Meжгeнныe взаимодействия в paзвитии paннeгo и позднего каротидного атеросклероза тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 03.02.07, кандидат наук Нескубина Ольга Михайловна

• Нескубина Ольга Михайловна
• кандидат наук
• 2019

Оглавление диссертации кандидат наук Нескубина Ольга Михайловна

OБЩAЯ XAPAKTEP^T^A PAБОТЫ

ГЛАВА I. 0БЗ0P ЛИТEPAТУРЫ

1.1. Определение комплекса интима-медиа в сонных артериях

1.2. Клиническое значение утолщения интимо-медиального комплекса в сонных артериях

1.3. Гены, определяющие величину толщины комплекса интима-медиа сонных артерий

1.4. Генетические альтерации общей направленности,

модулирующие течение атеросклероза каротидных артерий

ГЛАВА II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика объектов исследования

2.2. Методы исследования

2.2.1. Измерение толщины комплекса интима-медиа в каротидном синусе

2.2.2. Биохимические методы

2.2.3. Метод выделения нуклеиновых кислот из биологического материала

2.2.4. Анализ полиморфных вариантов генов методом аллель-специфичной ПЦР

2.2.5 Meтoды биоинформационного анализа

2.2.6 Meтoды cтaтиcтичecкого aнaлизa

2.2.7. Koнтpoль качества пpoвoдимыx мoлекyляpнo-гeнeтичecкиx

иccледoваний

OAßA III. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 46 3.1 Исследование распределения полиморфизма генов липидного, углеводного обмена, окислительного и противовоспалительного

гомеостаза у больных с ранним атеросклерозом

3.2 Анализ результатов биохимических показателей крови при позднем атеросклерозе

3.3 Исследование распределения полиморфизма генов липидного, углеводного обмена, окислительного и противовоспалительного

гомеостаза у больных с поздним атеросклерозом

3.4Анализ межгенных взаимосвязей при раннем и позднем атеросклерозе

3.5 Поиск сайтов связывания микро РНК в цис-регуляторных последовательностях и в изучаемых генов липидного, углеводного обмена, окислительного и противовоспалительного гомеостаза

3.6 Многомерный анализ по выявлению корреляционных зависимостей между персонифицированным генотипом по изучаемым SNP и уровнем биохимических показателей крови у

пациентов с атеросклерозом

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

ВЫВОДЫ

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ ЛИТЕРАТУРЫ

ПЕРЕЧЕНЬ ИСПОЛЬЗОВАННЫХ СОКРАЩЕНИЙ И ТЕРМИНОВ

АД - артериальное давление

АС - атеросклероз

ВСА - внутренняя сонная артерия

КИМ - комплекс интима-медиа

ОСА - общая сонная артерия

УПА - урокиназа активатора плазминогена

ПОЛ - и nepera^oe oкислeниe липидoв

ЛПИП - липoпpoтeиды низгай ^oraocra

ЛПBП - липoпpoтeиды выш^й плoтнocти

ЛПOHП - липoпpoтeиды oчeнь низкoй плoтнocти

ХЛ -холлестерин

ЭДТА - этилендиаминтетрауксусная кислота APOC3 - Аполипопротеин С3 APOE - Апопротеин Е AQP9 - Аквапорин-9

GWAS - полногеномный анализ ассоциаций (genome-wide association scanning)

ITGB3 - тромбоцитарный рецептор фибриногена eNOS - ген эндотелиальной miRNA - малые некодирующие молекулы РНК mRNA - Матричная рибонуклеиновая кислота MMP3 - матричной металлопротеиназы-3

MDR - метод мультифакторного моделирования геномных взаимодействий

MTHFR - 5,10-метилентетрагидрофолатредуктаза

MTRR - метионинсинтаза редуктаз

MTR - метионинсинтаза

PON1 - ген парооксоназы-1

SNP - Однонуклеотидный полиморфизм SERPINE1 - ингибитор активатора плазминогена SCARB1 - ген кодирующий синтез скэвенджер-рецепторов TNF - фактор некроза опухоли

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Meжгeнныe взаимодействия в paзвитии paннeгo и позднего каротидного атеросклероза»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Заболевания сердечно-сосудистой системы, которые обусловлены атеросклерозом, представляют собой основную причину смертности во всем мире, в том числе и в России (Roger С. et al., 2012; В03,2017). Существует мнение, что частота встречаемости атеросклероза, представленного множеством очагов, находится в интервале от 18 до 53% в разных популяциях (Fuster V., 2014). Атеросклероз - полиэтиологичный процесс, в литературе было описано свыше 250 эндогенных и экзогенных факторов риска его развития. Однако характерно, что атеросклероз возникает как у лиц с гиперхолестеринемией, так и с нормальным содержанием холестерина в крови, у лиц с артериальной гипертензией и с нормальным давлением крови, у лиц с ожирением и кахексией, на фоне сахарного диабета и без него (Niebylski M., 2015).

В современной медицине, проблема атеросклероза является одной из самых актуальных, на сегодняшний день, учитывая её распространенность и выраженность клинических симптомов. Существует теория, что атеросклероз является уделомисключительно людей пожилого возраста, но анализируя материалы последних исследований (McHill T, 2016), можно сделать вывод, что атеросклеротические изменения в стенках сосудов начинаются уже в юном возрасте.

На настоящий момент стало известно, что атеросклероз (АС) отличается комплексом перекрестных взаимных связей между иммунными и васкулярными клетками почти во всех тканях и органах человеческого организма, в том числе головной мозг, печень, надпочечники, сердце, жировую ткань, поджелудочную железу, почки и половые органы (Carbone, F. et al., 2012).

Описанные в настоящей работе функциональные группы генов отвечают за основные для многоклеточного организма процессы обмена липидов и углеводов,

а так же некоторых факторов окислительного гомеостаза и цитокинов в формировании раннего и позднего атеросклероза.

Проведение комплексного исследования межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов-кандидатов, с оценкой изменения биохимического статуса крови пациентов с ранним и поздним проявлением атеросклероза, а также анализ количества и типов сайтов связывания микро РНК локализованных в цис-регулятроных районах этих генов помогает получить новую информацию о патогенезе заболевания.

Степень разработанности темы исследования

За последние годы накоплен значительный объем информации в диагностике предрасположенности к атеросклеротическим заболеваниям.

Анализ литературных источников позволяет утверждать, что при развитии такого заболевания как атеросклероз происходит сдвиг биохимических процессов, в частности активация свободно радикального, а затем перекисного окисления липидов (Gamkrelidze M.2008; Itabe H. 2009). Повышенный уровень продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в ЛПНП, а также их пониженная стабильность к окислению все чаще обнаруживаются у людей с ишемической болезнью сердца и коронарным атеросклерозом (Зенков Н. и соавт., 2001; Fruchart J. 2003; Stacker R. et al., 2005; Рагино Ю. и соавт., 2007; Steinberg D., 2009). Облитерирующий атеросклероз нижних конечностей, является проявлением распространенного поражения артерий и имеет высокий риск сердечно -сосудистых осложнений (Лутай, М. 2011).

Изучая воспалительную теорию атеросклероза - главным звеном его патогенеза является иммуноопосредованное повреждение артерий с аутоиммунным компонентом (Libby, P. 2011.).

Исследование антиоксидантной и противовоспалительной активности ЛПВП (Zhu Y, 2014; Farrell N, 2015), изучение эндотелиальной дисфункции

сосудистой стенки (Luscher T., 2014), изучение факторов свертывания системы крови (Elokdah H., 2014; Овсянникова А.Н., 2014; Hyun Sun Cho, 2016) внесло существенный вклад в исследование атеросклероза.

Обязательным компонентом формирования атеросклеротической бляшки являются межгенные взаимодействия с участием нескольких функциональных семейств генов. Большая часть проводимых исследований генетической составляющей формирования атеросклероза спроектированы как основанный на гипотезе поиск генов-кандидатов. На данный момент в мире при полногеномных исследованиях показана ассоциация более 274 генов, относящихся к генной сети формирования атеросклероза (GWAS, 2017). Большая часть работ посвящена исследованию генов кодирующие белки липропротеинов, гены эндотелиального фактора, факторов свертывания крови, генов антиоксидантной защиты. Однако, в конечном счете, все накопленные на сегодняшний день данные о генетической составляющей генеза патологии атеросклероза весьма противоречивы. Очевидно, что по-прежнему существует огромное количество недостающих сведений о генетических факторах этой важной болезни.

Но, несмотря на множество проведенных исследований, многие вопросы этиологии и патогенеза атеросклероза остаются открытыми. Неоднозначны данные и о ключевых факторах, влияющих на процесс развития атеросклероза и его осложнений. Уточнению и дополнению механизмов развития атеросклероза, поиску прогрностических персонифицированных маркеров могут способствовать комплексные исследования межгеннного взаимодействия и значимые биомаркеры крови при каротидном атеросклерозе и его проявлениях на разных этапах онтогенеза.

Цель работы: Изучить межгенные взаимодействия полиморфных вариантов генов липидного, углеводного обмена, факторов окислительного и противовоспалительного гомеостаза в формировании раннего и позднего каротидного атеросклероза y жителей Ростовской области, провести поиск сайтов

связывания микро РНК в цис-регуляторных и SNP последовательностях исследуемых генов, используя многопараметрический метод по выделению главных компонент определить сочетанные биохимические и генетические маркеры для превентивной персонифицированной диагностики проявления атеросклероза на разных этапах онтогенеза.

Задачи исследования

1. Изучить распределение частот и ассоциацию полиморфизмов генов липидного иуглеводного обмена АРОС3 (С3238G), АРОЕ^еи28Рт), LIPC (О -250A), ¿Р^ег447Тег), окислительногоPON1(Arg192Gln) и противовоспалительного гомеостазаТ^а (0-308-А), £Р^(Ьуз198Азп), а также фактора свертывающей системы крови SERPINE1 (675 5G/4G) у лиц обоего пола старше 55 лет, без атеросклеротических изменений в каротидном синусе и проживающих в Ростовской области.

2. Типировать полиморфизмы генов липидного, углеводного обмена, окислительного и противовоспалительного гомеостаза (SERPINE1(675 5G/4G), PPARGC1A(Gly482Ser), PON1(Arg192Gln), APOE(Leu28Pro), EDN(Lys198Asn), LIPC(G-250A), LPL(Ser447Ter), APOC3 (С32380А Т^а (G-308-A))у пациентов с ранней и поздней манифестацией каротидного атеросклероза.

3. Определить модели межгенных взаимодействий полиморфных вариантов генов липидного, углеводного обмена, окислительного и противовоспалительного гомеостаза в развитии раннего и позднего атеросклероза, и дать оценку роли указанных взаимодействий в патогенезе этих заболеваний.

4. Провести биоинформационный анализ мотивов гомологичных зрелым микро-РНК в интронах, межгенных пространствах и сайтах локализации изучаемых SNP генов липидного, углеводного обмена, окислительного и противовоспалительного гомеостаза.

5. Провести многопараметрический метод по выделению главных компонент с целью определения сочетанных биохимических и генетических

маркеров для превентивной персонифицированной диагностики атеросклероза на разных этапах онтогенеза.

Научная новизна работы

Опираясь на результаты множественного анализа межгенных взаимодействий и стохастического моделирования, впервые получены новые данные о прогностической значимости межгенных взаимодействий, имеющих наибольшую значимость для персонифицированной диагностики риска раннего атеросклероза у жителей Ростовской области. Это следующие трехлокусные модели:

ЫРС (G250A) хLPL(Ser447Ter)х PPARGC1A(Gly482Ser) LPL(Ser447Ter)хAPOE(Leu28Pro)хPPARGC1A(Gly482Ser) LPL(Ser447Ter)хРPАRGC1A(Gly482Ser)хЕDN(Lys198Asn) LIPC (G250A) хLPL(Ser447Ter)хAPOE(Leu28Pro)

Впервые показаны существенные различия в характере межгенных взаимодействий при раннем и позднем проявлении каротидного атеросклероза.

Достоверную значимость в развитии риска позднего атеросклероза у жителей Ростовской области, имели следующие трехлокусные модели: LIPC(G250A)хPON1 (Arg192Gln)хEDN(Lys 198Asn) LIPC (G250A)хPPARGC1A(Gly482Ser)хEDN(Lys 198Asn) Мы получили новую информацию о частоте вaриантов аллелей геновPPARGC1A (Gly482Ser) -48%, PON1 (Arg192Gln)-51%, LIPC (G -250A)-43% у пациентов с ранним проявлением каротидного атеросклероза.

Получены новые данные о частоте аллелей генов PON1 (Arg192Gln)-48%, EDN(Lys198Asn)-50%, SERPINE1(-6755G>4G)-56% у лиц с поздним атеросклерозом.

Определены таргетные мишени генов микроРНК в генах и цис-регуляторных районах генов, вовлеченных в процессы развития атеросклероза.

Впервые показано, что прогностическое значение для персонифицированного расчета риска развития позднего атеросклероза имеют

наличие полиморфизмов в генах SERPINI и PON1 и повышенное содержание холестерина и липидов низкой плотности в сыворотке крови.

Впервые разработан алгоритм персонифицированной диагностики риска развития раннего и позднего атеросклероза, на основе бальной оценки числа полиморфных аллелей и их определенных сочетаний.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

1. В риск развития раннего и позднего каротидного атеросклероза вносят вклад мутации в разных функциональных группах генов.

2. При межгенном взаимодействии полиморфных вариантов генов LРL(Sеr447Tеr), LIРС(G-250А\ РРАRGСIA(Glу482Sеr), EDN(Lys198Asn), повышается риск развития раннего атеросклероза.

3. При межгенном взаимодействии полиморфных вариантов генов LРL(Sеr447Tеr), LIРС (0-250А), РРARGCIА(Glу482Sеr), EDN(Lys198Asn), ТШа (0-308-А) повышается риск развития позднего атеросклероза.

4. В цис-регуляторных районах генов вовлеченных в процессы развития атеросклероза локализованы сайты связывания микро РНК тк-548 шк-548 hsа -шк-619, hsа-mir-1273, hsа-mir-5096, hsа- шк-548, hsа-шir 5585, hsа-mir-5069, has-шк-1303

5. Сайты связывания микро РНК hsa-mir-6867 и hsa-mir-4277 локализованы рядом с сайтом полиморфного локуса гена PON1 (Gln192Arg). Сайт связывания микро РНК sa-mir-297 расположен рядом с сайтом полиморфного локуса гена PPARGC1A Gly482Ser.

Практическая значимость настоящей работы базируется на том, что полученная информация о росте риска раннего и позднего атеросклероза, имеющих в генотипе полиморфные варианты геновлипидного, углеводного обмена, окислительного и противовоспалительного гомеостаза могут быть применимы в медико-генетических консультациях как биомаркеры для проведения оценки уровня относительного риска проявления атеросклероза.

Разработан алгоритм прогноза персонифицированной диагностики риска развития раннего и позднего атеросклероза, на основе бальной оценки числа полиморфных аллелей и их определенных сочетаний.

Выявленные микроРНК локализованные рядом с полиморфными локусами генов PON1 (Gln192Arg), PPARGC1A (Gly482Ser), SERPINE1(-6755G>4G) могут в дальнейшем использоваться как таргетные мишени для эндогенной регуляции в персонифицированном лечении атеросклероза.

Банк образцов ДНК и РНК пациентов с ранним и поздним атеросклерозом Ростова-на-Дону, может быть использован в дальнейших исследованиях причин развития атеросклероза.

Результаты, полученные в работе, внедрены в клиническую, лабораторную и практическую деятельность медицинских центров «Наука» (Ростов-на-Дону) и «Диагностик лаб» (Ростов-на-Дону), в Кардиохирургический центр Ростовской областной клинической больницы.

Полученные нами научные данные и созданные в ходе выполнения исследования экспериментальные методы применяются в учебном процессе в Академии биологии и биотехнологии Южного федерального университета на кафедре генетики, а именно в лекционном курсе дисциплин «Наследственные болезни», «Медико-генетическое консультирование», а также во время практических занятий по генетике.

Работа была проведена в рамках научно-исследовательских работ Научно-исследовательского института биологии и биотехнологии Южного федерального университета. Грант дан Российским научным фондом № «Изучение вариабельности митохондриальной ДНК на основе анализа митохондриального генома при атеросклерозе и ассоциированными с ним заболеваниями и состояниями», в рамках базовой части госзадания МОН РФ по теме: "Исследование функциональной роли генетических полиморфизмов и микроРНК в геноме человека и животных", проект № 6.6762.2017/БЧ.

Исследования и испытания проводили на уникальном специализированном техническом оснащении ЦКП «Биотехнология, биомедицина и экологический мониторинг», а также ЦКП «Высокие технологии» Южного федерального университета.

Апробация работы. Итоговые данные диссертационной работы были доложены на III международном научном конгрессе «Проблемы и перспективы исследований в Америке и Евpазии» (Буэнос-Айрес, 2014 г.); на III Всерoccийской нaучнo-пpaктической конфepeнции с междунapодным учacтием ,Meдикo-биолoгичecкие аспекты мyльтифактopиaльной пaтoлогии, (Кypcк, 2016); на Meждунapoдной нaучнo-пpaктической конфepeнции «Шу^ и Пpocвещение» (Пeнзa 2016г.); на 85-м Kонгрecce Eвpoпейскoго и Чeшcкoго oбщecтв aтepocклероза (Пpaга 2017г.); на нaучнo-пpaктической конфepeнции с междунapодным учacтием «Гeнeтикa-фyндaмeнтальная ocнова иннoвaций в мeдицинe и селекции» (Ростов-на-Дону 2017г), на заседании кафедры генетики Академии биологии и биотехнологии им Д,И, Иванвского Южного федерального университета (2018).

Публикации. По рeзультaтaм диccepтации было опубликовано 10 пeчaтныx paбот, в том числе четыре статьти в издaнияx, входящих в список ведущих научных журналов, утвержденных ВАК и науки России, рекомендованные для печати актуальных научных результатов данной дисceртационной работы на шискание ученой степени.

Структура и объем диссертации. Диccepтациoнная paбота oпиcaна на 127 cтpaницax мaшинoписного текста и cocтоит из нижecледyющих paзделов: из ввeдeния, обзopa литературы, мaтepиaлов и мeтoдов иccледования, peзyльтaтов иccледования и ж oбcyждeния, заключения, вывoдoв, списка иcтoчникoв литеpaтypы, кoтopый включает в себя 17 отечecтвeнныx и 156 зapyбежныx нaимeнoвaний. Диссертация содержит 34 таблицы, 33 рисунка.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 1.1. Определение комплекса интима-медиа в сонных артериях

Комплекс интима-медиа (КИМ) представляет собой выявляемую при ультразвуковом исследовании артерий у здорового человека структуру, состоящую из двух слоевсгиперэхогеннымслоем,прилежащим к проеветуеоеуда, а также сподлежащим, так называемом, гипоэхогенным слоем. ПриутолщенииКИМ в егоизображении исчезает дифференциация слоев, появляется неоднородность и шероховатость поверхности. Увеличение толщины КИМ, как правило, является показательным в областях с ответвлением сосудов и турбулентностью кровотока: например, внутренняя и общая сонные артерии вблизи каротидной луковицы, сама каротидная луковица, бедренные артерии. В качестве сосудов исследования обычно выбирают общую сонную артерию, так как этот сосуд проще всего вывести в нужную проекцию для измерения КИМ. Согласно национальным рекомендациям Всероссийского научного общества кардиологов (2011) в стандартный протокол измерения толщины КИМ входит двустороннее измерение сосудистого русла на трех уровнях: в дистальной, медиальной и проксимальной плосткости на протяжении 1 см от бифуркации (наиболее отдаленной от датчика) по задней стенке общей сонной артерии. Толщина КИМ определяется как расстояние между первой и второй эхогенной линией лоцируемого сосуда согласно методике Pignoli и Salonen.

Экспертами Европейского общества по артериальной гипертензии и Европейского общества кардиологов в 2007 г. за норму взяты показатели толщины КИМ менее 0,9 мм. Заключение об утолщении КИМ формируют при толщине 0,9-1,3 мм. Критерием бляшки обозначен КИМ, равный 1,3 мм и более. То есть под бляшкой понимается локальное утолщение стенки артерии со стороны просвета высотой более 1,3 мм.

Согласно национальным рекомендациям, разработанным комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов (2011) за увеличение толщины КИМ берут во внимание значения болee 0,8 и менее 1,3 мм. Ограниченное утолщение КИМ более 1,3 считается наличием атеросклеротической бляшки.

По данным Рoccийского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов (2008) у зд oрoвых людей до 30 лет толщина КИМ обшей сонной артерии составляет 0,51±0,05 мм, от 30 до 40 лет - 0,55±0,03 мм, от 40 до 50 лет - 0,61±0,05 мм, старше 50 лет -0,66±0,04 мм. По российской популяции предлагается использовать пороговую величину толщины КИМ общей сонной артерии у мужчин и женщин до 40 лет -0,7 мм, для мужчин от 40 до 50 лет - 0,8 мм, старше 50 лет - 0,9 мм, для женщин 40 - 60 лет - 0,8 мм, старше 60 лет - 0,9 мм.

У женщин толщина КИМ мeньшe, чeм у мужчин. После пpeкpaщeния зaщитнoгo действия эстрогенов у женщин, на сосудистую стенку, величиш толщины КИМ у женщин и мужчин постепенно сравнивается. Следовательно, использование данной пороговой величины (0,9 мм по Рекомендациям Европейского общества кapдиoлoгoв по ведению тациентов с apтapиальной гипертонией) становится затруднительным. Значимый интерес вызывают данные в рамках исследования CarotidAtherosclerosisprogressonStudy (2008), где показана более подробная (по квартилям) градация нормальных величин (таблица 1) ^еЫ.Н. еЫ., 2008).

Значения толщины КИМ, большие или равные 75-му процентилю определяются как достоверно высокие для своей группы и прогнозируют повышение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний у пациента данного пола и возраста. Показатели между 75 и 25 процентилями рассматриваются как средние, и не влияют на оценку риска развития сердечно-сосудистых заболеваний по отношению к Фрамингемской шкале. Показатели ниже или равные 25-му

процентилю характеризуют низкий риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.

Таблица 1.1. Средняя толщина КИМ задней стенки общей сонной артерии (цит. по 81еш1.И. еЫ., 2008)

Процентиль Возраст,

мужчины

25 35 45 55 65 75 85

25-й 0,515 0,585 0,634 0,68 0,745 0,814 0,83

50-й 0,567 0,633 0,686 0,746 0,83 0,914 0,937

75-й 0,633 0,682 0,756 0,837 0,921 1,028 1,208

женщины

25 35 45 55 65 75 85

25-й 0 0,575 0,619 0,665 0,718 0,771 0,807

50-й 0,567 0,615 0,665 0,719 0,778 0,837 0,880

75-й 0,612 0,66 0,713 0,776 0,852 0,921 0,935

1.2. Клиническое значение утолщения интимо-медиального комплекса в

сонных артериях

В клинических исследованиях подробно изучается состояние КИМ сонных артерий, а также их взаимосвязь между факторами риска мозгового инсульта и толщиной комплекса интима-медиа. Значение КИМ является достоверным ультразвуковым маркером при раннем атеросклеротическом поражении сосудистой стенки, а также указывает на распространенность атеросклероза (Бие^евВ. е1а1., 2002). Ультразвуковое исследование артерий с высокой разрешающей способностью является удобным неинвазивным методом изучения стенки сонной артерии. При диагностическом исследовании в месте

максимального утолщения оцениваются численная характеристика толщины КИМ ВСА, а также её состояние (уплотнение или расслоение интимы). При ранних признаках атеросклероза отмечается локальное изменение интимы: меняется ее эхогенность, разграничение на слои нарушается, возникает гетерогенность и неровность поверхности. Для оценки эффективности лечения атеросклероза, или его естественном течении, проводится динамическое измерение КИМ (BotsM. etal., 2003).

Толщина КИМ зависит от возраста, пола, продолжительности артериальной гипертензии, индекса массы тела (чаще женщин) и состоянии коронарных артерий (FolsomA.R. etal., 2014). Наличие асимметричности патологии зависит от уровня глюкозы в крови, диабета, стажа курения (Nicolaides A. et al, 2010).

Статистически значима взаимосвязь между полом (у женщин до менопаузы и мужчин соответствующего возраста), величиной систолического АД, давностью инфаркта миокарда (EbrahimS., 1999, Massot A. et al., 2014). Большое количество эпидемиологических исследований показали, что толщина КИМ имеет сильную взаимосвязь с риском инфаркта миокарда и инсультом (HeissG. etal., 1991, O'LearyD.H. etal., 1991, BurkeG. etal., 1995, LassilaH. etal., 1997, SpengosK. etal., 2003, Markus H. et al., 2010).

Как показано в исследованиях CrouseC. с соавт. (2008), такие факторы, как артериальная гипертензия, увеличение уровня холестерина и липопротеидов низкой плотности, курение, тесно взаимосвязаны с ростом толщины КИМ в сонных артериях. В работе Matthewseta^ соавт. (1998) указано, что у людей, с повышенным АД и тахикардией во время стресса, увеличивается риск развития атеросклероза. При корреляционном исследовании было выявлено, что увеличение толщины КИМ было связано с артериальной гипертензией во время стресса. Данные взаимосвязи могут служить маркером для выявления атеросклеротических поражений артерий у гипертоников. У людей с толщиной КИМ больше 0,77 мм имелась хотя бы одна атеросклеротическая бляшка в сонных артериях (KowachiL. et al., 1993).

В научных работах большинства авторов доказано, что толщина КИМ сонных артерий хорошо коррелирует с атеросклерозом, и является морфологическим и клиническим маркером, и может использоваться для оценки ранних проявлений атеросклероза (Оговве1Б. е! а1., 1994, Бие^евВ. е! а1., 2002, МеНопР. е! а1., 2013).

Определенный интерес представляет изучение отношений между формированием бляшки, увеличением толщины КИМ и возрастом (Pizzarelli F. е!а1., 2013). Оба изменения связаны со старением и ускоряются гипертензией и другими факторами риска (Мищенко Т.С., 2004, Песоцкая Е.В. 2007, Ие1ввО. е!а1., 1991). Проведенное в Японии (КйашигаА. е!а1., 2004) изучение каротидной бляшки и толщины КИМ у пациентов разных возрастных групп от молодых до долгожителей показало, что толщина КИМ взаимосвязана с возрастом (р = 0,0001), гипертензией (р = 0,0001), сахарным диабетом (р = 0,0001) и мужским полом (р = 0,005), но не связана с липидами сыворотки и курением. Пациентов с бляшками на каротидных артериях в возрасте до седьмого десятилетия было мало или не было совсем. Для пациентов от 70 до 90 лет среднее значение КИМ с бляшками было значительно выше, чем у субъектов без бляшек. Однако у больных после 90 лет эта взаимосвязь была несущественна.

На данный момент есть только незначительное количество доступной информации об увеличении толщины КИМ в сосудистой стенке и её отношение к сосудистым факторам риска. Область бифуркации ОСА (каротидная бифуркация) и ВСА — это места, наиболее подверженные формированию атеросклеротической бляшки, и определение толщины КИМ в этих местах является наиболее информативным для обнаружения атеросклероза, чем измерения ОСА. Что доказано исследованиями, которые подтверждают, что начальные показатели КИМ ВСА являются лучшим прогностическим методом для выявления раннего атеросклероза, чем КИМ ОСА (КобГогбБ. е!а1., 1998). Исследование МаектпопА.Б. et а1. (2004) продемонстрировало, что показатель прогрессии КИМ заметно меняется в зависимости от участка измеряемой артерии.

Утолщение КИМ отмечалось чаще в ВСА в сравнении с бифуркацией и ОСА. А также, только во внутренней сонной артерии утолщение КИМ согласовывалась с сосудистыми факторами риска. Можно предположить, что увеличение КИМ ВСА может быть более устойчивым проявлением сосудистых факторов риска, чем показатель КИМ ОСА. Прогрессия КИМ была наибольшей во ВСА, затем на уровне бифуркации и только потом в ОСА. Утолщение КИМ во ВСА была в 30 раз выше в сравнении с ОСА. Толщина КИМ сонной артерии является переходным показателем атеросклероза. Данный показатель соответствует развитию заболевания с образованием атеросклеротической бляшки, формирующейся в области бифуркации и ВСА.

Встречаются работы, демонстрирующие связь постоянно возрастающей толщины КИМ сонной артерии и риска рецидивного инсульта. Так, SpengosK. с соавт. (2004) показали, что каждое приращение 0,1 мм толщины КИМ ОСА увеличивало вероятность рецидивного инсульта на 16,5 %. Существуют работы, указывающие на существенную корреляцию между толщиной КИМ ОСА и тяжестью цереброваскулярных заболеваний (Della-Morte D. etal., 2014).

В целом накопленная свидетельствуют о том, что оценка эхогенности и толщины КИМ ВСА дает косвенную характеристику активности атеротромботического процесса и особенно важна при выявлении ранних стадий атеросклеротического поражения.

В ряде исследований установлено, что толщина КИМ имеет выраженную наследуемость (SpenceJ.D. etal., 1999, HankJuoS. etal., 2004). Причем, существует сопряжение между наследуемостью двух признаков - ожирения и утолщения КИМ (FolsomA.R., 1994, Kang et al., 2013). Вероятно, общие генетические факторы могут частично объяснять отношения между этими двумя врожденными и наследуемыми признаками (Североманхэттенское исследование NOVAS) (HankJuoS., 2004). Значимые фенотипические корреляции (в пределах от 0,08 до 0,23) были найдены между толщиной КИМ в каждом сегменте и 3 фенотипами ожирения (индексом массы тела, окружностью талии и толщиной складки кожи).

В частности, индекс массы тела и толщина КИМ могут иметь общие генетические факторы ^ооп J-H. е!а1., 2013). Это дает возможность предположить, что любые интервенции, направленные на изменение выражения гена, могут уменьшить толщину КИМ и ожирения одновременно, каждая из которых является изолированным фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний и инсульта.

1.3. Гены, определяющие величину толщины комплекса интима-

медиа сонных артерий

В исследованиях, проведенных в разных этнических группах, было показано, что толщина КИМ общей сонной артерии (ОСА) может находиться под более сильным генетическим влиянием, чем в области бифуркации и ВСА (БрепееТ.Б. еЫ., 1999, БохС.Б. е!а1., 2004, deWeerdM, 2010, ЯаБкш^ИеуА.А., 2015). Идентификация генетических детерминант толщины КИМ как субклинического показателя атеросклероза стояла задачей в исследованиях ЫаоУ-С. е!а1., (2008), БаББоЯХ. еЫ. (2009), WangL. е!а1., (2012), RundekT., BlantonS.H. (2013). По результатам исследования генов, влияющих на толщину КИМ ОСА, 3 локуса на хромосомах 2, 6 и 13 непосредственно связаны с утолщением КИМ общей сонной артерии (УгЬапекМ. etal., 2013, RaskurazhevA.A., 2015). Среди них наиболее существенное влияние имеет сцепление на хромосоме 2 (RundekT., В1ап!опБ.Н., 2013).

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Нескубина Ольга Михайловна, 2019 год

СПИСОК ИСТОЧНИКОВ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Ахметов И. И. Молекулярная генетика спорта: состояние и перспективы //Педагогико-психологические и медико-биологические проблемы физической культуры и спорта. - 2007. - №. 4 (5).

2. Бадейникова КК, Мазаев АП, Тогузова ЗА, Мамедов МН, Дидигова РТ. Определение ранних маркеров атеросклероза у мужчин с различным уровнем риска развития сердечно-сосудистых осложнений. Кардиология. 2014; 6: 3539.

3. Гаврилова Н., Метельская В., Яровая Е, Бойцов С. Толщина комплекса интима-медиа и выраженность коронарного атеросклероза//Врач. - 2014. -№. 10. - С. 56-59

4. Герасимов, А. Н. Медицинская статистика.- 2007.- Москва.- Изд-во Мед. информ. агентство (МИА). - 475с

5. Зенков, Н. К., Ланкин, В. З., & Меньшикова, Е. Б. (2001). Окислительный стресс: Биохимический и патофизиологический аспекты. Общество с ограниченной ответственностью Международная академическая издательская компания" Наука/Интерпериодика".

6. Зорилова, И. В., Иллариошкин, С. Н., & Реброва, О. Ю. (2006). Генетически обусловленные тромбофилические состояния как фактор риска ишемических нарушений мозгового кровообращения у пациентов молодого возраста. Журнал неврологии и психиатрии им. CC Корсакова, 106(18), 17-25.

7. Колесникова, Л. И. Частотные характеристики полиморфизма Gln192Arg гена параоксоназы 1 (PON1) в разных этнических группах, проживающих на территории Восточной Сибири / Колесникова, Л.И., Баирова, Т.А., Первушина, О.А // 2016.

8. Лутай, М.И. Мультифокальный атеросклероз: польза статинов / Лутай, М. И. // Диабет и сердце. - 2011. - Т. 152. - № 6. - С. 40-44.

9. Маздорова, Е. В. Связь атеросклеротического поражения стенки сонных артерий с полиморфизмом некоторых генов-кандидатов сердечнососудистых заболеваний // Дисс. канд. мед. наук. Новосибирск. -2010.

10. Минушкина, Л. О. Генетические факторы при гипертонической болезни: связь с особенностями течения, развитием осложнений, эффективностью терапии. // Москва, 2008.

11. Мищенко, Т. С. Состояние магистральных сосудов головы и шеи у больных, перенесших атеротромботический инсульт. / Мищенко, Т. С., Песоцкая, Е. В. // У зб.: Актульш питання медично! науки та практики.- Запорiжжя, 2004.

12. Овсянникова, А. Н. Анализ полиморфизма генов системы гемостаза в развитии острой ишемии мозга у пациентов молодого и среднего возраста / Овсянникова А. Н., Машин, В. В., Белова, Л. А. [и др.] // Современные проблемы науки и образования. - 2014.

13. Песоцкая Е. В. Роль структурнофункциональных изменений стенки внутренней сонной артерии в патогенезе атеротромботического инсульта : дис. - Харьков : ЕВ Песоцкая, 2007.

14. Рагино, Ю. И. Окислительная модификация липидов и протеинов при осложнении коронарного атеросклероза / Рагино, Ю. И., Садовский, Е. В., Кривчун, А. С. [и др.] // Атеросклероз и дислипидемия. - 2012.

15. Реброва, О. Ю. Статистический анализ медицинских данных. / Реброва О. Ю. // Применение пакета прикладных программ STATISTICA. М.: МедиаСфера. - 2002. - С. 304.

16. Лукьянова Е. А. Информационная система оперативного контроля статуса объектов эпидемиологического исследования / Лукьянова Е. А., Куликов С. М., Маслова Е. Р., Таггарт, Т. // Математика, копьютер, образование. Вып. 10. Часть 3. Москва—Ижевск: Научно-издательский центр «Регулярная и хаотическая динамика. - 2003. - С . 54-64.

17. Солопекин, Н.В. Исследование полиморфизма генов биотрансформации ксенобиотиков CYP1A1 (ILE462VAL), PON1 (GLN192ARG) в популяциях Алтайцев и Хакасов / Солопекин Н.В, Лавряшина М.Б. // 2016.

18. Ahmetov, I. I. Genes, athlete status and training-An overview. In Genetics and sports / Ahmetov, I. I., Rogozkin, V. A. // Karger Publishers. - 2009. - Vol. 54. - P. 43-71.

19. Allender European cardiovascular disease statistics European Heart / Allender, Scarborough, Peto [et al.] // Network AISBL. - 2008. - P. 133.

20. De Andrade, M. Relationship of the apolipoprotein E polymorphism with carotid artery atherosclerosis / De Andrade M., Thandi I., Brown S. // American journal of human genetics. - 1995. - № 56 (6). - P. 1379.

21. Arro S. High density lipoprotein-associated enzymes and the prevention of low density lipoprotein oxidation / Arrol S., Mackness, M. I., Durrington P. N. // European Journal of Laboratory Medicine. - 1996. - № 4. - P. 33-38.

22. Asakimori Y. Effect of polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase and apolipoprotein E genes on carotid atherosclerosis in hemodialysis patients / Asakimori Y., Yorioka N., Tanaka J., Kohno N. // American journal of kidney diseases. - 2003. - № 41 (4). - P. 822-832.

23. Aviram M. Paraoxonase active site required for protection against LDL oxidation involves its free sulfhydryl group and is different from that required for its arylesterase paraoxonase activities / Aviram, M., Billecke, S., Sorenson, R. [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 1998. - № 18(10). - P. 1617-1624.

24. Aviram M. Paraoxonase inhibits high-density lipoprotein oxidation and preserves its functions. A possible peroxidative role for paraoxonase / Aviram, M., Rosenblat, M., Bisgaier, C. L. [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1998. -№ 101(8). - P. 1581.

25. Asakimori Y. Effect of polymorphism of the endothelial nitric oxide synthase and apolipoprotein E genes on carotid atherosclerosis in hemodialysis patients /

Asakimori, Y., Yorioka, N., Tanaka, J., Kohno, N. // American journal of kidney diseases. - 2003. - № 41(4). - P. 822-832.

26. Ayub A. Serum paraoxonase after myocardial infarction / Ayub, A., Mackness, M. I., Arrol, S. [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. - 1999. -№ 19(2). - P. 330-335.

27. Balta, G. PAI-1 gene 4G/5G genotype: A risk factor for thrombosis in vessels of internal organs. / Balta, G., Altay, C., Gurgey, A. // American journal of hematology. -2002. - № 71(2). -P. 89-93.

28. Bang, C. O. 4G/5G polymorphism of the plasminogen activator inhibitor-1 gene and insertion deletion polymorphism of the tissue-type plasminogen activator gene in atherothrombotic stroke / Bang, C. O., Park, H. K., Ahn, M. Y. [et al.] // Cerebrovascular Diseases. - 2001. - № 11(4). -P. 294-299.

29. Beyzade, S. Influences of matrix metalloproteinase-3 gene variation on extent of coronary atherosclerosis and risk of myocardial infarction / Beyzade, S., Zhang, S., Wong, Y. K. [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. - 2003. -№ 41(12). - P. 2130-2137.

30. Boekholdt, S. M. Genetic variation in coagulation and fibrinolytic proteins and their relation with acute myocardial infarction / Boekholdt, S. M., Bijsterveld, N. R., Moons, A. H. [et al.] // Circulation. - 2001. - № 104(25). - P. 3063-3068.

31. Boncela, J., Przygodzka, P., Papiewska-Pajak, I. Association of plasminogen activator inhibitor type 2 (PAI-2) with proteasome within endothelial cells activated with inflammatory stimuli / Boncela, J., Przygodzka, P., Papiewska-Pajak, I., [et al.] // Journal of Biological Chemistry. - 2011. № 286(50). - P. 43164-43171.

32. Bots, M. L. Carotid intima-media thickness measurements in intervention studies / Bots, M. L., Evans, G. W., Riley, W. A., Grobbee, D. E. // Stroke. - 1998. -№ 34(12). - P. 2985-2994.

33. Brazionis, L. Homocysteine and diabetic retinopathy / Brazionis, L., Rowley, K., Itsiopoulos, C. [et al.] // Diabetes care. - 2008. - № 31(1). - P.50-56.

34. Brattstrom, L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads to hyperhomocysteinemia but not to vascular disease / Brattstrom, L., Wilcken, D. E., Ohrvik, J., Brudin, L. // Circulation. - 1998. - № 98(23). - P. 2520-2526.

35. Burger, P. C. Platelet P-selectin facilitates atherosclerotic lesion development / Burger, P. C., Wagner, D. D. // Blood. - 2003. - № 101(7). - P. 2661-2666.

36. Burke, G. L. Arterial wall thickness is associated with prevalent cardiovascular disease in middle-aged adults / Burke, G. L., Evans, G. W., Riley, W. A. [et al.] // Stroke. - 1995. - № 26(3). - P. 386-391.

37. Buysschaert, M. Hyperhomocysteinemia in type 2 diabetes: relationship to macroangiopathy, nephropathy, and insulin resistance / Buysschaert, M., Dramais, A. S., Wallemacq, P. E., Hermans, M. P. // Diabetes care. - 2000. - № 23(12). - P. 1816-1822.

38. Datta S. et al. Human hepatic lipase. Cloned cDNA sequence, restriction fragment length polymorphisms, chromosomal localization, and evolutionary relationships with lipoprotein lipase and pancreatic lipase //Journal of Biological Chemistry. -1988. - T. 263. - №. 3. - C. 1107-1110.

39. Fox, C. S. Trends in cardiovascular complications of diabetes / Fox, C. S., Coady, S., Sorlie, P. D. [et al.] // Jama. - 2004. - № 292(20). - P. 2495-2499.

40. Carbone, F. Cannabinoid receptor type 2 activation in atherosclerosis and acute cardiovascular diseases / F. Carbone , F. Mach , N. Vuilleumier [et al] // Curr. Med. Chem. - 2014. - Vol. 21, №35. - P. 4046-4058.

41. Carter, J. C. Obesity and breast cancer: the roles of peroxisome proliferator-Activated receptor-and plasminogen activator inhibitor-1 / Carter, J. C., Church, F. C // PPAR research. - 2009.

42. Chen, R. H. Interleukin-1-p gene, but not the interleukin-1 receptor antagonist gene, is associated with graves' disease / Chen, R. H., Chen, W. C., Chang, C. T. [et al] // Journal of clinical laboratory analysis. - 2005. - № 19(4). - P. 133-138.

43. Clarke, R. Genetic variants associated with Lp (a) lipoprotein level and coronary disease / Clarke, R., Peden, J. F., Hopewell, J. C. [et al] // New England Journal of Medicine. - 2009. - № 361(26). - P. 2518-2528.

44. Clay, M.A. Cholesteryl ester transfer protein and hepatic lipase activity promote shedding of apo A-I from HDL and subsequent formation of discoidal HDL / Clay, M.A., Newnham, H.H., Forte, T.M., Barter, P.I. //.Biochim Biophys Acta. - 1992. -№. 1124. - P. 52-58.

45. Clendenning, J. B. Structural Organization of the Human PON1 Gene / Clendenning, J. B., Humbert, R., Green, E. D. [et al] // Genomics. - 1996. - № 35(3). - P. 586-589.

46. Crouse, J. R., Raichlen, J. S., Riley, W. A. Effect of rosuvastatin on progression of carotid intima-media thickness in low-risk individuals with subclinical atherosclerosis: the METEOR Trial / Crouse, J. R., Raichlen, J. S., Riley, W. A. [et al] // Jama. - 2007. - № 297(12). - P. 1344-1353.

47. Dahlen, G. H. Association of levels of lipoprotein Lp (a), plasma lipids, and other lipoproteins with coronary artery disease documented by angiography / Dahlen, G. H., Guyton, J. R., Attar, M. [et al] // Circulation. - 1986. - № 74(4). - P. 758-765.

48. Dawson, S. Genetic variation at the plasminogen activator inhibitor-1 locus is associated with altered levels of plasma plasminogen activator inhibitor-1 activity / Dawson, S., Hamsten, A., Wiman, B. [et al] // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. - 1991. - № 11(1). - P. 183-190.

49. de Andrade F. M. Association between -250G/A polymorphism of the hepatic lipase gene promoter and coronary artery disease and HDL-C levels in a Southern Brazilian population / de Andrade FM, Silveira FR, Arsand M, [et al] // Clin Genet. - 2004. - № 65(5). - P. 390-395

50. Deeb, S. S. Structure of the human lipoprotein lipase gene / Deeb, S. S., Peng, R. // Biochemistry. - 1989. - № 28(10). - P. 4131-4135.

51. Della-Morte, D. Pharmacogenomics and pharmacogenetics of thiazolidinediones: role in diabetes and cardiovascular risk factors / Della-Morte, D., Palmirotta, R., Rehni, A. K. [et al] // Pharmacogenomics. - 2014. - № 15(16). - P. 2063-2082.

52. de Weerd, M. Prevalence of asymptomatic carotid artery stenosis in the general population / de Weerd, M., Greving, J. P., Hedblad, B. [et al] // Stroke.- 2010. -№ 41(6). - P. 1294-1297.

53. Ebrahim, S. Carotid plaque, intima media thickness, cardiovascular risk factors, and prevalent cardiovascular disease in men and women / Ebrahim, S., Papacosta, O., Whincup, P. [et al.] // Stroke. - 1999. - № 30(4). - P. 841-850.

54. Hepatic lipase polymorphism and increased risk of peripheral arterial disease / Eller P, Schgoer W, Mueller T. [et al.] // J Intern Med. - 2005. - № 258(4). - P. 344-348.

55. Festa, A., D. Elevated levels of acute-phase proteins and plasminogen activator inhibitor-1 predict the development of type 2 diabetes / Festa, A., D'Agostino, R., Tracy, R. P., Haffner, S. M. // Diabetes. - 2002. - № 51(4). - P. 1131-1137.

56. Festa, A. The natural course of ß-cell function in nondiabetic and diabetic individuals / Festa, A., Williams, K., D'Agostino, R. [et al.] // Diabetes. - 2006. -№ 55(4). - P. 1114-1120.

57. Folsom, A. R. Parathyroid hormone concentration and risk of cardiovascular diseases: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) study / Folsom, A. R., Alonso, A., Misialek, J. R. [et al.] // American heart journal. - 2014. -№ 168(3). -P. 296-302.

58. Folsom, A. R. Relation of carotid artery wall thickness to diabetes mellitus, fasting glucose and insulin, body size, and physical activity. Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study Investigators / Folsom, A. R., Eckfeldt, J. H., Weitzman, S. [et al.] // Stroke. - 1994. - № 25(1). - P. 66-73.

59. Fontanella M. Lack of association between the apolipoprotein E gene and aneurysmal subarachnoid hemorrhage in an Italian population / Fontanella M., Rainero I., Gallone S [et al.] // J. Neurosurg. - 2007. - №106. - P.245-249.

60. Fox, C. S. Trends in cardiovascular complications of diabetes / Fox, C. S., Coady, S., Sorlie, P. D. [et al.] // Jama. - 2004. - № 292(20). - P. 2495-2499.

61. Frosst, P. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase / Frosst, P., Blom, H. J., Milos, R. [et al] // Nature genetics. - 1995. - № 10(1). - P.111-113.

62. Fruchart, J. C. New risk factors for atherosclerosis and patient risk assessment / Fruchart, J. C., Nierman, M. C., Stroes, E. S. [et al.] // Circulation. - 2004. - № 109(23 suppl 1). - P. 15.

63. Garin, M. C. Paraoxonase polymorphism Met-Leu54 is associated with modified serum concentrations of the enzyme. A possible link between the paraoxonase gene and increased risk of cardiovascular disease in diabetes / Garin, M. C., James, R. W., Dussoix, P. [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1997. - № 99(1). -P. 62.

64. Gensini G. G. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease //The American journal of cardiology. - 1983. - T. 51. - №. 3. - C. 606

65. Ghatreh Samani K. The -514C/T polymorphism of hepatic lipase gene among Iranian patients with coronary heart disease / Ghatreh Samani K., Noori M., Nobar M. R. [et al.] // Iran J Public Health. - 2012. - № 41(1). - P.59-65.

66. Goyette, P., Sumner, J. S., Milos, R. Human methylenetetrahydrofolate reductase: isolation of cDNA, mapping and mutation identification / Goyette, P., Sumner, J. S., Milos, R [et al.] // Nature genetics. - 1994. - № 7(2). - P.195-200.

67. Grdic M. et al. Q192R and L55M polymorphisms of PON1 are not related with chronic renal failure //2nd International Conference on Paraoxonases. - 2006.

68. Grosset, D. G. Doppler emboli signals vary according to stroke subtype / Grosset, D. G., Georgiadis, D., Abdullah, I. [et al.] // Stroke. - 1994. - № 25(2). - P.382-384.

69. Hegele R. A. Absence of association between genetic variation in the LIPC gene promoter and plasma lipoproteins in three Canadian populations / Hegele RA, Harris S. B., Brunt J. H. [et al.] // Atherosclerosis. - 1999. - № 60. - P. 146-153.

70. Heiss, G. Carotid atherosclerosis measured by B-mode ultrasound in populations: associations with cardiovascular risk factors in the ARIC study / Heiss, G., Sharrett, A. R., Barnes, R. [et al.] // American journal of epidemiology. - 1991. -№ 134(3). - P.250-256.

71. Herrmann, S. M. Polymorphisms of the tumour necrosis factor-a gene, coronary heart disease and obesity / Herrmann, S. M., Ricard, S., Nicaud, V. [et al.] // European journal of clinical investigation. - 1998. - № 28(1). - P. 59-66.

72. Hong S. H. Genetic variations of the hepatic lipase gene in Korean patients with coronary artery disease / Hong S. H., Song J., Kim J. Q. // Clin Biochem. - 2000. -№ 33(4). - P.291-296.

73. Humphries, S. E. The interleukin-6- 174 G/C promoter polymorphism is associated with risk of coronary heart disease and systolic blood pressure in healthy men / Humphries, S. E., Luong, L. A., Ogg, M. S. [et al.] // European heart journal. - 2001. - № 22(24). - P. 2243-2252.

74. Humbert, R. The molecular basis of the human serum paraoxonase activity polymorphism / Humbert, R., Adler, D. A., Disteche, C. M. [et al.] // Nature genetics. - 1993. - № 3(1). - P.73-76.

75. Huo, Y. Circulating activated platelets exacerbate atherosclerosis in mice deficient in apolipoprotein E / Huo, Y., Schober, A., Forlow, S. B. [et al.] // Nature medicine. - 2003. - № 9(1). - P.61-67.

76. Huttunen, J.K. Post heparin plasma lipoprotein lipase and hepatic lipase in normal subjects and patients with hypertriglyceridemia: correlations to sex, age, and various parameters of triglyceride metabolism / Huttunen, J.K., Ehnholm, C., Kekki, M., Nikkila, E.A. // Clin Sci Mol Med. - 1976. - № 50. - P.249-260.

77. Inouye, M. Novel Loci for metabolic networks and multi-tissue expression studies reveal genes for atherosclerosis / Inouye, M., Ripatti, S., Kettunen, J. [et al.] // PLoS genetics. - 2012. - № 8(8). - e1002907.

78. Ivashchenko, A., Berillo, O., Pyrkova, A., Niyazova, R., & Atambayeva, S. (2014). The properties of binding sites of miR-619-5p, miR-5095, miR-5096, and miR-5585-3p in the mRNAs of human genes. BioMed research international, 2014.

79. Itabe, H. Oxidative modification of LDL: its pathological role in atherosclerosis // Clinical reviews in allergy & immunology. - 2009. - № 37(1). - P.4-11

80. Johnson-Tidey, R. R. Increase in the adhesion molecule P-selectin in endothelium overlying atherosclerotic plaques. Coexpression with intercellular adhesion molecule-1 / Johnson-Tidey, R. R., McGregor, J. L., Taylor, P. R., & Poston, R. N. // The American journal of pathology. - 1994. - № 144(5). - P. 952.

81. Jiménez-Gómez Y., Pérez-Jiménez F. The -250G/A polymorphism in the hepatic lipase gene promoter influence the postprandial lipemic response in healthy men / Jiménez-Gómez Y, Pérez-Jiménez F, Marín C. [et al.] // Nutr Metab Cardiovasc Dis. - 2008.

82. Kaushal R. Subarachnoid hemorrhage: tests of association with apolipoprotein E and elastin genes / Kaushal R., Woo D., Pal P., Haverbusch M. [et al.] // BMC Med. Genet. - 2006.

83. Kimura H. Smaller low-density lipoprotein size as a possible risk factor for the prevalence of coronary artery diseases in haemodialysis patients: associations of cholesteryl ester transfer protein and the hepatic lipase gene polymorphism with low-density lipoprotein size / Kimura H, Miyazaki R, Imura T. [et al.] // Nephrology (Carlton). - 2011. - № 16(6). - P.558-566.

84. Kitamura, A. Carotid intima-media thickness and plaque characteristics as a risk factor for stroke in Japanese elderly men / Kitamura, A., Iso, H., Imano, , H. [et al.] // Stroke. - 2004. - № 35(12). - P. 2788-2794.

85. Kokubo Y. Age-dependent association of apolipoprotein E genotypes with stroke subtypes in a Japanese rural population / Kokubo Y., Chowdhury A.H., Date C. [et al.] // Stroke. - 2000. - № 31. - P. 299-1306.

86. Koyama, H., Maeno, T., Fukumoto, S. Platelet P-selectin expression is associated with atherosclerotic wall thickness in carotid artery in humans / Koyama, H., Maeno, T., Fukumoto, S. [et al.] // Circulation. - 2003. - № 108(5). - P.524-529.

87. Ko Y. L. The interactive effects of hepatic lipase gene promoter polymorphisms with sex and obesity on high density- lipoprotein cholesterol levels in Taiwanese-Chinese.Atherosclerosis / Ko Y. L., Hsu L. A., Hsu K. H. [et al.] // 2004. - №42. -P.135-172.

88. Lassila, M., Fukami, K., Jandeleit-Dahm, K. Plasminogen activator inhibitor-1 production is pathogenetic in experimental murine diabetic renal disease / Lassila, M., Fukami, K., Jandeleit-Dahm, K. [et al.] // Diabetologia. - 2007. - № 50(6). -P.1315-1326.

89. Lassila, H. C., Tyrrell, K. S., Matthews, K. A. Prevalence and determinants of carotid atherosclerosis in healthy postmenopausal women / Lassila, H. C., Tyrrell, K. S., Matthews, K. A. [et al.] // Stroke. - 1997. - № 28(3). - P.513-517.

90. Latronico M.V.G., Catalucci D., Condorelli G. Emerging role of microRNAs in cardiovascular biology // Circul. Res., 2007. Vol. 101. P. 1225-1236.

91. Libby, P. Progress and challenges in translating the biology of atherosclerosis / P. Libby, P. M. Ridker, G. K. Hansson // Nature. - 2011. - Vol. 473, - № 7347. - P. 317-325.

92. Lindi V. The G-250A polymorphism in the hepatic lipase gene promoter is associated with changes in hepatic lipase activity and LDL cholesterol: the KANWU Study / Lindi V, Schwab U, Louheranta A. [et al.] // Nutr Metab Cardiovasc Dis. - 2008. - № 18(2). - P. 88-95

93. Lippi, G. Clinical usefulness of measuring red blood cell distribution width on admission in patients with acute coronary syndromes / Lippi, G., Filippozzi, L.,

Montagnana, M. [et al.] // Clinical chemistry and laboratory medicine. - 2009. - № 47(3). - P. 353-357.

94. Liu H. Apolipoprotein E polymorphism and the risk of intracranial aneurysms in a Chinese population. / Liu H., Mao P., Xie C. [et al.] // BMC Neurol. - 2016. - №16

95. Lucia, A. PPARGC1A genotype (Gly482Ser) predicts exceptional endurance capacity in European men / Lucia, A., Gómez-Gallego, F., Barroso, I. [et al.] // Journal of Applied Physiology. - 2005. - № 99(1). - P.344-348.

96. Lüscher, T. F. High-density lipoprotein / Lüscher, T. F., Landmesser, U. L. F., von Eckardstein, A., Fogelman, A. M. // Circulation research. - 2014. - № 114(1). -P.171-182.

97. Mackinnon, A. D. Rates and determinants of site-specific progression of carotid artery intima-media thickness / Mackinnon, A. D., Jerrard-Dunne, P., Sitzer, M. // Stroke. - 2004. - № 35(9). - P. 2150-2154.

98. Mackness, B. Effect of the human serum paraoxonase 55 and 192 genetic polymorphisms on the protection by high density lipoprotein against low density lipoprotein oxidative modification / Mackness, B., Mackness, M. I., Arrol, S. [et al.] // FEBS letters. - 1998. - № 423(1). - P.57-60.

99. Mackness, B. Low paraoxonase activity in type II diabetes mellitus complicated by retinopathy / Mackness, B., Durrngton, P. N., Abuashia, B. . [et al.] // Clinical science. - 2000. - № 98(3). - P. 355-363.

100. Mackness, B. Paraoxonase status in coronary heart disease / Mackness, B., Davies, G. K., Turkie, W. [et al.] // Arteriosclerosis, thrombosis, and vascular biology. -2001. - № 21(9). - P.1451-1457.

101. Mackness, M. I. Paraoxonase prevents accumulation of lipoperoxides in low-density lipoprotein / Mackness, M. I., Arrol, S., & Durrington, P. N. // FEBS letters. - 1991. - № 286(1-2). - P.152-154.

102. Mackness, M. I. Protection of low-density lipoprotein against oxidative modification by high-density lipoprotein associated paraoxonase / Mackness, M. I.,

Arrol, S., Abbott, C., & Durrington, P. N. //Atherosclerosis. - 1993. - № 104(1-2). - P.129-135.

103. Mackness, M. I. Paraoxonase: biochemistry, genetics and relationship to plasma lipoproteins / Mackness, M. I., Mackness, B., Durrington, P. N. [et al.] Current opinion in lipidology. - 1996. - № 7(2). - P. 69-76.

104. Manolio, T. A. Hypertension and cognitive function: pathophysiologic effects of hypertension on the brain / Manolio, T. A., Olson, J., Longstreth, W. T. // Current hypertension reports. - 2003. - № 5(3). - P.255-261.

105. Markus, H. S. Asymptomatic embolisation for prediction of stroke in the Asymptomatic Carotid Emboli Study (ACES): a prospective observational study / Markus, H. S., King, A., Shipley, M. [et al.] // The Lancet Neurology. - 2010. - № 9(7). - P. 663-671.

106. Mariana, B. M. PAI-1 Inhibition-Another Therapeutic Option for Cardiovascular Protection / Mariana, B. M., Marcian, V. M. // Maedica. - 2015. - № 10(2). - P. 147.

107. McCarron M.O. High frequency of apolipoprotein E2 allele is specific for patients with cerebral amyloid angiopathy-related haemorrhage / McCarron M.O., Nicoll J.A. // Neurosci. Lett. - 1998. - № 247. - P. 45-48.

108. Mickelson, J. K. Leukocyte activation with platelet adhesion after coronary angioplasty: a mechanism for recurrent disease? / Mickelson, J. K., Lakkis, N. M., Villarreal-Levy, G. [et al.] // Journal of the American College of Cardiology. -1996. - № 28(2). - P.345-353

109. Mitra S. et al. Allele frequencies of PON1 Q192R polymorphism in four populations of India //Environmental toxicology and pharmacology. - 2015. - T. 39. - №. 3. - C. 1051-1056.

110. Mohammadzadeh, G. Association between two common polymorphisms (single nucleotide polymorphism-250G/A and-514C/T) of the hepatic lipase gene and coronary artery disease in type 2 diabetic patients / Mohammadzadeh, G., Ghaffari, M. A., Bazyar, M., & Kheirollah, A. // Advanced biomedical research. - 2016.

111. Brazhnik V. Hypertrophy of left ventricular in patients suffering arterial hypertension: clinical genetic research // Abstract of a thesis CMS. - 2004.

112. Monsalve, M. V. A missense mutation at codon 188 of the human lipoprotein lipase gene is a frequent cause of lipoprotein lipase deficiency in persons of different ancestries / Monsalve, M. V., Henderson, H., Roederer, G., Julien, P. [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1990. - № 86(3). - P. 728.

113. Moore, J. H. New strategies for identifying gene-gene interactions in hypertension / Moore, J. H., Williams, S. M. // Annals of medicine. - 2002. - № 34(2). - P.88-95.

114. Nicolaides, N. C. The human glucocorticoid receptor: molecular basis of biologic function. Steroids / Nicolaides, N. C., Galata, Z., Kino, T., Chrousos, G. P [et al.] // 2010. - № 75 (1). - P. 1-12.

115. Nicaud V. Polymorphisms of the Endothelin-A and B Receptor Genes in Relation to Blood Pressure and myocardial infarction. The Etude Cas-Temoins sur 1infarctus du Myocarde (ECTIM) Stady / Nicaud V, Poirier O, Behague I. [et al.] // Am J Hypertension. - 1999.

116. Nitenberg, A. Hypertension, endothelial dysfunction and cardiovascular risk. Archives des maladies du coeur et des vaisseaux // 2006. - № 99(10). - P.915-921.

117. O'leary, D. H. Use of sonography to evaluate carotid atherosclerosis in the elderly. The Cardiovascular Health Study. CHS Collaborative Research Group / O'leary, D. H., Polak, J. F., Wolfson, S. K. [et al.] // Stroke. - 1991. - № 22(9). - P.1155-1163.

118. Onalan, O. Plasminogen activator inhibitor-1 4G4G genotype is associated with myocardial infarction but not with stable coronary artery disease / Onalan, O., Balta, G., Oto, A., Kabakci, G. [et al.] // Journal of thrombosis and thrombolysis. -2008. - № 26(3). - P.211-217.

119. Ou L. et al. Association of the G-250A promoter polymorphism in the hepatic lipase gene with the risk of type 2 diabetes mellitus //Annales d'endocrinologie. -Elsevier Masson. - 2013. - T. 74. - №. 1. - C. 45-48.

120. Paré, G., Chasman, D. I., Parker, A. N. Novel associations of CPS1, MUT, NOX4, and DPEP1 with plasma homocysteine in a healthy population / Circulation: Cardiovascular Genetics. - 2009. - № 2(2). - P.142-150.

121. Pejin-Grubisa I. Distribution of paraoxonase 1 coding region polymorphisms in Serbian population / Pejin-Grubisa I., Buzadzic I., Jankovic-Orescanin B. // Genetika. - 2010. - T. 42. - №. 2. - C. 235-247.

122. Pizzarelli, F. Asymmetric dimethylarginine predicts survival in the elderly / Pizzarelli, F., Maas, R., Dattolo, P. [et al.] // Age. - 2013. - № 35(6). - P. 24652475.

123. Postnov Y.V. The sources of primary hypertension: from bioenergetics position // Cardiology. - 1998.

124. Price, A. L. Principal components analysis corrects for stratification in genome-wide association studies / Price, A. L., Patterson, N. J., Plenge, R. M. [et al.] // Nature genetics. - 2006. - № 38(8). - P. 904-909.

125. Ranade, K. Evaluation of the Paraoxonases as Candidate Genes for Stroke / Ranade, K., Kirchgessner, T. G., Iakoubova, O. A. [et al.] // Stroke. - 2005. - № 36(11). - P. 2346-2350.

126. Raskurazhev, A. Riomarker profile in patients with asymptomatic carotid artery stenosis. In Cerebrovascular Diseases // Allschwilerstrasse. - 2015. -Vol. 39. - P. 208-208.

127. Ridker, P. M. Soluble P-selectin and the risk of future cardiovascular events / Ridker, P. M., Buring, J. E., & Rifai, N. // Circulation. - 2001. - № 103(4). -P.491-495.

128. Robertson, K. S. Human paraoxonase gene cluster polymorphisms as predictors of coronary heart disease risk in the prospective Northwick Park Heart Study II / Robertson, K. S., Hawe, E., Miller, G. J. [et al.] // Biochimica et Biophysica Acta (BBA)-Molecular Basis of Disease. - 2003. - № 1639(3). - P.203-212.

129. Rodriguez, S. Hardy-Weinberg equilibrium testing of biological ascertainment for Mendelian randomization studies / Rodriguez, S., Gaunt, T. R., & Day, I. N. //American journal of epidemiology. - 2009. - № 169(4). - P.505-514.

130. Roger, V. L. Heart disease and stroke statistics / Roger, V. L., Go, A. S., LloydJones, D. M. [et al.] // Circulation. - 2012. - № 125(1). - e2-e220.

131. Rosengren, A. Lipoprotein (a) and coronary heart disease: a prospective case-control study in a general population sample of middle aged men / Rosengren, A., Wilhelmsen, L., Eriksson, E. [et al.] //Bmj. - 1990. - № 301(6763). - P.1248-1251.

132. Rosfors, S. Relationship between intima-media thickness in the common carotid artery and atherosclerosis in the carotid bifurcation / Rosfors, S., Hallerstam, S., Jensen-Urstad, K. [et al.] // Stroke. - 1998. - № 29(7). - P. 1378-1382.

133. Rundek, T. Traditional risk factors are not major contributors to the variance in carotid intima-media thickness / Rundek, T., Blanton, S. H., Bartels, S. [et al.] // Stroke. - 2013. - № 44(8). - P. 2101-2108.

134. Salonen, R. Kuopio atherosclerosis prevention study (KAPS) / Salonen, R., Nyyssönen, K., Porkkala, E. [et al.] // Circulation. - 1995. - № 92(7). - P.1758-1764.

135. Schneiderman, J. Increased type 1 plasminogen activator inhibitor gene expression in atherosclerotic human arteries / Schneiderman, J., Sawdey, M. S., Keeton, M. R. [et al.] // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 1992. - № 89(15). -P. 6998-7002.

136. Schober, A. Deposition of platelet RANTES triggering monocyte recruitment requires P-selectin and is involved in neointima formation after arterial injury / Schober, A., Manka, D., Von Hundelshausen, P. [et al.] // Circulation. - 2002. - № 106(12). - P.1523-1529.

137. Selhub, J. GAssociation between plasma homocysteine concentrations and extracranial carotid-artery stenosis / Selhub, J., Jacques, P. F., Bostom, A. G. [et al.] // New England Journal of Medicine. - 1995. - № 332(5). -P. 286-291.

138. Seo, J. Y. Protective Effect of Lycopene on Oxidative Stress-Induced Cell Death of Pancreatic Acinar Cells / Seo, J. Y., Masamune, A., Shimosegawa, T., Kim, H. // Annals of the New York Academy of Sciences. - 2009. - № 1171(1). - P.570-575.

139. Sham, P. Monte Carlo tests for associations between disease and alleles at highly polymorphic loci / Sham, P. C., & Curtis, D. // Annals of human genetics. - 1995. -№ 59(1). - P.97-105.

140. Shih, D. M. Mice lacking serum paraoxonase are susceptible to organophosphate toxicity and atherosclerosis / Shih, D. M., Gu, L., Xia, Y. R. [et al.] // Nature. -1998. - № 394(6690). - P.284-287.

141. Skoog, T. Plasma tumour necrosis factor-a and early carotid atherosclerosis in healthy middle-aged men / Skoog, T., Dichtl, W., Boquist, S. [et al.] // European Heart Journal. - 2002. - № 23(5). - P.376-383.

142. Shkurat, T., Romanov, D., Pshenichnyy, E., Ponomareva, N., Alexsandrova, A., Bakhtadze, G., & Lomteva, S. (2015). Prevalence of miRNAs in Introns and Cis-Regulatory Regions of Genes of the Somatotropic Axis in Mammals. //American Journal of Applied Sciences. - 2015. - T. 12. - №. 1. - C. 1.

143. Sparkes, R. S. Human genes involved in lipolysis of plasma lipoproteins: mapping of loci for lipoprotein lipase to 8p22 and hepatic lipase to 15q21 / Sparkes, R. S., Zollman, S., Klisak, I. [et al.] // Genomics. - 1987. - № 1(2). - P. 138-144.

144. Spence, J. D. An approach to ascertain probands with a non-traditional risk factor for carotid atherosclerosis / Spence, J. D., Barnett, P. A., Bulman, D. E., Hegele, R. A. // Atherosclerosis. - 1999. - № 144(2). - P.429-434.

145. Spengos, K. Diurnal and seasonal variation of stroke incidence in patients with cardioembolic stroke due to atrial fibrillation / Spengos, K., Vemmos, K., Tsivgoulis, G. [et al.] // Neuroepidemiology. - 2003. - № 22(3). - P. 204-210.

146. Srinivasan, S. R. Q192R polymorphism of the paraoxanase 1 gene and its association with serum lipoprotein variables and carotid artery intima-media thickness in young adults from a biracial community: The Bogalusa Heart Study /

Srinivasan, S. R., Li, S., Chen, W. [et al.] // Atherosclerosis. - 2004. - № 177(1). -P.167-174.

147. Stein, J. H. Use of carotid ultrasound to identify subclinical vascular disease and evaluate cardiovascular disease risk: a consensus statement from the American Society of Echocardiography Carotid Intima-Media Thickness Task Force endorsed by the Society for Vascular Medicine / Stein, J. H., Korcarz, C. E., Hurst, R. T. [et al.] // Journal of the American Society of Echocardiography. - 2008. - № 21(2). - P.93-111.

148. Steinberg, D. The LDL modification hypothesis of atherogenesis: an update // Journal of lipid research. - 2009.

149. Stocker, R. New insights on oxidative stress in the artery wall / Stocker, R., Keaney, J. F. // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2005. - № 3(8). -P.1825-1834.

150. Raskurazhev, A. A. Gene polymorphisms In patients with asymptomatic carotid atherosclerosis. In Cerebrovascular Diseases. / Raskurazhev, A. A., Tanashyan, M. M., Khamidova, Z. M. [et al.] // Allschwilerstrasse. - 2015. - № 39. - P. 199-199.

151. Ridker, P. M.Novel risk factors for systemic atherosclerosis: a comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocysteine, lipoprotein (a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease / Ridker, P. M., Stampfer, M. J., Rifai, N. // Jama. - 2001. - № 285(19). - P. 2481-2485.

152. Rosengren, A. Lipoprotein (a) and coronary heart disease: a prospective case-control study in a general population sample of middle aged men / Rosengren, A., Wilhelmsen, L., Eriksson, E. [et al.] // Bmj. - 1990. - № 301(6763). - P. 12481251.

153. Rundek, T. Traditional risk factors are not major contributors to the variance in carotid intima-media thickness / Rundek, T., Blanton, S. H., Bartels, S. [et al.] // Stroke. - 2013. - № 44(8). - P. 2101-2108.

154. Tang J. Apolipoprotein e4 and the risk of unfavorable outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage / Surg. Neurol. - 2003. - № 60. - P.391-396.

155. Terashima, M. Stromelysin promoter 5A/6A polymorphism is associated with acute myocardial infarction / Terashima, M., Akita, H., Kanazawa, K. [et al.] // Circulation. - 1999. - № 99(21). - P. 2717-2719.

156. Urbanek, M.,The chromosome 3q25 genomic region is associated with measures of adiposity in newborns in a multi-ethnic genome-wide association study / Urbanek, M., Hayes, M. G., Armstrong, L. L. [et al.] // Human molecular genetics.

- 2013. - № 22(17). - P. 3583-3596.

157. Valdivielso P. Association of the -250G/A promoter polymorphism of the hepatic lipase gene with the risk of peripheral arterial disease in type 2 diabetic patients / Valdivielso P, Ariza MJ, de laVega-Roman C. [et al.] // J Diabetes Complications.

- 2008. - № 22(4). - P.273-277.

158. Van der Put, N. M. A second common mutation in the methylenetetrahydrofolate reductase gene: an additional risk factor for neural-tube defects? / Van der Put, N. M., Gabreels, F., Stevens, E. M. [et al.] // The American Journal of Human Genetics. - 1998. - № 62(5). - P.1044-1051.

159. Vaughan, D. E. PAI-1 and atherothrombosis // Journal of Thrombosis and Haemostasis. - 2005. - № 3(8). - P.1879-1883.

160. Vazquez-Del Mercado, M. Serum levels of anticyclic citrullinated peptide antibodies, interleukin-6, tumor necrosis factor-a, and C-reactive protein are associated with increased carotid intima-media thickness: a cross-sectional analysis of a cohort of rheumatoid arthritis patients without cardiovascular risk factors / Vazquez-Del Mercado, M., Nunez-Atahualpa, L., Figueroa-Sanchez, M. [et al.] // BioMed research international. - 2015.

161. Volcik, K. A. Apolipoprotein E polymorphisms predict low density lipoprotein cholesterol levels and carotid artery wall thickness but not incident coronary heart disease in 12,491 ARIC study participants / Volcik, K. A., Barkley, R. A., Hutchinson, R. G. [et al.] // American journal of epidemiology. - 2006.- № 164(4). - P. 342-348.

162. Watson, A. D. Protective effect of high density lipoprotein associated paraoxonase. Inhibition of the biological activity of minimally oxidized low density lipoprotein / Watson, A. D., Berliner, J. A., Hama, S. Y. [et al.] // Journal of Clinical Investigation. - 1995. - № 96(6). - P. 2882.

163. Weisberg, I. A second genetic polymorphism in methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) associated with decreased enzyme activity / Weisberg, I., Tran, P., Christensen, B. [et al.] // Molecular genetics and metabolism. - 1998. - № 64(3). - P.169-172.

164. Wheeler, J. G. Four paraoxonase gene polymorphisms in 11 212 cases of coronary heart disease and 12 786 controls: meta-analysis of 43 studies / Wheeler, J. G., Keavney, B. D., Watkins, H. [et al.] // The Lancet. - 2004. - № 363(9410). -P.689-695.

165. Wu N., Jin L., Cai J. Profiling and bioinformatics analyses reveal differential circular RNA expression in hypertensive patients //Clinical and Experimental Hypertension. - 2017. - T. 39. - №. 5. - C. 454-459

166. Ye, S.Matrix metalloproteinases: implication in vascular matrix remodelling during atherogenesis / Ye, S., Humphries, S., & Henney, A. // Clinical Science. -1998. - № 94(2). -P. 103-110.

167. Zaciragic, A. An assessment of correlation between serum asymmetric dimethylarginine and glycated haemoglobin in patients with type 2 diabetes mellitus \ Zaciragic, A., Huskic, J., Mulabegovic, N. [et al.] // Bosnian journal of basic medical sciences. - 2014. - № 14(1). - P. 21.

168. Zambon A. Common variants in the promoter of the hepatic lipase gene are associated with lower levels of hepatic lipase activity, buoyant LDL, and higher HDL2 cholesterol / Zambon A., Deeb S. S., Hokanson J. E., Brown B. G., Brunzell J. D. // Arterioscler Thromb Vasc Biol. - 1998. - №18(11). - P.1723-1729.

169. Zambon, A. Effect of hepatic lipase on LDL in normal men and those with coronary artery disease / Zambon, A., Austin, M.A., Brown, B.G. [et al.] // Arterioscler Thromb. - 1993. - №13. - P.147-153.

167.Zhang C. Z. Long intergenic non-coding RNA 668 regulates VEGFA signaling through inhibition of miR-297 in oral squamous cell carcinoma //Biochemical and biophysical research communications. - 2017. - T. 489. - №. 4. - C. 404-412.

170. http://www.hutchon.net/ConfidOR.htm

171. http://www.multifactordimensionalityred uction.org

172. www.epistasis.org/mdr.html

173. www.oege. org/software/Hardy-Weinberg