Комплексная оценка роли полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона в развитии и клиническом проявлении ишемического инсульта тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Бочарова Юлия Александровна

• Бочарова Юлия Александровна
• кандидат наук
• 2021

Оглавление диссертации кандидат наук Бочарова Юлия Александровна

ВВЕДЕНИЕ

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Современные представления об этиологии и патогенезе ИИ

2. Роль генетических факторов в детерминации предрасположенности к ИИ

3. Патогенетическая роль системы редокс-гомеостаза при ИИ

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Материалы исследования

2.2. Диагностика ИИ

2.3. Анкетирование пациентов

2.4. Отбор генов и ДНК-маркеров для исследования

2.5. Молекулярно-генетические методы

2.6. Генетико-статистический и биоинформатический анализ данных

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

3.1. Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона с риском развития ИИ

3.2. Взаимосвязь полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона с клинически значимыми фенотипами при ИИ

3.3. Межгенные и генно-средовые взаимодействия, детерминирующие предрасположенность к ИИ и степень выраженности поражения головного

мозга

3.4. 1тШео анализ влияния полиморфных вариантов ГФМГ на экспрессию генов в тканях головного мозга, артериях и крови

ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

ПРИЛОЖЕНИЕ В

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

ЭЛЕКТРОННОЕ ПРИЛОЖЕНИЕ А, Б, Д - 4,13 Мб

ВВЕДЕНИЕ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Комплексная оценка роли полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона в развитии и клиническом проявлении ишемического инсульта»

Актуальность темы исследования

Инсульт - наиболее значимая мединская и социальная проблема, обусловленная высокой заболеваемостью, смертностью и инвалидизацией населения, являющаяся актуальной во всем мире.

В ходе международного проекта Global Burden Diseases (GBD) от 2015 года установлено, что ежегодно в мире диагноз инсульта устанавливается у 10,3 миллионов пациентов, причем у 6,5 миллионов отмечается летальный исход. По данным исследований STONE, Syst-Eur, NICS среди цереброваскулярных заболеваний инсульты превалируют над инфарктами миокарда примерно на 30 %.

В России диагностируется более 400 тысяч острых нарушений мозгового кровообращения (ОНМК) ежегодно. Менее 10 % из них оказываются с относительно легким течением и заканчиваются восстановлением нарушенных функций в течение 21 дня от начала заболевания (Неврология. Национальное руководство, 2018).

По данным Федеральной службы государственной статистики смертность населения от инсульта достигает 21,4 %. Летальность достигает 35 % в острейшем и остром периодах, в течение года умирает 50 % пациентов (150 тысяч человек).

ИИ (ИИ) представляет собой мультифакториальное заболевание, развитие которого обусловлено взаимодействием генетических и средовых факторов (Корчагин В.И., Миронов К.О., Дрибноходова О.П., Максимова М.Ю., Иллариошкин С.Н., 2016).

Эпидемиологические исследования, проведенные за последние 40 лет, показали, что наличие положительного семейного анамнеза у индивида увеличивает риск инсульта на 30-76 % (Farrell B., 1991).

Атеросклероз церебральных артерий, вызывающий окклюзию, лежит в основе развития ишемии мозга (Верещагин Н.В., 2002; Покровский А.В., 2004). ИИ (ИИ) является мультифакториальном заболеванием, в патогенезе

которого лежит совокупность генетических и средовых факторов (Визир В.А. с соавт., 2002; Chen R.L. at al., 2010). Установлено, что семейная предрасположенность цереброваскулярной патологии наблюдается у индивидов, чьи родственники имели в анамнезе инсульт (Hamosh A. at al., 2002). При проведении когортных исследований установлено, что риск развития ОНМК у пациентов, родственники которых перенесли инсульт, выше на 30%. При проведении близнецовых и семейных исследований установлена высокая частота возникновения ИИ в рамках одной семьи (Kiely D.K. at al., 1993).

На данный момент времени изучен обширный ряд полиморфных вариантов генов, обуславливащих развитие ИИ: гены ренин-ангиотензиновой системы, гены фибриногена, тромбоцитарного гликопротеина GP IIb/IIIa, V, VIII и XII факторов свертывания, протромбина, гены, регулирующие фибринолиз (tPA, PAI-1), NO-синтетазы, метаболи зма сывороточных липидов и гомоцистеина (Sharma P. et al., 2013).

В течение последних нескольких лет появляются результаты исследований о вовлеченности генов антиоксидантной системы, в том числе генов ферментов метаболизма глутатиона, как об одном из потенциальных факторов риска развития ИИ.

Недостаточный синтез и/или истощение пула глутатиона в клетках под воздействием окислительного стресса способствует развитию эндотелиальной дисфункции артерий и атеросклеротическому процессу в них, и как следствие, изъязвлению и разрыву атеросклеротической бляшки с последующим артериальным тромбозом (Zhang B.K., 2015). Тем не менее, исследования генов ферментов метаболизма глутатиона в мире единичны, что не дает целостного представления о вовлеченности данного класса генов в развитие и клиническое течение ИИ (Шамалов Н.А., Скворцова В.И., Рамазанов Г.Р. и др. 2010). До настоящего времени комплексного анализа вовлеченности данной группы генов в развитие ИИ в популяции ЦР не проводились.

При формировании полигенной предрасположенности к ИИ полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона взаимосвязаны с известными генами-кандидатами цереброваскулярной патологии, возникновение которой в значительной степени зависит от влияния средовых факторов риска, которые являются модуляторами эндогенного пула глутатиона и окислительного стресса - ключевого звена патогенеза ИИ, так называемое взаимодействие «среда-генотип».

Полноценное изучение комплекса генетических факторов, предрасполагающих к возникновению ИИ, позволяет определить лиц из группы риска с целью проведения своевременных превентивных мер по развитию церебральной ишемии.

Степень разработанности темы

Несмотря на то, что к настоящему времени проведено большое количество крупных международных полногеномных ассоциативных исследований, установивших десятки полиморфных вариантов генов, связанных с развитием ИИ, тем не менее, многие молекулярные аспекты патогенеза ИИ, в частности место системы редокс-гоместаза в развитии атеросклероза мозговых артерий, возникновении и течении инфаркта мозга остаются недостаточно изученными.

Ранее не проводилось исследование взаимосвязи генов-кандидатов цереброваскулярных заболеваний и доминирующих средовых факторов риска, способных модулировать эндогенный уровень глутатиона и развитие оксидативного стресса. До настоящего времени не анализировалась значимость наследственной предрасположенности к ИИ и взаимосвязь данного класса генов с развитием болезни.

Исходя из сказанного выше, существует необходимость проведения комплексного анализа вовлеченности полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона в этиопатогенез и симптоматику ИИ у жителей ЦР.

Цель исследования

Провести анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов ключевых ферментов метаболизма глутатиона в полигенные механизмы развития и клинические проявления ИИ у жителей ЦР.

Задачи исследования

1. Исследовать у жителей ЦР частоты аллелей и генотипов 16 полиморфных вариантов генов ключевых ферментов метаболизма глутатиона, а также показатели неравновесия по сцеплению между локусами и сопоставить полученные результаты с другими популяциями мира.

2. Провести анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона с предрасположенностью к ИИ у жителей ЦР и провести репликационный анализ выявленных ассоциаций в трех независимых популяциях мира.

3. Для оценки полового диморфизма гено-фенотипических корреляций исследовать ассоциации полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона с риском развития ИИ раздельно у мужчин и женщин.

4. Провести анализ гаплотипов и неравновесия по сцеплению между полиморфными вариантами генов ферментов метаболизма глутатиона и оценить ассоциации гаплотипов с риском развития ИИ у жителей ЦР.

5. Изучить взаимосвязи полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона клиническими проявлениями (симптомами двигательных нарушений и расстройств чувствительности), возрастом дебюта первого случая инсульта, количеством перенесенных инсультов, а также с лабораторными показателями.

6. Провести биоинформатический анализ межгенных и генно-средовых взаимодействий, включающий полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона, известные гены-кандидаты цереброваскулярной

патологии и средовые факторы, с целью оценки их совместной вовлеченности в полигенную предрасположенность к ИИ и в детерминацию объема поражения головного мозга.

7. С помощью различных биоинформатических инструментов и интернет-ресурсов провести функциональное аннотирование полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона с целью оценки их регуляторного потенциала.

Научная новизна

Впервые проведено исследование, в рамках которого проанализирована вовлеченность полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона в молекулярные механизмы развития ИИ и изучена их связь с симптоматикой заболевания. Впервые установлено, что полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона являются значимой компонентой наследственной предрасположенности к ИИ и существуют выраженные межпопуляционные различия во взаимосвязи данного класса генов с развитием болезни. Также установлено, что полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона проявляют свое влияние на развитие ИИ посредством взаимодействий с известными генами-кандидатами цереброваскулярных заболеваний, такими как ИЛБЕЕ ^4322086 и 1С3ИС1 ^11556924 при доминирующем участии средовых факторов риска, способныхмодулировать эндогенный уровень глутатиона и развитие окислительного стресса. У жителей ЦР впервые установлены новые генетические маркеры предрасположенности к ИИ: гб1801310 гена ОББ, ге2301022 и ге3827715 гена ОСЬМ, ге38420 и ^6462210 гена ООСТ. Впервые идентифицированы гаплотипы Л-О-О-О-С (^12524494-^17883901-^606548-ге636933-ге648595-г876П42) гена ОСЬС и Т-С-Л (^2301022-^3827715-rs7517826) гена ОСЬЫ, которые ассоциированы с развитием ИИ у жителей ЦР. Впервые установлено, что полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона вносят значительный вклад в детерминацию степени

выраженности ишемического поражения головного мозга при инсульте, взаимосвязаны с провоспалительными и протромботическими изменениями крови, а также клиническими проявлениями двигательных нарушений и расстройств чувствительности, тем самым, демонстрируя, вовлеченность данного класса генов в патогенез болезни.

Теоретическая и практическая значимость

Результаты исследования расширяют представления о роли нарушений редокс-гомеостаза и окислительного стресса в патогенезе ИИ и обосновывают необходимость более глубокого изучения роли изменений метаболизма глутатиона в развитии и прогрессировании атеросклероза, окклюзии мозговых артерий и формировании постишемического поражения головного мозга. Результаты диссертационного исследования обосновывают необходимость организации и проведения клинических испытаний новой стратегии в лечении в острой фазе развития инсульта и профилактики тяжелых поражения головного мозга - внутривенного введения восстановленной формы глутатиона как элемента адьювантной терапии, которая может стать эффективным способом защиты нейронов от ишемического повреждения, вызванного окислительным стрессом. Полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона представляют собой значимые ДНК-маркеры при досимптоматической оценке генетического риска развития ИИ и определения степени тяжести поражения головного мозга и могут быть включены в молекулярно-диагностические панели для тестирования предрасположенности в Российской Федерации. Результаты, полученные в ходе исследования, могут быть использованы врачами-неврологами и врачами-генетиками для оценки индивидуального риска развития ИИ и прогнозирования степени тяжести постишемических поражений головного мозга с целью выявления индивидов, имеющих нарушение биосинтеза глутатиона и требующих восполнение его эндогенного дефицита. Результаты исследования

показывают, что перспективными методами лечения и профилактики ИИ может стать диетотерапия и использование пищевых добавок, содержащих модуляторы эндогенного синтеза глутатиона на первой (№ацетилцистеин) и второй (гамма-глутамилцистеин) стадиях его биосинтеза. Итоги диссертационного исследования имеют потенциал внедрения в программы обучения медицинских кадров по дисциплинам медицинская генетика, неврология патофизиология, биохимия, могут быть востребованными на курсах повышения квалификации врачей в рамках непрерывного медицинского образования по специальностям неврология, генетика и лабораторная генетика.

Положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона являются значимой компонентой наследственной предрасположенности к ИИ, однако, в связи с выраженными межрасовыми и межэтническими различиями в частотах их минорных аллелей, а также величинах неравновесия по сцеплению между ними вклад каждого полиморфного локуса в развитие болезни существенно варьирует в разных популяциях мира.

2. В формировании полигенной предрасположенности к ИИ полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона находятся в тесных взаимодействиях с известными генами-кандидатами цереброваскулярной патологии, возникновение которой в значительной степени зависит от влияния средовых факторов риска, таких как хронический стресс, гиподинамия, курение, злоупотребление алкоголем и недостаточное употребление свежих овощей и фруктов, которые являются известными модуляторами эндогенного пула глутатиона и окислительного стресса -ключевого звена патогенеза ИИ.

3. В наибольшей степени вклад полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатионапроявляется во влиянии на размер очага

инфаркта мозга при ИИ. Ассоциации данного класса генов с лабораторными показателями крови - коагулограммы и лейкоцитарной формулы, а также связь с клиническими проявлениями двигательных нарушений и расстройств чувствительности отражает вовлеченность исследуемых генов в различные звенья патогенеза цереброваскулярной патологии.

4. Полиморфные варианты генов ферментов метаболизма глутатиона представляют собой функционально активные участки ДНК, участвующие в тканеспецифической регуляции экспрессии, как собственных генов, так и генов, контролирующих протеостаз и другие важнейшие биологические процессы в артериях и тканях головного мозга посредством эпигенетических модификаций, а также посредством аллель-специфичного связывания с ДНК-мотивами транскрипционных факторов, представляющих различные генные сети и сигнальные пути, многие из которых имеют патогенетическое значение для ИИ.

Степень достоверности полученных результатов

Несмотря на большое число выполненных крупных международных полногеномных ассоциативных исследований (GWAS), установивших десятки полиморфных вариантов генов, связанных с развитием ОНМК, тем не менее, гены ферментов метаболизма глутатиона и их влияние на возникновение и течение ИИ остается не ясным. Ранее полиморфные локусы, ассоциированные с показателями исследований GWAS, не анализировались на функциональную значимость с помощью биоинформатических методов, а также не изучалось место системы редокс-гоместаза в развитии атеросклероза мозговых артерий и как следствие возникновения ИИ.

О достоверности результатов данного исследования, свидетельствуют репрезентативные выборки пациентов с ИИ и здоровых индивидов, на которых выполнена диссертационная работа, использование адекватных поставленным целям и задачам диссертационной работы методов

исследования, таких как молекулярно-генетические, генетико-статистические и биоинформатические методы.

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены и используются в работе БМУ «Курская областная клиническая больница» г. Курск. Основные положения и выводы диссертации используются в клинической, научной и педагогической деятельности на кафедре неврологии Курского государственного медицинского университета при преподавании раздела, посвященного ИИ, дисциплины «неврология».

Личный вклад

Диссертантом самостоятельно выполнен поиск и всесторонний анализ данных зарубежных и отечественных изданий по теме диссертационной работы. Диссертант принимал непосредственное участие в сборе клинического и биологического материалов пациентов с ИИ и здоровых индивидов, а также в проведении анкетирования и клиническом обследовании пациентов. Диссертант самостоятельно осуществлял выделение в молекулярно-генетических исследованиях, включая выделение геномной ДНК из образцов венозной крови, осуществлял генотипирование 16 полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма глутатиона. Диссертант принимал непосредственное участие в генетико-статистическом и биоинформатическом анализе данных, интерпретации полученных результатов и их сопоставлении с литературными данными. Диссертантом подготовлены рукопись и автореферат диссертации.

Апробация и публикация материалов исследования

Апробация работы была проведена на следующих научных конференциях: международной научно-практической конференции, посвященной 70-летию Победы в Курской битве и 30-летию кафедры поликлинической терапии Курского государственного медицинского университета «Здоровье и медицина для всех возрастов» (Курск, 2013); IX

мiжнародноi HayK0B0-npaKra4H0i конференцп «Наука в шформацшному простор^) (Днiпропетровськ, 2013); 79-й всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием, посвященного 79-летию КГМУ «Молодежная наука и современность» (Курск, 2014), международной научной конференции, посвященной 85-летию Курского государственного медицинского университета «Университетская наука: взгляд в будущее» (Курск, 2020).

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах из перечня рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК РФ, из них 2 статьи в журнале, индексируемом в базах Web of Science, Scopus.

ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1. Современные представления об этиологии и патогенезе ИИ

Инсульт - острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), характеризующееся внезапным (в течение нескольких минут, часов) появлением очаговой (двигательных, речевых, чувствительных, координаторных, зрительных и других нарушений) и/или общемозговой (изменения сознания, головная боль, рвота) неврологической симптоматики, которая сохраняется более 24 часов или приводит к смерти больного в более короткий промежуток времени вследствие цереброваскулярной патологии (Неврология. Национальное руководство, 2018).

Одно из первых описаний инсульта как заболевания встречается в трудах Гиппократа в 460 г. до н.э. Первым исследовал патологические признаки инсульта Вепхер в 1620 году, идентифицируя посмертные признаки кровоизлияния в мозг у скончавшихся пациентов. По результатам аутопсии он также изучил церебральные артерии, снабжающие кровью мозг. Также был основателем предположения, что инсульт может быть вызван не только кровоизлиянием в мозг, но и блокировкой одной из крупных артерий, питающих мозг. Именно тогда инсульт стал называться «цереброваскулярная болезнь». Впоследствии Вирхов, изучая систему гемостаза, ввёл термины «тромбоз» и «эмболия», установив, что тромбоз церебральных артерий обусловлен атеросклерозом (Ueber dieacute Entzundung der Arterien, 1847).

Среди ОНМК выделяют ишемический и геморрагический инсульты, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), острую гипертензивную энцефалопатию. ИИ (инфаркт мозга) обусловлен прекращением кровоснабжения участка мозга или значительным его уменьшением в результате окклюзии церебральных и экстракраниальных сосудов (Неврология: справочник практического врача, 2016).

ИИ согласно патофизиологическим признакам по критериям TOAST (Инсульт: Руководство для врачей, 2013; Кузнецова С.М., 2011) подразделяется на: атеротромботический инфаркт в бассейне внечерепных и внутричерепных артерий со стенозов выше 50% при отсутствии каких-либо других возможных причин инсульта (по классификации НИИ неврологии РАМН); кардиэмболическийинфаркт, при наличии, как минимум, одного сердечного заболевания, непосредственно связанного с инсультом, например фибрилляции предсердий; лакунарный, при котором зона инфаркта диаметром меньше 1,5 см в бассейне мелкого пенетрирующего кровеносного сосуда; инсульт другой этиологии, обусловленный васкулитом, ангиопатией, гиперкоагуляцией, диссекцией эндотелия сосуда; инсульт неопределённой этиологии, причиной которого могут быть две или более вероятные этиологии, а также не установленные при полном обследовании или обусловленные недостаточным обследованием.

Факторы, приводящие к развитию инсульта, подразделяются на средовые и генетические, а их совокупность составляет основу развития заболевания, тем самым доказывая мультифакториальную природу патологии (Скворцова В.И., Евзельман М.А., 2006). Результаты крупного международного исследования «INTERSTROKE», проходившего в 2007-2015 гг. показали, церебральный атеросклероз, кардиальная патология, гиподинамия, отягощенный семейный анамнез по инсультам, ИБС, гиперлипидемия, курение и болезни обмена веществ, в большинстве случаев, углеводного - связаны с риском возникновения ИИ (O'Donnell M.J., Xavier D., Liu L., 2010).

Также предрасполагающим фактором является врождённая окклюзия церебральных артерий. До 20% случаев нарушений мозгового кровообращения ишемического характера (Бураковский В.И., Бокерия Л.А., 1989) обусловлено неспецифическим аортоартериитом, аневризмой экстракраниального отдела внутренней сонной артерии, диссекцией стенки мозговых артерий (Неврология: справочник практического врача, 2016).

В настоящее время существуют две концепции развития ИИ: гемодинамическая и артерио-артериальная эмболия из атеросклеротической бляшки, вызывающая церебральную ишемию у пациентов с окклюзией каротидных артерий (Неврология. Национальное руководство, 2018).

Хорошо известно, что ведущим патологическим процессом, который лежит в основе развития ИИ является атеросклероз церебральных артерий (Аблякимов Р.Э., 2017) преимущественно внутримозговых, брахиоцефальных артерий и дуги аорты. Формирование тромбозов этих сосудов является наиболее частой причиной инфаркта мозга (Сумин С.А., Ласков В.Б., 2010). Эндотелиальная дисфункция увеличивает проницаемость сосудистой стенки, связываясь с протеингликанами, в результате чего в иинтиме накапливается большое количество атерогенных липопротеидов низкой плотности (ЛИНИ) (Ross, R., 1995)., которые благодаря процессу реэтерификации превращаются в ксантомные клетки. Значительная часть этих погибает, выделяя при этом в интиму ненасыщенные эфиры холестерина (Ирудников А.Р., Щупакова А.Н., 2018). Образуется липидное пятно, которое в последующем превращается в атеросклеротическую бляшку (АСБ). Нарушение целостности АСБ способствует тромбообразованию с последующей окклюзией сосуда. Атеросклеротическое поражение экстракраниальных части сонных артерий в результате стеноза, встречаются в 3-5 раз чаще, чем интракраниальных (Golledge J., 2008).

Причиной кардиоэмболического инсульта (КЭИ) является образование в левом предсердии и желудочке или клапанах сердца тромботических масс и в последующем миграция их с током крови в церебральные артерии (Парфенов М.Г., 2007). Патогенез кардиальной эмболии чаще обусловлен фибрилляцией предсердий, острым периодом инфаркта миокарда, бактериальным эндокардитом (Германова О.А., 2020).

Лакунарный инсульт (ЛИ) представляет собой небольшие очаги некроза диаметром до 15 мм в глубинных структурах мозга (Верещагин Н.В., 2002).

В основе гемодинамического ИИ (ГДИ) заложена нестабильность цереброваскулярной гемодинамики, обусловленная внезапным кратковременной гипотензией в результате стеноза экстракраниальных или интракраниальных артерий (Кадыков А.С., Манвелов Л.С., Шахпаронова Н.В., 2008). Наиболее частая локализация - перивентрикулярное и белое вещество семиовальных центров, корковые зоны (Пизова Н.В., 2014).

В настоящее время причиной гемореологического ИИ является диспротеинемия, полицитемия, антифосфолипидный синдром. Ведущая роль при данном виде инсульта отводится нарушению гемостаза, в том числе гемореологическим изменениям свойств крови (Суслина З.А., Варакин Ю.А., Верещагин Н.В., 2006). Гиперкоагуляция крови способствуют скоплению тромбоцитов и эритроцитов (Шилов А.М.,2007).

Основу патоморфологического механизма ИИ составляет «ишемический каскад», обусловленный глутаматной эксайтотоксичностью, способствующей развитию оксидантного стресса, и как следствие нарушению кровоснабжения в результате окклюзии или спазма сосуда с последующим апоптозом. Единовременная гибель клеток нейроглии приводит к выделению в кровь биологически активных пептидов с вазотропным, кардиотропным и нейротропным действием. Прорыв гематоэнцефалического барьера вызывает сенсибилизацию организма к мозговым аутоантигенам. Церебральная ишемия является пусковым механизмом для активации протеолиза, и, как следствие, развитием системного воспалительного ответа, транформирующегся впоследствии в полиорганную недостаточность.

2. Роль генетических факторов в детерминации предрасположенности к

ИИ

Согласно современных представлениям ИИ представляет собой мультифакториальное заболевание, развитие которого обусловлено совместным воздействием генетических и средовых факторов (Корчагин

B.И., Миронов К.О., Дрибноходова О.П., Максимова М.Ю., Иллариошкин

C.Н., 2016). В многочисленных исследованиях, проведенных на протяжении последних 40 лет, установлено, что отягощенный семейный анамнез является значимым фактором риска возникновения ИИ и наиболее высокую вероятность развития болезни имеют люди, у которых ближайшие родственники (родители и/или родные братья/сестры) перенесли инсульт (Adams Jr., 1993).

В результате проведенного исследования Framingham было установлено, что наследственная отягощенность у родителей существенно увеличивает риск развития ИИ, чем отягощеннгсть у одного. Полученные данные свидетельствуют о том, что основными фактором риска с высокой вероятностью передающимися потомству, являются гиперхолестеринемия, гипергликемия (Евстигнеев В.В., 1997). Отягощенный семейный анамнез увеличивает риск инсульта, как у мужчин, так и у женщин (Maragkakis M., 2009).

Для идентификации генов/локусов чувствительности к заболеванию используют три основных метода: анализ ассоциаций генов-кандидатов, анализ сцепления в семьях и полногеномное исследований ассоциаций.

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Бочарова Юлия Александровна, 2021 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Аблякимов, Р. Э. Дифференциальная диагностика патогенетических подтипов ИИ при атеросклерозе и артериальной гипертонии (клинико-паталогоанатомическое исследование) : дис. ... канд. мед. наук : 14.01.11 / Р. Э. Аблякимов. - Москва, 2017. - 108 с.

2. Азарова, Ю. Э. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз и предрасположенность к сахарному диабету 2 типа у жителей Центрального Черноземья / Ю. Э. Азарова, А. И. Конопля, А. В. Полоников // Медицинская генетика. - 2017. - Т. 16, № 4. - С. 29 - 34.

3. Абрамычева, Н. Ю. Молекулярная структура бокового амиотрофического склероза в российской популяции / Н. Ю. Абрамычева, Е. В. Лысогорская // Нервно-мышечные болезни. - 2016. - Т. 6, № 4. - С. 21 -27.

4. Нарушение регуляции глутатиона, этиология и прогрессирование заболеваний человека / Н. Баллатори, С. М. Кранс, С. Нотенбум [и др.] // Биологическая химия. - 2009. - № 3 (390). - С. 191 - 214.

5. Большой практикум : учебно-методическое пособие по самостоятельной работе. Раздел «Свободнорадикальные процессы в биологических системах» / сост. Н. М. Титова, Т. Н. Субботина. -Красноярск : Сиб. федер. ун-т, 2012. - 20 с.

6. Бураковский, В. И. Сердечно-сосудистая хирургия : руководство / В. И. Бураковский, Л. А. Бокерия. - Москва, 1989. - 752 с.

7. Бушуева, О. Ю. Анализ вовлеченности однонуклеотидных полиморфизмов генов редокс-гомеостаза в развитие изолированных и коморбидных кардио- и цереброваскулярных заболеваний / О. Ю.Бушуева // Медицинская генетика. - 2020. - Т. 19, № 9. - С. 37 - 49.

8. Верещагин, Н. В. Инсульт. Принципы диагностики, лечения и профилактики / Н. В. Верещагин. - Москва, 2002. - 208 с.

9. Связь полиморфизма гена каталазы с повышенным риском развития церебрального инсульта у больных гипертонической болезнью / Е. К. Вялых, М. А. Солодилова, О. Ю. Бушуева [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. - 2012. - № 8. - С. 3 - 7.

10. Германова, О. А. Фибрилляция предсердий и атеросклероз магистральных артерий: есть ли взаимосвязь? / О. А. Германова // Вестник медицинского института «Ревиз». - 2020. - № 2. - С. 123 - 128.

11. Гусев, Е. И. Глутаматная нейротрансмиссия и метаболизм кальция в норме и при ишемии головного мозга / Е. И. Гусев, В. И. Скворцова // Успехи физиологич. наук. - 2002. - Т. 33, № 4. - С. 80 - 93.

12. Евстигнеев, В. В. Транскраниальная допплерография в ангионеврологической практике / В. В. Евстигнеев, А. В. Шемагонов, А. С. Федулов // Здравоохранение. - 1997. - № 9. - С. 44 - 50.

13. Зентов, Н. К. Окислительный стресс. Биохимические и патофизиологические аспекты / Н. К. Зентов, В. З. Ланкин, Е. Б. Меньшикова.

- Москва : Наука, 2001. - 340 с.

14. Инсульт : руководство для врачей / под ред. Л. В. Стаховской, С. В. Котова. - Москва : Медицинское информационное агентство, 2013. -400 с.

15. Исследование Siblings With Ischemic Stroke Study. Результаты полногеномного сканирования на выявление локусов инсульта / Дж. Ф. Мешиа, М. Наллс, М. Матарин [и др.] // Stroke (российское издание).

- 2012. - № 1 (25). - С. 63 - 72.

16. Кадыков, А. С. Хронические сосудистые заболевания головного мозга (дисциркуляторная энцефалопатия) / А. С. Кадыков, Л. С. Манвелов, Н. В. Шахпаронова. - Москва : ГЭОТАР-Мед, 2008. - 224 с.

17. Калинина, Е. В. Роль глутатиона, глутатионтрансферазы и глутаредоксина в регуляции редокс-зависимых процессов / Е. В. Калинина, Н. Н. Чернов, М. Д. Новичкова // Успехи биологической химии. - 2014. -Т. 54. - С. 299 - 348.

18. Влияние эмоционального стресса на активность ферментов метаболизма глутатиона / Л. С. Колесниченко, Н. С. Манторова, Л. А. Шапиро [и др.] // Вопросы медицинской химии. - 1987. - № 3. - С. 85 -88.

19. Роль генетических факторов в формировании индивидуальной предрасположенности к ИИ / В. И. Корчагин, К. О. Миронов, О. П. Дрибноходова [и др.] // Анналы клинической и экперементальной неврологии. - 2016. - Т. 10, № 1. - С. 65 - 75.

20. Мешиа, Дж. Ф. Достижения в области генетики в 2012 году / Дж. Ф. Мешиа // Stroke (российское издание). - 2013. - № 1 (29). - С. 10 - 12.

21. Неврология. Национальное руководство. Краткое издание / под ред. Е. И. Гусева, А. Н. Коновалова, А. Б. Гехт. - Москва : ГЭОТАРМедиа, 2018. -688 с.

22. Левин, О. С. Неврология : справочник практического врача / О. С. Левин, Д. Р. Штульман. - Москва : МЕДпресс-информ, 2016. - 1024 с.

23. Нейрохимия / под ред. И. П. Ашмарина, П. В. Ступалова. - Москва : Изд-во Инстита биомедицинской химии РАМН, 1996. - 469 с.

24. Окислительный стресс. Прооксиданты и антиоксиданты : учебное пособие для специалистов в области изучения радикальных окислительных процессов в биологических системах / Е. Б. Менщикова, В. З. Ланкин, Н. К. Зенков, [и др.]. - Москва : Слово, 2006. - 556 с.

25. Парфенов, М. Г. Участие генов, кодирующих компоненты систем гемостаза, липидного метаболизма и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, в формировании предрасположенности к ИИ у русских и якутов : дис. ... канд. биол. наук : 03.00,03 / М. Г. Парфенов. - Москва, 2007. - 118 с.

26. Пизова, Н. В. Заболевания сердца и инсульты у лиц молодого возраста / Н. В. Пизова // Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. -2014. - Вып. 2. - С. 62 - 69.

27. Клиническая ангиология / под ред. А. В. Покровского. - Москва : Медицина, 2004. - Т. 1. - 808 с.

28. Полоников, А. В.Тестирование ассоциаций комплекса генетических маркеров с риском развития ИИ у больных гипертонической болезнью / А. В. Полоников, Е. К.Вялых, А. М. Шестаков / Медико-биологические аспекты мультифакториальной патологии : материалы 2-й Всероссийской научно-практической конференции с международным участием. - Курск, 2011. - С. 88.

29. Полиморфизм Gly460Trp гена а-аддуцина и предрасположенность к гипертонической болезни. Значение генно-средовых взаимодействий для возникновения заболевания в русской популяции /

A. В. Полоников, Д. В. Ушачев, А. М. Шестаков [и др.] // Кардиология. -2011. - Т. 51, № 10. - С. 33 - 38.

30. Прудников, А. Р. Роль цитокинов в диагностике нестабильности атеросклеротической бляшки / А. Р. Прудников, А. Н. Щупакова // Вестник Витебского государственного ордена Дружбы народов медицинского университета. - 2018. - Т. 17, № 5. - С. 28 - 42.

31. Скворцова, В. И. ИИ / В. И. Скворцова, М. А. Евзельман. - Орел, 2006. - 404 с.

32. Полиморфизм гена ангиотензин-превращающего фермента у больных с ишемической болезнью мозга / В. И. Скворцова, Е. А. Кольцова, С. А. Лимборская [и др.] // Инсульт (приложение к «Журн. неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова»). - 2001. - № 3. - С. 6 - 9.

33. Церебральная ишемия мозга / В. И. Скворцова, Н. В. Ефремова, Н. А. Шаламов [и др.] // Медицина. - 2006. - № 2 (13). - С. 35 - 40.

34. Скулачев, В. П. Явления запрограммированной смерти. Митохондрии, клетки и органы: роль активных форм кислорода /

B. П. Скулачев // Соросовский образовательный журнал. - 2001. - № 7. - С. 4 - 10.

35. Степаненко, И. Л. Регуляция генных сетей стрессового ответа активными формами кислорода / И. Л. Степаненко // Экологическая генетика. - 2004. - Т. 2, № 1. - С. 4 - 12.

36. Сумин, С. А. Неотложная неврология (догоспитальный этап) : учебное пособие / С. А. Сумин, В. Б. Ласков. - Москва : Медицинское информационное агентство, 2010. - 376 с.

37. Суслина, З. А. Сосудистые заболевания головного мозга: Эпидемиология. Основы профилактики / З. А. Суслина, Ю. А. Варакин, Н. В. Верещагин. - Москва : МЕДпресс-информ, 2006. - 256 с.

38. Тупицына, Т. В. Молекулярно-генетический анализ факторов риска коронаросклероза и ишемической болезни мозга : автореф. дис. ... канд. биол. наук : 03.00,26 / Т. В. Тупицына. - Москва, 2007. - 31 с.

39. Кочетов, А. Г. Компьютерно-томографические и лабораторные предикторы исходов системной тромболитической терапии у пациентов с ИИ / А. Г. Кочетов // Журнал неврологии и психиатрии им. С. С. Корсакова. Спецвыпуски. - 2010. - Т. 110, № 4-2. - С. 21 - 28.

40. Шилов, А. М. Некоторые особенности патогенеза ишемической болезни сердца / А. М. Шилов // Русский медицинский журнал. - 2007. - № 9. - С. 686.

41. A global reference for human genetic variation / 1000 Genomes Project Consortium ; A. Auton, L. D. Brooks, R. M. Durbin [et al.] // Nature. -2015. - Vol. 526, No 7571. - P. 68 - 74.

42. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment / H. P. Adams Jr., B. H. Bendixen, L. J. Kappelle [et al.] // Stroke. -1993. - Vol. 24, Iss. 1. - P. 35 - 41.

43. Allen, C. L. Oxidative stress and its role in the pathogenesis of ischaemic stroke // C. L. Allen, U. Bayraktutan // Int. J. Stroke. - 2009. - Vol. 4, Iss. 6. - P. 461 - 470.

44. Post-ischemic brain damage: pathophysiology and role of inflammatory mediators / D. Amantea, G. Nappi, G. Bernardi [et al.] // J. FEBS. -2008. - Vol. 276. - P. 13 - 26.

45. Glutathione monoethyl ester provides neuroprotection in a rat model of stroke / M. F. Anderson, M. Nilsson, P. S. Eriksson, N. R. Sims // Neurosci. Lett. - 2004. - Vol. 354, Iss. 2. - P. 163 - 165.

46. Apel, K. Reactive oxygen species: metabolism, oxidative stress and signal transduction / K. Apel, H. Hirt // Annu Rev. Biol. - 2004. - Vol. 55. -P. 373 - 399.

47. Cryptogenic stroke in relation to genetic variation in clotting factors and other genetic polymorphisms among young men and women / H. Austin, M. I. Chimowitz, H. A. Hill [et al.] // Stroke. - 2002. - Vol. 33. - P. 2762-2769.

48. Factor V Leiden and prothrombin G20210A mutations in young adults with cryptogenic ischemic stroke / J. Aznar, Y. Mira, A. Vaya [et al.] // Thromb. Haemost. - 2004. - Vol. 91, Iss. 5. - P. 1031 - 1034.

49. Up-regulation of paired-related homeobox 2 promotes cardiac fibrosis in mice following myocardial infarction by targeting of Wnt5a / W. W. Bai, Z. Y. Tang, T. C. Shan [et al.] // J. Cell Mol. Med. - 2020. - Vol. 24, Iss. 3. -P. 2319 - 2329.

50. Bains, J. S. Neurodegenerative disorders in humans: the role of glutathione in oxidative stress-mediated neuronal death / J. S. Bains, C. A. Shaw // Brain Res. Rev. - 1997. - Vol. 25, Iss. 3. - P. 335 - 358.

51. Bansal, M. Oxidative Stress in Pathogenesis / M. Bansal, N. Kaushal // Oxidative Stress Mechanisms and their Modulation. - Springer, New Delhi. -URL: https://doi.org/10,1007/978-81 -322-2032-9_2.

52. Polymorphisms and vascular cognitive impairment after ischemic stroke / L. Baum, W. S. Chen, W. S. Cheung [et al.] // J. Geriatr. Psychiatry Neurol. - 2007. - Vol. 20, Iss. 2. - P. 93 - 99.

53. Simple shifts in redox/thiol balance that perturb blood coagulation / H. K. Bayele, P. J. Murdock, D. J. Perry, K. J. Pasi // FEBS Lett. - 2002. -Vol. 510, № 1-2. - P. 67 - 70.

54. Short- and long- term effects of cigarette smoke exposure on glutathione homeostasis in human bronchial epithelial cells / C. Bazzini,

V. Rossetti, D. A. Civello [et al.] // Cell Physiol. Biochem. - 2013. - Vol. 32, Iss. 7. - P. 129 - 145.

55. Homocysteine stimulates antioxidant response element-mediated expression of glutamate-cysteine ligase in mouse macrophages / F. Bea, F. N. Hudson, H. Neff-Laford [et al.] // Atherosclerosis. - 2009. - Vol. 203, Iss. 1. -P. 105 - 111.

56. Beisiegel, U. Lipoprotein lipase enhances the binding of chylomicrons to low density lipoprotein receptor-related protein / U. Beisiegel, W. Weber, G. Bengtsson-Olivecrona // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 1991. - Vol. 88, Iss. 19. - P. 8342 - 8346.

57. Genome-wide association study identifies a variant in HDAC9 associated with large veischemic stroke / C. Bellenguez, S. Bevan, A. Gschwendtner [et al.] // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44, Iss. 3. - P. 328 - 333.

58. Benjamini, Y. Controlling the false discovery rate: a practical and powerful approach to multiple testing / Y. Benjamini, Y. Hochberg // J R Statist Soc B. - 1995. - Vol. 57. - P. 289 - 300.

59. Causal relationship of susceptibility genes to ischemic stroke: comparison to ischemic heart disease and biochemical determinants / P. Bentley, G. Peck, L. Smeeth [et al.] // PLoS One. - 2010. - Vol. 5, Iss. 2. - P. 91 - 136.

60. The NIH Roadmap Epigenomics Mapping Consortium / B. E. Bernstein, J. A. Stamatoyannopoulos, J. F. Costello [et al.] // Nat. Biotechnol. - 2010. -Vol. 28, Iss. 10. - P. 1045 - 1048.

61. Genetic polymorphisms for the study of multifactorial stroke / A. Bersano, E. Ballabio, N. Bresolin, L. Candelise // Hum. Mutat. - 2008. - Vol. 29, Iss. 6. -P. 776 - 795.

62. Genetic heritability of ischemic stroke and the contribution of previously reported candidate gene and genomewide associations / S. Bevan, M. Traylor, P. Adib-Samii [et al.] // Stroke. - 2012. - Vol. 43, Iss. 12. - P. 3161 - 3167.

63. High serum gamma-glutamyltransferase concentrations in a family / M. Bibas, G. Zampa, A. Procopio, R. Guaitolini // N. Engl. J. Med. - 1994. -Vol. 330, Iss. 25. - P. 1832 - 1833.

64. Association analysis of Glutathione S-transferase omega-1 and omega-2 genetic polymorphisms and ischemic stroke risk in a Turkish population / E. Bilgin, B. Can Demirdogen, A. Turkanoglu Ozfelik [et al.] // Neurol. Res. -2019. - Vol. 41, Iss. 2. - P. 118 - 124.

65. Depressed glutathione synthesis precedes oxidative stress and atherogenesis in Apo-E(-/-) mice / S. K. Biswas, D. E. Newby, I. Rahman, I. L. Megson // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2005. - Vol. 338, Iss. 3. -P. 1368 - 1373.

66. Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke. EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe / M. L. Bots, P. C. Elwood, J. T. Salonen [et al.] // J. Epidemiol. Community Health. - 2002. - Vol. 56. - P. 114 - 118.

67. Boren, E. Gershwin M.E. Inflamm-aging: autoimmunity, and the immune-risk phenotype / E. Boren // Autoimmunity Reviews. - 2004. - Vol. 3, Iss. 5. - P. 401 - 406.

68. The Precursor to Glutathione (GSH), y-Glutamylcysteine (GGC), Can Ameliorate Oxidative Damage and Neuroinflammation Induced by Ap40 Oligomers in Human Astrocytes / N. Braidy, M. Zarka, B. E. Jugder [et al.] // Front Aging Neurosci. - 2019. - Vol. 11. - P. 177.

69. Brodsky, J. L. Cleaning up: ER-associated degradation to the rescue / J. L. Brodsky // Cell. - 2012. - Vol. 151, Iss. 6. - P. 1163 - 1167.

70. Association of FMO3 Variants with Blood Pressure in the Atherosclerosis Risk in Communities Study / T. S. Bryant, P. Duggal, B. Yu [et al.] // Int. J. Hypertens. - 2019. - Vol. 2019. - Art. 2137629. - URL: https://doi.org/10,1155/2019/2137629.

71. Phosphorylation of the alpha subunit of initiation factor 2 correlates with the inhibition of translation following transient cerebral ischaemia in the rat /

J. Burda, M. E. Martin, A. Garcia [et al.] // Biochem. J. - 1994. - Vol. 302. -P. 335 - 338.

72. Burdon, R. H. Released active oxygen species as intercellular signals: their role in regulation of nomial and tumor cell proliferation / R. H. Burdon // Biol. Chem. Hoppe-Seyler. - 1992. - Vol. 373. - P. 739 - 740.

73. Improving strategies for detecting genetic patterns of disease susceptibility in association studies / M. L. Calle, V. Urrea, G. Vellalta [et al.] // Stat. Med. - 2008. - Vol. 27, Iss. 30. - P. 6532 - 6546.

74. mbmdr: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits / M. L. Calle, V. Urrea, N. Malats, K. Van Steen // Bioinformatics. - 2010. - Vol. 26, Iss. 17. - P. 2198 - 2199.

75. Gain and loss of function for glutathione synthesis: impact on advanced atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / A. Callegari, Y. Liu, C. C. White [et al.] // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. - 2011. - Vol. 31, Iss. 11. -P. 2473 - 2482.

76. Glutamate-cysteine ligase polymorphism, hypertension, and male sex are associated with cardiovascular events. Biochemical and genetic characterization of Italian subpopulation / J. Campolo, S. Penco, E. Bianchi [et al.] // Am. Heart J. - 2007. - Vol. 154, Iss. 6. - P. 1123 - 1129.

77. Cao, S. S. Endoplasmic reticulum stress and oxidative stress in cell fate decision and human disease / S. S. Cao, R. J. Kaufman // Antioxid Redox Signal. - 2014. - Vol. 21, Iss. 3. - P. 396 - 413.

78. Cariaso, M. SNPedia: a wiki supporting personal genome annotation, interpretation and analysis / M. Cariaso, G. Lennon // Nucleic. Acids Research. -2012. - Vol. 40, Iss. D1. - D1308-1312. - URL: https://doi.org/10,1093/nar/gkr798/.

79. Associations between incident ischemic stroke events and stroke and cardiovascular disease-related genome-wide association studies single nucleotide polymorphisms in the Population Architecture Using Genomics and Epidemiology

study / C. L. Carty, P. Buzkova, M. Fornage [et al.] // Circ. Cardiovasc. Genet. -

2012. - Vol. 5, Iss. 2. - P. 210 - 216.

80. Meta-analysis of genetic studies in ischemic stroke: thirty-two genes involving approximately 18,000 cases and 58,000 controls / J. P. Casas, A. D. Hingorani, L. E. Bautista, P. Sharma // Arch. Neurol. - 2004. - Vol. 61, Iss. 11. - P. 1652-1661.

81. Cattaneo, M. Hyperhomocysteinemia, atherosclerosis and thrombosis / M. Cattaneo // Thromb. Haemost. - 1999. - Vol. 81, Iss. 2. - P. 165 - 176.

82. Chadwick, S. R. Endoplasmic Reticulum Stress Coping Mechanisms and Lifespan Regulation in Health and Diseases / S. R. Chadwick, P. Lajoie // Front Cell Dev. Biol. - 2019. - Vol. 7. - P. 84.

83. Chapple, S. J. Crosstalk between Nrf2 and the proteasome: therapeutic potential of Nrf2 inducers in vascular disease and aging / S. J. Chapple, R. C. Siow, G. E. Mann // Int. J. Biochem. Cell Biol. - 2012. - Vol. 44, Iss. 8. - P. 1315 -1320.

84. Enrichr: interactive and collaborative HTML5 gene list enrichment analysis tool / E. Y. Chen, C. M. Tan, Y. Kou [et al.] // BMC Bioinformatics. -

2013. - Vol. 14. - P. 128.

85. Chen, T.S. The effect of aging on glutathione and cysteine levels in different regions of the mouse brain / T. S. Chen, J. P. Jr. Richie, C. A. Lang // Proc. Soc. Exp. Biol. Med. - 1989. - Vol. 190, Iss. 4. - P. 399 - 402.

86. Effect of chronic glutathione deficiency on the behavioral phenotype of Gclm-/- knockout mice / Y. Chen, C.P. Curran, D.W. Nebert [et al.] // Neurotoxicol Teratol. - 2012. - Vol. 34, Iss. 4. - P. 450 - 457.

87. Genome-Wide Association Analysis of Young-Onset Stroke Identifies a Locus on Chromosome 10q25 Near HABP2 / Y. C. Cheng, T. M. Stanne, A. K. Giese [et al.] // Stroke. - 2016. - Vol. 47, Iss. 2. - P. 307 - 316.

88. Chronopoulou, E. G. Glutathione transferases: emerging multidisciplinary tools in red and green biotechnology / E. G. Chronopoulou, E. Labrou // Recent Pat. Biotechnol. - 2009. - Vol. 3, Iss. 3. - P. 211 - 223.

89. Cnop, M. Endoplasmic reticulum stress, obesity and diabetes / M. Cnop, F. Foufelle, L. A. Velloso // Trends Mol. Med. - 2012. - Vol. 18, Iss. 1.

- P. 59 - 68.

90. Cooper, A. J. Glutathione and ascorbate during ischemia and postischemic reperfusion in rat brain / A. J. Cooper, W. A. Pulsinelli, T. E. Duffy // J. Neurochem. - 1980. - Vol. 35, Iss. 5. - P. 1242 - 1245.

91. Social isolation stress and chronic glutathione deficiency have a common effect on the glutamine-to-glutamate ratio and myo-inositol concentration in the mouse frontal cortex / A. Corcoba, R. Gruetter, K. Q. Do, J. M. N. Duarte // J. Neurochem. - 2017. - Vol. 142, Iss. 5. - P. 767 - 775.

92. Zinc protects endothelial cells from hydrogen peroxide via Nrf2-dependent stimulation of glutathione biosynthesis / M. M. Cortese, C. V. Suschek, W. Wetzel [et al.] // Free Radic Biol. Med. - 2008. - Vol. 44, Iss. 12. - P. 2002 -2012.

93. Paraoxonase-2 (PON2) in brain and its potential role in neuroprotection / L. G. Costa, R. Laat, K. Dao [et al.] //Neurotoxicology. - 2014. -Vol. 43. - P. 3 - 9.

94. Protein Requirements during Aging / G. Courtney-Martin, R. O. Ball, P. B. Pencharz, R. Elango // Nutrients. - 2016. - Vol. 8, Iss. 8. - P. 492.

95. Increased infarct size and exacerbated apoptosis in the glutathione peroxidase-1 (Gpx-1) knockout mouse brain in response to ischemia/reperfusion injury / P. J. Crack, J. M. Taylor, N. J. Flentjar [et al.] // J. Neurochem. - 2001. -Vol. 78, Iss. 6. - P. 1389 - 1399.

96. Paraoxonase 1 polymorphisms and ischemic stroke risk: A systematic review and meta-analysis / I. J. Dahabreh, G. D. Kitsios, D. M. Kent, T. A. Trikalinos // Genet. Med. - 2010. - Vol. 12, Iss. 10. - P. 606 - 615.

97. Cigarette smoke and glutathione: Focus on in vitro cell models / I. Dalle-Donne, M. L. Garavaglia, G. Colombo [et al.] // Toxicol. In Vitro. - 2020.

- Vol. 65. - P. 104 - 108.

98. The Encyclopedia of DNA elements (ENCODE): data portal update / C. A. Davis, B. C. Hitz, C. A. Sloan [et al.] // Nucleic. Acids. Res. - 2018. -Vol. 46. - P. 794 - 801.

99. Debette, S. Genetics of atherothrombotic and lacunar stroke / S. Debette, S. Seshadri // Circ. Cardiovasc. Genet. - 2009. - Vol. 2, Iss. 2. - P. 191 - 198.

100. Antiatherogenic effect of Pistacia lentiscus via GSH restoration and downregulation of CD36 mRNA expression / G. V. Dedoussis, A. C. Kaliora, S. Psarras [et al.] // Atherosclerosis. - 2004. - Vol. 174, Iss. 2. - P. 293 - 303.

101. Endoplasmic reticulum stress induces calcium-dependent permeability transition, mitochondrial outer membrane permeabilization and apoptosis / A. Deniaud, O. Sharaf el dein, E. Maillier [et al.] // Oncogene. - 2008. - Vol. 27, Iss. 3. - P. 285 - 299.

102. Di Sanzo, M. Clinical Applications of Personalized Medicine: A New Paradigm and Challenge / M. Di Sanzo, L. Cipolloni, M. Borro [et al.] // Curr Pharm. Biotechnol. - 2017. - Vol. 18, Iss. 3. - P. 194 - 203.

103. Sex Differences in Age-Associated Type 2 Diabetes in Rats-Role of Estrogens and Oxidative Stress / A. Diaz, R. Lopez-Grueso, J. Gambini [et al.] // Oxid. Med. Cell Longev. - 2019. - Vol. 7. - P. 673 - 683.

104. Shared genetic susceptibility to ischemic stroke and coronary artery disease: a genome-wide analysis of common variants / M. Dichgans, R. Malik, I. R. König [et al.] // Stroke. - 2014. - Vol. 45, Iss. 1. - P. 24 - 36.

105. Dickhout, J. G. Interrelationship between cardiac hypertrophy, heart failure, and chronic kidney disease: endoplasmic reticulum stress as a mediator of pathogenesis / J. G. Dickhout, R. E. Carlisle, R. C. Austin // Circ. Res. - 2011. -Vol. 108. - P. 629-642.

106. Dirnagl, U. Pathobiology of ischaemic stroke: an integrated view / U. Dirnagl, C. Iadecola, M. A. Moskowitz // Trends Neurosci. - 1999. - Vol. 22, Iss. 9. - P. 391 - 397.

107. Dixon, D. P. Plant glutathione transferases / D. P. Dixon, A. Lapthorn, R. Edwards // Genome Biology. - 2002. - Vol. 3. - P. 1 - 10.

108. The 6-a-day study: effects of fruit and vegetables on markers of oxidative stress and antioxidative defense in healthy nonsmokers / L. O. Dragsted, A. Pedersen, A. Hermetter [et al.] // Am. J. Clin. Nutr. - 2004. - Vol. 79, Iss. 6. -P. 1060 - 1072.

109. Drapier, J. C. L-argining-derived nitric oxide and the cell-mediated immune response / J. C. Drapier // Res. Immunol. - 1991. - Vol. 142. - P. 553 -555.

110. Dringen, R. Neuron-Glia Coupling in Glutathione Metabolism // The new encyclopedia of neuroscience / ed. L. Squire [et al.]. - Elsevier, 2009. -P. 733 - 737.

111. Interleukin 1 beta polymorphism (-511) and risk of stroke due to small vessel disease / T. Dziedzic, A. Slowik, J. Pera, A. Szczudlik // Cerebrovasc. Dis. -2005. - Vol. 20, Iss. 5. - P. 299 - 303.

112. Eisenberg, W. C. Cytogenetic effects of singlet oxygen / W. C. Eisenberg, K. Taylor, R. R. Guerrero // J. Photochem. Photobiology. - 1992. - Vol. 16. - P. 381 - 384.

113. The association between the Val34Leu polymorphism in the factor XIII gene and brain infarction / A. Elbaz, O. Poirier, S. Canaple [et al.] // Blood. -2000. - Vol. 95. - P. 586 - 591.

114. Ellinger, J. J. Role of aminotransferases in glutamate metabolism of human erythrocytes / J. J. Ellinger, I. A. Lewis, J. L. Markley // J. Biomol. NMR. -2011. - Vol. 49. - P. 221 - 229.

115. Elokda, A. S. Effects of exercise training on the glutathione antioxidant system / A. S. Elokda, D. H. Nielsen // Eur. J. Cardiovasc. Prev. Rehabil. - 2007. - Vol. 14, Iss. 5. - P. 630 - 637.

116. Noninvasive quantification of ascorbate and glutathione concentration in the elderly human brain / U. E. Emir. S. Raatz, S. McPherson [et al.] // NMR Biomed. - 2011. - Vol. 24, Iss. 7. - P. 888 - 894.

117. Ezaki, B. Mechanism of gene expression of Arabidopsis glutathione-Stransferase, AtGST1, and AtGST11 in response to aluminum stress / B. Ezaki, M. Suzuki, H. Motoda // Plant Physiology. - 2004. - Vol. 134. - P. 1672 - 1682.

118. The United Kingdom transient ischaemic attack (UK-TIA) aspirin trial: final results / B. Farrell, J. Godwin, S. Richards, C. Warlow // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1991. - Vol. 54, Iss. 12. - P. 1044 - 1054.

119. Effect of gene-gene and gene-environment interaction on the risk of first-ever stroke and poststroke death / C. Feng, Y. Yang, S. Yang [et al.] // Mol. Genet. Genomic. Med. - 2019. - Vol. 7, Iss. 8. - P. 846.

120. Ferguson, G. Glutamate cysteine ligase and the age-related decline in cellular glutathione: The therapeutic potential of y-glutamylcysteine / G. Ferguson, W. Bridge // Arch. Biochem. Biophys. - 2016. - Vol. 593. - P. 12 - 23.

121. Flossmann, E. Systematic review of methods and results of studies of the genetic epidemiology of ischemic stroke / E. Flossmann, U. G. Schulz, P. M. Rothwell // Stroke. - 2004. - Vol. 35, Iss. 1. - P. 212 - 227.

122. Forman, H. J. Oxidant production and bactericidal activity of phagocytes / H. J. Forman, M. J. Thomas // Ann. Revs. Physiol. - 1986. - Vol. 48. - P. 669 - 680.

123. Friedley, B. L. Gen e set analysis of SNP data benefits, challenges and future directions / B. L. Friedley, J. M. Biernacka // Europ. J. Human. Genet. -2011. - Vol. 19, Iss. 8. - P. 837 - 843.

124. Dim light at night impairs recovery from global cerebral ischemia / L. K. Fonken, T. A. Bedrosian, N. Zhang [et al.] // Exp. Neurol. - 2019. - Vol. 317. - P. 100 - 109.

125. Systematic identification of genetic influences on methylation across the human life course / T. R. Gaunt, H. A. Shihab, G. Hemani [et al.] // Genome Biol. - 2016. - Vol. 17. - P. 61.

126. Gilbert, H. F. Molecular and cellular aspects of thiol-disulfide exchange / H. F. Gilbert // Adv. Enzymol. Relat. Areas. Mol. Biol. - 1990. -Vol. 63. - P. 69 - 172.

127. Goldman, D. Deconstruction of vulnerability to complex diseases: enhanced effect sizes and power of intermediate phenotypes / D. Goldman, F. Ducci // Scientific World Journal. - 2007. - Vol. 7. - P. 124 - 130.

128. Polymorphisms of platelet membrane glycoprotein Ib associated with arterial thrombotic disease / R. Gonzalez-Conejero, M. L. Lozano, J. Rivera [et al.] // Blood. - 1998. - Vol. 92, Iss. 8. - P. 2771 - 2776.

129. Effect of YM737, a new glutathione analogue, on ischemic brain edema / O. Gotoh, M. Yamamoto, A. Tamura, K. Sano // Acta Neurochir. Suppl. (Wien). - 1994. -Vol. 60. - P. 318 - 320.

130. The GTEx Consortium atlas of genetic regulatory effects across human tissues // Science. - 2020. - Vol. 369, Iss. 6509. - P. 1318 - 1330.

131. Gu, F. Glutathione redox imbalance in brain disorders / F. Gu, V. Chauhan, A. Chauhan // Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care. - 2015. - Vol. 18, Iss. 1. - P. 89 - 95.

132. Guo, J. M. Genetics of stroke / J. M. Guo, A. J. Liu, D. F.Su // Acta Pharmacol. - 2010. - Vol. 31, Iss. 9. - P. 1055 - 1064.

133. Halliwell, B. Free raicals in biology and medicine / B. Halliwell, M. C. J. Gutteridge. - Fourth edition. - Oxford : University press, 2007. - 851 p.

134. Transcriptional and translational control in the Mammalian unfolded protein response / H. P. Harding, M. Calfon, F. Urano [et al.] // Annu Rev. Cell Dev Biol. - 2002. - Vol. 18. - P. 575 - 599.

135. Meta-analysis of factor V Leiden and ischemic stroke in young adults: the importance of case ascertainment / A. G. Hamedani, J. W. Cole, B. D. Mitchell, S. J. Kittner // Stroke. - 2010. - Vol. 41, Iss. 8. - P. 1599 - 1603.

136. Association of polymorphisms in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit and microsomal triglyceride transfer protein genes with nonalcoholic fatty liver disease / M. Hashemi, H. Hoseini, P. Yaghmaei [et al.] // DNA Cell biology. - 2011. - Vol. 30, Iss. 8. - P. 569 - 575.

137. Hassan, A. Genetics and ischaemic stroke / A. Hassan, H. S. Markus // Brain. - 2000. - Vol. 123, Iss. 9. - P. 1784 - 1812.

138. Apolipoprotein(a) genetic sequence variants associated with systemic atherosclerosis and coronary atherosclerotic burden but not with venous thromboembolism / A. Helgadottir, S. Gretarsdottir, G. Thorleifsson [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2012. - Vol. 60, Iss. 8. - P. 722 - 729.

139. Chronic Variable Stress Is Responsible for Lipid and DNA Oxidative Disorders and Activation of Oxidative Stress Response Genes in the Brain of Rats / M. Herbet, A. Korga, M. Gawronska-Grzywacz [et al.] // Oxid. Med. Cell Longev. - 2017. - Vol. 73. - P. 130 - 190.

140. Hetz, C. The unfolded protein response: controlling cell fate decisions under ER stress and beyond / C. Hetz // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2012. - Vol. 13, Iss. 2. - P. 89 - 102.

141. Stroke Genetics Network (SiGN). Role of Blood Lipids in the Development of Ischemic Stroke and its Subtypes: A Mendelian Randomization Study / G. Hindy, G. Engström, S. C. Larsson [et al.] // Stroke. - 2018. - Vol. 49, Iss. 4. - P. 820 - 827.

142. Common variants at 6p21.1 are associated with large artery atherosclerotic stroke / E. G. Holliday, J. M. Maguire, T. J. Evans [et al.] // Nat. Genet. - 2012. - Vol. 44, Iss. 10. - P. 1147 - 1151.

143. Hosmer, D. W. Applied Logistic Regression / D. W. Hosmer, S. Lemeshow. - New York : John Wiley and Sons Inc., 2000. - P. 1 - 175.

144. Hu, B. R. Stress-induced inhibition of protein synthesis initiation: modulation of initiation factor 2 and guanine nucleotide exchange factor activities following transient cerebral ischemia in the rat / B. R. Hu, T. Wieloch // J. Neurosci. - 1993. - Vol. 13. - P. 1830 - 1838.

145. Genome wide association studies of stroke / M. A. Ikram, S. Seshadri, J. C. Bis [et al.] // N. Engl. J. Med. - 2009. - Vol. 360, Iss. 17. - P. 1718 - 1728.

146. Im, J. Y. Cadmium-induced astroglial death proceeds via glutathione depletion / J. Y. Im, S. G. Paik, P. L. Han // J. Neurosci. Res. - 2006. - Vol. 83, Iss. 2. - P. 301 - 308.

147. Janssens, A. C. Genome-based prediction of common diseases: advances and prospects. / A. C. Janssens, C. M. van Duijn // Hum. Mol. Genet. -2008. - Vol. 17, Iss. 2. - P. 166 - 173.

148. Fruit and vegetable intake in relation to risk of ischemic stroke / K. J. Joshipura, A. Ascherio, J. E. Manson [et al.] // JAMA. - 1999. - Vol. 282, Iss. 13. - P. 1233 - 1239.

149. Redox-based regulation of signal transduction: Principles, pitfalls, and promises / Y. M. Janssen-Heininger, B. T. Mossman, N. H. Heintz [et al.] // Free Rad. Biol. Med. - 2008. - Vol. 45. - P. 1 - 17.

150. Guidelines for the early management of patients with acute ischemic stroke: a guideline for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association / E. C. Jauch, J. L. Saver, H. P. Adams Jr. [et al.] // Stroke. - 2013. - Vol. 44, Iss. 3. - P. 870 - 947.

151. Jones, D. P. Redox potential of GSH/GSSG couple: assay and biological significance / D. P. Jones // Methods Enzymol. - 2002. - Vol. 348. -P. 93 - 112.

152. Juurlink, B. H. Review of oxidative stress in brain and spinal cord injury: suggestions for pharmacological and nutritional management strategies / B. H. Juurlink, P. G. Paterson // J. Spinal. Cord. Med. - 1998. - Vol. 21, Iss. 4. -P. 309 - 334.

153. Pre-emptive Quality Control Protects the ER from Protein Overload via the Proximity of ERAD Components and SRP / H. Kadowaki, A. Nagai, T. Maruyama [et al.] // Cell Rep. - 2015. - Vol. 13, Iss. 5. - P. 944 - 956.

154. Genetic analysis of quantitative traits in the Japanese population links cell types to complex human diseases / M. Kanai, M. Akiyama, T. Takahashi [et al.] // Nat. Genet. - 2018. - Vol. 50, Iss. 3. - P. 390 - 400.

155. Substrate-specific translocational attenuation during ER stress defines a pre-emptive quality control pathway / S. W. Kang, N. S. Rane, S. J. Kim [et al.] // Cell. - 2006. - Vol. 127, Iss. 5. - P. 999 - 1013.

156. Kehrer, J. P. Free radicals as mediators o tissue injury and disease / J. P. Kehrer // Crit Rev. Toxicol. - 1993. - Vol. 23. - P. 21 - 48.

157. Apolipoprotein E genotype, cardiovascular biomarkers and risk of stroke: Systematic review and meta-analysis of 14 015 stroke cases and pooled analysis of primary biomarker data from up to 60 883 individuals / T. A. Khan, T. Shah, D. Prieto [et al.] // Int. J. Epidemiol. - 2013. - Vol. 42, Iss. 2. - P. 475 -492.

158. King, M. W. The medical biochemistry pages / M.W. King. - 2011. -URL: https://themedicalbiochemistrypage.org.

159. Klionsky, D. J. Autophagy as a regulated pathway of cellular degradation / D. J. Klionsky, S. D. Emr // Science. - 2000. - Vol. 290. - P. 1717 -1721.

160. Association of polymorphism in glutamate-cysteine ligase catalytic subunit gene with coronary vasomotor dysfunction and myocardial infarction / S. Koide, K. Kugiyama, S. Sugiyama [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 2003. -Vol. 41, Iss. 4. - P. 539 - 545.

161. Polymorphisms in glutathione S-transferase omega-1 and AD, vascular dementia, and stroke / H. Kölsch, M. Linnebank, D. Lütjohann [et al.] // Neurology. - 2004. - Vol. 63, Iss. 12. - P. 2255 - 2260.

162. The emotional stress and risk of ischemic stroke / D. Kotl<?ga, M. Gol^b-Janowska, M. Masztalewicz [et al.] // Neurol. Neurochir. Pol. - 2016. -Vol. 50, Iss. 4. - P. 265 - 270.

163. Kraft, P. Replication in genome-wide association studies / P. Kraft, E. Zeggini, J. P. Ioannidis // Stat. Sci. - 2009. - Vol. 24, Iss. 4. - P. 561 - 573.

164. Associationof the platelet GPIIb/IIIa polymorphism with atherosclerotic plaque morphology: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study / A. M. Kucharska-Newton, K. L. Monda, S. Campbell [et al.] // Atherosclerosis. - 2011. - Vol. 216, Iss. 1. - P. 151 - 156.

165. ZNF652, a novel zinc finger protein, interacts with the putative breast tumor suppressor CBFA2T3 to repress transcription / R. Kumar, J. Manning, H. E. Spendlove [et al.] // Mol. Cancer Res. - 2006. - Vol. 4, Iss. 9. - P. 655 - 665.

166. Glutathione-related antioxidant defenses in human atherosclerotic plaques / D. Lapenna, S. de Gioia, G. Ciofani [et al.] // Circulation. - 1998. -Vol. 97. - P. 1930 - 1934.

167. Lee, D. W. Iron elevations in the aging Parkinsonian brain: a consequence of impaired iron homeostasis? / D. W. Lee, J. K. Andersen // J. Neurochem. - 2010. - Vol. 112, Iss. 2. - P. 332 - 339.

168. FOXP3 interactions with histone acetyltransferase and class II histone deacetylases are required for repression / B. Li, A. Samanta, X. Song [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2007. - Vol. 104, Iss. 11. - P. 4571 - 4576.

169. Liew, S.-C. Methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T polymorphism: epidemiology, metabolism and the associated diseases / S.-C. Liew, E. D. Gupta // Eur. J. Med. Genet. - 2015. - Vol. 58, Iss. 1. - P. 1 -10.

170. IRE1 signaling affects cell fate during the unfolded protein response / J. H. Lin, H. Li, D. Yasumura [et al.] // Science. - 2007. - Vol. 318. - P. 944 -949.

171. Autophagy and protein aggregation after brain ischemia / C. Liu, Y. Gao, J. Barrett, B. Hu // J. Neurochem. - 2010. - Vol. 115, Iss. 1. - P. 68 - 78.

172. Gender differences in glutathione metabolism in Alzheimer's disease / H. Liu, L. E. Harrell, S. Shenvi [et al.] // J. Neurosci. Res. - 2005. - Vol. 79, Iss. 6. - P. 861 - 867.

173. Liu, H. PON gene polymorphisms and ischaemic stroke: a systematic review and meta-analysis / H. Liu, P. Xia, M. Liu // Int. J. Stroke. - 2013. - Vol. 8, Iss. 2. - P. 111 - 123.

174. Acrolein is involved in ischemic stroke-induced neurotoxicity through spermidine/spermine-N1-acetyltransferase activation / J. H. Liu, T. W. Wang, Y. Y. Lin [et al.] // Exp Neurol. - 2020. - Vol. 323. - P. 113.

175. Overexpression of the glutathione S-transferase gene from Pyrus pyrifolia fruit improves tolerance to abiotic stress in transgenic tobacco plants / L. Liu, Y. Liu, J. Rao [et al.] // Mol. Biol. (Mosk). - 2013. - Vol. 47, No 4. -P. 591 - 601.

176. A survey of haplotype variants at several disease candidate genes: the importance of rare variants for complex diseases / P. Y.Liu, Y. Y. Zhang, Y. Lu [et al.] // J. Med. Genet. - 2005. - Vol. 42. - P. 221 - 227.

177. Liu, R. Age-associated decline in gamma-glutamylcysteine synthetase gene expression in rats / R. Liu, J. Choi // Free Radic. Biol. Med. - 2000. -Vol. 28, Iss. 4. - P. 566 - 574.

178. Liu, R. M. Decreased synthetic capacity underlies the ageassociated decline in glutathione content in Fisher 344 rats / R. M. Liu, D. A. Dickinson // Antioxid. Redox Signal. - 2003. - Vol. 5, Iss. 5. - P. 529 - 536.

179. Liu, R. M. Down-regulation of gamma-glutamylcysteine synthetase regulatory subunit gene expression in rat brain tissue during aging / R. M. Liu // J. Neurosci. Res. - 2002. - Vol. 68, Iss. 3. - P. 344 - 351.

180. Disparity among neural injury models and the unfolded protein response / A. F. Logsdon, B. P. Lucke-Wold, C. L. Rosen, J. D. Huber // J. Neurol. Disord Stroke. - 2014. - Vol. 2, Iss. 3. - P. 1074.

181. Stroke incidence in women under 60 years of age related to alcohol intake and smoking habit / M. Lu, W. Ye, H. O. Adami, E. Weiderpass // Cerebrovasc. Dis. - 2008. - Vol. 25, Iss. 6. - P. 517 - 525.

182. The epigenetic regulation of paraoxonase 1 (PON1) as an important enzyme in HDL function: The missing link between environmental and genetic regulation / A. Mahrooz, M. Mike Mackness, A. Bagheri [et al.] // Clin. Biochem. - 2019. - Vol. 73. - P. 1 -10.

183. Maksimova, M. Y. Disturbance of thiol/disulfide aminothiols homeostasis in patients with acute ischemic stroke stroke: Preliminary findings / M. Y. Maksimova, A. V. Ivanov, E. D. Virus [et al.] // Clin. Neurol. Neurosurg. -2019. - Vol. 183. - P. 105.

184. Malhotra, J. D. Endoplasmic reticulum stress and oxidative stress: a vicious cycle or a double-edged sword? / J. D. Malhotra, R. J. Kaufman // Antioxid. Redox. Signal. - 2007. - Vol. 9, Iss. 12. - P. 2277 - 2293.

185. Multiancestry genome-wide association study of 520,000 subjects identifies 32 loci associated with stroke and stroke subtypes / R. Malik, G. Chauhan, M. Traylor [et al.] // Nat. Genet. - 2018. - Vol. 50, Iss. 4. - P. 524 -537.

186. Genetic polymorphisms of Chinese patients with ischemic stroke and concurrent stenoses of extracranial and intracranial vessels / B. L. Man, L. Baum, Y. P. Fu [et al.] // J. Clin. Neurosci. - 2010. - Vol. 17, Iss. 10. - P. 1244 - 1247.

187. Mandal, P. K. Brain oxidative stress: detection and mapping of antioxidant marker 'Glutathione' in different brain regions of healthy male/female, MCI and Alzheimer patients using non-invasive magnetic resonance spectroscopy / P. K. Mandal, M. Tripathi, S. Sugunan // Biochem. Biophys. Res. Commun. -2012. - Vol. 417, Iss. 1. - P. 43 - 48.

188. Mannervik, B. Glutathione transferases-structure and catalytic activity / B. Mannervik, U. H. Danielson // CRC Crit. Rev. Biochem. - 1988. - Vol. 23. -P. 283 - 337.

189. Manwani, B. Sexual dimorphism in ischemic stroke: lessons from the laboratory / B. Manwani, L. D. McCullough // Womens Health (London). - 2011. - Vol. 7, Iss. 3. - P. 319 - 339.

190. Accurate microRNA target prediction correlates with protein repression levels / M. Maragkakis, P. Alexiou, G. L. Papadopoulos [et al.] // BMC Bioinformatics. - 2009. - Vol. 10. - P. 295.

191. Fibrinogen gene promoter -455 A allele as a risk factor for lacunar stroke / M. Martiskainen, T. Pohjasvaara, J. Mikkelsson [et al.] // Stroke. - 2003. -Vol. 34, Iss. 4. - P. 886 - 891.

192. A novel 21-kDa cytochrome c-releasing factor is generated upon treatment of human leukemia U937 cells with geranylgeraniol / Y. Masuda,

S. Maeda, A. Watanabe [et al.] // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. -Vol. 346, Iss. 2. - P. 454 - 460.

193. Glutamate cysteine ligase modifier subunit deficiency and gender as determinants of acetaminophen-induced hepatotoxicity in mice / L. A. McConnachie, I. Mohar, F. N. Hudson [et al.] // Toxicol. Sci. - 2007. -Vol. 99, Iss. 2. - P. 628 - 636.

194. The association of acetaminophen, aspirin, and ibuprofen with respiratory disease and lung function / T. M. McKeever, S. A. Lewis, H. A. Smit [et al.] // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 2005. - Vol. 171. - P. 966 - 971.

195. Genetic risk, coronary heart disease events, and the clinical benefit of statin therapy: an analysis of primary and secondary prevention trials / J. L. Mega, N. O. Stitziel, J. G. Smith [et al.] // Lancet. - 2015. - Vol. 385. - P. 2264 - 2271.

196. Minich, D. M. A Review of Dietary (Phyto)Nutrients for Glutathione Support / D. M. Minich, B. I. Brown // Nutrients. - 2019. - Vol. 11, Iss. 9. -P. 2073.

197. Mitchell, M. C. Effects of Ethanol on Glutathione Metabolism / M. C. Mitchell, D. S. Raiford, A. Mallat // Liver Pathology and Alcohol / ed. R. R. Watson. - N. J. : Humana Press, 1991. - P. 169 - 194. - (Drug and Alcohol Abuse Reviews ; vol. 2).

198. Expression of signaling molecules associated with apoptosis in human ischemic stroke tissue / N. Mitsios, J. Gaffney, J. Krupinski [et al.] // Cell Biochem. Biophys. - 2007. - Vol. 47, Iss. 1. - P. 73 - 86.

199. Mizui, T. Depletion of brain glutathione by buthionine sulfoximine enhances cerebral ischemic injury in rats / T. Mizui, H. Kinouchi, P. H. Chan // Am. J. Physiol. - 1992. - Vol. 262. - P. 313 - 317.

200. Moore, J. H. New strategies for identifying gene-gene interactions in hypertension / J. H. Moore, S. M. Williams // Ann. Med. - 2002. - Vol. 34. - P. 88 - 95.

201. Moore, J. H. Detecting, characterizing, and interpreting nonlinear gene-gene interactions using multifactor dimensionality reduction / J. H. Moore // Adv. Genet. - 2010. - Vol. 72. - P. 101 - 116.

202. Mostofsky, E. Physical activity and onset of acute ischemic stroke: the stroke onset study / E. Mostofsky, E. Laier, E.B. Levitan // Am. J. Epidemiol. -2011. - Vol. 173, Iss. 3. - P. 330 - 336.

203. PITX1, a specificity determinant in the HIF-1a-mediated transcriptional response to hypoxia / S. Mudie, D. Bandarra, M. Batie [et al.] // Cell Cycle. - 2014. - Vol. 13, Iss. 24. - P. 3878 - 3891.

204. Alcohol and risk for ischemic stroke in men: the role of drinking patterns and usual beverage / K. J. Mukamal, A. Ascherio, M. A. Mittleman [et al.] // Ann. Intern. Med. - 2005. - Vol. 142, Iss. 1. - P. 11 - 19.

205. Munafo, D. B. A novel assay to study autophagy: regulation of autophagosome vacuole size by amino acid deprivation / D. B. Munafo, M. I. Colombo // J. Cell Sci. - 2001. - Vol. 114. - P. 3619 - 3629.

206. Murao, N. Role of the unfolded protein response in the development of central nervous system / N. Murao, H. Nishitoh // J. Biochem. - 2017. -Vol. 162, Iss. 3. - P. 155 - 162.

207. Murthy, V. Molecular pathobiology of the human lipoprotein lipase gene / V. Murthy, P. Julien, C. Gagne // Pharmacol. Ther. - 1996. - Vol. 70, Iss. 2. - P. 101 - 135.

208. Caspase-12 mediates endoplasmic-reticulum-specific apoptosis and cytotoxicity by amyloid-beta / T. Nakagawa, H. Zhu, N. Morishima [et al.] // Nature. - 2000. - Vol. 403. - P. 98 - 103.

209. Polymorphism in the 5'-flanking region of human glutamate-cysteine ligase modifier subunit gene is associated with myocardial infarction / S. Nakamura, K. Kugiyama, S. Sugiyama [et al.] // Circulation. - 2002. - Vol. 105, Iss. 25. - P. 2968 - 2973.

210. Identification of additional risk loci for stroke and small vessel disease: a meta-analysis of genome-wide association studies / Neurology Working

Group of the Cohorts for Heart and Aging Research in Genomic Epidemiology (CHARGE) Consortium, the Stroke Genetics Network (SiGN), and the International Stroke Genetics Consortium (ISGC) // Lancet Neurol. - 2016. -Vol. 15, Iss. 7. - P. 695 - 707.

211. Nichols, T. C. NF-kappaB and reperfusion injury / T. C. Nichols // Drug News Perspect. - 2004. - Vol. 17, Iss. 2. - P. 99 - 104.

212. Noguchi, K. Effects of glutathione isopropyl ester on glutathione concentration in ischemic rat brain / K. Noguchi, S. Higuchi, H. Matsui // Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. - 1989. - Vol. 64, Iss. 1. - P. 165 - 168.

213. Nyberg, M. Roles of sedentary aging and lifelong physical activity in exchange of glutathione across exercising human skelet al. muscle / M. Nyberg, S. P. Mortensen, H. Cabo // Free Radic. Biol. Med. - 2014. - Vol. 73. - P. 166 -173.

214. Oakley, A. J. Glutathione transferases: a structural perspective / A. J. Oakley // Drug Metabolism Reviews. - 2011. - Vol. 43. - P. 138 - 151.

215. The identification and structural characterization of C7orf24 as gamma-glutamyl cyclotransferase. An essential enzyme in the gamma-glutamyl cycle / A. J. Oakley, T. Yamada, D. Liu [et al.] // J. Biol. Chem. - 2008. -Vol. 283, Iss. 32. - P. 31 - 42.

216. Dominant-interfering forms of MEF2 generated by caspase cleavage contribute to NMDA-induced neuronal apoptosis / S. Okamoto, Z. Li, C. Ju [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2002. - Vol. 99, Iss. 6. - P. 3974 - 3979.

217. Acceleration of disulfide-coupled protein folding using glutathione derivatives / M. Okumura, M. Saiki, H. Yamaguchi, Y. Hidaka // FEBS J. - 2011. - Vol. 278, Iss. 7. - P. 1137 - 1144.

218. Olsen, T. S. Age trajectories of stroke case fatality: leveling off at the highest ages / T. S. Olsen, Z. J. Andersen, K. K. Andersen // Epidemiology. -2011. - Vol. 22, Iss. 3. - P. 432 - 436.

219. Derivatives of Bst-like Gss-polymerase with improved processivity and inhibitor tolerance / I. P. Oscorbin, E. A. Belousova, U. A. Boyarskikh [et al.] // Nucleic. Acids Research. - 2017. -Vol. 45, Iss. 19. - P. 9595 - 9610.

220. Cotranslocational degradation protects the stressed endoplasmic reticulum from protein overload / S. Oyadomari, C. Yun, E. A. Fisher [et al.] // Cell. - 2006. - Vol. 126, Iss. 4. - P. 727 - 739.

221. Glutathione-enhancing agents protect against steatohepatitis in a dietary model / H. S. Oz, H. J. Im, T. S. Chen [et al.] // J. Biochem. Mol. Toxicol. - 2006. - Vol. 20, Iss. 1. - P. 39 - 47.

222. Paschen, W. Disturbances of the functioning of endoplasmic reticulum: a key mechanism underlying neuronal cell injury? / W. Paschen, J. Doutheil // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 1999. - Vol. 19, Iss. 1. - P. 1 - 18.

223. Paschen, W. Endoplasmic reticulum dysfunction--a common denominator for cell injury in acute and degenerative diseases of the brain? / W. Paschen, A. Frandsen // J. Neurochem. - 2001. - Vol. 79, Iss. 4. - P. 719 - 725.

224. Paterson, P. G. Nutritional regulation of glutathione in stroke / P. G. Paterson, B. H. Juurlink // Neurotox. Res. - 1999. - Vol. 1, Iss. 2. - P. 99 -112.

225. Pearce, N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? / N. Pearce // Int. J. Epidemiol. - 1993. - Vol. 22, Iss. 6. - P. 1189 - 1192.

226. Activity-dependent regulation of energy metabolism by astrocytes: an update / L. Pellerin, A.-K. Bouzier-Sore, A. Aubert [et al.] // Glia. - 2007. -Vol. 55, Iss. 12. - P. 1251 - 1262.

227. Apolipoprotein A5 gene promoter region-1131T/C polymorphism is associated with risk of ischemic stroke and elevated triglyceride levels: a metaanalysis / Y. Pi, L. Zhang, Q. Yang [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2012 - Vol. 33, Iss. 6. - P. 558 - 565.

228. Analysis of cardiac magnetic resonance imaging in 36,000 individuals yields genetic insights into dilated cardiomyopathy / J. P. Pirruccello, A. Bick, M. Wang [et al.] // Nat. Commun. - 2020. - Vol. 11, Iss. 1. - P. 2254.

229. Pizzurro, D. M. Astrocytes protect against diazinon- and diazoxon-induced inhibition of neurite outgrowth by regulating neuronal glutathione / D. M. Pizzurro, K. Dao, L. G. Costa // Toxicology. - 2014. - Vol. 318. - P. 59 -68.

230. Pizzurro, D. M. Diazinon and diazoxon impair the ability of astrocytes to foster neurite outgrowth in primary hippocampal neurons / D. M. Pizzurro, K. Dao, L. G. Costa // Toxicol. Appl. Pharmacol. - 2014. - Vol. 274, Iss. 3. -P. 372 - 382.

231. Genetic variation in glutathione S-transferase genes and risk of nonfatal cerebral stroke in patients suffering from essential hypertension / A. Polonikov, E. Vialykh, O. Vasil'eva [et al.] // J. Mol. Neurosci. - 2012. -Vol. 47, Iss. 3. - P. 511 - 513.

232. The C718T polymorphism in the 3-untranslated region of glutathione peroxidase-4 gene is a predictor of cerebral stroke in patients with essential hypertension / A. V. Polonikov, E. K. Vialykh, M. I. Churnosov [et al.] // Hypertension Research. - 2012. - Vol. 35, Iss. 5. - P. 507 - 512.

233. Glutathione reverses endothelial dysfunction and improves nitric oxide bioavailability / A. Prasad, N. P. Andrews, F. A. Padder [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. - 1999. - Vol. 4, Iss. 2. - P. 507 - 514.

234. Rahman, I. Oxidative stress and regulation of glutathione in lung inflammation / I. Rahman, W. MacNee // Eur. Respir. J. - 2000. - Vol. 16, Iss. 3. -P. 534 - 554.

235. Ischaemic stroke subtypes and their genetic basis: a comprehensive meta-analysis of small and large vessel stroke / R. Rao, V. Tah, J. P. Casas [et al.] // Eur. Neurol. - 2009. - Vol. 61, № 2. - P. 76 - 86.

236. Influence of complete and pronounced incomplete cerebral ischemia and subsequent recirculation on cortical concentrations of oxidized and reduced glutathione in the rat / S. Rehncrona, J. Folbergrova, D. S. Smith, B. K. Siesjo // J. Neurochem. - 1980. - Vol. 34, Iss. 3. - P. 477 - 486.

237. Reiter, R. J. Oxidative damage in the central nervous system: protection by melatonin / R. J. Reiter // Prog. Neurobiol. - 1998. - Vol. 56, Iss. 3. - P. 359 - 384.

238. Multifactor-dimensionality reduction reveals high-order interactions among estrogen-metabolism genes in sporadic breast cancer / M. D. Ritchie, L. W. Hahn, N. Roodi [et al.] // Am. J. Hum. Genet. - 2001. - Vol. 69, Iss. 1. -P. 138 - 147.

239. Methods of integrating data to uncover genotype-phenotype interactions / M. D. Ritchie, E. R. Holzinger, R. Li [et al.] // Nat. Rev. Genet. - 2015. - Vol. 16, Iss. 2. - P. 85 - 97.

240. Rockman, M. V. Genetics of global gene expression / M. V. Rockman, L. Kruglyak // Nature Reviews. Genetics. - 2006. - Vol. 7, Iss. 11. - P. 862 - 872.

241. Oxidative stress and pathophysiology of ischemic stroke: novel therapeutic opportunities / R. Rodrigo, R. Fernández-Gajardo, R. Gutiérrez [et al.] // CNS Neurol. Disord Drug Targets. - 2013. - Vol. 12, Iss. 5. - P. 698 - 714.

242. Paraoxonase 1 and 2 gene variants and the ischemic stroke risk in Gran Canaria population: an association study and meta-analysis / F. Rodríguez-Esparragón, J. C. López-Fernández, N. Buset-Ríos [et al.] // Int. J. Neurosci. -2017. - Vol. 127, Iss. 3. - P. 191 - 198.

243. Rosenblat, M. Macrophage glutathione content and glutathione peroxidase activity are inversely related to cell-mediated oxidation of LDL: in vitro and in vivo studies / M. Rosenblat, M. Aviram // Free Radic. Biol. Med. - 1998. -Vol. 24, Iss. 2. - P. 305 - 317.

244. Rosenblat, M. Increased macrophage glutathione content reduces cellmediated oxidation of LDL and atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice / M. Rosenblat, R. Coleman, M. Aviram // Atherosclerosis. - 2002. - Vol. 163, Iss. 1. - P. 17 - 28.

245. Factor V Leiden (resistance to activated protein C) increases the risk of myocardial infarction in young women / F. R. Rosendaal, D. S. Siscovick, S. M. Schwartz [et al.] // Blood. - 1997. - Vol. 189, Iss. 8. - P. 2817 - 2821.

246. Rose, S. Gastrointestinal and Hepatobiliary pathophysiology / S. Rose. - Fence Greek Publishing, LLC, Madison, Connecticut, 1998. - 475 p.

247. Ruse, C. E. Molecular genetics and age-related disease / C. E. Ruse, S. G. Parker // Age Ageing. - 2001. - Vol. 30, Iss. 6. - P. 449 - 454.

248. ULK1 induces autophagy by phosphorylating Beclin-1 and activating VPS34 lipid kinase / R. C. Russell, Y. Tian, H. Yuan [et al.] // Nat. Cell Biol. -2013. - Vol. 15, Iss. 7. - P. 741 - 750.

249. Saibil, H. Chaperone machines for protein folding, unfolding and disaggregation / H. Saibil // Nat. Rev. Mol. Cell Biol. - 2013. - Vol. 14, Iss. 10. -P. 630 - 642.

250. Saidi, S. Interaction of angiotensinconverting enzyme and apolipoprotein E gene polymorphisms in ischemic stroke involving large-vessel disease / S. Saidi, W. Zammiti, L. B. Slamia [et al.] // J. Thromb. Thrombolysis. -2009. - Vol. 27, Iss. 1. - P. 68 - 74.

251. Salinas, A. E. Glutathione Stransferases / A. E. Salinas, M. G. Wong // Current Medicinal Chemistry. - 1999. - Vol. 6. - P. 279 - 309.

252. Sandercock, P. Anticoagulants for Acute Ischemic Stroke / P. Sandercock, G. Gubitz, C. Counsell // Stroke. - 2004. - Vol. 35. - P. 2916 -2917.

253. The glutathione cycle shapes synaptic glutamate activity / T. W. Sedlak, B. D. Paul, G. M. Parker [et al.]// Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -2019. - Vol. 116, Iss. 7. - P. 2701 - 2706.

254. Involvement of brain lactate in neuronal metabolism / S. Serres, J.-J. Bouyer, E. Bezancon [et al.] // NMR Biomed. - 2003. - Vol. 16, Iss. 6. - P. 430 -439.

255. Shen, W. H. Antioxidants attenuate reperfusion injury after global brain ischemia through inhibiting nuclear factor-kappa B activity in rats / W. H. Shen, C. Y. Zhang, G. Y. Zhang // Acta Pharmacol. Sin. - 2003. - Vol. 24, Iss. 11. - P. 1125 - 1130.

256. S-allyl cysteine activates the Nrf2-dependent antioxidant response and protects neurons against ischemic injury in vitro and in vivo / H. Shi, X. Jing, X. Wei [et al.] // J. Neurochem. - 2015. - Vol. 133, Iss. 2. - P. 298 - 308.

257. Relationship between plasma glutathione levels and cardiovascular disease in a defined population: the Hisayama study / H. Shimizu, Y. Kiyohara, I. Kato [et al.] // Stroke. - 2004. - Vol. 35, Iss. 9. - P. 2072 - 2077.

258. Shivakumar, B. R. Glutathione and protein thiol homeostasis in brain during reperfusion after cerebral ischemia / B. R. Shivakumar, S. V. Kolluri, V. Ravindranath // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1995. - Vol. 274, Iss. 3. - P. 1167 -1173.

259. Shivakumar, B. R. Glutathione homeostasis in brain during reperfusion following bilateral carotid artery occlusion in the rat / B. R. Shivakumar, S. V. Kolluri, V. Ravindranath // Mol. Cell Biochem. - 1992. -Vol. 111, Iss. 1. - P. 125 - 129.

260. b-fibrinogen gene polymorphism (C148 to T) is associated with carotid atherosclerosis / H. Schmidt, R. Schmidt, K. Niederkorn [et al.] // Arterioscler Thromb. Vasc. Biol. - 1998. - Vol. 18. - P. 487.

261. Siegerink, B. Genetic variation in fibrinogen; its relationship to fibrinogen levels and the risk of myocardial infarction and ischemic stroke / B. Siegerink, F. R. Rosendaal, A. Algra // J. Thromb. Haemost. - 2009. - Vol. 7, Iss. 3. - P. 385 - 390.

262. Sies, H. Glutathione and its role in cellular functions / H. Sies // Free Radic. Biol. Med. - 1999. - Vol. 27. - P. 916 - 921.

263. Sims, N. R. Mitochondrial glutathione: a modulator of brain cell death / N. R. Sims, M. Nilsson, H. Muyderman // J Bioenerg Biomembr. - 2004. -Vol. 36, Iss. 4. - P. 329 - 333.

264. Prothrombotic conditions, oral contraceptives, and the risk of ischemic stroke / A. J. Slooter, F. R. Rosendaal, B. C. Tanis [at al.] // J. Thromb. Haemost. -2005. - Vol. 3, Iss. 6. - P. 1213 - 1217.

265. Interleukin 1beta-511 C/T polymorphism and risk of aneurysmal subarachnoid haemorrhage / A. Slowik, A. Borratynska, W. Turaj [et al.] // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 2006. - Vol. 77, Iss. 2. - P. 279 - 280.

266. Coagulation factor XIII VaI-34Leu polymorphism in patients with small vessel disease or primary intracerebral hemorrhage / A. Slowik, T. Dziedzic, J. Pera [et al.] // Cerebrovasc. Dis. - 2005. - Vol. 19, Iss. 3. - P. 165 - 170.

267. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies / X. Solé, E. Guinó, J. Valls [et al.] // Bioinformatics. - 2006. - Vol. 22, Iss. 15. - P. 1928 -1929.

268. Glutathione suppresses cerebral infarct volume and cell death after ischemic injury: involvement of FOXO3 inactivation and Bcl2 expression / J. Song, J. Park, Y. Oh, J. E. Lee // Oxid. Med. Cell Longev. - 2015. - Vol. 42. -P. 60 - 69.

269. Stankovic, S. Genetic aspects of ischemic stroke: coagulation, homocysteine, and lipoprotein metabolism as potential risk factors / S. Stankovic, N. Majkic-Singh // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2010. - Vol. 47, Iss. 2. - P. 72 -123.

270. Glutamate and GABA in lateral hypothalamic mechanisms controlling food intake / B. G. Stanley, K. R. Urstadt, J. R. Charles, T. Kee // Physiol. Behav. - 2011. - Vol. 104, Iss. 1. - P. 40 - 46.

271. Aorta of ApoE-deficient mice responds to atherogenic stimuli by a prelesional increase and subsequent decrease in the expression of antioxidant enzymes / P. A. 't Hoen, C. A. Van der Lans, M. Van Eck [et al.] // Circ. Res. -2003. - Vol. 93, Iss. 3. - P. 262 - 269.

272. Ischemia-induced neuronal cell death is mediated by the endoplasmic reticulum stress pathway involving CHOP / S. Tajiri, S. Oyadomari, S. Yano [et al.] // Cell Death Differ. - 2004. - Vol. 11, Iss. 4. - P. 403 - 415.

273. Tamura, M. The Hand2 gene dosage effect in developmental defects and human congenital disorders / M. Tamura, T. Amano, T. Shiroishi // Curr. Top. Dev. Biol. - 2014. - Vol. 110. - P. 129 - 152.

274. Tao, H. M. Endothelial NO synthase gene polymorphisms and risk of ischemic stroke: a meta-analysis / H. M. Tao, G. Z. Chen // Neurosci. Res. - 2009.

- Vol. 64, Iss. 3. - P. 311 - 316.

275. Taylor, C. G. Nutritional and hormonal regulation of glutathione homeostasis / C. G. Taylor, L. E. Nagy, T. M. Bray // Curr. Top. Cell. Regul. -1996. - Vol. 34. - P. 189 - 208.

276. Proteostasis During Cerebral Ischemia / A. M. Thiebaut, E. Hedou, S. J. Marciniak [et al.] // Front. Neurosci. - 2019. - Vol. 13. - P. 637.

277. Thorburne, S. K. Low glutathione and high iron govern the susceptibility of oligodendroglial precursors to oxidative stress / S. K. Thorburne, B. H. Juurlink // J. Neurochem. - 1996. - Vol. 67, Iss. 3. - P. 1014 - 1022.

278. Toroser, D. Age-associated perturbations in glutathione synthesis in mouse liver / D. Toroser, R.S. Sohal // Biochem. J. - 2007. - Vol. 405, Iss. 3. -P. 583 - 589.

279. Touze, E. Heritability of ischaemic stroke in women compared with men: a genetic epidemiological study / E. Touze, P.M. Rothwell // Lancet Neurol.

- 2007. - Vol. 6, Iss. 2. - P. 125 - 133.

280. Genetic variation at 16q24.2 is associated with small vessel stroke / M. Traylor, R. Malik, M. A. Nalls [et al.] // Ann. Neurol. - 2017. - Vol. 81, Iss. 3. -P. 383 - 394.

281. Differences in Common Genetic Predisposition to Ischemic Stroke by Age and Sex / M. Traylor, L. C. Rutten-Jacobs, E. G. Holliday [et al.] // Stroke. -2015. - Vol. 46, Iss. 11. - P. 3042 - 3047.

282. Blood glutathione S-transferase-n as a time indicator of stroke onset / N. Turck, X. Robin, N. Walter [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, Iss. 9. - P. 43

- 48.

283. A common mutation (G-455-> A) in the beta-fibrinogen promoter is an independent predictor of plasma fibrinogen, but not of ischemic heart disease. A study of 9,127 individuals based on the Copenhagen City Heart Study /

A. Tybjaerg-Hansen, B. Agerholm-Larsen, S. E. Humphries [et al.] // J. Clin. Invest. - 1997. - Vol. 99, Iss. 12. - P. 3034 - 3039.

284. Virchow, R. Ueber die akute Entzundung der Arterien / R. Virchow // Arch. Path. Anat. Physiol. Klin Med. - 1847. - Vol. 1. - P. 272 - 378.

285. Free radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease / M. Valko, D. Leibfritz, J. Moncol [et al.] // Int. J. Biochem. Cell Bioll. - 2007. - Vol. 39. - P. 44 - 84.

286. Van Cott, E. M. Laboratory evaluation of hypercoagulable states / E. M. Van Cott, M. Laposata // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. - 1998. -Vol. 12, Iss. 6. - P. 1141 - 1166.

287. Cigarette smoke irreversibly modifies glutathione in airway epithelial cells / M. van der Toorn, M. P. Smit-de Vries, D.J. Slebos [et al.] // Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol. - 2007. - Vol. 293, Iss. 5. - P. 1156 - 1162.

288. Van Remmen, H. Life long reduction in MnSOD activity results in increased DNA damage and higher incidence of cancer but does not accelerate aging / H. Van Remmen, Y. Ikeno // Physiol. Genomic. - 2003. - Vol. 16, Iss. 1. -P. 29 - 37.

289. Vogt, B. L. Glutathione depletion and recovery after acute ethanol administration in the aging mouse / B. L. Vogt, J. P. Richie Jr. // Biochem. Pharmacol. - 2007. - Vol. 73, Iss. 10. - P. 1613 - 1621.

290. Intercellular adhesion molecule-1 G241R polymorphism predicts risk of incident ischemic stroke: Atherosclerosis Risk in Communities study / K. A. Volcik, C. M. Ballantyne, R. Hoogeveen [et al.] // Stroke. - 2010. - Vol. 41, Iss. 5. - P. 1038 - 1040.

291. Wang, B. The protection conferred against ischemia-reperfusion injury in the diabetic brain by N-acetylcysteine is associated with decreased dicarbonyl stress / B. Wang, T. Y. Aw, K. Y. Stokes // Free Radic. Biol. Med. -2016. - Vol. 96. - P. 89 - 98.

292. Lipoprotein lipase Ser447Ter polymorphism associated with the risk of ischemic stroke: a meta-analysis / C. Wang, T. Sun, H. Li [et al.] // Thromb. Res. - 2011. - Vol. 128, Iss. 5. - P. 107 - 112.

293. Wang, H. Gender difference in glutathione metabolism during aging in mice / H. Wang, H. Liu, R. M. Liu // Exp. Gerontol. - 2003. - Vol. 38, Iss. 5. -P. 507 - 517.

294. Wang, L. Sexual dimorphism in glutathione metabolism and glutathione-dependent responses / L. Wang, Y. J. Ahn, R. Asmis // Redox Biol. -2020. - Vol. 31. - Art. 101410. - URL: https://doi.org/10,1016/j.redox.2019.101410.

295. Molecular mechanism of glutathione-mediated protection from oxidized low-density lipoprotein-induced cell injury in human macrophages: role of glutathione reductase and glutaredoxin / Y. Wang, M. Qiao, J. J. Mieyal [et al.] // Free Radic. Biol. Med. - 2006. - Vol. 41, Iss. 5. - P. 775 - 785.

296. PERK (Protein Kinase RNA-Like ER Kinase) Branch of the Unfolded Protein Response Confers Neuroprotection in Ischemic Stroke by Suppressing Protein Synthesis / Y. C. Wang, X. Li, Y. Shen [et al.] // Stroke. - 2020. - Vol. 51, Iss. 5. - P. 1570 - 1577.

297. A meta-analysis of candidate gene polymorphisms and ischemic stroke in 6 study populations: association of lymphotoxin-alpha in nonhypertensive patients / X. Wang, S. Cheng, V. H. Brophy [et al.] // Stroke. - 2009. - Vol. 40, Iss. 3. - P. 683 - 695.

298. Spliced X-box binding protein 1 couples the unfolded protein response to hexosamine biosynthetic pathway / Z. V. Wang, Y. Deng, N. Gao [et al.] // Cell. - 2014. - Vol. 156, Iss. 6. - P. 1179 - 1192.

299. Endothelial depletion of murine SRF/MRTF provokes intracerebral hemorrhagic stroke / C. Weinl, S. Castaneda Vega, H. Riehle [et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. - 2015. - Vol. 112, Iss. 32. - P. 9914 - 9919.

300. Werner, E. D. Proteasome-dependent endoplasmic reticulum-associated protein degradation: an unconventional route to a familiar fate /

E. D. Werner, J. L. Brodsky, A. A. McCracken // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1996. - Vol. 93, Iss. 24. - P. 13797 - 13801.

301. Form follows function: the importance of endoplasmic reticulum shape / L. M. Westrate, J. E. Lee, W. A. Prinz, G. K. Voeltz // Annu. Rev. Biochem. - 2015. - Vol. 84. - P. 791 - 811.

302. Whitfield, J. B. Gamma glutamyl transferase / J. B. Whitfield // Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. - 2001. - Vol. 38, Iss. 4. - P. 263 - 355.

303. Ischemic Stroke Is Associated with the ABO Locus: The EuroCLOT Study / F. M. K. Williams, A. M. Carter, P. G. Hysi [et al.] // Ann. Neurol. - 2013.

- Vol. 73, Iss. 1. - P. 16 - 31.

304. Wittke-Thompson, J. K. Rational inferences about departures from Hardy-Weinberg equilibrium / J. K. Wittke-Thompson, A. Pluzhnikov, N. J. Cox // Am. J. Hum. Genet. - 2005. - Vol. 76, Iss. 6. - P. 967 - 986.

305. A polygenic basis for late-onset disease / A. Wright, B. Charlesworth, I. Rudan [et al.] // Trends Genet. - 2003. - Vol. 19, Iss. 2. - P. 97 - 106.

306. Genetic Polymorphism Associated Prefrontal Glutathione and Its Coupling With Brain Glutamate and Peripheral Redox Status in Early Psychosis / L. Xin, R. Mekle, M. Fournier [et al.] // Schizophr. Bull. - 2016. - Vol. 42, Iss. 5.

- P. 1185 - 1196.

307. Characterization of a glutation S-transferase gene AtGST1 in Arabidopsis thaliana / K.-Y. Yang, Y. Kim, C. S. Kim [et al.] // Plant Cell Reports.

- 1998. - Vol. 17, Iss. 9. - P. 700 - 704.

308. Yang, W. Unfolded protein response in brain ischemia: A timely update / W. Yang, W. Paschen // J. Cereb. Blood Flow Metab. - 2016. - Vol. 36, Iss. 12. - P. 2044 - 2050.

309. Yi, K. The association between GSTP1 polymorphism and preeclampsia risk: a system review and meta-analysis / K. Yi, J. F. Xu, B. Peng // Arch. Gynecol. Obstet. - 2020. - Vol. 301, Iss. 1. - P. 11 - 18.

310. Yoshida, M. Inverse correlation between stroke and urinary 3-hydroxypropyl mercapturic acid, an acrolein-glutathione metabolite / M. Yoshida,

T. Mikami, K. Higashi [et al.] // Clin. Chim. Acta. - 2012. - Vol. 413, Iss. 7. -P. 753 - 759.

311. Yoshikawa, A. Deletion of Atf6a impairs astroglial activation and enhances neuronal death following brain ischemia in mice / A. Yoshikawa, T. Kamide, K. Hashida [et al.] // J. Neurochem. - 2015. - Vol. 132, Iss. 3. - P. 342 - 353.

312. Zhang, B. K. Epigenetics in atherosclerosis: a clinical perspective / B. K. Zhang, X. Lai, S. J. Jia // Discov. Med. - 2015. - Vol. 19, No 103. - P. 7380.

313. Zhang, Q. Identification of key genes and upstream regulators in ischemic stroke / Q. Zhang, W. Chen, S. Chen [et al.] // Brain Behav. - 2019. -Vol. 9, Iss. 7. - P. 13 - 19.

314. Zhang, X. Y. Endoplasmic reticulum chaperone GRP78 is involved in autophagy activation induced by ischemic preconditioning in neural cells / X. Y. Zhang, T. T. Zhang, D. D. Song [et al.] // Mol. Brain. - 2015. - Vol. 8. -Art. 20. - URL: https://doi.org/10,1186/s13041-015-0112-3.

315. Zhu, Y. Age-related changes in glutathione and glutathione-related enzymes in rat brain / Y. Zhu, P. M. Carvey, Z. Ling // Brain Res. - 2006. -Vol. 1090, Iss. 1. - P. 35 - 44.

316. Zakai, N. A. Association of coagulation-related and inflammation-related genes and factor VIIc levels with stroke: the Cardiovascular Health Study / N. A. Zakai, L. Lange, W. T. Longstreth [et al.] // J. Thromb. Haemost. - 2011. -Vol. 9, Iss. 2. - P. 267 - 274.

ПРИЛОЖЕНИЕ В

Степень вовлеченности исследованных генов/Б^Рб и факторов риска в

развитие ИИ

В пространстве двух координат представлен вклад каждого из исследованных генов/SNPs и факторов риска в детерминацию предрасположенности к ИИ (ось Y - степень выраженности ассоциации с фенотипом, ось X - степень взаимодействия с другими генами/факторами). График сформирован по результатам моделирования GxG и GxE взаимодействий (все статистически значимые модели) с помощью

программы mbmdr для R, версия 3.5.3 (подробнее в разделе Материалы и методы).

ПРИЛОЖЕНИЕ Г

Степень вовлеченности исследованных генов/Б^Рб и факторов риска в

детерминацию размера инфаркта мозга при ИИ

В пространстве двух координат представлен вклад каждого из исследованных генов/SNPs и факторов риска в детерминацию размера инфаркта мозга при ИИ (ось Y - степень выраженности ассоциации с фенотипом, ось X - степень взаимодействия с другими генами/факторами). График сформирован по результатам моделирования GxG и GxE

взаимодействий (все статистически программы mbmdr для R, версия 3.5.3 методы).

значимые модели) с помощью (подробнее в разделе Материалы и

ЭЛЕКТРОННОЕ ПРИЛОЖЕНИЕ А, Б, Д - 4,13 Мб