Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1 у больных хроническим лимфолейкозом тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.01.21, кандидат медицинских наук Росин, Виталий Анатольевич

• Росин, Виталий Анатольевич
• кандидат медицинских наук
• 2010

Оглавление диссертации кандидат медицинских наук Росин, Виталий Анатольевич

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. Обзор литературы.

1.1. Эпидемиология, факторы риска и механизмы развития хронического лимфолейкоза.

1.2. Генетический полиморфизм и основные механизмы функционирования системы биотрансформации ксенобиотиков.

1.3. Ассоциация аллельных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков с онкогематологическими заболеваниями

ГЛАВА II. Клинико-лабораторная характеристика больных и методы исследования

2.1. Общая характеристика обследованных больных.

2.2. Лабораторные методы исследования.

2.3. Методы статистического анализа.

ГЛАВА III. Ассоциация полиморфизма генов биотрансформации ксенобиотиков с предрасположенностью к хроническому лимфолейкозу.

3.1. Распределение аллельных вариантов генов (г5УМ/, ОБГЛ, СУР1А1 в группах больных хроническим лимфолейкозом и здоровых индивидов.

3.2. Исследование влияния полиморфизма генов С75ТР7, ОгЗТМ/, 08ТТ1, СУРЫ 1 на развитие ХЛЛ с учетом возраста на момент постановки диагноза и пола больных.

3.3. Изучение влияния межгенных взаимодействий на развитие хронического лимфолейкоза.

ГЛАВА IV. Ассоциация полиморфизма генов биотрансформации ксенобиотиков с клинико-лабораторными признаками хронического лимфолейкоза.

4.1. Сравнительная оценка некоторых показателей общего анализа крови у больных хроническим лимфолейкозом в зависимости от полиморфизма генов ОБТР!, С8ТМ1, ОБТП, СУР1А1.

4.2. Анализ ряда показателей костного мозга у больных хроническим лимфолейкозом в зависимости от полиморфизма генов бЗТРЛ вБТМ!, £5777, СУРЫ 1.

4.3. Изучение ассоциации полиморфизма генов (75ТМ/, С8ТТ1, СУР1А1 со стадиями хронического лимфолейкоза на момент постановки диагноза.

4.4. Исследование связи полиморфизма генов 08ТР1, С8ТМ1, 08ТТ1, СУР1А1 с длительностью бестерапевтического периода у больных ХЛЛ.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков CYP1A1, GSTM1, GSTT1, GSTP1 у больных хроническим лимфолейкозом»

Актуальность проблемы.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является распространенной формой гематологических неоплазий, характеризующийся чрезвычайно выраженной эпидемиологической, биологической гетерогенностью и вариабельностью клинического течения и прогноза [8, 11]. У одних пациентов заболевание протекает благоприятно, с продолжительностью жизни, равной общепопуляционной. У других, напротив, болезнь носит крайне агрессивный характер с быстрым переходом в терминальную стадию, плохим ответом на терапию и низкой выживаемостью [35, 36]. Существует множество клинических, биохимических, молекулярных факторов стратификации ХЛЛ: системы стадирования, тип инфильтрации костного мозга (КМ), время удвоения лимфоцитоза (ВУЛ), уровни (32-микроглобулина ф2мг) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ), хромосомные аномалии, мутационный статус вариабельных участков генов иммуноглобулинов (1§УН) и его суррогатные аналоги [17, 25]. Однако они не могут в полной мере удовлетворять практическую медицину. Поскольку, во-первых, не позволяют с достаточной точностью оценить выживаемость больных и индивидуальный риск прогрессирования болезни на ранних стадиях, во-вторых, не всегда являются доступными для выполнения в повседневной практике [26, 44]. Это, в свою очередь, приводит к трудностям в выборе адекватного терапевтического подхода [45].

Гематологические новообразования, как и другие опухоли, являются заболеваниями генома [32]. Известно, что структурные особенности генетического аппарата клетки, влияя на ее физиологию и биологическое поведение, являются одними из значимых факторов развития и прогрессирования болезни [4]. Кроме того, в 80-90% случаев развитие опухолевого процесса связано с воздействием химических агентов [7]. Поэтому в последнее время высоко актуальными стали исследования по изучению возможного вклада в процесс онкогенеза индивидуальной специфики функционирования системы биотрансформации ксенобиотиков, обусловленной наличием полиморфизма соответствующих генов [91, 103]. Расшифровка механизмов участия изоформ ферментов биотрансформации в процессах активации и детоксикации широкого круга химических канцерогенов позволила сделать вывод о том, что функционально значимый полиморфизм генов биотрансформации может влиять как на развитие определенного заболевания, так и на характер его клинического течения [119, 136].

В литературе встречается немало сведений о наличии связи полиморфизма генов биотрансформации ксенобиотиков с возникновением и особенностями клинического течения онкогематологических заболеваний. Например, с острыми миелобластными и лимфобластными лейкозами, множественной миеломой, болезнью Ходжкина, хроническим миелолейкозом и неходжкинскими лимфомами [14, 68, 74, 76, 77, 79, 139]. Кроме того, указанные гены, контролируя синтез ферментов, участвующих в метаболизме фармакологических препаратов, могут влиять на чувствительность к терапии у онкогематологических больных [78]. При этом доказано, что различная способность метаболизировать лекарственные препараты обусловливает индивидуальный риск рецидивов и разный ответ на терапию у пациентов [88].

Научные данные, посвященные анализу полиморфизма генов детоксикации у больных XJ1JI, малочисленны и противоречивы [2, 80, 111, 117]. В этой связи, изучение возможной ассоциации между заболеваемостью XJIJI и характером его течения, с одной стороны, и аллельными вариантами генов, кодирующих ферменты биотрансформации ксенобиотиков, с другой, представляет безусловный интерес. В частности, наличие ассоциации полиморфизма указанных генов с характером течения заболевания позволит использовать его в качестве фактора прогноза.

Цель исследования.

Выявить генетические критерии предрасположенности к ХЛЛ и особенностей его клинического течения на основании анализа полиморфизма генов биотрансформации ксенобиотиков СУР1А1, С5ТМ/, СЯУТ!, вБТР! и клинико-лабораторных данных. Задачи исследования.

1. Выявить частоту встречаемости аллельных вариантов генов СУР1А1, в8ТМ1, вБГП, вЯТР! у больных ХЛЛ и здоровых лиц.

2. Исследовать влияние полиморфизма генов СУРЫ 1, СЕТМ1, СБТТ1, 08ТР1 на развитие ХЛЛ с учетом возраста на момент постановки диагноза и пола больных.

3. Изучить влияние межгенных взаимодействий на формирование предрасположенности к ХЛЛ.

4. Исследовать связь полиморфизма генов СУРЫ 1, СБТМ!, СБГП, СБТР! с клинико-лабораторными показателями больных ХЛЛ.

Научная новизна.

В рамках проведенного молекулярно-генетического анализа полиморфизма генов биотрансформации ксенобиотиков у больных ХЛЛ установлены новые генетические маркеры предрасположенности к рассмотренному заболеванию. Установлено, что в формировании генетической подверженности ХЛЛ существенная роль принадлежит полиморфизму генов системы детоксикации. Показано, что полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков связан с особенностями клинических проявлений патологического процесса. Установлены ключевые межгенные взаимодействия в системе детоксикации, определяющие развитие ХЛЛ. Положения выносимые на защиту.

1. Полиморфизм генов биотрансформации ксенобиотиков является важной генетической составляющей, которая определяет предрасположенность к развитию ХЛЛ. Характер распределения полиморфных вариантов указанных генов у больных имеет существенные различия от такового среди здоровых жителей. Эти отличия в большей степени связаны с геном фермента 2 фазы биотрансформации ксенобиотиков GSTP1. Генотип GSTPl-105IleIle является маркером низкого риска возникновения заболевания. Генотипы, содержащие один или два аллеля J 05 Val гена GSTP1, выступают в качестве факторов предрасположенности к XJIJI.

2. Генотип GSTPl-105IleIle определяет низкий риск возникновения XJIJI у мужчин. Среди женщин высокая значимость риска характерна для носителей генотипа GSTPl-105ValVal.

3. Существуют определенные комбинации полиморфных вариантов генов биотрансформации ксенобиотиков, обладающие модулирующим действием в отношении развития XJIJI. Сочетание генотипов CYP1A1-462IleIle/GSTPl-105IleIle указывает на низкий риск возникновения заболевания. Носительство комбинации генотипов GSTT1-00/GSTP1-105ValVal ассоциировано с повышенным риском развития XJIJI.

4. Аллельные варианты гена GSTP1 связаны с особенностями клинических проявлений XJIJI. Наличие в генотипе хотя бы одного аллеля 105 Val гена GSTP1 ассоциировано с большей величиной опухолевого субстрата на момент постановки диагноза и более агрессивным течением заболевания по сравнению с носителями генотипа GSTPl-105IleIle.

5. Однонуклеотидный полиморфизм A4889G (462Ile>Val) гена CYP1A1, а также делеционный полиморфизм генов GSTM1 и GSTT1 не обладают изолированным влиянием на развитие и течение XJIJI. Теоретическое и практическое значение работы.

Полученные данные способствуют расширению представлений о молекулярно-генетических механизмах развития XJIJI и особенностях функционирования системы детоксикации ксенобиотиков. На этапе доклинической диагностики тестирование полиморфизма генов биотрансформации ксенобиотиков позволяет проводить прогнозирование возникновения и особенностей клинического течения XJIJI. Это имеет принципиальное значение для разработки адекватных генотип-индивидуализированных лечебно-профилактических мероприятий. Результаты исследования могут быть использованы в образовательном процессе на медицинских факультетах ВУЗов, а также на курсах последипломного образования врачей.

Апробация работы.

Основные положения диссертационной работы были представлены на научно-практической конференции молодых ученых (Киров 2007), на заседании областного общества гематологов и трансфузиологов (Киров 2007), на всероссийском совещании «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров 2008), на I Всероссийском конгрессе «Генетика опухолей кроветворной системы» (Ростов-на-Дону 2010).

Публикации.

По материалам диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 1 статья в рецензируемом журнале.

Внедрение.

Материалы диссертации используются в учебном процессе курса гематологии и трансфузиологии при кафедре хирургических болезней медико-профилактического факультета ФПК и 11L1C ГОУ ВПО «Пермской государственной медицинской академии имени академика А.Е. Вагнера Росздрава».

Объем и структура работы.

Работа изложена на 111 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 2 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 142 источника, из них 100 работ зарубежных авторов. Диссертация иллюстрирована 22 рисунками, содержит 25 таблиц.

Заключение диссертации по теме «Гематология и переливание крови», Росин, Виталий Анатольевич

выводы

1. Генотип GSTPl-105IleIle имеет превентивное значение в отношении развития XJIJI. Носительство «мутантного» аллеля 105Val выступает в качестве фактора предрасположенности к данной патологии.

2. Генотип GSTP1-105Helle является фактором низкого риска возникновения заболевания у представителей мужского пола. Генотип GSTPl-105ValVal обусловливает высокий риск развития ХЛЛ у женщин.

3. Сочетание генотипов CYPlAl-462IleIle/GSTPl-105IleIle ассоциировано с низким риском развития заболевания. Комбинация функционально неполноценных генотипов GSTTl-00/GSTPl-105ValVal повышает риск развития ХЛЛ по сравнению с их носительством по отдельности.

4. Носительство хотя бы одного функционально неполноценного аллеля 105Val гена GSTP1 ассоциировано с большей величиной опухолевого субстрата на момент постановки диагноза и более агрессивным течением заболевания по сравнению с гомозиготами по аллелю 105Пе.

5. Изолированное влияние однонуклеотидного полиморфизма A4889G (462Ile>Val) гена CYP1A1, а также делеционного полиморфизма генов GSTM1 и GSTT1 на развитие и течение ХЛЛ не установлено.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определена прогностическая значимость полиморфизма А1578С (105Пе>Уа1) и Т2293С (114А1а>Уа1) гена вЯТР! в развитии ХЛЛ. Рекомендовано определять полиморфный статус этого гена в качестве диагностического параметра для выявления групп повышенного онкологического риска.

2. Тестирование полиморфизма гена 08ТР1 у больных ХЛЛ информативно в отношении прогнозирования темпов развития заболевания и может быть использовано при выборе терапевтической тактики у этих пациентов. I

Список литературы диссертационного исследования кандидат медицинских наук Росин, Виталий Анатольевич, 2010 год

1. Активированные кислородные метаболиты в монооксигеназных реакциях / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, Н.К. Зенков и др. // Бюллетень СО РАМН. -2005.-Вып. 4.-С. 118.

2. Баранов, B.C. Генетический паспорт — основа индивидуальной и предиктивной медицины / B.C. Баранов. — СПб.: Изд-во Н-Л, 2009. 528с.

3. Баранов, B.C. Геном человека и гены «предрасположенности»: введение в предикативную медицину / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко, М.В. Асеев СПб.: Интермедика, 2000. - 263 с.

4. Баранов, B.C. Геном человека как научная основа предиктивной медицины / B.C. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко // Геномика — медицине / ред. Иванов В. И., Киселев Л. Л. — М.: Академкнига, 2005. — С. 361-379.

5. Белицкий, Г.А. Индивидуальная чувствительность к канцерогенам / Г.А. Белицкий // ГУ Российский онкологический научный центр им. H.H. Блохина РАМН, Информационный бюллетень "Первичная профилактика рака".-2005.-Вып. 2.-С. 18-19.

6. Белицкий, Г.А. Химический канцерогенез / Г.А. Белицкий // Проблемы клинической медицины. 2006. - Т. 5, № 1. - С. 10-15.

7. Волкова, М.А. Клиническая онкогематология: руководство для врачей / М.А. Волкова М.: Медицина, 2001. - 576 с.

8. Волкова, М.А. Хронический лимфолейкоз / М.А Волкова // Онкогематология. 2007. - №1. - С. 78-79.

9. Воробьев, И.А. Имунофенотипирование опухолей системы крови и лимфатических опухолей / И.А. Воробьев, O.A. Худолеева, Т.Д. Рощупкина, Е.М. Грецов // Гематология и трансфузиология. — 2005. — № 1.-С. 81-85.

10. Гематология: Новейший справочник / Под общ. ред. K.M. Абдулкадырова. М.: Издательство "Эксмо"; СПб.: Издательство "Сова", 2004. - 928с.

11. Генетика / В. И. Иванов, Н. В. Барышникова, Д.С. Билева и др.. — М.: Академкнига, 2006. — 638 с.

12. Генетические основы предрасположенности к акушерской и гинекологической патологии / Т.Э. Иващенко, Н.Ю. Швед, О.Н. Беспалова и др. // Молекулярная медицина. — 2007. — № 4. — С. 1926.

13. Генетический полиморфизм GST, NAT2, MTRR и предрасположенность к развитию острого лейкоза у детей / O.A. Гра, A.C. Глотов, Ж.М. Кожекбаева и др. // Молекулярная биология. — 2008. — Т. 42 № 2. — С. 214-225.

14. Геномика — медицине / ред. В.И. Иванов, JI.JI. Киселев — М.: Академкнига, 2005. — 392 с.

15. Геномная медицина и новые подходы к диагностике и лечению онкозаболеваний / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, А.Ю. Гришанова и др. // Бюллетень СО РАМН. 2004. - Т. 2. - С. 112.

16. Захарова, А.И. Молекулярно-генетические маркеры как факторы прогноза при хроническом B-клеточном лимфолейкозе / А.И. Захарова, Т.Н. Обухова // Онкогематология. 2007. - Вып. 1. - С. 17-23.

17. Изучение полиморфизмов генов GSTT1 и GSTM1 у больных раком легких / А.И. Дмитриева, В.В. Новицкий, Н.В Севостьянова и др. // Бюллетень СО РАМН. 2004. - № 1. - С. 60-62.

18. Клиническое значение анализа крови: пособие для врачей / составитель д-р. мед. наук Е.Б. Владимирская. М., 1999. - С. 14.

19. Кулинский, В.И. Обезвреживание ксенобиотиков / В.И. Кулинский // Соросовский образовательный журнал — 1999. — № 1. С. 8-12.

20. Линейно-адгезивный фенотип опухолевых лимфоцитов и клиническое течение хронического лимфолейкоза / А.К. Голенков, А.Ю. Барышников, Т.А. Митина и др. // Вестник Российской АМН. 2005. -Вып. 5.-С. 61-65.

21. Мазуров, В.И. Генетика мультифакториальных заболеваний. Диагностическое и прогностическое значение эндогенных факторов риска / В.И. Мазуров, М.М. Шавловский // Мед. акад. журнал. — 2006. — Т. 6, №. 1. —С. 73-82.

22. Молекулярно-биологические факторы прогноза при В-клеточном хроническом лимфолейкозе / Е.А. Никитин, С.Г. Малахо, Б.В. Бидерман и др. // Современная онкология. — 2006. — Т. 8, Вып. 1. — С. 71-75.

23. Наседкина, Т.В. Использование биологических микрочипов в онкогематологии / Т.В. Наседкина // Онкогематология. — 2006. — Вып. 1-2.-С. 25-37.

24. Некоторые прогностические факторы при современной терапии хронического лимфолейкоза / Т.Е. Бялик, Л.Ю. Гривцова, А.И. Карселадзе и др. // Современная онкология. 2006. - Т. 8, №. 4. - С. 31-35.

25. Никитин, Е.А. Хронический лимфолейкоз: новое в понимании биологии хронического лимфолейкоза, новые подходы к лечению / Е.А. Никитин // Онкогематология 2006. - Вып. 1-2. — С. 124-127.

26. Опыт использования биочипов для анализа полиморфных вариантов гена СУР 1 AI при лейкозах у детей / O.A. Гра, A.C. Глотов, Ж.М. Кожекбаева и др. // Медицинская генетика. 2006. - Т. 4, №46. - С. 34-39.

27. Петров, Р.В. Оценка иммунной системы при массовых обследованиях: метод, рекомендации / Р.В. Петров, P.M. Хаитов, Б.В. Пинегин и др. // Иммунология. 1992. - № 6. - С. 51-62.

28. Пирузян, JI.A. Прогностический фактор риска развития патологических процессов основанный на полиморфизме ферментов метаболизма ксенобиотиков / JI.A. Пирузян, В.А Суханов, В.А. Саприн // Физиология человека. 2000. - Т. 26, № 2. - С. 115-123.

29. Полиморфизм генов глутатион-Б-трансфераз классов GSTM1, GSTT1, GSTP1 у детей с острым лимфобластным лейкозом / O.A. Кузнецова, Э.В. Якупова, C.JI. Теппоне и др. // Мед. генетика. — 2006. — № 5. — С. 37-42.

30. Пузырев, В.П. Генетическое разнообразие народонаселения и болезни человека / В.П. Пузырев, М.Б. Фрейдин, А.Н. Кучер — Томск: Печатная мануфактура, 2007. — 320 с.

31. Пузырев, В.П. Молекулярные основы распространенных мультифакториальных заболеваний / В.П. Пузырев, В.А. Степанов, М. Б. Фрейдин // Геномика — медицине. — М.: Академкнига, 2005. — С. 100-150.

32. Райе, С.Х. Биологические эффекты токсических соединений: курс . лекций / С.Х. Райе, Л.Ф. Тулеева. Новосибирск, 2003. - 208 с.

33. Рекомендации по обследованию и лечению больных В-клеточным хроническим лимфолейкозом / С.С. Бессмельцев, Т.Е. Бялик, М.А. Волкова и др. // Современная онкология. 2008. - Т. 10, №. 4. - С. 1022.

34. Рукавицын, O.A. Хронические лейкозы / O.A. Рукавицын, В.П. Поп. -М.: БИНОМ. Лаборатория знаний, 2004.-240 с.

35. Руководство по гематологии: В 3 т. Т.1; под ред. А.И. Воробьева.; 3-е изд., перераб. и доп. - М.: Ньюдиамед, 2002. - 280с.

36. Спицын, В.А. Полиморфизм в генах ассоциирующихся с биотрансформацией ксенобиотиков / В.А. Спицын, C.B. Макаров, Г.В. Пай // Вестник ВОГиС. 2006. - Т.10, № 1. - С. 97-105.

37. Сычев, Д.А. Половые различия в биотрансформации лекарственныхсредств: значение для проведения клинических исследованийлекарственных средств / Д.А. Сычев, Г.В. Раменская, В.Г. Кукес // Клиническая фармакокинетика. — 2005. — Т.2, № 1. — С. 15-17.

38. Цитогенетические нарушения при хроническом лимфолейкозе и их связь с клинико-биологическими особенностями и прогнозом заболевания / А.И. Захарова, Т.Н. Обухова, Ю.Ю. Лорие и др. // Терапевтический архив. 2006. - Вып. 7. — С. 57.

39. Чигринова, Е.В. Современные возможности диагностики поражения костного мозга при неходжкинских лимфомах на материале трепанобиоптата / Е.В. Чигринова, А.И. Павловская, // Онкогематология. — 2006. —№ 1 2. - С. 15-17.

40. Шарафисламова, Э.Ф. Полиморфизм генов глутатион S-трансфераз Ml и Р1 у больных эндометриозом из Башкортостана / Э.Ф. Шарафисламова, Т.В. Викторова, Э.К. Хуснутдинова // Медицинская генетика. 2003. - Т. 2, № 3. - С. 136-140.

41. Экогенетический аспект полифакторных заболеваний / В.В. Ляхович, В.А Вавилин, С.И. Макарова и др. // Вестник ВОГиС. 2006. - Т. 10, Вып. З.-С. 21-25.

42. Abbott, B. Recent advances in chronic lymphocytic leukemia / B. Abbott // Cancer Investigation. 2006. - Vol. 3. - P. 302-309.

43. Abbott, B.L. Chronic lymphocytic leukemia: recent advances in diagnosis and treatment / B.L. Abbott // The Oncologist. 2006. - Vol. 11. - P. 21 -30.

44. Analysis of Ilq22-q23 deletion target genes in B-cell chronic lymphocytic leukaemia: Evidence for a pathogenic role of NPAT, CUL5, and PPP2R1B / C. Kalla, M.O. Scheuermann, I. Kube et al. // Eur. J. Cancer. 2007. - Vol. 53.-P. 504-514.

45. Association between xenobiotic gene polymorphisms and non-Hodgkin's lymphoma risk / I. Kerridge, L. Lincz, F. Scorgie et al. // British Journal of Haematology. 2002. - Vol. 118. - P. 477-481.

46. ATM mutations are rare in familial chronic lympohcytic leukaemia / M.R. Yuille, A. Condie, C.D. Hudson et al. // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 603-609.

47. Balendiran, G.K. The role of glutathione in cancer / G.K. Balendiran, R. Dabur, D. Fraser // Cell Biochemistry and Function. 2004. - Vol. 22. - P. 343-352.

48. Cancer incidence in the rural community of Tecumseh, Michigan: a pattern of increased lymphopoietic neoplasms / D. Waterhouse, W.J. Carman, D. Schottenfeld et al. // Cancer. 1996. - Vol. 77. - P. 763-770.

49. CD38 as a prognostic factor in B cell chronic lymphocytic leukaemia (B-CLL): comparison of three approaches to analyze its expression / J.G. Boonstra, K. van Lom, A.W. Langerak et al. // Cytometry B Clin Cytom. -2006.-Vol. 70.-P. 136-141.

50. Characterization of MTHFR, GSTM1, GSTT1, GSTP1 and CYP1A1 genotypes in childhood acute leukemia / G. Balta, N. Yuksek, E. Ozyurek et al.//Am JHematol.-2003.-Vol. 73.-P. 154-160.

51. Chiorazzi, N. Chronic lymphocytic leukemia / N. Chiorazzi, K.R. Rai, M. Ferrarini // Blood. 2005. - Vol. 352. - P. 804-815.

52. Chiorazzi, N. Evolving view of the in-vivo kinetics of chronic lymphocytic leukemia B cells / N. Chiorazzi, M. Ferrarini // Hematology. 2006.

53. Chromosomal translocations are associated with poor prognosis in chronic lymphocytic leukemia / C. Mayr, M.R. Speicher, D.M. Kofler et al. // Blood. 2006. - Vol. 107. - P. 742-751.

54. Clinical implications of ZAP-70 expression in chronic lymphocytic leukemia / F. Bosch, A. Muntanola, E. Gine et al. // Cytometry B Clin Cytom. -2006. Vol. 70. - P. 214-217.

55. Clinical significance of minimal residual disease, as assessed by different techniques, after stem cell transplantation for chronic lymphocytic leukemia / C. Moreno, N. Villamor, D. Colomer et al. // Blood. 2006. - Vol. 107. -P. 4563 - 4569.

56. Clinical significance of ZAP-70 protein expression in B-cell chronic lymphocytic leukemia / M.I. Del Principe, G. Del Poeta, F. Buccisano et al. //Blood. -2006. Vol. 108. - P. 853-861.

57. Combined analysis of ZAP-70 and CD38 expression as a predictor of disease progression in B-cell chronic lymphocytic leukemia / R. Schroers, F. Griesinger, L. Trumper et al. // Leukemia. — 2005. Vol. 19. - P. 750.

58. CYP17, CYP1A1 and COMT polymorphisms and the risk of adenomyosis and endometriosis in Taiwanese women / S.H. Juo, T.N. Wang, J.N. Lee et al. // Hum. Reprod. 2006. - Vol. 21. - P. 1498-1502.

59. CYP1A1 and GSTM1 genetic polymorphisms and lung cancer risk in Caucasian non-smokers: a pooled analysis / R.J. Hung, P. Boffetta, J. Brockmoller et al. // Carcinogenesis. 2003. - Vol. 24. - P. 875-882.

60. CYP1A1 gene polymorphism and risk of epithelial ovarian neoplasm / D. Aktas, I. Guney, M. Alikasifoglu et al. // Gynecol Oncol. 2002. - Vol. 86. -P. 124-128.

61. Cytochrome P-450 1A1 gene polymorphisms and risk of breast cancer: a HuGE review / L.F. Masson, L. Sharp, S.C. Cotton et al. // American Journal of Epidemiology. 2005. -Vol. 161.-P. 901-915.

62. Cytogenetic abnormalities can change during the course of the disease process in chronic lymphocytic leukemia / T.D. Shanafelt, D. Jelinek, R. Tschumper et al. // Journal of Clinical Oncology. 2006. - Vol. 24. - P. 3218-3219.

63. Das, P. Glutathione-S-transferase polymorphisms (GSTM1, GSTP1 and GSTT1) and the risk of acute leukaemia: a systematic review and metaanalysis / P. Das, A.P. Shaik, V.K. Bammidi // Leuk. Lymphoma. 2009. -Vol. 50.-P. 1345-1351.

64. De Roos, A.J. Metabolic gene variants and risk of non-hodgkin's lymphoma / A.J. De Roos, L.S. Gold, S. Wang // Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2006. - Vol. 15. - P. 1647-1653.

65. Eradication of minimal residual disease in B-cell chronic lymphocytic leukemia after therapy with alemtuzumab is associated with prolonged survival / P. Moreton, B. Kennedy, G. Lucas et al. // J Clin Oncol. 2005. -Vol. 23.-P. 2971-1979.

66. Evaluation of clonal evolution during long-term follow-up of patients with untreated early-stage chronic lymphocytic leukemia / T.D. Shanafelt, T.E. Witzig, S.R. Fink et al. // Journal of Clinical Oncology. 2006. - Vol. 28. -P. 4634-4641.

67. Familial risk of lymphoproliferative tumors in families of patients with chronic lymphocytic leukemia: results from the Swedish family-cancer database / L.R. Goldin, R.M. Pfeiffer, X. Li et al. // Blood. 2004. - Vol. 104.-P. 1850-1854.

68. Family history of hematopoietic malignancy and risk of lymphoma / E.T. Chang, K.E. Smedby, H. Hjalgrim et al. // Journal of the National Cancer Institute. 2005. - Vol. 97. - P. 1466-1474.

69. Genetic polymorphisms of biotransformation enzymes in patients with Hodgkin's and non-Hodgkin's lymphomas / J. Sarmanova, K. Benesov, I. Gut et al.//Hum Mol Genet. 2001. - Vol. 10.-P. 1265-1273.

70. Genetic polymorphisms of CYP3A4, GSTT1, GSTM1, GSTP1 and NQOl and the risk of acquired idiopathic aplastic anemia in Caucasian patients / C. Dufour, J. Svahn, A. Bacigalupo et al. // Hematologica. 2005. - Vol. 90. -P. 1027-1031.

71. Glutathione S-transferase Ml and T1 null genotype frequency in chronic myeloid leukaemia / B.C. Mondal, N. Paria, S. Majumdar et al. // European Journal of Cancer Prevention. 2005. - Vol. 14. - P. 281-284.

72. Glutathione S-transferase PI genotype and prognosis in Hodgkin's lymphoma / S. Hohaus, A. Di Ruscio, A. Di Febo et al. // Clinical cancer research. -2005. Vol. 11. - P. 2175-2179.

73. Glutathione-S-transferase genotypes, genetic susceptibility and outcome of therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia / S.M. Davies, S. Bhatia, J.A. Ross et al. // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 67-71.

74. Glutathione-S-transferase polymorphisms in children with myeloid leukemia: a children's cancer group study cancer / S.M. Davies, L.L. Robison, J.D. Buckley et al. // Epidemiology Biomarkers & Prevention. 2000. - Vol. 9. -P. 563-566.

75. Gluthatione sulfur transferase Ml and T1 genotypes in chronic lymphoblastic leukemia / S. Tsqabouri, I. Georgiou, A. Katsaraki et al. // Hematology J. -2004. -Vol. 4. P. 500-504.

76. Gribben, J.G. Therapy for CLL and the role of stem cell transplantation / J.G. Gribben // Hematology. 2005. - P. 292-298.

77. GSTM1, GSTT1 and CYP1A1 detoxification gene polymorphisms and their relationship with advanced stages of endometriosis in South Indian women /

78. K. A. Babu, N.G. Reddy, M. Deendayal et al. // Pharmacogenet. Genomics. — 2005.—Vol. 15, N3. —P. 167-172.

79. Guo, S.W. The association of endometriosis risk and genetic polymorphisms involving dioxin detoxification enzymes: a systematic review / S.W. Guo // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2006. — Vol. 124, N 2. — P. 134143.

80. How I treat refractory CLL / E. Montserrat, C. Moreno, J. Esteve et al. // Blood.-2006.-Vol. 107.-P. 1276-1283.

81. Hu, X. Catalytic efficiencies of allelic variants of human glutathione S-transferase P-l toward carcinogenic anti-diol epoxides of benzoc.phenanthrene and benzo[g]chrysene / X. Hu, H. Xia, S.K. Srivastava // Cancer Res. 1998. - Vol. 58. - P. 5340-5343.

82. Human glutathione-S-transferase theta (GSTT1): cDNA cloning and the characterization of a genetic polymorphism / S. Pemble, K.R. Schroeder, S.R. Spencer et al. // Biochem J. 1994. - Vol. 300. - P. 271.

83. Impact of glutathione-S-transferase gene deletion on early relapse in childhood B-precursor acute lymphoblastic leukemia / M. Takanashi, A. Morimoto, T. Yagi et al. // Haematologica. 2003. - Vol. 88. - P. 12381244.

84. In vivo measurements document the dynamic cellular kinetics of chronic lymphocytic leukemia B cells / B.T. Messmer, D. Messmer, S.L. Allen et al. // J Clin Invest. 2005. - Vol. 53. - P. 504-514.

85. Increased frequencies of glutathione S-transferase (GSTM1 and GSTT1) gene deletions in Korean patients with acquired aplastic anemia / K.A. Lee, S.H. Kim, H.Y. Woo et al. // Blood. 2001. - Vol. 98. - P. 3483-3485.

86. Influence of genetic polymorphisms on the risk of developing leukemia and on disease progression / P. Bolufer, E. Barragan, M. Collado et al. // Leuk Res. 2006. - Vol. 30. - P. 1471-1491.

87. Is the Association between cigarette smoking and breast cancer modified by genotype? A review of epidemiologic studies and meta-analysis / P.D. Terry, M. Goodman et al. // Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 2006. - Vol. 15.-P. 602-611.

88. Lipoprotein lipase expression is a novel prognostic factor in B-cell chronic lymphocytic leukemia / H. Nuckel, A. Hiittmann, L. Klein-Hitpass et al. // Leuk Lymphoma.-2006.-Vol. 47.-P. 1053-1061.

89. Molecular cytogenetic analysis of B-CLL patients with aggressive disease / A. Gozzetti, R. Crupi, D. Tozzuoli et al. // Hematology. 2004. - Vol. 9. -P. 383-385.

90. Molecular pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia / A.V. Danilov, O.V. Danilova, A.K. Klein et al. // Current Molecular Medicine. 2006. -Vol. 6.-P. 665-675.

91. Montillo, M. Chronic lymphocytic leukemia: novel prognostic factors and their relevance for risk-adapted therapeutic strategies / M. Montillo, T. Hamblin, M. Hallek // Haematologica. 2005. - Vol. 90. - P. 391-9.

92. Montserrat, E. New prognostic markers in CLL / E. Montserrat // Hematology. 2006. - Vol. 1. - P. 279-284.106f s i t

93. Montserrat, E. Treatment of chronic lymphocytic leukemia: achieving minimal residual disease-negative status as a goal / E. Montserrat // J Clin Oncol. 2005. - Vol. 23. - P. 2884-2885.

94. Multivariate survival analysis of specific VH-genes in CLL: VH3-21 and VH3-23 are prognosic factors independently of the VH mutation status / G. Krober E.D. Thomas, D.G. Nathan et al. // Blood. 2002. - Vol. 100. - P. 196.

95. Naturally occurring human glutathione S-transferase GSTP1-1 isoforms with leucine and valine in position 105 differ in enzymatic properties / P. Zimniak, B. Nanduri, S. Pikula et al. // Eur. J. Biochem. 1994. - Vol. 224. - P. 893-899.

96. Nebert, D.W. The role of cytochrome P450 enzymes in endogenous signalling pathways and environmental carcinogenesis / D.W. Nebert, T.P. Dalton // Nature Reviews. 2006. - Vol. 6. - P 947-960.

97. Nomenclature for human glutathione transferases / B. Mannervik, Y.C. Awasthi, P.G. Board et al. // Biochem J. 1992. - Vol. 282. - P. 305.

98. Occurrence of chromosomal translocations as independent prognostic factor in chronic lymphocytic leukemia / C. Mayr, C. Schulz, S. Stilgenbauer et al. // Blood. 2006. - Vol. 108. - P. 2084.

99. Other malignancies in chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): Analysis of 2083 patients / A. Tsimberidou, S. O'Brien, P. McLaughlin et al. // Blood. 2006. - Vol. 108. - P. 2790.

100. Perspectives on the use of new diagnostic tools in the treatment of chronic lymphocytic leukemia / J.L. Binet, F. Caligaris-Cappio, D. Catovsky et al. //Blood. 2006. - Vol. 107.-P. 859-861.

101. Plasma thrombopoietin compared with immunoglobulin heavy-chain mutation status as predictor of survival in chronic lymphocytic leukemia / C. Koller, N. Bekele, X. Zhou et al. // Blood. 2006. - Vol. 108. - P. 1001-1006.

102. Polymorphic variation within the glutathione-S-transferase genes and risk of adult acute leukaemia / S. Rollinson, P. Roddam, E. Kane et al. // Blood. 2000. - Vol. 21.-P. 43-47.

103. Polymorphisms in xenobiotic-metabolizing genes and the risk of chronic lymphocytic leukemia and non-Hodgkin's lymphoma in adult Russian patients / O.A. Gra, A.S. Glotov, E.A. Nikitin et al. // Am J Hematol. -2008. Vol. 83. - P. 279-287.

104. Polymorphisms of CYP1 Al and glutathione S-transferase and susceptibility to adult acute myeloid leukemia / F. D'Alo, M.T. Voso, F. Guidi et al. // Haematologica. 2004. - Vol. 89. - P. 664-670.

105. Polymorphisms of drug-metabolizing enzymes CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP1A1, NAT2 and of P-glycoprotein in a Russian population / E.A. Gaikovitch, I. Cascorbi, P.M. Mrozikiewicz et al. // Eur J Clin Pharmacol. -2003. Vol. 59. - P. 303-312.

106. Positive correlation between single or combined genotypes of CYP1 Al and GSTM1 in relation to prostate cancer in Chilean people / C. Acevedo, J.L. Opazo, C. Huidobro et al. // Prostate. 2003. - Vol. 57. - P. 111-117.

107. Prognosis at diagnosis: Integrating molecular biologic insights into clinical practice for patients with CLL / T.D. Shanafelt, S.M. Geyer, N.E. Kay et al.//Blood.-2004.-Vol. 103.-P. 1202-1210.

108. Prognostic value of bone marrow histology in chronic lymphocytic leukemia. A study of 335 untreated cases from a single institution / F.R. Mauro, G. De Rossi, V.L. Burgio et al. // Haematologica. ~ 1994. Vol. 79.-P. 334-341.

109. Relationship between glutathione S-transferase Ml, Tl, and PI polymorphisms and chronic lymphocytic leukemia / M. Yuille, A. Condie, Ch. Hudson et al. // Blood. 2002. - Vol. 99, № 11. - P. 4216-4218.

110. Rodriguez-Antona, C. Cytochrome P450 pharmacogenetics and cancer / C. Rodriguez-Antona, M. Ingelman-Sundberg // Oncogene. 2006. — Vol. 25. -P. 1679-1691.

111. Sambrook, J. Molecular cloning : a laboratory manual / J. Sambrook, E.F. Fritsch, T. Maniatis 1989. - 1659 pp.

112. Seiler, T. Risk stratification in chronic lymphocytic leukemia / T. Seiler, H. Dohner, S. Stingelbauer // Semin Oncol. 2006. - Vol. 33. - P. 186-194.

113. Short telomeres are associated with genetic complexity, high-risk genomic aberrations, and short survival in chronic lymphocytic leukemia / G. Roos, A. Krober, P. Grabowski et al. // Blood. 2008. - Vol. 111. - P. 22462252.

114. Simultaneous expression of CD38 and its ligand CD31 by chronic lymphocytic leukemia B-cells / F. Morabito, M. Mangiola, C. Stelitano et al. // Haematologjca. 2003. - Vol. 88. - P. 354-355.

115. Stevenson, F.K. Chronic lymphocytic leukemia: revelations from the B-cell receptor / F.K. Stevenson, F. Caligaris-Cappio // Blood. 2004. - Vol. 103. -P. 4389-4395.

116. Subsets with restricted immunoglobulin gene rearrangement features indicate a role for antigen selection in. the development of chronic lymphocytic leukemia / G. Tobin, E. Thomas, D. Nathan et al. // Blood.2004. Vol. 104. - P. 2878-85.

117. Tanaka, E. Gender-related differences in pharmakinetics and thear clinical significance / E. Tanaka // J. Clin. Pharm. Ther. 1999. - Vol. 24, No 5. -P. 339-346.

118. The bone histological pattern has independent prognostic value in early stage chronic lymphocytic leukemia / C. Geisler, E. Ralfkaier, M.M. Hansen et al. // Br J Haematol. 1986. -Vol. 62. - P. 47-54.

119. The GSTM1 and GSTT1 genetic polymorphisms and susceptibility to acute lymphoblastic leukemia in children from north Portugal / S. Alves, A. Amorim, F. Ferreira et al. // Leukemia. 2002. - Vol. 53. - P. 1565-1567.

120. The potential effect of gender in combination with common genetic polymorphisms of drug-metabolizing enzymes on the risk of developing acute leukemia / P. Bolufer, M. Collado, E. Barragán et al. // Haematologica. 2006. - Vol. 92'. - P. 308-314.

121. The predictive value of lipoprotein lipase for survival in chronic lymphocytic leukemia / M.B. van't Veer, A.M. Brooijmans, A.W. Langerak et al. // Haematologica. 2006. - Vol. 91. - P. 56-63.

122. Tobin, G. Prognostic usage of V(H) gene mutation status and its surrogate markers and the role of antigen selection in chronic lymphocytic leukemia / G. Tobin, R. Rosenquist // Med Oncol. 2005. - Vol. 22. - P. 217-218.

123. V(H)3-21 gene usage in chronic lymphocytic leukemia: characterization of a new subgroup with distinct molecular features and poor survival / G. Tobin, E. Thomas, D. Nathan et al. // Leuk. Lymphoma. 2004. - Vol. 45.-P. 221-8.

124. Vineis, P. Individual susceptibility to carcinogens / P. Vineis // Oncogene. — 2004. Vol. 23. - P. 6477-6483.

125. Williams, R.P. Biochemical individuality: The basis for genotrophic concept/ R.P. Williams—New York, 2005. — 327 p.

126. Winkler, D. Genetics, Gene expression, and targeted therapies in chronic lymphocytic leukemia / D. Winkler, H. Dohner, S. Stilgenbauer // Carent Drag Targets. -2006. Vol. 7. - P. 1313-1327.

127. Xenobiotic gene polymorphisms and susceptibility to multiple myeloma / L.F. Lincz, I. Kerridge, F.E. Scorgie et al. // haematologica. 2004. - Vol. 89.-P. 628-629.