Полиморфизм генов р53, XRCC1 и ССR5 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.00.29, кандидат медицинских наук Воропаева, Елена Николаевна

• Воропаева, Елена Николаевна
• кандидат медицинских наук
• 2007

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Воропаева, Елена Николаевна

ВВЕДЕНИЕ

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о неходжкинских злокачественных лим-фомах

1.2. Генетические основы опухолевой прогрессии

1.3. Роль р53 в онкогенезе

1.4. Гены семейства XRCC

1.5. Роль хемокинов и хемокиновых рецепторов при опухолях

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика группы обследованных больных

2.2. Методы клинического, лабораторного и инструментального исследования

2.3. Специальные методы исследования

2.3.1. Выделение ДНК из лейкоцитов цельной венозной крови больных лим-фомами'

2.3.2. Оценка полиморфизмов с помощью аллель-специфичной ПЦР и ПЦР-ПДРФ-анализа

2.4. Статистические методы исследования,

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Глава 3. ЧАСТОТА ПОЛИМОРФИЗМОВ ГЕНОВ Р53, CCR5 И XRCC1 У БОЛЬНЫХ 11ЕХОДЖКИНСКИМИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫМИ

ЛИМФОМАМИ

Глава 4. ПОЛИМОРФИЗМЫ ГЕНОВ Р53, CCR5 И XRCC1 У БОЛЬНЫХ

ИНДОЛЕНТНЫМИ И АГРЕССИВНЫМИ ЛИМФОМАМИ

Глава 5. ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ НЕХОДЖКИНСКИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ У ПАЦИЕНТОВ С

ПОЛИМОРФИЗМАМИ ГЕНОВ Р53, CCR5 HXRCCl

Глава 6. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННОГО ИССЛЕДОВАНИЯ

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов р53, XRCC1 и ССR5 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами»

Актуальность темы

Неходжкинские злокачественные лимфомы (HX3JI) - это гетерогенная группа злокачественных лимфопролиферативных опухолей, различающихся по биологическим свойствам, морфологическому строению, клиническим проявлениям, ответу на терапию и прогнозу. В России они составляют 2,6% всех злокачествённых новообразований. В последние годы заболеваемость HX3JI имеет неизменную тенденцию к росту [Поддубная И. В., 2001, 2005; Jemal А., 2006]. Несмотря на улучшение результатов терапии, связанных с применением высокодозной программной полихимиотерапии, смертность от HX3JI увеличивается на 2% в год. Это определяет необходимость дальнейшего изучения механизмов злокачественной трансформации лимфоидных клеток и опухолевой прогрессии [Савченко В. Г., 2006; Воробьев А. И., 2002].

В настоящее время не вызывает сомнений, что процесс онкогенеза заключается в патологических изменениях вначале на молекулярном, а затем на клеточном уровне [Бочков Н. П., 2002], а предрасположенность к злокачественным новообразованиям и опухолевая прогрессия могут модифицироваться аллельными полиморфизмами генов [Thiagalingam S. А., 2006; Имя-нитов Е. Н., 2007].

В последние годы идентифицированы десятки полиморфных генов-кандидатов, которые могут принимать участие в формировании онкологического риска. Достаточно широко изучена роль полиморфных локусов dupl6bp 3 интрона, Arg72Pro 4 экзона и G—»А 6 интрона гена р53 [Zhang Z. W., 2003; Wu X., 2002], Arg399Gln гена XRCC1 [Casse С., 2003; Gao W. M., 2003; Hong Y. C., 2005] и del32bp гена CCR5 [Чердынцева H. В., 2007; Manes S., 1999; Murphy P. M., 2001] при солидных новообразованиях. Данные гены играют ключевую роль в таких процессах, как контроль клеточного цикла и запуск программированной клеточной смерти, репарация ДНК и хемотаксис, а их полиморфизмы могут изменять свойства кодируемых белков, вызывать нестабильность генома, что в ряде случаев способствует предрасположенности носителей этих генов к развитию опухолей различной локализации. Вместе с тем, роль данных полиморфизмов в патогенезе гемобластозов остается неизученной.

Ряд авторов указывают на то, что одни и те же аллели полиморфных ло-кусов генов р53, XRCC1 и CCR5 могут иметь как проонкогенный, так и защитный эффект, в зависимости от этнической принадлежности популяции [Koushik А., 2004], типа ткани, из которой развивается' опухоль [Tada М., 2001] и воздействия вредных факторов внешней среды [MurataM., 1998]. По этой причине данные литературы по вопросу о роли полиморфных вариантов ДНК в онкологическом риске и опухолевой' прогрессии часто являются противоречивыми, а результаты отдельных работ обладают плохой воспроизводимостью [Имянитов Е. Н., 2007].

Все это создает невозможность механического переноса результатов, полученных зарубежными авторами на солидных опухолях, на опухоли крови.

Вместе с тем, изучение роли полиморфных вариантов генов репарации ДЕК XRCG1 и запуска программированной'смерти р53 в патогенезе гемобластозов может быть важным, так как грубые изменения1 в них при НХЗЛ встречаются крайне редко [Duell Е. J., 2001; Marintchev А., 2000], и снижение их функциональной активности может быть связано с генетическими полиморфизмами. Полиморфизм гена хемокиновогорецептора CCR5, оказывающий влияние на плотность рецептора на поверхности клеточной мембраны, может изменять чувствительность лимфомных клеток к провоспалительным хемокинам и, таким образом, модифицировать метастатический потенциал опухоли.

Учитывая вышеизложенное, представляется* важным и перспективным исследование врожденных генетических полиморфизмов dupl6bp 3 интро-на, Arg72Pro 4 экзона и G—»А 6 интрона гена р53, Arg399Gln гена XRCC1 и del32bp гена CCR5 у больных неходжкинскими злокачественными лимфо-мами с целью установления их роли в предрасположенности к развитию заболевания и особенностях его клинического течения.

Цель работы: изучить полиморфизмы антионкогена р53, гена репарации ДНК XRCC1 и гена хемокинового рецептора CCR5 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами, и установить их связь.с риском развития заболевания и особенностями клинического течения.

Задачи исследования:

1. Изучить распределение частот аллелей и генотипов полиморфизмов dupl6bp 3 интрона, Arg72Pro 4 экзона и G—>А 6 интрона гена р53, Arg399Gln гена XRCC1 и del32bp гена CCR5 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами.

2. Сравнить распределение частот аллелей и генотипов данных полиморфных локусов при индолентных и агрессивных лимфомах.

3. Определить связь генотипов dupl6bp 3 интрона, Arg72Pro 4 экзона и G—>А 6 интрона гена р53, Arg399Gln< гена XRCC1 и del32bp гена' CCR5 с особенностями клинического течения заболевания.

4. Выявить ассоциацию изменений в исследуемых полиморфных локу-сах генов р53, XRCC1 и CCR5 с риском развития заболевания.

Научная новизна

Впервые исследована распространенность полиморфизмов dupl6bp 3 интрона, Arg72Pro 4 экзона и> G—6 интрона гена- р53, Arg399Gln гена XRCC1 и del32bp гена CCR5 у больных неходжкинскими.злокачественными лимфомами.

Впервые показана генетическая неоднородность пациентов1 с HX3JI по данным полиморфизмам, свидетельствующая о повышении частот минорных аллелей 4 экзона и сочетанных нарушений в,трех исследованных локу-сах антионкогена р53 при агрессивных^ вариантах заболевания, а также об увеличении доли пациентов с минорными аллелями интронных и экзонного полиморфизмов р53 и в гене XRCC1 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме (ДВККЛ).

Получены данные о повышении частот минорных аллелей генов р53 и XRCC1, а также генотипов, их содержащих, у больных НХЗЛ высокой степени злокачественности по сравнению с популяционным контролем г. Новосибирска и НСО. Результаты свидетельствуют о различной степени предрасположенности индивидуумов популяции к развитию данных заболеваний.

Выявлено значительное повышение риска развития агрессивных вариантов лимфом у носителей Gln-аллеля гена XRCC1, а также ДВККЛ у носителей Gln-аллеля гена XRCC1, Рго-аллеля 4 экзона и m-аллеля 3 интрона р53 в сравнении с популяционным контролем.

На примере НХЗЛ подтверждена суммация эффекта Gln-аллеля XRCC1, заключающаяся в увеличении риска развития заболевания у Gln/Gln гомозигот относительно Arg/Arg лиц в большей степени, чем Arg/Gln гетерозигот.

Доказано, что в реализацию опухолевой прогрессии НХЗЛ CCR5 может быть вовлечен как рецептор провоспалительных хемокинов. Уменьшение уровня экспрессии рецептора на мембране клеток у носителей del-аллвля CCR5 может выступать благоприятным фактором, ограничивающим распространение опухоли по организму.

У пациентов с НХЗЛ показано неблагоприятное влияние на прогноз, согласно международному прогностическому индексу IPI, сочетанных нарушений в 72 кодоне 4 экзона гена р53 и 399 кодоне гена XRCC1, а также по трем полиморфным локусам р53.

Практическая значимость

Результаты, полученные при исследовании полиморфизмов dupl6bp 3 интрона, Arg72Pro 4 экзона и G—>А б интрона гена р53, Arg399Gln гена XRCC1 и del32bp гена CCR5 у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами вносят вклад в современные представления о роли генетических изменений в патогенезе злокачественных заболеваний крови.

Данные о наличии минорных аллелей генов р53 и XRCC1, особенно при их сочетанном обнаружении, могут быть использованы в качестве дополнительных критериев при формировании групп повышенного риска по HX3JI, в частности, у лиц, имеющих длительный контакт с экзогенными канцерогенами, а также при оценке риска раннего прогрессирования заболевания.

Учитывая, что del32bp гена CCR5 может вносить существенный вклад в индивидуальную вариабельность метастазирования лимфомных клеток, исследование его генотипа у больных HX3JI может дать ценную информацию о течении опухолевого процесса.

Обнаружена связь сочетания минорных аллелей трех исследуемых ло-кусов р53, а также Pro-варианта 4 экзона р53 с Gin-вариантом гена XRCC1 с неблагоприятным прогнозом HX3JT, что может служить дополнительным критерием при планировании-курсов программной полихимиотерапии.

Положения, выносимые на защиту:

1. Частота встречаемости генетических полиморфизмов р53 и XRGC1 различна при индолентных и агрессивных лимфомах: при агрессивных вариантах заболевания отмечается снижение частоты диких аллелей и нормальных гомозиготных генотипов 3 интрона и. 4 экзона антионкогена р53, увеличение минорного Gln-аллеля и' гомозиготного Gln/Gln генотипа XRCC1, а также большая частота сочетанных нарушений по данным локусам в сравнении с больными индолентными лимфомами и здоровой популяцией.

2. Дикий тип гена хемокинового рецептора CCR5 коррелирует с большей распространенностью опухолевого процесса при HX3JT; сочетание минорных аллельных вариантов полиморфных локусов р53 и XRCC1 достоверно чаще регистрируется у больных лимфомами с неблагоприятным прогнозом.

3. Риск развития агрессивных лимфом у лиц, имеющих изменения в 399 кодоне гена XRCC1 возрастает от Arg/Gln гетерозиготных к Gln/Gln гомозиготным лицам.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Воропаева, Елена Николаевна

ВЫВОДЫ

1. Распределение аллелей и генотипов по полиморфным локусам 3 интрона и 4 экзона гена р53, а также гена хемокинового рецептора CCR5 в группе пациентов с НХЗЛ соответствует популяционному.

2. У больных лимфомами частота дикого G-аллеля (87%), а также нормального G/G гомозиготного генотипа (78%) 6 интрона р53 достоверно (р<0,01) превышает таковые у здоровых лиц (78% и 63% соответственно).

3. У пациентов с НХЗЛ в сравнении со здоровыми лицами частота встречаемости нормального гомозиготного Arg/Arg генотипа XRCC1 в 1,5 раза ниже (22% против 34%, р<0,05), а минорного гомозиготного Gln/Gln генотипа в 1,9 раза выше (25% против 13%, р<0,05).

4. Агрессивные лимфомы характеризуются увеличением, в сравнении с индолентными лимфомами, доли лиц с Pro-вариантами 4 экзона р53 (64% против 45%, р<0,05), сочетанными нарушениями в 3 и 6 интроне (г=0,91 против г=0,89, р<0,001), 3 интроне и 4 экзоне (г=0,64 против г=0,30, р<0,001), а также 6 интроне и 4 экзоне (г=0,77 против г=0,38, р<0,001) гена р53.

5. У больных диффузной В-крупноклеточной лимфомой достоверно чаще (р<0,05) встречаются генотипы, несущие минорный аллель 3 интрона (50%), 4 экзона (79%) и 6 интрона (50%) гена р53, а доля Gln/Gln гомозиготных лиц по XRCC1 увеличена в 1,9 раза (43%) в сравнении с пациентами с диффузной В-мелкоклеточной лимфомой (14%, 44%, 18% и 22% соответственно).

6. Риск развития ДВККЛ, в сравнении с популяционным, значительно повышен у лиц, имеющих m-аллель 3 интрона (OR=2,6; р<0,05), Рго-аллель 4 экзона (OR=3,7; р<0,05) гена р53 и Gln-аллель гена XRCC1 (OR=6,5; р<0,05). Вероятность развития заболевания возрастает от Arg/Gln (OR=4,4; р<0,05) гетерозиготных к Gln/Gln гомозиготным лицам (OR=5,6; р<0,05) по гену XRCC1.

7. При диком типе гена хемокинового рецептора CCR5 отмечается большая распространенность опухоли при HX3JI, что проявляется в достоверном (р<0,05) увеличении числа больных с продвинутыми (III, IV) стадиями заболевания (87%), поражением селезенки (46%), костного мозга (74%), В-симптомами (88%), в сравнении с пациентами, имеющими del-аллель гена CCR5 (63%, 27%, 45% и 50% соответственно).

8. При сочетанных нарушениях в трех изучаемых локусах р53, а также в 4 экзоне данного антионкогена и 399 кодоне гена XRCC1 у пациентов с лимфомами отмечается повышение группы риска, согласно международному прогностическому индексу IPI.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Значительное повышение частоты Gln-аллеля XRCC1 у больных агрессивными вариантами неходжкинских лимфом, а также Gln-аллеля гена XRCC1, Рго-аллеля 4 экзона и m-аллеля 3 интрона гена р53 у пациентов с ДВККЛ, позволяет использовать их в качестве дополнительных критериев при формировании групп повышенного риска развития данных заболеваний, особенно у лиц, длительно контактирующих с вредными факторами внешней среды или с отягощенным семейным анамнезом.

2. Учитывая большую распространенность опухолевого процесса у больных НХЗЛ с диким генотипом CCR5, полиморфизм del32bp может быть использован для оценки вероятности раннего прогрессирования заболевания.

3. Полиморфизмы гена репарации ДНК XRCC1 и антионкогена р53 у пациентов с лимфомами целесообразно исследовать комплексно. Обнаружение сочетания минорных аллелей трех исследуемых локусов р53, а также Pro-варианта 4 экзона р53 с Gin-вариантом гена XRCC1, позволит патогенетически обоснованно выделить группу пациентов с плохим прогнозом и обсуждать возможность планирования у них более агрессивной программной терапии.

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Воропаева, Елена Николаевна, 2007 год

1. Агеенко А. И. Комплексная омелотерапия в иммунореабилитации больных раком и новая общая теория канцерогенеза / А. И. Агеенко, И. С. Ролик // Натуротерапия и гомеопатия. 2006. - № 1. - С. 9-13.

2. Акмаев И. Г. От нейроэндокринологии к нейроиммуноэндокриноло-гии / И. Г. Акмаев, В. В. Гриневич // Бюл. эксперим. биол. и мед. 2001. —Т. 131, № 1.-С. 22-33.

3. Баранов В. С. Гены предрасположенности и генетический паспорт / В. С. Баранов, М. В. Асеев, Е. В. Баранова // Пророда. 1999. - №3. - С. 1925.

4. Барышников А. Ю. Программированная клеточная смерть (апоптоз) / А. Ю. Барышников // Клиническая онкогематология / под ред. М. А. Волковой. М. : Медицина,2001. - С. 36-42.

5. Бочков Н. П. Клиническая генетика: учебник / Н. П. Бочков. 2-е изд., перераб. и доп. - М. : ГЭОТАР-МЕД, 2002. - 448 с.

6. Вебер Д. Упорядоченная биохимическая программа экспрессии гена в раковых клетках / Д. Вебер // Биохимия. 2001. - Т66, № 8. - С. 1438-1449.

7. Воробьев А. И. Руководство по гематологии: в 3 т. / под ред. А. И. Воробьева. 3-е изд., перераб. и доп. - М. : Ньюдиамед, 2003. - Т. 2. - 280 с.

8. Генотипы и гаплотипы гена-онкосупрессора р53: ассоциация с продолжительностью жизни у русских Новосибирской области / Н. А. Сметан-никова и др. // Сибирский онкологический журнал: Научно-практическое издание.-2006.-№2.-С. 37-41.

9. Горбунова В. Н. Введение в молекулярную диагностику и генотера-пию наследственных заболеваний / В. Н. Горбунова, В. С. Баранов СПб. : СпецЛит, 1997. - 287с.

10. Зависимость эффекта лечения УФ-облучением у больных псориазом от Arg/Pro полиморфизма гена р53 / В. Р. Хайрутдинов и др. // Вестник дерматологии и венерологии. 2005. - №2. - С. 21—24.

11. Залетаев Д. В. ДНК-диагностика в онкологии / Д. В. Залетаев // Молекулярная биология. 2000. - Т. 34. - С. 578-589.

12. Залетаев Д. В. Современные подходы в ДНК-диагностике онкозаболеваний / Д. В. Залетаев, М. В. Немцова // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. 2007. - №11. - С. 22-23.

13. Зборовска И. Б. Супрессоры опухолевого роста (антионкогены), механизмы действия, участие в развитии гемобластозов / И. Б. Зборовска // Клиническая онкогематология / под ред. М. А. Волковой. М. : Медицина, 2001.-С. 29-34.

14. Имянитов Е. Н. Наследственная предрасположенность к онкологическим заболеваниям / Е. Н. Имянитов // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. 2007. - № 11. - С. 12-15.

15. Ковынев И. Б. Особенности частоты и структуры неходжкинских злокачественных лимфом в Новосибирске, НСО и городах Сибирского федерального округа / И. Б. Ковынев, М. И. Лосева, Т. И. Поспелова // Бюллетень СО РАМН. 2006. - № 4 (122). - С. 175-181.

16. Концентрация про- и противовоспалительных цитокинов как возможный фактор прогноза у больных гемобластозами / Скворцова Н. В. и др. // Медицина и образование в XXI веке : материалы конференции. Новосибирск, 2005. - С. 345.

17. Ляхович В. В. Молекулярно-генетические подходы в современной онкологии реальность и перспективы / В. В. Ляхович, С. П. Коваленко // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. - 2007, № 11.-С. 3-7.

18. Механизмы опухолевой прогрессии: роль генов апоптоза и цитокинов / Чердынцева Н. В. и др. // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. 2007, № 11. - С. 28-39.

19. Мушкамбаров Н. Н. Апоптоз. Генетическая природа онкогенеза / Н. Н. Мушкамбаров, С. Л. Кузнецова // Молекулярная биология: учебное пособие для студентов медицинскиз вузов. — М. : ООО Мед. информ. агентство, 2003.-С. 443-506.

20. Основы опухолевой прогрессии гемобластозов / Т. И. Поспелова и др. // Бюлл. СО РАМН. 2004. - № 2. - С. 73-76.

21. Поддубная И.В. Неходжкинские лимфомы / И. В. Поддубная // Клиническая онкогематология : руководство для врачей. под ред. М. А. Волковой. -М. : Медицина, 2001. - С. 336-376.

22. Полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 и его взаимосвязь с опухолевыми маркерами у больных раком легкого / М. В. Флеминг и др. // Российский биотерапевтический журнал: теоретический и научно-практический журнал. 2004. - №2. - С. 39.

23. Полиморфизм гена хемокинового рецептора CCR5 у больных рассеянным склерозом в Сибирском регионе / Ю. Ю. Орлова и др. // Бюллетень Сибирской медицины. 2006. - №3. - С. 98-104.

24. Распространенность делеции 32 п.н. в гене рецептора хемокинов CCR5 в популяциях Волго-Уральского региона / А. Р. Галеева и др. // Генетика. 1998. - Т. 34, № 8. - С. 1160-1162.

25. Сейц Н. Ф. Молекулярная онкология: руководство для врачей / Н. Ф. Сейц, П. Г. Князев. Д.: Медицина, 1986. - 352 с.

26. Скворцова Н. В. Цитокиновый профиль больных лимфомами в динамике полихимиотерапии : дис. . канд. мед. наук : 14.00.29 / Н. В. Скворцова; Новое, госуд. мед. унив. Новосибирск, 2005. - 272 с.

27. Сравнительный анализ функционального полиморфизма генов CCR5, Р53, GSTT1 и GSTM1 у больных раком легкого и атопической бронхиальной астмой / М. В. Флеминг и др. // Аллергология и иммунология. -2006.-№7 (3). -С. 311.

28. Татосян А. Г. Механизмы активации онкогенов / А. Г. Татосян, Э. Ш. Зуева // Клиническая онкогематология : руководство для врачей. — под ред. М. А. Волковой. -М. : Медицина, 2001. С. 22-28.

29. Ульрих Е. А. Редкие формы рака тела матки / Е. А. Ульрих, Э. JI. Нейштадт // Практическая онкология. 2004. - Т. 5, № 1. - С. 68-76.

30. Функциональный полиморфизм генов онкосупрессорного белка р53 и хемоконового рецептора CCR5 у больных раком легкого и бронхиальной астмой // Медицинская иммунология. 2005. - Т. 7, № 2-3. - С. 211-212.

31. Функциональный полиморфизм генов р53 и CCR5 у долгожителей Сибирского региона / М. А. Сметанникова и др. // Вестник Российской академии медицинских наук. 2004. - № 11. - С. 25-8.

32. Цитокины в патогенезе злокачественных новообразований / Н. В. Чердынцева и др. // Цитокины и воспаление. 2005. - №2. - С. 103.

33. Ярилин А. А. Основы иммунологии : учебник / А. А. Ярилин. М. : Медицина, 1999. - С. 608.

34. Aberrations of the p 53 gene in roentgenographically occult squamous cell carcinoma of the lung / C. Endoh et al. // Kyobu Geka. 1996. - Vol. 49. -P. 990-3.

35. A cell cycle-specific requirement for the XRCC1 BRCTII domain during mammalian DNA strand break repair / R. M. Taylor et al. // Cell. Biol. 2000. -Vol. 20.-P. 735-740.

36. A chemokine receptor antagonist inhibits experimental breast tumor growth/ S. C. Robinson et al.// Cancer Res.-2003.-Vol. 63.-P. 8360-5.

37. A Chinese-hamster ovary cell mutant (EM-C11) with sensitivity to simple alkylating agents and a very high level of sister chromatid exchanges / M. Z. Zdzienicka et al. // Mutagenesis 1992. - Vol. 7. - P. 265-269.

38. Acommon polymorphism acts as an intragenic modifier of mutant p53 behaviour / M. C. Marin et al. // Nat. Genet. 2000, May. - Vol. 25, № 1. - P. 47-54.

39. A dual tropic primary HIV-1 isolate that uses fiisin and the beta-chemokine receptors CKR-5, CKR-3, and CKR-2b as fusion co-factors / B. J. Doranz et al. // Cell 1996. - Vol. 85. - P. 1149-1158.

40. Age-associated Increase of Codon 72 Arginine p53 Frequency in Gastric Cardia and Non-Cardia Adenocarcinoma / Z. W. Zhang et al. // Clinical Cancer Research 2003, Jun. - Vol. 9.-P. 2151-2156.

41. A haplotype containing the p53 polymorphisms Insl6bp and Arg72Pro modifies cancer risk in BRCA2 mutation carriers / A. Osorio et al. // Hum. Genet. 2006, Mar. - Vol. 27, № 3. - P. 242-8.

42. Allelic frequency of a p53 polymorphism in human lung cancer / A. Weston et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 1992, Sep-Oct. - Vol. 1, № 6. -P. 481-3.

43. Allelic frequency of p53 gene codon 72 polymorphism in urologic cancers / W. Wu et al. // Jpn. J. Cancer Res. 1995. - Vol. 86. - P. 730-736.

44. Alterations in exon 4 of the p53 gene in gastric carcinoma / T. Shepherd et al. // Gastroenterology. 2000. - V. 118. - P. 1039-1044.

45. Amino acid substitution variants of APE1 and XRCC1 genes associated with ionizing radiation sensitivity / J. J. Hu et al. // Carcinogenesis. 2001. -Vol. 22.-P. 917-922.

46. Amodel for antagonistic pleiotropic gene action for mortality and advanced age / B. Toupance et al. // Am. J. Hum. Genet. 1998, Jun. - Vol. 62, № 2.-P. 1525-34.

47. Amplification of a gene encoding a p53-associated protein in human sarcomas / J. D. Oliner et al. // Nature 1992. - Vol. 358. - P. 80-3.

48. Analysis of human papillomavirus type 16 E6 variants in relation to p53 codon 72 polymorphism genotypes in cervical carcinogenesis / M. van Duin et al. // J. Gen. Virol. -2000. Vol. 81. - P. 317-25.

49. Analysis of p53 and mdm-2 expression in 18 patients with Sezary syndrome / D. I. Marks et al. // Br. J. Haematol. 1996, Mar. - Vol. 92, № 4. - P. 890-9.

50. Analysis of the anti-p53 antibody response in cancer patients / S. Labresque et al. // Cancer Res. 1993, Aug. - Vol. 53, № 15. - P. 3468-71.

51. A novel germ line p53 mutation in intron 6 in diverse childhood malignancies / S. Avigad et al. // Oncogene. 1997, Apr. - Vol. 14, №13. - P. 1541-5.

52. A novel germ-line mutation in the noncoding region of the p53 gene in a Li-Fraumeni family / D. Barel et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 1998, May. -Vol. 103, № l.-P. 1-6.

53. A novel polymorphism in intron 6 of the human p53 gene: a possible association with cancer predisposition and susceptibility / S. Peller et al. // DNA Cell Biol.- 1995, Dec. Vol. 14, № 12. - P. 983-90.

54. A p53 genetic polymorphism as a modulator of hepatocellular carcinoma risk in relation to chronic liver disease, familial tendency, and cigarette smoking inhepatitis В carriers / M. W. Yu et al. // Hepatology. 1999, Mar. - Vol. 29, № 3. -P. 697-702.

55. A role for chemokine receptor transactivation in growth factor signaling / E. Mira et al. // EMBO Rep. 2001. - Vol. 2. - P. 151-156.

56. Association of macrophage infiltration with angiogenesis and prognosis in invasive breast carcinoma / R. D. Leek et al. // Cancer Res. 1996. - Vol. 56.-P. 4625-9.

57. Association of p53 codon Arg72Pro and p73 G4C14-to-A4T14 at exon 2 genetic polymorphisms with the risk of Japanese breast cancer / X. E. Huang et al. // Breast Cancer. 2003. - Vol. 10, № 4. - P. 307-11.

58. Association of specific genotype and haplotype of p53 gene with cervical cancer in India / S. Mitra et al. // J. Clin. Pathol. 2005, Jan. - Vol. 58, № 1. - P. 26-31.

59. Association of the DNA repair gene XPD Asp312Asn polymorphism with p53 gene mutations in tobacco-related non-small cell lung cancer / W. M. Gao et al. // Carcinogenesis. -2003, Oct. Vol. 24, № 10. - P. 1671-6.

60. A superfamily of conserved domains in DNA damage-responsive cell cycle checkpoint proteins / P. Bore et al. // Faseb J. 1997, Jan. - Vol. 11, № 1. -P. 68-76.

61. A TP53 polymorphism is associated with increased risk of colorectal cancer and with reduced levels of TP53 mRNA / F. Gemignani et al. // Oncogene. -2004, Mar. Vol. 23, № 10. - P. 1954-6.

62. A variation in the structure of the protein-coding region of the human p53 gene / V. L. Buchman et al. // Gene. 1988, Oct. - Vol. 70, № 2. - P. 245-52.

63. Bcl-2 protein expression and p53 gene mutation in chronic lymphocytic leukemia: correlation with in vitro sensitivity to chlorambucil and purine analogs / F. Morabito et al. // Haematologica. 1997, Jan-Feb. - Vol. 82, № 1. - p. 16-20.

64. Bcl-6 p53 mutations in lymphomas carrying the bcl-2/Jh rearrangement / M. Bellido et al. // Haematologica. 2002, Sep. - Vol. 87, № 9. - P. 908-17.

65. Beckman К. B. Oxidative decay of DNA / К. B. Beckman, B. N. Ames // J. Biol. Chem. 1997. - Vol. 272. - P. 19633-19636.

66. Bhattacharya P. Proline homozygosity in codon 72 of p53: a risk genotype for human papillomavirus related cervical cancer in Indian women / P. Bhat-tachaiya, C. Duttagupta, S. Sengupta // Cancer Lett. 2002. - Vol. 188. - P. 20711.

67. Bingle L. The role of tumour-associated macrophages in tumour progression: implications for new anticancer therapies / L. Bingle, N. J. Brown, С. E. Lewis // J. Pathol. 2002. - Vol. 196. - P. 254-65.

68. Birgander R. p53 polymorphisms and haplotypes in lung cancer / R. Bir-gander, A. Sjalander, A. Rannug // Carcinogenesis. 1995. - Vol. 16. - P. 22332236.

69. Bone marrow transplantation / T. Pilip et al. // Bone marrow transplantation. 1998. - Vol. 21. - P. 179.

70. Breast cancer patients with p53 Pro72 homozygous genotype have a poorer survival / J. Tommiska et al. // Clin. Cancer Res. 2005, Jul. - Vol. 11, № 14.-P. 5098-103.

71. Brimnes M. K. Impaired functionality and phenotypic profile of dendritic cells from patients with multiple myeloma / M. K. Brimnes, I. M. Svane, H. E. Johnsen // Clin. Exp. Immunol. 2006, Apr. - Vol. 144, № 1. - P. 76-84.

72. Caldecott K. W. Mammalian DNA single-strand break repair: an X-rayted affair / K. W. Caldecott // Bioessays. 2001. - № 23. - P. 447-455.

73. Cancer Statistics, 2006 / A. Jemal et al. // Cancer Journal for Clinicians. 2006, May. - Vol. 56. - P. 106-130.

74. Casse С. The XRCC1 codon 399 Gin allele is associated with adenine to guanine p53 mutations in non-small cell lung cancer / C. Casse, Y. C. Hu, S. A. Ahrendt // Mutat Res. 2003, Jul. - Vol. 528, № 1-2. - P. 19-27.

75. CC chemokine receptor 5 and renal-transplant survival / M. Fischereder et al. // Lancet.-2001.-Vol. 357.-P. 1758-1761.

76. C-C Chemokine Receptor 5 on Stromal Cells Promotes Pulmonary Metastasis / H. D. van Deventer et al. // Cancer Research. 2005, Apr. - Vol. 65. -P. 3374-3379.

77. CC chemokines and the receptors CCR3 and CCR5 are differentially expressed in the nonneoplastic leukocytic infiltrates of Hodgkin disease / C. Buri et al.//Blood.-2001, Mar.-Vol. 97, №6. -P. 1543-1548.

78. CC CKR5: A RANTES, MIP-1 alpha, MlP-lbeta receptor as a fusion co-factor for macrophage-tropic HIV-1 / G. Alkhatib et al. // Science. 1996. -Vol. 272.-P. 1955-1958.

79. CCR5 delta32, matrix metalloproteinase-9 and disease activity in multiple sclerosis / F. Sellebjerg et al. // J. Neuroimmunol. 2000. - № 102. - P. 98106.

80. CCR5 expression influences the progression of human breast cancer in a p53-dependent manner / S. Manes et al. // J. Exp. Med. 2003, Nov. - Vol. 9. -P. 1381-9.

81. CCR5 is characteristic of Thl lymphocytes / P Loetscher et al. // Nature. 1998. - Vol. 391. - p. 344-345.

82. CCR5-binding chemokines modulate CXCL12 (SDF-l)-induced responses of progenitor В cells in human bone marrow through heterologous desen-sitization of the CXCR4 chemokine receptor / M. Honczarenko et al. // Blood. -2002, Oct. Vol. 100, № 7. - P. 2321-9.

83. Cells deficient in DNA polymerase beta are hypersensitive to alkylating agent-induced apoptosis and chromosomal breakage / K. Ochs et al. // Cancer Res.-1999.-Vol. 59.-P. 1544-1551.

84. Characterization of a frequent polymorphism in the coding sequence of the Tp53 gene in colonic cancer patients and a control population / S. Olschwang et al. // Hum. Genet. 1991. - Vol. 86. - P. 369-370.

85. Cheeson B. D. ISH-ENA Combined Haematology Congress, Educational Programm Book / B. D. Cheeson // ISH-ENA Combined Haematology Congress, Educational Programm Book. 1998. - P. 128-135.

86. Chemokine and Chemokine Receptor Gene Variants and Risk of Non-Hodgkin's Lymphoma in Human Immunodeficiency Virus-1-Infected Individuals / C. S. Rabkin et al. //Blood. 1999, Mar. - Vol. 93, № 6. - P. 1838-1842.

87. Chemokine receptor CCR2/CCR5 polymorphism in Spanish patients with systemic lupus erythematosus / F. Aguilar et al. // J. Reumatol. 2003, Aug. - Vol. 30, № 8. - P. 1770-4.

88. Chemokine receptor CCR5: polymorphism at protein level / S. Suzuki et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, Aug. - Vol. 296, № 2. - P. 477-483.

89. Chromosome 17 deletions and p53 gene mutations in colorectal carcinomas / S. Baker et al. // Science. 1989. - Vol. 244. - P. 217-21.

90. Clinical effects of tumor-associated macrophages and dendritic cells on renal cell carcinoma / I. Hamada et al. // Anticancer Res. 2002. - Vol. 22. - P. 4281-4.

91. Cloning and functional expression of CC CKR5, a human monocyte CC chemokine receptor selective for MIP-1 alpha, MlP-lbeta and RANTES / C. Com-badiere etal. //J. Leukoc. Biol. 1996.-Vol. 60.-P. 147-152.

92. Codon-72 polymorphism of the Tp53 gene / S. Ara et al. // Nucleic. Acids. Res. 1990. - Vol. 18. - P. 4961.

93. Contribution of epigenetic risk factors but not p53 codon 72 polymorphism to the development of cervical cancer in northeastern Thailand / W. Set-theetham-Ishida et al. // Cancer Lett. 2004. - Vol. 210. - P. 205-11.

94. Correlation between human papillomavirus-associated cervical cancer and p53 codon 72 arginine/proline polymorphism / R. Tachezy et al. // Hum. Genet. 1999. - Vol. 105. - P. 564-6.

95. Correlation of genetic polymorphisms in DNA repair genes ADPRT and XRCC1 to risk of gastric cancer / Z. Zhang et al. // Ai Zheng. 2006, Jan. - Vol. 25, № 1.-P. 7-10. 4

96. Correlation of the mutation of p53 gene and the polymorphism at codon 72 in smoking-related non-small cell lung cancer patients / M. Murata et al. // Int. J. Oncol. 1998, Mar. - Vol. 12, № 3. - P. 577-81.

97. Correlation of tissue and plasma RANTES levels with disease course in patients with breast or cervical cancer / Y. Niwa et al. // Clin. Cancer Res. -2001.-Vol. 7.-P. 285-289.

98. Cutaneous squamous cell carcinoma and p53 codon 72 polymorphism: a need for screening? / M. T. Bastiaens et al. // Mol. Carcinog. 2001, Jan/ - Vol. 30, № l.-P. 56-61.

99. CXCR4 and CCR5 on human thymocytes: Biological function and role in HIV-l infection / M. B. Zaitseva et al. // J. Immunol. 1998. - Vol. 161. - P. 3103-3113.

100. Cyster J. G. Chemokines and Cell Migration in Secondary Lymphoid Organs / J. G. Cyster // Science. 1999, Dec. - Vol. 286, № 5447. - P. 2098 -2102.

101. Dendritic cells express multiple chemokine receptors used as corecep-tors for HIV entry / A. Rubbert et al. // J. Immunol. 1998. - Vol. 160. - P. 3933-3941.

102. Detection of BCL-6 rearrangements and p53 mutations in Malt-lymphomas / G. Gaidano et al. // Am. J. Hematol. 1997, Dec. - Vol. 56, № 4. -P. 206-13.

103. Detection of serum anti p53 antibodies and their correlation with p53 mutations in myelodysplastic syndromes and acute myeloid leukemia / C. Preud-homme et al. // Leukemia. 1994. - Vol. 8. - P. 1589.

104. Development of antibodies against p53 in lung cancer patients appears to be dependent on the type of p53 mutation / S. F. Winter et al. // Cancer Res. -1992, Aug. Vol. 52, № 15. - P. 4168-74.

105. Dias S. The role of CXC chemokines in the regulation of tumor angio-genesis / S. Dias, M. Choy, S. Rafii // Cancer Invest. 2001. - Vol. 19. - P. 7328.

106. Disruption of p53 in human cancer cells alters the responses to therapeutic agents / F. Bunz et al. // J. Clin. Invest. 1999. - Vol. 104. - P. 263-9.

107. Distribution of the 32 bp deletion in the CCR5 chemokine receptor gene in populations of the Volga-Ural region / A. R. Galeeva et ah. // Genetika. -1998, Aug. Vol. 34, № 8. - P. 1160-2.

108. DNA repair gene polymorphisms, bulky DNA adducts in white blood cells and bladder cancer in a case-control study / G. Matullo et al. // Int. J. Cancer. -2001. -Vol. 92. P. 562-567.

109. DNA repair gene XRCC1 polymorphisms, smoking, and bladder cancer risk / M. C. Stern et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. - Vol. 10. -P. 125-131.

110. DNA repair gene XRCC1 polymorphisms, smoking, and esophageal cancer risk / H. P. Yu et al. // Cancer Detect. Prev. 2004. - Vol. 28, № 3. - P. 194-9.

111. DNA Sequence Variants of p53: Cancer and Aging / Y. Sun et al. // Am J. Hum. Genet. 1999, Dec. - Vol. 65, № 6. - P. 1779-1782.

112. Domain specific interaction in the XRCC1-DNA polymerase complex / A. Marintchev et al. // Nucleic Acids Res. 2000, May. - Vol 28, № 10. - P. 2049-2059.

113. Donor CCR5 Delta32 polymorphism and outcome following cardiac transplantation / J. E. Fildes et al. // Transplant. Proc. 2005, Jun. - Vol. 37, № 5.-P. 2247-9.

114. Durig J. Differential expression of chemokine receptors in В cell malignancies. / J. Durig, U. Schmucker, U. Duhrsen // Leukemia. 2001, May. - Vol. 15, №5.-P. 752-6.

115. Effect of p53 alleles on placental weight / R. Birgander et al. // Hum. Hered. 1996, Sep-Oct. - Vol. 46, № 5. - P. 290-7.

116. Effect of the codon 72 polymorphism (c.215G>C, p.Arg72Pro) in combination with somatic sequence variants in the TP53 gene on survival in patients with advanced ovarian carcinoma / Y. Wang et al. // Hum. Mutat. 2004, Jul. -Vol. 24, № 1.-P. 21-34.

117. Elevated Frequency and Functional Activity of a Specific Germ-Line p53 Intron Mutation in Familial Breast Cancer / T. A. Lehman et al. // Cancer Research. 2000, Feb. - Vol. 60. - P. 1062-1069.

118. Expression of chemokine receptors, CXCR4 and CXCR5, and chemoki-nes, BLC and SDF-1, in the eyes of patients with primary intraocular lymphoma /

119. C. C. Chan et al. // Ophthalmology. 2003, Feb. - Vol. 110, № 2. - P. 421-6.

120. Expression pattern of T-cell-associated chemokine receptors and their chemokines correlates with specific subtypes of T-cell non-Hodgkin lymphoma /

121. D. Jones et al. // Blood. 2000, Jul. - Vol. 96, № 2. - P. 685-690.

122. Frequent loss of p53 codon 72 Pro variant in hepatitis С virus-positive carriers with hepatocellular carcinoma / M. Anzola et al. // Cancer Lett. 2003, Apr. - Vol. 193, № 2. - P. 199-205.

123. Functional analysis of the p53 protein in AIDS-related non-Hodgkin's lymphomas and polymorphic lymphoproliferations / A. Martin et al. // Br. J. Haematol. 1998, May.-Vol. 101, № 2. - P. 311-7.

124. Functional analysis of the roles of posttranslational modifications at the p53 С terminus in regulating p53 stability and activity / L. Feng et al. // Mol. Cell Biol. 2005, Jul. - Vol. 25, № 13. - P. 5389-5395.

125. Galvani A. P. The evolutionary history of the CCR5-Delta32 HIV-resistance mutation / A. P. Galvani, J. Novembre // Microbes Infect. 2005, Feb. -Vol. 7, №2.-P. 302-9.

126. Gene Organization and Promoter Function for CC Chemokine Receptor 5 (CCR5) / F. Guignard et al. // The Journal of Immunology 1998. - Vol. 160. -P. 985-992.

127. Genetic alterations during colorectal-tumor development / B. Vogelstein et al. // N. Engl. J. Med. 1988.-Vol. 319.-P. 525-32.

128. Genetic polymorphism of p53 and XRCC1 in cervical intraepithelial neoplasm in Taiwanese women / M. T. Wu et al. // J. Formos. Med. Assoc. -2004. Vol. 103. - P. 337-43.

129. Genetic polymorphisms of GSTM1, p21, p53 and HPV infection with cervical cancer in Korean women / S. A. Lee et al. // Gynecol. Oncol. 2004. -Vol. 93.-P. 14-18.

130. Genetic polymorphisms of XRCC1 and risk of the esophageal cancer / J. M. Lee et al. // Int. J. Cancer. 2001. - Vol. 95. - P. 240-246.

131. Genetic regulation of ionizing radiation sensitivity and breast cancer risk / J. J. Hu et al. // Environ. Mol. Mutagen. 2002. - Vol. 39, № 2-3. - P. 208-15.

132. Genetic restriction of HIV-1 infection and progression to AIDS by a deletion allele of the CKR5 structural gene / M. Dean et al. // Science. 1996. -Vol. 273.-P. 1856-1862.

133. Genetic variation at the chemokine receptors CCR5/CCR2 in myocardial infarction / P. Gonzalez et al. // Genes. Immun. 2001. - Vol. 2. - P. 191— 195.

134. Genomic aberrations and survival in chronic lymphocytic leukemia / H. Dohner et al. // New Engl. J. Medicine. 2000, Dec. - Vol. 343, № 26. - P. 1910-1916.

135. Genotype and allele frequency of a 32-base pair deletion mutation in the CCR5 gene in various ethnic groups: absence of mutation among Asians and Pacific Islanders / Y. Lu et al. // Int. J. Infect. Dis. -1999, Sum. Vol. 3, № 4. - P. 186-91.

136. Germn line p53 mutations in a familial symdrome of breast cancers, sarcomas, and other neoplasms / P. Malkin et al. // Science. 1990. — Vol. 250. - P. 1233-1238.

137. Germn line transmission of a mutated p53 gene in a cancer-prone family with Li-Fraumeni syndrome / S. Srivastava et al. // Nature. 1990. - Vol. 348. -P. 747-749.

138. Goedert J. J. The epidemiology of acquired immunodeficiency syndrome malignancies / J. J. Goedert // Semin. Oncol. 2000, Aug. - Vol. 27, № 4. -P. 390-401.

139. Hiddemann W. Oncology. The path to a pathogenesis-oriented treatment / W. Hiddemann // Dtsch. Med. Wochenschr. 1999. - Vol. 124. - P. 1562-1565

140. Higher lung cancer risk for younger African-Americans with the Pro/Pro p53 genotype / X. Jin et al. // Carcinogenesis. 1995. - Vol. 16. - P. 22052208.

141. HIV-1 entry into CD4+ cells is mediated by the chemokine receptor CC CKR-5 / T. Dragic et al. // Nature. 1996. - Vol. 381. - P. 667-673.

142. Homozygous defect in HIV-1 coreceptor accounts for resistance of some multiply-exposed individuals to HIV-1 infection / R. Liu et al. // Cell.1996.-Vol. 86.-P. 367-377.

143. HPV16/18 prevalence in cervical lesions/cancers and p53 genotypes in cervical cancer patients from India / D. Saranath et al. // Gynecol. Oncol. -2002.-Vol. 86.-P. 157-62.

144. HPV-related cancer susceptibility and p53 codon 72 polymorphism / A. C. Gustafsson et al. // Acta. Dermatol. Venereol. 2001. - Vol. 81. - P. 125-9.

145. Hu Y. The p53 Codon 72 Proline Allele Is Associated with p53 Gene Mutations in Non-Small Cell Lung Cancer / Y. Hu, M. P. McDermott, A. S. Ahrendt // Clinical Cancer Research. 2005. Apr. - Vol. 11. - P. 2502-2509.

146. Human endothelial cells express CCR2 and respond to MCP-1: direct role of MCP-1 in angiogenesis and tumor progression / R. Salcedo et al. // Blood. 2000. - Vol. 96. - P. 34-40.

147. IARC p53 mutation database: a relational database to compile and analyze p53 mutations in human tumors and cell lines. International Agency for Research on Cancer / T. Hernandez-Boussard et al. // Hum. Mutat. 1999. - Vol. 14, № l.-P. 1-8.

148. Identification of a major co-receptor for primary isolates of HIV-1 / H. Deng et al. // Nature. 1996. - Vol. 381. - P. 661-666.

149. Imyanitov E. N. Searching for cancer-associated gene polymorphisms: promises and obstacles / E. N. Imyanitov, A. V. Togo, K. P. Hanson // Cancer Lett. 2004. - Vol. 204. - P. 3-14.

150. Inactivate the remaining p53 allele or the alternate p73? Preferential selection of the Arg72 polymorphism in cancers with recessive p53 mutants but not transdominant mutants / M. Tada et al. // Cancerogenesis. 2001, Mar. - Vol. 22, №3.-P. 515-7.

151. Inactivation of the ARF-MDM-2-p53 pathway in sporadic Burkitt's lymphoma in children / M. Wilda et al. // Leukemia. 2004, Mar. - Vol. 18, № 3.-P. 584-8.

152. Influence of nucleotide polymorphisms in the CCR2 gene and the CCR5 promoter on the expression of cell surface CCR5 and CXCR4 / B. Shieh et al. // Int. Immunol. 2000, Sep. - Vol. 12, № 9. - P. 1311-8.

153. Influence of polymorphism at p53, CYP1A1 and GSTM1 loci on p53 mutation and association of p53 mutation with prognosis in lung cancer / Y. C.

154. Wang et al. // Zhonghua Yi Xue Za Zhi (Taipei). 1999, Jul. - Vol. 62, № 7. -P. 402-10.

155. Inheritance of the 194Trp and the 399Gln variant alleles of the DNA repair gene XRCC1 are associated with increased risk of early-onset colorectal carcinoma in Egypt / S. Z. Abdel-Rahman et al. // Cancer Lett. 2000. - Vol. 159. -P. 79-86.

156. Integration status of virus DNA and p53 codon 72 polymorphism in human papillomavirus type 16 positive cervical cancers / K. Szarka et al. // Anticancer Res. 2000. - Vol. 20. - P. 2161-7.

157. Interferon-alpha and p53 alleles involved in nasopharyngeal carcinoma / I. Golovleva et al. // Carcinogenesis. 1997. - № 18. - P. 645-647.

158. International Union of pharmacology. XXII. Nomenclature for chemokine receptors / P. M. Murphy et al. // Pharm. Rev. 2000, Mar. - Vol. 52, № l.-P. 145-176.

159. Intron 3 16 bp duplication polymorphism of p53 is associated with an increased risk for breast cancer by the age of 50 years / S. Wang-Gohrke et al. // Pharmacogenetics. 2002, Apr. - Vol. 12, № 3. - P. 269-72.

160. Intron variants of the p53 gene are associated with increased risk for ovarian cancer but not in carriers of BRCA1 or BRCA2 germline mutations / S. Wang-Gohrke et al. // Br. J. Cancer. 1999, Sep. - Vol. 81, № 1. - P. 179-83.

161. Involvement of poly(ADP-ribose) polymerase in base excision repair / F. Dantzer et al. //Biochimie. 1999. - Vol. 81. - P. 69-75.

162. Is spatial distribution of the HIV-1-resistant CCR5Delta32 allele formed by ecological factors? / O. Balanovsky et al. // J. Physiol. Anthropol. Appl. Human. Sci. 2005, Jul. - Vol. 24, № 4. - P. 375-82.

163. Jackson S. P. Sensing and repairing DNA double-strand breaks / S. P. Jackson // Carcinogenesis. 2002, May. - Vol. 23, № 5. - P. 687-696.

164. Juven-Gershon T. Mdm2: the ups and downs / T. Juven-Gershon, M. Oren // Mol. Med. 1999. - Vol. 5. - P. 71-83.

165. Kelsey J. L. Epidemiology and prevention of breast cancer / J. L. Kel-sey, L. Berstein // Annu. Rev. Public Health. 1996. - Vol. 17. -P. 47-67.

166. Koushik A. p53 codon 72 polymorphism and cervical neoplasia: a metaanalysis review / A. Koushik, R. W. Piatt, E. L. Franco // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2004. - Vol.'13. - P. 11-22.

167. Kuzminov A. Single-strand interruptions in replicating chromosomes cause double-strand breaks / A. Kuzminov // Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98.-P. 8241-8246.

168. Laden F. Environmental risk factors and female breast cancer / F. Laden, D. J. Hunter // Annu. Rev. Public Health. 1998. - Vol. 19. - P. 101-123.

169. Land С. E. Studies of cancer and radiation dose among atomic bomb survivors.The example of breast cancer / С. E. Land // J. Am. Med. Assoc. 1995. -Vol. 274.-P. 402-407.

170. Large-cell variants of mantle cell lymphoma: cytologic characteristics and p53 anomalies may predict poor outcome / M. C. Zoldan et al. // Br. J. Haematol. 1996, May. - Vol. 93, № 2. - P. 475-86.

171. Li-Fraumeni syndrome: a molecular and clinical review / J. M. Varley et al. // Br. J. Cancer. 1997. - Vol. 76. - P. 1-14.

172. Lindahl T. Instability and decay of the primary structure of DNA / T. Lindahl //Nature. 1993. - Vol. 362. - P. 709-715.

173. Luther S. A. Chemokines as regulators of T cell differentiation / S. A. Luther, J. G. Cyster // Nat. Immunol. 2001. - Vol. 2. - P. 102-7.

174. Mahasneh A. A. Polymorphism of p53 gene in Jordanian population and possible associations with breast cancer and lung adenocarcinoma / A. A. Mahasneh, S. S. Abdel-Hafiz // Saudi Med. J. 2004, Nov. - Vol. 25, № 11. - p. 156873.

175. Malkin D. p53 and the Li-Fraumeni syndrome / D. Malkin // Biochim. Biophys. Acta. 1994. - Vol. 1198.-P. 197-213.

176. Malkinson A. M. The intronic structure of cancer-related genes regulates susceptibility to cancer / A. M. Malkinson, M. You // Mol. Carcinog. 1994, Jun. - Vol. 10 , №2.-P. 61-5.

177. Mattick J. S. Introns: evolution and function / J. S. Mattick // Cuit. Opin. Genet. Dev. 1994, Dec. - Vol. 4, № 6. - P. 823-31.

178. Mechanism of Transdominant Inhibition of CCR5-mediated HIV-1 Infection by ccr5Delta32 / M. Benkirane et al. // JBC. 1997, Dec. - Vol. 272. -P. 30603-30606.

179. Membrane raft microdomains mediate front-rear polarity in migrating cells / S. Manes et al. // EMBO J. 1999. - Vol. 18. - P.6211-6220.

180. Molecular analysis of cutaneus B- and T-cell lymphomas / A. Neri et al. // Blood. 1995, Oct. - Vol. 86, № 8. - P. 3160-72.

181. Molecular cloning and functional characterization of a novel human CC chemokine receptor (CCR5) for RANTES, MlP-lalpha, and MIP-1 / C. J. Raport et al. // J. Biol. Chem. 1996. - Vol. 271.-P. 17161-17166.

182. Molecular cloning and functional expression of a new human CC-chemokine receptor gene / M. Samson et al. // Biochemistry. 1996. - Vol. 35. -P. 3362-3367.

183. Molecular features of primary mediastinal B-cell lymphoma: involvement of pl6INK4A, p53 and c-myc / A. Scorpa et al. // Br. J. Haematol. 1999, Oct.-Vol. 107, № l.-P. 106-13.

184. Murphy P. M. Chemokines and molecular basis of cancer metastasis / P. M. Murphy // New Engl. J. Med. 2001, Sep. - Vol. 11, № 345. - P. 833-835.

185. Mutation of a BRCT domain selectively disrupts DNA single-strand break repair in noncycling Chinese hamster ovary cells / D. J. Moore et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2000. - Vol. 97. - P. 13649-13654.

186. Mutations in the p53 gene occur in diverse human tumour types / J. M. Nigro et al. //Nature. 1989. - Vol. 342. - P. 705-8.

187. Mutations of p53 gene and their relation to disease progression in В-cell lymphoma / A. Ichikawa et al. // Blood. 1992. - Vol. 79. - P. 2701.

188. Nagpal J. K. p53 codon 72 polymorphism and susceptibility to development of human papilloma virus-associated cervical cancer in Indian women / J. K. Nagpal, S. Sahni, B. R. Das // Eur. J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 32. - P. 9438.

189. New approaches to understanding p53 gene tumor mutation spectra / M. Hollstein et al. // Mutat. Res. 1999. - Vol. 31. - P. 199-209.

190. No evidence of correlation between p53 codon 72 polymorphism and risk of bladder or breast carcinoma in Tunisian patients / I. Mabrouk et al. // Ann. N. Y. Acad. Sci. 2003, Dec. - Vol. 1010. - P. 764-70.

191. No evidence of p53 allele-specific predisposition in human papillomavi-rus-associated cervical cancer / R. Klaes et al. // J. Mol. Med. 1999. - Vol. 77. -P. 299-302.

192. Novembre J. The Geographic Spread of the CCR5 DELTA.32 HIV-Resistance Allele / J. Novembre, A. P. Galvani, M. Slatkin // PLoS Biol. 2005, Nov. - Vol. 3, № 11.-P. e339.

193. Oba Y. MIP-1 alpha utilizes both CCR1 and CCR5 to induce osteoclast formation and increase adhesion of myeloma cells to marrow stromal cells / y. Oba, J. W. Lee, L. A. Ehrlich // Exp. Hematol. 2005, Mar. - Vol. 33, № 3. - P. 272-8.

194. Palmer J. Cigarette smoking and breast cancer / J. Palmer, L. Rosenberg // Epidemiol. Rev. 1993. - Vol. 15. - P. 145-162.

195. PARP-2, a novel mammalian DNA damage-dependent poly(ADP-ribose) polymerase / J. C. Ame et al. // J. Biol. Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 17860-17868.

196. Peripheral blood-derived CD34+ progenitor cells: CXC chemokine receptor 4 and CC chemokine receptor 5 expression and infection by HIV / M. E. Ruiz et al. // J. Immunol. 1998. - Vol. 161. - P. 4169-4176.

197. Polymorphism in DNA repair genes and oral squamous cell carcinoma in Thailand / S. Kietthubthew et al. // Int. J. Hyg. Environ. Health. 2006, Jan. -Vol. 209, № 1.-P. 21-9.

198. Polymorphism in wild-type p53 modulates response to chemotherapy in vitro and in vivo / A. Sallivan et al. // Oncogene. 2004, Apr. - Vol. 23, № 19. -P. 3328-37.

199. Polymorphism of the р53 codon 72 Arg/Pro and the risk of HPV type 16/18-associated cervical and oral cancer in India / S. Katiyar et al. // Mol. Cell. Biochem. 2003. - Vol. 252. - P. 117-24.

200. Polymorphisms and mutations found in the regions flanking exons 5 to 8 of the TP53 gene in a population at high risk for esophageal cancer in South Africa / M. Vos et al. // Cancer Genet. Cytogenet. 2003, Jan. - Vol. 140, № 1. -P. 23-30.

201. Polymorphisms in the DNA repair gene XRCC1 and breast cancer / E. J. Duell et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2001. - Vol. 10. - P. 217222.

202. Polymorphisms in the DNA repair genes XRCC1 and ERCC2 and biomarkers of DNA damage in human blood mononuclear cells / E. J. Duell et al. // Carcinogenesis. 2000, May. - Vol. 21, № 5. - P. 965-71.

203. Polymorphisms in the p53 gene in thyroid tumours and blood samples of children from areas in Belarus / S. Hillebrandt et al. // Mutat. Res. 1997, Nov. -Vol. 381, №2.-P. 201-7.

204. Polymorphisms in XPD and TP53 and mutation in human lung cancer / L. E. Mechanic et al. // Carcinogenesis. 2005, Mar. - Vol. 26, № 3. - P. 597604.

205. Polymorphisms of DNA repair gene XRCC1 in squamous cell carcinoma of the head and neck / E. M. Sturgis et al. // Carcinogenesis. 1999. - Vol. 20.-P. 2125-2129.

206. Polymorphisms of the DNA repair gene XRCC1 and risk of gastric cancer in a Chinese population / H. Shen et al. // Int. J. Cancer. 2000. - Vol. 88. -P. 601-606.

207. Polymorphisms of the XRCC1, XRCC3 and XPD genes and risk of colorectal adenoma and carcinoma, in a Norwegian cohort: a case control study / C. F. Skjelbred et al. // BMC Cancer. 2006, Mar. - Vol. 6. - P. 67.

208. Polymorphisms of XRCC1 gene, alcohol consumption and colorectal cancer / Y. C. Hong et al. // Int. J. Cancer. 2005, Sep. - Vol. 116, № 3. - P. 428-32.

209. Preferential retention of codon 72 arginine p53 in squamous cell carcinomas of the vulva occurs in cancers positive and negative for human papillomavirus / L. A. Brooks et al. // Cancer Res. 2000, Dec. - Vol. 60, № 24. - P. 6875-7.

210. Prevalence of serum antibodies against the p53 tumor suppressor gene protein in various cancers / K. Angelopoulou et al. // Int. J. Cancer. 1994, Aug. -Vol. 58, №4.-P. 480-7.

211. Prognostic significance of p53 codon 72 polymorphism in lung carcinomas / Y. C. Wang et al. // Eur. J. Cancer. 1999, Feb. - Vol. 35, № 2. - P. 226-30.

212. Prognostic value of TP53 codon 72 polymorphism in advanced gastric adenocarcinoma / Z. W. Zhang et al. // Clin. Cancer Res. 2004, Jan. - Vol. 10 (1 Pt 1).-P. 131-5.

213. Reassessment of the TP53 mutation database in human disease by data mining with a library of TP53 missense mutations / T. Soussi et al. // Hum. Mu-tat. 2005, Jan. - Vol. 25, № 1. - P. 6-17.

214. Reduced risk of AIDS lymphoma in individuals heterozygous for the CCR5-delta32 mutation / M. Dean et al. // Cancer Res. 1999, Aug. - Vol. 59, № 15.-P. 3561-4.

215. Regulation of Human p53 Activity and Cell Localization by Alternative Splicing / A. Ghosh et al. // Mol. Cell Biol. 2004, Sep. - Vol. 24, № 18. - P. 7987-7997.

216. Relationship of H-ras-1, L-myc, and p53 polymorphisms with lung cancer risk and prognosis / A. Weston et al. // Environ. Health Perspect. — 1992, Nov.-Vol. 98.-P. 61-67.

217. Relationship of p53, bcl-2, and tumor proliferation to clinical drug resistance in non-Hodgkin's lymphomas / W. H. Wilson et al. // Blood. 1997, Jun. -Vol. 89, №2.-P. 601-609.

218. Relationships of TP53 Codon 72 and HRAS1 Polymorphisms with Lung Cancer Risk in an Ethnically Diverse Population / L. M. Pierce et al. // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention 2000, Nov. - Vol. 9. - P. 1199-1204.

219. Requirement for the Xrccl DNA base excision repair gene during early mouse development / R. S. Tebbs et al. // Dev. Biol. 1999, Apr. - Vol. 208, № 2.-P. 513-29.

220. Resistance to HIV-l infection in Caucasian individuals bearing mutant alleles of the CCR-5 chemokine receptor gene / M. Samson et al. // Nature (Lond). 1996. - Vol. 382. - P. 722-725.

221. Response of cell cycle proteins to neurotrophic factor .and chemokine stimulation in human neuroglia /К. Jordan-Sciutto et al. // Exp. Neurol. 2001. -Vol. 167.-P. 205-214.

222. Risk assessment of p53 genotypes and haplotypes in tobacco-associated leukoplakia and oral cancer patients from eastern Idia / S. Mitra et al. // Int. J. Cancer. 2005, Dec. - Vol. 117, № 5. - P. 786-93.

223. Role for macrophage inflammatory protein (MIP)-lalpha and MlP-lbeta in the development of osteolytic lesions in multiple myeloma / M. Abe et al. // Blood. 2002, Sep. - Vol. 100, № 6. - P. 2195-202.

224. Role of a p53 polymorphism in the development of human papillomavi-rus-associated cancer / A. Storey et al. // Nature 1998. - Vol. 393. - P. 229-34.

225. Role of the p53 tumor suppressor gene in cell cycle arrest and radiosen-sitivity of Burkitt's lymphoma cell lines / P. M. O'Connor et al. // Cancer Res. -1993.-Vol. 53.-P. 4776.

226. Sakurai E. Macrophage depletion inhibits experimental choroidal neovascularization / E. Sakurai, A. Anand, В. K. Ambati // Cancer Res. 2002. -Vol. 62.-P. 1093-102.

227. Selective infiltration of CCR5(+)CXCR3(+) T lymphocytes in human colorectal carcinoma / H. Musha et al. // Int. J. Cancer. 2005, Oct. - Vol. 116, №6.-P. 949-56. I

228. Shen M. R. Nonconservative amino acid substitution variants exist at polymorphic frequency in DNA repair genes in healthy humans / M. R. Shen, I. M. Jones, H. Mohrenweiser // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 604-608.

229. Shipp M. A. International Non-Hodgkins lymphoma prognostic factors project. A predictive model for agressive non-Hodgkins lympoma / M. A. Shipp // N. Engl. J. Med. 1993. - Vol. 329. - P. 987-94.

230. Simple sequence repeat polymorphism within the p53 gene / V. Lazar et al. // Oncogene/ 1993.-Vol. 8.-P. 1703-1705.

231. Single base polymorphism in the human tumor necrosis factor alpha (TNF alpha) gene detectable by Ncol restriction of PCR product / A. G. Wilson et al. // Hum. Mol. Genet. 1992. - Vol. 1. - P. 353.

232. Taylor R. M. Central Role for the XRCC1 BRCTI Domain in Mammalian DNA Single-Strand Break Repair / R. M. Taylor, A. Thistlethwaite, K. W. Caldecott // Mol. Cell. Biol. 2002, Apr. - Vol. 22, № 8. - P. 2556-2563.

233. Tebbs R. S. Rescue of Xrccl knockout mouse embryo lethality by transgene-complementation / R. C. Tebbs, L. H. Thompson, J. E. Cleaver // DNA Repair (Amst). 2003, Dec. - Vol. 2, № 12. - P. 1405-17.

234. Testis and somatic Xrcc-1 DNA repair gene expression / C. A. Walter et al. // Somat. Cell. Mol. Genet. 1994, Nov. - Vol. 20, № 6. - P. 451-61.

235. Thl, Th2, and activated T-cell marker and clinical prognosis in peripheral T-cell lymphoma, unspecified: comparison with AILD, ALCL, lymphoblastic lymphoma, and ATLL / T. Tsuchiya et al. // Blood. 2004, Jan. - Vol. 103, № l.-P. 236-41.

236. The beta-chemokine receptors CCR3 and CCR5 facilitate infection by primary HIV isolates / H. Choe et al. // Cell. 1996. - Vol. 85. - P. 1135-1148.

237. The case for selection at CCR5-Delta32 / P. C. Sabeti at al. // PLoS Biol. 2005, Nov. - Vol. 3, № 11. - P. e378.

238. The CC chemokine rantes in breast carcinoma progression: regulation of expression and potential mechanisms of promalignant activity / E. Azenshtein et al. // Bioorg. Med. Chem. 2003. - Vol. 11. - P. 2663-76.

239. The CC-chemokine receptor 5 (CCR5) is a marker of, but not essential for the development of human Thl cells / N. Odum et al. // Tissue Antigens. -1999, Dec/ Vol. 54, № 6. - P. 572-7.

240. The chemokine RANTES is secreted by human melanoma cells and is associated with enhanced tumour formation in nude mice / U. Mrowietz et al. // Br. J. Cancer. 1999. - Vol. 79. - P. 1025-31.

241. The codon 72 polymorphic variants of p53 have markedly different apoptotic potential / P. Dumont et al. // Nat. Genet. 2003, Mar. - Vol. 33, № 3. -P. 357-65.

242. The delta32 deletion of CCR5 receptor in rheumatoid arthritis / S. Cooke et al. //Arthritis Rheum. 1998. - Vol. 41. - P. 1135-1136.

243. The different apoptotic potential of the p53 codon 72 alleles increases with age and modulates in vivo ischaemia-induced cell death / M. Bonafe et al. // Cell Death Differ. 2004, Sep. - Vol. 11, № 9. - P. 962-73.

244. The frequency of mutation in CCR5 gene among Koreans / M. D. Oh et al. // Int. J. STD AIDS. 2000, Apr. - Vol. 11, № 4. - P. 266-7.

245. The HIV coreceptors CXCR4 and CCR5 are differentially expressed and regulated on human T lymphocytes / С. C. Bleul et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1997. - Vol. 94. - P. 1925-1930.

246. The MDM2 oncogene product forms a complex with the p53 protein and inhibits p53-mediated transactivation / J. Momand et al. // Cell. 1992. -Vol. 691.-P. 1237-45.

247. The p53 codon 72 genotypes in HPV infection and cervical disease / M. C. Abba et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2003. - Vol. 109. - P. 63-6.

248. The role of a mutant CCR5 allele in HIV-l transmission and disease progression / Y. Huang et al. // J. Immunol. 1996. - Vol. 163. - P. 4642-4646.

249. The role of XRCC 1 polymorphisms in base excision repair of etheno-DNA adducts in French vinyl chloride workers / Y. Li et al. // Int. J. Occup. Med. Environ. Health. 2006. - Vol. 19, № 1. - P. 45-52.

250. The transcription of the XRCC1 gene in the heart of radiation-resistant and radiation-sensitive mice after ionizing irradiation / O. Labudova et al. // Pe-diatr. Res. 1997, Mar. - Vol. 41, № 3. - P. 435-9.

251. The XRCC1 399 glutamine allele is a risk factor for adenocarcinoma of the lung / К. K. Divine et al. // Mutat. Res. 2001. - Vol. 461. - P. 273-278.

252. The XRCC1 -77T" border=0 src=7math/large/rarr.gif'C variant: haplotypes, breast cancer risk, response to radiotherapy and the cellular response to DNA damage / R. Brem et al. // Carcinogenesis. 2006. - Vol. 27, № 12. - P. 2469-2474.

253. Thiagalingam S. A. Cascade of modules of a network defines cancer progression 11 S. A. Thiagalingam 11 Cancer Res. 2006. - Vol. 66, № 15. - P. 7379-85.

254. TP53 intron 6 polymorphism and the risk of ovarian and breast cancer / D. Mavridou et al. // Br. J. Cancer. 1998, Feb. - Vol. 77, № 4. - P. 676-7.

255. TP53 mutation, allelism and survival in non-small cell lung cancer / H. H. Nelson et al. // Carcinogenesis. 2005. - Vol. 26, № 10. - P. 1770-1773.

256. TP53 polymorphism at exon 4 in Caucasian women from eastern France: lack of correlation with HPV status and grade of cervical precancerous lesions / O. Humbey et al. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. 2002. - Vol. 103.-P. 60-4.

257. Weston A. True extended haplotypes of p53: indicators of breast cancer risk / A. Weston, M. S. Wolff, A. Morabia // Cancer Genet. Cytogenet. 1998. -Vol. 102.-P. 153-4.

258. Weston A. Polymorphisms of HRAS-1 and p53 in breast cancer and lung cancer: a meta-analysis / A. Weston, J. H. Godbold // Environ. Health Per-spect. 1997. - Vol. 105(S4). - P. 919-926.

259. Weston A. Allelic frequency of a p53 polymorphism in human lung cancer / A. Weston, L. S. Perrin, K. Forrester // Cancer Epidemiol. Biomark. Prev. -1992.-Vol. 1.-P. 481-483.

260. Wong S. Chemokine receptor expression in B-cell lymphoproliferative disorders / S. Wong, D. Fulcher // Leuk. Lymphoma. 2004, Dec. - Vol. 45, № 12.-P. 2491-6.

261. World Health Organization Classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of hemopoietic and lymphoid tissues / E. S. Jaffe et al.. -Lyon: IACR Press: Lyon, 2001.

262. Xrcc-1 expression during male meiosis in the mouse / C. A. Walter et al. // Bbiol. Reprod. 1996, Sep. - Vol. 55, № 3. - P. 630-5.

263. XRCC1 genotype and non-melanoma skin cancer: results from a case-control study / H. H. Nelson et al. // Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2000. -Vol. 41.-P. 437.

264. XRCC1 polymorphisms (Argl94Trp and Arg399Gln) and risk for head and neck cancer / M. A. Watson et al. // Abstract No. 3551, Proc. Am. Assoc. Cancer Res. 2000. - Vol. 41. - P. 557.

265. XRCC1 polymorphisms: effects on aflatoxin B-l-DNA adducts and gly-cophorin A variant frequency / R. M. Lunn et al. // Cancer Res. 1999. - Vol. 59.-P. 2557-2561.

266. XRCC1, XRCC3, XPD gene polymorphisms, smoking and (32)P-DNA adducts in a sample of healthy subjects / G. Matullo et al. // Carcinogenesis. -2001.-Vol. 22.-P. 1437-1445.

267. Zhang W. Polymorphism at codon 72 of the p53 gene in human acute myelogenous leukemia / W. Zhang, G. Hu, A. Deisseroth // Gene. 1992. - Vol. 117.-P. 271-275.

268. Zhang Y. Control of p53 Ubiquitination and Nuclear Export by MDM2 and ARF / Y. Zhang, Y. Xiong // Cell Growth & Differentiation. 2001, Apr. -Vol. 12.-P. 175-186.