ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНОСТРУКТУРЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ В ДИНАМИКЕ ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ тема диссертации и автореферата по ВАК РФ 14.03.03, кандидат наук Горячев Вячеслав Александрович

• Горячев Вячеслав Александрович
• кандидат наук
• 2015

Оглавление диссертации кандидат наук Горячев Вячеслав Александрович

Список сокращений

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы

Степень разработанности темы

Цель исследования

Задачи исследования

Научная новизна

Теоретическая и практическая значимость

Методология и методы диссертационного исследования

Внедрение результатов исследования

Положения, выносимые на защиту

Степень достоверности

Апробация результатов работы

Публикации

Структура и объем диссертации

Глава 1. О РОЛИ НЕЙРО-ГУМОРАЛЬНЫХ И ХРОНОБИОЛО-ГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (обзор литературы)

1.1. Современные представления об особенностях патогенетических механизмов первичной артериальной гипертензии на разных стадиях её развития

1.2. О соотношении нейрогенных и гуморальных факторов в развитии различных видов артериальной гипертензии

1.3. Биологические ритмы в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы

1.4. Хроноструктура системы управления сосудистым тонусом в условиях

первичной и вторичной артериальной гипертензии

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

2.1. Общая характеристика исследования

2.2. Методика телеметрического мониторирования

2.3. Методика анализа полученных данных

Глава 3. АНАЛИЗ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СОСТОЯНИЯ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ РАЗВИТИИ ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

3.1. Состояние системной гемодинамики спонтанно-гипертензивных крыс на различных сроках развития артериальной гипертензии

3.2. Особенности хронотропной функции сердца в динамике генетически обусловленной артериальной гипертензии

3.3. Характеристика сократительной способности миокарда и двигательной активности крыс линии SHR при длительном развитии артериальной гипертензии

3.4. Анализ корреляционных взаимосвязей некоторых показателей сердечно -сосудистой системы при длительном развитии генетически обусловленной артериальной гипертензии

Глава 4. ОСОБЕННОСТИ ВРЕМЕННОЙ ОРГАНИЗАЦИИ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ В ДИНАМИКЕ ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

4.1. Анализ структуры ритма артериального давления у крыс линии SHR на различных сроках развития артериальной гипертензии

4.2. Особенности циркадианного профиля частоты сердечных сокращений при длительном развитии артериальной гипертензии

4.3. Особенности временной организации сократительной способности миокарда и двигательной активности спонтанно-гипертензивных крыс

4.4. Качественный анализ циркадианного профиля артериального давления у крыс линии БИЯ на различных сроках развития артериальной гипертензии

4.5. Качественный анализ околосуточного профиля частоты сердечных сокращений при длительном развитии артериальной гипертензии

Глава 5. О ДИНАМИКЕ ИЗМЕНЕНИЙ НЕКОТОРЫХ ПОКАЗАТЕЛЕЙ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ И РЕОРГАНИЗАЦИИ ЕЁ ХРОНОСТРУКТУРЫ НА ФОНЕ ДЛИТЕЛЬНО СУЩЕСТВУЮЩЕЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ (ОБСУЖДЕНИЕ ПОЛУЧЕННЫХ РЕЗУЛЬТАТОВ)

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

132

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ICAM - внутриклеточные адгезивные молекулы.

Ю - иммуноглобулин.

ГЬ - интерлейкин.

m - ошибка средней.

M - среднее значение.

NO - оксид азота.

NPY - нейропептида Y.

SИR - спонтанно-гипертензивные крысы.

VEGF - васкулоэндотелиальный фактор роста.

АГ - артериальная гипертензия.

АД - артериальное давление.

АДд - диастоличское артериальное давление.

АД днев - среднедневное артериальное давление.

АД ночн - средненочное артериальное давление.

АДп - пульсовое артериальное давление.

АДс - систолическое артериальное давление.

АДср - среднее артериальное давление.

АД сут - среднесуточное артериальное давление.

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент.

ГБ - гипертоническая болезнь.

ГЭБ - гематоэнцефалический барьер.

ДА - двигательная активность.

ИЛ - интерлейкин.

ИМТ - индекс массы тела.

ИРГ - индекс равномерности гипертонии.

Макс - максимальное значение исследуемого показателя.

Мин - минимальное значение исследуемого показателя.

МС - метаболический синдром.

РААС - ренин-ангиотензин-альдостероновая система.

СД - сахарный диабет.

СРБ - С-реактивный белок.

СХЯ - супрахиазматическое ядро.

УР11 - уротензин II.

ФНО - фактор некроза опухоли.

ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких.

ХСН - хроническая сердечная недостаточность.

цАМФ - циклический аденозинмонофосфат.

ЦИ - циркадианный индекс.

ЦИК - циркулирующие иммунные комплексы.

ЧСС - частота сердечных сокращений.

ЧСС днев - среднедневная частота сердечных сокращений.

ЧСС ночн - средненочная частота сердечных сокращений.

ЧСС ср - средняя частота сердечных сокращений.

ЧСС сут - среднесуточная частота сердечных сокращений.

Введение диссертации (часть автореферата) на тему «ФУНКЦИОНАЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ХРОНОСТРУКТУРЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ В ДИНАМИКЕ ГЕНЕТИЧЕСКИ ОБУСЛОВЛЕННОЙ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ»

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Артериальная гипертензия в современном социуме приобретает характер пандемии, зачастую становясь ведущим фактором развития тяжелых осложнений, приводящих к летальному исходу. Не смотря на достигнутые успехи в лечении гипертонической болезни, доля пациентов, страдающих повышенным кровяным давлением в нашей стране за последние десятилетие, осталась не изменой на уровне 39,5% [Ю.Н. Беленков, 2012]. Подавляющее большинство исследований направлены в первую очередь на изучение фармакотерапии артериальной гипертонии и в меньшей степени на фундаментальные основы развития данной патологии в рамках хрономедицины [Н.Н. Никитина и др., 2007]. Согласно проведенным крупным рандомизированным исследованиям такие важнейшие показатели как систолическое, диастолическое и пульсовое давление имеют независимый прогностический характер риска развития сердечно-сосудистых катастроф и смерти [S. Lewington, 2002]. Клинические исследования влияния хронотропной функции сердца на повышенное кровяное давление демонстрируют устойчивую связь этого показателя с прогрессированием и исходом гипертонической болезни [P. Palatini et al., 2002; 2006; D.E. King et al., 2006]. Однако для правильной оценки степени и тяжести состояния пациента, страдающего артериальной гипертензией, является не достаточным офисное измерение показателей артериального давления, что находит свое отражение в измерении суточного мониторирования артериального давления [G. Mancia et al., 2007]. Значительные проспективные исследования выявили важные преимущества 24-часового мониторинга [G. Mancia et al., 2000], который позволяет обнаружить колебания артериального давления взаимосвязанные с субклиническими поражениями органов-мишеней [G. Mancia et al., 2001; R.H. Fagard et al., 1997], предвестники сосудистых катастроф [T.G. Robinson et al., 2001] и более точно определить прогноз заболевания [G. Mancia et al., 1994]. Современное восприятие циркадианного

профиля сердечно-сосудистой системы, как биологически значимого показателя, делает его краеугольным камнем в подходе к пониманию механизмов развития гипертонической болезни различного генеза. Важное значение в прогнозе развития гипертонической болезни имеет не только уровень артериального давления, но также во многом и структура циркадианной динамики показателей сердечно-сосудистой системы. Так, на сегодняшний день считается доказанным, что сглаживание разницы между уровнем дневного и ночного артериального давления, у пациентов с гипертонической болезнью, приводит к развитию осложнений со стороны органов-мишеней [С.И. Рапопорт и др., 2012]. Исследование временной организации сердечно-сосудистой системы необходимо также с точки зрения профилактики возникновения и развития гипертонической болезни. Ярким примером может служить «амплитудная гипертония», практически не имеющая симптомов и выявляемая исключительно при мониторировании артериального давления в течение нескольких суток [G. Cornelissen et al., 2005; A.K. Gupta at al., 2008]. Таким образом, прогрессирование артериальной гипертонии находит свое отражение в изменении хронологического профиля сердечно-сосудистой системы. Тем не менее, длительное мониторирование показателей артериального давления и частоты сердечных сокращений в клинических условиях не представляется возможным. Отсутствие возможности получения достоверных данных, позволяющих судить об изменении циркадианного профиля на длительных промежутках времени, актуализирует методику телеметрического мониторирования [D.A. Huetteman et al., 2009; K. Kramer et al., 2005; J.A. Potkay, 2008]. Для получения характеристики хроноструктуры сердечнососудистой системы был проведен эксперимент на крысах с использованием методики телеметрического мониторирования артериального давления круглосуточно в течение нескольких месяцев подряд.

Степень разработанности темы. К настоящему времени накоплено значительное количество данных о ритмической организации сердечнососудистой системы как в норме, так и при различных видах патологии. Разработаны отдельные принципы хронодиагностики и хронотерапии некоторых заболеваний кардиологического профиля. Вместе с тем, используемые в клинических условиях методы регистрации различных физиологических показателей (СМАД, мониторирование ЭКГ по Холтеру) дают возможность получения информации лишь в определённых ограниченных временных пределах (как правило, от 1 до 7 суток).

Не вызывает сомнения, что для выяснения хронобиологических механизмов, участвующих в патогенезе артериальной гипертензии, имеющей хроническое прогрессирующее течение, необходимо использовать высокотехнологичные методы исследования, позволяющие анализировать функциональное состояние сердечно-сосудистой системы на гораздо более длительных отрезках времени. На сегодняшний день количество подобных работ невелико.

Цель исследования. Изучить в эксперименте особенности временной организации некоторых функций, отражающих деятельность сердечнососудистой системы, на различных сроках генетически обусловленной артериальной гипертензии.

Задачи исследования:

1. Провести анализ показателей среднесуточного, среднедневного и средненочного артериального давления на различных сроках эссенциальной артериальной гипертензии;

2. Исследовать хронотропную функцию сердца в динамике генетически обусловленной артериальной гипертензии;

3. Провести сравнительный количественный анализ хроноструктуры АД и ЧСС у нормотензивных крыс линии Wister и спонтанно-гипертензивных крыс линии SHR различных возрастов;

4. Провести качественный анализ суточного профиля АД и ЧСС у животных контрольной и опытной групп на различных сроках эксперимента;

5. Изучить сократительную активность миокарда левого желудочка сердца в динамике первичной артериальной гипертензии на основании оценки длительности интервала РЛ;

6. Проанализировать временную организацию двигательной активности нормотензивных и гипертензивных крыс и её взаимосвязь с основными показателями, отражающими функциональное состояние сердечнососудистой системы.

Научная новизна.

Впервые получены результаты, свидетельствующие о появлении прогностически неблагоприятных особенностей в суточном профиле артериального давления и хронотропной функции сердца на поздних сроках стадии стабильной гипертонии.

Получены принципиально новые данные о временной организации функциональной активности сердечно-сосудистой системы при генетически обусловленной артериальной гипертензии. Впервые показан прогрессирующий характер угнетения циркадианной и ультрадианной ритмики показателей артериального давления, частоты сердечных сокращений и сократительной активности миокарда при длительном развитии первичной артериальной гипертензии.

Впервые установлено отсутствие связи между двигательной активностью и функциональным состоянием сердечно-сосудистой системы при длительном развитии артериальной гипертонии.

Теоретическая и практическая значимость.

Изучение суточного профиля основных показателей, отражающих функцию сердечно-сосудистой системы в динамике развития артериальной

гипертензии раскрывает некоторые ранее неизвестные механизмы патогенеза данной формы патологии. Анализ хроноструктуры сердечно-сосудистой системы при длительно существующем стойком повышении артериального давления позволил выявить ряд новых закономерностей в прогрессировании эссенциальной артериальной гипертензии, что расширяет теоретическую базу, необходимую для оценки риска сердечно-сосудистых катастроф. Полученные данные могут быть использованы для совершенствования методов медикаментозного и немедикаментозного лечения артериальной гипертензии, включая хронотерапию.

Методология и методы диссертационного исследования.

Особенности хроноструктуры сердечно-сосудистой системы при длительном развитии генетически обусловленной артериальной гипертензии изучались методом телеметрического мониторирования артериального давления, биопотенциалов сердца и двигательной активности на лабораторных крысах линий Wistar и SHR с использованием оборудования фирмы Data Sciences international (США). Хронобиологический анализ данных проводился с помощью программ DataquestA.R.T.4.2 Gold (США) и ChronosFit (Германия).

Внедрение результатов исследования. Результаты диссертационной работы внедрены в учебный процесс на кафедре общей патологии и патологической физиологии медицинского института ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов» Минобрнауки РФ.

Положения, выносимые на защиту:

1. На стадии стабильной артериальной гипертонии, имеющей наследственно обусловленный характер, происходит изменение функционального состояния сердечно-сосудистой системы, проявляющееся, в частности, в повышении размаха колебаний систолического артериального давления за счёт увеличения максимально достижимого уровня данного показателя; при этом на

поздних сроках стадии стабильной гипертонии наблюдается угнетение хронотропной функции сердца, преимущественно в период сна и ослаблением сократительной активности миокарда.

2. При длительно существующей артериальной гипертензии происходит прогрессирующие нарушение временной организации функциональной активности сердечно-сосудистой системы, проявляющееся в виде угнетения околосуточных и ультрадианных ритмов систолического и диастолического артериального давления, частоты сердечных сокращений, а также изменения основных хронобиологических показателей, таких как мощность ритма, магнитуда и размах колебаний.

3. Изменение временной организации основных показателей сердечно -сосудистой системы при длительном развитии первичной артериальной гипертензии не влияет на объём и суточный профиль двигательной активности, которая носит стабильный характер на всех сроках исследования.

Степень достоверности. Данное экспериментальное исследование выполнено на животных с генетически обусловленной артериальной гипертензией, полученных из Питомника лабораторных животных «Пущино» (филиал Института биоорганической химии им. М.М. Шемякина и Ю.А. Овчинникова РАН), при достаточном объёме выборки. Качество животных подтверждено сертификатом качества и сертификатом здоровья, выданными поставщиком. Нормотензивные животные, составившие контрольную группу, были разведены и выращены в виварии РУДН. Телеметрическое мониторирование проводили на оборудовании, сертифицированном для данного вида работ, прошедшем поверку и заводскую калибровку. Также применялись методы статистической обработки, полностью соответствующие поставленным задачам.

Апробация результатов работы. Результаты работы доложены и обсуждены на II Российском съезде по хронобиологии и хрономедицине с международным участием (г. Москва, 2012 г.), научно-практической конференции «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы», посвящённой 50-летию Тюменской государственной медицинской академии (г. Тюмень, 2013 г.), совместной конференции кафедры общей патологии и патологической физиологии и кафедры нормальной физиологии РУДН (2015 г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 9 работ, из них 3 - статьи в журналах, входящих в перечень, утверждённый ВАК РФ.

Структура и объём диссертации. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы с описанием материала и методов исследования, 2 глав, в которых изложены результаты собственного исследования, главы с обсуждением полученных результатов, заключения и списка литературы. Диссертация изложена на 161 странице машинописного текста, содержит 22 таблицы и 41 рисунок. Библиография содержит 237 источников российской и зарубежной литературы.

Глава 1

О РОЛИ НЕЙРО-ГУМОРАЛЬНЫХ И ХРОНОБИОЛОГИЧЕСКИХ МЕХАНИЗМОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ

(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

1.1. Современные представления об особенностях патогенетических механизмов первичной артериальной гипертензии на разных стадиях её развития.

Первичная артериальная гипертензия представляет собой стабильное повышение артериального давления вследствие нарушения деятельности регуляторных систем, контролирующих уровень АД при отсутствии чётко установленной причины для его повышения [Ж.Д. Кобалава, и др., 2008]. Изучение механизмов возникновения и последующего развития эссенциальной артериальной гипертонии по-прежнему входит в число наиболее актуальных проблем экспериментальной и клинической кардиологии.

Нейрогенная теория, предложенная в середине XX в. Г.Ф. Лангом и А.Л. Мясниковым, определила основные направления дальнейших исследований этиологии и патогенеза первичной артериальной гипертонии. Согласно данной теории, ведущим патогенетическим механизмом эссенциальной артериальной гипертонии, является нарушение высшей нервной деятельности в виде хронического психо-эмоционального стресса в результате воздействия экзогенных раздражителей окружающей среды и, как следствие, к длительному доминантному возбуждению центров регуляции кровообращения, что и приводит к стойкой элевации АД.

Достижения науки и техники последних лет позволили найти новые подходы к изучению молекулярных и клеточных механизмов патогенеза эссенциальной артериальной гипертонии.

Результаты современных исследований свидетельствуют об участии латентного воспалительного процесса в комплексе функциональных и морфологических изменений сосудистой стенки, в частности, в эндотелии, у лиц с высоким нормальным уровнем артериального давления и пациентов, страдающих гипертонической болезнью. Также отмечается роль иммунопатологических механизмов в прогрессировании идиопатической артериальной гипертензии [А.П. Шаврин, 2006; А.П. Шаврин и др., 2014].

Согласно данным различных исследований, существует зависимость между иммунорегуляторным и эффекторным компонентами иммунитета и стадийностью гипертонической болезни. Изменения иммунных процессов наиболее заметно выражается в функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов. Так, было показано, что на I стадии первичной артериальной гипертензии происходит увеличение экспрессии Е-рецепторов на клетках нейтрофильных гранулоцитов, что, по мнению авторов, свидетельствует о напряженности метаболических процессов. У пациентов с диагностированной II стадией гипертонической болезни выявляются противоположные изменения, что, в свою очередь, трактуется, как снижение активности обмена веществ. Также изучалась фагоцитарная активность нейтрофильных гранулоцитов. Отмечается снижение абсолютной фагоцитарной активности на I стадии первичной артериальной гипертензии и напротив её увеличение на II стадии, что даёт основание говорить о возможной связи изменения фагоцитарной активности с прогрессированием эссенциальной гипертонии и поражением органов-мишеней. [О.А. Радаева, 2008].

По данным ряда авторов, на поздних стадиях первичной артериальной гипертонии происходит снижение относительного количества Т-лимфоцитов и увеличение абсолютного, что приводит к переключению на ^2 иммунный ответ, ведущий, в свою очередь, к изменениям иммуноглобулинового статуса. Так, наряду с увеличением уровня IgG и IgM определяется значимое нарастание ^ E, который усиливает выделение цитокинов макрофагами и

тучными клетками и, вероятно, приводит усилению респираторного взрыва нейтрофилов [Н.М. Бережная и др., 2005; N. Arase et al., 2003]. Увеличение уровня IgG и IgM при эскалации гипертонической болезни приводит к уменьшению крупнодисперсных циркулирующих иммунных комплексов и нарастанию количества мелких ЦИК, накапливающихся в эндотелии кровеносных сосудов, что является отрицательным прогностическим признаком. Эндотелиальные клетки становятся компонентом патологического процесса, усиливая продукцию провоспалительных цитокинов, супероксидных радикалов, приводящих к вторичному повреждению эндотелия [Е.И. Амчиславский и др., 2003; А.С. Симбирцев, 2004]. В результате складывается ситуация, при которой провоспалительные цитокины могут вызвать своего рода «перепрограммирование» эндотелиальных клеток на избыточную продукцию вазоконстрикторов, замыкая таким образом «порочный круг» [И.С. Фрейдлин, Ю.И. Шейкин, 2001].

Существенный интерес представляют данные о роли цитокиновой системы в патогенезе первичной артериальной гипертензии. Исследования разных авторов подтверждают преобладание провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8) над противовоспалительными цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-10), а также нарастающий разрыв между уровнем первых и вторых, соответственно, при прогрессировании гипертонической болезни. Наиболее значимым среди провоспалительных цитокинов оказался ФНО-а, уровень которого имел положительную корреляцию с массой миокарда левого желудочка, а также взаимосвязь со степенью риска развития сердечнососудистых осложнений [О.А. Радаева, 2008].

ИЛ-ip принимает участие в активации NO-синтетазы 2 типа, которая, как известно, экспрессируется в клетках эндотелия и макрофагах, только при патологических процессах и, как следствие, приводит к стойкому снижению эндотелиального релаксирующего фактора [J. Loscalzo, 2001].

Повышение концентрации ИЛ-8 является скорее маркером снижения уровня NO, а также выполняет роль хемоаттрактанта для нейтрофилов и лимфоцитов [Ю.В. Чалый, К.В. Котлинский и др., 2005; W.A. Wuyts et а1., 2005].

В некоторых работах проводился анализ взаимосвязи С-реактивного белка (СРБ) и стадии эссенциальной артериальной гипертонии, а также поражения органов-мишене. Были получены данные, подтверждающие эту зависимость, что подтверждает гипотезу о роли неспецифического воспаления в общем патогенезе гипертонической болезни [Л.М. Василец и

др., 2012].

Многочисленные исследования в области генетики убедительно доказывают участие наследственных факторов в развитии гипертонической болезни. Хотя на данный момент не удалось выявить гены, непосредственно ответственные за развитие эссенциальной артериальной гипертонии, многие авторы считают, что природа гипертонической болезни ассоциирована с генетическим полиморфизмом нескольких систем: ренин-ангиотензиновой, альдостероновой, адренегической, кинин-брадикининовой и гомоцистеиновой [О.В. Шевченко и др., 2011]. Изучение полиморфизма гена МТИБЯ (5,10-метилентетра-гидрофолатредуктазы) по 677-му нуклеотиду, ответственного за метаболизм гомоцистеина, выявило частую встречаемость мутантного аллеля генотипа (ТТ) у пациентов с эссенциальной артериальной гипертонией, проявляющегося в виде снижения энзиматической активности соответствующего фермента, что, как следствие, сопровождается увеличением на 25% гомоцистеина крови, в дальнейшем повреждающего эндотелий сосудов. Пациенты, имеющие такую мутацию, подвержены развитию атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний [В.Б. Бородулин и др., 2012].

Белки цитохрома Р-450 имеют важное значение для эффективной терапии эссенциальной артериальной гипертонии. Изучение полиморфизма генов СУРБ6 и СУР2С9, кодирующих цитохром Р-450, продемонстрировало

существование зависимости между наличием этих мутантных аллелей и III стадией гипертонической болезни, а также существенное снижение эффективности лечения препаратами групп ß-адреноблокаторов и блокаторов ангиотензиновых рецепторов [В.Б. Бородулин и др., 2012].

Генетический аспект нарушения синтеза нормальной NO-синтетазы 3 типа (эндотелиальной) связывают с полиморфизмом генов NOS3 по интрону 4. В эксперименте было показано достоверное преобладание по сравнению с нормой аллеля а у пациентов с артериальной гипертонией и гипертрофией левого желудочка [Л.О. Минушкина и др., 2005а; Л.О. Минушкина и др., 2005б].

Ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) является важнейшим регулятором артериального давления в организме человека, но помимо широко известного каскада реакций, приводящего к образованию мощнейшего вазопрессора ангиотензина II, некоторое время назад были установлены генетические предпосылки формирования артериальной гипертонии с участием РАС. Полиморфизм гена ренина (Ren) представлен несколькими вариантами: Hindill, Bglll, Mbol, Hinfl. Но взаимосвязь с развитием артериальной гипертонии была доказана только для Bglll и Mbol [P.M. Frossard et al. 1999]. Возможно, это является обоснованием существования гипоренинной, норморенинной и гиперренинной артериальной гипертензии.

Ген AGT ангиотензиногена, также обладающий полиморфизмом, в частности, его вариант М235Т и генотип Т/Т, проявляет достоверную ассоциацию с первичной артериальной гипертензией [A.C. Pereria, 2003] Кроме того, было выявлено значимое повышение диастолического артериального давления по сравнению с аллелем М и повешенное на 20% содержание в плазме крови ангиотензина 1 [A. Mondry, 2005; M. Nagel et al., 2003].

Данные различных исследователей по ангиотензинпревращающему ферменту носят противоречивый характер. Так, согласно крупному

Фрамингамскому исследованию, полиморфизм гена АСЕ в 16 интроне и наличие аллеля D коррелирует с высоким уровнем артериального давления у мужчин, а все гомозиготы по данному аллелю имеют в сыворотке крови содержание АПФ в 2 раза большее, чем гетерозиготы или гомозиготы по аллелю I [C.S. Fox, 2005]. Работы других исследователей не подтверждают данные о взаимосвязи полиморфного гена ACE и развитием артериальной гипертонии [О.В. Шевченко, 2011].

Самым значимым компонентом калликреин-кининовой системы, играющей важную роль в развитии воспаления и регуляции артериального давления, является брадикинин. Отмечается роль полиморфных вариантов гена BKR2 аллелей T и D в увеличении количества рецепторов 2 типа к брадикинину и, как следствие, что проявляется в выраженной вазодилятации [A.G. Williams et al, 2004].

Важную роль в развитии эссенциальной артериальной гипертензии играют нейрогенные механизмы, в частности, связанные с функционированием высших вегетативных отделов головного мозга. Одной из мозговых структур, влияющих на активность симпатического отдела автономной нервной системы, считают голубое пятно, содержащее наибольшее количество норадренергических нейроно. а2-адренорецепторы, функционируя по принципу «отрицательной обратной связи», при раздражении которых в гипоталамусе и области nucleus tractus solitarii (NTS) возникает вазодилатация, при развитии эссенциальной артериальной гипертонии, вероятно, теряют прежнюю чувствительность к норадреналину. Также может происходить снижение продукции последнего [В.И. Скворцова и др., 2006].

В ряде экспериментов было установлено участие нейронального оксида азота (nNO) в развитии первичной артериальной гипертензии. Применение неселективного ингибитора NO-синтаз вызывало стойкое повышение артериального давления и частоты сердечных сокращений. На модели крыс со спонтанной артериальной гипертензией и хроническим торможением

синтеза оксида азота (N0) при введении ганглиоблокатора отмечалось более выраженное снижение артериального давления, чем при использовании ингибиторов АПФ, что, по мнению авторов, является доказательством преобладания влияния нейрогенных механизмов над эффектами ренин -ангиотензиновой системы [В.И. Скворцова и др., 2006; I. Бакиша е1 а1., 1992; Н. Т^бЫ е1 а1., 1992].

Немаловажное значение в нейрогенных механизмах развития первичной артериальной гипертензии принадлежит киназным сигнальным системам. Длительное ингибирование синтеза оксида азота (N0) активирует КЬо-киназу, оказывающую влияние на солитарный тракт и гиппокамп, тогда как торможение КЬо-киназного пути имеет гипотензивный эффект за счет подавления симпатической активности. В эксперименте на крысах с наследственно обусловленной артериальной гипертензией был продемонстрирован более выраженный гипотензивный эффект, преторможения КЬо-киназы по сравнению с контрольными нормотензивными животными [К. Ио, 2003].

Также можно говорить об участии КЬо-киназного пути, активируемого в сосудах эндотелиином и ангиотензинном II, в патологических изменениях сосудистой стенки и латентном неспецифическом воспалении при развитии эссенциальной артериальной гипертонии [С. Ка1аока, 2002].

1.2. О соотношении нейрогенных и гуморальных факторов в развитии различных видов артериальной гипертензии.

Несмотря на идиопатический характер возникновения первичной артериальной гипертензии, механизмы данной формы патологии изучены на сегодняшний день достаточно подробно. При этом существенный вклад в формирование представлений о её патогенезе вносят данные, полученные при исследовании симптоматической гипертонии.

Индекс массы тела (ИМТ) является критерием, отражающим не только конституциональные особенности организма, но имеющим важное

прогностическое значение в развитии и течении различных заболеваний. Так, в исследовании В.А. Визир и соавт. (2013) была продемонстрирована зависимость у пациентов на III стадией гипертонической болезни с последствиями перенесённого ранее инфаркта миокарда и сопутствующим ожирением между наличием в плазме нейропептида Y (NPY), норадреналина и ИМТ. По мнению авторов, увеличение в крови содержания NPY и норадреналина связано с изменением процесса секреции структурами центральной нервной системы. Интересным фактом, отражённым в данном исследовании, оказалось следующее наблюдение. При повышенном содержании нейропептида Y, ответственного не только за симпатикотонию, но и за липидный обмен, при нормальном уровне норадреналина у пациентов с ИМТ<20 кг/м2, III стадией артериальной гипертонии и ишемическим инсультом, было зафиксировано большее количество осложнений и летальных исходов. Пациенты, имеющие ИМТ>20, но менее 35, имели более благополучное течение артериальной гипертонии и меньшее количество сердечно-сосудистых осложнений, что в данном случае подтверждает известный «парадокс ожирения». Вероятно, полученные данные связаны со стрессовыми реакциями, возникающими при достижении ИМТ<20кг/м2 и ИМТ>35кг/м2 и как следствие развитием гиперадренергического состояния [В.А. Визир и др., 2013].

Список литературы диссертационного исследования кандидат наук Горячев Вячеслав Александрович, 2015 год

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Агаджанян Н.А., Губин Д.Г. Десинхроноз: механизмы развития от молекулярно-генетического до организменного уровня // Успехи физиологических наук. - 2004. - Т. 35. - №. 2. - С. 57-72.

2. Агаджанян Н.А., Саламатина Л.В., Буганов А.А. Органные поражения и хронобиологическая структура суточного ритма артериаль ного давления обследованных на крайнем севере // Вестник РУДН. Серия Медицина. - 2003. - № 2. - С. 23-29.

3. Агаджанян Н.А., Хрущев В.Л. Динамика некоторых физиологических показателей человека при вахтово-экспедиционном методе труда в Заполярье // Бюллетень СО АМН СССР. - 1984. - Т. 2. - С. 79-83.

4. Азова М.М. Особенности апоптотической гибели кардиомиоцитов при артериальной гипертензии различного генеза // Фундаментальные исследования. - 2012. - № 11-14. - С. 823-826.

5. Аксенова Т.А., Пархоменко Ю.В., Горбунов В.В. Продукция некоторых цитокинов сыворотки крови у больных гипертонической болезнью в сочетании с ранними стадиями хронической обструктивной болезни легких // Клиническая медицина. - 2008. - Т. 86. - №. 11. - С. 35-37.

6. Амчиславский Е.И. Цитокиновый контроль процесса ангиогенеза / Е.И. Амчиславский, Д.И. Соколов, Э.А. Старикова, И.С. Фрейдлин // Медицинская иммунология. - 2003. - Т. 5. - № 5-6. - С. 493-506.

7. Андреева Л.А., Накипова О.В., Сергеев А.И., Аверин А.С., Лобанов

A.В., Рыков В.А., Чемерис Н.К., Гришина Е.В., Мурашев А.Н., Дынник

B.В. Дисрегуляция КО/СОМР/САБРШСа2+-сигнального пути в сосудах и миокарде спонтанно гипертензивных крыс // Фундаментальные исследования. - 2013. - №6. - С 1397-1401.

8. Анисимов В.Н. Мелатонин: роль в организме, применение в клинике // - СПб.: Издательство «Система», 2007. - 40 с.

9. Бабак О.Я., Кравченко Н.А. Роль ренин-ангиотензиновой системы в ремоделировании сердца и сосудов // Украинский терапевтический журнал. - 2005. - Т. 2. - С. 89-97.

10.Беленков Ю. Н., Оганов Р. Г. Национальное руководство по кардиологии // Кардиология. Национальное руководство: краткое издание. - М.: ГЭОТАР-Медиа. - 2012. - С. 426-427.

11.Бережная Н.М., Чехун В.Ф., Сепиашвили Р.И. Эозинофилы, базофилы и иммуноглобулин Е в противоопухолевой защите // Аллергология и иммунология. - 2005. - Т. 6. - №1. - С.38.

12.Благонравов М.Л., Азова М.М., Фролов В.А., Горячев В.А. Особенности циркадианной динамики АД и ЧСС у спонтанно-гипертензивных крыс // Вестник РУДН. Серия Медицина. Сб. трудов II Российского съезда по хронобиологии и хрономедицине с международным участием. - 2012. - № 7. - С. 47-49.а

13.Благонравов М.Л., Фролов В.А., Азова М.М., Горячев В.А. Характеристика циркадианного профиля артериального давления при длительном развитии гипертензии у крыс линии БИЯ. // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 2013. Том 155 - № 5 - С. 559-561.

14.Благонравов М.Л., Фролов В.А., Горячев В.А., Азова М.М. Особенности структуры циркадианного ритма АД и ЧСС при генетически обусловленной артериальной гипертензии в эксперименте // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. - 2014. - Т. 158 - № 12 - С. 681-683.

15.Благонравов М.Л., Фролов В.А., Чибисов С.М., Шастун С.А., Горячев В.А. Преимущества методики телеметрического мониторирования в хрономедицинских экспериментальных исследованиях // Вестник РУДН. Серия Медицина. Сб. трудов II Российского съезда по хронобиологии и хрономедицине с международным участием. - 2012. -№ 7. - С. 49-50.б

16.Блажевич Е.С., Евтушенко И.Д., Волков Р.В. Суточный профиль артериального давления у беременных женщин с артериальной гипертензией в III триместре беременности // Сибирский медицинский журнал. - 2008. - №4-1. - С. 20-21.

17.Боровкова Е.И., Караваев А.С., Киселев А.Р., Шварц В.А., Миронов С.А., Прохоров М.Д., Пономаренко В.И. Метод диагностики синхронизованности 0,1 ГЦ ритмов вегетативной регуляции сердечнососудистой системы в реальном времени // Анналы аритмологии. -2014. - №2. - С. 130-136.

18.Бородулин В.Б., Шевченко О.В., Бычков Е.Н., Киселев А.Р., Решетько О.В., Посненкова О.М., Саратцев А.В., Лосев О.Э. Ассоциация полиморфизма генов CYP2D6 и CYP2C9, кодирующих белки цитохрома Р-450, со степенью артериальной гипертензии // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - №4. - С. 933-937.

19.Бородулин В.Б., Шевченко О.В., Бычков Е.Н., Решетько О.В., Киселев А.Р., Посненкова О.М., Железинская Н.В., Саратцев А.В., Лосев О.Э. Значение генетических мутаций в развитии метаболических нарушений у пациентов с артериальной гипертензией // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2012. - №3. - С. 751-756.

20.Бурдин В.Н., Мотов И.В., Гребенникова В.В., Новицкий И.А. Десинхроноз в нозологии эссенциальной гипертонии // Современные проблемы науки и образования. - 2008. - №. 6. - С. 125-128.

21.Василец Л.М., Григориади Н.Е., Гордийчук Р.Н., Карпунина Н., Кривая А., Щербенев В. Особенности показателей системного воспаления у пациентов с артериальной гипертонией // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №. 6. - С. 211.

22.Визир В.А., Волошина И.Н. Взаимосвязь вазоактивных пептидов с процессами цереброваскулярной реактивности у больных с артериальной гипертензией, перенесших ишемический инсульт // Лжи Украши плюс. - 2013. - №. 1. - С. 4-7.

23.Визир В.А., Волошина И.Н. Прогностическая значимость нейропептида Y у больных с гипертонической болезнью III стадии и сопутствующим ожирением // Артериальная гипертензия. - 2013. - Т. 3. - С. 29.

24. Визир В.А., Садомов А.С., Овская Е.Г. Артериальная гипертензия у пациентов с хронической болезнью почек, получающих заместительную почечную терапию методом программного гемодиализа: современное состояние проблемы // Артериальная гипертензия. - 2011. - №. 3. - С. 17.

25.Волгина Г.В., Перепеченных Ю.В. Паратиреоидный гормон-универсальный уремический токсин // Нефрология и диализ. - 2000. -Т. 2. - №. 1-2. - С. 75-78.а

26.Волгина Г.В., Перепеченных Ю.В., Бикбов Б.Т. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний у больных с хронической почечной недостаточностью // Нефрология и диализ. - 2000. - Т. 2. - №. 4. - С. 252-259.б

27.Волков В.С., Поселюгина О.Б. Эссенциальная артериальная гипертония и артериальная гипертония при метаболическом синдроме // Клиническая медицина. - 2011. - Т. 89. - № 2. - С. 64-65.

28.Гапон Л.И., Шуркевич Н.П., Ветошкин А.С., Губин Д.Г., Белозерова Н.В., Пошинов Ф.А. Хронобиологическая характеристика ритмов артериального давления у больных артериальной гипертонией: десинхроноз как фактор формирования болезни в условиях вахты на Крайнем Севере // Медицинский альманах. - 2011. - Т. 16. - № 3. -С.54-60.

29.Горбунов В.М., Федорова Е.Ю., Деев А.Д. Влияние хронотерапии различными антигипертензивными препаратами на суточный профиль артериального давления // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2011. - Т. 7. - № 1. - С. 6-18.

30.Горячев В.А., Благонравов М.Л., Азова М.М., Величко Э.В., Трухина Е.Н., Фролов В.А. Особенности околосуточного профиля частоты сердечных сокращений в динамике генетически обусловленной артериальной гипертензии // Вестник РУДН. Серия Медицина. - 2014 . - № 2. - С. 12-17.

31.Горячев В.А., Благонравов М.Л., Азова М.М., Фролов В.А. Циркадианный ритм частоты сердечных сокращений при длительном прогрессировании первичной артериальной гипертензии в эксперименте // Мат. научно-практической конференции «Интеграция науки и практики: итоги, достижения и перспективы», посвященной 50-летию Тюменской государственной медицинской академии, г. Тюмень, 5 июня 2013 г. - Тюмень: ООО «Печатник», 2013; - С. 57

32.Губин Д.Г., Губин Г.Д. Хроном сердечно-сосудистой системы на различных этапах онтогенеза человека // М.: Тюмень, 2000. С. 196.а

33.Губин Д. Г., Губин Г.Д., Гапон Л. И. Преимущества использования хронобиологических нормативов при анализе данных амбулаторного мониторинга артериального давления // Вестник аритмологии. - 2000. -Т. 16. - С. 84-94.б

34.Джериева И.С., Волкова Н.И., Рапопорт С.И. Мелатонин и метаболический синдром: существует ли связь? // Терапевтический архив. - 2012. - Т. 84. - № 10. - С. 109-112.

35.Джериева И.С., Волкова Н.И., Рапопорт С.И. Сменная работа как один из факторов риска развития артериальной гипертензии и метаболических нарушений // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - №2. - С 185-189

36.Дзизинский А.А., Протасов К.В. Артериальная жесткость как новый фактор оценки прогноза артериальной гипертонии (обзор литературы) // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - № 6. - С 209-215.

37.Дзизинский А.А., Протасов К.В., Синкевич Д.А., Куклин С.Г. Среднесуточное пульсовое артериальное давление как маркер

ремоделирования сосудов и миокарда у больных гипертонической болезнью // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - № 5. - С. 69-72.

38.Долгих В.В., Бугун О.В., Валявская О.В., Рычкова Л.В. Циркадная организация суточного профиля артериального давления у подростков с эссенциальной артериальной гипертензией // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2011. - Т. 81. - № 5. - С. 24-28.

39.Ермакова Н.В., Саламатина Л.В., Буганов А.А. Хронобиологические особенности артериальной гипертонии на Крайнем Севере // Вестник РУДН. Серия Медицина. - 2002. - №4. - С. 109-110.

40.Ермишкин В.В., Лукошкова Е.В., Лакомкин В.Л., Абрамов А.А., Колесников В.А., Лакомкин С.В., Капелько В.И. Неинвазивная оценка сократимости миокарда крыс // Кардиологический вестник. - 2013. - Т. VIII (XX). - № 1. - С. 26-31.

41.Заславская Р.М., Васькова Л.Б., Болсуновская Ю.Р. Хронофармакология и хрономедицина как новый методологический подход к оптимизации лечения // Пространство и время. - 2012. - № 1. - С. 195-198.

42.Иевлева Г.И., Тесля Е.Ф., Биктимирова Д.М., Киклевич А.В., Ердакова Т.К. Показатели суточного артериального давления у больных с метаболическим синдромом // Клиническая медицина. - 2009. - № 6. -С. 15-18.

43.Катинас Г.С., Чибисов С.М., Халберг Ф. Самостоятелен ли в организме 12-часовой осциллятор? // Здоровье и образование в XXI веке. - 2011. -Т. 13. - № 8. - С. 368-369.

44.Киселев А.Р., Беспятов А.Б., Посненкова О.М., Гриднев В.И., Пономаренко В.И., Прохоров М.Д., Довгалевский П.Я. //Внутренняя синхронизация основных 0.1 Гц-частотных ритмов в системе вегетативного управления сердечно-сосудистой системой // Физиология человека. - 2007. - Т. 33. - №. 2. - С 69-75.

45.Киселев А.Р., Гриднев В.И. колебательные процессы в вегетативной регуляции сердечно-сосудистой системы (обзор) // Саратовский научно-медицинский журнал. - 2011. - Т. 7. - № 1. - С. 34-39.

46.Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В., Моисеев В.С. Артериальная гипертония: ключи к диагностике и лечению // ГЭОТАР-Медиа, 2009. -198 С.

47.Коваленко В.Н., Талаева Т.В., Шумаков В.А., Братусь, В.В. Нарушение метаболизма как фактор патогенеза гипертонической болезни и ее клинических исходов // Терапевтический архив. - 2012. - Т. 84. - №. 11. - С. 51-58.

48.Коваль С.Н., Снегурская И.А., Мысниченко О. Семейство васкулоэндотелиального фактора роста и его возможная роль в патогенезе артериальных гипертензий // Журнал «Артериальная гипертензия. - 2012. - Т. 4. - С. 24.

49.Колесник Т.В. Хронобиологический подход к оценке тяжести артериальной гипертензии // Украинский терапевтический журнал. -2008. - №. 2. - С. 48-53.

50.Котовская Ю.В., Кобалава Ж.Д. Как характеризовать суточный профиль пульсового артериального давления? // Артериальная гипертензия. - 2006. - Т. 12. - №1. - С. 59-65.

51.Кравец Е.Б., Идрисова Е.М., Дамдиндорж Д., Латыпова В.Н., Столярова В.А. Особенности суточного профиля артериального давления у больных с аутоиммунным тиреоидитом в фазе субклинического гипотиреоза // Клиническаая и экспериментальная тиреоидология. - 2008. - Т. 4. - № 3. - С. 50-54.

52.Кулешова Э.В. Частота сердечных сокращений как фактор риска у больных ишемической болезнью сердца // Вестник аритмологии. -1999. - Т. 13. - С. 75-83.

53.Курбатова И.В., Топчиева Л.В., Немова Н.Н. Циркадные гены и сердечно-сосудистые патологии // Труды КарНЦРАН. - 2014. - №5. -С. 3-17.

54. Лукьянова Е. А. Медицинская статистика // М.: Изд-во РУДН, 2002. С. 167-174.

55.Манукян А.В., Сидоренкова Н.Б., Лаврентьев А.В. Влияние пролонгированных антагонистов кальция на циркадианный и ультрадианный ритмы артериального давления у больных с артериальной гипертонией высокого риска // Фармакология. - 2006. -Т. 7. - №. 9. - С. 228-235.

56.Минушкина Л.О., Воронько О.Е., Бражник В.А., Бабунова Н.Б., Якунина Н.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Генетические факторы риска развития гипертрофии левого желудочка и диастолической дисфункции у пациентов с артериальной гипертонией // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2005. - Т. 4. - № S22. - С. 216-217.

57.Минушкина Л.О., Петрова И.Р., Романова Т.А., Антипина В.В., Макарова Е.Р., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Гены ангиотензинпревращающего фермента, NO-синтетазы и эндотелина-I и гипертрофия миокарда левого желудочка у больных гипертонической болезнью коренных жителей Якутии // Кардиология. - 2005. - Т. 45. -№. 1. - С. 42-45.

58.Муравьева Л.П., Муравьева О.В., Михайлова Е.В., Жуков А.Г. Особенности суточного профиля артериального давления у больных артериальной гипертензией на фоне истинной полицитемии // Вестник Здоровье и образование в XXI веке. 2012. №4. С. 3-4.

59.Никитина Н.Н., Автандилов А.Г., Петросян К.Р. Артериальная гипертензия у молодых: эффективность симпатолитической терапии // Рациональная фармакотерапия в кардиологии - 2007. - № 2. - С. 43-47.

60.Оленская Т.Л., Коневалова Н.Ю., Рапопорт С.И., Прощаев К.И., Козлов К.Л., Коробов Г.Д. Ортостатические реакции в прогнозе рисков при артериальной гипертонии как компоненте метаболического синдрома // Клиническая медицина. - 2014. - № 10. - С. 26-32.

61.Ольбинская Л.И., Мартынов А.И., Хапаев Б.А. Мониторирование артериального давления в кардиологии // М.: Русский врач, 1998. - 99 с.

62.Ощепкова Е.В., Лазарева Н.В., Зелвеян П.В., Рогоза А.Н. Утренний подъем артериального давления при артериальной гипертонии и возможность его коррекции антигипертензивными препаратами. [Электронный ресурс]. 2003 // Режим доступа: http://www. medband. ги/агйе1е/16/341.

63.Пашенцева А.В. Роль симпатоадреналовой системы и адипокинов в развитии артериальной гипертензии при сахарном диабете 2 типа и ожирении // Ожирение и метаболизм. - 2012. - № 1. - С. 14-18.

64.Пелеса Е.С. Особенности хроноструктуры частоты сердечных сокращений и вариабельности сердечного ритма у пациентов с артериальной гипертензией и пароксизмами мерцательной аритмии // Кардиология в Беларуси. - 2009. - № 4. - С. 91-100.

65.Пелеса Е.С., Снежицкий В.А., Пырочкин В.М. Способ оценки нарушения циркадного ритма у больных артериальной гипертензией с помощью скорости утреннего подъема частоты сердечных сокращений // Журнал ГрГМУ. - 2008. - Т. 22. - № 2. С. 23-26.

66.Поливода С.Н. Ремоделирование артериальных сосудов у больных с гипертонической болезнью-взгляд сквозь призму молекулярных механизмов // Артериальная гипертензия. - 2009. - № 4. - С. 6.

67.Поливода С.Н. Эндотелиальная дисфункция при гипертонической болезни: патофизиологические механизмы формирования // Артериальная гипертензия. - 2009. - Т. 5. - № 7. - С. 29-34.

68.Попова А.А., Маянская С.Д., Маянская Н.Н., Березикова Е.Н., Хидирова Л.Д. артериальная гипертония и дисфункция эндотелия (часть I) // Вестник современной клинической медицины. - 2009. - № 2. - С. 41-46.

69.Протасов К.В., Дзизинский А.А., Синкевич Д.А. Жесткость сосудистой стенки: клинико-патогенетические взаимосвязи с поражением сердца при изолированной систолической и систолодиастолической артериальной гипертонии // Бюллетень ВСНЦ СО РАМН. - 2006. - № 2. - С. 192-198.

70.Радаева О.А. Иммунопатофизиологические реакции при эссенциальной артериальной гипертензии.: Автореф... дис.канд.мед. наук. - Саранск, 2008.

71.Сидоренкова Н.Б., Манукян А.В. Артериальная гипертония и антагонисты кальция / М: МАКС Пресс, 2005. - С. 428.

72.Сидоренкова Н.Б., Манукян А.В., Шабович М.В. Хронофармакологическая эффективность исрадипина при артериальной гипертонии. // Материалы всероссийской научно-практической конференции с международным участием: Проблемы и перспективы клинической фармакологии. Под ред. проф. Н.Б. Сидоренковой. Барнаул, 2004. - С.52-56.

73.Симбирцев А.С. Роль цитокинов в регуляции физиологических функций иммунной системы // Физиология и патология иммунной системы. - 2004. - Т. 8. - № 10. - С. 3-10.

74.Симбирцев А.С. Цитокины // Цитокины и воспаление. - 2004. - Т. 2. -№. 22. - С. 7.

75.Скворцова В.И., Боцина А.Ю., Кольцова К.В., Платонова И.А., Почигаева К.И., Соколов К.И., Творогова Т.В. Артериальная гипертония и головной мозг // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. - 2006. - Т. 106. - № 10. - С. 68-78.

76.Скоромец А.А., Дамбинова С.А., Дьяконов М.М., Гранстрем О.К., Билецкий П.С., Седова О.А., Шумилина М. Биохимические маркеры в диагностике ишемии головного мозга // Международный неврологический журнал. - 2009. - Т. 5. - С. 27.

77.Снежицкий В.А., Побиванцева Н.Ф. Циркадианные ритмы в кардиологической практике // Журнал ГрГМУ. - 2013. - Т. 41. - № 1. -С. 9-13.

78.Сухарева О.Ю., Шмушкович И.А., Шестакова Е.А., Шестакова М.В. Система инкретинов при сахарном диабете 2-го типа: сердечнососудистые эффекты // Проблемы эндокринологии. - 2012. - Т. 6. - С. 33-42.

79.Фрейдлин И.С., Шейкин Ю.А. Эндотелиальные клетки в качестве мишеней и продуцентов цитокинов // Медицинская иммунология. -2001. - Т. З. - № 4. - С. 499-515.

80.Хромцова О.М. Особенности суточных ритмов артериального давления и ремоделирования левого желудочка у пациентов с гипертонической болезнью и ожирением // Известия высших учебных заведений. Поволжский регион. Медицинские науки. - 2010. - № 4. - С. 120-128.

81.Хронобиология и хрономедицина: Руководство / Под ред. С.И. Рапопорта, В.А. Фролова, Л.Г. Хетагуровой. - М.: ООО «Медицинское информационное агентство», 2012. - 480 с.: ил.

82.Цибульская Н.Ю., Поликарпов Л.С., Петрова М.М. Клинико-гемодинамическая характеристика больных гипертонической болезнью с различными суточными биоритмами // Сибирский медицинский журнал. - 2013. - Т. 28. - № 1. - С. 34-38.

83.Цибульская Н.Ю., Поликарпов Л.С., Петрова М.М. Клинико-функциональные особенности больных артериальной гипертонией в зависимости от суточных биоритмов. // Сибирское медицинское обозрение. - 2012. - Т. 78. - № 6. - С. 24-28.

84.Чалый Ю.В., Котлинский К.В., Шолух А.М., Войтенок Н.Н. Изучение закономерностей индукции синтеза интер-лейкина-8 под действием нейтрофильных дефензимов in vitro // Медицинская иммунология. -2005. - Т. 7. - №5-6. - С. 579-582.

85.Чибисов С.М., Агравал Р.К., Кудряшова Г.А., Маркова А.И., Чибисова А.С., Киречек А.А., Долова З.Э., Скрылев Д.С., Харлицкая Е.В., Екевова С.Р., Кибешов И.В., Пампуха А.Г., Кадырова Ф.У., Цинкаева М.Х., Казани З., Сатыбалдина Н. Хроноструктура циркадианного ритма АД И ЧСС у «сов» и «жаворонков» // Вестник Здоровье и образование в XXI веке. - 2009. - Т. 11. - №4. - С. 196-198.а

86.Чибисов С.М., Благонравов М.Л., Фролов В.А. Телеметрическое мониторирование в патофизиологии сердца и хронокардиологии: Учебное пособие. - М.: РУДН, 2008. - 156.: ил.

87.Чибисов С.М., Рапопорт С.И., Катинас Г.С. Многосуточное мониторирование АД и ЧСС при пароксизмальной форме фибрилляции предсердий // Клиническая медицина. - 2009. - № 3. - С. 68-70. б

88.Шаврин А.П. Содержание некоторых про-и противовоспалительных цитокинов в плазме крови у лиц с гипербеталипидемией //Российский Национальный конгресс кардиологов: мат-лы. Кардиоваскулярная терапия и профилактика. - 2006. - Т. 5. - № 6. - С. 420.

89.Шаврин А.П., Головской Б.В. Исследование связи маркеров воспаления с уровнем артериального давления // Цитокины и воспаление. - 2006. -Т.5. - № 4. - С. 10-12.

90.Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В., Тимофеева Т.Н., Иванов В.М., Капустина А.В., Деев А.Д. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации // Российский кардиологический журнал. - 2006. - Т. 60. -№ 4. - С. 45-50.

91.Шевченко О.В., Свистунов А.А., Бородулин В.Б., Бычков Е.Н. Генетические основы патогенеза эссенциальной артериальной гипертензии (обзор) // Саратовский научно-медицинский журнал. -2011. - Т. 7. - № 1. - С. 83-87.

92.Шестакова М.В. Проблема артериальной гипертонии при сахарном диабете // Кардиология. - 1999. - Т. 6. - С. 59-64.

93.Abramson J. L., Weintraub W.S., Vaccarino V. Association between pulse pressure and C-reactive protein among apparently healthy US adults // Hypertension. - 2002. - Т. 39. - N. 2. - С. 197-202.

94.Adeyemi O., Roberts S., Harris J., West H., Shome S., Dewhurst M. QA interval as an indirect measure of cardiac contractility in the conscious telemeterised rat: model optimisation and evaluation. // J. Pharmacol. Toxicol. Methods. - 2009. - Vol. 60. - N 2. - P. 159-166.

95.Alonso J., De Miguel L.S., Monton M., Casado S., Lopez-Farre A. Endothelial cytosolic proteins bind to the 3'untranslated region of endothelial nitric oxide synthase mRNA: regulation by tumor necrosis factor alpha // Molecular and Cellular Biology. - 1997. - Vol. 17. - N. 10. - P. 5719-5726.

96.Anea C. B., Zhang M., Stepp D. W., Simkins G.B., Reed G., Fulton D.J., Rudic R.D. Vascular disease in mice with a dysfunctional circadian clock // Circulation. - 2009. - Vol. 119. - N 11. - P. 1510-1517.

97.Arase N. IgE-mediated activation of NK cells through FcyRIII / N. Arase, H. Arase, Hirano S., T. Yokosuku, D. Sakurai, T. Saito // J. Immunol. - 2003. -Vol. 170. - N 6. - P. 3054-3058.

98. Benetos A., Rudnichi A., Thomas F., Safar M., Guize L. Influence of heart rate on mortality in a French population: role of age, gender, and blood pressure // Hypertension. - 1999. - Vol. 33. - P. 44-52.

99.Benetos A., Safar M., Rudnichi A., Smulyan H., Richard J.L., Ducimetieere P., Guize L. Pulse pressure: a predictor of long-term cardiovascular

mortality in a French male population // Hypertension 1997. - Vol. 30. - P.

1410-1415.

100. Benetos A., Zureik M., Morcet J., Thomas F., Bean K., Safar M., Ducimetiere P., Guize L. A decrease in diastolic blood pressure combined with an increase in systolic blood pressure is associated with a higher cardiovascular mortality in men // J. Am. Coll. Cardiol. - 2000. - Vol. 35. -N 3. - P. 673-680.

101. Blacher J., Staessen J.A., Girerd X., Gasowski J., Thijs L., Liu L., Wang J.G., Fagard R.H., Safar M.E. Pulse pressure not mean pressure determines cardiovascular risk in older hypertensive patients // Arch. Intern. Med. -2000. - Vol. 160. - P. 1085-1089.

102. Bray M. S., Shaw C. A., Moore M. W., Garcia R.A., Zanquetta M.M., Durgan D.J., Young M.E. Disruption of the circadian clock within the cardiomyocyte influences myocardial contractile function, metabolism, and gene expression // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2008. - Vol. 294. -N 2. - P. 1036-1047.

103. Camacho F., Cilio M., Guo Y., Virshup D.M., Patel K., Khorkova O., Keesler G.A. Human casein kinase IS phosphorylation of human circadian clock proteins period 1 and 2 // FEBS Lett. - 2001. - Vol. 489. - N 2-3. - P. 159-165.

104. Campbell I.L., Stalder A.K., Akwa Y., Pagenstecher A., Asensio V.C. Transgenic models to study the actions of cytokines in the central nervous system // Neuroimmunomodulation. - 1998. - Vol. 5. - N 3-4. - P. 126-135.

105. Campbell I. L. Transgenic mice and cytokine actions in the brain: bridging the gap between structural and functional neuropathology // Brain research reviews. - 1998. - Vol. 26. - N 2. - P. 327-336.

106. Cannon C.P., McCabe C.H., Stone P.H., Schactman M., Braunwald E. Circadian variation in the onset of unstable angina and non-Q-wave acute myocardial infarction (the TIMI III Registry and TIMI IIIB) // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol. 79. - N 3. - P. 253-258.

107. Carandente F., Ahlgren A., Halberg F. Mesor-hypertension: hints by chronobiologists // Chronobiologia. - 1983. - T. 11. - №. 3. - P. 189-203.

108. Casetta I., Granieri E., Fallica E., Cecilia O., Paolino E., Manfredini R. Patient demographic and clinical features and circadian variation in onset of ischemic stroke // Arch. Neurol. - 2002. - Vol. 59. - P. 48-53.

109. Chae C.U., Lee R.T., Rifai N., Ridker P.M. Blood pressure and inflammation in apparently healthy men // Hypertension. - 2001. - Vol. 38. - №. 3. - P. 399-403.

110. Claustrat B., Brun J., Chazot G. The basic physiology and pathophysiology of melatonin // Sleep Med. Rev. - 2005. - Vol. 9. - N 1. -P. 11-24.

111. Cohen M. C., RohtlaK. M., Lavery C. E., Muller J.E., Mittleman M.A. Meta-analysis of the morning excess of acute myocardial infarction and sudden cardiac death // Am. J. Cardiol. - 1997. - Vol. 79. - N 11. - P. 15121516.

112. Cornelissen G., Delcourt A., Toussaint G. et al. Opportunity of detecting pre-hypertension: worldwide data on blood pressure overswinging // Biomed. Pharmacother. - 2005. - Vol. 59. - Suppl. 1. - P. S152-S157.

113. Cornelissen G., Halberg F. Impeachment of Casual Blood Pressure Measurements and the Fixed Limits for Their Interpretation and Chronobiologic Recommendations //Annals of the New York Academy of Sciences. - 1996. - Vol. 783. - N 1. - P. 24-46.

114. Cugini P., De Rosa R., Coda S., De Francesco G.P., Fontana S., Pellegrino A.M. Identification of "presumptive risk" of hypertension crises with fractal interpolation of the 24-hour arterial pressure. III: study of normotensive subjects // La Clinica terapeutica. - 2000. - Vol. 152. - N 4. -P. 225-229.

115. Curtis A.M., Cheng Y., Kapoor S., Reilly D., Price T.S., FitzGerald G.A. Circadian variation of blood pressure and the vascular response to

asynchronous stress // Proceedings of the National Academy of Sciences. -2007. - T. 104. - №. 9. - C. 3450-3455.

116. DeGraba T. J., Siren A.L., Penix L., McCarron R.M., Hargraves R., Sood S., Hallenbeck J.M. Increased endothelial expression of intercellular adhesion molecule-1 in symptomatic versus asymptomatic human carotid atherosclerotic plaque // Stroke. - 1998. - Vol. 29. - N 7. - P. 1405-1410.

117. Dickmeis T. Glucocorticoids and the circadian clock // J. Endocrinol. - 2009. - Vol. 200. - N 1. - P. 3-22.

118. Dunlap J.C. Molecular bases for circadian clocks // Cell. - 1999. -Vol. 96. - P. 271-290.

119. Durgan D.J., Moore M. W., Ha N. P., Egbejimi O., Fields A., Mbawuike U., Young M.E. Circadian rhythms in myocardial metabolism and contractile function: influence of workload and oleate // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2007. - Vol. 293. - N 4. - P. 2385-2393.

120. Durgan D.J., Trexler N. A., Egbejimi O., McElfresh T.A., Suk H.Y., Petterson L.E., Young M.E. The circadian clock within the cardiomyocyte is essential for responsiveness of the heart to fatty acids // J. Biol. Chem. -2006. - Vol. 281. - N 34. - P. 24254-24269.

121. Elherik K., Khan F., McLaren M. Circadian variation in vascular tone and endothelial cell function in normal males // Clinical Science. - 2002. -Vol. 102. - N 5. - P. 547-552.

122. Fagard R.H., Staessen J.A., Thijs L. Prediction of cardiac structure and function by repeated clinic and ambulatory blood pressure // Hypertension. - 1997. - Vol. 29. - N 1. - P. 22-29.

123. Fagugli R. M., Pasini P., Quintaliani G., Pasticci F., Ciao G., Cicconi B., Buoncristiani U. Association between extracellular water, left ventricular mass and hypertension in haemodialysis patients // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2003. - Vol. 18. - N 11. - P. 2332-2338.

124. Fox C. S., Heard-Costa N.L., Vasan R.S., Murabito J.M., D'Agostino Sr, R.B., Atwood L.D. Genomewide linkage analysis of weight change in

the Framingham Heart Study // The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. - 2005. - Vol. 90. - N 6. - P. 3197-3201.

125. Franklin SS. Ageing and hypertension: the assessment of blood pressure indices in predicting coronary heart disease // J. Hypertens. - 1999.

- Vol. 17 (Suppl 5). - P. S29-S36.

126. Frossard P. M., Lestringant G.G., Malloy M.J., Kane J.P. Human renin gene Bgll dimorphism associated with hypertension in two independent populations // Clinical genetics. - 1999. - Vol. 56. - N 6. - P. 428-433.

127. Fujino Y., Iso H., Tamakoshi A., Inaba Y., Koizumi A., Kubo T. Prospective cohort study of shift work and risk of ischemic heart disease in Japanese male workers // Am. J. Epidemiol. - 2006. - Vol. 164. - N 2. - P. 128-135.

128. Fuster V., Badimon L., Badimon J.J., Chesebro J.H. The pathogenesis of coronary artery disease and the acute coronary syndromes // New England Journal of Medicine. - 1992. - Vol. 326. - N 4. - P. 242-250.

129. Gachon F., Nagoshi E., Brown S. A., Ripperger J., Schibler U. The mammalian circadian timing system: from gene expression to physiology // Chromosoma. - 2004. - Vol. 113. - N 3. - P. 103-112.

130. Gasowski J., Fagard R.H., Staessen J.A., Grodzicki T., Pocock S., Boutitie F., Gueyffier F., Boissel J.P. INDANA Project Collaborators. Pulsatile blood pressure component as predictor of mortality in hypertension: a meta-analysis of clinical trial control groups // J. Hypertens.

- 2002. - N 20. - P. 145-151.

131. Gonzalez W., Fontaine V., Pueyo M. E., Laquay N., Messika-Zeitoun D., Philippe M., Michel J. B. Molecular Plasticity of Vascular Wall During NG-Nitro-l-Arginine Methyl Ester-Induced Hypertension Modulation of Proinflammatory Signals // Hypertension. - 2000. - Vol. 36. - N. 1. - P. 103-109.

132. Gridnev V.I., Kiselev A.R., Kotelnikova E.V., Posnenkova O.M., Dovgalevskii P.Y., Kirichuk V.F. Influence of external periodic stimuli on heart rate variability in healthy subjects and in coronary heart disease patients // Human Physiology. - 2006. - Vol. 32. - N. 5. - P. 565-573.

133. Gupta A.K., Greenway F.L., Cornelissen G., Pan W., Halberg F. Prediabetes is associated with abnormal circadian blood pressure variability // J. Hum. Hypertens. - 2008. - Vol. 22. - N 9. - P. 627-633.

134. Hagström E., Lundgren E., Rastad J., Hellman P. Metabolic abnormalities in patients with normocalcemic hyperparathyroidism detected at a population-based screening // European Journal of Endocrinology. -2006. - Vol. 155. - N 1. - P. 33-39.

135. Halberg F. Chronobiology // Ann. Rev. Physiol.- 1969. - P. 675-725.

136. Halberg F., Cornelissen G., Halberg J., Bakken E., Delmore P., Wu J., Halberg E. The sphygmochron for blood pressure and heart rate assessment: a chronobiologic approach // NewYork: RavenPress, 1990. - P.85-97.

137. Halberg F., Scheving L.E., Lucas E., Cornelissen G., Sothern R.B., Halberg E., Straub K.D. Chronobiology of human blood pressure in the light of static (room-restricted) automatic monitoring // Chronobiologia. - 1984. -N 11. - P. 217-247.

138. Hamet P., Richard L., Dam T.V., Teiger E., Orlov S.N., Gaboury L., Tremblay J. Apoptosis in target organs of hypertension // Hypertension. -1995. - Vol. 26. - N. 4. - P. 642-648.

139. Hastings M.H., Duffield G.E., Smith E.J., Maywood E.S., Ebling F.J. Entrainment of the circadian system of mammals by nonphotic cues // Chronobiological Int. - 1998. - Vol. 15. - P. 425-445.

140. Hausberg M., Kosch M., Harmelink P., Barenbrock M., Hohage H., Kisters K., Rahn K.H. Sympathetic nerve activity in end-stage renal disease // Circulation. - 2002. - Vol. 106. - N 15. - P. 1974-1979.

141. Huetteman D.A., Bogie H. Direct blood pressure monitoring in laboratory rodents via implantable radio telemetry // Methods Mol. Biol. -2009. - Vol. 573. - P. 57-73.

142. Imai Y., Tsuji I., Nagai K., Watanabe N., Ohkubo T., Sakuma M., Abe K. Circadian blood pressure variation related to morbidity and mortality from cerebrovascular diseases // Ann. NY Acad. Sci. - 1996. - Vol. 783. -P. 172-185.

143. Ito H., Takemori K., Kawai J., Suzuki T. AT1 receptor antagonist prevents brain edema without lowering blood pressure // Brain Edema XI. -Springer Vienna, 2000. - P. 141-145.

144. Ito K., Hirooka Y., Sakai K., Kishi T., Kaibuchi K., Shimokawa H., Takeshita A. Rho/Rho-Kinase Pathway in Brain Stem Contributes to Blood Pressure Regulation via Sympathetic Nervous System Possible Involvement in Neural Mechanisms of Hypertension // Circulation research. - 2003. -Vol. 92. - N 12. - P. 1337-1343.

145. Jeyaraj D., Haldar S.M., Wan X., McCauley M.D., Ripperger J.A., Hu K., Jain M.K. Circadian rhythms govern cardiac repolarization and arrhythmogenesis // Nature. - 2012. - Vol. 483. - N 7387. - P. 96-99.

146. Kannel WB. Blood pressure as a cardiovascular risk factor: prevention and treatment // JAMA. - 1996. - Vol. 275. - P. 1571-1576.

147. Kaplan N.M. Beta-blockers in hypertension. Adding insult to injury // J. Am. Coll. Cardiol. - 2008. - Vol. 52. - P. 1490-1491.

148. Kario K. Predicting Cardiovascular Risk Using Ambulatory Blood Pressure // JAMA. - 2000. - Vol. 283. - N 4. - P. 475-476.

149. Kario K., Schwartz J.E., Gerin W., Robayo N., Maceo E., Pickering T.G. Psychological and physical stress-induced cardiovascular reactivity and diurnal blood pressure variation in women with different work shifts // Hypertens Res. - 2002. - Vol. 25. - P. 543-551.

150. Kataoka C., Egashira K., Inoue S., Takemoto M., Ni W., Koyanagi M., Takeshita A. Important role of Rho-kinase in the pathogenesis of

cardiovascular inflammation and remodeling induced by long-term blockade of nitric oxide synthesis in rats // Hypertension. - 2002. - Vol. 39. - N 2. -P. 245-250.

151. Kawamura H., Ozawa Y., Jumabay M., Mitsubayashi H., Izumi Y., Mahmut M., Wang S.Z. Time-series analysis of systolic blood pressure variation in thirty-three Uygur centenarians in China // Hypertens Res. -2003. - Vol. 26. - P. 597-601.

152. King D.E., Everett C.J., Mainous A.G. 3rd, Liszka H.A. Long-term prognostic value of resting heart rate in subjects with prehypertension // Am. J. Hypertens. - 2006. - Vol. 19. - P. 796-800.

153. Kool M.J., Wijnen J.A., Derkx F.H. Diurnal variation in protein in relation to other humoral factors and hemodinamics // Am. J. Hypertens. -1994. - N 7. - P. 723-730.

154. Kramer K., Grimbergen J.A., Brockway R.V., Brockway B.P. Voss H-P. Circadian respiratory rate rhythms in freely moving small laboratory animals using radio-telemetry // Lab Animal. - 1999. - Vol. 28. - N 4. - P. 38-41.

155. Kramer K, Remie R. Measuring blood pressure in small laboratory animals // Methods Mol. Med. - 2005. - Vol. 108. - P. 51-62.

156. Kreze A., Lacko A., Moravcik M. et al. Circadian blood pressure (BP) and cortisolvariation in treated and untreated patients with Cushing's syndrome // 4 Convegno Nazionale, Societa Italiana Di Chronobiologica. Gubbio. - 1996. - N 2. - P. 2-27.

157. Kung T.A., Egbejimi O., Cui J., Ha N. P., Durgan D. J., Essop M. F., Young M. E. Rapid attenuation of circadian clock gene oscillations in the rat heart following ischemia reperfusion // J. Mol. Cell Cardiol. - 2007. - Vol. 43. - N 2. - P. 744-753.

158. Laurent S., Cockcroft J., Van Bortel L., Boutouyrie P., Giannattasio C., Hayoz D., Pannier B., Vlachopoulos C., Wilkinson I., Struijker-Boudier H. On behalf of the European Network for non invasive investigation of

large arteries. Expert consensus document on arterial stiffness: methodological issues and clinical applications // Eur. Heart J. - 2006. -Vol. 27. - P. 2588-2605.

159. Leary A., Murphy M., Shiels P., Tim P.O., MacDonald T.M. Daytime activity level is a determinant of nocturnal blood pressure fall // J. Hypertens. - 1998. - Vol.16 (Suppl.2). - P. 272.

160. Leary A.C., Struthers A.D., Donnan P.T., MacDonald T.M., Murphy M.B. The morning surge in blood pressure and heart rate is dependent on levels of physical activity after waking // Journal of hypertension. - 2002. -Vol. 20. - N 5. - P. 865-870.

161. Lewington S. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies // Lancet. -2002. - Vol. 360. - P. 1903-1913.

162. Lombardi F. Heart rate variability: a contribution to a better understandimg of the clinical role of heart rate // Eur. Heart J. - 1999. - Vol. 1 (Suppl H). - P. 44-51.

163. Loscalzo J. Nitric oxide insufficiency, platelet activation, and arterial thrombosis // Circulation research. - 2001. - Vol. 88. - N 8. - P. 756-762.

164. MacMahon S., Peto R., Cutler J., Collins R., Sorlie P., Neaton J., Abbott R., Godwin J., Dyer A., Stamler J. Blood pressure stroke coronary heart disease. Part 1 prolonged differences in blood pressure: prospective observational studies corrected for the regression dilution bias // Lancet. -1990. - P. 765-774.

165. Maemura K., Takeda N., Nagai R. Circadian rhythms in the CNS and peripheral clock disorders: role of the biological clock in cardiovascular diseases // J. Pharmacol. Sci. - 2007. - Vol. 103. - N 2. - P. 134-138.

166. Mallamaci F., Tripepi G., Maas R., Malatino L., Boger R., Zoccali C. Analysis of the relationship between norepinephrine and asymmetric dimethyl arginine levels among patients with end-stage renal disease //

Journal of the American Society of Nephrology. - 2004. - Vol. 15. - N 2. -P. 435-441.

167. Mallion J., Gaudemaris R. Day and night blood pressure values in normotensive and essential hypertensive subjects assessed by 24-hour ambulatory monitoring // J. Hypertens. - 1990. - Vol. 8. - P. 49-55.

168. Mancia G., De Backer G., Dominiczak A., Cifkova R., Fagard R., Germano G., O'Brien E. 2007 Guidelines for the management of arterial hypertension // European Heart Journal. - 2007. - Vol. 28. - N 12. - P. 1462-1536.

169. Mancia G., Frattola A., Groppelli A., Omboni S., Parati G., Ulian L., Villani A. Blood pressure reduction and end-organ damage in hypertension // Journal of hypertension. Supplement: official journal of the International Society of Hypertension. - 1994. - Vol. 12. - N 8. - P. S35-41.

170. Mancia G., Grassi G. Systolic and diastolic blood pressure control in antihypertensive drug trials // J. Hypertens. - 2002. - Vol. 8. - P. 14611464.

171. Mancia G., Omboni S., Parati G., Clement D. L., Haley W. E., Rahman S. N.,Hoogma R. P. Twenty-four hour ambulatory blood pressure in the Hypertension Optimal Treatment (HOT) study // Journal of Hypertension. - 2001. - Vol. 19. - N 10. - P. 1755-1763.

172. Mancia G., Parati G. Ambulatory blood pressure monitoring and organ damage // Hypertension. - 2000. - Vol. 36. - N5. - P. 894-900.

173. Martino T.A., Tata N., Belsham D.D., Chalmers J., Straume M., Lee P., Sole M.J. Disturbed diurnal rhythm alters gene expression and exacerbates cardiovascular disease with rescue by resynchronization // Hypertension. - 2007. - Vol. 49. - N 5. - P.1104-1113.

174. McCarron R.M., Wang L., Sirén A.L., Spatz M., Hallenbeck J.M. Monocyte adhesion to cerebromicrovascular endothelial cells derived from hypertensive and normotensive rats //American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology. - 1994. - Vol. 267. - N 6. - P. H2491-H2497.

175. McIntyre M., Bohr D.F., Dominiczak A.F. Endothelial Function in Hypertension. The Role of Superoxide Anion // Hypertension. - 1999. -Vol. 34. - N 4. - P. 539-545.

176. McNamara P., Seo S.B., Rudic R.D., Sehgal A., Chakravarti D., FitzGerald G.A. Regulation of CLOCK and MOP4 by nuclear hormone receptors in the vasculature: a humoral mechanism to reset a peripheral clock // Cell. - 2001. - Vol. 105. - N 7. - P. 877-889.

177. Millar-Craig M., Bishop C., Raftery E. Circadian variation of blood pressure // Lancet. - 1978. - Vol. 1. - P. 795-797.

178. Molnar J., Rosenthal J.E., Weiss J.S., Somberg J.C. QT interval dispersion in healthy subjects and survivors of sudden cardiac death: Circadian variation and twenty four-hour assesement // Amer. J. Cardiol. -1997. - Vol. 79. - N 1. - P. 1190-1193.

179. Mondry A., Loh M., Liu P., Zhu A.L., Nagel M. Polymorphisms of the insertion/deletion ACE and M235T AGT genes and hypertension: surprising new findings and meta-analysis of data // BMC nephrology. -2005. - Vol. 6. - N 1. - P. 1.

180. Moser D. K., Stevenson W.G., Woo M.A., Stevenson L. W. Timing of sudden death in patients with heart failure //Journal of the American College of Cardiology. - 1994. - Vol. 24. - N 4. - P. 963-967.

181. Muller D.N., Dechend R., Mervaala E.M., Park J.K., Schmidt F., Fiebeler A., Luft F.C. NF-kB inhibition ameliorates angiotensin II-induced inflammatory damage in rats // Hypertension. - 2000. - Vol. 35. - N 1. - P. 193-201.а

182. Muller D.N., Mervaala E.M., Schmidt F., Park J.K., Dechend R., Genersch E., Luft F.C. Effect of bosentan on NF-kB, inflammation, and tissue factor in angiotensin II-induced end-organ damage // Hypertension. -2000. - Vol. 36. - N 2. - P. 282-290.6

183. Nagel M., Zhu A. L., Mondry A., Nagorka S. Polymorphism of insertion/deletion in ACE gene and M235T mutation in AGT gene and

prevalence and severity of hypertension // Journal of the American Society of Nephrology. -2003. - Vol. 14. - P. 867A-867A.

184. Norton K., Iacono G., Vezina M. Assessment of the pharmacological effects of inotropic drugs on left ventricular pressure and contractility: an evaluation of the QA interval as an indirect indicator of cardiac inotropism // J. Pharmacol. Toxicol. Methods 2009. - Vol. 60. - N 2. - P. 193-197.

185. Otto M. E., Svatikova A., Barretto R. B., Santos S., Hoffmann M., Khandheria B., Somers V. Early morning attenuation of endothelial function in healthy humans // Circulation. - 2004. - Vol. 109. - N 21. - P. 25072510.

186. Ovcharenko E., Abassi Z., Rubinstein I., Kaballa A., Hoffman A., Winaver J. Renal effects of human urotensin-II in rats with experimental congestive heart failure // Nephrology Dialysis Transplantation. - 2006. -Vol. 21. - N 5. - P. 1205-1211.

187. Palatini P., Benetos A., Grassi G., Julius S., Kjeldsen S.E., Mancia G., Narkiewicz K., Parati G., Pessina A.C., Ruilope L.M., Zanchetti A. European Society of Hypertension Identification and management of the hypertensive patient with elevated heart rate: statement of a European Society of Hypertension Consensus Meeting // J. Hypertens. - 2006. - Vol. 24. - P. 603-610.

188. Palatini P., Graniero G.R., Mormino P., Nicolosi L., Mos L., Visentin P., Pessina A. C. Relation between physical training and ambulatory blood pressure in stage I hypertensive subjects. Results of the HARVEST Trial. Hypertension and Ambulatory Recording Venetia Study // Circulation. -1994. - Vol. 90. - N 6. - P. 2870-2876.

189. Palatini P., Thijs L., Staessen J.A., Fagard R.H., Bulpitt C.J., Clement D.L., de Leeuw P.W., Jaaskivi M., Leonetti G., Nachev C., O'Brien E.T., Parati G., Rodicio J.L., Roman E., Sarti C., Tuomilehto J. Systolic Hypertension in Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Predictive value of

clinic, ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension // Arch. Intern. Med. - 2002. - Vol. 162. - P. 2313-2321.

190. Pereira A.C., Mota G.F., Cunha R.S., Herbenhoff F.L., Mill J.G., Krieger J.E. Angiotensinogen 235T allele "dosage" is associated with blood pressure phenotypes // Hypertension. - 2003. - Vol. 41. - N 1. - P. 25-30.

191. Portaluppi F., Vergnani L., Manfredini R. Endocrine mechanisms of blood pressure rhythm. // Ann. N. Y. Acad. Sci. - 1996. - N 783. - P. 113131.

192. Potkay J.A. Long term, implantable blood pressure monitoring systems // Biomed. Microdevices. - 2008. - Vol. 10. - N 3. - P. 379-392.

193. Provencio I., Rollag M.D., Castrucci A.M. Anatomy: Photoreceptive net in the mammalian retina // Nature. - 2002. - Vol. 415 - P. 493.

194. Qi L., Boateng S. Y. The circadian protein Clocklocalizes to the sarcomericZdisk and is a sensor of myofilament crossbridge activity in cardiac myocytes // Biochem. Biophys. Res. Commun. - 2006. - Vol. 351. -N 4. - P. 1054-1059.

195. Rajagopalan S., Kurz S., Münzel T., Tarpey M., Freeman B. A., Griendling K.K., Harrison D.G. Angiotensin II-mediated hypertension in the rat increases vascular superoxide production via membrane NADH/NADPH oxidase activation. Contribution to alterations of vasomotor tone // Journal of Clinical Investigation. - 1996. - Vol. 97. - N. 8. - P. 1916.

196. Rajaratnam S.M., Arendt J. Health in a 24h Society // Lancet. - 2001. - Vol. 358. - N 9286. - P. 999-1005.

197. Rao S.V., Donahue M., Pi-Sunyer F.X., Fuster V. Obesity as a risk factor in coronary artery disease // American Heart Journal. - 2001. - Vol. 142. - N 6. - P. 1102-1107.

198. Ricci S., Celani M. G., Vitali R., La Rosa F., Righetti E., Duca E. Diurnal andseasonal variations in the occurrence of stroke: a community-based study // Neuroepidemiology. - 1992. - Vol. 11. - N 2. - P. 59-64.

199. Robinson T.G., Dawson S.L., Ahmed U., Manktelow B., Fotherby M.D., Potter J.F. Twenty-four hour systolic blood pressure predicts long-term mortality following acute stroke // Journal of Hypertension. - 2001. -Vol. 19. - N 12. - P. 2127-2134.

200. Romero J.C., Reckelhoff J.F. Role of angiotensin and oxidative stress in essential hypertension // Hypertension. - 1999. - Vol. 34. - N. 4. - P. 943-949.

201. Rudic R.D., McNamara P., Reilly D., Grosser T., Curtis A.M., Price T.S., FitzGerald G.A. Bioinformatic analysis of circadian gene oscillation in mouse aorta // Circulation. - 2005. - Vol. 112. - N 17. - P. 2716-2724.

202. Sa Cunha R., Pannier B., Benetos A., Siché J.P., London G.M., Mallion J.M., Safar M.E. Association between high heart rate and hight arterial rigidity in normotensive and hypertensive subjects // J. Hypertens. -1997. - Vol. 15. - P. 1423-1430.

203. Sakuma I., Togashi H., Yoshioka M., Saito H., Yanagida M., Tamura M., Levi R. NG-methyl-L-arginine, an inhibitor of L-arginine-derived nitric oxide synthesis, stimulates renal sympathetic nerve activity in vivo. A role for nitric oxide in the central regulation of sympathetic tone? // Circulation Research. - 1992. - Vol. 70. - N 3. - P. 607-611.

204. Sato T.K., Yamada R.G., Ukai H., Baggs J.E., Miraglia L.J., Kobayashi T.J., Hogenesch J.B. Feedback repression is required for mammalian circadian clock function // Nat. Genet. - 2006. - Vol. 38. - P. 312-319.

205. Sela-Brown A. Regulation parathyroid hormone, gene by vit. D, calcium and phosphate // Kidney Int. J. - 2005. - Vol. 56. - N 7. - P. 2-7.

206. Shea S.A., Hilton M.F., Muller J.E. In: Blood Pressure Monitoring in Cardiovascular Medicine and Therapeutics. White WB, editor. // Totowa, NJ: Humana Press Inc, 2007. - P. 251-289.

207. Shin J., Kline S., Moore M., Gong Y., Bhanderi V., Schmalfuss C.M., Schofield R.S. Association of diurnal blood pressure pattern with risk of

hospitalization or death in men with heart failure // Card. Fail. - 2007. -Vol. 13. - N 8. - P. 656-662.

208. Silver J., Levi R. Regulation of PTH synthesis and secretion relevant to the management of secondary hyperparathyroidism in chronic kidney disease // Kidney International. - 2005. - Vol. 67. - P. S8-S12.

209. Staessen J.A., Gasowski J., Wang J.G., Thijs L., Den Hond E., Boissel J.P., Coope J., Ekbom T., Gueyffier F., Liu L., Kerlikowske K., Pocock S., Fagard R.H. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials // Lancet. - 2000. - Vol. 355. -P. 865-872.

210. Stalder A.K., Pagenstecher A., Yu N.C., Kincaid C., Chiang C.S., Hobbs M.V., Campbell I.L. Lipopolysaccharide-induced IL-12 expression in the central nervous system and cultured astrocytes and microglia // The Journal of Immunology. - 1997. - Vol. 159. - N 3. - P. 1344-1351.

211. Tai D.J., Lim T.W., James M.T., Manns B.J., Tonelli M., Hemmelgarn B.R. Cardiovascular effects of angiotensin converting enzyme inhibition or angiotensin receptor blockade in hemodialysis: a meta-analysis // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. - 2010. - Vol. 5. - N 4. - P. 623-630.

212. Takahashi J.S., Hong H.K., Ko C.H., McDearmon E.L. The genetics of mammalian circadian order and disorder: implications for physiology and disease // Nat. Rev. Genet. - 2008. - Vol. 9. - N 10. - P. 764-775.

213. Takata Y., Liu J., Yin F., Collins A.R., Lyon C.J., Lee C.H., Tangirala R.K. PPARS-mediated antiinflammatory mechanisms inhibit angiotensin II-accelerated atherosclerosis // Proceedings of the National Academy of Sciences. - 2008. - Vol. 105. - N 11. - P. 4277-4282.

214. Takata Y., Osawa H., Kurata M., Kurokawa M., Yamauchi J., Ochi M., Makino H. Hyperresistinemia is associated with coexistence of hypertension and type 2 diabetes // Hypertension. - 2008. - Vol. 51. - N 2. -P. 534-539.

215. Takeda N., Maemura K. Cardiovascular disease, chronopharmacotherapy, and the molecular clock // Adv. Drug Deliv. Rev. -2010. - Vol. 62. - N 9-10. -P. 956-966.

216. Takeda N., Maemura K. Circadian clock and cardiovascular disease // Journal of Cardiology. - 2011. - Vol. 57. - N 3. - P. 249-256.

217. Takemori K., Ito H., Suzuki T. Effects of the AT1 receptor antagonist on adhesion molecule expression in leukocytes and brain microvessels of stroke-prone spontaneously hypertensive rats // American journal of hypertension. - 2000. - Vol. 13. - N 11. - С. 1233-1241.

218. Tedesco M.A., Salvo G.D., Ratti G., Natale F., Iarussi D., Iacono A. Left atrial size in 164 hypertensive patients: an echocardiography and ambulatory blood pressure study // Clinical cardiology. - 2001. - Vol. 24. -N 9. - P. 603-607.

219. Toiler G.H., Gebara O.C., Mittleman M.A., Taylor P., Siegel W., Venditti F.J. The CPI Investigators. Morning peak in ventricular tachyarrhythmias detected by time of implantable cardioverter/defibrillator therapy // Circulation. - 1995. - Vol. 92. - P. 1203-1208.

220. Togashi H., Sakuma I., Yoshioka M., Kobayashi T., Yasuda H., Kitabatake A., Levi R. A central nervous system action of nitric oxide in blood pressure regulation // Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. - 1992. - Vol. 262. - N 1. - P. 343-347.

221. Touyz R. M., Schiffrin E. L. Ang II-stimulated superoxide production is mediated via phospholipase D in human vascular smooth muscle cells // Hypertension. - 1999. - Т. 34. - №. 4. - С. 976-982.

222. Uusitalo A., Ahonen J.P., Gorski P., Tuomisto M., Turjanmaa V. Does the biorhythm of morningness or eveningness predict the arterial blood pressure level? // Ann Clin Res. - 1988. - Vol. 48. - Р. 51-53.

223. Vaze K.M., Sharma V.K. On the adaptive significance of circadian clocks for their owners // Chronobiol. Int. - 2013. - Vol. 30. - N 4. - P. 413433.

224. Viswambharan H., Carvas J.M., Antic V., Marecic A., Jud C., Zaugg

C.E., Yang Z. Mutation of the circadian clock gene Per2 alters vascular endothelial function // Circulation. - 2007. - Vol. 115. - N 16. - P. 21882195.

225. Voinescu B. I. Clock genes, chronotypes and diseases // HVM Bioflux. - 2009. - Vol. 1. - N 1. - P. 19-35.

226. Von Schantz M. Phenotypic effects of genetic variability in human clock genes on circadian and sleep parameters // J. Genet. - 2008. - Vol. 87. - N 5. - P. 513-519.

227. Wang X., Siren A.L., Liu Y., Yue T.L., Barone F.C., Feuerstein G.Z. Upregulation of intercellular adhesion molecule 1 (ICAM-1) on brain microvascular endothelial cells in rat ischemic cortex // Molecular brain research. - 1994. - Vol. 26. - N 1. - P. 61-68.

228. Watanabe E., Arakawa T., Uchiyama T., Tong M., Yasui K., Takeuchi H., Hishida H. Prognostic significance of circadian variability of RR and QT intervals and QT dynamicity in patients with chronic heart failure // Heart Rhythm. - 2007. - Vol. 4. - N 8. - P. 999-1005.

229. Williams A.G., Dhamrait S.S., Wootton P.T., Day S.H., Hawe E., Payne J.R., Montgomery H.E. Bradykinin receptor gene variant and human physical performance // Journal of Applied Physiology. - 2004. - Vol. 96. -N 3. - P. 938-942.

230. Wuyts W.A., Vanaudenaerde B.M., Dupont L.J., Van Raemdonck

D.E., Demedts M.G., Verleden G.M. Interleukin-17-induced interleukin-8 release in human airway smooth muscle cells: role for mitogen-activated kinases and nuclear factor-KB // The Journal of Heart and Lung Transplantation. - 2005. - Vol. 24. - N 7. - P. 875-881.

231. Yamashita T., Murakawa Y., Sezaki K., Inoue M., Hayami N., Shuzui Y., Omata M. Circadian variation of paroxysmal atrial brillation // Circulation. - 1997. - Vol. 96. - N 5. - P. 1537-1541.

232. Yanai H., Tomono Y., Ito K., Furutani N., Yoshida H., Tada N. The underlying mechanisms for development of hypertension in the metabolic syndrome // Nutr. J. - 2008. - Vol. 7. - N 10. - P. 1-6.

233. Young M.E. Anticipating anticipation: pursuing identication of cardiomyocyte circadian clock function // J. Appl. Physiol. - 2009. - Vol. 107. - N 4. - P. 1339-1347

234. Young M.E. Circadian rhythms in cardiac geneexpression // Curr. Hypertens. Rep. - 2003. - Vol. 5. - N 6. - P. 445-453.

235. Young M.E. The circadian clock within the heart: potential influence on myocardial gene expression, metabolism, and function // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. - 2006. - Vol. 290. - N 1. - P. 1-16.

236. Young M.E., Razeghi P., Taegtmeyer H. Clock genes in the heart: characterization and attenuation with hypertrophy // Circ. Res. - 2001. -Vol. 88. - N 11. - P. 1142-1150.

237. Zuther P., Gorbey S., Lemmer B. Chronos-Fit 1.06, http: //www.ma.uni-heidelberg.de/inst/phar/lehre/chrono .html, 2009.