Роль полиморфизма генов сосудистых эндотелиальных факторов роста в развитии ишемической болезни сердца среди жителей Центральной России тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 00.00.00, кандидат наук Медведева Мария Владиславовна

• Медведева Мария Владиславовна
• кандидат наук
• 2023

Оглавление диссертации кандидат наук Медведева Мария Владиславовна

Введение

ГЛАВА 1 Литературный обзор

1.1 Ишемическая болезнь сердца: определение, патогенез

1.2 №оль генетических факторов в развитии ишемической болезни

сердца

1.3 Характеристика сосудистых эндотелиальных факторов роста

1.4 Гены семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста (УБОК), их вклад в развитие ИБС

ГЛАВА 2 Материалы и методы исследования

2.1 Дизайн исследования и характеристика групп исследования

2.2 Методы исследования

2.2.1 Анкетирование пациентов

2.2.2 Молекулярно-генетические методы

2.2.3 Методы статистической обработки данных

2.2.4 Биоинформатические методы анализа данных

ГЛАВА 3 Результаты собственных исследований

3.1 Характеристика частот аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов

сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов

3.2Анализ ассоциаций полиморфных вариантов генов сосудистых эндотелиальных факторов роста с предрасположенностью к ишемической болезни

сердца

3.3Анализ генно-средовых взаимодействий и их связь с риском развития

ишемической болезни сердца

3.4 Биоинформатический анализ регуляторного потенциала полиморфных вариантов генов семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста и их роль в патогенезе

ишемической болезни сердца

Обсуждение

Выводы

Практические рекомендации

Список сокращений

Список литературы

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А Анкета пациента

Приложение Б Ассоциации гаплотипов гена VEGFС с риском развития ишемической

болезни сердца в зависимости от курения

Приложение В Ассоциации гаплотипов гена БЬТ1 с риском развития ишемической

болезни сердца в зависимости от курения

Приложение Г Ассоциации гаплотипов гена КОЯ с риском развития ишемической

болезни сердца в зависимости от курения

Приложение Д Парные сочетания генотипов SNPs генов семейства УБОГ,

ассоциированные с развитием ИБС в выборке мужчин

Приложение Е Парные сочетания генотипов SNPs генов семейства УБОГ,

ассоциированные с развитием ИБС в выборке женщин

Приложение Ж Участки связывания транскрипционных факторов в регионах изучаемых полиморфных вариантов генов семейства УБОГ и рецепторов по данным

ресурса

Приложение И Участки связывания транскрипционных факторов в регионах ге833068

гена VEGFА по данным ресурса ЕшетЫ

Приложение К Участки связывания транскрипционных факторов в регионах

ге6632528 гена УБОГО по данным ресурса ЕшетЫ

Приложение Л Участки связывания транскрипционных факторов в регионах ге

гена VEGFА по данным ресурса ЕшетЫ

Приложение М Характеристика miRNА, имеющих сайты связывания с ге3025039 гена VEGFА

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Роль полиморфизма генов сосудистых эндотелиальных факторов роста в развитии ишемической болезни сердца среди жителей Центральной России»

ВВЕДЕНИЕ Актуальность темы исследования

Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) занимают одно из ведущих мест среди болезней (Оганов, Р.Г., и др., 2012) и являются основной из причин смертности населения (до 55 % от всех регистрируемых случаев смерти). При этом ишемическая болезнь сердца (ИБС) встречается с частотой до 130 случаев на 1000 человек. В результате анализа заболеваемости представителей населения в возрасте старше 18 лет в Российской Федерации было установлено, что ССЗ занимают первое место. При том, что около 31 миллиона человек имеет ССЗ, 7 миллионов из них страдает ИБС. По статистике, каждый четвертый гражданин страны мужского пола в возрасте старше 44 лет страдает от ИБС, а смертность от нее достигает 27% ежегодно (Глущенко В.А., и др., 2019; Клинические рекомендации, 2020). В сравнении с другими странами, в России за период с 2000 по 2015 годы от ССЗ ежегодная смертность была в 2 раза выше, чем в Европе и США, и лидером по частоте причин смерти являлась ИБС (55 % у мужчин и 41 % у женщин), при этом до 20 % смертельных исходов наступало у пациентов трудоспособного возраста (Бадоева З.А., и др., 2015; Бегун Д.Н., 2019). Это объясняется, отчасти, менталитетом граждан пожилого возраста, которые не проходят необходимые регулярные медицинские скрининги, отчасти - отсутствием четких протоколов генетических тестов, позволяющих достоверно определять степень наследственного риска развития ИБС до манифестации заболевания (Шейман И.М., и др., 2021; Шехирева Т.В., 2021; Щербакова А.В., и др., 2016).

Патогенез ИБС и, в частности, такой его формы, как атеросклероз, сложен и многие его звенья до сих пор остаются малоизученными (Sayols-Baixeras S., et al., 2014; Чаулин А.М., и др., 2020). Многочисленные генетические исследования позволили идентифицировать широкий спектр генов, полиморфные варианты которых ассоциированы с предрасположенностью к ИБС в различных популяциях мира (McPherson R., et al., 2016; Zheng Y., et al., 2008; Hao Z., et al., 2022). Несмотря на то, что уже известно более трех сотен генов, детерминирующих предрасположенность к ИБС и идентификацию многочисленных биологических путей, патогенетически

связанных с болезнью, результаты выполненных исследований характеризуются выраженной гетерогенностью (Magosi L.E., et al., 2017; Акопян А.А., и др., 2020; Simonetto C., et al., 2020). Это связано, вероятно, с этническими различиями, плейотропностью действия генов, наличием клинического полиморфизма заболевания, недостаточного объема выборок и качества обследования пациентов. Поэтому решение проблемы инвентаризации генов предрасположенности к ИБС требует сопоставления результатов, полученных на этнически гомогенных популяциях достаточно большого объема (Magosi L.E., et al., 2017; Chen X., et al., 2021). Группа генов, потенциально вовлеченных в формирование артериального русла коронарных артерий и коллатеральное кровообращение, - это гены семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов. Гены VEGF имеют решающее значение для комплексного понимания патогенетического механизма эндотелиальной дисфункции, потенциально вовлеченной в этиопатогенез ИБС (Skrypnik D., et а1., 2020; Шабров А.В., и др., 2021).

Степень разработанности темы

Увеличилось количество исследований роли полиморфных вариантов генов семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста в развитие ИБС в различных популяциях мира, по результатам которых проведено несколько мета-анализов. Однако основная доля исследований выполнена в азиатских популяциях и, как правило, на малочисленных выборках (Ma W.Q., et al., 2018). Мета-анализ 29 исследований показал, что SNPs rs699947, rs2010963 и rs3025039 гена VEGFA ассоциированы с повышенным риском развития ИБС (Ma W.Q., et al., 2018). Также показано, что SNP rs699947 и rs3025039 связаны с развитием ИБС в азиатских популяциях (Ma W.Q., et al., 2018). Полиморфные варианты rs2305948 и rs1870377 гена KDR в отдельных работах исследовались в качестве маркеров ИБС (Kariyazono H., et al., 2004; Liu D., et al., 2016). Полиморфизм генов rs699947 VEGFA и rs2305948 KDR, а также сочетание rs3025039 VEGFA и rs2305948 KDR показали значимые ассоциации с ИБС (Kariyazono H., et al., 2004). Важнейшими регуляторами

ангиогенеза и проницаемости сосудов являются сосудистые эндотелиальные факторы роста (VEGF) - митогены, ответственные за ангиогенез и стимуляцию пролиферации эндотелиальных клеток (Karkkainen M. J., et al., 2000; Melincovici C.S., et al., 2018; Карамышева А.Ф., 2008).

Важная роль в развитии заболеваний сердечно-сосудистой системы предоставляется членам семейства VEGF, так как дисфункция эндотелия представляет собой один из маркеров нарушений сосудистой функции и проявляется нарушением пропорций вазоконстрикторных и вазодилатирующих субстанций относительно друг друга, а также усиленной экспрессией молекул межклеточной адгезии, служа звеном в цепочке факторов, приводящих к развитию атеросклероза (Wаdа H., et а1., 2018; Melincovici C.S., et а1., 2018; Калинин Р.Е., и др., 2020; Шабров А.В., и др., 2021). Установлено, что концентрация VEGF в крови увеличивается при прогрессировании атеросклеротического процесса (Калинин Р.Е., и др., 2020). В связи с вышеизложенным, полиморфные варианты генов, кодирующих сосудистые эндотелиальные факторы роста, представляют собой привлекательные гены-кандидаты для оценки генетической предрасположенности к ИБС (Шадманов А.К. , и др., 2021; Skrypnik D., et al., 2020; Zhou Y., et al., 2021), а изучение биологических функций и регуляции экспрессии генов семейства VEGF имеет большое значение для понимания молекулярных механизмов атерогенеза. Однако подавляющая часть генетических исследований семейства VEGF проведена лишь в отношении полиморфных вариантов сосудистого эндотелиального фактора роста А (VEGFA). Комплексный анализ потенциального вклада SNPs генов семейства VEGF и их рецепторов в развитие ИБС до настоящего времени не проводился ни в России, ни за рубежом.

Цель исследования

Провести комплексный анализ вовлеченности полиморфных вариантов генов семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов в риск развития ишемической болезни сердца среди жителей Центральной России.

Задачи исследования

1. Исследовать частоты аллелей 17 полиморфных вариантов 7 генов семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов: ге3025039, ге2010963, Г8833061, ге3025000, rs833068 гена УБОГА; ге7664413, rs3775194 гена УБОБС; rs6632528, rs6527518 гена УБОББ, ге9582036, rs9943922, rs7324510, rs7337610 гена ГШ; ге2305948, rs1870377 гена КОЯ; ге7012413 гена БОБЮ и rs2981582 гена ГОГЯ2 среди жителей Центральной России и сопоставить их с данными по другим популяциям.

2. Изучить ассоциации аллелей и генотипов полиморфных вариантов генов сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов с риском развития ишемической болезни сердца среди жителей Центральной России.

3. Выявить гендерные особенности во взаимосвязях полиморфных вариантов генов сосудистых эндотелиальных факторов роста с риском развития ишемической болезни сердца.

4. Исследовать межгенные взаимодействия и оценить совместное влияние средовых факторов риска, а также полиморфных вариантов генов сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов на предрасположенность к ишемической болезни сердца.

5. С использованием биоинформатических инструментов провести функциональное аннотирование полиморфных вариантов генов сосудистых эндотелиальных факторов риска и их рецепторов с целью интерпретации выявленных генно-фенотипических взаимосвязей и понимания потенциальных механизмов вовлеченности исследованных генов в молекулярные механизмы патогенеза ишемической болезни сердца.

Научная новизна

Впервые проведен комплексный анализ ассоциации полиморфных вариантов различных генов сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов с

предрасположенностью к ишемической болезни сердца. Среди исследованных полиморфных вариантов генов установлены новые генетические маркеры предрасположенности к ИБС среди жителей Центральной России. Так, у жителей Центральной России полиморфные варианты ге3025039 гена УБОРА и ге1870377 гена КОЯ ассоциированы с предрасположенностью к ИБС независимо от пола и возраста. Впервые идентифицированы гаплотипы ТСАТС, TGGCC и ТСАТТ гена УБОБА, которые ассоциированы с развитием ИБС исключительно у курильщиков. Впервые установлено, что полиморфные варианты генов УБОБА, ББТ1, КОЯ и УБОББ были ассоциированы с развитием ИБС у лиц, имеющих факторы риска, такие как: курение, злоупотребление алкоголем, гиподинамия и психоэмоциональные стрессы. Обнаружены пол-специфические эпистатические взаимодействия между полиморфными вариантами генов семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов, детерминирующие предрасположенность к ИБС.

Теоретическая и практическая значимость работы

Результаты настоящего исследования открывают перспективы для более детального изучения вклада генов сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов в молекулярные звенья патогенеза коронарного атеросклероза. Генетические маркеры, которые показали статистически значимые ассоциации с риском развития ИБС, могут претендовать на включение в диагностические панели по оценке индивидуального генетического риска развития ИБС.

Полученные результаты могут быть востребованы кардиологами и врачами-генетиками медико-генетических консультаций для оценки индивидуального риска развития ИБС и формирования групп риска, в отношении которых целесообразно проводить персонализированную профилактику болезни. Результаты диссертационной работы используются в научно-исследовательской и учебной работе кафедры биологии, медицинской генетики и экологии, кафедры патофизиологии ФГБОУ ВО КГМУ Минздрава России; в практической деятельности

централизованной медико-генетической консультации ОБУЗ «Курская областная многопрофильная клиническая больница».

Методология и методы исследования

Настоящее исследование было выполнено на репрезентативной выборке пациентов. Лабораторные этапы выполнения работы проводили на базе НИИ «Генетической и молекулярной эпидемиологии» ФГБОУ ВО КГМУ. Выделение ДНК производили методом фенольно-хлороформной экстракции. ДНК-маркеры генотипировали посредством технологии iPLEX методом MАLDI-TOF масс-спектрометрии на генетическом анализаторе MаssАRRАY-4 ('^gern Bioscience", США). Для статистического и биоинформатического анализа данных применяли ресурсы: Ensembl, ENCODE, FuncPred, GTEx рог!а1, eQTLdb, Hаploreg.

Положения, выносимые на защиту

1. Полиморфные варианты генов семейства сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов ассоциированы с предрасположенностью к развитию ишемической болезни сердца среди жителей Центральной России.

2. Полиморфные варианты генов сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов характеризуются пол-специфическими эффектами в отношении риска развития ишемической болезни сердца.

3. При формировании полигенной предрасположенности к ишемической болезни сердца большое значение имеет эпистатический характер взаимодействия между генами сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов, которые отличаются у мужчин и женщин.

4. Влияние полиморфных вариантов генов сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов на риск развития ИБС реализуется посредством взаимодействия между генами и средовыми факторами риска, такими как: курение, злоупотребление алкоголем, гиподинамия, острый и хронический стресс.

5. Полиморфные варианты генов семейства УБОГ представляют эффекторное звено, через которое опосредуются регуляторные влияния различных генных сетей, вовлеченных в детерминацию как коронарного, так и системного атеросклероза.

Степень достоверности и апробация результатов

Степень достоверности результатов подтверждается репрезентативностью выборок пациентов для исследования, применением современных методов молекулярно-генетического анализа, методов генетико-статистического и биоинформатического анализа данных. Результаты настоящего исследования были представлены на 83-ей Всероссийской научной конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодёжная наука и современность», посвященной 83-летию КГМУ и 85-летию со дня рождения члена-корреспондента РАМН, профессора А.В. Завьялова (Курск, 2018), Международном Конгрессе VII Съезда Вавиловского общества генетиков и селекционеров, посвященном 100-летию кафедры генетики СПбГУ (Санкт-Петербург, 2019), 84-ой Международной научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность», посвященной 84-летию КГМУ и 100-летию со дня рождения профессора Г.М. Ткаченко (Курск, 2019), XIII Всероссийской научно-практической конференции студентов и молодых ученых-медиков «Молодежь - практическому здравоохранению» (Иваново, 2019), II научно-практической !П;ете1;-конференции с международным участием «Механизмы развития патологических процессов и болезней, их фармакологическая коррекция» (Харьков, 2019), 85-й Международной научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность», посвященной 85-летию КГМУ (Курск, 2020), 86-й Международной научной конференции студентов и молодых ученых «Молодежная наука и современность», посвященной 86-летию КГМУ (Курск, 2021), 87-й Международной научной конференции студентов и молодых ученых «Университетская наука: взгляд в будущее», посвященной 87-летию КГМУ (Курск, 2022).

Личный вклад автора

Диссертантом лично осуществлен поиск и комплексный анализ данных зарубежной и Российской литературы по теме диссертационной работы. Диссертант принимал непосредственное участие в процессе проведения этапа молекулярно-генетических исследований (выделения геномной ДНК из образцов венозной крови, а также генотипировании полиморфных вариантов генов сосудистых эндотелиальных факторов роста и их рецепторов). Диссертант проводил генетико-статистический и биоинформатический анализ данных, и далее, - интерпретацию полученных результатов, сопоставление с отечественной и зарубежной литературой. Диссертантом лично подготовлены рукопись и автореферат диссертации.

Публикации

По теме диссертационного исследования опубликовано 12 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах из перечня рецензируемых научных изданий, рекомендованных ВАК РФ, из них 3 статьи в научных изданиях, включенных в мировые базы научного цитирования (Web of Science, Scopus).

Структура и объем диссертации

Диссертация представлена на 151 странице машинописного текста и имеет следующую структуру: введение, литературный обзор, материалы и методы исследования, результаты собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список сокращений, список литературы, приложения. Диссертационная работа включает 3 рисунка и 20 таблиц. Библиографический список включает в себя 258 литературных источников, из них 107 - русскоязычные, 151 - на иностраншм языке.

ГЛАВА 1 Литературный обзор

1.1 Ишемическая болезнь сердца: определение, патогенез

Быстрый рост численности пациентов с ССЗ обуславливает актуальность проблемы социальной значимости этих заболеваний — нетрудоспособности, инвалидизации и смертности больных. ССЗ служат причиной инвалидности населения в 40 % от всех случаев. Лидирующие позиции по частоте среди этой группы заболеваний занимает ИБС (Глущенко В.А., и др., 2019; Латфуллин И.А., 2017). Согласно статистическим данным, ИБС в структуре смертности населения трудоспособного возраста в 2016 году составила 13,6% (мужчин - 15,4%, женщин - 6,8%), то есть мы наблюдаем, что заболевание у женщин в возрасте до наступления менопаузы развивается реже относительно представителей населения той же возрастной категории мужского пола. Значительная доля летальных исходов от ИБС наступает у пациентов в возрасте старше 35 лет, однако встречаемость заболевания среди молодых людей участилась, и до 90% больных с ранней манифестацией заболевания имеют не менее одного средового фактора риска заболевания (в 90 % случаев - это курение) (Явная И.К., 2012; Цаликова А.А., 2015; Чаулин А.М., 2020).

На сегодняшний день ИБС определяется как сложное многофакторное заболевание, возникающее в результате тесного взаимодействия между средовыми факторами риска и наследственной предрасположенностью ^гапсЫш М., 2016; Дидигова Р.Т., и др., 2011), представляет собой острое или хроническое поражение миокарда, обусловленное нарушением кровоснабжения и несоответствием между коронарным кровотоком и потребностями миокарда в кислороде (Латфуллин И.А., 2017; Нагйа1а I., е1 а1., 2017). А также ИБС часто сочетается с другими заболеваниями (Вёрткин А.Л., 2015; Закирова А.Н., и др., 2013). Клиническая классификация стабильной ИБС различает следующие формы: стенокардия (с дифференциацией по 4 функциональным классам), кардиосклероз и безболевая ишемия миокарда (Клинические рекомендации -

Стабильная ишемическая болезнь, 2020; Клинические рекомендации -Диагностика и лечение стабильной ишемической болезни сердца, 2013; Thygesen K., et а1., 2019). В европейских странах для оценивания сердечно-сосудистого риска и вероятности развития смертельного исхода от ССЗ принято использовать шкалу SCORE (англ.: Systemаtic Corornry Risk Evаluаtion). Эта шкала учитывает следующие факторы: пол, возраст, наличие привычки табакокурения, систолическое артериальное давление и величину уровня общего холестерина (ХС) сыворотки крови пациентов (Сарычева А.А., 2019). Категория пациентов, имеющих очень высокий сердечно-сосудистый риск, включает пациентов с атеросклерозом (АССЗ/АSCVD). Под категорию высокого риска попадают пациенты с высоким уровнем общего холестерина, АГ, СГХС, СД 1 и 2 типа и ХБП (Аншелес А.А., и др., 2020; Сергиенко И.В., и др., 2018; Сарычева А.А., 2019).

Для понимания причин развития ИБС необходимо, в первую очередь, установить все патогенетические механизмы развития атеросклероза (Аншелес А.А., и др., 2020; Сергиенко И.В., и др., 2018; Чичкова М.А., и др., 2016), так как по современным представлениям, ключевым патогенетическим механизмом развития ИБС служит стенозирующий атеросклероз коронарных артерий (Смирнова И.П., и др., 2006; Куранов А.А., и др., 2014; Ежов М.В., и др., 2017; Латфуллин И.А., 2017; Чичкова М.А., и др., 2016).

Симптоматика атеросклероза проявляется стенокардией, хронической цереброваскулярной недостаточностью, перемежающейся хромотой при поражении сосудов нижних конечностей (Гамзатов Т.Х., и др., 2016; Сергиенко И.В., и др., 2018). По причине образования и роста атеросклеротической бляшки (АСБ) происходит стеноз артерий коронарного бассейна, мозговых и других артериальных сосудов и, таким образом, первым проявлением ИБС зачастую становится инфаркт миокарда или смерть от разрыва атеросклеротической бляшки, не обтурирующей просвет артериальных сосудов (Аншелес А.А., и др., 2020; Сергиенко И.В., и др., 2018).

По мере накопления новых данных о природе атеросклероза, теории, уделяющие внимание какому-либо определенному фактору, уступили место концепциям, рассматривающим комплексное воздействие неблагоприятных эффектов на сосудистую стенку (дисбаланса липидного обмена, поражающих эндотелий факторов и иммунологических механизмов клеточного и гуморального ответа) (Назаренко Г.И., и др., 2009).

Практически все факторы риска атеросклероза реализуют свое системное неблагоприятное влияние именно через дисфункцию эндотелия, которая, таким образом, служит первичным процессом для локального развития атеросклеротического поражения в сосудистой стенке (Фатенков О.В., и др.,2020).

Функция эндотелия заключается в регулировании сосудистого тонуса посредством вазодилататорных и вазоконстрикторных факторов, то есть модуляции сократимости гладкомышечных клеток сосудов (Аншелес А.А., и др., 2020; Сергиенко И.В., и др., 2018; Пизов А.В., и др., 2019). В норме преобладает высвобождение вазодилататорных факторов (монооксида азота - N0, эндотелиального фактора гиперполяризации - ЕБНБ, - простациклина 12 - Р012 натрийуретического пептида типа С и адреномедуллина). Под воздействием факторов риска способность эндотелиальных клеток выделять вазодилататоры снижается, но при этом синтез и высвобождение вазоконстрикторных факторов (эндотелина-1 (ЕТ-1), тромбоксана А2, простагландина F2a, супероксид-аниона и ангиотензина 2) возрастает. Нарушение баланса эффектов этих факторов определяет нарушение сосудистого тонуса. (Каде А.Х., и др., 2011).

Такие факторы риска как гиперхолестеринемия, гипергликемия, артериальная гипертензия и эндотоксины также оказывают деструктивное действие на структуру гликокаликса, покрывающего монослой эндотелия (Шестакова М.В., 2001). Это провоцирует повышение проницаемости эндотелия, что обеспечивает проникновение молекул ЛНП в субэндотелиальное пространство за счет связывания апоВ100 с гликозаминогликанами и эластином интимы. Следует отметить, что малые плотные частицы ЛНП (как при сахарном диабете) могут проникать в интиму, в том числе и через межклеточные

промежутки. При прогрессировании процесса повреждения эндотелия, проникновение ЛНП пропорционально нарастает. Дополнительный риск сердечно-сосудистых осложнений в данном случае обусловлен внедрением в интиму Лп(а), оказывающего протромбический эффект (Цаликова А.А., 2015). Обобщая вышеперечисленные данные, дисфункция эндотелия характеризуется нарушением целостности гликокаликса, повышением проницаемости эндотелия и апоптозом эндотелиоцитов.

В целом, факторы риска ССЗ атеросклеротического генеза можно подразделить на модифицируемые и немодифицируемые. К немодифицируемым факторам риска относятся возраст, пол и отягощенная наследственность (Гаспарян Н., и др., 2019; Аншелес А.А., и др., 2020; Сергиенко И.В., и др., 2018; Никишова В.Н., и др., 2008; Lawton, J. S., et г!, 2011). К модифицируемым факторам - дислипидемии (ДЛП), курение, артериальная гипертония (АГ), сахарный диабет (СД) 2 типа, абдоминальное ожирение, гиподинамия, хронические заболевания почек (Цаликова А.А., 2015, Швангирадзе Т.А., и др., 2016; Аншелес А.А., и др., 2020; Сергиенко И.В., и др., 2018; Еськов А.О., и др., 2018).

Прогрессирование процесса атеросклеротического поражения сосудов отмечается в возрастной категории пациентов от 20 лет (у мужчин значительно интенсивнее относительно женщин). Это обусловлено тем, что эстрогены женского организма повышают уровень ХС (ЛВП), но после менопаузы защитное действие половых гормонов прекращается и у женщин атеросклероз развивается по аналогии с мужчинами. У мужчин с возрастом нарастают концентрации ЛНП и ЛОНП. А также у представителей мужского пола, как правило, чаще распространены такие факторы риска, как курение и злоупотребление алкоголем. Риск возникновения атеросклероза и ИБС выше у лиц с отягощенной наследственностью по данным заболеваниям. Наследственному фактору принадлежит важный вклад в развитие комбинированной семейной гиперлипидемии, семейной гиперхолестеринемии и полигенной гиперхолестеринемии. Эти наследственные нарушения липидного обмена

сопровождаются высоким риском развития ИБС в молодом возрасте (Аншелес А.А., и др., 2020; Сергиенко И.В., и др., 2018).

Табакокурение влечет увеличение атерогенной фракции липопротеидов (Барбараш Н.А., и др., 2016). Это приводит к снижению фибринолитической активности крови, а также повышению агрегационной способности тромбоцитов. Исследование MRFIT (Multiple Risk БаСог Intervention Тпа1) показало отчетливую взаимосвязь смерти при ИБС с уровнями систолического и диастолического артериального давления (Трисветова Е.Л., 2014).

Сахарный диабет увеличивает риск атеросклероза в связи с развитием как микрососудистых (диабетическая ретинопатия, нефропатия, полинейропатия), так и макрососудистых (например, ИМ, периферический атеросклероз) осложнений (Zygаlаki E., et al., 2008). Смертность у больных СД обусловлена чаще всего ССЗ (Трегубенко Е.В., и др., 2015): В 2016 году лидирующие позиции по частоте встречаемости занимали хроническая сердечно-сосудистая недостаточность (29,8%), нарушение мозгового кровообращения (12,2%), инфаркт миокарда (5,1%) и острые сердечно-сосудистые состояния (2,4%) (Сергиенко И.В., и др., 2018).

Таким образом, атеросклероз представляет собой одну из главных причин повреждения коронарных сосудов и развития ИБС: 30% взрослых до 45 лет и 10% детей до15 лет страдают от атеросклероза кровеносного русла, а среди населения в возрасте старше 60 лет атеросклеротическое поражение сосудов устанавливается в 80 % случаев (Чичкова М.А., и др., 2016).

1.2 Роль генетических факторов в развитии ишемической болезни

сердца

Несмотря на установленную роль наследственной компоненты в возникновении ишемической болезни сердца (Mc Pherson R., 2016), конкретные механизмы вовлеченности многих генов в этиологию и патогенез заболевания остаются неизвестными. На данный момент уже достоверно известно, что вклад наследственности в развитие ИБС, по данным исследований, проведенных на

моно- и дизиготных близнецах и в семьях больных с ИБС, значительно варьирует в пределах от 30 до 80% (Мешков А.Н., и др., 2016; Александров А. А., и др., 2019). Изучение вовлеченности полиморфных вариантов конкретных генов и их ассоциаций в развитие ИБС осуществляется исследователями разных стран мира (Franchini M, et al., 2016; Guptа R.M., et а1., 2017). В частности, изучены ассоциации ИБС с полиморфными вариантами следующих генов: флавиновой монооксигеназы 3 (Булгакова И.В., и др., 2015), системы гомеостаза у женщин (Кимельфельд Е.А., и др., 2018), гена GCH1 (ГТФ- циклогидроксилазы 1) (АйошаёеБ С., et а1., 2008), 51 полиморфными вариантами в 35 генах системы воспаления (IL1A, IL1B, IL4, IL6, IL9, IL10, IL13, IL4R, IL5RÄ, CCR2, CCR3, CCR5, VCAM, SELP, SELE, CTLA4, GC, CD14, TGF7, CSF2, ADRB2, LTC4S, LTA, TNF, NOS2A, NOS3, C5, SDF1, UGB, FCERB1, VDR, SCYA11, TGFB1, ICAM1, C3) (José M. R., et а1., 2018; Китай R., et а1., 2018; Chen Н., et а1., 2012; Chen X., et а1., 2021), полиморфным вариантом G-308А гена ФНО-, (CCTTT)n гена iNOS (нитрооксидсинтетазы индуцибельной), C-344T гена альдостеронсинтазы, T2238C гена ПНУП, Gly389Arg гена 1-адренорецептора, М235Т гена ATG (АТГ), I/D ACE (гена ангиотензинпревращающего фермента) и А1166С гена AT2P1 (Brown B., et а1., 2010; Николаева А.М., 2020). В ряде работ изучена взаимосвязь полиморфизма С+3953Т гена -IL1, G1u298Аsp гена eNOS, а также вышеперечисленных G-308А гена ФНО-, (CCTTT)n гена iNOS, G1y389Аrg гена 1-адренорецептора, М235Т гена ATG, I/D гена ACE и А1166С гена AT2P1 с тяжестью клинических проявлений ХСН у больных ИБС (Алиева Т.А., и др., 2016; Касаева Э.А., 2017).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Медведева Мария Владиславовна, 2023 год

- 55 с.

25. Генетическая предрасположенность к развитию атеросклероза / Т. В. Кожанова, Е. В. Неудахин, С. С. Жилина [и др.] // Архивъ внутренней медицины. - 2018. - Т. 8, № 6. - С. 407-417.

26. Генетическая структура Удмуртской популяции / Р. А. Зинченко, Г. И. Ельчинова, Н. В. Петрова [и др.] // Генетика. - 2007. - Т. 43, № 8. - С. 1107-1119.

27. Глущенко, В. А. Сердечно-сосудистая заболеваемость - одна из важнейших проблем здравоохранения / В. А. Глущенко, Е. К. Ирклиенко // Медицина и организация здравоохранения. - 2019. - № 1. - С. 56-63.

28. Диагностика и лечение стабильной ишемической болезни сердца. Клинические рекомендации. - Москва, 2013. - 69 с.

29. Диспансеризация населения: ожидания и реальность / И. М. Шейман, С. В. Шишкин, В. И. Шевский [и др.] // Мир России. Социология. Этнология. - 2021. -Т. 30, № 4. - С. 6-29.

30. Дисфункция сосудистого эндотелия при артериальной гипертонии и ишемической болезни сердца (обзор литературы) / Л. Б. Корякина, Ю. И. Пивоваров, Т. Е. Курильская [и др.] // Ас1а Вюше&са 8с1епййса. - 2013. -№ 2-1 (90). - С. 165-170.

31. Елемесова, М. Т. Влияние курения на риск развития ишемической болезни сердца. Обзор литературы / М. Т. Елемесова // Наука и здравоохранение. - 2013. -№ 3. - С. 13-15.

32. Еськов, А. О. Лечебная физическая культура при ишемической болезни сердца / А. О. Еськов, В. В. Зотин // Проблемы педагогики. - 2018. - № 4 (36). - С. 32-34.

33. Заболевания сердечно-сосудистой системы у спортсменов-профессионалов / С. Н. Пузин, Е. Е. Ачкасов, О. Т. Богова, Е. В Машковский // Медико-социальная экспертиза и реабилитация. - 2012. - № 3. - С. 55-57.

34. Закирова, А. Н. Состояние адгезивной функции эндотелия у больных ишемической болезнью сердца, осложненной хронической сердечной недостаточностью и фибрилляцией предсердий / А. Н. Закирова, Э. Р. Абдюкова,

Н. Э. Закирова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2013. - Т. 9, № 1. - С. 35-39.

35. Изучение влияния курения как фактора риска атеросклероза на уровень метилирования ДНК / А. В. Киселева, Э. Ю. Хлебус, А. И. Ершова [и др.] // Профилактическая медицина. - 2015. - Т. 18, № 6. - С. 66-70.

36. Иммуносупрессорные домены ретровирусов: клеточные механизмы воздействия на иммунную систему человека / В. М. Блинов, Г. С. Краснов, А. В. Шаргунов [и др.] // Молекулярная биология. - 2013. - Т. 47, № 5. - С. 707-716.

37. Ионова, Ж. И. Генетические и эпигенетические факторы, регулирующие экспрессию и функционирование рецептора витамина Б у больных ишемической болезнью сердца / Ж. И. Ионова, Е. Г. Сергеева, О. А. Беркович // Российский кардиологический журнал. - 2021. - Т. 26, № 1Б. - С. 50-55.

38. Карабаева, А. Ж. Дисфункция эндотелия в патогенезе кардиоренальной патологии / А. Ж. Карабаева, А. М. Есаян, И. Г. Каюков // Клинико-лабораторный консилиум. - 2007. - № 17. - С. 15-21.

39. Каражанова, Л. К. Молекулярно-генетические основы диагностики и лечения ишемической болезни сердца (обзор литературы) / Л.К. Каражанова, Ш. Т. Жукушева, А. А. Чиныбаева // Наука и здравоохранение. - 2014. - № 3. - С. 4-11

40. Карамышева, А. Ф. Механизмы ангиогенеза / А. Ф. Карамышева // Биохимия. - 2008. - Т. 73, № 7. - С. 935-948.

41. Касаева, Э. А. Полиморфизм гена АGT у больных хронической сердечной недостаточностью ишемической этиологии в Дагестане / Э. А. Касаева, С. Н. Маммаев, Д. А. Омарова // Успехи современной науки. - 2017. - Т. 9, № 4. -С. 153-155.

42. Коваль, С. Н. Семейство васкулоэндотелиального фактора роста и его возможная роль в патогенезе артериальных гипертензий / С. Н. Коваль, И. А. Снегурская, О. В. Мысниченко // Артериальная гипертензия. - 2012. - № 4 (24), - С. 85-93.

43. Коморбидность у больных ишемической болезнью сердца: гендерные особенности / А. Н. Сумин, Е. В. Корок, А. В. Щеглова [и др.] // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2017. - Т. 13, № 5. - С. 622-629.

44. Кораблев, Р. В. Патофизиологические особенности неоангиогенеза и системы гемостаза при развитии новообразований различного гистологического типа (экспериментальное исследование) : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.03.03 / Р. В. Кораблев. - Санкт-Петербург, 2019. - 126 с. : ил.

45. Кремнева, В. Н. Гиподинамия, как фактор сердечно-сосудистых заболевании" / В. Н. Кремнева, Е. М. Солодовник // Международный журнал гуманитарных и естественных наук. - 2019. - № 8-1. - С. 28-32.

46. Кухарчук В. В. Семейная гиперхолестеринемия: современные аспекты диагностики, профилактики и терапии / В. В. Кухарчук, П. П. Малышев, А. Н. Мешков // Кардиология. - 2009. - Т. 49, № 1. - С. 76-83.

47. Кучер, А. Н. Роль микро-РНК, генов, их биогенеза и функционирования в развитии патологических состояний у человека / А. Н. Кучер, Н. П. Бабушкина // Медицинская генетика. - 2011. - Т. 10, № 1. - С. 3-13.

48. Латфуллин, И. А. Ишемическая болезнь сердца: основные факторы риска, лечение / И. А. Латфуллин. - Казань : Изд-во Казан. ун-та, 2017. - 426 с.

49. Локус rs833061 гена VEGF у беременных с преэклампсией ассоциирован с весом новорожденного / О. В. Головченко, М. Ю. Абрамова, И. В. Пономаренко, М. И. Чурносов // Генетика. - 2021. - Т. 57, № 9. - С. 1082-1088.

50. Максимов, С. А. Связь сочетания курения и употребления алкоголя с ишемической болезнью сердца и ее факторами риска (ЭССЕ-РФ в Кемеровской области) / С. А. Максимов, Д. П. Цыганкова, Г. В. Артамонова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2018. - Т. 17, № 3. - С. 59-64.

51. Медико-социальные аспекты болезней системы кровообращения взрослого населения в республике Северная Осетия-Алания / З. А. Бадоева, Л. Н. Габараева, А. П. Гудцова, И. А. Габоева // Современные проблемы науки и образования. -2015. - № 6. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=23821.

52. Методы диагностики эндотелиальной дисфункции / А. В. Шабров, А. С. Галенко, Ю. П. Успенский, К. А. Лосева // Бюллетень сибирской медицины. -2021. - Т. 20, № 2. - С. 202-209.

53. Механизмы и факторы ангиогенеза / Е. Н. Шамитова, И. С. Сымулова, М. М. Леванова, Э. А Кашеварова // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2019. - № 9. - С. 30-34.

54. Мешков, А. Н. Молекулярно-генетическая диагностика предрасположенности к развитию ишемической болезни сердца: современное состояние проблемы / А. Н. Мешков, Н. В. Щербакова // СопяИиш Medicum. - 2016. - Т. 18, № 12. - С. 22-26.

55. МикроРНК в диагностике сердечно-сосудистых заболеваний, ассоциированных с сахарным диабетом 2-го типа и ожирением / Т. А. Швангирадзе, И. З. Бондаренко, Е. А. Трошина, М. В. Шестакова // Терапевтический архив. - 2016. - Т. 88, № 10. - С. 87-92.

56. Назаренко, Г. И. Лабораторные и генетические маркеры в стратификации риска ишемической болезни сердца / Г. И. Назаренко, Е. Б. Клейменова, Н. Н. Гущина // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2009. - Т. 8, № 1. - С. 35-41.

57. Некоторые аспекты патогенеза атеросклероза и факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний / А. А. Куранов, М. С. Балеев, Н. Н. Митрофанова, В. Л. Мельников // Фундаментальные исследования. - 2014. -№ 10-6. - С. 1234-1238.

58. Нефедова, Н. А. Роль сосудистого эндотелиального фактора роста (vegf) и гипоксия-индуцибельного фактора (hif) в опухолевом ангиогенезе / Н. А. Нефедова, С. И. Давыдова // Современные проблемы науки и образования. -2015. - № 3. - URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=17924.

59. Никишова, В. Н. Кардиология : учебное пособие / В. Н. Никишова, Е. Ю. Францева. - Москва : Эксмо, 2008. - 232 с.

60. Николаева, А. М. Некоторые про- и противовоспалительные цитокины, полиморфные варианты их генов и постинфарктное ремоделирование сердца / А. М. Николаева, Н. П. Бабушкина, В. В. Рябов // Российский кардиологический журнал. - 2020. - № 10. - С. 323-239.

61. Никулицкий, С. И. Изучение экспрессии и локализации рецептора VEGF-R1 в опухолевых и нормальных клетках человека : диссертация . кандидита медицинских наук : 14.01.12 / С. И. Никулицкий. - Москва, 2018. - 100 с.

62. Оганов, Р. Г. Демографические тенденции в Российской Федерации: вклад болезней системы кровообращения / Р. Г. Оганов, Г. Я. Масленникова // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2012. - Т. 11, № 1. - С. 5-10.

63. Особенности диагностики мультифокального атеросклероза у пациентов умеренного и низкого риска и их рестратификация / О. В. Фатенков,

B. В. Симерзин, Д. Р. Низаметдинова [и др.] // Вестник медицинского института «Реавиз»: реабилитация, врач и здоровье. - 2020. - № 1 (43). - С. 17-26.

64. Особенности распространения наследственных болезней в различных популяциях России / Р. А. Зинченко, Г. И. Ельчинова, Н. В. Барышникова [и др.] // Генетика. - 2007. - Т. 43, № 9. - С. 1246-1254.

65. Павлова, М. К. Влияние курения на сердечно-сосудистую систему детей и подростков / М. К. Павлова, Т. Б. Хайретдинова // Педиатрия. Журнал им. Г. Н. Сперанского. - 2011. - Т. 90, № 5 - C. 148-153.

66. Пахомя, Н. С. Генетические аспекты ишемической болезни сердца / Н. С. Пахомя, О. М. Урясьев, Ю. А. Панфилов // Российский медико-биологический вестник имени академика И. П. Павлова. - 2015. - № 4. - С. 127-132.

67. Пизова, Н. В. Атеросклеротическое поражение сонных артерий у пациентов молодого возраста / Н. В. Пизова, Д. С. Дружинин // Клиницист. - 2014. - № 1. -

C. 28-33.

68. Писаржевский, С. А. Проницаемость эндотелия и атеросклероз / С. А. Писаржевский // Medlinks.ru : [сайт]. - URL: http://www.medlinks.ru/article.php?sid=20734. - Дата публикации: 12.05.2005.

69. Полиморфизм +936с>т гена сосудистого эндотелиального фактора роста как маркёр предрасположенности к облитерирующему атеросклерозу артерий нижних конечностей / А. Ю. Орлова, Е. Б. Артюшкова, Б. С. Суковатых [и др.] // Клиническая медицина. - 2018. - Т. 96, № 3. - С. 234-239.

70. Полоников, А. В. Биоинформатические инструменты и интернет-ресурсы для оценки регуляторного потенциала полиморфных локусов, установленных полногеномными ассоциативными исследованиями мультифакториальных заболеваний (обзор) / А. В. Полоников, Е. Ю. Клесова, Ю. Э. Азарова // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2021. - Т. 7, № 1. - С. 15-31.

71. Пономаренко, И. В. Использование метода multifаctоr Dimensiоnаlity reduct^ (MDR) и его модификаций для анализа ген-генных и генно-средовых взаимодействий при генетико-эпидемиологических исследованиях (обзор) / И. В. Пономаренко // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2019. - Т. 5, № 1. - С. 4-21.

72. Популяционно-генетическая структура и анализ распространенности генов-кандидатов ряда мультифакториальных заболеваний среди населения / М. И. Чурносов, Е. В. Некипелова, Т. С. Текунова [и др.] // Актуальные проблемы медицины. - 2008. - Т. 6, № 6. - С. 34-39.

73. Распространенность гиперхолестеринемии и применения статинов в амбулаторной практике в Российской Федерации. Исследование АЙСБЕРГ -диагностирование пациентов с гиперхолестеринемией в условиях амбулаторной практики на раннем этапе с целью улучшения / М. В. Ежов, С. А. Близнюк, И. А. Алексеева, В. А. Выгодин // Атеросклероз и дислипидемии. - 2017. - № 4 (29). -С. 5-17.

74. Результаты перфузионной однофотонной эмиссионной томографии миокарда и данных коронарографии у пациентов с различной претестовой вероятностью ишемической болезни сердца / А. А. Аншелес, И. В. Сергиенко, Е. И. Денисенко-Канкия, В. Б. Сергиенко // Терапевтический архив. - 2020. -Т. 92, № 4. - С. 30-36.

75. Роль VEGF в развитии неопластического ангиогенеза / В. П. Чехонин, С. А. Шеин, А. А. Корчагина, О. И. Гурина // Вестник РАМН. - 2012. - № 2. -С. 23-34.

76. Роль дисфункции эндотелия в патогенезе заболеваний / А. К. Шадманов, А. Х. Абдурахимов, Л. Н. Хегай, О. О. Аскаров // Re-health journal. - 2021. - № 2 (10). - С. 122-129.

77. Роль курения в процессе развития атеросклероза / Я. Б. Ховаева, А. П. Шаврин, А. Л. Коровин [и др.] // АРМОМ. Серия: Естественные и технические науки. - 2016. - № 6. - С. 32-32.

78. Роль полиморфных вариантов генов антиоксидантной системы в формировании предрасположенности к ишемической болезни сердца / Е. В. Майкова, Ф. Н. Нгуен, А. А. Подольская [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - № 1. - URL: http://www.science-educаtiоn.ru/101-5301.

79. Сарычева, А. А. Оценка сердечно-сосудистого риска у пациентов с артериальной гипертензией и повышение приверженности к лечению в реальной клинической практике : диссертация ... кандидата медицинских наук : 14.01.05 /

A. А. Сарычева. - Москва, 2019. - 106 с.

80. Связь полиморфизма генов TNF, MMP9, CYBА с субклиническими изменениями артериальной стенки и факторами риска сердечно сосудистых заболеваний / А. А. Акопян, К. И. Кириллова, И. Д. Стражеско [и др.] // Гены и клетки. - 2020. - Т. 15, № 2. - С. 81-88.

81. Сергиенко, И.В. Кардиологические аспекты сахарного диабета 2 типа [Текст] / И.В. Сергиенко, А.А. Аншелес, Ю.Ш. Халимов, и др. - М: Издательство «Перо», 2018. - 68 с.

82. Сметник, В. П. Женские половые гормоны и сердечно-сосудистая система /

B. П. Сметник, А. А. Сметник // Медицинский совет. - 2011. - № 3-4. - С. 40-45.

83. Смирнова, И. П. Современное состояние проблемы атеросклероза: факторы риска, роль курения в атерогенезе / И. П. Смирнова, Т. Т. Коновалова // Сибирский медицинский журнал (Иркутск). - 2006. - № 1. - С. 15-23.

84. Современные взгляды на этиологию и диагностику ишемической болезни сердца / Р. Т. Дидигова, А. М. Инарокова, М. Я. Имагожева, М. Н. Мамедов // Лечебное дело. - 2011. - № 4. - С. 11-17.

85. Стабильная ишемическая болезнь сердца : клинические рекомендации : год утверждения 2020 / Министерство здравоохранения Российской Федерации. -Москва, 2020 // Рубрикатор клинических рекомендаций : [сайт]. - URL: https://cr.minzdrav.gov.ru/recomend/155_1.

86. Степанов, В. А. Геномы, популяции, болезни: этническая геномика и персонифицированная медицина / В. А. Степанов // АС;а Ка1шае (русскоязычная версия). - 2010. - Т. 2, № 4. - С. 18-34.

87. Трегубенко, Е. В. Особенности течения ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа / Е. В. Трегубенко, А. С. Климкин // Трудный пациент. - 2015. - № 7. - С. 26-29.

88. Трисветова, Е. Л. Оптимизация лечения лерканидипином пациентов с артериальной гипертензией и ишемической болезнью сердца / Е. Л. Трисветова // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2014. - Т. 10, № 3. - С. 339-345.

89. Факторы, определяющие прогноз у женщин с ишемической болезнью сердца / О. Л. Барбараш, Е. Ю. Якушева, Е. В. Тавлуева [и др.] // Проблемы женского здоровья. - 2007. - Т. 2, № 2. - С. 57-64.

90. Физиологические функции сосудистого эндотелия / А. Х. Каде, С. А. Занин, Е. А. Губарева [и др.] // Фундаментальные исследования. - 2011. - № 11-3. - С. 611-617.

91. Фрейдлин, И. С. Регуляторные Т-клетки: происхождение и функции / И. С. Фрейдлин // Медицинская иммунология. - 2005. - Т. 7, № 4. - С. 347-354.

92. Хуснутдинова, Э. К. Этногеномика народов Евразии / Э. К. Хуснутдинова // Вестник Академии наук Республики Башкортостан. - 2014. - Т. 19, № 2. - С. 2128.

93. Цаликова, А. А. Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний и информированность о них населения / А. А. Цаликова // International Scientific Review. - 2015. - № 5(6). - С. 33-37.

94. Чагина, Е. А. Патофизиологические факторы риска развития атеросклероза / Е. А. Чагина, Е. П. Турмова, В. Ю. Бурая // Международный журнал гуманитарных и естественных наук. - 2022. - № 3-3. - С. 11-14.

95. Чаулин, А. М. Современные представления о патофизиологии атеросклероза. Часть 1. Роль нарушения обмена липидов и эндотелиальной дисфункции (обзор литературы) / А. М. Чаулин, Ю. В. Григорьева, Д. В. Дупляков // Медицина в Кузбассе. - 2020. - № 2. - С. 34-41.

96. Чичкова, М. А. Коронарный атеросклероз: современные аспекты диагностики и прогнозирования неблагоприятного течения / М. А. Чичкова, О. С. Козлова // Международный журнал экспериментального образования. - 2016. - № 10-1. - С. 99-100.

97. Чурилин, М. И. Связь полиморфизма ^12328675 СОВКЬ1 с коронарной болезнью сердца и промежуточными фенотипами атеросклероза: валидационное исследование у жителей Центральной России / М. И. Чурилин // Научные результаты биомедицинских исследований. - 2020. - Т. 6, № 2. - С. 209-218.

98. Шаповалова, Э. Б. Половые и гендерные различия сердечно-сосудистого риска / Э. Б. Шаповалова, С. А. Максимов, Г. В. Артамонова // Российский кардиологический журнал. - 2019. - № 4. - С. 99-104.

99. Шевченко, А. В. Функциональный полиморфизм генов семейства УБОБ / А.

B. Шевченко, В. И. Коненков // Цитокины и воспаление. - 2012. - Т. 11, № 4. -

C. 14-20.

100. Шестакова, М. В. Дисфункция эндотелия - причина или следствие метаболического синдрома? / М. В. Шестакова // РМЖ (Русский медицинский журнал). - 2001. - № 2. - С. 88-101.

101. Шехирева, Т. В. Современные маркеры раннего субклинического атеросклероза, выявляющие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний / Т. В. Шехирева // Академическая публицистика. - 2021. - № 8-1. - С. 97-114.

102. Щербакова, А. В. Хроническая ишемическая болезнь сердца у пожилых : пособие для врачей / А. В. Щербакова, Т.В. Бараховская. - Иркутск : ИГМАПО, 2016 - 38 с.

103. Экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста в артериальной стенке при различной сосудистой патологии / Р. Е. Калинин, А. В. Щулькин, И. А. Сучков [и др.] // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. - 2020. -Т. 13, № 6. - С. 556-560.

104. Эндотелиальная дисфункция как ранний предиктор атеросклероза / А. В. Пизов, Н. А. Пизов, О. А. Скачкова, Н. В. Пизова // Медицинский алфавит. - 2019. - Т. 4, № 35. - С. 28-33.

105. Этническая геномика: анализ геномного полиморфизма популяций Архангельской области / С. А. Лимборская, Д. А. Вербенко, А. В. Хрунин [и др.] // Вестник Московского университета. Серия 23. Антропология. - 2011. - № 3. - С. 100119.

106. Юренева, С. В. Предикторы сердечно-сосудистого риска у женщин: роль половых гормонов и образа жизни / С. В. Юренева, Л. М. Ильина // Эффективная фармакотерапия (эндокринология). - 2013. - № 6. - С. 14-24.

107. Явная, И. К. Влияние курения табака на эндотелий сосудов и микроциркуляторное русло / И. К. Явная // Дальневосточный медицинский журнал. - 2012. - № 2. - С. 136-139.

108. 17P-Estradiol promotes аngiogenesis of rat са^ас microvаsculаr endothe^l cells in vitro / H. Liu, Y. Tаo, M. Chen [et а!.] // Med^l science monitor. - 2018. -Vol. 24. - P. 2489-2496.

109. A Genetic Variant Associated with Five Vascular Diseases Is a Distal Regulator of Endothelin-1 Gene Expression / R. M. Gupta, J. Hadaya, A. Trehan [et а!.] // Cell. -2017. - Vol. 170, Iss. 3. - P. 522-533. e15.

110. A meta-analysis of the vascular endothelial growth factor polymorphisms associated with the risk of pre-eclampsia / W. D^n, C. Xiа, K. Wаng [et а1.] // Bioscience reports. - 2020. - Vol. 40, Iss. 5. - Art. BSR20190209. - URL : https ://doi.org/10.1042/BSR20190209.

111. A metа-аnаlysis of dysregukted miRNАs in corornry heаrt diseаse / S. S. Wаng, L.-J. Wu, J.-J.-H. Li [et а!] // Life sciences. - 2018. - Vol. 215. - С. 170-181.

112. ABCB1 C3435T Polymorphism а^ the risk of ischemic heаrt diseаse: а те1а-аnаlysis / Q. Wаng, Y.-Z. Jin, S.-B. Zhou [et al.] // Genetic testing аnd molecukr Ьюта^^. - 2014 - Vol. 18, Iss. 9. - Р. 636-645.

113. Alcohol abuse and heart failure / I. Lаonigro, M. Con^le, M. Di Biаse, E. АЬютаге // European journal of heart failure. - 2009. - Vol. 11, Iss. 5. - P. 453-462.

114. Allelic vаriаtions in the v^mm D receptor gene, insulin secretion а^ pаrents' heights аге independently аssociаted with height in obese children а^ аdolescents /

D. A. F. Ferrarezi, N. Bellili-Munoz, C. Nicolau [et al.] // Metabolism: clinical and experimental. - 2012. - Vol. 61, Iss. 10. - P. 1413-1421.

115. Association and differences in genetic polymorphisms in PCSK9 gene in subjects with lacunar infarction in the Han and Uygur populations of Xinjiang Uygur Autonomous Region of China / D.-F. Han, J.-H. Ma, C.-G. Hao [et al.] // Neural regeneration research. - 2017. - Vol. 12, Iss. 8. - P. 1315-1321.

116. Association between genetic variations of vascular endothelial growth factor receptor 2 and glioma in the Chinese Han population / H. Chen, W. Wang, Z. Xingjie [et al.] // Journal of molecular neuroscience. - 2012. - Vol. 47, Iss. 3. - P. 448-457.

117. Association between VEGF polymorphisms (936c/t, -460t/c and -634g/c) with haplotypes and coronary heart disease susceptibility / X. Ha n, L. Liu, J. Niu [et al.] // International journal of clinical and experimental pathology. - 2015. - Vol. 8, Iss. 1. -P. 922-927.

118. Association of -634 G > C VEGF-A polymorphism in thyroid cancer patients in North West of Iran / N. S. Khosroshahi, N. Pouladi, M. Shavali [et al.] // Meta Gene. -2019. - Vol. 22, Iss. 17. - Art. 100611. - URL: https ://doi.org/10.1016/j.mgene.2019.100611.

119. Association of Common Genetic Variants with Lipid Traits in the Indian Population / G. K. Walia, V. Gupta, A. Aggarwal [et al.] // PLoS One. - 2014. - Vol. 9, Iss. 7. -Art. e101688. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0101688.

120. Association of genetic polymorphisms in vascular endothelial growth factor with susceptibility to coronary artery disease: a meta-analysis / W. Q. Ma, Y. Wang, X. Q. Han [et al.] // BMC medical genetics. - 2018. - Vol. 19, Iss. 1. - Art. 108. - URL: https://doi.org/10.1186/s12881-018-0628-3.

121. Association of Genetic Polymorphisms on Vascular Endothelial Growth Factor and its Receptor Genes with Susceptibility to Coronary Heart Disease / L. Li, Y. Pan, L. Dai [et al.] // Medical science monitor. - 2016. - Vol. 22. - P. 31-40.

122. Association of Genetic Polymorphisms on VEGFA and VEGFR2 With Risk of Coronary Heart Disease / D. Liu, J. Song, X. Ji [et al.] // Medicine. - 2016. - Vol. 95, Iss. 19. - e3413. - URL: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000003413.

123. Association of polymorphisms in MALAT1 with risk of coronary atherosclerotic heart disease in a Chinese population / G. Wang, Y. Li, Y. Peng [et al.] // Lipids in Health and Disease. - 2018. - Vol. 17, Iss. 1. - Art. 75. - URL: https://doi.org/10.1186/s12944-018-0728-2.

124. Association of rs699947 (-2578 C/A) and rs2010963 (-634 G/C) Single Nucleotide Polymorphisms of the VEGF Gene, VEGF-A and Leptin Serum Level, and Cardiovascular Risk in Patients with Excess Body Mass: A Case-Control Study / D. Skrypnik, A. Mostowska, P. P. Jagodzinski, P. Bogdanski // Journal of clinical medicine. - 2020. - Vol. 9, Iss. 2. - Art. 469. - URL: https://doi.org/10.3390/jcm9020469.

125. Association of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptor gene polymorphisms with coronary artery lesions of Kawasaki disease / H. Kariyazono, T. Ohno, V. Khajoee [et al.] // Pediatric research. - 2004. - Vol. 56, Iss. 6. - P. 953959.

126. Association of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) Gene Polymorphisms With Gastric Cancer and Its Development, Prognosis, and Survival / W. Liu, Z. Dong, R. Hu, C. Wang // Technology in Cancer Research & Treatment. - 2018. - Vol. 17. - Art. 153303461775381. - URL: https://doi.org/10.1177/1533034617753810.

127. Association of vascular endothelial growth factor (VEGF) Gene polymorphisms and expression with the risk of endometriosis: a case-control study / B. H. Rashidi, N. Sarhangi, S. Aminimoghaddam [et al.] // Molecular biology reports. - 2019. - Vol. 46, Iss. 3. - P. 3445-3450.

128. Association of VEGF gene polymorphisms with the development of heart failure in patients after myocardial infarction / P. Douvaras, D. G. Antonatos, K. Kekou [et al.] // Cardiology. - 2009. - Vol. 114, Iss. 1. - P. 11-18.

129. Associations of the MTHFR rs1801133 polymorphism with coronary artery disease and lipid levels: a systematic review and updated meta-analysis / Z. Luo, Z. Lu, I. Muhammad [et al.] // Lipids in health and disease. - 2018. - Vol. 17, Iss. 1. -Art. 191. - URL: https://doi.org/10.1186/s12944-018-0837-y.

130. Awata, T. Vascular endothelial growth factor gene polymorphisms in susceptibility to coronary artery disease / T. Awata // American journal of hypertension. - 2010. - Vol. 23, Iss. 9. - P. 938-939.

131. Bhindi, R. DNAzymes targeting the transcription factor Egr-1 reduce myocardial infarct size following ischemia-reperfusion in rats / R. Bhindi, L. M. Khachigian, H. C. Lowe // Journal of thrombosis and haemostasis. - 2006. - Vol. 4, Iss. 7. - P. 14791483.

132. Biological, clinical and population relevance of 95 loci for blood lipids / T. M. Teslovich, K. Musunuru, A. V. Smith [et al.] // Nature. - 2010. - Vol. 466, No. 7307. -P. 707-713.

133. Chau, K. Placental growth factor and pre-eclampsia / K. Chau, A. Hennessy, A. Makris // Journal of human hypertension. - 2017. - Vol. 31, Iss. 12. - P. 782-786.

134. Circulating miR-155, miR-145 and let-7c as diagnostic biomarkers of the coronary artery disease / J. Faccini, J. B. Ruidavets, P. Cordelier [et al.] // Scientific reports. - 2017. -No. 7. - Art. 42916. - URL: https://doi.org/10.1038/srep42916.

135. Contribution of VEGF polymorphism rs3025020 to short stature and hypertension in elderly Japanese individuals: a cross-sectional study / Y. Shimizu, H. Yamanashi, S. Y. Kawashiri [et al.] // Journal of physiological anthropology. - 2021. -Vol. 40, Iss. 1. - Art. 4. - URL: https://doi.org/10.1186/s40101-021-00253-1.

136. Coronary artery disease risk variants disrupt TE AD transcription factor-dependent transforming growth factor ß regulation of p16 expression in human aortic smooth muscle cells / N. A. M. Almontashiri, D. Antoine, X. Zhou [et al.] // Circulation. - 2015. - Vol. 132, Iss. 21. - P. 1969-1978.

137. Diabetic Patients and Retinal Proliferation: An Evaluation of the Role of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) / V. G. Nicoletti, R. Nicoletti, N. Ferrara [et al.] // Experimental And Clinical Endocrinology & Diabetes. - 2003. - Vol. 111, Iss. 4. - P. 209-214.

138. Discovery and refinement of loci associated with lipid levels / C. J. Willer, E. M. Schmidt, S. Sengupta [et al.] // Nature genetics. - 2013. - Vol. 45, Iss. 11. - P. 12741283.

139. Dissecting the Association of Apolipoprotein E Gene Polymorphisms With Type 2 Diabetes Mellitus and Coronary Artery Disease / L. Wu, Y. Zhang, H. Zhao [et al.] // Frontiers in endocrinology. - 2022. - Vol. 13. - Art. 838547. - URL: https://doi.org/10.3389/fendo.2022.838547.

140. Dysregulated miR-361-5p/VEGF axis in the plasma and endothelial progenitor cells of patients with coronary artery disease / H. W. Wang, H. H. Lo, Y. L. Chiu [et al.] // PloS One. - 2014. - Vol. 9, Iss. 5. - Art. e98070. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0098070.

141. Effects of acute alcohol infusion on duration and dispersion of QT interval in male patients with coronary artery disease and in healthy controls / J. Rossinen, J. Sinisalo, J. Partanen [et al.] // Clinical cardiology. - 1999. - Vol. 22, Iss. 9. - P. 591-594.

142. Epidemiology of Atherosclerosis and the Potential to Reduce the Global Burden of Atherothrombotic Disease / W. Herrington, B. Lacey, P. Sherliker [et al.] // Circulation research. -2016. - Vol. 118, Iss. 4. - P. 535-546.

143. Evaluation into the Role of the VEGF Gene Polymorphism rs2010963 in the Development of Rosacea and its Relationship with Clinical Subtypes of the Disease / O. A. Babadjanov, H. Ya. Karimov, S. S. Arifov, K. T. Boboev // Cytology and Genetics. -2019. - Vol. 53, Iss. 3. - C. 233-238.

144. Evidence for effect of mutant PCSK9 on apolipoprotein B secretion as the cause of unusually severe dominant hypercholesterolemia / X. M. Sun, E. R. Eden, I. Tosi [et. al.] // Human molecular genetics. - 2005. - Vol. 14, Iss. 9. - P. 1161-1169.

145. Expression of VEGF and angiopoietins-1 and-2 during ischemia-induced coronary angiogenesis / T. Matsunaga, D. C. Warltier, J. Tessmer [et al.] // American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 2003. - Vol. 285, Iss. 1. - P. H352-H358.

146. Expression profile of total VEGF, VEGF splice variants and VEGF receptors in the myocardium and arterial vasculature of diabetic and non-diabetic patients with coronary artery disease / E. Zygalaki, L. Kaklamanis, N. I. Nikolaou [et al.] // Clinical biochemistry. - 2008. - Vol. 41, Iss. 1-2. - P. 82-87.

147. Ferrara, N. Vascular endothelial growth factor / N. Ferrara // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2009. - Vol. 29, Iss. 6. - P. 789-791.

148. Fifteen new risk loci for coronary artery disease highlight arterial-wall-specific mechanisms / J. M. M. Howson, W. Zhao, D. R. Barnes [et al.] // Nature genetics. -2017. - Vol. 49, Iss. 7. - P. 1113-1119.

149. Fourth universal definition of myocardial infarction / K. Thygesen, J. S. Alpert, A. S. Jaffe [et al.] // European Heart Journal. - 2019. - Vol. 40, Iss. 3. - P. 237-269.

150. Franchini, M. Genetics of the acute coronary syndrome / M. Franchini // Annals of Translational Medicine. - 2016. - Vol. 4, No. 10. - Art. 192. - URL: https://doi.org/10.21037/atm.2016.02.12.

151. Fruttiger, M. VEGF gene regulation // VEGF in Development. - New York, NY : Springer, 2008. - P. 30-39.

152. Functional vascular endothelial growth factor gene polymorphisms and diabetes: effect on coronary collaterals in patients with significant coronary artery disease / T. H. Lin, C. L. Wang, H. M. Su [et al.] // Clinica chimica acta. - 2010. - Vol. 411, Iss. 2122. - P. 1688-1693.

153. GCH1 haplotype determines vascular and plasma biopterin availability in coronary artery disease effects on vascular superoxide production and endothelial function / C. Antoniades, C. Shirodaria, T. Van Assche [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2008. - Vol. 52, Iss. 2. - P. 158-165.

154. Gene-gene and gene-clinical factors interaction in acute myocardial infarction: a new detailed risk chart / F. Licastro, M. Chiappelli, E. Porcellini [et al.] // Current pharmaceutical design. - 2010. - Vol. 16, Iss. 7. - P. 783-788.

155. Genetic Polymorphism of Paraoxonase and the Risk of Coronary Heart Disease / D. K. Sanghera, N. Saha, C. E. Aston, M. I. Kamboh // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1997. - Vol. 17, Iss. 6 - P. 1067-1073.

156. Genetic polymorphisms of vascular endothelial growth factor (VEGF) associated with gastric cancer recurrence after curative resection with adjuvant chemotherapy / Y.-J. Kim, W. Chul/ Chung, K-H. Jun, H.-M. Chin // BMC cancer. - 2019. - Vol. 19, Iss. 1. - Art. 483. - URL: https://doi.org/10.1186/s12885-019-5702-5.

157. Genetic variations of cholesteryl ester transfer protein and diet interactions in relation to lipid profiles and coronary heart disease: a systematic review / P. Mirmiran, Z. Esfandiar, F. Hosseini-Esfahani [et al.] // Nutrition & Metabolism. - 2017. - Vol. 14. - Art. 77. - URL: https://doi.org/10.1186/s12986-017-0231-1.

158. Genetic Architecture of Familial Hypercholesterolemia / M. Sharifi, M. Futema, D. Nair, S. E. Humphries // Current cardiology reports. - 2017. - Vol. 19, Iss. 5. -Art. 44. - URL: https://doi.org/10.1007/s11886-017-0848-8.

159. George, A. Alcohol and arrhythmias: a comprehensive review / A. George, V. M. Figueredo // Journal of cardiovascular medicine (Hagerstown, Md.). - 2010. - Vol. 11, Iss. 4. - P. 221-228.

160. Haplotype analysis of VEGF gene polymorphisms in polycystic ovary syndrome / M. K. de Oliveira Gomes, D. de Cassia Antonino, M. A. S. Balarin [et al.] // Gynecological Endocrinology. - 2019. - Vol. 35, Iss. 10. - P. 1-4.

161. He, L. Association of vitamin d receptor-a gene polymorphisms with coronary heart disease in Han Chinese / L. He, M. Wang // International journal of clinical and experimental medicine. - 2015. - Vol. 8, Iss. 4. - P. 6224-6229.

162. Heterozygous embryonic lethality induced by targeted inactivation of the VEGF gene / N. Ferrara, K. Carver-Moore, H. Chen [et. al.] // Nature. - 1996. - Vol. 380, No. 6573. - P. 439-442.

163. HO-1 and VEGF gene expression in human arteries with advanced atherosclerosis / W. G. Morsi, O. G. Shaker, E. F. Ismail [et al.] // Clinical biochemistry. - 2006. - Vol. 39, Iss. 11. - P. 1057-1062.

164. Hossein-nezhad, A. Influence of vitamin D status and vitamin D3 supplementation on genome wide expression of white blood cells: a randomized doubleblind clinical trial / A. Hossein-nezhad, A. Spira, M. F. Holick // PLoS One. - 2013. -Vol. 8, Iss. 3. - e58725. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0058725.

165. Identification of polymorphisms within the vascular endothelial growth factor (VEGF) gene: correlation with variation in VEGF protein production / C. J. Watson, N. J. Webb, M. J. Bottomley, P. E. Brenchley // Cytokine. -2000. - Vol. 12, Iss. 8. -P. 1232-1235.

166. Identifying systematic heterogeneity patterns in genetic association meta-analysis studies / L. E. Magosi, A. Goel, J. C. Hopewell [et al.] // PLoS genetics. - 2017. - Vol. 13, Iss. 5. - Art. e1006755. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pgen.1006755.

167. Impact of genetic variants in human scavenger receptor class B type I (SCARB1) on plasma lipid traits / V. Niemsiri, X. Wang, D. Pirim [et al.] // Circulation. Cardiovascular genetics. - 2014. - Vol. 7, Iss. 6. - P. 838-847.

168. Impact of inherited genetic variants associated with lipid profile, hypertension, and coronary artery disease on the risk of intracranial and abdominal aortic aneurysms /

F. N. van't Hof, Y. M. Ruigrok, A. F. Baas [et al.] // Circulation. Cardiovascular genetics. - 2013. - Vol. 6, Iss. 3. - P. 264-270.

169. Improving strategies for detecting genetic patterns of disease susceptibility in association studies / M. L. Calle, V. Urrea, G. Vellalta [et al.] // Statistics in medicine. -2008. - Vol. 27, Iss. 30. - P. 6532-6546.

170. Increased level of FAM19A5 is associated with cerebral small vessel disease and leads to a better outcome / Z. Hao, S. Yang, R. Yin [et al.] // PeerJ. - 2022. - Vol. 10. -Art. e13101. - URL: https://doi.org/10.7717/peerj.13101.

171. Increased monocyte-platelet aggregates and monocyte-endothelial adhesion in healthy individuals with vitamin D deficiency / H. M. Tay, W. H. Yeap, R. Dalan [et al.] // FASEB journal. - 2020. - Vol. 34, Iss. 8. - P. 11133-11142.

172. Inhibition of plaque neovascularization reduces macrophage accumulation and progression of advanced atherosclerosis / K. S. Moulton, K. Vakili, D. Zurakowski [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. - 2003. - Vol. 100, Iss. 8. - P. 4736-4731.

173. Interaction between smoking and polymorphism in the promoter region of the VEGFA gene is associated with ischemic heart disease and myocardial infarction in rheumatoid arthritis / Y. Chen, P. T. Dawes, J. C. Packham, D. L. Mattey // The Journal of rheumatology. - 2011. - Vol. 38, Iss. 5. - P. 802-809.

174. Interactions between vitamin D receptor (VDR) gene and Interleukin-6 gene and environment factors on coronary heart disease risk in a Chinese Han population / M. Jun,

G. Xue-Qiang, L. Jia [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, Iss. 45. - P. 78419-78428.

175. Investigation of VEGF gene polymorphism rs35569394 in endometriosis / L. T. Bruno, M. F. Prata-Lima, M. T. Ruiz-Cintra, A. B. Trovo de Marqui // Jornal Brasileiro de Patologia e Medicina Laboratorial. - 2018. - Vol. 54, No. 6. - P. 359-363.

176. Johansen, C. T. The complex genetic basis of plasma triglycerides / C. T. Johansen, R. A. Hegele // Current atherosclerosis reports. - 2012. -Vol. 14, Iss. 3.

- P. 227-234.

177. Karkkainen, M. J. Vascular endothelial growth factor receptors in the regulation of angiogenesis and lymphangiogenesis / M. J. Karkkainen, T. V. Petrova // Oncogene.

- 2000. - Vol. 19, Iss. 49. - P. 5598-5605.

178. Keenan, T. E. Genetics of Lipid Traits and Relationship to Coronary Artery Disease / T. E. Keenan, D. J. Rader// Current cardiology reports. - 2013. - Vol. 15, Iss. 9. - Art. 396. - URL: https://doi.org/10.1007/s11886-013-0396-9.

179. Lawton, J. S. Sex and gender differences in coronary artery disease / J. S. Lawton // In Seminars in thoracic and cardiovascular surgery. - 2011. - Vol. 23, No. 2. - P. e126-e130.

180. Li, X. Association between VEGF genetic variants and diabetic foot ulcer in Chinese Han population: A case-control study / X. Li, Y. Lu, P. Wei // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, Iss. 20. - Art. e10672. - URL: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000010672.

181. Liu, A. ICAM-1 gene rs5498 polymorphism decreases the risk of coronary artery disease / A. Liu, A. Wan, A. Feng [et al.] // Medicine (Baltimore). - 2018. - Vol. 97, Iss. 40. - Art. e12523. - URL: https://doi.org/10.1097/MD.0000000000012523.

182. LncRNA MALAT1 gene polymorphisms in coronary artery disease: a case-control study in a Chinese population / W. Hu, H. Ding, A. Ouyang [et al.] // Bioscience reports. - 2019. - Vol. 39, Iss. 3. - Art. BSR20182213. - URL: https ://doi.org/10.1042/BSR20182213.

183. Losordo, D. W. Therapeutic angiogenesis and vasculogenesis for ischemic disease. Part I: angiogenic cytokines / D. W. Losordo, S. Diommeler // Circulation. -2004. - Vol. 109, Iss. 21. - P. 2487-2491.

184. Ma, R. SCARB1 rs5888 gene polymorphisms in coronary heart disease: A systematic review and a meta-analysis / R. Ma, X. Zhu, B. Yan // Gene. - 2018. -Vol. 678. - P. 280-287.

185. Mackie, E. J. Tenascin-C / E. J. Mackie // The International Journal of Biochemistry & Cell Biology. - 1997. - Vol. 29, Iss. 10. - P. 1133-1137.

186. mbmdr: an R package for exploring gene-gene interactions associated with binary or quantitative traits / M. L. Calle, V. Urrea, N. Malats, K. Van Steen // Bioinformatics. -2010. - Vol. 26, Iss. 17. - P. 2198-2199.

187. McPherson, R. Genetics of coronary artery disease / R. McPherson, A. Tybjaerg-Hansen // Circulation research. - 2016. - Vol. 118, Iss. 4. - P. 564-578.

188. Meta-analysis of associations of vascular endothelial growth factor protein levels and -634G/C polymorphism with systemic lupus erythematosus susceptibility / W. Tang, T. Zhou, Z. Zhong, H. Zhong // BMC medical genetics. - 2019. - Vol. 20, Iss. 1. - Art. 46. - URL: https://doi.org/10.1186/s12881-019-0783-1.

189. Meta-analysis of the association between transforming growth factor-beta polymorphisms and complications of coronary heart disease / D. Morris, J. V. Moxon, E. Biros [et al.] // PLoS One. - 2012. - Vol. 7, Iss. 5. - Art. e37878. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0037878.

190. Mice lacking the vascular endothelial growth factor-B gene (Vegfb) have smaller hearts, dysfunctional coronary vasculature, and impaired recovery from cardiac ischemia / D. Bellomo, J. Headrick, G. Silins [et al.] // Circulation research. - 2000. -Vol. 86, No. 2. - P. e29-e35.

191. MiRNA-directed regulation of VEGF and other angiogenic factors under hypoxia / Z. Hua, Q. Lv, W. Ye [et al.] // PloS one. - 2006. - Vol. 1, Iss. 1. - e116. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0000116.

192. MMP Gene Polymorphisms, MMP-1 -1607 1G/2G, -519 A/G, and MMP-12 -82 A/G, and Ischemic Stroke: A Meta-Analysis / G. Zhang, W. Li, Y. Guo [et al.] // Journal of Stroke and Cerebrovascular Diseases. - 2018. - Vol. 27, Iss. 1. - P. 140-152.

193. Myocardial microRNAs associated with reverse remodeling in human heart failure / C. C. Sucharov, D. P. Kao, J. D. Port [et al.] // JCI Insight. - 2017. - Vol. 2, no. 2. - Art. e89169. - URL: https://doi.org/10.1172/jci.insight.89169.

194. Neutrophil extracellular traps induced by IL-8 aggravate atherosclerosis via activation NF-kB signaling in macrophages / Z. An, J. Li, J. Yu [et al.] // Cell cycle (Georgetown, Tex.). - 2019. - Vol. 18, Iss. 21. - P. 2928-2938.

195. Novel splice variants of sFltl are upregulated in Preeclampsia / M. Heydarian, T. McCaffrey, L. Florea [et al.] // Placenta. - 2009. -Vol. 30, Iss. 3. - P. 250-255.

196. Oram, J. F. ATP-Binding cassette choles-terol transporters and cardiovascular disease / J. F. Oram, A. M. Vaughan // Circulation research. - 2006. - Vol. 99, Iss. 10. -P. 1031-1043.

197. Paleolog, E. M. Angiogenesis in arthritis: role in disease pathogenesis and as a potential therapeutic target / E. M. Paleolog, J. M. Miotla // Angiogenesis. - 1998. -Vol. 2, Iss. 4. - P. 295-307.

198. Pathogenesis of coronary artery disease: focus on genetic risk factors and identification of genetic variants / S. Sayols-Baixeras, C. Lluis-Ganella, G. Lucas, R. Elosua // The application of clinical genetics. - 2014. - Vol. 7. - P. 15-32.

199. Pearce, N. What does the odds ratio estimate in a case-control study? / N. Pearce // International journal of epidemiology. - 1993. - Vol. 22, Iss. 6. - P. 1189-1192.

200. Pleiotropy among common genetic loci identified for cardiometabolic disorders and C-reactive protein / S. Ligthart, P. S. de Vries, A. G. Uitterlinden [et al.] // PLoS One. - 2015. - Vol. 10, Iss. 3. - Art. e0118859. - URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0118859.

201. Polymorphisms in hypoxia inducible factor 1 and the initial clinical presentation of coronary disease / M. A. Hlatky, T. Quertermous, D. B. Boothroyd [et al.] // American heart journal. - 2007. - Vol. 154, Iss. 6. - P. 1035-1042.

202. Polymorphisms of KDR gene are associated with coronary heart disease / Y. Wang, Y. Zheng, W. Zhang [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2007. -Vol. 50, Iss. 8. - P. 760-767.

203. Probucol promotes reverse cholesterol transport in heterozygous familial hypercholesterolemia. Effects on apolipoprotein AI-containing lipoprotein particles / A. Adlouni, M. El Messal, R. Salle [et al.] // Atherosclerosis. - 2000. - Vol. 152, Iss. 2. - P. 433-440.

204. Promoter variants of TNF-a rs1800629 and IL-10 rs1800871 are independently associated with the susceptibility of coronary artery disease in north Indian / R. Kumari, S. Kumar, M. K. Ahmad [et al.] // Cytokine. - 2018. - Vol. 110. - P. 131-136.

205. PSGL-1 regulates platelet P-selectin-mediated endothelial activation and shedding of P-selectin from activated platelets / V. S. Dole, W. Bergmeier, I. S. Patten [et al.] // Thrombosis and haemostasis. - 2007. - Vol. 98, Iss. 4. - P. 806-812.

206. Puddey, I. B. Alcohol is bad for blood pressure / I. B. Puddey, L. J. Beilin // Clinical and experimental pharmacology & physiology. - 2006. - Vol. 33, Iss. 9. - P. 847-852.

207. Renin-angiotensin system gene polymorphisms: assessment of the risk of coronary heart disease / M. Buraczynska, Z. Pijanowski, D. Spasiewicz [et al.] // Kardiologia polska. - 2003. - Vol. 58, Iss. 1. - P. 1-9.

208. Risk for cardiovascular events responds nonlinearly to carotid intima-media thickness in the KORA F4 study / C. Simonetto, M. Heier, S. Rospleszcz [et al.] // Atherosclerosis. - 2020. - Vol. 296. - P. 32-39.

209. Role of IL-9, IL-2RA, and IL-2RB genetic polymorphisms in coronary heart disease / X. Chen, X. Wang, Z. Zhang [et al.] // Herz. - 2021. - Vol. 46, Iss. 6. -P. 558-566.

210. Shibuya, M. Vascular endothelial growth factor receptor-1 (VEGFR1/Flt-1): a dual regulator for angiogenesis / M. Shibuya // Angiogenesis. - 2006. - Vol. 9, Iss. 4. - P. 225230.

211. Signalling via vascular endothelial growth factor receptor-3 is sufficient for lymphangiogenesis in transgenic mice / T. Veikkola, L. Jussila, T. Makinen [et al.] // The EMBO journal. - 2001. - Vol. 20, Iss. 6. - P. 1223-1231.

212. Single-nucleotide polymorphisms of VEGF-A and VEGFR-2 genes and risk of infantile hemangioma. International Journal of Dermatology / K. Oszajca, J. Szemraj,

D. Wyrzykowski [et al.] // International journal of dermatology. - 2018. - Vol. 57, Iss. 10. - P. 1201-1207.

213. SNPStats: a web tool for the analysis of association studies / X. Solé, E. Guinó, J. Valls [et al.] // Bioinformatics. - 2006. - Vol. 22, Iss. 15. - P. 1928-1929.

214. Stretch-induced VEGF expression in the heart / J. Li, T. Hampton, J. P. Morgan, M. Simons // The Journal of clinical investigation. - 1997. - Vol. 100, Iss. 1. - P. 1824.

215. Sustained expression of early growth response. protein-1 blocks angiogenesis and tumor growth / M. Lucerna, J. Pomyje, D. Mechtcheriakova [et al.] // Cancer research. -2006. - Vol. 66, Iss. 13. - P. 6708-6713.

216. Systematic Evaluation of Pleiotropy Identifies 6 Further Loci Associated With Coronary Artery Disease / T. R. Webb, J. Erdmann, K. E. Stirrups [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2017. - Vol. 69, Iss. 7. - P. 823-836.

217. Tabaei, S. Vitamin D Receptor (VDR) Gene Polymorphisms and Risk of Coronary Artery Disease (CAD): Systematic Review and Meta-analysis / S. Tabaei, M. Motallebnezhad, S. S. Tabaee // Biochemical genetics. - 2021. - Feb. 15. - Online ahead of print. - URL: https://doi.org/10.1007/s10528-021-10038-x.

218. Takahashi, H. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions / H. Takahashi, M. Shibuya // Clinical science (London). - 2005. - Vol. 109, Iss. 3. - P. 227-241.

219. TGFB1 genetic polymorphisms and coronary heart disease risk: a meta-analysis / Y. Lu, J. M. A. Boer, R. M. Barsova [et al.] // BMC medical genetics. - 2012. - Vol. 13. - Art. 39. - URL: https://doi.org/10.1186/1471-2350-13-39.

220. The co-existence of the IL-18+183 A/G and MMP-9 -1562 C/T polymorphisms is associated with clinical events in coronary artery disease patients / T. Opstad, A. Á. Pettersen, H. Arnesen, I. Seljeflot // PLoS One. - 2013. - Vol. 8, Iss. 9. - Art. e74498. -URL: https://doi.org/10.1371/journal.pone.0074498.

221. The genetic architecture of coronary artery disease: current knowledge and future opportunities /J. Hartiala, W. S. Schwartzman, J. Gabbay [et al.] // Current

atherosclerosis reports. - 2017. - Vol. 19, Iss. 2. - Art. 6. - URL: https://doi.org/10.1007/s11883-017-0641-6.

222. The polymorphisms of growth factor genes (VEGFA & EGF) were associated with response to acitretin in psoriasis / W. Chen, L. Wu, W. Zhu, X. Chen // Personalized Medicine. - 2018. - Vol. 15, Iss. 3. - P. 181-188.

223. The relationship of the endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphism in Turkish type 2 diabetic patients with and without diabetic foot ulcers / M. Erdogan, M. Kulaksizoglu, A. Tetik [et al.] // The Foot. - 2018. - Vol. 37. - P. 5-10.

224. The role of the VEGF family in coronary heart disease / Y. Zhou, X. Zhu, H. Cui [et al.] // Frontiers in cardiovascular medicine. - 2021. - Vol. 8. - Art. 738325. - URL: https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.738325.

225. The role of VEGF and its receptors in the etiology of early pregnancy loss / I. Col-Madendag, Y. Madendag, S. O. Altinkaya [et al.] // Gynecological endocrinology. - 2014. - Vol. 30, Iss. 2. - P. 153-156.

226. The role of vitamin D deficiency and vitamin d receptor genotypes on the degree of collateralization in patients with suspected coronary artery disease / A. Hossein-Nezhad, S. M. Eshaghi, Z. Maghbooli [et al.] // BioMed research international. - 2014.

- Vol. 2014. - Art. 304250. - 8 p. - URL: https://doi.org/10.1155/2014/304250.

227. The UCP2 -866G/A, Ala55Val and UCP3 -55C/T polymorphisms are associated with premature coronary artery disease and cardiovascular risk factors in Mexican population / R. Gamboa, C. Huesca-Gómez, V. López-Pérez [et al.] // Genetics and Molecular Biology. - 2018. - Vol. 41, Iss. 2. - P. 371-378.

228. Transcription factor Egr-1 in calcific aortic valve disease / M. Ghazvini-Boroujerdi, J. Clark, N. Narula [et al.] // The Journal of heart valve disease. - 2004. -Vol. 13, Iss. 6. - P. 894-903.

229. Tsutsumi, Y. Double face of VEGF / Y. Tsutsumi, D. W. Losordo // Circulation.

- 2005. - Vol. 112. - P. 1248-1250.

230. Vascular endothelial growth factor (VEGF) - key factor in normal and pathological angiogenesis / C. S. Melincovici, A. B. Bosca, S. Susman [et al.] //

Romanian journal of morphology and embryology. - 2018. - Vol. 59, Iss. 2. - P. 455467.

231. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors / G. Neufeld, T. Cohen, S. Gengrinovitch, Z. Poltorak // FASEB J. - 1999. - Vol. 13, Iss. 1. - P. 922.

232. Vascular endothelial growth factor (VEGF) expression in human coronary atherosclerotic lesions: possible pathophysiological significance of VEGF in progression of atherosclerosis / M. Inoue, H. Itoh, M. Ueda [et al.] // Circulation. -1998. - Vol. 98, Iss. 20. - P. 2108-2116.

233. Vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphisms (rs699947, rs833061, and rs2010963) and psoriatic risk in South Indian Tamils / A. Sudhesan, M. Rajappa, L. Chandrashekar [et al.] // Human immunology. - 2017. - Vol. 78, Iss. 10.

- P. 657-663.

234. Vascular endothelial growth factor (VEGF) gene polymorphisms and breast cancer risk in a Chinese population / T. Luo, L. Chen, P. He [et al.] // Asian Pacific Journal of Cancer Prevention. - 2013. - Vol. 14, Iss. 4. - P. 2433-2437.

235. Vascular endothelial growth factor (VEGF) plasma concentrations in coronary artery disease / H. F. Alber, M. Frick, J. Dulak [et al.] // Heart. - 2005. - Vol. 91, Iss. 3.

- P. 365-366.

236. Vascular endothelial growth factor (VEGF) rs3025039 polymorphism is associated with increased risk of osteosarcoma / J. Li, T. Zhou, H. Lin [et al.] // Biomedical Research. - 2017. - Vol. 28, Iss. 14. - P. 6300-6302.

237. Vascular endothelial growth factor (VEGF)-A: role on cardiac angiogenesis following myocardial infarction / T. Zhao, W. Zhao, Y. Chen [et al.] // Microvascular research. - 2010. - Vol. 80, Iss. 2. - P. 188-194.

238. Vascular endothelial growth factor A polymorphisms are associated with increased risk of coronary heart disease: a meta-analysis / Y. Wang, Q. Huang, J. Liu [et al.] // Oncotarget. - 2017. - Vol. 8, Iss. 18. - P. 30539-30551.

239. Vascular endothelial growth factor genetic variability and coronary artery disease in Brazilian population / P. M. Biselli, A. R. Guerzoni, M. F. de Godoy [et al.] // Heart and vessels. - 2008. - Vol. 23, Iss. 6. - P. 371-375.

240. Vascular endothelial growth factor induces rapid phosphorylation of tight junction proteins occludin and zonula occluden 1. A potential mechanism for vascular permeability in diabetic retinopathy and tumors / D. A. Antonetti, A. J. Barber, L. A. Hollinger [et al.] // The Journal of biological chemistry. - 1999. - Vol. 274, Iss. 33. - P. 23463-23467.

241. Vascular endothelial growth factor receptor-2: structure, function, intracellular signalling and therapeutic inhibition / K. Holmes, O. L. Roberts, A. M. Thomas, M. J. Cross // Cell Signal. - 2007. - Vol. 19, Iss. 10. - P. 2003-2012.

242. Vascular endothelial growth factor-D expression in human atherosclerotic lesions / J. Rutanen, P. Leppänen, T. T. Tuomisto [et al.] // Cardiovascular research. - 2003. -Vol. 59, Iss. 4. - P. 971-979.

243. Vascular protection: A novel nonangiogenic cardiovascular role for vascular endothelial growth factor / I. Zachary, A. Mathur, S. Yla-Herttuala, J. Martin // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2000. - Vol. 20, Iss. 6. - P. 15121520.

244. VEGF activation of protein kinase C stimulates occludin phosphorylation and contributes to endothelial permeability / N. S. Harhaj, E. A. Felinski, E. B. Wolpert [et al.] // Investigative ophthalmology & visual science. - 2006. - Vol. 47, Iss. 11. -P. 5106-5115.

245. VEGF gene mRNA expression in patients with coronary artery disease / M. M. Amoli, P. Amiri, A. Alborzi [et al.] // Molecular Biology Reports. - 2012. - Vol. 39, Iss. 9. - P. 8595-8599.

246. VEGF protects againstoxidized LDL toxicity to endothelial cells by an intracellular glutathionedependent mechanism through the KDR receptor / M. Kuzuya, M. A. Ramos, S. Kanda [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. -2001. - Vol. 21, Iss. 5. - P. 765-770.

247. VEGF121b and VEGF165b are weakly angiogenic isoforms of VEGF-A / R. Catena, L. Larzabal, M. Larrayoz [et al.] // Molecular cancer. - 2010. - Vol. 9. -Art. 320. - URL: https://doi.org/10.1186/1476-4598-9-320.

248. VEGF-A mRNA processing, stability and translation: a paradigm for intricate regulation of gene expression at the post-transcriptional level / T. Arcondeguy, E. Lacazette, S. Millevoi [et al.] // Nucleic acids research. - 2013. - Vol. 41, Iss. 17. -P. 7997-8010.

249. VEGF-B inhibits apoptosis via VEGFR-1-mediated suppression of the expression of BH3-only protein genes in mice and rats / Y. Li, F. Zhang, N. Nagai [et al.] // The Journal of clinical investigation. - 2008. - Vol. 118, Iss. 3. - P. 913-923.

250. VEGF-C and mortality in patients with suspected or known coronary artery disease / H. Wada, M. Suzuki, M. Matsuda [et al.] // Journal of the American Heart Association. - 2018. - Vol. 7, Iss. 21. - Art. e010355. - URL: https://doi.org/10.1161/JAHA.118.010355.

251. VEGF-C Gene Polymorphisms Increase Susceptibility to Rheumatoid Arthritis / C. Dai, S.-J. Kuo, S.-L. Hu [et al.] // International journal of medical sciences. - 2019. -Vol. 16, Iss. 10. - P. 1397-1403.

252. VEGFR1 tyrosine kinase signaling promotes lymphangiogenesis as well as angiogenesis indirectly via macrophage recruitment / M. Murakami, Y. Zheng, M. Hirashima [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 2008. -Vol. 28, Iss. 4. - P. 658-664.

253. Vickers, K. C. Human scavenger receptor class B type I variants, lipid traits, and cardiovascular disease / K. C. Vickers, A. Rodriguez // Circulation. Cardiovascular genetics. - 2014. - Vol. 7, Iss. 6. - P. 735-737.

254. Vitamin D and vitamin D receptor: New insights in the treatment of hypertension / L. Lin, L. Zhang, C. Li [et al.] // Current Protein and Peptide Science. - 2019. - Vol. 20, Iss. 10. - P. 984-995.

255. Vitamin D modulates tissue factor and protease-activated receptor 2 expression in vascular smooth muscle cells / J. M. Martinez-Moreno, C. Herencia, A. Montes de Oca [et al.] // FASEB journal. - 2016. - Vol. 30, Iss. 3. - P. 1367-1376.

256. Vitamin D promotes the cisplatin sensitivity of oral squamous cell carcinoma by inhibiting LCN2-modulated NF-kB pathway activation through RPS3 / Z. Huang, Y. Zhang, H. Li [et al.] // Cell Death & Disease. - 2019. - Vol. 10, Iss. 12. - Art. 936. - URL: https://doi.org/10.1038/s41419-019-2177-x.

257. Vitamin D receptor activation protects against myocardial reperfusion injury through inhibition of apoptosis and modulation of autophagy / T. Yao, X. Ying, Y. Zhao [et al.] // Antioxidants & redox signaling. - 2015. - Vol. 22, Iss. 8. - P. 633-650.

258. Wang, Y. Where is the vitamin D receptor? / Y. Wang, J. Zhu, H. F. DeLuca // Archives of biochemistry and biophysics. - 2012. - Vol. 523, Iss. 1. - P. 123-133.

ПРИЛОЖЕНИЯ

Приложение А Анкета пациента

3) среднии продолжительность времени, затрачпш.емого ш, пешеходную прогулу в течение дня (hv-жнп подчеркнуть что-то одно) J |я

а) менее 30 минут в день - 0 баллов,

б) от 30 минут до 1 часа в день - 1 балл,

в) 1-2 часа в день - 2 балла,

г) более 2 часов в день - 3 балла.

41. Отношение к растительной пище (свежие овощи и фрукты): 41.1 - равнодушен 41.2 - не люблю 41.3 - предпочитаю

Частота употребления растительной пищи (свежие овощи и фрукты) 41.4 - не употребляю 41.5 - 1-2 р в неделю 41.6 - 3-4 р в неделю 41.7 - 5 и более

42. Отношение к углеводистой пище (сладкое, мучное): 42.1 равнодушен 42.2 - не люблю

Частота употребления углеводистой пищи: 42.3 - предпочитаю 42. 4 - не употребляю 42.5 - 1-2 р в неделю 42.6 -3-4 р. в неделю 42.7 - 5 и более

44. Отношение к соленой пище 44.1 - предпочитаю слегка несоленую пищу 44.2 - предпочитаю умеренно соленую пнщ> 44.3 - предпочитаю пересоленную пищу

45. Сколько употребляете жидкости в сутки 45.1 - мало (до 1 л) 45.2 - умеренно( I-2 л) 45.3 - много (>2 л)

X. СВЕДЕНИЯ О РОДСТВЕННИКАХ

132. Являются ли Ваши родители родственниками друг другу (хотя бы дальними) 132.1 - да 132.2 - нет ОТЕЦ.

133. Наличие гипертонической болезни, ИБС, инсульта, СД, ожирения_

134. Начало заболевания (по каждому)_

МАТЬ:

137. Наличие гипертонической болезни. ИБС, инсульта, СД, ожирения

138. Начало заболевания (по каждому)_

141. Сведения о местах рождения родителей / бабушек и дедушек

ОТЕЦ МАТЬ

Национальность: Национальность:

Место рождения: Место рождения:

ДЕДУШКА БАБУШКА ДЕДУШКА БАБУШКА

Национальность: Место рождения: Национальность: Место рождения: Национальность: Место рождения: Национальность: Место рожденн*

"енеалогическое древо:

Жалобы

Какое лечение проводилось:

Анамнез заболевания

Гиполипидемическая терапия, длительность. препарат_

Данные фншческпх н инструментальных исследований

Общий осмотр.

Общее состояние удовлетворительное, средней тяжести, тяжелое.

Положение активное, пассивное, вынужденное. Сознание ясное, спутанное, сопорозное, кома. Телосложение неправильное, гиперстеническое. нормафоническое, астеническое. Цвет кожи и видимых слизистых оболочек нормальный, красный бледный, желтушный, цианотичный. Влажность кожи нормальная, повышенная, сухость, шелушение.

Подкожно-жировой слой развит ноормально, слабо, избыточноо, равномерно, преимущественно на животе, руках, бедрах. Общее ожирение. Кахексия. ИМТ-_

Отечность век, лица, конечностей, живота, поясницы. Общие отеки, пастозность кожи. Отеков нет.

Мышцы развиты нормально, слабо, атрофия общая, местная. Тонус нормальный, повышенный, пониженный.

Болезненность отсутствует.

Органы дыхания.

Форма грудной клетки нормальная, бочкообразная, паретическая. Асимметрия грудной клетки Позвоночник не искривлен.

Грудная клетка при дыхании движется равномерно, отстает справа, слева.

Дыхание поверхностное, глубокое, ритмичное. Одышка отсутствует, инспираторная, смешанная. ЧДД -_

Грудная клетка при пальпации безболезненная.

Дыхание везикулярное, бронхиальное, ослабленное, амфорическое.

Хрипы влажные, мелкопузырчатые, среднепузырчатые, крупнопузырчатые, крепитирующне. скрипучие, сухие, свистящие, жужжащие. Хрипов нет.

Органы кровообращения. Верхушечный толчок локализуется в Границы сердца ЧСС в

межреберье.

минуту. Тоны сердца ясные, глухие, приглушены, усилены, ослаблены Систолический, диастоличесский шум нет, на верхушке, в точке Боткина, на аорте, на легочной артерии. 11ульс в минуту, слабого, удовлетворительного, хорошего наполнения, напряжения, ритмичный.

экстрасистола, мерцание, дефицит. АД _

Органы пищеварения. .. _ -

Язык чистый, обложен, сухой, влажный. Живот неправильной конфигурации, асцит, мягкий, безоолезненныи,

напряжен.

Печень не пальпируете*, выстоит на_______СМ из-под реберной дуги, безбо ,с шейная. плотная, мадкая. о>гГнсгая

Желчный пузырь не пальпируется, с куриное яйцо, безболезненный, болезненный Пузырные точки безболезненны. Френикус симптом, Ортнера.

Селезенка не пальпируется, выстоит из-под реберной дуги на _ см. безболезненная, плотим,

бугрист

мягкая.

ЭКГ

Полученные данные

1 точка, дата 4 точка, дата 7 точка, дата

, 1

Эхокардиография

Показатель --—--- Полученные данные

1 точка 4 точка 7 точка

диаметр аорты

размер левого предсердия

КДРЛЖ

ФВ ЛЖ

ТМЖП

ТЗСЛЖ

КДР ПЖ

ТПС ПЖ

ПП

<1ЛА

СрДЛА

УЗИ сонной артерии

Показатель Полученные данные

1 точка, дата 4 точка, дата 7 точка, дата

Эхогенность КИМ

Толщина КИМ справа

Толщина КИМ слева

Внутрипросветных образований

Сосудистая геометрия

ПОСА

ЛОСА

ПВСА \

ЛВСА

Кроиь на генетические маркеры

Определение риска ССЗ по Score;

Параметры Первый визит Через год

Возраст

ОХС

Курение

Пол

Общий риск

*

Приложение Б

Ассоциации гаплотипов гена УБОБС с риском развития ишемической болезни

сердца в зависимости от курения

Гаплотип ^7664413 ^3775194 Частоты гаплотипов оя1 (95% С1) Р

Здоровые Больные ИБС

Курящие (п=703), Рохе = 0,43

Н1 С О 0,457 0,495 1 ...

Н2 С С 0,317 0,312 0,91 (0,70 - 1,18) 0,460

Н3 т О 0,168 0,142 0,77 (0,54 - 1,11) 0,160

Н4 т С 0,058 0,052 0,82 (0,47 - 1,44) 0,490

Некурящие (п=455), Рохе=0,49

Н1 С О 0,507 0,464 1 ...

Н2 С С 0,311 0,340 1,20 (0,87 - 1,65) 0,260

Н3 т О 0,117 0,147 1,41 (0,87 - 2,30) 0,170

Н4 т С 0,065 0,049 0,84 (0,43 - 1,62) 0,600

1 Отношение шансов с 95% доверительным интервалом с поправкой на пол и возраст; * Н&аге - сумма редких (менее <1%) гаплотипов.

Приложение В

Ассоциации гаплотипов гена БЬТ1 с риском развития ишемической болезни

сердца в зависимости от курения

а о rs9943922 о Частоты гаплотипов

к н о ч с а U 0 2 00 С\ и !-н ю m m и !-н 5 4 (N m s r Здоровые Больные ИБС OR1 (95% CI) P

Курящие (n=703), PGxE=0,28

H1 А T T А 0,234 0,284 1 ___

H2 А C C А 0,228 0,186 0,71 (0,48 - 1,03) 0,070

H3 C C C А 0,141 0,143 0,83 (0,57 - 1,22) 0,350

H4 А C C C 0,122 0,143 0,97 (0,65 - 1,44) 0,870

H5 C T T А 0,121 0,094 0,68 (0,40 - 1,15) 0,150

H6 А C T А 0,053 0,074 1,09 (0,64 - 1,86) 0,760

*Hsrare * * * * 0,102 0,076 0,64 (0,39 - 1,04) 0,070

Некурящие (n=455), Pgxe=0,93

H1 А T T А 0,221 0,242 1 ___

H2 А C C А 0,178 0,181 0,97 (0,59 - 1,58) 0,890

H3 C C C А 0,148 0,149 0,92 (0,58 - 1,45) 0,720

H4 А C C C 0,148 0,122 0,76 (0,46 - 1,26) 0,290

H5 C T T А 0,119 0,124 0,91 (0,50 - 1,67) 0,760

H6 А C T А 0,070 0,083 0,97 (0,54 - 1,73) 0,910

*Hsrare * * * * 0,115 0,100 0,81 (0,47 - 1,39) 0,440

1 Отношение шансов с 95% доверительным интервалом с поправкой на пол и возраст; * H^re - сумма редких (менее <1%) гаплотипов.

Приложение Г

Ассоциации гаплотипов гена КОЯ с риском развития ишемической болезни

сердца в зависимости от курения

Гаплотип ге1870377 ге2305948 Частоты гаплотипов OR1 (95% а) Р

Здоровые Больные ИБС

Курящие (п=703), РGxE=0,42

Н1 T C 0,675 0,694 1 ---