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2001. № 3. С. 18-22

71. Малыгина Н.А., Костомарова И.В., Водолагина Н.Н. с соавт. Гены атеросклероза и сердечно-сосудистые заболевания // Клиническая медицина. 2011. Том 89. № 3. С. 14-18

72. Шевченко А.В., Голованова О.В., Коненков В.И., Толкачева О.М., Ромащенко А.Г., Максимов В.Н., Воевода М.И. Анализ полиморфизма трех позиций промоторного региона гена TNF-a у пациентов с ишемической болезнью сердца, нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда // Кардиология. 2010. № 2. С. 9-14

73. Коненков В.И., Шевченко А.В., Прокофьев В.Ф., Максимов В.Н. Комплекс генотипов цитокинов как генетический фактор риска развития инфаркта миокарда у мужчин европеоидного населения России // Кардиология.2012. №7. С. 22-29

74. Catapano A.L., Papadopoulos N. Review. The safety of therapeutic monoclonal antibodies: Implications for cardiovascular disease and targeting the PCSK9 pathway. Atherosclerosis 2013;228:18-28.

75. Horton JD, Cohen JC , Hobbs H H. PCSK9: a convertase that coordinates LDL catabolism. J Lipid Res 2009; 50: S172

76. Abifadel M., Varret M., Rabes J.P., et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet 2003;34:154-156.

77. Young SG, Fong LG. Lowering Plasma Cholesterol by Raising LDL Receptors - Revisited. NEJM 2012; 366;12

78. Shan L., Pang L., Zhang R., et al. PCSK9 binds to multiple receptors and can be functionally inhibited by an EGF-A peptide. // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2008. - № 375 (1). -P. 69-73.

79. Abifadel M., Rabes J.P., Devillers M., et al. Mutations and polymorphisms in the proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) gene in cholesterol metabolism and disease. // Hum Mutat. - 2009.- №30.- P. 520-529.

80. Schulz R., Schluter K.-D., Laufs U. Molecular and cellular function of the proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9). // Basic Res Cardiol. -2015.- №110. - P. 4.

81.Norata G.D., Garlaschelli K., Grigore L., et al. Effects of PCSK9 variants on common carotid artery intima media thickness and relation to ApoE alleles. // Atherosclerosis. - 2010. - №208(January (1)). - P.177-82.

82. Chen S.N, Ballantyne C.M., Gotto Jr A.M., et al. A common PCSK9 haplotype, encompassing the E670G coding single nucleotide polymorphism, is a novel genetic marker for plasma low-density lipoprotein cholesterol levels and severity of coronary atherosclerosis. // J Am Coll Cardiol. - 2005. - №45(May (10)). - P. 1611-9.

83. Kotowski I.K., Pertsemlidis A., Luke A., et al. A spectrum of PCSK9 alleles contributes to plasma levels of low-density lipoprotein cholesterol. // Am J Hum Genet. - 2006.- №78 (March (3)).- P. 410-22.

84. Scartezini M., Hubbart C., Whittall R.A., et al. The PCSK9 gene R46L variant is associated with lower plasma lipid levels and cardiovascular risk in healthy U.K. men. // Clin Sci (Lond). -2007. - №113(December (11)). - P. 435-41.

85.Guella I., Asselta R., Ardissino D., et al. Effects of PCSK9 genetic variants on plasma LDL cholesterol levels and risk of premature myocardial infarction in the Italian population. // J Lipid Res. - 2010. - №51(11). - 3342-3349.

86.Hsu L.A., Teng M.S., Ko Y.L., et al. The PCSK9 gene E670G polymorphism affects low-density lipoprotein cholesterol levels but is not a risk factor for coronary artery disease in ethnic Chinese in Taiwan. // Clin Chem Lab Med. -2009. - № 47(2). - P. 154-8

87.Miyake Y., Kimura R., Kokubo Y., et al. Genetic variants in PCSK9 in the Japanese population: rare genetic variants in PCSK9 might collectively contribute to plasma LDL cholesterol levels in the general population. // Atherosclerosis. -2008 Jan. - №196(1). - P. 29-36.

88. Shioji K., Mannami T., Kokubo Y., et al. Genetic variants in PCSK9 affect the cholesterol level in Japanese. // J Hum Genet. - 2004. - №49(2). - P. 109-114

89. Ochoa E, Iriondo M, Manzano C, Fullaondo A, Villar I, Ruiz-Irastorza G, Zubiaga AM, Estonba A.LDLR and PCSK9 Are Associated with the Presence of

Antiphospholipid Antibodies and the Development of Thrombosis in aPLA Carriers.PLoS One. 2016 Jan 28;11(1):e0146990.

90. Lakoski S.G., Lagace T.A., Cohen J.C., et al. Genetic and metabolic determinants of plasma PCSK9 levels. // J Clin Endocrinol Metab. - 2009. -№94(July (7)). - P. 2537-43.

91. Hallman D.M., Srinivasan S.R., Chen W., et al. Relation of PCSK9 mutations to serum low-density lipoprotein cholesterol in childhood and adulthood (from The Bogalusa Heart Study). // Am J Cardiol. - 2007.- № 100(1).- P. 69-72.

92.Kathiresan S., Melander O., Anevski D., et al. Polymorphisms associated with cholesterol and risk of cardiovascular events. // N Engl J Med. - 2008. - № 358. -P. 1240-9

93. Humphries S.E., Neely R.D., Whittall R.A., et al. Healthy individuals carrying the PCSK9 p.R46L variant and familial hypercholesterolemia patients carrying PCSK9 p.D374Y exhibit lower plasma concentrations of PCSK9. // Clin. Chem. -2009.- № 55(12). - P. 2153-2161.

94. Gupta R., Ejebe K., Butler J., et al. Association of common DNA sequence variants at 33 genetic loci with blood lipids in individuals of African ancestry from Jamaica. // Hum Genet. - 2010.- №128.- P. 557-561.

95. Otarod JK, Goldberg IJ.: Lipoprotein lipase and its role in regulation of plasma lipoproteins and cardiac risk. //Curr Atheroscler Rep. 2004 Sep;6(5):335-42.

96. Saxena U, Ferguson E, Auerbach BJ, Bisgaier CL.: Lipoprotein lipase facilitates very low density lipoprotein binding to the subendothelial cell matrix. //Biochem Biophys Res Commun. 1993 Jul 30;194(2):769-74.

97. Гоженко А.И., Костюжинская С.Г. Липопротеинлипаза в патологии липидного обмена. Актуальные проблемы транспортной медицины. 2011; 812.

98. WionKL, KirchgessnerTG, LusisAJ, SchotzMC, LawnRM.: HumanlipoproteinlipasecomplementaryDNAsequence.// Science. 1987 Mar 27;235(4796):1638-41.

99. Rip J, Nierman MC, Ross CJ, Jukema JW, Hayden MR, Kastelein JJ, Stroes ES, Kuivenhoven JA. Lipoprotein lipase S447X: a naturally occurring gain-of-function mutation. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006 Jun;26(6):1236-45. Epub 2006 Mar 30. Review. PubMed PMID: 16574898

100. Goldberg IJ.:Lipoprotein lipase and lipolysis: central roles in lipoprotein metabolism and atherogenesis.//J Lipid Res. 1996 Apr;37(4):693-707.

101. Chen Q., Razzaghi H., Demirci F.Y., Kamboh M.I. // Atherosclerosis. 2008. V. 200.№ 1. P. 102-108

102. Fisher RM, Humphries SE, Talmud PJ.: Common variation in the lipoprotein lipase gene: effects on plasma lipids and risk of atherosclerosis.// Atherosclerosis. 1997 Dec;135(2):145-59.

103. Shimo-Nakanishi Y, Urabe T, Hattori N, Watanabe Y, Nagao T, Yokochi M, Hamamoto M, Mizuno Y.: Polymorphism of the lipoprotein lipase gene and risk of atherothrombotic cerebral infarction in the Japanese. //Stroke. 2001 Jul;32(7):1481-6.

104. Сайгитов Р.Т., Глезер М.Г., Малыгина Н.А. HindIII полиморфизм гена липопротеинлипазы у больных с острым коронарным синдромом. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008; 7: 39-44.

105. Goodarzi M. O., Guo X., Taylor K. D. Lipoprotein Lipase Is a Gene for Insulin Resistance in Mexican Americans. Diabetes.2004; 53: 214-220.

106. Bernstein M. S., Costanza M. C., James R. W.,Morris M. A., Cambien F., Raoux S. et al. Physical activity may modulate effects of ApoE genotype on lipid profile. Arterioscler.Tromb.Vasc.Biol. 2002; 22: 133-140.

107. Nickerson D.A., Taylor S.L., Fullerton S.M., Weiss K.M., Clark A.G., Stengard J.H., Salomaa V., Boerwinkle E., Sing C.F.: Sequence diversity and large-scale typing of SNPs in the human apolipoprotein E gene.// Genome Res. 2000, 10, 1532-1545.

108. Fullerton S.M., Clark A.G., Weiss K.M., Nickerson D.A., Taylor S.L., Stengard J.H., Salomaa V., Vartiainen E., Perola M., Boerwinkle E., Sing C.F.: Apolipoprotein E variation at the sequence haplotype level: implications for the origin and maintenance of a major human polymorphism.// Am. J. Hum. Genet.2000, 67, 881-900.

109. McCarron M.O., Delong D., Alberts M.J: APOE genotype as a risk factor for ischemic cerebrovascular disease: a meta-analysis.// Neurology. 1999 Oct 12;53(6): 1308-11.

110. Utermann G., Hess M., Steinmetz A. Polymorphism of apolipoprotein E and occurrence of dysbetalipoproteinemia in man.Nature 1977; 269: 604 - 607.

111. Corbo R. M., Scacchi R. Apolipoprotein E (Apoe) allele distribution in the world. Is Apoe*4 a thirty allele? // Ann.Hum. Genet.- 1999.- Vol. 63.- P. 301310.

112. Xu H, Li H, Liu J, Zhu D, Wang Z, Chen A, Zhao Q.Meta-

analysis of apolipoprotein E gene polymorphism and susceptibility of myocardial i nfarction. PLoS One. 2014 Aug 11;9(8):e104608.

113. Wang YL, Sun LM, Zhang L, Xu HT, Dong Z, Wang LQ, Wang ML. Association between Apolipoprotein

E polymorphism and myocardialinfarction risk: A systematic review and meta-analysis.FEBS Open Bio. 2015 Oct 23;5:852-8.

114. Ruixing Y., Shangling P., Jinzhen W., Weixiong L., Dezhai Y. Apolipoprotein E gene polymorphism and serum lipid levels in the Guangxi Hei Yi Zhuang and Han populations. Exp. Biol. Med. 2008; 233: 409-418.

115. Топчиева Л.В., Рендаков Н.Л., Гуров Э.В., Малышева Е.В. Роль полиморфных вариантов гена аполипопротеина Е в развитии сердечнососудистых заболеваний у жителей республики Карелия. Ученые записки Петрозаводского Государственного Университета. Июнь, № 4 Медицинские науки 2011 стр 54-57

116. Воевода М.И., Степанов В.А., Ромащенко А.Г., Максимов В.Н. Этногенетические особенности подверженности атеросклерозу в этнических группах Сибири на примере гена аполипопротеина Е. Бюллетень СО РАМН. 2006; 2: 63-72

117. Tanguturi P., Pullareddy B., Kumar P. S., Murthy D. K. Association between apolipoprotein E gene polymorphism and myocardial infarction. Biochem Genet. 2013; 51: 398-405.

118. Koch W, Hoppmann P, Schomig A, Kastrati A. Apolipoprotein E gene epsilon2/epsilon3/epsilon4 polymorphism and myocardial infarction: case-control study in a large population sample. Int J Cardiol. 2008 Mar 28;125(1): 116-7. Epub 2007 Apr 11.

119. Gerdes L.U., Gerdes C., Kervinen K. et al. The apolipoprotein epsilon4 allele determines prognosis and the effect on prognosis of simvastatin in survivors of myocardial infarction: a substudy of the Scandinavian simvastatin survival study Circulation 2000; 101:1366-1371.

120. Chiodini B.D., Franzosi M. G., Barlera S., et

al.Apolipoprotein E polymorphisms influence effect of pravastatin on survival afte r myocardialinfarction in a Mediterranean population: the GISSI-Prevenzione study. EurHeartJ. 2007 Aug;28(16):1977-83.

121. KarahanZ, UgurluM, U?amanB, Ulug AV, Kaya i, QevikK, Öztürk

Ö, IyemH. Relation between Apolipoprotein E Gene Polymorphism and Severity of Coronary Artery Disease in Acute Myocardial Infarction.Cardiol Res Pract. 2015;2015:363458. doi: 10.1155/2015/363458. Epub 2015 Aug 24.

122. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction // J. Clin. Invest. 1997.Vol. 19. P. 23-27.

123. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction // J. Clin. Invest. 1997. Vol. 19.P. 23-27.

124. Moncada S., Palmer R.M.J., Higgs E.A. Nitric oxide: physiology,pathology and pharmacology // Pharmacol. Rev. 1991.Vol. 43. P. 109-142.

125. Ross R. Atherosclerosis — an inflammatory disease // New Engl. J. Med. 1999. Vol. 340. P. 115-126.

126. Song J., Yoon Y., Park K.U. et al. Genotype-specific influence on nitric oxide synthase gene expression, protein concentration, and enzyme activity in cultured human endothelial cells // Clin. Chem. 2003.Vol. 49, № 6. P. 847-852.

127. Yoon Y., Song J., Hong S.H., Kim J.Q. Plasma nitric oxide concentrations and nitric oxide synthase gene polymorphisms in coronary artery disease // Clin. Chem.2000.Vol. 46, № 10. P. 1626-1630.

128. Tanus-Santos J.E., Desai M., Deak L.R. et al. Effects of endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms on platelet function,nitric oxide release, and interactions with estradiol // Pharmacogenetics.2002.Vol.12. P. 407-413.

129. Hingorani A.D., Jia H., Stevens P.A. et al. A common variant in exon 7 of the endothelial constitutive nitric oxide synthase gene //Clin.Sci. 1995.Vol. 88.P. 21.

130. Casas J.P., Bautista L.E., Humphries S.E., Hingorani A.D. Endothelial nitric oxide synthase genotype and ischemic disease. Meta-analysis of 26 studies involving 23028 subjects // Circulation.2004.Vol. 109. P. 1359-1365.

131. Colombo M.G., Paradossi U., Andreassi M.G. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphisms and risk of coronary artery disease // Clin. Chem. 2003.Vol. 49. P. 389-395.

132. Nakayama M., Yasue H., Yoshimura M. et al. T(-786)C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with myocardial infarction, especially without coronary organic stenosis // Amer. J. Cardiology.2000.Vol. 86,№ 6. P. 628-634.

133. Poirier O., Mao C., Mallet C. et al. Polymorphisms of the endothelial nitric oxide synthase gene — no consistent association with myocardial infarction in the ECTIM study // Eur. J. Clin. Invest. 1999. Vol. 29. P. 284-290.

134. Takagi S., Goto Y., Nonogi H. et al. Genetic Polymorphisms of angiotensin converting enzyme (I/D) and endothelial nitric oxide synthase (T(-788)C) genes in Japanese patients with myocardial infarction// Thromb Haemost. 2001. Vol. 86. P. 1339-1340.

135. Jeerooburkhan N., Jones L.C., Bujac S. et al. Genetic and environmental determinants of plasma nitrogen oxides and risk of ischemic heart disease // Hypertension. 2001. Vol. 38. P. 1054-1061.

136. Alvarez R., Gonzalez P., Batalla A. et al. Association between the NOS3 (786 T/C) and the ACE (I/D) DNA genotypes and early coronary artery disease // Nitric. Oxide. 2001. Vol. 5, № 4.P. 343-348.

137. Iwai N., Katsuya T., Ishikawa K. et al. Human prostacyclin synthase gene and hypertension: the Suita Study // Circulation. 1999. Vol. 100. P. 2231-2236.

138. Nakayama M., Yasue H., Yoshimura M. et al. T-786C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with coronary spasm // Circulation 1999.Vol. 99. P. 2864-2870.

139. Nakayama M., Yasue H., Yoshimura M. et al. T(-786)C mutation in the 5'-flanking region of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with myocardial infarction, especially without coronary organic stenosis // Amer. J. Cardiology. 2000. Vol. 86, № 6.P. 628-634.

140. Козулин В.Ю., Беркович О.А., Ларионова В.И. с соавт. Взаимосвязь полиморфизма генов, ответственных за функциональное состояние эндотелия и тяжести поражения коронарных артерий у больных ИБС. Регионарное кровообращение и микроциркуляция // 2004. Том 3. № 3. С. 1720.

141. Попова Л.В., Николаев К.Ю., Николаева А.А., Воронина Е.Г. Особенности клинического течения инфаркта миокарда при полиморфизмах гена эндотелиальной NO-синтазы // Клиническая медицина. 2008. Том. 86. № 4. С. 32-35

142. Березикова Е.Н., Попова А.А., Тепляков А.Т. Генетические предикторы развития эндотелиальной дисфункции у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью // Сибирское медицинское обозрение. 2010. Том 64. № 4. С. 26-29

143. Мустафина О.Е., Шагисултанова Л.И., Насибуллин Т.Р., Туктарова И.А. Полиморфизм миниссателита гена эндотелиальной синтазы окиси азота: исследование в популяциях Волго-Уральского региона и анализ ассоциаций с инфарктом миокарда и эссенциальной гипертензией // Генетика. 2001. Том 37. № 5. С. 668

144. Маздорова Е.В. Ассоциации полиморфизма некоторых генов-кандидатов сердечно-сосудистых заболеваний с атеросклеротическим поражением стенки сонных артерий // Бюллетень СО РАМН. 2008. № 4 (132). С. 65-71

145. Пархоменко А.Н., Лутай Я.М., Иркин О.И., Кожухов С.Н., Скаржевский А.А., Досенко В.Е., Мойбенко А.А., Клинико-прогностическое значение полиморфизма гена эндотелиальной NO-синтазы у больных с острым коронарым синдромом. «Медицинанеотложныхсостояний», 2014 № 3 с. 4554.

146. GommaA.H.,ElrayessM.A., KnightC.J. etal. The endothelial nitric oxide synthase (Glu298Asp and -786T>C) gene polymorphism are associated with coronary in-stent restenosis. Eur. Heart J., 2002, 23,

1955-62.

147. G. Patti, etal., Methylenetetrahydrofolatereductase (MTHFR) C677Tgeneticpolymorphism and late infarct-related coronary artery patency after thrombolysis, J. Thromb. Thrombolysis 27 (4) (2009) 413-420.

148. S. Oztuzcu, et al., Evaluation of Factor V G1691A, prothrombin G20210A, Factor XIII V34L, MTHFR A1298C, MTHFR C677T and PAI-1 4G/5G genotype frequencies of patients subjected to cardiovascular disease (CVD) panel in southeast region of Turkey, Mol. Biol. Rep. 41 (6) (2014) 3671-3676.

149. S. Dayakar, et al., Sequence variation of the methylene tetrahydrofolate reductase gene (677C N T and 1298A N C) and traditional risk factors in a South Indian population, Genet. Test. Mol. Biomarkers 15 (11) (2011) 765-769.

150. Баранова Е. И. Клиническое значение гомоцистеинемии / Е. И. Баранова, О. О. Большакова // Артериальная гипертензия. - 2004. - № 10. - C. 85-87.

151. Баркаган, З. С. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов / З. С. Баркаган, Г. И. Костюченко, Е. Ф. Котовщикова // Патология кровообращения и кардиохирургия. - 2002. - № 1. - C. 65-71.

152. Парамонов, А. Д. Гипергомоцистеинемия и белки острой фазы при различных формах ишемической болезни сердца / А. Д. Парамонов [и др.] // Тер. Архив. 2004. - Т.76, № 6. - С. 67 - 70

153. Клинические аспекты гипергомоцистеинемии: монография / В. А. Снежицкий, В. М. Пырочкин [и др.]; под ред. В. А. Снежицкого, В. М. Пырочкина. - Гродно: ГрГМУ, 2011. - 292 с.

154. Бондарь, И. А. Связь полиморфизма гена метилен-тетрагидрофолатредуктазы с развитием инфаркта миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа / И. А. Бондарь, Е. Н. Воронина, А.Р. Алина // Проблемы эндокринологии. -2007. - № 4. - С. 3 - 7.

155. Молдокеева, Ч. Б. Роль гомоцистеина в развитии сердечно-сосудистых заболеваний и инсулинорезистентности / Ч. Б. Молдокеева // Вестник КРСУ. - 2011. - Т. 11, № 7. - С. 96 - 99.

156. Alizadeh S, Djafarian K, Moradi S, Shab-Bidar S.C667T and A1298C polymorphisms of methylenetetrahydrofolate reductase gene and susceptibility to myocardial infarction: A systematic review and meta-analysis. Int J Cardiol. 2016 Aug 15;217:99-108. doi: 10.1016/j.ijcard.2016.04.181. Epub 2016 May 4.

157. C. Xuan, et al., Association between

polymorphismofmethylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T and risk of myocardial infarction: a meta-analysis for 8,140 cases and 10,522 controls, Arch. Med. Res. 42 (8) (2011) 677-685.

158. Rebane A. and Akdis C.A. // J Allergy Clin Immunol, 2013. V. 132. P. 15-26.

159. Cai X, Hagedorn CH, Cullen BR (December 2004). «Human microRNAs are processed from capped, polyadenylated transcripts that can also function as mRNAs». RNA 10 (12): 1957-66. D0I:10.1261/rna.7135204. PMID 15525708

160. Kamanu T.K., Radovanovic A., Archer J.A. and Bajic V.B. // Sci Rep, 2013. V. 3. P. 2940

161. Ambros V, Chen X. The regulation of genes and genomes by small RNAs. Development 2007; 134: 1635-41.

162. Friedman RC, Farh KK, Burge CB, Bartel DP. Most mammalian mRNAs are conserved targets of microRNAs. Genome Res. 2009;19:92-105

163. Eulalio A. and Mano M. MicroRNA Screening and the Quest for Biologically Relevant Targets. // J Biomol Screen, 2015 Sep;20(8):1003-17. doi:

10.1177/1087057115578837.

164. Gregory RI, Chendrimada TP, Shiekhattar R (2006). «MicroRNA biogenesis: isolation and characterization of the microprocessor complex». Methods Mol. Biol. 342: 33-47. D0I:10.1385/1-59745-123-1:33. PMID 16957365

165. Zhuo Y., Gao G., Shi J.A., Zhou X. and Wang X. miRNAs: biogenesis, origin and evolution, functions on virus-host interaction // Cell Physiol Biochem, 2013. V. 32. P. 499-510.

166. Y. Lee, M. Kim, J. Han, et al., MicroRNA genes are transcribed by RNA polymerase II, Embo J. 23 (2004) 4051e4060.

167. G.M. Borchert, W. Lanier, B.L. Davidson, RNA polymerase III transcribes human microRNAs, Nat. Struct. Mol. Biol. 13 (2006) 1097e1101.

168. M. Landthaler, A. Yalcin, T. Tuschl, The human DiGeorge syndrome critical region gene 8 and its D. melanogaster homolog are required for miRNA biogenesis, Curr. Biol. 14 (2004) 2162e2167.

169. R. Yi, Y. Qin, I.G. Macara, B.R. Cullen, Exportin-5 mediates the nuclear export of pre-microRNAs and short hairpin RNAs, Genes. Dev. 17 (2003) 3011e3016.

170. Lund E, Dahlberg JE (2006). «Substrate selectivity of exportin 5 and Dicer in the biogenesis of microRNAs». Cold Spring Harb.Symp. Quant. Biol. 71: 5966. DOI: 10.1101/sqb.2006.71.050. PMID 17381281

171. Westholm JO, Lai EC.Mirtrons: microRNA biogenesis via splicing. Biochimie. 2011 Nov;93(11):1897-904. doi:10.1016/j.biochi.2011.06.017. Epub 2011 Jun 21.

172. Condorelli g., Latronico m., Dorn g.w. Micrornas in heart disease: putative novel therapeutic targets? // eur. heart j. - 2010. - vol. 31. - p. 649-658

173. Lorenzen JM, et al. Circulating and urinary microRNA in kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol. may 2012

174. Turchinovich A. and Cho W.C. The origin, function and diagnostic potential of extracellular microRNA in human body fluids. Front Genet, 2014. V. 5. P. 30.

175. Vickers K.C., Palmisano B.T., Shoucri B.M., Shamburek R.D. and Remaley A.T. // Nat Cell Biol, 2011. V. 13. P. 423-33.

176. Ainiding G., Kawano Y., Sato S., Isobe N., Matsushita T., Yoshimura S., Yonekawa T., Yamasaki R., Murai H., Kira J., et al. // J Neurol Sci, 2014. V. 337. P. 147-50.

177. Esau C, Davis S, Murray SF, et al. miR-122 regulation of lipid metabolism revealed by in vivo antisense targeting.Cell Metab. 2006;3:87-98. doi:10.1016/j.cmet.2006.01.005.

178. C. Esau, S. Davis, S.F. Murray, et al., miR-122 regulation of lipid metabolism revealed by in vivo antisense targeting, Cell Metab. 3 (2006) 87e98.

179. J. Eimen, M. Lindow, S. Schutz, et al., LNA-mediated microRNA silencing in non-human primates, Nature 452 (2008) 896e899.

180. J. Soh, J. Iqbal, J. Queiroz, C. Fernandez-Hernando, M.M. Hussain, MicroRNA-30c reduces hyperlipidemia and atherosclerosis in mice by decreasing lipid synthesis and lipoprotein secretion, Nat. Med. 19 (2013) 892e900.

181. K. Yang, Y.S. He, X.Q. Wang, et al., MiR-146a inhibits oxidized low-density lipoprotein-induced lipid accumulation and inflammatory response via targeting toll-like receptor 4, FEBS Lett. 585 (2011) 854e860.

182. V. Rottiers, S.H. Najafi-Shoushtari, F. Kristo, et al., MicroRNAs in metabolism and metabolic diseases, Cold Spring Harb. Symp.Quant. Biol. 76 (2011)225e233.

183. Y. Cho, A. Baldan, Quest for new biomarkers in atherosclerosis, Mo. Med. 110(2013)325e330.

184. K.J. Rayner, C.C. Esau, F.N. Hussain, et al., Inhibition of miR-33a/b in nonhuman primates raises plasma HDL and lowers VLDL triglycerides, Nature 478 (2011)404e407.

185. StaszelT,ZapalaB,PolusA,Sadakierska-ChudyA,Kiec-Wilk B,StepienE,etal.RoleofmicroRNAsinendothelialcellpathophysiology.PolArchMed Wewn2011;121: 361-6.

186. C. Urbich, A. Kuehbacher, S. Dimmeler, Role of microRNAs in vascular diseases, inflammation, and angiogenesis, Cardiovasc.Res. 79 (2008) 581e588.

187. F. Kuhnert, M.R. Mancuso, J. Hampton, et al., Attribution of vascular phenotypes of the murine Egfl7 locus to the microRNA miR-126, Development 135 (2008)3989e3993.

188. A. Zernecke, K. Bidzhekov, H. Noels, et al., Delivery of microRNA-126 by

apoptotic bodies induces CXCL12-dependent vascular protection, Sci. Signal 2 (2009) ra81.

189. T.A. Harris, M. Yamakuchi, M. Ferlito, J.T. Mendell, C.J. Lowenstein, Micro-RNA-126 regulates endothelial expression of vascular cell adhesion molecule 1, Proc. Natl. Acad. Sci. U S A 105 (2008) 1516e1521.

190. Schober A, Nazari-Jahantigh M, Wei Y, Bidzhekov K, Gremse F, Grommes J, Megens RT, Heyll K, Noels H, Hristov M, Wang S, Kiessling F, Olson EN, Weber C. MicroRNA-126-5p promotes endothelial proliferation and limits atherosclerosis by suppressing Dlk1. Nat Med. 2014 Apr;20(4):368-76. doi: 10.1038/nm.3487. Epub 2014 Mar 2. PMID:24584117

191. K. Yang, Y.S. He, X.Q. Wang, et al., MiR-146a inhibits oxidized low-density lipoprotein-induced lipid accumulation and inflammatory response via targeting toll-like receptor 4, FEBS Lett. 585 (2011) 854e860.

192. R.A. Boon, E. Hergenreider, S. Dimmeler, Atheroprotective mechanisms of shear stress-regulated microRNAs, Thromb. Haemost.108 (2012) 616e620.

193. W. Wu, H. Xiao, A. Laguna-Fernandez, et al., Flow-dependent regulation of Kruppel-like factor 2 is mediated by MicroRNA-92a, Circulation 124 (2011) 633e641.

194. Y. Fang, P.F. Davies, Site-specific microRNA-92a regulation of Kruppel-like factors 4 and 2 in atherosusceptible endothelium, Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol. 32(2012)979e987.

195. X. Loyer, S. Potteaux, A.C. Vion, et al., Inhibition of microRNA-92a prevents endothelial dysfunction and atherosclerosis in mice, Circ. Res. 114 (2014) 434e443.

196. Guo M,Mao X,Ji Q,Lang M,LiS,Peng Y,etal. miR-146a in PBMCs modulatesThl function in patients with acute coronary syndrome. Immunol Cell Biol 2010; 88:555-64.

197. Wu F, Yang Z, Li G. Role of specific microRNAs for endothelial function and angiogenesis. Biochem Biophys Res Commun 2009; 386 (4); 1-11.

198. Bonauer A, Carmona G, Iwasaki M et al. MicroRNA-92a Controls Angiogenesis and Functional Recovery of Ischemic Tissues in Mice. Science 2009; 324 (5935): 1710-3.

199. Nichol D, Stuhlmann H. EGFL7: a unique angiogenic signaling factor in vascular development and disease. Blood 2012 Feb 9;119(6): 1345-52. doi: 10.1182/blood-2011-10-322446. Epub 2011 Dec 7.

200. Fish JE, Santoro MM, Morton SU et al. Deepak Srivastava miR- 126 regulates angiogenic signaling and vascular integrity. Dev Cell 2008; 15 (2): 27284

201. Lu Y, Thomson JM, Yuen H, Wang F et al. Hogan Transgenic overexpression of the microRNA miR-17-92 cluster promotes proliferation and inhibits differentiation of lung epithelial progenitor cells. Dev Biol 2007; 310 (2): 442-53.

202. P. Fasanaro, S. Greco, M. Lorenzi, et al., An integrated approach for experimental target identification of hypoxia-induced miR-210, J. Biol. Chem. 284 (2009) 35134e35143.

203. V.G. Haver, R.H. Slart, C.J. Zeebregts, M.P. Peppelenbosch, R.A. Tio, Rupture of vulnerable atherosclerotic plaques: microRNAs conducting the orchestra? Trends Cardiovasc.Med.20 (2010) 65e71.

204. Li Y, Song Y-H, Li F et al. MicroRNA-221 regulates high glucose-induced endothelial dysfunction. Biochem Biophys Res Commun 2009; 381 (1): 81-3.

205. K.R. Cordes, N.T. Sheehy, M.P. White, et al., miR-145 and miR-143 regulate smooth muscle cell fate and plasticity, Nature 460 (2009) 705e710.

206. D.J. Rader, M.S. Parmacek, Secreted miRNAs suppress atherogenesis, Nat. Cell. Biol. 14 (2012) 233e235.

207. Y. Wei, M. Nazari-Jahantigh, P. Neth, A. Weber C Schober, MicroRNA-126, -145, and -155: a therapeutic triad in atherosclerosis? Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol. 33 (2013) 449e454.

208. X. Liu, Y. Cheng, J. Yang, L. Xu, C. Zhang, Cell-specific effects of miR-221/222 in vessels: molecular mechanism and therapeutic application, J. Mol. Cell Cardiol. 52 (2012) 245e255.

209. N. Zhu, D. Zhang, S. Chen, et al., Endothelial enriched microRNAs regulate angiotensin II-induced endothelial inflammation and migration, Atherosclerosis 215 (2011) 286e293.

210. F. Lovren, Y. Pan, A. Quan, et al., MicroRNA-145 targeted therapy reduces atherosclerosis, Circulation 126 (2012) S81eS90.

211. J.F. O'Sullivan, K. Martin, N.M. Caplice, Microribonucleic acids for prevention of plaque rupture and in-stent restenosis: "a finger in the dam", J. Am. Coll. Cardiol.57 (2011) 383e389.

212. P.C. Tsai, Y.C. Liao, Y.S. Wang, H.F. Lin, R.T. Lin, S.H. Juo, Serum microRNA-21 and microRNA-221 as potential biomarkers for cerebrovascular disease, J. Vasc. Res. 50 (2013) 346e354.

213. Moore KJ, Sheedy FJ, Fisher EA. Macrophages in atherosclerosis: a dynamicbalance.Nat Rev Immunol. 2013;13:709-721. doi: 10.1038/nri3520

214. M. Nazari-Jahantigh, Y. Wei, H. Noels, et al., MicroRNA-155 promotes atherosclerosis by repressing Bcl6 in macrophages, J. Clin. Invest. 122 (2012) 4190e4202.

215. Y. Wei, M. Zhu, J. Corbalan-Campos, K. Heyll, C. Weber, A. Schober, Regulation of Csf1r and Bcl6 in macrophages mediates the stage-specific effects of microRNA-155 on atherosclerosis, Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol. 35 (2015) 796e803.

216. F. Du, F. Yu, Y. Wang, et al., MicroRNA-155 deficiency results in decreased macrophage inflammation and attenuated atherogenesis in apolipoprotein E-deficient mice, Arterioscler. Thromb.Vasc.Biol. 34 (2014) 759e767.

217. P.Thulin, T. Wei, O. Werngren, et al., MicroRNA-9 regulates the expression of peroxisome proliferator-activated receptor delta in human monocytes during the inflammatory response, Int. J. Mol. Med. 31 (2013) 1003e1010.)

218. G.P. Tian, W.J. Chen, P.P. He, et al., MicroRNA-467b targets LPL gene in RAW 264.7 macrophages and attenuates lipid accumulation and proinflammatory cytokine secretion, Biochimie 94 (2012) 2749e2755.

219. Mitchell PS, Parkin RK, Kroh EM, Fritz BR, et al. Circulating microRNAs as stable blood-based markers for cancer detection.Proc Natl Acad Sci U S A. 2008 Jul 29;105(30): 10513-8.

220.Turchinovich.et al. Trends Biochem Sci. 2012;37(11):460-465.

221. Fichtlscherer S, De Rosa S, Fox H, Schwietz T, Fischer A, Liebetrau C, Weber M, Hamm CW, Rцxe T, Muller-Ardogan M, Bonauer A, Zeiher AM, Dimmeler S. Circulating microRNAs in patients with coronary artery disease. Circ Res. 2010;107:677-684. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.109.215566.

222. Weber M, Baker MB, Patel RS, Quyyumi AA, Bao G, Searles CD. MicroRNA Expression Profile in CAD Patients and the Impact of ACEI/ARB. Cardiol Res Pract. 2011;2011:532915. doi:10.4061/2011/532915.

223. Takahashi Y, Satoh M, Minami Y, Tabuchi T, Itoh T, Nakamura M. Expression of miR-146a/b is associated with the Toll-like receptor 4 signal in coronary artery disease: effect of renin-angiotensin system blockade and statins on miRNA-146a/b and Toll-like receptor 4 levels. Clin Sci (Lond). 2010;119:395-405. doi: 10.1042/CS20100003

224. Gao H, Guddeti RR, Matsuzawa Y, Liu L-P, Su L-X, Guo D, Nie S-P, Du J, Zhang M. Plasma levels of microRNA-145 are associated with severity of coronary artery disease. PloS One 2015;10:e0123477.

225. GaoW, He H-W,Wang Z-M, Zhao H, Lian X-Q,Wang Y-S, Zhu J, Yan J-J, Zhang D-G, Yang Z-J, Wang L-S. Plasma levels of lipometabolism-related miR-122 and miR-370 are increased in patients with hyperlipidemia and associated with coronary artery disease. Lipids Health Dis 2012;11:55.

226. Sun X, Zhang M, Sanagawa A, Mori C, Ito S, Iwaki S, Satoh H, Fujii S. Circulating microRNA-126 in patients with coronary artery disease: correlation with LDL cholesterol. Thromb J 2012;10:16.

227. Gacon' J, Kablak-Ziembicka A, Ste^pien' E, Enguita FJ, Karch I, Derlaga B, Z' mudka K, Przewlocki T. Decision making micro RNAs (miR-124, -133a/b, -34a and -134) in patients with occluded target vessel in acute coronary syndrome. Kardiol Pol 2016;74: 280-288.

228. Zeller T, Keller T, Ojeda F, Reichlin T, Twerenbold R, Tzikas S, Wild PS, Reiter M, Czyz E, Lackner KJ, Munzel T, Mueller C, Blankenberg S. Assessment of microRNAs in patients with unstable angina pectoris. Eur Heart J. 2014;35:2106-2114. doi: 10.1093/eurheartj/ehu151

229. Zhu G-F, Yang L-X, Guo R-W, Liu H, Shi Y-K, Ye J-S, Yang Z-H. MicroRNA-155 is inversely associated with severity of coronary stenotic lesions calculated by the Gensini score. Coron Artery Dis 2014;25:304-310

230. D'Alessandra Y, Carena MC, Spazzafumo L, Martinelli F, Bassetti B, Devanna P, Rubino M, Marenzi G, Colombo GI, Achilli F, Maggiolini S, Capogrossi MC, Pompilio G. Diagnostic potential of plasmatic MicroRNA signatures in stable and unstable angina. PLoS One. 2013;8:e80345. doi: 10.1371/journal.pone.0080345

231. D'Alessandra Y, Devanna P, Limana F, et al. Circulating microRNAs are new and sensitive biomarkers of myocardial infarction. Eur Heart J. 2010;31:2765-2773. doi: 10.1093/eurheartj/ehq167.

232. Zile MR, Mehurg SM, Arroyo JE, Stroud RE, DeSantis SM, Spinale FG. Relationship between the temporal profile of plasma microRNA and left ventricular remodeling in patients after myocardial infarction.Circ Cardiovasc Genet. 2011;4:614-619. doi: 10.1161/ CIRCGENETICS.111.959841.

233. Corsten MF, Dennert R, Jochems S, Kuznetsova T, Devaux Y, Hofstra L, Wagner DR, Staessen JA, Heymans S, Schroen B. Circulating MicroRNA-208b and MicroRNA-499 reflect myocardial damage in cardiovascular disease. Circ Cardiovasc Genet. 2010;3:499-506.

doi: 10.1161/CIRCGENETICS.110.957415.

234. Devaux Y, Vausort M, Goretti E, Nazarov PV, Azuaje F, Gilson G, Corsten MF, Schroen B, Lair ML, Heymans S, Wagner DR. Use of circulating microRNAs to diagnose acute myocardial infarction. Clin Chem. 2012;58:559-567. doi: 10.1373/clinchem.2011.173823.

235. Devaux Y, Mueller M, Haaf P, Goretti E, Twerenbold R, Zangrando J, Vausort M, Reichlin T, Wildi K, Moehring B, Wagner DR, Mueller C. Diagnostic

and prognostic value of circulating microRNAs in patients with acute chest pain. J Intern Med. 2015;277:260-271. doi: 10.1111/joim.12183.

236. Widera C, Gupta SK, Lorenzen JM, Bang C, Bauersachs J, Bethmann K, Kempf T, Wollert KC, Thum T. Diagnostic and prognostic impact of six circulating microRNAs in acute coronary syndrome. J Mol Cell Cardiol 2011;51:872-875.

237. Zhang R, Lan C, Pei H, Duan G, Huang L, Li L. Expression of circulating miR-486 and miR-150 in patients with acute myocardial infarction. BMC Cardiovasc Disord 2015;15:51.

238. Goretti E, Vausort M,Wagner DR, Devaux Y. Association between circulating micro-RNAs, cardiovascular risk factors and outcome in patients with acute myocardial infarction. Int J Cardiol 2013;168:4548-4550.

239. Matsumoto S, Sakata Y, Nakatani D, Suna S, Mizuno H, Shimizu M, Usami M, Sasaki T, Sato H, Kawahara Y, Hamasaki T, Nanto S, Hori M, Komuro I. A subset of circulating microRNAs are predictive for cardiac death after discharge for acute myocardial infarction. Biochem Biophys Res Commun 2012;427:280-284.

240. Zampetaki A, Willeit P, Tilling L, Drozdov I, Prokopi M, Renard J-M, Mayr A,Weger S, Schett G, Shah A, Boulanger CM, Willeit J, Chowienczyk PJ, Kiechl S, Mayr M. Prospective study on circulating microRNAs and risk of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2012;60:290-299.5

241. Jaguszewski M, Osipova J, Ghadri JR, Napp L et al.

A signature of circulating microRNAs differentiates takotsubo cardiomyopathy from acutemyocardial infarction. Eur Heart J. 2014 Apr;35(15):999-1006. doi: 10.1093/eurheartj/eht392. Epub 2013 Sep 17.

242. Devaux Y, Vausort M, McCann GP, Kelly D, Collignon O, Ng LL, Wagner DR, SquireIB.A panel of 4 microRNAs facilitates the prediction of left ventricular

contractility after acute myocardial infarction. PLoS One. 2013 Aug 13;8(8):e70644. doi:10.1371/journal.pone.0070644. eCollection 2013.

243. SambrookJ., FritschE.F., ManiatisT. Molecular Cloning, Ed. Nolan, C. Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Lab. Press. 1989

244. Shimo-Nakanishi Y., Urabe T., Hattori N., Watanabe Y., Nagao T., Yokochi M., Hamamoto M., Mizuno Y. Polymorphism of the lipoprotein lipase gene and risk of atherothrombotic cerebral infarction in the Japanese. // Stroke. 2001. V. 32. P. 1481-1486

245. Hixson J.E., Vernier D.T. Restriction isotyping of human apolipoprotein E by gene amplification and cleavage with HhaI.// J. Lipid. Res. 1990. V. 31. P. 545548

246. Augeri A.L., Tsongalis G.J., Van Heest J.L., Maresh C.M., Thompson P.D., Pescatello L.S. The endothelial nitric oxide synthase -786 T>C polymorphism and the exercise-induced blood pressure and nitric oxide responses among men with elevated blood pressure// Atherosclerosis. 2009. V. 204. № 2. e28-34

247. Genest J., Rozen R. Correlation of a common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene with plasma homocysteine in patients with premature coronary artery disease. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 1997. V. 17. № 3. P. 569-573

248. http: //www.broad.mit.edu/mpg/haploview

249. https: //sourceforge.net/proj ects/apsampler/

250. DeLong E.R., DeLong D.M., Clarke-Pearson D.L. two or more correlated receiver operating characteristic approach. Biometrics. 1988. V. 44. P.837-845

251. Youden W.J. // Cancer. 1950. V. 3. № 1.P. 32-35

Comparing the areas under curves: a nonparametric

252. http://cran.r-project.org/web/packages/survival/; version 2.41-3

253. Grambsch P. M., Therneau T. M. Proportional hazards tests and diagnostics based on weighted residuals //Biometrika. - 1994. - С. 515-526.

254. Астракова (Бенимецкая) К.С., Шахтшнейдер Е.В., Иванощук Д.Е., Орлов П.С., Рагино Ю.И., Воевода М.И. // Атеросклероз. 2016. Т. 12. № 2. С. 18-24.

255. Myocardial Infarction Genetics Consortium, Kathiresan S., Voight B.F., Purcell S., Musunuru K., Ardissino D., et al. // NatGenet. 2009. V. 41. № 3. P. 334-341.

256. М.И. Воевода. Полиморфизм и связь с факторами риска некоторых генов предрасположенности к сердечно-сосудистым заболеваним в этнических группах Сибири (молекулярно-эпидемиологические и эволюционно-генетические аспекты) // Атеросклероз. 2009. Т. 5. № 1. С. 3-27.

257. WangY.L., SunL.M., ZhangL., XuH.T., DongZ., WangL.Q., WangM.L. // FEBSOpenBio.2015.V. 5. P. 852-858.

258. Боринская С.А., Кальина Н.Р., Санина Е.Д., Кожекбаева Ж.М., Гупало Е.Ю., Гармаш И.В., Огурцов П.П., ПаршуковаО.Н., БойкоС.Г., Веселовский Е.М. и др. // Генетика. 2007. Т. 43. № 10. С. 1434-1440.

259. Воевода М.И., Шахтшнейдер Е.В., Максимов В. Н., Куликов И.В., Ромащенко А.Г. // Атеросклероз. 2008. Т. 4. № 1. С. 11-26.

260. McCarron M.O., Delong D., Alberts M.J: APOE genotype as a risk factor for ischemic cerebrovascular disease: a meta-analysis.// Neurology. 1999 Oct 12;53(6): 1308-11

261. ChenQ., RazzaghiH., DemirciF.Y., KambohM.I. Functional significance of lipoprotein lipase Hindlll polymorphism associated with the risk of coronary artery disease

// Atherosclerosis. 2008. V. 200.№ 1. P. 102-108.

262.Tanguturi PR, Pullareddy B, Rama Krishna BS, Murthy DK.Lipoprotein lipase gene HindIII polymorphism and risk of myocardial infarction in South Indian population.Indian Heart J. 2013 Dec;65(6):653-7. doi: 10.1016/j.ihj.2013.10.004. Epub 2013 Nov 13.

263. Gigek Cde O, Chen ES, Cendoroglo MS, Ramos LR, Araujo LM, Payäo SL, Smith Mde A. Association of lipase lipoprotein polymorphisms with myocardial infarction and lipid levels.ClinChemLabMed. 2007;45(5):599-604.

264. Малыгина Н.А., Мелентьев А.С., Костомарова И.В., Меленьтьев И.А., СайгитовР.Т., СмирноваЮ.Б., СероваЛ.Д. // Молек. биол. 2001. V. 35.№ 5. P. 787-791.

265. MatsuokaR., AbeS., TokoroF., AraiM., NodaT., WatanabeS., HoribeH., FujimakiT., OguriM., KatoK., etal. // IntJMolMed. 2015. V. 35. № 5.P. 14511459.

266. Gigek Cde O., Chen E.S., Cendoroglo M.S., Ramos L.R., Araujo L.M., Payäo S.L., Smith Mde A. Association of lipase lipoprotein polymorphisms with myocardial infarction and lipid levels// Clin Chem Lab Med. 2007. V. 45.№ 5. P. 599-604.

267. Doshi A.A., Ziolo M.T., Wang H., Burke E., Lesinski A., Binkley P. A promoter polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase gene is associated with reduced mRNA and protein expression in failing human myocardium. J Card Fail. 2010. V. 16.№ 4. P. 314-319.

268. KongXZ, ZhangZY, WeiLH, LiR, YuJ. The Endothelial Nitric Oxide Synthase Gene T-786C Polymorphism Increases Myocardial Infarction Risk: A Meta-Analysis.Med Sci Monit. 2017 Feb 11;23:759-766

269. Conroy R.M., Pyorala K., Fitzgerald A.P., Sans S., Menotti A., Backer G.D., et al. Estimation of ten-year risk of fatal cardiovascular disease in Europe: the SCORE project. EurHeartJ. 2003 Jun 1;24(11):987-1003.

270. Humphries S.E., Cooper J.A., Talmud P.J, Miller G.J. Candidate gene genotypes, along with conventional risk factor assessment, improve estimation of coronary heart disease Risk in healthy UK men. Clin Chem 2007; 53:8-16.

271. T. D. Welch, E. H. Yang, G.S. Reeder, B. J. Gersh. Modern management of acute myocardial infarction / // Curr. Probl.Cardiol. - 2012.- Vol. 37, № 7.- P. 237-310.

272. J. C. Kaski, D. J. Fernandez-Berges, L.Consuegra-Sanchez et al. // A comparative study of biomarkers for risk prediction in acute coronary syndrome-Results of the SIESTA (Systemic Inflammation Evaluation in non-ST-elevation Acute coronary syndrome) study. Atherosclerosis.- 2010.- Vol. 212, № 2.- P. 636-643.

273. Labos C,Martinez SC,Leo Wang RH,Lenzini PA,Pilote L,Bogaty P,Brophy JM,Engert JC,Cresci S,Thanassoulis G. Utility of ageneticrisk score to predict recurrent cardiovascular events 1 year after an acute coronary syndrome: A pooled analysis of the RISCA, PRAXY, and TRIUMPH cohorts. Atherosclerosis.2015 Sep;242(1):261-7. doi:10.1016/j.atherosclerosis.2015.07.029. Epub 2015 Jul 17.

274. Buysschaert I, Carruthers KF, Dunbar DR, Peuteman G, Rietzschel

E, Belmans A, Hedley A, De Meyer T, Budaj A, Van de Werf F, Lambrechts D, Fox KA. A variant at chromosome 9p21 is associated with recurrent myocardial infarction and cardiac death after acute coronary syndrome: the GRACE Genetics Study.Eur Heart J. 2010 May;31(9):1132-41. doi: 10.1093/eurheartj/ehq053. Epub 2010 Mar 15.

275. E. Wauters, K. F. Carruthers, I.Buysschaert et al. Influence of 23 coronary artery disease variants on recurrent myocardial infarction or cardiac death: the GRACE Genetic Study / // Eur. HeartJ. - 2013.- Vol. 34.- P. 993-1001.

276.Thomas M Morgan,John A House,Sharon Cresci,Philip Jones,Hooman Allaye e,Stanley L Hazen,Yesha Patel,Riyaz S Patel,Danny J Eapen,Salina P Waddy,Arsh ed A Quyyumi,Marcus E Kleber,Winfried Marz,Bernhard R Winkelmann,Bernhar d O Boehm,Harlan M Krumholz and John A Spertus.Investigation of 95 variants identified in a genome-wide study for association with mortality after acute coronary syndrome.BMC Medical Genetics201112:127.DOI: 10.1186/1471-235012-127

277. О. А. Макеева, М. В. Зыков, В. В. Кашталап и др. Роль генетических факторов в прогнозировании осложнений на протяжении года после инфаркта миокарда // Кардиология. - 2013. - № 10. - С. 16-23.

278. Т. С. Сухинина, Р. М. Шахнович, Р. М. Барсова и др. Значение аллельного полиморфизма генов системы воспаления для прогноза больных инфарктом миокарда // Кардиология. - 2012. - № 3. - С. 15-21.

279. Макеева О.А., Зыков М.В., Голубенко М.В., Кашталап В.В., Кулиш Е.В., Гончарова .А., Барбараш О.Л., Пузырев В.П. Роль генетических факторов в прогнозировании осложнений на протяжении года после инфаркта миокарда. Кардиология, 10, 2013.

280. García-Pinilla JM, Espinosa-Caliani S, Jiménez-Navarro M, Gómez-Doblas JJ, Cabrera-Bueno F, Reyes-Engel A, de Teresa-Galván E. Influence of 677 C-->T polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase on medium-term prognosis after acute coronary syndromes.TexHeartInstJ. 2007;34(2):142-7.

281. Zhang Y, Liu YJ, Liu T, Zhang H, Yang SJ. Plasma microRNA-21 is a potential diagnostic biomarker of acute myocardial infarction. EurRevMedPharmacolSci. 2016;20(2):323-9.

282. EryilmazU, Akgullu Q, Be§erN, Yildiz O, Kurt Omurlu i, BozdoganB. Circulating microRNAs in patients with ST-elevation myocardial infarction. Anatol J Cardiol. 2016 Jun;16(6):392-6. doi: 10.5152/AnatolJCardiol.2015.6603.

283. Dong S, Cheng Y, Yang J, Li J, Liu X, Wang X, Wang D, Krall TJ, Delphin ES, Zhang C. MicroRNA expression signature and the role of microRNA-21 in the early phase of acute myocardial infarction.J Biol Chem. 2009 Oct 23;284(43):29514-25. doi: 10.1074/jbc.M109.027896. Epub 2009 Aug 25.

284. LiuZ, YangD, XieP, RenG, SunG, ZengX, SunX. MiR-106 band MiR-15b modulate apoptosis and angiogenesis in myocardial infarction. CellPhysiolBiochem. 2012;29(5-6):851-62. doi: 10.1159/000258197. Epub 2012 May 11.

285.ZhuLP, ZhouJP, ZhangJX, WangJY, WangZY, PanM, LiLF, LiCC, WangKK, BaiYP, ZhangGG. MiR-15b-5p Regulates Collateral Artery Formation by Targeting AKT3 (Protein Kinase B-3).Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2017 May;37(5):957-968. doi: 10.1161/ATVBAHA.116.308905. Epub 2017 Mar 2.